WO2007080669A1

WO2007080669A1 - 抗ウイルス・抗炎症作用薬剤組成物

Info

Publication number: WO2007080669A1
Application number: PCT/JP2006/315843
Authority: WO
Inventors: Tomokazu Higuchi; Masanori Higuchi; Noriyuki Higuchi; Hajime Koyama; Hirofumi Shibata; Tomihiko Higuchi
Original assignee: MICROBIOTECH Inc
Current assignee: MICROBIOTECH Inc
Priority date: 2006-01-11
Filing date: 2006-08-10
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2008-07-11

Abstract

　　【化１】（式中のＲ4は、Ｒ、COOR、COOH、OCOR、OR、R0OR、SR、N(R,R)で表されるいずれかの置換基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、おのおの、同一または別異に、水素原子、OH、OR、OCORまたはCORで表されるいずれかの置換基であり、Ｒは、置換基を有していてもよい、鎖状の炭化水素基または異種原子を介して環を構成していてもよい環状の炭化水素基であり、Ｒ0は炭化水素鎖を示す。）で表わされるフェノール誘導体または薬理的もしくは製剤的に許容され得るそれらの塩を抗ウイルスもしくは抗炎症作用有効成分として含有することを特徴とする薬剤組成物とし、副作用が少なく新興ウイルスに対しても活性を有し、口内炎、創傷、熱傷等に対しての抗炎症性も有している新しい薬剤組成物を提供する。

Description

明細書

抗ウィルス ·抗炎症作用薬剤組成物

技術分野

[0001] 本発明は、医薬もしくは農薬として有用な抗菌、抗ウィルスもしくは抗炎症作用を有する薬剤組成物に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、フヱノール誘導体を有効成分とし、抗菌、抗ウィルス作用を有する消毒剤や口内炎、創傷と熱傷の治療のための処方剤等として、医薬あるいは農薬に有用な新しい薬剤組成物に関するものである。

背景技術

[0002] 従来より数多くの抗ウィルス剤が知られている力これらの従来の抗ウィルス剤は、主として核酸塩基の構造類似体やプロテアーゼの阻害剤からなるものであって、各種重篤な副作用があるだけでなく耐性ウィルスが出現するなどの問題がある。また、 SARSなど新興ウィルスに対する有効な抗ウィルス剤は開発されていないのが現状である。そこで、副作用が少なくて、 SARSなどの新興ウィルスに対しても有効な新規抗ウィルス剤の開発が急務となっている。また、口内炎、創傷と熱傷に対する即効性を有する薬剤がないのが現状であって、そのような薬剤の開発が望まれてもいた。

[0003] さらにまた、従来より、各種病原細菌に対する抗菌剤が多数開発されてきているが、いずれも耐性菌が出現していることから、新しい抗菌剤の開発が急がれている。

[0004] このような状況において、従来よりフエノール誘導体の抗生物活性が注目されてきているところではあるが（たとえば特許文献 1— 2)、その実質は必ずしも明瞭でなかつたことから、本願の発明者はこれまで鋭意検討を進め、その結果として多価フエノーノレ誘導体含有の抗 MRSA活性医薬組成物等をすでに提案してレ、る（たとえば特許文献 3)。

特許文献 1 :特開平 8— 26991号公報

特許文献 2：特開平 9 132532号公報

特許文献 3：特開平 9 194358号公報

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、以上のとおりの背景から、発明者によるフエノール誘導体についてのこれまでの知見を踏まえ、従来の問題点を解消し、抗菌活性を有し、副作用が少なく新興ウィルスに対しても活性を有し、口内炎、創傷、熱傷等に対しての抗炎症性も有してレ、る新しレ、薬剤組成物を提供することを課題としてレ、る。

[0006] 本発明は、上記の課題を解決するものとして以下のことを特徴としている。

[0007] 第 1 :次式

[0008] [化 1]

[0009] (式中の R⁴は、 R、 COOR、 COOH、 OCORヽ OR, R0OR、 SR、 N(R,R)で表されるいずれかの置換基であり、

R³は、おのおの、同一または別異に、水素原子、 OH、 OR、 OCORまたは CORで表されるいずれかの置換基であり、 Rは、置換基を有していてもよい、鎖状の炭化水素基または異種原子を介して環を構成してレ、てもよレ、環状の炭化水素基であり、 R°は炭化水素鎖を示す。）で表わされるフエノール誘導体または薬理的もしくは製剤的に許容され得るそれらの塩を抗菌、抗ウィルスもしくは抗炎症作用有効成分として含有することを特徴とする薬剤組成物。

[0010] 第 2 :医薬もしくは農薬であって、不活化対象とするウィルスが DNAと RNAを有する動物もしくは植物ウィルスである上記の薬剤組成物。

[0011] 第 3 :不活化対象とするウィルスが、ボックスウィルス、ヘルぺスウィルス、アデノウィノレス、パノレボウイノレス、バクロウイノレス、ピコノレナウイノレス、トガウイノレス、レトロウイノレス、オルトミクソウィルス、パラミクソウィルス、ラブドウィルス、レオウィルス、コロナウイノレス、 SARSコロナウィルス、エイズウイルス（HIV_ 1)、インフルエンザウイルス、タバコモザイクウィルス、ポチウィルス、コモウィルス、もしくはカウリモウィルスである上記の製剤組成物。

[0012] 弟 4 :抗困对象としての細困ほ、 Bacillus cereus, Bacillus subtins, Enterococcus fae calis, Staphylococcus epedermidis, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia coli, P seudomonas aeruginosa, Proteus mirbilis, Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhi, Salmonella Typhimurium、 Vibrio parahaemolyticus, Campylobacter jejuni/ coli, Clos tridium perrnngens, Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae, Vivrio mimicus, Vibrio fluvialis, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sobria, Plesiomonas shigelloides, Clostr idium botulinum, Mycoplasma pneumoniae, Hemophilus influenzae, Klebsiella pneum oniae, Legionella pneumophil, Mycobacterium tuberculosis,

ぺニシリナ一ゼ産生黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌 (VRSA)、ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)もしくは基質特異性拡張型 i3—ラクタマーゼ (ESBLSs)、である薬剤組成物。

[0013] 第 5：消毒剤である上記の薬剤組成物。

[0014] 第 6：薬剤耐性菌を含む細菌の消毒剤である薬剤組成物。

[0015] 第 7 :薬剤耐性菌を含む細菌感染症の予防または改善のための機能性食品、その他の薬剤組成物。

[0016] 第 8：口内炎、創傷もしくは熱傷の治療処方剤である上記の薬剤組成物。

[0017] 第 9 :上記第 1から第 8のうちのいずれかの薬剤組成物であって、さらに作用増強性イオン成分を含有する薬剤組成物。

[0018] 第 10 :イオン成分が金属イオン成分である薬剤組成物。

[0019] 第 11：亜鉛イオン成分および鉄イオン成分の少くともいずれかを含有し、抗菌作用が増強されてレ、る薬剤組成物。

[0020] 第 12 :上記第 9から第 11のうちのいずれかの薬剤組成物であって、イオン成分とともに βラタタム剤抗菌剤をも含有し、抗菌作用が増強されている薬剤組成物。

[0021] 第 13：イオン成分が金属イオン成分である第 12の薬剤組成物。

[0022] 第 14 :亜イオン成分および鉄イオン成分の少くともいずれかが含有されている第

13の薬剤組成物。図面の簡単な説明

[0023] [図 1]図 1は、 HSV—1の生存率に対するォクチルガレートの効果を例示した図である。

[図 2]図 2は、 Vero細胞における HSV_ 1の増殖におけるォクチルガレートの効果を例示した図である。

[図 3]図 3は、ヒト細胞 HEp_ 2細胞における HSV—1の増殖におけるォクチルガレートの効果を例示した図である。

[図 4]図 4は、 HEp— 2細胞における VSVの増殖におけるォクチルガレートの効果を示した図である。

[図 5]図 5は、没食子酸アルキルエステルによる単純へルぺスウィルス 1型（HSV— 1 )増殖阻害に及ぼすアルキル鎖の長さの効果を例示した図である。

[図 6]図 6は、 HSV- 1感染により誘導される細胞死に対するォクチルガレートの効果を例示した図である。

[図 7]図 7は、ォクチルガレート存在したでの HSV— 1一段増殖曲線である。

[図 8]図 8は、 VSVの増殖に対するォクチルガレートの阻害効果を例示した図である

[図 9]図 9は、ォクチルガレートのウィルス粒子に対する直接作用について例示した図である。

[図 10]図 10は、ポリオウイルス増殖に及ぼすォクチルガレートの抗ウィルス作用を例示した図である。

発明を実施するための最良の形態

[0024] 本発明の薬剤組成物においては、前記の式で示される多価フエノール誘導体を抗菌、抗ウィルス作用もしくは抗炎症作用を示す有効成分として含有しているが、式中において示されている R4は、前記のとおり、 R、 COOR、 COOH、 OCOR、 OR、 R0OR 、 SR、 N(R，R)で表されるいずれかの置換基であり、 R¹, R²、 R³は、おのおの、同一または別異に、水素原子、 OH、または ORで表されるいずれかの置換基であり、 Rは、置換基を有してレ、てもよい、鎖状の炭化水素基または異種原子を介して環を構成していてもよい環状の炭化水素基を示し、 R°は炭化水素鎖を示す。 [0025] 上記 Rが鎖状の炭化水素基の場合には、これらは直鎖または分岐鎖状であってよぐ飽和もしくは不飽和であってよレ、。たとえばアルキリ基、アルケニル基、またはアルキニル基である。具体的には、たとえば、アルキル基は、直鎖または分枝状鎖であつてよぐたとえば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、 n—ヘプチル、 n_オタチル、 n—ノエル、 n—デシル、 n—ゥンデシル、 n—ラウリル、イソブチル、イソアミル基が例示される。

[0026] Rが環状の炭化水素基の場合には、これらは、単環もしくは多環であってよぐ酸素原子 (O)、窒素原子 (N)、硫黄原子 (S)等の異種原子を介して環を構成してレ、てもよい。

[0027] 炭化水素基 Rについては、その炭素数としては 24以下の範囲、より好ましくは 5 1 5の範囲が好適なものとして考慮される。また、これらの炭化水素基 Rは、許容される適宜な置換基を有していてよぐたとえば、酸素原子（〇)もしくは含酸素基、窒素原子 (N)もしくは含窒素基、硫黄原子（S)もしくは含硫黄基のうちのレ、ずれかが例示される。これら置換基としては、たとえば、ヒドロキシノレ基、アルコキシル基、アミノ基、置換ァミノ基、メルカプト基、スルフイド基等が例示される。

[0028] 前記の炭化水素鎖 R°については、たとえば炭素数 1 6のアルキレン鎖が例示される。これらもまた、許容される適宜な置換基を有してもよい。

[0029] より好適には、本発明においては、上記式において、 R¹, R²および R³うちの少くともいずれかは水素原子以外であり、また R⁴は、カルボキシル基、カルボキシル基を有するアルキル基、あるいはこれらカルボキシル基のエステル、ァシルォキシ基、アルコキシ基、アルコキシ基を有するアルキル基のうちのいずれかであることが考慮される。

[0030] 本発明のフエノール誘導体としては、たとえば代表的にはガレートであってよぐこれを具体的に例示すると以下のとおりである。すなわち、ェチルガレート、 n_プロピノレガレート、 n—ブチノレガレート、 n—ペンチノレガレート、 n_へキシノレガレート、 n プチルガレート、 n—ォクチルガレート、 n—ノニルガレート、 n—デシルガレート、 n_ ゥンデシルガレート、 n_ラウリルガレート、イソブチルガレート、イソアミルガレート、力テキンガレート、ガロカテキンガレート、およびェピカテキンガレートを挙げることができる。好ましくは、メチノレガレート、ェチノレガレート、 n—プロピノレガレート、 n—ブチノレガレート、 n—ペンチルガレート、 n—ォクチノレガレート、 n—ノニルガレート、 n—デシノレガレート、イソブチルガレート、イソアミノレガレート、 1 , 2, 3—トリヒドロキシー 5—デシルベンゼンなどである。

[0031] 本発明のフヱノール誘導体は、薬理的にあるいは製薬上許容され得るそれらの塩であってもよい。製薬上許容され得る塩とは、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等の塩、およびプロ力イン、ジベンジルァミン等のアミン塩類や塩酸塩等の酸添加塩など、通常用いられる医薬的に許容可能な塩を意味する。また、他の医薬有効成分とともに処方すること力 Sできる。

[0032] 本発明のフエノール誘導体もしくはその基を抗菌、抗ウィルス作用、抗炎症作用の有効成分とする薬剤組成物においては、その投与形態としては、通常の抗生物質と同様に非経口投与、経口投与または局所投与があげられる。一般的には、注射剤による投与が好適である。この場合注射剤は常法により調製され、注射剤の形態として、適当なビヒクル、たとえば滅菌した蒸留水、生理食塩水等で溶解される場合も含まれる。

[0033] また様々な投薬型で経口投与することもできる。たとえば、錠剤、カプセル、糖などで被覆した錠剤、液状溶液または懸濁液の形態である。

[0034] 予防'治療で用いる上記有効成分の投与量は、年齢、体重、患者の症状および投与経路によって変えることができ、たとえば、成人に対して投与する場合は、 1回投与当たり、 10mg〜3g (体重 lkgあたり）を 1日に 1回から 3回経口投与する。これらの投与量および投与経路を変化させることによって最良の治療効果をあげるようにする。

[0035] 本発明の薬剤組成物は、通常、常法に従って調製され、医薬的に適切な形態とされる。たとえば、固体経口形態は、活性化合物と共に、ラタトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの希釈剤、シリカ、タノレク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび /またはポリエチレングリコールなどの滑沢剤、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビュルピロリジンなどの結合剤、澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸デンプンナトリウムなどの崩壊剤、発泡剤、色素、甘味料、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤、および一般に非毒性および医薬的処方に用いられる薬学的に非活性な物質を含んでいてもよい。

[0036] これらの薬剤組成物は既知の方法、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣、または被覆方法などにより製造される。

[0037] 非経口投与の場合、直腸への適用を意図した坐剤でも可能であるが、汎用剤形は注射剤である。注射剤では液体製剤、用時溶解型製剤、懸濁製剤などの外観を異にする剤形があるが、基本的には活性成分を適当な方法により無菌化したのち、直接容器に入れ、密封する点で同一と考えられる。

[0038] 最も簡単な製剤化法としては、活性有効成分を適当な方法により無菌化したのち、これを別々に、または物理的に混合した後、その一定量を分割製剤化する方法がある。液剤形態を選ぶ場合には活性成分を適当な媒体に溶解し、これを滅菌濾過したのち適当なアンプルまたはバイアルに充填、密封する方法をとることができる。

[0039] この場合汎用される媒体は注射用蒸留水であるが、本発明においては、これに拘束されるものではなレ、。また必要ならば、塩酸プロ力イン、塩酸キシロカイン、ベンジルアルコールおよびフエノールなどの局所麻酔作用を有する無痛化剤、ベンジルァノレコール、フエノール、メチノレ、またはプロピルバタベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤、クェン酸、酢酸、リン酸のナトリウム塩などの緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、塩酸アルギニンなどの溶解補助剤、 L—システィン、 L メチォニン、 L ヒスチジンなどの安定化剤、さらには等張化剤などの添加剤を添加することも可能である。

[0040] 本発明の薬剤組成物は、抗菌、抗ウィルス剤として調製することができる。これらは、 0. ：!〜 10 (重量）％程度の濃度の多価フエノール誘導体を含むことが好適に考慮される。たとえば、ハサミ、メス、カテーテルなどの器具、患者の排出物の消毒、皮膚、粘膜、創傷の洗浄に用いることができる。

[0041] この場合に、不活化の対象とするウィルスは、 DNAと RNAを有する全ての動物及び植物ウィルスであって、たとえば、ボックスウィルス、ヘルぺスウィルス、アデノウィノレス、パノレボウイノレス、バクロウイノレス、ピコノレナウイノレス、トガウイノレス、レトロウイノレス、オルトミクソウィルス、パラミクソウィルス、ラブドウィルス、レオウィルス、コロナウイノレス、 SARSコロナウィルス、エイズウイルス（HIV— 1)、インフルエンザウイルス、タバコモザイクウィルス、ポチウィルス、コモウィルス、カウリモウィルスである。

[0042] たとえば後述の実施例にも例示したように、本発明の薬剤組成物によれば、有効成分としてのアルキルガレートには、インフルエンザウイルス〔（一）鎖 RNAをゲノムとして持つエンベロープウィルス〕や HSV_ 1 (DNAをゲノムとして持つエンベロープゥィルス）のみならず、水泡性口内炎ウィルス（VSV)〔（一）鎖 RNAをゲノムとして持つ非エンベロープウィルス〕やポリオウイルス〔（十）鎖 RNAをゲノムとして持つ非ェンべロープウィルス〕に対して抗ウィルス活性を有することが判明しており、このことからも、本発明によれば、広範囲のウィルス増殖を抑制することが可能である。

[0043] また、抗菌対象としての病原細菌は、 Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Enterococc us faecalis, Staphylococcus epedermidis, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia c oli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirbilis, Salmonella Enteritidis, Salmonella Ty phi, Salmonella Typhimurium、 Vibrio parahaemolyticus , Campylobacter jejuni/ coli, Clostridium perrrmgens, Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae, Vivrio mimicus, Vi ono fluvialis, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sobria, Plesiomonas shigelloides, C lostridium botulinum, Mycoplasma pneumoniae, Hemophilus influenzae, Klebsiella p neumonia, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis,ぺニシリナ¹ ~~ゼ産生黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)、バンコマイシン耐性黄色ブドゥ球菌 (VRSA)、ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)もしくは基質特異性拡張型 —ラクタマーゼ（ESBLSs)、がその代表的なものとして示される。

[0044] また、抗菌、抗ウィルス剤としては、細菌やウィルス感染症を予防するための機能性食品の形態で適用することもできる。

[0045] 飲食品として使用する場合の形態については特に制限はなぐ例えば、ドリンク斉 1J、固形物、ゼリー状食品等があり、固形物には製剤として粉剤、顆粒剤、錠剤及びカブセル剤のいずれかの形態に加工したものが含まれる。また、前記多価フエノール誘導体をうどん、そば等の麵類、クッキー、ビスケット、キャンディー、パン、ケーキ、ガムその他の食品に、また、清涼飲料水、乳酸飲料その他種々の飲料に添加することもできる。 [0046] なお、本発明の前記フエノール誘導体やそれらの塩については、公知の化合物を原料もしくは中間体として適宜な方法により合成することができる。市販品として入手してもよい。

[0047] さらにまた、本発明の薬剤組成物は、イオン成分の添加含有によってその作用効果が増強可能であるという特徴も有している。このようなイオン成分は、「作用増強性イオン成分」と呼ぶこと力 Sできる。

[0048] このようなイオン成分としては無機 '有機のいずれのイオン成分であってもよいが、なかでも、金属イオン成分が好適なものとして考慮される。これらの金属イオン成分は、金属の化合物として添加することで調製される。たとえば、亜鉛、鉄、マンガン等の多価金属イオンである。

[0049] 実際、本発明においては、たとえば亜鉛イオン、鉄イオンによって抗菌作用を顕著に増大することができ、さらにラタタム剤抗菌剤をも併用する場合には、より大きな増強効果が得られる。

[0050] そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。

実施例

[0051] <合成例 >n_ォクチルガレートの合成

市販のガレー Hi. Og)の無水 THF (20ml)溶液に、ォクタノール（2ml)と DCC (1 . 2g)を加え、 N雰囲気下室温にて 5時間攪拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮した後、 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチールアルコールで抽出し、有機層を飽和 NaHCOで洗浄後、 MgSOで乾燥した。濾紙濾過した後、減圧下に濾液の溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー「CHC1—メタノーノレ（

99 : 1)」により精製し、さらに n-hexane- CHC1力再結晶することによりォクチルガレートを得た。

<実施例 1 >

上唇上部に口内炎（直径 7mmの白色の発疹）を発症し、痛みのため食事が困難であった被験者に対し、その患部にォクチルガレート溶液 (エタノ―ル 20%と生理食塩水 80%からなる溶液にォクチルガレート 150 μ g/mlを溶解）を麵棒に浸し 1日に 2 回（午前 9時ごろと午後 5時ごろ）塗布したところ、 1回目の塗布により、痛みが軽減、 2 日目には発疹は消失し完治した。

[0052] 舌部の裏側と下唇左側に口内炎（おのおの、直径 4mmと 6mm大の白色の発疹）を発症した被験者に対し、その患部にォクチルガレート溶液（上記と同じ)麵棒に浸し

1日に 2回（午前 10時ごろと午後 4時ごろ）塗布したところ、 1回目の塗布により、痛みが軽減、 2日目には発疹は消失し完治した。

[0053] ォクチルガレート溶液は、以上のことから口内炎に著効を示すことが確認された。ォクチルガレートには、抗炎症作用があることがわかるとともに、口内炎の原因は単一ではないが、単純へルぺスウィルスの再感染が多くを占める（recurrent stomatitis) ( 医学大辞典、南山堂）ことから、ォクチルガレートの抗ヘルぺスウィルス作用があることが示唆された。

ぐ実施例 2 >

実施例 1よりォクチルガレートの抗ヘルぺスウィルス作用があることが示唆されたので、単純へルぺスウィルス 1型（HSV— 1 ;口唇ヘルぺスの病原体、 DNAを保有するウィルス）に対する抗ウィルス活性を調べたところ、下記の試験結果を得た。

[0054] 1 )図 1は、 HSV— 1の生存率に対するォクチルガレートの効果を例示した図であつて、 HSV—1は、種々の濃度のォクチルガレートとともに氷上にて 10分間インキュべートされ、その後、 Vero細胞に感染させ、プラーク数を計数し、ウィルスの不活化率を求めた結果である。この図 1から、ォクチルガレートは、 80 /i g/mlの濃度で直接的に HSV— 1を完全に不活化したことがわかる。

[0055] 2)図 2は、 Vero細胞における HSV— 1の増殖におけるォクチルガレートの効果を例示した図である。コンフルェントに増殖した単層の Vero細胞に、感染多重度（M〇I ) 12にて HSV—1に感染させ、ウィルス感染させた細胞は，示された濃度のォクチルガレートを含むメディウム中で一夜 37°Cでインキュベートされ、全ウィルス数（〇）と細胞外のウィルス数（△)が別々に測定されている。この図 2から、 Vero細胞（アフリカミドリザルの腎臓細胞由来の樹立細胞）での HSV_ 1増殖は 4 μ g/mlのォクチルガレート存在下で 1000分の 1以下に抑えられたことがわかる。

[0056] 3)図 3は、ヒト細胞 HEp _ 2細胞における HSV—1の増殖におけるォクチルガレートの効果を例示した図である。コンフルェントに増殖した単層の HEp— 2細胞に、感染多重度（MOI) 12にて HSV— 1に感染させ、他は、図 2の場合と同じとしている。ヒト細胞 HEp2細胞での HSV—1の増殖は、 8 μ g/mlの濃度で 10000分の 1以下に抑制された。

[0057] 4)図 4は、 HEp_ 2細胞における VSVの増殖におけるォクチルガレートの効果を示した図である。コンフルェントに増殖した単層の HEp_ 2細胞に、感染多重度（M 〇1) 12にて 3 を感染させ、培養時間は、 17時間とし、図中の〇は、ウィルスの全量を示しており、他は、図 2の場合と同じとしている。 VSV (vesicular stomatitis virus, RNAを保有するウィルス）の Vero細胞における増殖も HSV_ 1と同様に抑制された

[0058] これらの試験結果から、予測どおり、ォクチルガレートには、抗ヘルぺスウィルス活性があることが明らかとなった。さらにォクチルガレートには、 RNA型のウィルスである VSVに対しても抗ウィルス活性があることが明らかになった。

[0059] ォクチルガレートには、 DNA型ウィルスと RNA型ウィルスに対して強い抗ウィルス活性があることが判明した。なお、使用された濃度でのォクチルガレートによる細胞数の減少は観察されなかった。

<実施例 3 >

HEp— 2細胞の単層培養細胞に HSV— 1を細胞当たり 14PFUの割合で感染した後、没食子酸またはその各種アルキルエステル：アルキルガレート（15 μ Μ)を含む培養液（0. 1 %ゥシ血清アルブミンカ卩 MEM)中、 37°Cで約 24時間培養した。感染細胞を培養液とともに 2回凍結融解し、全子孫ウィルスを凍結融解液中に出した後、子孫ウィルス量を定量した。各試薬存在下の子孫ウィルス量について、試薬を含まないものでの子孫ウィルス産生量をもとに相対産生量を算定した。

[0060] 図 5には、その結果をアルキルガレートのアルキル鎖の炭素数による度合として示した。

[0061] 図 5より、 HSV—1に対する抗ウィルス活性は、アルキル鎖の炭素数が 12のドデシルガレートが最も強レ、ことがわかる。

ぐ実施例 4 > HSV— 1感染により誘導される細胞死に対するォクチルガレートの効果を評価した [0062] 図 6は、その結果を例示している。

[0063] HSV—1を細胞当たり 14PFUの割合で感染した HEp_ 2単層培養細胞（図中の黒丸と黒三角）と未感染細胞（図中の白丸と白三角）をそれぞれ準備し、 15 μ Μオタチルガレート添カ卩（図中の白三角、黒三角）または非添カ卩（図中の白丸と黒三角）の培養液（0. 1 %ゥシ血清アルブミンカ卩 MEM)中 37°Cで培養した。一定時間ごとにそれぞれからサンプノレをとり、トリパンブルーを用いて生細胞数と死細胞数を定量し、各サンプルにおける死細胞の割合を算出した。図の横軸は、 HSV—1を HEp_ 2細胞に感染させてからの時間を示している。

[0064] 図 6より、ォクチルガレートは、 HSV—1感染により誘導される細胞死を顕著に促進すること力 Sわ力^)。なお、用いられた濃度におけるォクチルガレートに顕著な細胞毒性は見られなレ、ことをも示してレ、る。

<実施例 5 >

ォクチルガレート存在下での HSV— 1の増殖について、細胞内ウィルス増殖と細胞からのウィルスの放出の抑制効果を評価した。

[0065] 図 7はその結果を例示したものである。

[0066] HEp— 2細胞の単層培養細胞に HSV— 1を細胞当たり 14個の割合で感染した後、 15 / Mォクチルガレート添加（黒丸、黒三角）または非添加（白丸、白三角）の培養液（0. 1 %ゥシ血清アルブミンカ卩 MEM)中 37°Cで培養した。一定時間ごとにサンプルをとり、全子孫ウィルス量（白丸、黒丸）と培養液中に放出されたウィルス量（白三角、黒三角）を定量した。図 7より、ォクチルガレートは細胞内におけるウィルスの増殖と細胞からのウィルスの放出の両方を抑制することがわ力、る。

ぐ実施例 6 >

水疱性口内炎ウィルス (VSV)の増殖に対するォクチルガレートの阻害効果を評価した。すなわち、 HEp_ 2細胞の単層培養細胞に VSVを細胞当たり 17PFUの割合で感染した後、種々の濃度のォクチルガレートを含む培養液（0. 1 %ゥシ血清アルブミン加 MEM)中、 37°Cで約 17時間培養した後、培養液中に放出されてくる子孫ウイノレス量を定量した。各濃度での子孫ウィルス量について、試薬を含まないものでの子孫ウィルス産生量をもとに相対産生量を算定した。

[0067] その結果を図 8に示した。

[0068] 図 8より、 HSV—1と同様にエンベロープを持つウィルスである力ゲノム核酸として RNAを持ち、 HSV—1とは全く異なる増殖様式で増える水疱性口内炎ウィルス (VS V)に対してもォクチルガレートは顕著な抗ウィルス活性を示すことがわかる。

ぐ実施例 7 >

ォクチルガレートのウィルス粒子に対する直接作用について評価した。図 9はその結果を示したものである。

[0069] すなわち、一定量の HSV—1 (〇）または VSV (A)を含むウィルス液にォクチルガレートをカ卩ぇ（最終濃度 60 x gZml)、氷水中で保温する。一定時間ごとにサンプノレをとり、直ちに希釈して残存するウィルス力価（PFU ; plaque-forming unit)をプラック法で定量する。試薬添加前のウィルス力価に対する相対力価を算定した。

[0070] 図 9より、ォクチルガレートは HSV— 1や VSVに対して直接的なウィルス不活化作用も有することがわかる。ただ、このウィルス不活化作用には感染細胞での抗ウィルス作用を表わす時よりは高濃度のォクチルガレートを必要とする。

<実施例 8 >

ォクチルガレートによる MDCK細胞におけるインフルエンザウイルス A/Hong Kon g/l/68 (H N )の増殖阻害について評価した。

[0071] すなわち、 24穴プレート（400 μ 1/well)に MDCK細胞（Madin-Darby canine kidn eycell)をまき Confluentにした後、インフルエンザウイルス A/HongKong/l/68 (H

N ) (lOPFUZwell)を 37。C、 5% COインキュベーターで 1時間感染させた。ついで

、感染細胞を異なった濃度のォクチルガレートを含む培養液（DMEM培地に 1 %グノレコース、 0. 2⁰/₀ゥシ血、?青ァノレブミン、 0. 5 o/o硫酸ゲンタマイシン、 0. 00025^ο/_οトリプシン、 0. 03%グノレタミン、 7%メイロン（大塚製薬）を 6%、 250 z g/mlアムホテリシン B (nakalai tesque) 0. 5%含む）中で、 34. 5。C、 5% COインキュベーターで 3日間培養した。培養したウィルス液（100 μ 1)を 10倍希釈しプラーク法によりウィルス粒子を測定した。 [0072] その結果を表 1に示した。

[0073] [表 1]

[0074] 表 1より、ォクチルガレートは、 6 μ gZ mlの濃度で、 MDCK細胞におけるインフルェンザウィルス A/Hong Kong/1/68 (H3N2)の増殖を完全に抑制することが明らかとなつた。

[0075] ポリオウイルス増殖に及ぼすォクチルガレートの抗ウィルス作用を評価した。

[0076] すなわち、 HEp— 2細胞の単層培養細胞にポリオウイルス 1型 Sabin株〔（ + )鎖 RN Aをゲノムとしてもつ非エンベロープウィルス〕を細胞当たり 10個の割合で感染した後、種々の濃度のォクチルガレートを含む培養液（0. 1 %ゥシ血清アルブミン加 MEM )中、 35. 5°Cで約 22時間培養した。感染細胞を培養液とともに 2回凍結融解し、凍結融解液中のウィルス量を定量した。

[0077] 図 10はその結果を例示したものである。

[0078] 図 10より、ォクチルガレートが HEp_ 2細胞でのポリオウイルス 1型の増殖を抑制することを示していることから、ォクチルガレートには、ポリオウイルス 1型に対する抗ウイノレス活性があることがわかる。

<実施例 10 >

以上の実施例より、ォクチルガレートには、抗炎症作用があることが推測されたので、創傷 *熱傷に対する治療効果を被験者 20名に対して調べたところ、即効性の著効を示すことが確認された。

<実施例 11 >

ォクチルガレート含有の抗炎症剤、抗ウィルス剤として、以下の各種剤形のものを調製した。

[0079] (錠剤）ォクチルガレート 100g、ヒドロキシプロピルセルロース 80g、軽質無水ケィ酸 20g、乳糖 50g、結晶セルロース 50g、タルク 50gを常法により直径 9mm、重量 200mgの錠剤とした。

[0080] (カプセル剤）

才クチノレガレート 100g、結晶セノレロース 100g、？し糖 150g、軽質無水ケィ酸 20gを常法により力プセノレ剤とした。

[0081] (顆粒剤）

ォクチノレガレート 200g、乳糖 200g、ヒドロキシプロピルセルロース 300g、タノレク 15 gを常法により顆粒剤とした。

[0082] (クリーム剤）

ォクチルガレート 0. 2g、コレステリルイソステアレート lg、ポリエーテル変性シリコーン 1. 5g、環状シリコーン 20g、メチルフエ二ルポリシロキサン 2g、メチルポリシロキサン 2g、硫酸マグネシウム 0. 5g、 55%エタノール 5g、カルボキシメチルキチン 0. 5g、精製水 (残量)を混合し、クリームとした。

[0083] (軟膏）

ォクチルガレート 0. 5g、コレステリルイソステアレート 3g、流動パラフィン 10g、 a - トフェローノレ 0. lg、グリセリノレ: n—テノレ lg、ク"リセリン 10g、白色フセリン 2gを合し、軟膏とした。

[0084] (注射剤）

ォクチルガレート 15mg、ブドウ糖 lOOmgを注射用蒸留水 5mlに溶解し、加熱滅菌して注射剤を得た。

[0085] (ローション）

ォクチルガレート lg、グリセリンモノステアレート lg、エタノーノレ 15g、プロピレングリコーノレ 4g、イソプロピノレノヽ。ノレミテート 3g、ラノリン lg、セラミド 0. 5g、ノラ才キシ安肩、香酸メチル 0. lg、ビタミン CO. 5g、香料、色素少量、精製水 72gを混合し、ローションを得た。

<実施例 12 >

実施例 11におレ、て、ォクチルガレートの代わりに前記の一般式〔化 1〕で示される他の各種化合物、たとえば、ノニルガレート、デシルガレート、ゥンデシルガレート、ドデシノレガレートを混合し、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、注射剤、ローションを得た。

く実施例 13 >機能性食品

口内炎やインフルエンザウイルスによる風邪の予防あるいは治療のために有効な機能性食品として，ガムなどにォクチルガレートなど前記の一般式〔ィ匕 1〕で示される化合物、たとえば、ノニルガレート、デシルガレート、ゥンデシルガレート、ドデシルガレートをガム lgあたり 0. 05〜0. 3mg混ぜたガムを得る。

<実施例 14 >抗ウィルス性歯磨き粉

口内炎やインフルエンザウイルスによる風邪の予防あるいは治療のために有効な歯磨き粉として、市販の歯磨き粉などにォクチルガレートなど前記の一般式〔ィヒ 1〕で示される化合物、たとえば、ノニルガレート、デシルガレート、ゥンデシルガレート、ドデシルガレートを歯磨き粉 lgあたり 0. 05-0. 3mg混ぜた歯磨き粉を得る。

<実施例 15 >寒天平板希釈法による各種ガレートの抗細菌活性

日本化学療法学会の定める寒天平板希釈法に従って MIC (minimum inhibitory con centration)を測定した。感受性測定用培地として Mueller-Hinton II Agar (MHA)に C aイオン 50mg/l、 Mgイオン 25mg/lと 2%NaClを添加した CAMHAを用いた。 37°C、一晚培養した菌液を生理食塩水で 10⁶CFU/mlになるよう希釈しミクロプランター（佐久間製作所)を用いて感受性測定用平板に接種し、 37°C、 24時間培養後、 MICを判定した。結果を表 2および表 3に示す。

[0086] 表中にぉレヽて，ァノレキノレ鎖の炭素数力 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 1 2, 16は、各々、ガレート，メチルガレート，ェチルガレート，プロピルガレート，へキシノレガレート，ォクチノレガレート，ノニノレガレート，デシノレガレート，ゥンデシノレガレート，ラウリルガレート，セチルガレートを示す。

[0087] この表の結果から、ォクチルガレート，ノニルガレート，デシルガレート，ゥンデシルガレートは、いずれの菌に対しても強い抗菌活性を有することがわかる。

[0088] [表 2] アルキル鎖の炭素数 5 6 7 8 9 10 1 1 12 6

( ] Gram - positive bacteria

Bacillus subtilis IF03134 250 125 250

Enterococcus faeca/is ATCC21212 250 250 250 Staphylococcus epideraidis I F03762 250 62.5 250

S. pyogenes IID Cock 500 1000 > 000

S. pyogenes ATCC19165 125 250 > 000

S. pneumoniae IID553 62.5 62.5 62.5

S. pneumoniae 62.5 62.5 62.5

S. pneumoniae 4201 62.5 62.5 ΐ ί

S. pneumoniae 4203 250 1000 10

S. pneumoniae 4204 62.5 62.5 1 2∑5

S. pneumoniae 4205 31,3 31.3 l 2i 5

S. pneumoniae 4207 125 125 12; 5

S. pneumoniae 421 1 31.3 31.3 31.3

S. pneumoniae 4213 62,5 62.5 31.3

£ faecaiis 0497P 250

£ faecah's (VanB) 250

E faecium 0677P 250

E. faecium (VanA) 125

E galiinanim (VanCD 250

E- cesselHlavus (VanC2/C3) 250

(2)Gram- negative bacteria

[0090] <実施例 16 >

亜鉛イオンと鉄イオンによる MRSA, MSSA,と VISAに対するアルキルガレートの抗菌作用の増強効果について評価した。実験方法としては、日本化学療法学会が定める平板寒天希釈法に従って MIC値の測定を行った。亜鉛イオンは、 ZnClを添加した。また鉄イオンは、 FeCl , 6H Oを添加して用いた。培養時間、 37°Cで 24時間とした。

[0091] 表 4はその結果を示したものである。

[0092] [表 4] octyl gallate ICC i g mL) none Zn 0.1 mM Zn 0.5mM Zn 1.0mM Fe 0.1 mM Fe 0.5mM Fe I .OmM

MRSA

MRSA1 31.25 15.63 15.63 ND 15.63 7.81 7.81

MRSA2 31.25 15.63 7.81 3.91 7.81 3.91 3.91 RSA3 31.25 15.63 15.63 3.91 7.81 3.91 3.91 RSA4 31.25 15.63 1 5.63 3.91 7.81 7.81 7.81

MRSA5 31.25 15.63 7.81 3.91 7.81 3.91 3.91

MRSA6 31.25 1 5.63 1 5.63 7.81 7.81 7.81 3.91

MRSA7 31.25 1 5.63 1 5.63 3.91 7.81 3.91 3.91

MRSA8 15.63 15.63 7.81 1.95 3.91 3.91 3.91

MRSA9 15.63 7.81 7.81 3.91 3.91 7.81 3.91 RSA10 31.25 7.81 3.91 ND 7.81 7.81 3.91

MRSA12 31.25 31.25 15.63 7.81 1 5.63 7.81 3.91

MRSA13 31.25 1 5.63 7.81 3.91 7.81 フ.81 3.91

MRSA1 6 31.25 31.25 3.91 1.95 3.91 3.91 3.91

MRSA17 31.25 15,63 フ.81 3.91 7,81 7.81 3.91

M SA18 31.25 15.63 15.63 3.91 7.81 フ.8ΐ 7,81

M SA19 31.25 15.63 7.81 3.91 15.63 7.81 3.91

MRSA20 31.25 31.25 7.81 1.95 7.81 7.81 3.91 RSA21 31.25 31.25 15.63 1.95 7.81 7.81 7.81

MRSA22 31.25 31.25 15.63 1.95 7.81 7.81 7.81

MRSA COL 1 5.63 15.63 7.81 く 0.977 7.81 7.81 3.91

VISA Mu3 31.25 15.63 3.91 ND 7.81 3.91 3.91

MSSA

1003 31.25 15.63 7.81 7.81 7.81 3.91 3.91

1010 31.25 15.63 7.81 3.91 7.81 3,91 3.91

1020 31.25 31.25 15.63 3.91 15.63 7.81 7.81

1023 ND ND ND ND ND ND ND

1029 15.63 15.63 7.81 ND 7.81 3.91 3.91

1032 31.25 31.25 15.63 7.81 15.63 7.81 7.81

ATCC6538 31.25 15.63 15.63 1 .95 7.81 7.81 7.81

RN4220 15.63 3,91 3.91 ND 7.81 3.91 3.91

ND: not determined [0093] 表 4は、亜鉛イオンと鉄イオンには、濃度依存的に MRSA, MSSA,と VISAに対するォクチルガレートの抗菌作用の増強効果があることを示している。このようなイオンによるォクチルガレートの抗菌作用の増強効果は、他のアルキル鎖の炭素数が 1〜1 2個の各種のアルキルガレートでも観察された。

<実施例 17 >

ォクチルガレートによる MRSA, MSSA, VISAのォキサシリンに対する感受性の増強の亜鉛イオン及び鉄イオンによる更なる増強効果について評価した。

[0094] 実験方法としては、日本化学療法学会が定める平板寒天希釈法に従って MIC値の測定を行った。亜鉛イオンは、 ZnClを添加した。また鉄イオンは、 FeCl， 6H〇を添加して用いた。

[0095] 表 5は、その結果を示している。

[0096] [表 5]

oxacillin MIC( /mL)

octyl gallate 1.56 fi g/mL none n 0.5m Fe 0.5mf

MRS A

MRSA2 64 64 8 2

MRS A3 64 4 8 0.125

MRSA4 128 128 64 64

MRSA5 128 64 ND 8

MRSA6 128 32 8 2

MRSA7 〉128 128 32 8

MRSA8 123 32 4 ND

MRSA9 〉128 128 32 1 28

M SA10 64 32 4 2 RSA12 >128 64 64 1

MRSA13 128 64 32 2

SA16 0.5 1 ND 0.5 SA17 128 64 32 32

MRSA18 〉128 128 64 128

MRSA19 128 64 64 8

MRSA20 16 2 1 0.5

MRSA21 32 16 2 2

MRSA22 32 16 2 8

MRS A COL 〉128 128 8 64

VISAMu3 >128 >128 32 >128 SSA

MSSA1003 0.25 0.25 0.5 ND SSA1010 0.25 0.25 0.5 0.125 SSA1020 1 2 2 2

MSSA1029 2 4 0.5 0.25

MSSA1032 0.125 0.125 0.5 0.125

ATCC6538 く 0.063 く 0.063 0.125 く 0.063 N4220 く 0.063 0.125 0.25 0.125

ND: not determined 表 5より、亜鉛イオン及び鉄イオンは、ォクチルガレートによる MRSA, MSSA, VI SAのォキサシリンに対する感受性の増強を更に増強することが明らかになった。そして、ォキサシリンは、ラタタム剤抗菌薬の 1種である力亜口、イオン及び鉄イオンは、他の βラタタム剤抗菌薬（ペニシリン G、メチシリン、セファピリン、パニぺネム、セフォタキシム）のォクチルガレートによる感受性の増強をさらに増強することも確認されたことから、各種、任意の種類の βラタタム剤抗菌薬に対して感受性増強効果があると判断される。

<実施例 18 >歯科用抗菌剤としてのォクチルガレートの使用： 1

虫歯を有する被験者に白色ワセリン lgあたり lmgのォクチルガレートを含有させた軟膏で、 1週間に 2回病変部に塗布したところ、虫歯の拡大が阻止されるだけでなぐ 6力月後に撮影した X線撮影により、病変部の縮小が観察されたことから、病変部の象牙質にカルシウムが沈着していることが明らかとなった。そこで、本軟膏は、虫歯の画期的な治療薬となることが期待される。

<実施例 19 >歯科用抗菌剤としてのォクチルガレートの使用： 2

歯槽膿漏を有する被験者に白色ワセリン lgあたり lmgのォクチルガレートを含有させた軟膏を歯肉溝に塗布させることにより、病変部の改善が見られただけでなぐ口臭の除去に有効であることが、明らかとなったことから、歯槽膿漏の治療や口腔内消毒薬、うがい薬、口臭除去剤として、ォクチルガレートを使用できるものと期待される。 <実施例 20 >

ォクチルガレートを含有する消毒薬として以下の各種組成のものを調製した。 (消毒薬 1)

ォクチノレガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノーノレ 20〜82vol%

(消毒薬 2)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% ポビドンョード 0· 01〜l % (w/v)

(消毒薬 3)

ォクチルガレート 0· lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% 過マンガン酸カリウム 0. 01〜0. 1 %

(消毒薬 4)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% イソプロパノール 5〜70 vol%

(消毒薬 5)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% 塩化ベンザルコニゥム 1〜 1 OwZv% (消毒薬 6)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% タレゾール

5~50vol%

(消毒薬 7)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% ダルコン酸クロルへキシジン 0. 1〜0. 5w/v%

(消毒薬 8)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% フエノール

5〜90vol%

(消毒薬 9)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% マーキュロクロム 0.：！〜 2vol%

(消毒薬 10)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% ホルムァノレデヒド 5〜40 vol%

(消毒薬 11)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% アタリノーノレ 0. 01〜0. 2vol%

(消毒薬 12)

ォクチルガレート 0. lmg/ml〜0. 5g/ml,エタノール 0〜82vol% 次亜塩素酸ナトリウム：!〜 12 vol%

産業上の利用可能性

上記のとおりの本願発明によれば、抗菌活性を有し、副作用が少なぐ各種ウィルスに対して高い抗ウィルス活性を有し、医薬あるいは農薬として有用な薬剤組成物が提供される。また、口内炎や、創傷、熱傷等に対して抗ウィルス作用、あるいは抗炎症作用の即効性を有する薬剤組成物が実現される。

Claims

請求の範囲 [1] 次式

[化 1]

(式中の R⁴は、 R、 COOR、 C〇〇H、 OCOR, OR、 R°OR、 SR、 N(R，R)で表されるいずれかの置換基であり、

は、おのおの、同一または別異に、水素原子、 0H、〇R、 OCORまたは CORで表されるいずれかの置換基であり、 Rは、置換基を有していてもよレ、、鎖状の炭化水素基または異種原子を介して環を構成してレ、てもよレ、環状の炭化水素基であり、 R°は炭化水素鎖を示す。 )

で表わされるフエノール誘導体または薬理的もしくは製剤的に許容され得るそれらの塩を抗菌、抗ウィルスもしくは抗炎症作用有効成分として含有することを特徴とする薬剤組成物。

[2] 医薬もしくは農薬であって、不活化対象とするウィルスが DNAと RNAを有する動物もしくは植物ウィルスであることを特徴とする請求項 1の薬剤組成物。

[3] 不活化対象とするウィルスが、ボックスウィルス、ヘルぺスウィルス、アデノウイルス、パルボウイルス、バタロウィルス、ピコナルウィルス、トガウィルス、レトロウイルス、オルトミクソウィルス、パラミクソウィルス、ラブドウィルス、レオウィルス、コロナウィルス、 S ARSコロナウィルス、エイズウイルス（HIV—1)、インフルエンザウイルス、タバコモザイクウィルス、ポチウィルス、コモウィルス、もしくはカウリモウィルスであることを特徴とする請求項 2の薬剤組成物。

[4] 抗メす象としての病原糸田菌力、、 Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Enterococcus faeca lis, Staphylococcus epedermidis, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia coli, Pse udomonas aeruginosa, Proteus mirbilis, Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhi, Sal monella Typhimurium、 Vibrio parahaemolyticus, Campylobacter jejuni/ coli, Clostri dium perfringens, Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae, Vivrio mimicus, Vibrio flu vialis, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sobria, Plesiomonas shigelloides, Clostridi um botulinum, Mycoplasma pneumoniae, Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumon iae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis,ぺニシリナ" ~ゼ産生黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ VRSA)、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)、もしくは基質特異性拡張型 β—ラタタマーゼ（ESBLSs)である請求項 1の薬剤組成物。

[5] 消毒剤である請求項 1の薬剤組成物。

[6] 薬剤耐性菌を含む細菌の消毒剤である請求項 1の薬剤組成物。

[7] 薬剤耐性菌を含む細菌感染症の予防または改善のための請求項 1の薬剤組成物。

[8] 口内炎、創傷もしくは熱傷の治療処方剤である請求項 1の薬剤組成物。

[9] 請求項 1から 8のうちのいずれかの薬剤組成物であって、さらに作用増強性イオン成分を含有することを特徴とする薬剤組成物。

[10] イオン成分が金属イオン成分であることを特徴とする請求項 9の薬剤組成物。

[11] 亜鉛イオン成分および鉄イオン成分の少くともいずれ力を含有し、抗菌作用が増強されていることを特徴とする請求項 10の薬剤組成物。

[12] 請求項 9から 11のうちのいずれかの薬剤組成物であって、イオン成分とともにラタタム剤抗菌剤をも含有し、抗菌作用が増強されていることを特徴とする薬剤組成物。

[13] イオン成分が金属イオン成分であることを特徴とする請求項 12の薬剤組成物。

[14] 亜鉛イオン成分および鉄イオン成分の少くともレ、ずれかが含有されてレ、ることを特徴とする請求項 13の薬剤組成物。