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WO2007000928A1 - 慢性心不全治療および／または予防薬 - Google Patents

慢性心不全治療および／または予防薬 Download PDF

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WO2007000928A1
WO2007000928A1 PCT/JP2006/312486 JP2006312486W WO2007000928A1 WO 2007000928 A1 WO2007000928 A1 WO 2007000928A1 JP 2006312486 W JP2006312486 W JP 2006312486W WO 2007000928 A1 WO2007000928 A1 WO 2007000928A1
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WO
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heart failure
drug
chronic heart
histamine
preventive
Prior art date
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PCT/JP2006/312486
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Masafumi Kitakaze
Jiyoong Kim
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Japan Health Sciences Foundation
Original Assignee
Japan Health Sciences Foundation
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and Z or preventive agent for chronic heart failure comprising a histamine H2 receptor blocker as an active ingredient.
  • CHF chronic heart failure
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • histamine H2 receptor blockers may have a cardioprotective effect in patients with chronic heart failure (CHF) by a novel data mining method (Kim J, Wa Shio T, Yamagishi M, Yasumura Y, et al. A Novel Data Mining Approacn to the I den tification of Effective Drugs or Combinations for Targeted Endpoints— Application to Chronic Heart Failure as a New Form of Evidence-based Medicine.Cardiovasc Drugs Ther. 2004; 18 : 483- 9. (Reference 2)).
  • an object of the present invention is to provide a drug having an effect of reducing the size of acute myocardial infarction, which is useful as an effective therapeutic and preventive drug for chronic heart failure.
  • the present inventors have been able to obtain a pharmacologic agent, a histamine H2 receptor blocker.
  • a histamine H2 receptor blocker Using tidine to improve chronic heart failure in patients with actual chronic heart failure (CHF) 'found to reduce myocardial infarct size and treat peptic ulcer like H2 receptor blocker with histamine receptor blocking action
  • CHF chronic heart failure
  • the present invention was completed by discovering that the drug is a novel and therapeutic agent for chronic heart failure and a myocardial protective agent for myocardial infarction.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or preventive agent for chronic heart failure comprising a drug having a histamine H2 receptor blocking effect as an active ingredient.
  • a therapeutic and prophylactic agent for chronic heart failure can be provided.
  • the present invention relates to a therapeutic and Z or preventive agent for chronic heart failure comprising a drug having a therapeutic effect for peptic ulcer as an active ingredient.
  • Chronic heart failure refers to a state in which the heart's pumping function is reduced due to chronic myocardial injury, and the amount of blood that can meet the oxygen demand of the peripheral major organs cannot be pumped absolutely or relatively.
  • the majority of chronic heart failure is based on systolic dysfunction of the left ventricle of the heart, which is roughly classified into non-ischemic dilated cardiomyopathy and ischemic heart disease.
  • neuroendocrine factors such as the sympathetic nervous system, renin-angiotensin system, are markedly increased, resulting in progressive expansion of the left ventricle and decreased contraction, that is, remodeling. It is thought to lead to events such as death and heart failure. Therefore, conventionally, the inhibition of left ventricular remodeling by inhibiting such a neuroendocrine system and improving the prognosis of heart failure have been the center of treatment for chronic heart failure.
  • the present invention provides a therapeutic and prophylactic agent for chronic heart failure comprising a drug having a therapeutic effect for peptic ulcer as an active ingredient.
  • a drug having a therapeutic effect on peptic ulcer is literally a drug used as a therapeutic drug for peptic ulcer, particularly histamine
  • a drug having a histamine H2 receptor blocking effect is a drug that binds competitively to the H2 receptor of histamine and has an action of suppressing secretion of gastric acid and pepsin. It is usually used as a treatment for gastroduodenal ulcer and Zollinger-Ellison syndrome.
  • examples of drugs having a histamine H2 receptor blocking effect include cimetidine, latidine, famotidine, Examples include oral xanthidine acetate, nizatidine, and lafutidine.
  • the therapeutic agent for chronic heart failure of the present invention can be composed of, for example, the above-mentioned drug having a histamine H2 receptor blocking effect and an excipient ordinarily used as a therapeutic agent for peptic ulcer.
  • An appropriate amount of a drug having an histamine H2 receptor blocking effect, which is an active ingredient, can be administered to a patient, for example, once to several times.
  • the dose is determined by the patient's symptoms, age, sex, drug efficacy, and other conditions (such as concomitant use with other drugs). Usually, about 1 to 1000 mg per day is divided into 1 to several times. Administer.
  • the subjects of administration are patients suffering from chronic heart failure, suffering from nonischemic dilated cardiomyopathy !, and suffering from ischemic heart disease! Of no!
  • the therapeutic agent for chronic heart failure of the present invention can be the same as the therapeutic agent for chronic heart failure of the present invention in dosage form, administration form, administration subject, and the like.
  • a total of 1104 heart failure cases admitted to the National Cardiovascular Center were included. All patients had 1) heart failure symptoms, and 2) left ventricular shortening rate was less than 30%, even though they had been treated with conventional heart failure drugs. All patients were cases of heart failure classified as III-III or New York Heart Association (NYHA) heart function machine classification III or III, and this condition was stable for 2 months. Among these cases, patients who were prescribed famotidine (159 cases, famotidine group) were selected. As a control group, 159 cases were randomly selected from other heart failure cases that matched the age, sex and cause of heart failure of the famotidine group.
  • famotidine 159 cases, famotidine group
  • DCM dilated cardiomyopathy
  • HHD hypertensive heart disease
  • ICM virtual heart cardiomyopathy
  • valvular heart disease 38 people.
  • BNP blood brain sodium excretion peptide
  • NYHA function class ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ ⁇ () 75/84 (47/53) 97/62 (61/39)
  • Spinolepinolaton 25 (20) 25 (20) Values are any number, range, or average of each group SEM, NYHA; New York Heart Association, CHF; chronic heart failure, shortened function (%) (Left ventricular end—diastolic diameter—left atrial end—systolic diameter) / left ventricular end—diastolic diameter, LV; left ventricle, LA; left atrium, ACE; angiotensin converting enzyme, ARB; angiotensin Receptor blocker
  • FIG. 1 shows the BNP and NYHA cardiac function classification in blood around 24 weeks.
  • Fig. 1 (A) in the control group, there was no significant change in BNP in the blood around 24 weeks.
  • famotidine group blood BNP was improved around 24 weeks after the administration of famotidine.
  • Figure 1 (B) improvement was seen in the famotidine group, as shown in Figure 1 (B).
  • Figure 3 shows the experimental protocol for the anesthetized open-chest dog model.
  • the anterior descending coronary artery was ligated for 90 minutes and reperfused for 360 minutes, and then myocardial infarct size was examined.
  • famotidine famotidine was administered intracoronary for 10 minutes before ligation and 60 minutes during reperfusion (15 g / kg / min).
  • physiological saline containing no drug was administered intracoronary as in the famotidine group. The results are shown in Figs.
  • Figure 3 is a representative example of each group for myocardial infarction size assessment, and it can be seen that the faint skin group with faint skin color significantly decreased in the famotidine group.
  • Figure 4 shows comparison data of myocardial infarction size and collateral circulation. There was no difference in collateral circulation between the two groups, and myocardial infarct size was significantly lower in the famotidine group. These results indicate that famotidine acts as a myocardial protectant during ischemic myocardial injury and reduces myocardial infarction size.
  • Cimetidine was forcibly administered to the prepared aortic constriction model (TAC + Cimetide), and blood glucose levels were measured as needed after 4 weeks.
  • TAC + Cimetide prepared aortic constriction model
  • cimetidine has cardiac hypertrophy 'heart expansion. That is, it was shown that a drug having a histamine H2 receptor blocking effect such as cimetidine has a therapeutic and preventive effect on chronic heart failure.
  • FIG. 1 shows the results of BNP (A) and NYHA cardiac function classification (B) in the blood of Example 2. * P ⁇ 0.01, * * P ⁇ 0.05 vs. control group
  • FIG.2 Shows the results of various cardiac functions in Example 2 [(A) Left ventricular end dilation capacity (LVDd), (B) Left ventricular end contraction capacity (LVDs), (C) LV function shortening (FS), ( D) LA diameter (LAD) and (E) Pressure differential cusp value (TR dPmax)] 0
  • FIG. 3 shows the experimental protocol of the anesthetized thoracotomy dog model of Example 3.
  • FIG. 4 shows a representative example of each group for myocardial infarction size evaluation obtained in Example 3.
  • FIG. 5 shows the comparative data of (A) myocardial infarction size obtained in Example 3 and (B) endocardial collateral blood flow during ischemia (effect of reducing the size of myocardial infarction by fatimidine).
  • FIG. 6 is a result showing the effect of cimetidine in the mouse pressure load model obtained in Example 4 (inhibition effect of cimetidine on cardiac hypertrophy under mouse pressure load).

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Abstract

ファモチジン、シメチジン、ラニチジン、ロキサチジンアセタート、ニザチジン、またはラフチジンのようなヒスタミンＨ２受容体遮断効果を有する薬剤を有効成分として含有する慢性心不全治療および／または予防薬。慢性心不全に有効な治療及び予防薬として有用な、急性心筋梗塞サイズ縮小効果を有する薬剤を提供する。

Description

明 細 書
慢性心不全治療および Zまたは予防薬
技術分野
[0001] 本発明は、ヒスタミン H2受容体遮断剤を有効成分として含有する慢性心不全治療 および Zまたは予防薬に関する。
背景技術
[0002] 慢性心不全 (CHF)患者のための現在の治療には、アンジォテンシン変換酵素 (AC E)阻害薬、 b-アドレナリン受容体遮断薬、および利尿薬が使われている (Braunwald E , Bnstow MR. Congestive heart failure: fifty years of progress. し lrculation. 2000;10 2: 14-23 (文献 1))。しかし、積極的な医療にもかかわらず、 CHFは世界的に罹患およ び死亡の主要な原因のままである。また、虚血性心不全の原因となる心筋梗塞発症 時において心筋梗塞サイズを縮小させることは心不全発症の予防につながるが、急 性期に心筋保護作用を有する薬剤はあまり知られていない。
[0003] 本発明者らは、先に新規なデータマイニング法によってヒスタミン H2受容体遮断剤 が慢性心不全 (CHF)患者における心臓保護作用を有する可能性を示した (Kim J, Wa shio T, Yamagishi M, Yasumura Y, et al. A Novel Data Mining Approacn to the I den tification of Effective Drugs or Combinations for Targeted Endpoints— Application to Chronic Heart Failure as a New Form of Evidence-based Medicine. Cardiovasc Dru gs Ther. 2004;18:483- 9. (文献 2))。
[0004] しかるに、虚血性心不全及び非虚血性心不全に対する増悪因子については十分 に解明されておらず、虚血性心不全及び非虚血性心不全を含む慢性心不全に対す る有効な治療及び予防薬および急性心筋梗塞時の心筋保護薬は依然として不足し ていた。文献 2での可能性の示唆は、あくまでも、データ発掘法によるものであり、実 際の薬剤を使用して実証されたものではな力つた。
[0005] そこで本発明は、慢性心不全に有効な治療及び予防薬として有用な、急性心筋梗 塞サイズ縮小効果を有する薬剤を提供することを目的とする。
[0006] 上記目的を達成するために、本発明者らはヒスタミン H2受容体遮断薬であるファモ チジンを用いて、実際の慢性心不全 (CHF)患者において、慢性心不全を改善'心筋 梗塞サイズを縮小することを見いだし、ヒスタミン受容体遮断作用を有する、 H2受容 体遮断薬のような消化性潰瘍治療薬が、慢性心不全の新 ヽ治療及び予防薬およ び心筋梗塞時の心筋保護薬となることを見 ヽだして、本発明を完成させた。
発明の開示
[0007] 本発明は、ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤を有効成分として含有する 慢性心不全治療および Zまたは予防薬に関する。
[0008] 本発明によれば、慢性心不全の治療及び予防薬を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明は、消化性潰瘍治療効果を有する薬剤を有効成分として含有する慢性心 不全治療および Zまたは予防薬に関する。
[0010] 慢性心不全とは、慢性の心筋障害により心臓のポンプ機能が低下し、末梢主要臓 器の酸素需要量に見合うだけの血液量を絶対的にまた相対的に拍出できない状態 をいう。慢性心不全の大半は心臓の左室の収縮機能不全にもとづくものであり、その 原因としては非虚血性の拡張型心筋症と虚血性心疾患に大別される。これらの疾患 にお ヽては、交感神経系ゃレニン-アンジォテンシン系に代表される神経内分泌因 子が著しく亢進することにより左室の進行性の拡大と収縮の低下、すなわちリモデリ ングがおき、死亡や心不全の悪ィ匕などのイベントにつながると考えられている。そこで 従来は、このような神経内分泌系を阻害することにより左室リモデリングを抑制し、心 不全の予後を改善することが慢性心不全治療の中心となっている。
[0011] それに対して本発明では、消化性潰瘍治療効果を有する薬剤を有効成分として含 有する慢性心不全治療薬および予防薬を提供する。消化性潰瘍治療効果を有する 薬剤は文字通り、消化性潰瘍の治療薬として使用される薬剤であり、特に、ヒスタミン
H2受容体遮断効果を有する薬剤を挙げることができる。
[0012] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤は、ヒスタミンの H2受容体に競合的に結 合する薬物であり、胃酸、ペプシンの分泌を抑制する作用がある。通常は、胃十二指 腸潰瘍、ゾリンジャーエリソン症候群の治療薬として使用されている。ヒスタミン H2受 容体遮断効果を有する薬剤しては、例えば、シメチジン、ラ-チジン、ファモチジン、 口キサチジンァセタート、ニザチジン、ラフチジンを挙げることができる。
[0013] 本発明の慢性心不全治療薬は、例えば、上記ヒスタミン H2受容体遮断効果を有す る薬剤と、通常、消化性潰瘍治療薬として使用される賦形剤等から構成することがで き、有効成分であるヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤の適量を、例えば、 1 回から数回分けて患者に投与することができる。投与量は、患者の症状、年齢、性別 、薬剤の効力、その他の条件 (他の薬剤との併用など）により決定されるが、通常 1日 約 l〜1000mgを 1回ないし数回に分けて投与する。
[0014] 投与対象は、慢性心不全を罹患している患者であり、非虚血性の拡張型心筋症を 罹患して!/ヽる患者、および虚血性心疾患を罹患して!/ヽる患者の!/ヽずも対象となる。
[0015] また、本発明の慢性心不全治療薬は、剤型、投与形態、投与対象等は、本発明の 慢性心不全治療薬と同様であることができる。
実施例
[0016] 以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
[0017] 例 1
ま ろ き研
国立循環器病センターに入院した心不全症例連続 1104症例を対象とした。症例は 全て、従来力ゝらの心不全薬物内服療法を施行されたにもかかわらず、 1)心不全症状 を呈し、 2)左心室短縮率が 30%未満であった。患者はみな、 IIIに対して IIの-ユーョー ク心臓協会 (NYHA)心機能機分類の Πまたは IIIに分類される心不全症例であり、この 症状は 2か月の間安定していた。これらの症例の中から、ファモチジン (159症例、ファ モチジン群)を処方された患者を選んだ。対照群としてはファモチジン群の年齢、性 別および心不全の原因が一致する、その他の心不全症例から無作為に 159症例を 選択した。各グループ中の 159人の患者の間で、拡張型心筋症 (DCM)、高血圧性心 疾患 (HHD)、虚心形心筋症 (ICM)および心臓弁膜症は、それぞれ 71人、 11人、 39人 および 38人でした。血中脳ナトリウム排泄増加ペプチド (BNP)レベルおよび超音波心 臓検診の臨床のパラメーター、 NYHA心機能分類について比較検討を行った。結果 を表 1に示す。
[0018] [表 1] コントロール群（ 159) ファモチジン群（/F159) 年齢 （歳） 66 土 1 66 土 1
M/F (%) 97/62(61/39) 97/62(61/39) 高血圧（¾) 11(7) 11(7)
CHFの期間， y 8.7±0.7 8.5土 0.8
心収縮血圧 (mmHg) 112 士 9 105 ±8*
心拡張血圧 (mmHg) 67 ± 4 62 土 5木
心拍数 (bpm) 73土 5 66 士 5*
機能短縮 (%) 24 土 1 23 土 1
LV心拡張直径 （mm) 58 ± 2 54土 1*
LV心収縮直径 （mm) 44 土 1 41 土 1*
LA 直径（mm) 40 ± 3 39 ± 3
圧力幅尖弁値 （mmHg) 30 ± 2 28 ± 2
rfn—巾 BNP レベル （pg./mL) 259 士 25 182 土 21*
NYHA機能クラス： 丄丄 /丄丄丄 ( ) 75/84(47/53) 97/62(61/39)
NYHA機能クラス（平均） 2.53 土 0.04 2.38 士 0.04* 同時使用薬 （数値） (%)
ジゴキシン 丄 26 (80) 134(84)
利尿剤 140(88) 137(86)
スピロノラク トン以外の硝酸塩 80(25) 32(20)
β-ブロッカー 143(90) 137(86)
ACE 阻害剤 127(80) 121(76)
ARB 118(20) 38(24)
スピノレピノラタ トン 25(20) 25(20) 値は、各群のいずれかの数、範囲、または平均士 SEM、 NYHA;ニューヨーク心臓 協会 (New York Heart Association), CHF;慢性心不全、機能短縮 (%) = (左心室端— 心拡張直径—左心房端—心収縮直径)/左心室端—心拡張直径、 LV;左心室、 LA; 左心房、 ACE;アンジォテンシン転換酵素、 ARB;アンジォテンシンレセプターブロッ カー
*P<0.05対コントロール群
[0019] 上記表の結果から、両群に年齢'性別や投薬内容に差がないが、ファモチジン群 では血圧 ·心拍数に加え心不全の指標となる左心室径*血中 BNPレベルの低下が 認められ心不全の改善が認められた。
[0020] 例 2
誠 き研 例 1に示した後ろ向き研究と同様の症状を示す心不全 50症例に対して、前向き薬 物介入試験を行った。平均年齢 65歳であり、 32人が男性および 18人が女性であった 。心不全の原因は DCM、 HHD、 ICMおよび vulvular心臓病は、各グループの中にそ れぞれ 17人、 2人、 4人および 2人であった。患者はみな、超音波心臓検診と無作為 化を遮る前に少なくとも 3か月の間、 b-ブロッカーおよび ACE抑制剤の最適で安定し た服用量によって治療された。患者は、 2つの治療グループに任意に分割されました ファモチジン (n=25、ファモチジン群)およびテプレノン (n=25、対照群)。ファモチジンと テプレノンの服用量はそれぞれ 1日当たり、 30mgおよび 150mgとした。結果を表 2に示 す。
[表 2]
Figure imgf000006_0001
値は、各群のいずれかの数、範囲、または平均士 SEM、 NYHA;ニューヨーク心臓 協会 (New York Heart Association), CHF;慢性心不全、 機能短縮（%) = (左心室端 一心拡張直径 左心房端一心収縮直径)/左心室端一心拡張直径、 LV;左心室、 L A;左心房、 ACE;アンジォテンシン転換酵素、 ARB;アンジォテンシンレセプターブ ロッカー
[0022] 上記表の結果から、ファモチジン群、コントロール群に年齢'投薬内容等の差を投 薬開始前には認めなかった。さらに、 24週間の前後での血中の BNPおよび NYHA 心機能分類を図 1に示す。図 1の (A)に示すように、コントロール群では、 24週間の 前後で、血中の BNPに変化はな力つた。それに対して、ファモチジン群では、ファモ チジン 24週間投与前後で、血中の BNPに改善が見られた。さらに、 NYHA心機能 分類に付いても、図 1の（B)に示すように、ファモチジン群では改善が見られた。ファ モチジン群におけるこれらの機能の改善は、心機能の改善に関連している。図 2に示 すように、コントロール群に比べて、ファモチジン群においては、 FSが変化することな く、 LVDdおよび LVDsが低下している。 CHFの悪化に起因するリードミッションの頻 度は、コントロール群に比べて、ファモチジン群においては、低下した。（4%および 2 4%、 Pく 0. 05)
[0023] 例 3
麻酔開胸犬モデル
麻酔開胸犬モデルの実験プロトコルを図 3に示す。麻酔'開胸したィヌにおいて冠 動脈前下行枝を 90分間結紮し、 360分間再灌流した後心筋梗塞サイズの検討を行 つた。ファモチジン群では、結紮前 10分間と再灌流時に 60分間ファモチジンを冠動 脈内に投与した (15 g/kg/min)。対照群では、薬物を含まない生理的食塩水をファ モチジン群と同様に冠動脈内に投与した。結果を図 3および 4に示す。図 3は、心筋 梗塞サイズ評価の各群の代表例であり、心筋梗塞に陥った薄い肌色の部分がファモ チジン群では有意に減少しているのが解る。図 4は、心筋梗塞サイズと側副血行路の 比較データであり、二群に側副血行路の差を認めず、心筋梗塞サイズはファモチジ ン群が有意に低値であった。これらの結果は、虚血性心筋障害時にファモチジンが 心筋保護的に働き、心筋梗塞サイズを縮小させることを示している。
[0024] 例 4 動物実験 (心不全モデルマウスを用いた実験）
リユン 'リャォら (Yulin Liao et al.)(Circulation Research October 17, 2003, p759— 766 )に記載の方法に従って、大動脈縮窄により心不全モデルマウスを作成した。
作成した大動脈縮窄モデルに、シメチジンを強制投与し (TAC+Cimetide)、 4週後の 随時血糖値を測定した。対照としては、開胸のみを行い大動脈縮窄をしな力つた Sha m群、大動脈縮窄後シメチジンを投与しな力つた (TAC)群を用いた。結果を図 6示す
[0025] 図 6に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデル (TAC群)において、心肥大の指 標となる心重量 Z体重比（HW/BW)は Sham群に比して有意に上昇しており、シメチ ジンにより (TAC+Cimetide)その上昇は抑制されていることが分かる。即ち、シメチジン には心肥大抑制効果があることが分かる。
[0026] さらに図 6に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデル (TAC群)において、縮窄後 4週目の左室壁厚 (LVPWd)は有意に増加しており、シメチジンにより (TAC+Cimetide) 力かる心不全の指標は改善することが分かる。即ち、シメチジンには心臓リモデリング 抑制効果があることが分力る。
[0027] さらに図 6に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデル (TAC群)において、縮窄後 4週目の肺重量 '左心室収縮能を表す左室短縮率 (LVFS)は有意に減少しており、 シメチジンにより (TAC+Cimetide)力かる心不全の指標は改善することが分かる。即ち 、シメチジンには心不全改善効果があることが分かる。
[0028] これら、マウス圧負荷モデルにおけるシメチジンの効果 (図 4に示す結果)から、シメ チジンの効果により、心肥大を抑制することが可能であった。圧負荷モデルで、シメ チジンは心肥大 '心拡大を抑制しておりヒトにおいて認められた現象と同様の結果を 得た。
[0029] 本実施例においては、シメチジンには、心肥大 '心拡大があることが示された。即ち 、シメチジンのようなヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤には、慢性心不全に 対する治療及び予防効果があることが示された。
産業上の利用可能性
[0030] 本発明は、医薬分野に有用である。 図面の簡単な説明
[図 1]例 2の血中の BNP(A)および NYHA心機能分類 (B)の結果を示す。 *P〈0.01, * * P < 0.05対コントロール群
[図 2]例 2の各種心機能の結果を示す [(A)左心室端拡張容量（LVDd)、（B)左心室端 収縮容量 (LVDs), (C)LV機能短縮（FS)， (D) LA直径（LAD)および (E)圧力差尖弁 値 (TR dPmax)]0
[図 3]例 3の麻酔開胸犬モデルの実験プロトコルを示す。
[図 4]例 3で得た心筋梗塞サイズ評価の各群の代表例を示す。
[図 5]例 3で得た (A)心筋梗塞サイズと (B)虚血中の心内膜側副血流量の比較データ（ ファチモジンの心筋梗塞サイズ縮小効果)を示す。
[図 6]例 4で得たマウス圧負荷モデルにおけるシメチジンの効果（マウス圧負荷におけ るシメチジンの心肥大抑制効果）を示す結果である。
差替え用紙（規則26)

Claims

請求の範囲
[1] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤を有効成分として含有する慢性心不全治 療および Zまたは予防薬。
[2] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤がファモチジン、シメチジン、ラ-チジン、 口キサチジンァセタート、 -ザチジン、またはラフチジンである請求項 1に記載の慢性 心不全治療および Zまたは予防薬。
[3] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤がファモチジンである請求項 1に記載の 慢性心不全治療および Zまたは予防薬。
[4] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤がシメチジンである請求項 1に記載の慢 性心不全治療および Zまたは予防薬。
[5] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤がラ-チジンである請求項 1に記載の慢 性心不全治療および Zまたは予防薬。
[6] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤が口キサチジンァセタートである請求項 1 に記載の慢性心不全治療および Zまたは予防薬。
[7] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤が-ザチジンである請求項 1に記載の慢 性心不全治療および Zまたは予防薬。
[8] ヒスタミン H2受容体遮断効果を有する薬剤がラフチジンである請求項 1に記載の慢 性心不全治療および Zまたは予防薬。
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