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WO2010122669A1 - 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途 - Google Patents

新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途 Download PDF

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WO2010122669A1
WO2010122669A1 PCT/JP2009/058210 JP2009058210W WO2010122669A1 WO 2010122669 A1 WO2010122669 A1 WO 2010122669A1 JP 2009058210 W JP2009058210 W JP 2009058210W WO 2010122669 A1 WO2010122669 A1 WO 2010122669A1
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WO
WIPO (PCT)
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tautomer
salt
compound
amicolamycin
producing
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/058210
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English (en)
French (fr)
Inventor
雅之 五十嵐
竜一 澤
淑子 本間
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
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Filing date
Publication date
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Priority to CA2759679A priority patent/CA2759679A1/en
Priority to EP09843667.8A priority patent/EP2423319B1/en
Priority to AU2009344972A priority patent/AU2009344972B2/en
Priority to PCT/JP2009/058210 priority patent/WO2010122669A1/ja
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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    • C07H19/044—Pyrrole radicals
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
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    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/46—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical bound to a cyclohexyl radical, e.g. kasugamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria such as drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria, a production method and use thereof, and a novel microorganism that is a microorganism producing the novel compound .
  • Staphylococcus aureus is known as a causative agent of purulent disease, pneumonia, food poisoning, etc., but the appearance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) that has acquired resistance to many drugs such as the antibiotic methicillin. Has become a major clinical problem.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRSA vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
  • infectious diseases caused by pathogenic bacteria can be a major problem not only in humans but also in animals other than humans.
  • livestock pneumonia such as cattle and pigs can be effectively prevented or prevented in the livestock industry. It is desirable to treat. Therefore, development of a new compound having an excellent antibacterial activity against such causative bacteria of livestock pneumonia is also desired at present.
  • Sievert DM Staphylococcus aureus Resistant to Vancomcin-United States, 2002. MMWR July 5, 2002; 51: 565-567.
  • the present invention relates to a novel compound having excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria such as drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria, tautomers thereof, salts thereof, and production methods thereof, and
  • An object of the present invention is to provide a novel microorganism which is a bacterium producing the novel compound, its tautomer, or a salt thereof, and an antibacterial agent utilizing the novel compound, a tautomer, or a salt thereof. To do.
  • the present inventors have intensively studied and succeeded in isolating a strain belonging to the genus Amycolatopsis as a novel microorganism. I found out that it was producing.
  • the present inventors have found that this antibiotic has excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria such as drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria, and further analyzed the chemical structure of this antibiotic As a result, it was confirmed that this was a novel compound, and the present invention was completed.
  • this novel compound “Amycolamycin”.
  • ⁇ 1> A compound represented by the following structural formula (1), a tautomer thereof, or a salt thereof.
  • ⁇ 2> A method for producing the compound according to ⁇ 1>, a tautomer thereof, or a salt thereof, which belongs to the genus Amycolatopsis , the compound according to ⁇ 1>, and a tautomer thereof. Cultivating a microorganism having an ability to produce a mutant or a salt thereof, and collecting the compound, its tautomer or a salt thereof according to ⁇ 1> from the obtained culture. And a tautomer or a salt thereof.
  • a microorganism that belongs to the genus Amycolatopsis and has the ability to produce the compound according to ⁇ 1>, a tautomer thereof, or a salt thereof is Amicholato having the accession number FERM P-21465 A method for producing the compound according to ⁇ 2>, a tautomer thereof, or a salt thereof, which is an Amycolatopsis sp. MK575-fF5 strain.
  • ⁇ 4> A microorganism belonging to the genus Amycolatopsis and having the ability to produce the compound according to ⁇ 1>, a tautomer thereof, or a salt thereof.
  • ⁇ 5> The microorganism according to ⁇ 4>, which is an Amycolatopsis sp. MK575-fF5 strain having a deposit number of FERM P-21465.
  • An antibacterial agent comprising the compound according to ⁇ 1>, a tautomer thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • the above-mentioned conventional problems can be solved, the above-mentioned object can be achieved, and a novel compound having excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria such as drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria,
  • the tautomer, or a salt thereof, and a production method thereof and the novel compound, the tautomer, or a novel microorganism that is a producer of the salt, and the novel compound, the tautomerism thereof
  • An antibacterial agent using the body or a salt thereof can be provided.
  • FIG. 1 is a chart of an infrared absorption spectrum of amicolamycin measured by the KBr tablet method.
  • Vertical axis transmittance (%), horizontal axis: wave number (cm ⁇ 1 ).
  • FIG. 2 is a chart of the ultraviolet absorption spectrum of amicolamycin in methanol.
  • Vertical axis absorbance (Abs), horizontal axis: wavelength (nm).
  • FIG. 3 is a chart of proton nuclear magnetic resonance spectrum at 600 MHz, measured at 30 ° C. in deuterated methanol of amicolamycin.
  • Horizontal axis ppm unit.
  • FIG. 4 is a chart of the carbon-13 NMR spectrum at 150 MHz measured in deuterated methanol in amicolamycin at 30 ° C. Horizontal axis: ppm unit.
  • the compound of the present invention is represented by the following structural formula (1).
  • the compound represented by the following structural formula (1) is a novel compound isolated by the present inventors, and may be hereinafter referred to as “Amycolamycin”.
  • FIG. 8 As a proton nuclear magnetic resonance spectrum, a proton NMR spectrum measured at 30 ° C. in deuterated methanol at 600 MHz is as shown in FIG. (8) As a carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum, a carbon-13 NMR spectrum measured at 30 ° C. in deuterated methanol at 150 MHz is as shown in FIG. (9) In thin layer chromatography of silica gel 60F 254 (Merck) as thin layer chromatography, Rf value when developed using chloroform: methanol (9: 1, volume ratio) as developing solvent is 0. .31.
  • the compound has a structure represented by the structural formula (1) can be confirmed by various analysis methods selected as appropriate. For example, the proton nuclear magnetic resonance spectrum, the carbon 13 nuclear magnetic resonance, and the like. This can be confirmed by analyzing the spectrum, the infrared absorption spectrum, the mass spectrum, and the like.
  • the amicolamycin has tautomerism, and therefore the amicolamycin includes tautomers thereof.
  • Examples of the structural formula of the tautomer of amicolamycin include, but are not limited to, the following four structural formulas.
  • the amicolamycin can take several types of structural patterns, and is considered to exist in an unfixed state in a certain state.
  • the amicolamycin may show a chart slightly different from that in FIGS. 3 and 4 when the proton nuclear magnetic resonance spectrum, the carbon 13 nuclear magnetic resonance spectrum, or the like is analyzed.
  • a compound having a structure represented by the structural formula (1) can actually take several types of structure patterns and is not fixed in a certain state.
  • the charts in the proton nuclear magnetic resonance spectrum, the carbon 13 nuclear magnetic resonance spectrum, etc. show a slightly different state, those skilled in the art will recognize the amicolamycin. Can be easily identified.
  • the amicolamycin may be in a salt state.
  • the salt is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include alkali metal salts with sodium, potassium, etc .; alkaline earth metal salts with calcium, magnesium, etc .; methylamine, ethylamine, And organic amine salts with diethanolamine and the like.
  • the amicolamycin, tautomers thereof, or salts thereof may be obtained from the bacterium producing amicolamycin or may be obtained by chemical synthesis. Especially, it is preferable that the said amicolamycin, its tautomer, or those salts are obtained by the manufacturing method of the compound of this invention mentioned later, its tautomer, or those salts.
  • the amicolamycin, its tautomer, and salts thereof are excellent against a wide range of gram-positive and negative bacteria including drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria, as shown in Test Examples 1 to 4 described later. Have antibacterial activity. Therefore, the said amicolamycin, its tautomer, thru
  • the method for producing the compound of the present invention belongs to the genus Amycolatopsis , and amicolamycin, its tautomer, or a salt thereof.
  • a microorganism having the ability to produce amicolamycin, a tautomer thereof, or a salt thereof is collected from the obtained culture.
  • amicolamycin obtained by culturing microorganisms may be referred to as “antibiotic antibiotic amicolamycin”.
  • the antibiotic amicolamycin is produced by inoculating a nutrient medium with a producing bacterium that produces the antibiotic amicolamycin (hereinafter sometimes referred to simply as “amicolamycin producing bacterium”). This is done by culturing at a good temperature, which results in a culture containing the antibiotic amicolamycin.
  • a nutrient medium used for such a purpose a medium that can be used for culturing actinomycetes is used.
  • a nutrient source for example, a commercially available nitrogen source such as soybean flour, peptone, yeast extract, meat extract, corn steep liquor, ammonium sulfate or the like can be used.
  • Carbon sources such as tomato paste, glycerin, starch, carbohydrates such as glucose, galactose and dextrin, and fats can be used. Further, inorganic salts such as sodium chloride and calcium carbonate can be added to the medium for use. In addition, if necessary, a trace amount of metal salt can be added to the medium and used. Any of these materials may be used as long as they are utilized by the antibiotic amicolamycin-producing bacteria and are useful for the production of the antibiotic amicolamycin, and all known actinomycete culture materials can be used.
  • microorganisms belonging to the genus Amycolatopsis and capable of producing the antibiotic amicolamycin are used.
  • the amicolatopsis sp. MK575-fF5 strain isolated by the present inventors (FERM P-21465, details are described in the section of the microorganism of the present invention described later) can produce the antibiotic amicolamycin. It has been clarified by the inventors.
  • other strains capable of producing the antibiotic amicolamycin can be isolated from the natural world by conventional methods for isolating antibiotic-producing bacteria.
  • antibiotic amicolamycin It is also possible to enhance the production ability of the antibiotic amicolamycin by subjecting the antibiotic amicolamycin-producing bacteria, including the above-mentioned Amycolatopsis sp. MK575-fF5 strain, to irradiation and other mutation treatments. . Furthermore, it is possible to produce the antibiotic amicolamycin by genetic engineering techniques.
  • a seed culture medium for producing the antibiotic amicolamycin for example, a growth obtained from a slope culture of amicolamycin-producing bacteria on an agar medium can be used.
  • the culture temperature is not particularly limited as long as it does not substantially inhibit the growth of amicolamycin-producing bacteria and can produce the antibiotic amicolamycin, and can be appropriately selected according to the producing bacteria used. Among them, a temperature within the range of 25 to 35 ° C. is preferable.
  • the production of the antibiotic amicolamycin by the above-mentioned Amycolatopsis sp. MK575-fF5 strain usually reaches its maximum in 3 to 9 days, but it is generally preferable to continue until sufficient antibacterial activity is imparted to the medium.
  • the change over time in the titer of the antibiotic amicolamycin in the culture can be measured, for example, by the HPLC method or the cylindrical plate method using Staphylococcus aureus or the like as the test bacterium.
  • the antibiotic amicolamycin is collected from the obtained culture, and as the collection method, means used for collecting a metabolite produced by a microorganism can be appropriately used.
  • the antibiotic amicolamycin may be used alone or in combination with extraction means using a solvent that is not mixed with water, means utilizing differences in adsorption affinity for various adsorbents, gel filtration, chromatography using countercurrent distribution, etc. Can be collected.
  • the antibiotic amicolamycin is extracted from the cells by a solvent extraction method using an appropriate organic solvent or an elution method by disrupting the cells, and isolated and purified in the same manner as described above. be able to.
  • the production method can be carried out as described above, whereby the antibiotic amicolamycin (amicolamycin) or a tautomer thereof can be obtained.
  • the amicolamycin or its tautomer is an acidic substance
  • the salt of the amicolamycin or its tautomer is, for example, various metals such as pharmaceutically acceptable alkali metals or the like. It can be produced using an organic base such as a quaternary ammonium salt and generally known methods.
  • the microorganism of the present invention belongs to the genus Amycolatopsis and has the ability to produce the compound of the present invention described above, that is, Amycolamycin, its tautomer, or a salt thereof. To do.
  • the microorganism belongs to the genus Amycolatopsis and has the ability to produce amicolamycin, a tautomer thereof, or a salt thereof. Therefore, the compound of the present invention described above, a tautomer thereof, In the salt production method, any microorganism can be used as long as it is a microorganism that can be used as an amicolamycin-producing bacterium, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • microorganisms in particular, in May 1996, at the Microbial Chemistry Research Center of the Foundation for Microbial Chemistry, it was an actinomycete isolated from soil in Sendai City, Miyagi Prefecture, and was assigned the strain number MK575-fF5. It is preferable to use microorganisms.
  • the mycological properties of the MK575-fF5 strain are as follows.
  • the mycelium is well divided and has a zigzag shape. There is also a split. Air hyphae may or may not settle. When settled, the aerial hyphae are relatively long, and are divided into cylindrical spores in a straight or irregular shape. Its surface is smooth and the size is about 0.4-0.6 ⁇ 0.8-2.2 microns. In addition, air hyphae may be entangled to form a spherical shape. Ring production, fungus bundles, spore capsules and motile spores are not observed.
  • Cellular component (1) Cell wall composition Contains meso-type 2,6-diaminopimelic acid. (2) Reducing sugar in the whole cell body It contains arabinose and galactose and is type A. (3) Isoprenoid quinone It contains MK-9 (H 4 ) and a small amount of MK-10 (H 4 ) as the main menaquinone. (4) Phospholipid type PII (including phosphatidylethanolamine, not including phosphatidylcholine and unknown glucosamine-containing phospholipid). (5) Mycolic acid does not contain.
  • 16S rRNA gene A partial base sequence (1455nt) of 16S rRNA gene was determined, and homology search was performed using an international base sequence database (GenBank / DDBJ / EMBL). As a result, the base sequence of the MK575-fF5 strain was highly homologous to the 16S rRNA gene of the actinomycetes of the genus Amycolatopsis as shown below. Amycolatopsis kentuckyensis (99.1%), Amycolatopsis rifamycinica (99.03%), Amycolatopsis mediterranei (98.9%), Amycolatopsis balhimycetica . In addition, the homologous value of the base sequence is shown in parentheses.
  • the basic mycelium of the MK575-fF5 strain has a zigzag shape and is divided.
  • the aerial hyphae are straight or irregularly curved, and are divided into cylindrical spores. Ring production, fungus bundles, spore capsules and motile spores are not observed. In various media, the growth is colorless to yellowish. There are cases where white to light aerial hyphae are grown or not. No soluble dye is observed.
  • the optimum growth temperature is around 30 ° C. Formation of melanin-like pigments and starch hydrolyzability are negative, and nitrate reduction is positive.
  • the cell component of MK575-fF5 strain contains meso-type 2,6-diaminopimelic acid, arabinose and galactose in the whole cell hydrolyzate, cell wall type IV type, and all cell reducing sugars show type A It was. Further, it did not contain mycolic acid, the phospholipid was PII type (containing phosphatidylethanolamine, not containing phosphatidylcholine and unknown glucosamine-containing phospholipid), and the main menaquinone was MK-9 (H 4 ). When the partial base sequence of 16S rRNA gene was compared with the data of known strains, it showed high homology with the base sequence of Amycolatopsis actinomycetes.
  • the MK575-fF5 strain was considered to belong to the genus Amycolatopsis (literature, International Journal of Systemic Bacteriology, 36, 29-37, 1986). Therefore, the MK575-fF5 strain was designated as Amycolatopsis sp. MK575-fF5 strain.
  • the MK575-fF5 strain was applied for deposit at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Patent Organism Depositary and was deposited as FERM P-21465 on December 12, 2007.
  • the antibacterial agent of the present invention contains the above-described compound of the present invention, that is, Amycolamycin, a tautomer thereof, or a salt thereof as an active ingredient, and optionally contains other components as necessary.
  • the content of amicolamycin, its tautomers, or salts thereof in the antibacterial agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the antibacterial agent may be amicolamycin, a tautomer thereof, or a salt thereof.
  • the other components are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose from among pharmacologically acceptable carriers. Specific examples include ethanol, water, starch, and the like. . There is no restriction
  • a dosage form of the said antibacterial agent there is no restriction
  • the dosage of the antibacterial agent is not particularly limited, and is appropriately selected in consideration of various factors such as the age, weight, constitution, symptom of the administration subject, and the presence / absence of administration of a drug containing other ingredients as active ingredients can do.
  • the animal species to which the antibacterial agent is administered is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, humans, monkeys, pigs, cows, sheep, goats, dogs, cats, mice, rats , And birds.
  • the antibacterial agent contains amicolamycin, a tautomer thereof, or a salt thereof as an active ingredient, as shown in Test Examples 1 to 4 to be described later, a wide range including drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria. It has excellent antibacterial activity against gram positive and negative bacteria. Therefore, the antibacterial agent can be suitably used for the prevention or treatment of infectious diseases caused by pathogenic bacteria such as drug resistant bacteria and livestock pneumonia causing bacteria as shown in Test Examples 1 to 4 described later.
  • the said antibacterial agent may be used independently and may be used together with the pharmaceutical which uses another component as an active ingredient.
  • the antibacterial agent may be used in a state of being blended in a medicine containing another component as an active ingredient.
  • Amycolatopsis sp. MK575-fF5 strain (deposited as FERM P-21465) cultured on an agar slant medium was galactose 2%, dextrin 2%, glycerin 1%, Bacto Soyton (manufactured by Difco) 1% , Corn steep liquor 0.5%, ammonium sulfate 0.2%, calcium carbonate 0.2% liquid medium (adjusted to pH 7.4) was dispensed 110ml each into an Erlenmeyer flask (500ml). Inoculated into medium sterilized at 120 ° C. for 20 minutes. Thereafter, it was cultured with shaking at 30 ° C. for 4 days to obtain a seed culture solution.
  • Glycerin 0.5%, Dextrin 0.5%, Bacto Soyton (Difco) 0.25%, Yeast Extract (Nihon Pharmaceutical) 0.075%, Ammonium Sulfate 0.05%, Calcium Carbonate 0.05% (pH 7. 4) was prepared in a tank culture tank (200 liters) and further sterilized to obtain a production medium.
  • This production medium was inoculated with 2% by volume of the above-mentioned seed culture solution and cultured in a tank for 4 days under the culture conditions of 27 ° C., aeration volume of 100 liters, and 200 rpm.
  • the culture broth thus obtained was centrifuged to separate 80 liters of the culture filtrate and 2.5 kg of bacterial cells. Subsequently, 12 liters of methanol was added to the cells and stirred well, and amicolamycin was extracted from the cells with methanol. From this, methanol was removed under reduced pressure to obtain 2 liters of a cell extract containing amicolamycin. 6 liters of ethyl acetate was added to 2 liters of the bacterial cell extract, and the mixture was sufficiently stirred to extract amicolamycin with ethyl acetate.
  • amicolamycin was eluted in fractions 76 to 103, which were collected and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 827 mg of pure amicolamycin.
  • Test Example 1 The antibacterial spectrum of amicolamycin against various microorganisms including drug-resistant bacteria (methicillin-resistant bacteria, vancomycin-resistant bacteria, etc.) was measured by a multiple dilution method on a Mura Hinton agar medium based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. The measurement results of the minimum inhibitory concentration (MIC) are shown in Table 1.
  • Test Example 2 The antimicrobial spectrum of amicolamycin against various microorganisms including drug-resistant bacteria (penicillin-resistant pneumococci, macrolide-resistant pneumococci, penicillin-resistant Haemophilus influenzae, etc.) was determined based on the Japanese Society of Chemotherapy Standard 5% Hinton agar on was determined by serial dilution method under 5 vol% CO 2 atmosphere. The measurement results of the minimum inhibitory concentration (MIC) are shown in Table 2.
  • drug-resistant bacteria penicillin-resistant pneumococci, macrolide-resistant pneumococci, penicillin-resistant Haemophilus influenzae, etc.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • Test Example 3 The antibacterial spectrum of amicolamycin against livestock pneumonia-causing bacteria was measured by a multiple dilution method on a brain heart infusion agar medium based on the Japanese Society of Chemotherapy Standard Method. The measurement results of the minimum inhibitory concentration (MIC) are shown in Table 3.
  • amicolamycin has excellent antibacterial activity against a wide range of gram-positive and negative bacteria including drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria.
  • Streptococcus pneumoniae including Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis / faecium, macrolide-resistant bacteria and penicillin-resistant bacteria including VRE including MRSA, Haemophilus infulenzae with penicillin-resistant bacteria, Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, and, Histophilus It was shown to have particularly excellent antibacterial activity against somni .
  • novel compound of the present invention (amicolamycin), its tautomer, and salts thereof have excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria such as drug-resistant bacteria and livestock pneumonia-causing bacteria, It can be suitably used as an antibacterial agent.

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Abstract

　薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の幅広い病原性細菌に対し、優れた抗菌活性を有する新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法などを提供することを目的とする。　下記構造式(１)で表されることを特徴とする化合物、その互変異性体、乃至それらの塩、及び、アミコラトプシス(Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ)属に属し、前記化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有する微生物を培養し、得られた培養物から前記化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を採取することを特徴とする前記化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法などである。

Description

新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途
　本発明は、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の幅広い病原性細菌に対し、優れた抗菌活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途、並びに、前記新規化合物の生産菌である新規微生物に関する。
　病原性細菌に起因する感染症に対する治療には、通常、抗生物質等の薬剤の投与による化学療法が行われる。しかしながら、薬剤を汎用することにより、病原性細菌がこれらの薬剤を無毒化する能力を獲得してしまい、薬剤の効かない耐性菌が出現してくるという問題が従来から生じていた。実際に、医療現場を中心として、多くの薬剤耐性菌の存在が問題とされている。
　例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）は、化膿性疾患、肺炎、食中毒等の起因菌として知られるが、抗生物質メチシリン等の多くの薬剤に対する耐性を獲得したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の出現が臨床上大きな問題となっている。現在、ＭＲＳＡに対する代表的な治療薬としては、バンコマイシン、テイコプラニン、アルベカシン、リネゾリドなどが使用されているが、完全にＭＲＳＡを排除することは一般に困難であるとされており、また、これらのうち、バンコマイシンについては、既にバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の出現が報告されており、その使用には十分な注意が必要であるとされている（例えば、非特許文献１参照）。
　このような薬剤耐性菌の問題を克服するために、これらの従来の抗生物質とは異なる化学構造骨格を有し、かつ優れた抗菌活性を有する新たな化合物の開発が、望まれているのが現状である。
　また、ヒトのみならず、ヒト以外の動物においても、病原性細菌に起因する感染症は大きな問題となり得、例えば、ウシやブタ等の家畜肺炎などは、畜産業上これを効果的に予防又は治療することが望まれる。そのため、このような家畜肺炎の起因菌に対して優れた抗菌活性を有する新たな化合物の開発も、望まれているのが現状である。
Ｓｉｅｖｅｒｔ　ＤＭ，ｅｔ　ａｌ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｏ　Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　－　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ，２００２．ＭＭＷＲ　Ｊｕｌｙ　５，２００２；５１：５６５－５６７．
　本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の幅広い病原性細菌に対し、優れた抗菌活性を有する新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法、並びに、前記新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の生産菌である新規微生物、及び前記新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を利用した抗菌剤を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、新規な微生物として、アミコラトプシス属に属する菌株を分離することに成功し、この菌株が、新規な構造骨格を有する抗生物質を産生していることを見出した。本発明者らは、この抗生物質が薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の幅広い病原性細菌に対して優れた抗菌活性を有していることを見出し、更に、この抗生物質の化学構造を分析することで、これが新規化合物であることを確認し、本発明の完成に至った。なお、本発明者らは、この新規化合物を「アミコラマイシン（Ａｍｙｃｏｌａｍｉｃｉｎ）」と命名した。
　本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
　＜１＞　下記構造式（１）で表されることを特徴とする化合物、その互変異性体、乃至それらの塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　＜２＞　前記＜１＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法であって、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、前記＜１＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有する微生物を培養し、得られた培養物から前記＜１＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を採取することを特徴とする化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法である。
　＜３＞　アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、前記＜１＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有する微生物が、受託番号ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５のアミコラトプシス・エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）ＭＫ５７５－ｆＦ５株である前記＜２＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法である。
　＜４＞　アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、前記＜１＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有することを特徴とする微生物である。
　＜５＞　受託番号ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５のアミコラトプシス・エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）ＭＫ５７５－ｆＦ５株である前記＜４＞に記載の微生物である。
　＜６＞　前記＜１＞に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を有効成分として含むことを特徴とする抗菌剤である。
　本発明によれば、前記従来における諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の幅広い病原性細菌に対し、優れた抗菌活性を有する新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法、並びに、前記新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の生産菌である新規微生物、及び前記新規化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を利用した抗菌剤を提供することができる。
図１は、アミコラマイシンのＫＢｒ錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルのチャートである。縦軸：透過率（％）、横軸：波数（ｃｍ－１）。 図２は、アミコラマイシンのメタノール中での紫外線吸収スペクトルのチャートである。縦軸：吸光度（Ａｂｓ）、横軸：波長（ｎｍ）。 図３は、アミコラマイシンの重メタノール中で３０℃にて測定した６００ＭＨｚにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルのチャートである。横軸：ｐｐｍ単位。 図４は、アミコラマイシンの重メタノール中で３０℃にて測定した１５０ＭＨｚにおける炭素１３ＮＭＲスペクトルのチャートである。横軸：ｐｐｍ単位。
（化合物、その互変異性体、乃至それらの塩）
　本発明の化合物は、下記構造式（１）で表されることを特徴とする。下記構造式（１）で表される化合物は、本発明者らが分離した新規化合物であり、以下、「アミコラマイシン（Ａｍｙｃｏｌａｍｉｃｉｎ）」と称することがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　前記構造式（１）で表される化合物、即ち前記アミコラマイシンの物理化学的性状としては、次の通りである。即ち、
（１）　外観は、白色パウダー状である。
（２）　分子式は、Ｃ４４Ｈ６０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１４で表される。
（３）　高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：負イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ　９３７．３３８６（Ｍ－Ｈ）－であり、計算値は、ｍ／ｚ　９３７．３４０５（Ｃ４４Ｈ５９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１４として）である。
（４）　比旋光度は、［α］Ｄ ２３＝－２１．６°（ｃ０．５，メタノール）、である。
（５）　赤外線吸収スペクトルは、図１に示す通りである。
（６）　紫外線吸収スペクトルは、図２に示す通りである。
（７）　プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重メタノール中で３０℃にて測定したプロトンＮＭＲスペクトルは、図３に示す通りである。
（８）　炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重メタノール中で３０℃にて測定した炭素１３ＮＭＲスペクトルは、図４に示す通りである。
（９）　薄層クロマトグラフィーとして、シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）の薄層クロマトグラフィーでは、展開溶媒としてクロロホルム：メタノール（９：１、容量比）を用いて展開したときのＲｆ値は、０．３１である。
　化合物が、前記構造式（１）で表される構造を有するか否かは、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、前記プロトン核磁気共鳴スペクトル、前記炭素１３核磁気共鳴スペクトル、前記赤外部吸収スペクトル、前記マススペクトル等の分析を行うことにより、確認することができる。
　なお、前記アミコラマイシンは互変異性を有しており、したがって、前記アミコラマイシンにはその互変異性体も含まれる。前記アミコラマイシンの互変異性体の構造式としては、例えば、下記に示す４種の構造式などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記アミコラマイシンは、このような数種類の構造パターンをとり得、ある一定の状態では固定されていない状態で存在しているものと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　そのため、前記アミコラマイシンは、例えば、前記プロトン核磁気共鳴スペクトル、前記炭素１３核磁気共鳴スペクトル等の分析を行った際に、図３、図４とは多少異なるチャートを示す場合がある。ただし、前記構造式（１）で表されるような構造を有する化合物が、実際には数種類の構造パターンをとり得、ある一定の状態で固定されていないことは、当業者であれば容易に把握ができる事項であり、そのため、例えば前記プロトン核磁気共鳴スペクトル、前記炭素１３核磁気共鳴スペクトル等におけるチャートが、多少異なる状態を示した場合であっても、当業者であれば前記アミコラマイシンを、容易に同定することが可能である。
　また、前記アミコラマイシンは、塩の状態であってもよい。前記塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等との有機アミン塩；などが挙げられる。
　前記アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩は、前記アミコラマイシンの生産菌から得られたものであってもよいし、化学合成により得られたものであってもよい。中でも、前記アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩は、後述する本発明の、化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法により、得られることが好ましい。
　前記アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩は、後述する試験例１～４に示されるように、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌を含む幅広いグラム陽性細菌及び陰性細菌に対して優れた抗菌活性を有するものである。そのため、前記アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩は、例えば、後述する本発明の抗菌剤の有効成分として、好適に利用可能である。
（化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法）
　本発明の化合物、即ちアミコラマイシン（Ａｍｙｃｏｌａｍｉｃｉｎ）、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法は、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有する微生物を培養し、得られた培養物からアミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩を採取することを特徴とする。なお、以下、微生物の培養により得られるアミコラマイシンを、「抗生物質アミコラマイシン」と称することがある。
　即ち、抗生物質アミコラマイシンの製造は、抗生物質アミコラマイシンを生産する生産菌（以下、単に「アミコラマイシン生産菌」と称することがある）を栄養培地中に接種し、抗生物質アミコラマイシンの生産に良好な温度で培養することによって行われ、これにより抗生物質アミコラマイシンを含む培養物が得られる。
　このような目的に用いる栄養培地としては、放線菌の培養に利用しうるものが使用される。栄養源としては、例えば、市販されている大豆粉、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、硫酸アンモニウム等の窒素源が使用できる。また、トマトペースト、グリセリン、でん粉、グルコース、ガラクトース、デキストリン等の炭水化物、或いは脂肪などの炭素源が使用できる。さらに食塩、炭酸カルシウム等の無機塩を培地に添加して使用することができる。その他、必要に応じて微量の金属塩を培地に添加して使用することができる。これらの材料は、抗生物質アミコラマイシンの生産菌が利用し、抗生物質アミコラマイシンの生産に役に立つものであればよく、公知の放線菌の培養材料はすべて用いることができる。
　抗生物質アミコラマイシンの生産には、アミコラトプシス属に属し、抗生物質アミコラマイシンの生産能を有する微生物が使用される。具体的には、本発明者らの分離したアミコラトプシス・エスピーＭＫ５７５－ｆＦ５株（ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５、詳細は後述する本発明の微生物の項目に記す）が、抗生物質アミコラマイシンを生産できることが本発明者らによって明らかにされている。また、抗生物質アミコラマイシンを生産できるその他の菌株についても、抗生物質生産菌の単離の常法によって、自然界より分離することが可能である。また、前記アミコラトプシス・エスピーＭＫ５７５－ｆＦ５株を含め、抗生物質アミコラマイシンの生産菌を、放射線照射やその他の変異処理に供することにより、抗生物質アミコラマイシンの生産能を高めることも可能である。さらに、遺伝子工学的手法による抗生物質アミコラマイシンの生産も可能である。
　抗生物質アミコラマイシン生産のための種母培地としては、例えば、寒天培地上、アミコラマイシン生産菌の斜面培養から得た生育物を使用することができる。抗生物質アミコラマイシンの製造に当たっては、アミコラマイシン生産菌を適当な培地で好気的に培養することが好ましく、その培養液から目的のものを採取するためには、常用の手段を用いることができる。培養温度としては、アミコラマイシン生産菌の発育が実質的に阻害されずに、抗生物質アミコラマイシンを生産しうる範囲であれば、特に制限はなく、使用する生産菌に応じて適宜選択することができるが、中でも、２５～３５℃の範囲内の温度が好ましい。
　例えば、前記アミコラトプシス・エスピーＭＫ５７５－ｆＦ５株による抗生物質アミコラマイシンの生産は、通常は３～９日間で最高に達するが、一般に充分な抗菌活性が培地に付与されるまで続けることが好ましい。この培養液中の抗生物質アミコラマイシンの力価の経時変化は、例えば、ＨＰＬＣ法や、スタフィロコッカス・アウレウス等を被検菌とする円筒平板法等により測定することができる。
　前記製造方法においては、得られた培養物から抗生物質アミコラマイシンを採取するが、採取法としては、微生物の生産する代謝物を採取するのに用いられる手段を適宜利用することができる。例えば、水と混ざらない溶媒による抽出の手段、各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する手段、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィー等を単独又は組み合わせて利用し、抗生物質アミコラマイシンを採取することができる。また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により、抗生物質アミコラマイシンを菌体から抽出し、上記と同様に単離精製して採取することができる。
　以上のようにして前記製造方法を行うことができ、これにより、抗生物質アミコラマイシン（アミコラマイシン）、乃至その互変異性体を得ることができる。
　また、前記アミコラマイシン、乃至その互変異性体は酸性物質であり、前記アミコラマイシン、乃至その互変異性体の塩は、例えば、製薬学的に許容できるアルカリ金属等の各種金属、若しくは第４級アンモニウム塩などの有機塩基と、通常公知の方法を用いて製造することができる。
（微生物）
　本発明の微生物は、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、前記した本発明の化合物、即ちアミコラマイシン（Ａｍｙｃｏｌａｍｉｃｉｎ）、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有することを特徴とする。前記微生物は、アミコラトプシス属に属し、アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有し、そのために、前記した本発明の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法において、アミコラマイシン生産菌として使用され得る微生物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　このような微生物の中でも、特に、平成８年５月、財団法人微生物化学研究会　微生物化学研究センターにおいて、宮城県仙台市の土壌より分離された放線菌で、ＭＫ５７５－ｆＦ５の菌株番号が付された微生物を使用することが好ましい。前記ＭＫ５７５－ｆＦ５株の菌学的性状は、以下の通りである。
ｌ．形態
　基生菌糸はよく分技し、ジグザグ状を呈する。また分断が認められる。気菌糸は着生する場合としない場合がある。着生した場合、気菌糸は比較的長く、直状或いは不規則な曲状で、円筒形の胞子状に分断する。その表面は平滑で、大きさは約０．４～０．６ｘ０．８～２．２ミクロンである。又、気菌糸が絡まり合い球状を呈する場合がある。輪生技、菌束糸、胞子のう及び運動性胞子は認められない。
２．各種培地における生育状態
　色の記載について［　］内に示す標準は、コンティナー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモニー・マニュアル（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ　の　ｃｏｌｏｒ　ｈａｒｍｏｎｙ　ｍａｎｕａｌ）を用いた。
（１）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ－培地２、２７℃培養）
　発育はうす黄［２　ｇｃ，Ｂａｍｂｏｏ］を呈し、白の気菌糸をうっすら着生する場合と着生しない場合がある。溶解性色素は認められない。
（２）オートミール寒天培地（ＩＳＰ－培地３、２７℃培養）
　発育はうす黄［２　ｇｃ，Ｂａｍｂｏｏ］を呈し、白の気菌糸をうっすら着生する場合と着生しない場合がある。溶解性色素は認められない。
（３）スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ－培地４、２７℃培養）
　発育はうす黄［２　ｅａ，Ｌｔ　Ｗｈｅａｔ］～にぶ黄［３　ｎｃ，Ａｍｂｅｒ］を呈し、白の気菌糸をわずかに着生する場合がある。溶解性色素は認められない。
（４）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ－培地５、２７℃培養）
　発育はにぶ黄だいだい［３　ｌｃ，Ａｍｂｅｒ］を呈し、うすだいだい［４　ｅａ，Ｌｉｇｈｔ　Ａｐｒｉｃｏｔ］の気菌糸を着生する場合と着生しない場合がある。溶解性色素は認められない。
（５）チロシン寒天培地（ＩＳＰ－培地７、２７℃培養）
　発育はうす黄［３　ｃａ，Ｐｅａｒｌ　Ｐｉｎｋ］～にぶ黄だいだい［３　ｌｃ，Ａｍｂｅｒ］を呈し、うすだいだい［４　ｃａ，Ｆｒｅｓｈ　Ｐｉｎｋ］の気菌糸を着生する場合と着生しない場合がある。溶解性色素は認められない。
（６）スクロース・硝酸塩寒天培地（２７℃培養）
　無色～うす黄だいだい［３　ｅａ，Ｌｔ　Ｍｅｌｏｎ　Ｙｅｌｌｏｗ］の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生する場合と着生しない場合がある。溶解性色素は認められない。
３．生理的性質
（１）生育温度範囲
　グルコース・アスパラギン寒天培地（グルコース　１．０％、Ｌ－アスパラギン　０．０５％、リン酸水素二カリウム　０．０５％、ひも寒天　３．０％、ｐＨ７．０）を用い、１０℃、２０℃、２４℃、２７℃、３０℃、３７℃、４５℃及び５０℃の各温度で試験した結果、１０℃、４５℃、５０℃での生育は認められず、２０℃～３７℃の範囲で生育した。生育至適温度は３０℃付近である。
（２）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地、ＩＳＰ－培地４、２７℃培養）
　２１日間の培養で、陰性である。
（３）メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・プロス、ＩＳＰ－培地１；ペプトン・イースト・鉄寒天培地、ＩＳＰ－培地６；チロシン寒天培地、ＩＳＰ－培地７；いずれも２７℃培養）
　いずれの培地においても陰性である。
（４）炭素源の利用性（プリドハム・ゴドリーブ寒天培地、ＩＳＰ－培地９；２７℃培養）
　Ｄ－グルコース、Ｌ－アラビノース、Ｄ－キシロース、Ｄ－フルクトース、スクロース、イノシトール、ラムノース、ラフィノース及びＤ－マンニトールを利用して発育する。
（５）硝酸塩の還元反応（０．１％　硝酸カリウム含有ペプトン水、ＩＳＰ－培地８、２７℃培養）
　陽性である。
４．菌体成分
（１）細胞壁組成
　メソ型の２，６－ジアミノピメリン酸を含有する。
（２）全菌体中の還元糖
　アラビノース、ガラクトースを含み、Ａ型である。
（３）イソプレノイド・キノン
　主要なメナキノンとしてＭＫ－９（Ｈ４）及び少量のＭＫ－１０（Ｈ４）を含有する。
（４）リン脂質
　ＰＩＩ型（ホスファチジルエタノールアミンを含み、ホスファチジルコリン及び未知のグルコサミン含有リン脂質を含まない）。
（５）ミコール酸
　含有しない。
５．１６ＳｒＲＮＡ遺伝子解析
　１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の部分塩基配列（１４５５ｎｔ）を決定し、国際塩基配列データベース（ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ／ＥＭＢＬ）による相同性検索を行った。その結果、ＭＫ５７５－ｆＦ５株の塩基配列は以下に示したとおり、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属放線菌の１６ＳｒＲＮＡ遺伝子と高い相同性を示した。Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｋｅｎｔｕｃｋｙｅｎｓｉｓ（９９．１％）、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｒｉｆａｍｙｃｉｎｉｃａ（９９．０３％）、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ（９８．９％）、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｂａｌｈｉｍｙｃｅｔｉｃａ（９８．８２％）等である。なお、カッコ内は塩基配列の相同値を表記した。
　以上の性状を要約すると、ＭＫ５７５－ｆＦ５株の基生菌糸はジグザグ状を呈し、分断する。気菌糸は直状或いは不規則な曲状で、円筒形の胞子状に分断する。輪生技、菌束糸、胞子のう及び運動性胞子は認められない。種々の培地で、発育は無色～黄だいだいを呈する。白～うすだいだいの気菌糸を着生する場合と着生しない場合がある。溶解性色素は認められない。生育至適温度は、３０℃付近である。メラニン様色素の生成及びスターチの水解性は陰性、硝酸塩の還元反応は陽性である。
　ＭＫ５７５－ｆＦ５株の菌体成分は、全菌体加水分解物中にメソ型の２，６－ジアミノピメリン酸、アラビノース、ガラクトースを含み、細胞壁タイプＩＶ型、全菌体の還元糖はＡ型を示した。また、ミコール酸は含有せず、リン脂質はＰＩＩ型（ホスファチジルエタノールアミンを含み、ホスファチジルコリン及び未知のグルコサミン含有リン脂質を含まない）、主要なメナキノンはＭＫ－９（Ｈ４）であった。
　１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の部分塩基配列を公知菌株のデータと比較したところ、アミコラトプシス属放線菌の塩基配列と高い相同性を示した。
　これらの性状により、前記ＭＫ５７５－ｆＦ５株はアミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ，文献，Ｉｎｔｅｒｅｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，３６巻，２９－３７頁，１９８６年）属に属すると考えられた。そこで、前記ＭＫ５７５－ｆＦ５株をアミコラトプシス・エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）ＭＫ５７５－ｆＦ５株とした。なお、前記ＭＫ５７５－ｆＦ５株は、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託申請し、平成１９年１２月１２日、ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５として受託された。
（抗菌剤）
　本発明の抗菌剤は、前記した本発明の化合物、即ちアミコラマイシン（Ａｍｙｃｏｌａｍｉｃｉｎ）、その互変異性体、乃至それらの塩を有効成分として含み、必要に応じて適宜その他の成分を含む。
　前記抗菌剤中の、アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記抗菌剤は、アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩そのものであってもよい。
　前記その他の成分としては、特に制限はなく、例えば、薬理学的に許容され得る担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、具体例としては、エタノール、水、デンプンなどが挙げられる。前記抗菌剤中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、アミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記抗菌剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末状、カプセル状、錠剤状、液状等の剤型とすることができる。これらの剤型の前記抗菌剤は、常法に従い製造することができる。
　前記抗菌剤の個体への投与方法としては、特に制限はなく、例えば、前記抗菌剤の剤型などに応じて適宜選択することができ、経口又は非経口で投与することができる。
　前記抗菌剤の投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
　前記抗菌剤の投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられる。
　前記抗菌剤は、有効成分としてアミコラマイシン、その互変異性体、乃至それらの塩を含むことから、後述する試験例１～４に示されるように、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌を含む幅広いグラム陽性細菌及び陰性細菌に対して優れた抗菌活性を有するものである。したがって、前記抗菌剤は、後述する試験例１～４に示されるような薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の病原性細菌に起因する感染症の予防又は治療に、好適に利用可能である。なお、前記抗菌剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記抗菌剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
　以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例及び試験例に何ら限定されるものではない。また、以下の実施例及び試験例中、「％」は、特に明記のない限り「質量％」を表す。
（実施例１：アミコラマイシン（Ａｍｙｃｏｌａｍｉｃｉｎ）の製造）
　寒天斜面培地に培養したアミコラトプシス・エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）ＭＫ５７５－ｆＦ５株（ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５として寄託）を、ガラクトース　２％、デキストリン　２％、グリセリン　１％、バクトソイトン（ディフコ社製）　１％、コーン・スティープ・リカー　０．５％、硫酸アンモニウム　０．２％、炭酸カルシウム　０．２％を含む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５００ｍｌ容）に１１０ｍｌずつ分注して常法により１２０℃で２０分滅菌した培地に接種した。その後に３０℃で４日間回転振とう培養し、種母培養液を得た。
　グリセリン　０．５％、デキストリン　０．５％、バクトソイトン（ディフコ社製）　０．２５％、酵母エキス（日本製薬製）　０．０７５％、硫酸アンモニウム　０．０５％、炭酸カルシウム　０．０５％（ｐＨ７．４に調整）の組成の培地１００リットルをタンク培養槽（２００リットル容）中に調製し、さらに滅菌し、生産培地とした。この生産培地に、上記の種母培養液の２体積％量を接種し、２７℃、通気量１００リットル、２００ｒｐｍの培養条件で４日間タンク培養した。
　このようにして得られた培養液を遠心分離して、培養ろ液８０リットルと菌体２．５Ｋｇを分離した。つづいて、菌体に１２リットルのメタノールを加えてよく撹拌し、菌体からアミコラマイシンをメタノールで抽出した。これを減圧下でメタノールを除き、アミコラマイシンを含む菌体抽出液２リットルを得た。菌体抽出液２リットルに酢酸エチル６リットルを加え、十分撹拌し、アミコラマイシンを酢酸エチル抽出した。得られた酢酸エチル６リットルは、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮乾固して、アミコラマイシンを含む粗精製物１８ｇを得た。このアミコラマイシンを含む粗精製物の１８ｇに、ヘキサンを２００ミリリットル加え、ヘキサン可溶成分を除去し、アミコラマイシンを含むヘキサン不溶画分を３．３ｇ得た。このヘキサン不溶画分３．３ｇをメタノールで溶解して、セファデックスＬＨ－２０（内径２８ｍｍ×４５０ｍｍ、ファルマシア　バイオテク社製）カラムにのせ、クロマトグラフィーを行った。１フラクションを８ｇずつ分画すると、活性画分はフラクション１２から１５に溶出され、これを集めて減圧下で濃縮乾固し、１５８４ｍｇのアミコラマイシンを含む粗精製物を得た。この粗精製物１５８４ｍｇは、少量のメタノールに溶解し、その溶液にキーゼルグール（メルク社製）５０ｍｌを加え、溶媒を減圧下で濃縮乾固した。このキーゼルグールを、シリカゲルカラム（内径３２ｍｍ×長さ１７５ｍｍ、メルク社製）の上にのせ、クロマトグラフィーを行った。展開溶媒としてクロロホルム：メタノール：水＝１００：０：０（２００ミリリットル）、９５：５：０（４５０ミリリットル）、１：９５：５：０．２５（４５０ミリリットル）、１：９０：１０：０．５（４５０ミリリットル）で順次展開を行った。１フラクションを１８ｇずつ分画すると、アミコラマイシンはフラクション７６から１０３に溶出され、これを集めて減圧下で濃縮乾固し、８２７ｍｇの純粋なアミコラマイシンを得た。
　得られたアミコラマイシンの物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、これらのことから、アミコラマイシンが、下記構造式（１）で表される構造を有する新規化合物であることが確認された。また、このアミコラマイシンは互変異性を有していた。
（１）　外観は、白色パウダー状である。
（２）　分子式は、Ｃ４４Ｈ６０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１４で表される。
（３）　高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：負イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ　９３７．３３８６（Ｍ－Ｈ）－であり、計算値は、ｍ／ｚ　９３７．３４０５（Ｃ４４Ｈ５９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１４として）である。
（４）　比旋光度は、［α］Ｄ ２３＝－２１．６°（ｃ０．５，メタノール）、である。
（５）　赤外線吸収スペクトルは、図１に示す通りである。
（６）　紫外線吸収スペクトルは、図２に示す通りである。
（７）　プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重メタノール中で３０℃にて測定したプロトンＮＭＲスペクトルは、図３に示す通りである。
（８）　炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重メタノール中で３０℃にて測定した炭素１３ＮＭＲスペクトルは、図４に示す通りである。
（９）　薄層クロマトグラフィーとして、シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）の薄層クロマトグラフィーでは、展開溶媒としてクロロホルム：メタノール（９：１、容量比）を用いて展開したときのＲｆ値は、０．３１である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、得られたアミコラマイシンの抗菌活性を、以下の試験例１～４で確認した。
（試験例１）
　薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌、バンコマイシン耐性菌等）を含む各種の微生物に対するアミコラマイシンの抗菌スペクトルを、日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ・ヒントン寒天培地上で倍数希釈法により測定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定結果を表１に示す。
（試験例２）
　薬剤耐性菌（ペニシリン耐性肺炎球菌、マクロライド耐性肺炎球菌、ペニシリン耐性インフルエンザ菌等）を含む各種の微生物に対するアミコラマイシンの抗菌スペクトルを、日本化学療法学会標準法に基づき、５体積％緬羊血液添加ミュラ・ヒントン寒天培地上、５体積％ＣＯ２雰囲気下で倍数希釈法により測定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定結果を表２に示す。
（試験例３）
　家畜肺炎起因菌に対するアミコラマイシンの抗菌スペクトルを、日本化学療法学会標準法に基づき、ブレイン・ハート・インヒュージョン寒天培地上で倍数希釈法により測定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定結果を表３に示す。
（試験例４）
　表３に示されたもの以外の家畜肺炎起因菌に対するアミコラマイシンの抗菌スペクトルを、日本化学療法学会標準法に基づき、５体積％フィールズ・エンリッチメント添加ミュラ・ヒントン寒天培地上、５体積％ＣＯ２雰囲気下で倍数希釈法により測定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表１～４の結果から、アミコラマイシンは、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌を含む幅広いグラム陽性細菌及び陰性細菌に対して優れた抗菌活性を有していることが示された。また、これらの中でも、ＭＲＳＡを含むＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、ＶＲＥを含むＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ／ｆａｅｃｉｕｍ、マクロライド耐性菌及びペニシリン耐性菌を含むＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ペニシリン耐性菌を含むＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｕｌｅｎｚａｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ　ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、及び、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ　ｓｏｍｎｉに対して、特に優れた抗菌活性を有していることが示された。
　本発明の新規化合物（アミコラマイシン）、その互変異性体、乃至それらの塩は、薬剤耐性菌、家畜肺炎起因菌等の幅広い病原性細菌に対して優れた抗菌活性を有することから、新たな抗菌剤として好適に利用可能である。
　ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５
[規則26に基づく補充 08.07.2009]　
Figure WO-DOC-RO134

Claims (6)

  1. 　下記構造式（１）で表されることを特徴とする化合物、その互変異性体、乃至それらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　請求の範囲第１項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法であって、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、請求の範囲第１項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有する微生物を培養し、得られた培養物から請求の範囲第１項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を採取することを特徴とする化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法。
  3. 　アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、請求の範囲第１項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有する微生物が、受託番号ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５のアミコラトプシス・エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）ＭＫ５７５－ｆＦ５株である請求の範囲第２項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩の製造方法。
  4. 　アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属し、請求の範囲第１項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を生産する能力を有することを特徴とする微生物。
  5. 　受託番号ＦＥＲＭ　Ｐ－２１４６５のアミコラトプシス・エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）ＭＫ５７５－ｆＦ５株である請求の範囲第４項に記載の微生物。
  6. 　請求の範囲第１項に記載の化合物、その互変異性体、乃至それらの塩を有効成分として含むことを特徴とする抗菌剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146380A (zh) * 2015-04-16 2016-11-23 北京大学 一种海洋真菌中新天然产物的制备工艺及其降脂用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2368236B1 (es) 2009-12-23 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Agentes antibacterianos.
EP4352071A4 (en) * 2021-05-27 2025-04-30 Vanderbilt University MACROLIDE COMPOUNDS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391492A (en) * 1990-08-16 1995-02-21 Eli Lilly And Company A83850 antibiotics
JPH10114777A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Microbial Chem Res Found 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法
JP2004137175A (ja) * 2002-10-16 2004-05-13 Microbial Chem Res Found 新規抗生物質キガマイシン類とその用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9009001D0 (en) * 1990-04-21 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel products
WO2005111055A1 (ja) * 2004-04-28 2005-11-24 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai 新規抗生物質キガマイシン類とその用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391492A (en) * 1990-08-16 1995-02-21 Eli Lilly And Company A83850 antibiotics
JPH10114777A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Microbial Chem Res Found 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法
JP2004137175A (ja) * 2002-10-16 2004-05-13 Microbial Chem Res Found 新規抗生物質キガマイシン類とその用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC BACTERIOLOGY, vol. 36, 1986, pages 29 - 37
LABEDA D. P. ET AL.: "Amycolatopsis kentuckyensis sp. nov., Amycolatopsis lexingtonensis sp. nov. and Amycolatopsis pretoriensis sp. nov., isolated from equine placentas", INT. J. SYST. EVOL. MICROBIOL., vol. 53, 2003, pages 1601 - 1605, XP008152539 *
LECHEVALIER M. P. ET AL.: "Two New Genera of Nocardioform Actinomycetes: Amycolata gen. nov. and Amycolatopsis gen. nov.1", INT. J. SYST. BACTERIOL., vol. 36, no. 1, 1986, pages 29 - 37, XP008152541 *
See also references of EP2423319A4
SIEVERT DM ET AL.: "Staphylococcus aureus Resistant to Vancomycin - United States, 2002", MMWR, vol. 51, 5 July 2002 (2002-07-05), pages 565 - 567

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146380A (zh) * 2015-04-16 2016-11-23 北京大学 一种海洋真菌中新天然产物的制备工艺及其降脂用途

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