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WO2007052738A1 - 薬物の吸収性が改善された医薬組成物 - Google Patents

薬物の吸収性が改善された医薬組成物 Download PDF

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WO2007052738A1
WO2007052738A1 PCT/JP2006/321954 JP2006321954W WO2007052738A1 WO 2007052738 A1 WO2007052738 A1 WO 2007052738A1 JP 2006321954 W JP2006321954 W JP 2006321954W WO 2007052738 A1 WO2007052738 A1 WO 2007052738A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fatty acid
acid ester
acid
pharmaceutical composition
glycerin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/321954
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuo Yamaguchi
Takakuni Matsuda
Yuso Tomohira
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2007542799A priority Critical patent/JP5441337B2/ja
Priority to US12/084,483 priority patent/US8796309B2/en
Publication of WO2007052738A1 publication Critical patent/WO2007052738A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having improved drug absorption in the gastrointestinal tract and capable of efficiently exerting the pharmacological action of the drug.
  • an absorption enhancer may be used to increase the absorption of a hardly soluble drug in the digestive tract.
  • absorption enhancers have problems in terms of safety because they cause damage to the mucous membrane and increase the absorption of components other than the target drug.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-231254
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. OOZ50007
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No.01Z012155
  • An object of the present invention is to solve the above-described problems of the prior art. Specifically, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that has improved absorbability of a basic drug and can efficiently exert its pharmacological action even if it is a poorly soluble basic drug.
  • the present invention provides the following pharmaceutical composition:
  • Item 1 A pharmaceutical composition comprising (0 a basic drug, GO glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester).
  • Item 2 The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the zero-component basic drug is a poorly soluble basic drug.
  • the 0 component basic drug is a 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound represented by the general formula (1)
  • R2 to R6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen-substituted or unsubstituted Cl-6 alkyl group, or a halogen-substituted or unsubstituted Cl-6 alkoxy group]
  • Item 4 The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the zero-component basic drug is caffeine.
  • the constituent organic acid in the glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester of component (ii) is citrate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, diacetyl tartrate, malic acid, ascorbine Item 2.
  • Item 6 The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the constituent organic acid in the glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester of component (ii) is an organic acid having a divalent or higher valent carboxyl group object.
  • the component (ii) is glycerin phosphonate fatty acid ester, glycerin acetic acid fatty acid ester, glycerin lactic acid fatty acid ester, glycerin succinic acid fatty acid ester, glycerin fumaric acid fatty acid ester, glycerin tartaric acid fatty acid ester, glycerin dicetyl tartaric acid Fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyglycerin acetic acid fatty acid ester, polyglycerin lactate fatty acid ester, polyglycerin cono, succinic acid fatty acid ester, polyglycerin fumarate fatty acid ester, polyglycerin tartaric acid fatty acid ester, and polyglycerin Item 2.
  • the component is that the constituent organic acid is citrate and the constituent fatty acid is strong prillic acid, Item 2.
  • Item 10 The pharmaceutical composition according to Item 1, comprising a GO component in a ratio of 10 to: LOOOOO parts by weight with respect to 100 parts by weight of the total amount of 0 components.
  • Item 11 The pharmaceutical composition according to Item 1, comprising 0 to 80% by weight of 0 component and 1 to 99.5% by weight of GO component based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • Item 12 The pharmaceutical composition according to Item 1, further comprising at least one selected from the group consisting of an oily base, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant.
  • the present invention provides a method for producing the pharmaceutical composition listed below:
  • Item 13 (0) A method for producing a pharmaceutical composition containing a basic drug, comprising combining a basic drug, GO glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polydallyserine organic acid fatty acid ester in combination.
  • Item 14 (The method according to Item 13, wherein the zero-component basic drug is a poorly soluble basic drug.)
  • the 0-component basic drug is a 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound represented by the general formula (1)
  • Glycerin organic acid fatty acid ester of GO component and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester is composed of organic acids such as citrate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, diacetyl tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, and fumaric acid.
  • Item 14 The production method according to Item 13, wherein the group force is at least one selected.
  • Item 18 The production method according to Item 13, wherein the constituent organic acid in the glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester of the GO component is an organic acid having a divalent or higher valent carboxyl group.
  • Item 19 The production method according to Item 13, wherein the constituent fatty acid in the glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester of the GO component is a saturated or unsaturated fatty acid having 6 to 24 carbon atoms.
  • the GO component is glycerin phosphonate fatty acid ester, glycerin acetic acid fatty acid ester, glycerin lactic acid fatty acid ester, glycerin succinic acid fatty acid ester, glycerin fumarate fatty acid ester, glycerin tartaric acid fatty acid ester, glycerin dicetyl tartrate fatty acid Ester, polyglycerin fatty acid ester, polyglycerin acetic acid fatty acid ester, polyglycerin lactic acid fatty acid ester, polyglycerin succinic acid fatty acid ester, polyglycerin fumaric acid fatty acid ester, polyglycerin tartaric acid fatty acid ester, and polyglycerin di Item 14.
  • Item 21 Glycerin organic acid in which the GO component is at least one selected from the group consisting of citrate as the constituent organic acid and fatty acid as the constituent fatty acid consisting of prillic acid, stearic acid, oleic acid and behenic acid Item 14.
  • Item 22 The production method according to Item 13, wherein the GO component is blended at a ratio of 10 to L00000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the total amount of the 0 component.
  • Item 23 The production method according to Item 13, wherein the total amount of the pharmaceutical composition is (0.1 component is 0.1 to 80% by weight, and GO component is 1 to 99.5% by weight).
  • Item 24 The production method according to Item 13, further comprising at least one selected from the group consisting of an oily base, a hydrophilic surfactant, and a lipophilic surfactant.
  • the present invention provides the following uses:
  • Item 25 Use of GO glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester for producing a pharmaceutical composition containing (i) a basic drug.
  • Item 26 (The use according to Item 23, wherein the zero-component basic drug is a poorly soluble basic drug.
  • Item 27. (The zero-component basic drug is represented by the general formula (1) 2, 3-dihydroimidazo [2,1-b] o Xazole compounds
  • Item 28 The use according to Item 25, wherein the zero basic drug is caffeine.
  • Glycerin organic acid fatty acid ester of GO component and Z or polyglycerin organic acid Fatty acid ester is composed of organic acids such as citrate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, diacetyl tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, and fumaric acid.
  • Item 30 The use according to Item 25, wherein the constituent organic acid in the glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester of the GO component is an organic acid having a divalent or higher valent carboxyl group.
  • Item 31 The use according to Item 25, wherein the constituent fatty acids in the glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester of the GO component are saturated or unsaturated fatty acids having 6 to 24 carbon atoms.
  • the GO component is glycerin phosphonate fatty acid ester, glycerin acetic acid fatty acid ester, glycerin lactic acid fatty acid ester, glycerin succinic acid fatty acid ester, glycerin fumarate fatty acid ester, glycerin tartaric acid fatty acid ester, glycerin dicetyl tartrate fatty acid Ester, polyglycerin fatty acid ester, polyglycerin acetic acid fatty acid ester, polyglycerin lactic acid fatty acid ester, polyglycerin succinic acid fatty acid ester, polyglycerin fumaric acid fatty acid ester, polyglycerin tartaric acid fatty acid ester, and polyglycerin di Item 26.
  • Item 33 In the GO component, the constituent organic acid is citrate, and the constituent fatty acid is strong prillic acid, Item 26.
  • Item 34 The use according to Item 25, wherein the GO component is used in a ratio of 10 to: LOOOOO parts by weight based on 100 parts by weight of the total amount of the 0 component.
  • Item 35 The use according to Item 25, wherein 0 component is used in a proportion of 0.1 to 80% by weight, and GO component is used in a ratio of 1 to 99.5% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical thread and the composition.
  • Item 36 The use according to Item 25, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one selected from the group consisting of an oily base, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one selected from the group consisting of an oily base, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant.
  • the orally administered drug is allowed to enter the digestive tract. Since it is efficiently absorbed, its pharmacological action can be effectively exhibited in vivo.
  • a poorly soluble basic drug when a poorly soluble basic drug is orally administered, its absorbability is insufficient and the expected pharmacological action cannot be sufficiently achieved.
  • the pharmaceutical composition of the present invention Therefore, even a poorly soluble basic drug can be sufficiently absorbed in the digestive tract to efficiently exert its pharmacological action in vivo.
  • FIG. 2 In Comparative Test Example 2, when the pharmaceutical composition of Comparative Example 2 or 3 was orally administered to beagle dogs, the drug in blood (2,3-dihydroimidazo [2,1-b] It is a figure which shows a time-dependent change of the average density
  • FIG. 6 is a graph showing the change over time of the average concentration of compound (la)).
  • the drug contained in the pharmaceutical composition of the present invention is (0 basic drug (hereinafter sometimes simply referred to as "(0 component)").
  • a basic drug is an amino group, amidino. It has one or more basic groups in its chemical structure such as a group, guazino group, ammonium group, cyclic amino group, nucleobase, etc. There are no particular restrictions on the number and position of the basic groups present in the present invention.
  • the basic drug used in the present invention is of any type that can be used in oral dosage forms.
  • Basic drugs such as antituberculosis drugs, antitumor agents, chemotherapeutic agents, platelet aggregation inhibitors, antiallergic agents, antihistamines, cardiotonic agents, arrhythmic agents, Diuretics, hypnotic sedatives, antiepileptics, antidepressants, local anesthetics, muscle relaxants, Pressure-lowering agent, vasoconstrictor, vasodilator, antitussive, expectorant, intestinal, peptic ulcer agent, laxative, cold agent, respiratory organ agent, digestive organ agent, cardiovascular agent, central nervous system Agents, peripheral nerve agents, antibiotics, analgesics, anti-inflammatory agents, antibacterial agents, antidiabetic agents, antiviral agents, nutritional agents, immunosuppressive agents, antiurinary incontinence agents, antiemetics and the like.
  • Such basic drugs include diphenhydramine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, maprotiline hydrochloride, papaverine hydrochloride, meclophe-xate hydrochloride, fe-refrin hydrochloride, ephedrine hydrochloride, norepinefrine, berberine chloride , Cetraxate hydrochloride, sulfamethoxazole, metro-dazole, diazepam, cimetidine, famotidine, quinol perastine hydrochloride, nospower pin hydrochloride, blog hexoxin hydrochloride, diphedol hydrochloride hydrochloride, promethazine hydrochloride, alimemazine tartrate, caffeine, Digoxin, Pro-inhydrochloride, Propranolol hydrochloride, Hydrarazine hydrochloride, Perapamil hydrochloride, Cefotium h
  • the pharmaceutical composition of the present invention even for a poorly soluble drug which has a very low solubility in water and is poorly absorbed by normal oral administration, the absorbability is enhanced and the pharmacological action is efficiently performed. It can be expressed.
  • a poorly soluble basic drug is preferably exemplified.
  • the poorly soluble drug is the Japanese Pharmacopoeia.
  • the terms “dissolve slightly” and “melt” It is a drug that shows a very dissolvable drug such as garlic, extremely soluble in water, and almost insoluble.
  • the drug solubility in the Japanese Pharmacopoeia is within 30 minutes when the drug is solid, powdered and then placed in a solvent and shaken vigorously for 30 seconds every 5 minutes at 20 ⁇ 5 ° C
  • “Slightly insoluble” means that the amount of water required to dissolve lg or lmL of the drug is 30 mL or more and less than lOOmL
  • “Slightly soluble” means that lg or 1 mL of the drug is required to dissolve The amount of water is more than lOOmL and less than lOOOmL
  • very difficult to dissolve means the amount of water required to dissolve drug lg or lmL is more than lOOOmL and less than lOOOOmL
  • “mostly insoluble” means to dissolve drug lg or lmL Indicates that the amount of water required is more than lOOOOmL.
  • Such poorly soluble basic drugs include maprotiline hydrochloride, papaverine hydrochloride, norpinephrine chloride, berberine chloride, cetraxate hydrochloride, sulfamethoxazole, metrodazole, diazepam, cimetidine, famotidine , Bromhexine hydrochloride, diphedol, hydrochloride, caffeine, digoxin, perapamil hydrochloride, erythromycin, clari-mouth mycin, kitasamycin, josamycin, roxithromycin, midecamycin and the like are listed.
  • 2,3-dihydroimidazo represented by the general formula (1) [2, as a basic drug suitably used in the pharmaceutical composition of the present invention [2, 1-b] oxazole compounds.
  • the compound exhibits poor solubility, it has an excellent bactericidal action against M. tuberculosis, multidrug-resistant M. tuberculosis, and atypical mycobacteria and is a pharmaceutically useful compound.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in the effect of enhancing the absorption in the digestive tract with respect to 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound, and can be used for formulation of the compound. Adopted appropriately.
  • R1 represents a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group; A til group is shown.
  • R2 to R6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen-substituted or unsubstituted Cl to 67 alkyl group, or a halogen-substituted or unsubstituted Cl to 6 alkoxy group, preferably a hydrogen atom or halogen A substituted or unsubstituted Cl-3 alkyl group, or a halogen-substituted or unsubstituted Cl-3 alkoxy group is shown.
  • R2, R3, R5 and R6 are hydrogen atoms
  • R4 is preferably a halogen-substituted or unsubstituted Cl-3 alkoxy group.
  • R1 is a methyl group
  • R2, R3, R5 The following 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound (la), wherein R6 is a hydrogen atom and R4 is a trifluoromethoxy group, is exemplified.
  • the Cl-6 alkyl group is a linear or branched alkyl group that also constitutes 1 to 6 carbon atomic energy, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group. N-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, etc. Monkey.
  • the halogen-substituted or unsubstituted Cl to 6 alkyl group is a linear or branched alkyl group composed of 6 to 6 carbon atoms as defined above or substituted with 1 to 7 halogen atoms.
  • the alkyl group for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n -butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, n --Hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, dibromomethyl, dichloro Chlorofluoromethyl group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 3, 3, 3-trifluoropropyl group, heptafluoropropyl group , Heptafluoroisopropyl group, 3-chloropropyl group, 2-chloropropyl group, 3 bro
  • the halogen-substituted or unsubstituted Cl-6 alkoxy group is the Cl-67 alkyl group defined above and a Cl-6 alkoxy group composed of an oxygen atom or 1-7 substituted halogen atoms.
  • Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n butoxy, isobutoxy, tert butoxy, sec butoxy, n pentoxy, neopentoxy, n- Xyloxy group, isohexyloxy group, 3-methylpentoxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, chloromethoxy group, dichloromethoxy group, trichloromethoxy group, bromomethoxy group, dibromomethoxy group, dichloro Fluoromethoxy group, 2, 2, 2-trifluorooxy group, pentafluoroethoxy group, 2 Chromium ethoxy group, 3, 3, 3 trifluoropropoxy group, heptafluoropropoxy group, heptafluoroisopropoxy group, 3-chloropropyloxy group, 2 chloropropoxy group, 3 bromopropoxy group, 4, 4, 4 Trifluorobutoxy
  • the 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound represented by the general formula (1) is a known compound disclosed in JP-A-2004-149527, It can be synthesized according to methods described in the literature.
  • the daily dose of the 0 component is the force that varies depending on the type of the 0 component, the age and sex of the patient, etc., adult daily, usually 0.1 to 2000 mg, Preferably 0.5 ⁇ : If you set LOOOmg as a guide, it's OK! [0036]
  • the blending ratio of the component (i) in the pharmaceutical composition of the present invention the gender and age of the patient, the dosage form, the shape and dosage form of the preparation, the type used, the type of the ingredient (0)
  • the 0 component is 0.1 to 80% by weight, preferably 0.5 to 70% by weight, more preferably 1 to 60% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • the ratio is given as an example.
  • the pharmaceutical composition of the present invention provides the above (in order to improve the absorbability of 0 component, GO glycerin organic acid fatty acid ester and Z or polyglycerin organic acid fatty acid ester (hereinafter simply referred to as "(ii) Component ").
  • Glycerin organic acid fatty acid ester (monoglycerin organic acid fatty acid ester) is a compound having a structure in which one or two fatty acids and organic acids are ester-bonded to glycerin.
  • Examples of the constituent organic acid in the glycerin organic acid fatty acid ester include citrate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, dicetyltartaric acid, malic acid, ascorbic acid, fumaric acid and the like.
  • the constituent organic acid is preferably an organic acid having a carboxyl group having a valence of 2 or more (specifically, taenoic acid, succinic acid, tartaric acid, dicetyltartaric acid,
  • the constituent organic acid in the glycerin organic acid fatty acid ester are preferably succinic acid, succinic acid, tartaric acid, dicetyltartaric acid and fumaric acid, and more preferably succinic acid. It is done.
  • Examples of the constituent fatty acid in the glycerin organic acid fatty acid ester include saturated or unsaturated fatty acids having 6 to 24 carbon atoms.
  • Examples of the constituent fatty acid include those having 8 to 22 carbon atoms.
  • glycerin phosphonate fatty acid ester glycerin succinic acid fatty acid ester, glycerin tartrate fatty acid
  • Fatty acid esters, glycerin dicetyl tartaric acid fatty acid esters, and glycerin fumaric acid fatty acid esters are preferred, and glycerin phosphonic acid fatty acid esters are particularly preferred.
  • the polyglycerin organic acid fatty acid ester is a compound having a structure in which at least one fatty acid and one organic acid are ester-bonded to polyglycerin.
  • the upper limit of the total number of bonds between fatty acid and organic acid is the number obtained by adding 2 to the number of polymerized polyglycerin in the case of linear or branched polyglycerin.
  • the number of polymerization of the constituent polyglycerol, and an appropriate number of fatty acids and organic acids may be combined within the range of such upper limit or less.
  • the constituent polyglycerin in the organic acid fatty acid ester is not particularly limited with respect to the degree of polymerization, but examples include those having an average degree of polymerization of 2 to 15, preferably 2 to 10.
  • the organic acid and fatty acid constituting the polyglycerin organic acid fatty acid ester are the same as in the case of the glycerin organic acid fatty acid ester.
  • polyglycerin organic acid fatty acid ester used in the present invention include polyglycerin carboxylic acid fatty acid ester, polyglycerin succinic acid fatty acid ester, polydarlycrine acetic acid fatty acid ester, polyglycerin lactate fatty acid ester, polyglycerin tartrate fatty acid.
  • examples include fatty acid esters, polyglycerin dicetyl tartaric acid fatty acid esters, polyglycerin fumaric acid fatty acid esters, and the like.
  • polyglycerin phosphonate fatty acid ester polyglycerin succinic acid fatty acid ester, polyglycerin tartaric acid fatty acid ester, polyglycerin dicetyl tartaric acid fatty acid ester, polyglycerin fumaric acid fatty acid ester are preferred, and more preferred Examples include polyglycerin acid fatty acid esters.
  • the glycerin organic acid fatty acid ester and the polyglycerin organic acid fatty acid ester are known compounds and can be prepared according to a known method.
  • the GO component preferably includes glycerin organic acid fatty acid ester, more preferably, the constituent organic acid is citrate, and the constituent fatty acid is strong prillic acid, stearic acid.
  • Glycerol organic acid fatty acid ester which is at least one selected from the group consisting of oleic acid and behenic acid.
  • the blending ratio of the above (0 and GO components is particularly limited).
  • the above (GO component is ⁇
  • the ratio is 100000 parts by weight, preferably ⁇ is 20 to 70000 parts by weight, and more preferably ⁇ is 30 to 50000 parts by weight. By satisfying the above ratio, it becomes possible to significantly improve the absorbability by oral administration of 0 component.
  • the blending ratio of the GO component in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set based on the blending ratio of the above (0 and GO components and the blending amount of the above 0 component.
  • the ratio of GO component power is usually 1 to 99.5% by weight, preferably 2 to 99% by weight, more preferably 5 to 90% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an oily base in addition to the above (0 and GO components.
  • the oily base is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • Diglyceride is preferably used in the present invention, and triglyceride may be selected from medium chain fatty acid triglyceride and long chain fatty acid triglyceride, and diglyceride may be medium chain fatty acid diglyceride and long chain fatty acid. Misalignment of diglyceride may be used, and triglyceride and diglyceride. Oils and fats (eg, vegetable oil, fish oil, animal fat, hardened vegetable oil, partially hardened vegetable oil, etc.) containing tridalycelide and diglyceride may be used as the id.
  • triglyceride may be selected from medium chain fatty acid triglyceride and long chain fatty acid triglyceride
  • diglyceride may be medium chain fatty acid diglyceride and long chain fatty acid. Misalignment of diglyceride may be used, and triglyceride and diglyceride.
  • Oils and fats eg, vegetable oil, fish oil, animal
  • the blending ratio is not particularly limited.
  • the oily base is 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0, based on the total amount of the pharmaceutical composition. Examples include a proportion of 5 to 97% by weight, more preferably 5 to 90% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a surfactant such as a hydrophilic surfactant or a lipophilic surfactant.
  • a surfactant such as a hydrophilic surfactant or a lipophilic surfactant.
  • the inclusion of such a surfactant provides the advantages of improved drug dispersibility, improved drug wetting, and adjustment of the composition viscosity.
  • Specific examples of the surfactant include polysorbate 80, polysorbate 20, propylene glycol fatty acid ester, glycerol'propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, and sorbitan fatty acid ester. , Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbit fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil
  • polyoxyethylene sterol' Hydrogenated sterol polyethylene glycol fatty acid ester, polyethylene glycol glycerol fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene glycolanolenolequinole
  • examples thereof include polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters, cholesterol and cholesterol derivatives, sugar esters, lower alcohol fatty acid esters, fatty acid salts, bile salts, phospholipids, and the like.
  • polysorbate 80, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, and polyethylene glycol fatty acid ester are suitable in the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise an excipient, a disintegrant, a diluent, a preservative, a stabilizer, a dispersant, a gelling agent, a suspending agent, an emulsifier, and an antiseptic, as necessary.
  • Various additives such as a solubilizer and a solubilizer can be contained. The blending ratio of these additives can be appropriately set according to the use of the pharmaceutical composition and the preparation form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited as long as it can be administered orally, but it is not limited to tablets, granules, powders, solutions, suspensions, emulsion formulations, gels, etc. Is mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be filled into microcapsules, soft force capsules, hard capsules and the like to take the form of capsules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced according to a known method. That is, the pharmaceutical composition of the present invention is produced by mixing a predetermined amount of the above-mentioned (0 component, GO component, and if necessary, other compounding components, and molding the mixture into a desired preparation form.
  • the present invention is further improved from another viewpoint in the digestive tract. (Improved absorbency (provides the use of GO ingredients to produce pharmaceutical compositions containing 0 ingredients).
  • 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound 100mg, monoglycerin oxalate oleate (Poem K-37 V: manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), and medium chain (mainly 6 ⁇ 12 carbon number) Fatty acid triglyceride (ODO-H: Nisshin Oilio Co., Ltd.) 200 mg of a mixed solution was mixed to prepare a uniformly dispersed suspension pharmaceutical composition.
  • 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound 100 mg, glycerin organic acid fatty acid ester (Glyceryl citrate / lactate / linoleate / oleate, Imwitor375: source Mitsuba trade) [monoglycerin And diglycerin mixed with 1 to 3 organic acids (taenoic acid and Z or lactic acid) and 1 to 3 fatty acids (linoleic acid and Z or oleic acid)] 400 mg, and medium chain fatty acid triglyceride (ODO-H: manufactured by Nisshin Oillio Co., Ltd.) A 200 mg mixed liquid was mixed to prepare a uniformly dispersed suspension pharmaceutical composition.
  • glycerin organic acid fatty acid ester Glyceryl citrate / lactate / linoleate / oleate, Imwitor375: source Mitsuba trade
  • OEO-H medium chain fatty acid triglyceride
  • 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound (la) 100 mg, monoglycerin oleate (Poem K-37 V: manufactured by Riken Vitamin) 400 mg, and propylene glycol fatty acid ester (miglyol) 840: Source Mitsuba Trade)
  • a pharmaceutical composition was prepared by mixing in 200 mg of a mixed solution and uniformly dispersing the suspension.
  • Example 4 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound (la) 100 mg, monoglycerin oleate (Poem K-37 V: manufactured by Riken Vitamin) 400 mg, propylene glycol fatty acid ester (Miglyol 840 : Obtained from Mitsuba Trade Co., Ltd.) LOOmg and polysorbate 80 (HM: manufactured by NOF Corporation) were mixed with 200 mg of mixed solution to prepare a uniformly dispersed suspension pharmaceutical composition.
  • Caffeine manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • glycerin organic acid fatty acid ester Glyceryl citricate / lactate / linoleate / oleate, Imwitor375: source Mitsuba trade
  • propylene glycol fatty acid ester Miglyol 840: source Mitsuba Trade
  • the core composition having the following composition was granulated by a fluidized bed granulation method and then tableted to obtain tablets (tablet weight of 278 mg per tablet. Next, film coating was applied to the obtained tablets. A coated tablet (tablet weight 286 mg per tablet, tablet diameter 9 mm) was prepared.
  • Binder appropriate amount
  • 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound (la) 100mg, polysorbate 80 (HM: manufactured by NOF Corporation) 367mg, propylene glycol fatty acid ester (Miglyol 840: local Mitsuba trade) 100mg Acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) A mixture of lOOmg was mixed to prepare a uniformly dispersed pharmaceutical composition.
  • a capsule preparation filled with 286 mg of the coated tablet of Comparative Example 1 in a gelatin capsule for animals (trade name: Torpac, Japan Pharmacy Capsule No. 13, I / 80Z) was orally administered to 4 Beagle dogs under fasting conditions. Blood samples were collected and blood drug concentration (blood concentration of 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound (la)) was measured. In addition, a similar test was conducted using a capsule preparation in which 500 mg of the suspended pharmaceutical composition of Comparative Example 2 was filled in an animal gelatin capsule (trade name: JP Capsule No. 13, l / 8 oz manufactured by Torpac). went.
  • AUC 24hr Area under the serum concentration one-hour curve up to 24 hours after administration (hr 'ngZmL)
  • a gelatin capsule for animals (trade name: Torpac) Capsule formulation filled in Nippon Pharmacy Capsule No. 13, I / 80Z) was orally administered to two Beagle dogs under fasting conditions, blood was collected over time, and blood drug concentration (2,3-dihydroimidazo [2 , 1-b] oxazolyi compound (la) was measured.
  • a similar test was conducted using a capsule preparation in which 67 mg of the suspended pharmaceutical composition of Comparative Example 3 was filled in an animal gelatin capsule (trade name: JP Capsule No. 13, l / 8 oz manufactured by Torpac). went.
  • AUC 24hr Area under the serum concentration one hour curve up to 24 hours after administration (hr'ngZmL)
  • a capsule formulation filled with 700 mg of the suspension pharmaceutical composition of Example 1 in gelatin capsules for animals (trade name: JP Capsule No. 13, I / 80Z manufactured by Torpac) was orally administered to 3 Beagle dogs under fasting conditions. Blood was collected over time, and blood drug concentration (blood concentration of 2,3-dihydroimidazo [2,1-b] oxazole compound (la)) was measured.
  • the suspension-like pharmaceutical composition of Example 2 was obtained by filling 700 mg of the composition into a gelatin capsule for animals (trade name: Japanese Pharmacopoeia No. 13, I / 80Z manufactured by Torpac). The test was conducted in the same manner as above using the capsule preparation.
  • AUC 24hr Area under the serum concentration one-hour curve up to 24 hours after administration (hr 'ng / mL)

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Abstract

　本発明の目的は、塩基性薬物の吸収性が改善されており、難溶解性の塩基性薬物であっても、その薬理作用を効率的に発揮できる医薬組成物を提供することである。 　(i)塩基性薬物と共に、(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを配合して、医薬組成物を調製する。

Description

明 細 書
薬物の吸収性が改善された医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、消化管内での薬物の吸収性が改善されており、薬物の薬理作用を効率 的に発揮できる医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 塩基性薬物は、一般に酸性条件下で溶解度が高くなるため、消化管内の酸性条件 下で溶解量が増え、結果として、当該薬物の消化管内での吸収の改善が期待される 。しかしながら、単純に塩基性薬物と酸性物質とを混和しても、投薬後には酸性物質 が溶け出したりするため、塩基性薬物の消化管内での吸収を改善することは難しい。 特に、塩基性薬物の中でも、難溶解性の塩基性薬物は、経口投与しても消化管内で 十分に吸収されず、所期の薬理作用が得られな 、ことが多!、。
[0003] 従来から、難溶解性の薬物の消化管内での吸収性を高めるために、吸収促進剤を 使用することもある。しカゝしながら、吸収促進剤には、粘膜に障害を引き起こしたり、 目的の薬物以外の成分までも吸収性を高めたりするため、安全性の点で問題があつ た。
[0004] 従来、吸収を改善する方法として、以下のような手法が報告されて 、る。経口投与 により吸収されにくい薬物と共に、高級アルコールや脂肪酸等の親油性物質を配合 することにより、薬物の吸収性を向上させ得ることが報告されている（例えば、特許文 献 1参照)。また、疎水性の薬物を親水性界面活性剤及び疎水性界面活性剤を組み 合わせて配合することによつても、薬物の吸収性を向上させ得ることが報告されてい る (例えば、特許文献 2参照)。また、親水性の薬物を少なくとも 2つの界面活性剤の 組み合わせて配合することによつても、薬物の吸収性を向上させ得ることが報告され ている (例えば、特許文献 3参照)。しかしながら、単に、薬物と共に親油性物質を配 合したり、特定の界面活性剤を組み合わせて配合しても、薬物吸収性の点で未だ満 足できるものではなぐ難溶解性の薬物を十分に消化管内で吸収させることは困難で ある。 [0005] このような従来技術を背景として、優れた薬物吸収性を有する医薬組成物の開発、 特に、難溶解性の塩基性薬物であっても、消化管内で十分に吸収さて、生体内で薬 理作用を効率的に発現できる医薬組成物の開発が望まれて!/、た。
特許文献 1 :特開平 10— 231254号公報
特許文献 2：国際公開第 OOZ50007号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 01Z012155号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。詳細には、塩基性 薬物の吸収性が改善されており、難溶解性の塩基性薬物であっても、その薬理作用 を効率的に発揮できる医薬組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、（0塩基性薬物と共に
、 GOグリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エス テルを組み合わせて配合すると、該塩基性薬物の消化管内での吸収性を高めること が可能になり、該塩基性薬物が難溶性であってもその薬理作用を生体内で効果的 に発揮させ得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に改良を重 ねることにより完成したものである。
[0008] 即ち、本発明は、下記に掲げる医薬組成物を提供する：
項 1. (0塩基性薬物、及び GOグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリ ン有機酸脂肪酸エステル、を含有することを特徴とする、医薬組成物。
項 2. (0成分の塩基性薬物が難溶性の塩基性薬物である、項 1に記載の医薬組成 物。
項 3. (0成分の塩基性薬物が、一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1- b]ォキ サゾール化合物
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は、水素原子又は Cl〜6アルキル基を示し、
R2〜R6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換の Cl〜6アル キル基、又はハロゲン置換又は未置換の Cl〜6アルコキシ基を示す]
である、項 1に記載の医薬組成物。
項 4. (0成分の塩基性薬物がカフェインである、項 1に記載の医薬組成物。
項 5. (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂 肪酸エステルにおける構成有機酸が、クェン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジ ァセチル酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群から選択される 少なくとも 1種である、項 1に記載の医薬組成物。
項 6. (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂 肪酸エステルにおける構成有機酸が、 2価以上のカルボキシル基を有する有機酸で ある、項 1に記載の医薬組成物。
項 7. (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂 肪酸エステルにおける構成脂肪酸力 S、飽和又は不飽和の炭素数 6〜24の脂肪酸で ある、項 1に記載の医薬組成物。
項 8. (ii)成分が、グリセリンクェン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル 、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフマ ル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジァセチル酒石 酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクェン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪 酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコノ、ク酸脂肪酸エステ ル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、及 びポリグリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群力も選択される少なくと も 1種である、項 1に記載の医薬組成物。
項 9. (ii)成分が、構成有機酸がクェン酸であり、且つ構成脂肪酸が力プリル酸、ス テアリン酸、ォレイン酸及びべヘン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であるグ リセリン有機酸脂肪酸エステルである、項 1に記載の医薬組成物。
項 10. (0成分の総量 100重量部に対して、 GO成分を 10〜： LOOOOO重量部の割合 で含有する、項 1に記載の医薬組成物。
項 11. 医薬組成物の総量当たり、（0成分が 0. 1〜80重量％、及び GO成分が 1〜9 9. 5重量％の割合で含まれる、項 1に記載の医薬組成物。
項 12. 更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1種を含む、項 1に記載の医薬組成物。
[0011] 更に、本発明は、下記に掲げる医薬組成物の製造方法を提供する：
項 13. (0塩基性薬物、及び GOグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリダリ セリン有機酸脂肪酸エステル、を組み合わせて配合することを特徴とする、塩基性薬 物含有医薬組成物の製造方法。
項 14. (0成分の塩基性薬物が難溶性の塩基性薬物である、項 13に記載の製造方 法。
項 15. (0成分の塩基性薬物が、一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1- b]ォ キサゾール化合物
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0013] [式中、 R1〜R6は前記と同じ]
である、項 13に記載の製造方法。
項 16. (0成分の塩基性薬物がカフェインである、項 13に記載の製造方法。
項 17. GO成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸 脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、クェン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、 ジァセチル酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群力 選択され る少なくとも 1種である、項 13に記載の製造方法。 項 18. GO成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸 脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、 2価以上のカルボキシル基を有する有機酸 である、項 13に記載の製造方法。
項 19. GO成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸 脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸が、飽和又は不飽和の炭素数 6〜24の脂肪酸 である、項 13に記載の製造方法。
項 20. GO成分が、グリセリンクェン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステ ル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフ マル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジァセチル酒 石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクェン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂 肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコノヽク酸脂肪酸エス テル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、 及びポリグリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群力 選択される少なく とも 1種である、項 13に記載の製造方法。
項 21. GO成分が、構成有機酸がクェン酸であり、且つ構成脂肪酸が力プリル酸、ス テアリン酸、ォレイン酸及びべヘン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であるグ リセリン有機酸脂肪酸エステルである、項 13に記載の製造方法。
項 22. (0成分の総量 100重量部に対して、 GO成分を 10〜： L00000重量部の割合 で配合する、項 13に記載の製造方法。
項 23. 医薬組成物の総量当たり、（0成分が 0. 1〜80重量％、及び GO成分が 1〜9 9. 5重量％の割合で配合する、項 13に記載の製造方法。
項 24. 更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1種を配合する、項 13に記載の製造方法。
更に、本発明は、下記に掲げる使用を提供する：
項 25. GOグリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪 酸エステルの、（i)塩基性薬物を含有する医薬組成物を製造するための使用。
項 26. (0成分の塩基性薬物が難溶性の塩基性薬物である、項 23に記載の使用。 項 27. (0成分の塩基性薬物が、一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1- b]ォ キサゾ ル化合物
[0015] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0016] [式中、 R1〜R6は前記と同じ]
である、項 25に記載の使用。
項 28. (0成分の塩基性薬物がカフェインである、項 25に記載の使用。
項 29. GO成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸 脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、クェン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、 ジァセチル酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群力 選択され る少なくとも 1種である、項 25に記載の使用。
項 30. GO成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸 脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、 2価以上のカルボキシル基を有する有機酸 である、項 25に記載の使用。
項 31. GO成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸 脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸が、飽和又は不飽和の炭素数 6〜24の脂肪酸 である、項 25に記載の使用。
項 32. GO成分が、グリセリンクェン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステ ル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフ マル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジァセチル酒 石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクェン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂 肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコノヽク酸脂肪酸エス テル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、 及びポリグリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群力 選択される少なく とも 1種である、項 25に記載の使用。
項 33. GO成分が、構成有機酸がクェン酸であり、且つ構成脂肪酸が力プリル酸、ス テアリン酸、ォレイン酸及びべヘン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であるグ リセリン有機酸脂肪酸エステルである、項 25に記載の使用。
項 34. (0成分の総量 100重量部に対して、 GO成分が 10〜： LOOOOO重量部の割合 で用いられる、項 25に記載の使用。
項 35. 医薬糸且成物の総量当たり、（0成分が 0. 1〜80重量％、及び GO成分が 1〜9 9. 5重量％の割合で用いられる、項 25に記載の使用。
項 36. 医薬組成物が、更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性 剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種が含むものである、項 25に記載の使用。 発明の効果
[0017] 本発明の医薬組成物によれば、 GOグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポ リグリセリン有機酸脂肪酸エステルを塩基性薬物と組み合わせて使用することにより、 経口投与された薬物が消化管内で効率的に吸収されるので、その薬理作用を生体 内で効果的に発揮することができる。特に、従来の技術では、難溶解性の塩基性薬 物を経口投与すると、その吸収性が不十分であり、期待される薬理作用が十分に発 揮できなかったが、本発明の医薬組成物によれば、難溶解性の塩基性薬物であって も、消化管内で十分に吸収させて、生体内で薬理作用を効率的に発揮させることが 可能である。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]比較試験例 1にお 、て、比較例 1又は 2の医薬組成物をそれぞれビーグル犬に 経口投与した際の血中の薬物（2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾールイ匕合物 (la)) の平均濃度の経時変化を示す図である。
[図 2]比較試験例 2にお ヽて、比較例 2又は 3の医薬組成物をそれぞれビーグル犬に 経口投与した際の血中の薬物（2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾールイ匕合物 (la)) の平均濃度の経時変化を示す図である。
[図 3]試験例 1において、実施例 2又は比較例 1の医薬組成物をそれぞれビーダ ル犬に経口投与した際の血中の薬物（2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾールイ匕合 物 (la))の平均濃度の経時変化を示す図である。
発明を実施するための最良の形態 [0019] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0020] 本発明の医薬組成物に含まれる薬物は、（0塩基性薬物 (以下、単に「(0成分」と表 記することもある）である。塩基性薬物とは、アミノ基、アミジノ基、グァ -ジノ基、アン モ -ゥム基、環状アミノ基、核酸塩基等の塩基性基をその化学構造中に 1又は 2個以 上有するものである。塩基性薬物において、化学構造中の塩基性基の存在数及び 位置につ ヽては特に限定されるものではな ヽ。本発明に使用される塩基性薬物とし ては、経口投与形態で使用されるものであれば、その種類や薬理作用の別を問うも のではない。塩基性薬物として、例えば、抗結核剤、抗腫瘍剤、化学療法剤、血小 板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、催 眠鎮静剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、局所麻酔剤、筋弛緩剤、血圧降下剤、血管収 縮剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去たん剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、下剤、感冒剤、 呼吸器官用剤、消化器官用剤、循環器官用剤、中枢神経用剤、末梢神経用剤、抗 生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗糖尿病剤、抗ウィルス剤、栄養剤、免疫抑 制剤、抗尿失禁剤、制吐剤等が挙げられる。
[0021] このような塩基性薬物の具体例としては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸メチルェフエ ドリン、塩酸マプロチリン、塩酸パパべリン、塩酸メクロフエ-キセート、塩酸フエ-レフ リン、塩酸エフヱドリン、ノルェピネフリン、塩化ベルべリン、塩酸セトラキサート、スル ファメトキサゾール、メトロ-ダゾール、ジァゼパム、シメチジン、ファモチジン、塩酸ク 口ペラスチン、塩酸ノス力ピン、塩酸ブログへキシン、塩酸ジフエ-ドール、塩酸プロメ タジン、酒石酸ァリメマジン、カフェイン、ジゴキシン、塩酸プロ力インアミド、塩酸プロ プラノロール、塩酸ヒドララジン、塩酸ペラパミル、塩酸セフォチアムへキセチル、エリ スロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン 、ミデカマイシン等が例示される。
[0022] 本発明の医薬組成物によれば、水に対する溶解度が非常に低ぐ通常経口投与で は吸収性の悪い難溶解性薬物に対しても、吸収性を高めて薬理作用を効率的に発 現させることができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明の医薬組成物に おける (0成分として、難溶解性の塩基性薬物が好適に例示される。ここで難溶解性 薬物とは、日本薬局方の通則にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶け にく 、」、「極めて溶けにく!、」及び「ほとんど溶けな 、」の 、ずれか溶解性を示す薬物 である。 日本薬局方の通則における薬物の溶解性とは、薬物が固形の場合は粉末 にした後、溶媒中に入れ、 20± 5°Cで 5分毎ごとに強く 30秒間振り混ぜるとき、 30分 以内に溶ける度合をいい、具体的には、「やや溶けにくい」とは薬物 lg又は lmLを 溶かすに要する水の量が 30mL以上 lOOmL未満；「溶けにくい」とは薬物 lg又は 1 mLを溶かすに要する水の量が lOOmL以上 lOOOmL未満；「極めて溶けにくい」とは 薬物 lg又は lmLを溶かすに要する水の量が lOOOmL以上 lOOOOmL未満；「ほと んど溶けない」とは薬物 lg又は lmLを溶かすに要する水の量が lOOOOmL以上で あることを示す。
[0023] このような難溶性の塩基性薬物の具体例としては、塩酸マプロチリン、塩酸パパベリ ン、ノルェピネフリン、塩化ベルべリン、塩酸セトラキサート、スルファメトキサゾール、 メトロ-ダゾール、ジァゼパム、シメチジン、ファモチジン、塩酸ブロムへキシン、塩酸 ジフエ-ドール、カフェイン、ジゴキシン、塩酸ペラパミル、エリスロマイシン、クラリス口 マイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、ミデカマイシン等が (列 示される。
[0024] また、上記に列挙した塩基性薬物以外に、本発明の医薬組成物に好適に使用され る塩基性薬物として、一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾール 化合物が挙げられる。当該化合物は、難溶性を示すものの、結核菌、多剤耐性結核 菌、非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有しおり、薬学上有用な化合物である 。また、本発明の医薬組成物は、 2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾールイ匕合物に 対して消化管内での吸収性を高める効果に優れており、当該化合物の製剤化に好 適に採用される。
[0025] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0026] 一般式 (1)中、 R1は、水素原子又は Cl〜6アルキル基;好ましくはメチル基又はェ チル基を示す。
[0027] R2〜R6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換の Cl〜67 ルキル基、又はハロゲン置換又は未置換の Cl〜6アルコキシ基を示し、好ましくは水 素原子、ハロゲン置換又は未置換の Cl〜3アルキル基、又はハロゲン置換又は未 置換の Cl〜3アルコキシ基を示す。特に、 R2、 R3、 R5及び R6が水素原子であり、 R4がハロゲン置換又は未置換の Cl〜3アルコキシ基が好ましい。
[0028] 一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾールイ匕合物の好適なもの の一例として、 R1がメチル基であり、 R2、 R3、 R5及び R6が水素原子であり、 R4がト リフルォロメトキシ基である下記 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾール化合物 (la)が 例示される。
[0029] [化 5]
Figure imgf000011_0001
[0030] なお、上記一般式 (1)中、 R1〜R6で示される基の用語の意義は次の通りである。
[0031] Cl〜6アルキル基とは、 1ないし 6の炭素原子力も構成される直鎖状又は分岐鎖状 のアルキル基であって、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基，イソプロピル 基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、 sec—ブチル基、 n—ペンチル基 、ネオペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基等を挙げ ることがでさる。
[0032] ハロゲン置換もしくは未置換の Cl〜6アルキル基とは、上記定義された炭素原子 力 ないし 6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又はハロゲン原子が 1 〜7個置換した前記アルキル基であって、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル 基，イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、 sec—ブチル基 、 n—ペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルぺ ンチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、クロロメチ ル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、ジク ロロフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 2 クロ口ェチル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基、ヘプタフルォロプロピル基、へ プタフルォロイソプロピル基、 3 クロ口プロピル基、 2 クロ口プロピル基、 3 ブロモ プロピル基、 4, 4, 4 トリフルォロブチル基、 4, 4, 4, 3, 3—ペンタフルォロブチル 基、 4 クロロブチル基、 4 ブロモブチル基、 2 クロロブチル基、 5, 5, 5 トリフル ォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル基、 6—クロ口 へキシル基等を挙げることができる。
[0033] ハロゲン置換もしくは未置換の Cl〜6アルコキシ基とは、上記定義された Cl〜67 ルキル基と酸素原子で構成される Cl〜6のアルコキシ基又はハロゲン原子が 1〜7 個置換した前記アルコキシ基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキ シ基，イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基、 sec ブ トキシ基、 n ペントキシ基、ネオペントキシ基、 n—へキシルォキシ基、イソへキシル ォキシ基、 3—メチルペントキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフ ルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメト キシ基、ジブロモメトキシ基、ジクロロフルォロメトキシ基、 2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ基、ペンタフルォロエトキシ基、 2 クロ口エトキシ基、 3, 3, 3 トリフルォロプロボ キシ基、ヘプタフルォロプロポキシ基、ヘプタフルォロイソプロポキシ基、 3—クロロプ 口ポキシ基、 2 クロ口プロポキシ基、 3 ブロモプロポキシ基、 4, 4, 4 トリフルォロ ブトキシ基、 4, 4, 4, 3, 3—ペンタフルォロブトキシ基、 4 クロロブトキシ基、 4ーブ ロモブトキシ基、 2 クロロブトキシ基、 5, 5, 5 トリフルォロペントキシ基、 5 クロ口 ペントキシ基、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルォキシ基、 6—クロ口へキシルォキシ基 等を挙げることができる。
[0034] 上記一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾールイ匕合物は、特開 2004— 149527号公報に開示されている公知化合物であり、該文献に記載の方法 に従って合成することができる。
[0035] 本発明の医薬組成物における (0成分の一日当たりの投与量については、該 (0成分 の種類、患者の年齢や性別等によって異なる力 成人 1日当たり、通常 0. 1〜2000 mg、好ましくは 0. 5〜： LOOOmgを目安として設定すれば、よ!/、。 [0036] 本発明の医薬組成物における (i)成分の配合割合については、患者の性別や年齢 、投与形態、製剤の形状や剤型、使用する (0成分の種類や一日投与量等に応じて 適宜設定すればよい。例えば、医薬組成物の総量に対して、（0成分が 0. 1〜80重 量％、好ましくは 0. 5〜70重量％、更に好ましくは 1〜60重量％となる割合が例示さ れる。
[0037] また、本発明の医薬組成物は、上記 (0成分の吸収性を向上させるために、 GOグリセ リン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステル (以下、 単に「(ii)成分」と表記することもある）を含有する。
[0038] グリセリン有機酸脂肪酸エステル (モノグリセリン有機酸脂肪酸エステル）は、グリセ リンに脂肪酸と有機酸がそれぞれ 1又は 2個エステル結合した構造の化合物である。
[0039] グリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸としては、例えば、クェン酸、 酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジァセチル酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、フマ ル酸等が挙げられる。（0成分の吸収性を一層向上させるという観点から、当該構成有 機酸として、好ましくは 2価以上のカルボキシル基を有する有機酸 (具体的にはタエ ン酸、コハク酸、酒石酸、ジァセチル酒石酸、リンゴ酸、フマル酸等）が例示される。 グリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸として、好ましくは、クェン酸、 コハク酸、酒石酸、ジァセチル酒石酸、フマル酸であり、更に好ましくは、クェン酸が 挙げられる。
[0040] また、グリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸としては、飽和又は不 飽和の炭素数 6〜24の脂肪酸が挙げられる。該構成脂肪酸として、好ましくは、炭素 数 8〜22のものが挙げられ、具体的には、カプロン酸、力プリル酸、力プリン酸、ラウリ ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 ァラキドン酸、ベヘン酸が例示される。
[0041] 本発明に使用されるグリセリン有機酸脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリン クェン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸 エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステ ル等が挙げられる。より優れた (0成分の吸収性を得るためには、これらの中で、グリセ リンクェン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂 肪酸エステル、グリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステル、及びグリセリンフマル酸 脂肪酸エステルが好ましぐ特に、グリセリンクェン酸脂肪酸エステルが好ましい。
[0042] また、ポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルとは、ポリグリセリンに、脂肪酸と有機酸 がそれぞれ 1個以上エステル結合した構造の化合物である。ポリグリセリン有機酸脂 肪酸エステルにおいて、脂肪酸と有機酸の結合数の合計の上限値は、直鎖又は分 岐状ポリグリセリンの場合は、その構成ポリグリセリンの重合数に 2を加えた数であり、 また環状ポリグリセリンの場合は、その構成ポリグリセリンの重合数であり、このような 上限値以下の範囲で脂肪酸と有機酸が適当数結合していればよい。ポリグリセリン 有機酸脂肪酸エステルにおける構成ポリグリセリンは、その重合度については特に制 限されないが、一例として、平均重合度が 2〜15、好ましくは 2〜10のものが挙げら れる。また、ポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを構成する有機酸及び脂肪酸につ いては、上記グリセリン有機酸脂肪酸エステルの場合と同様である。
[0043] 本発明に使用されるポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルの具体例としては、ポリグ リセリンクェン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリダリセリ ン酢酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂 肪酸エステル、ポリグリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル 酸脂肪酸エステル等が例示される。これらの中で、好ましくはポリグリセリンクェン酸 脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪 酸エステル、ポリグリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸 脂肪酸エステルが挙げられ、更に好ましくはポリグリセリンクェン酸脂肪酸エステルが 挙げられる。
[0044] グリセリン有機酸脂肪酸エステル及びポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルは、公知 化合物であり、公知の方法に従って調製することができる。
[0045] 本発明の医薬組成物において、 GO成分として、好ましくはグリセリン有機酸脂肪酸 エステルが挙げられ、更に好ましくは、構成有機酸がクェン酸であり、且つ構成脂肪 酸が力プリル酸、ステアリン酸、ォレイン酸及びべヘン酸よりなる群から選択される少 なくとも 1種であるグリセリン有機酸脂肪酸エステルが挙げられる。
[0046] 本発明の医薬糸且成物において、上記 (0及び GO成分の配合比率としては、特に制限 されるものではないが、通常、上記 (0成分 loo重量部に対して、上記 GO成分が ιο〜
100000重量部、好まし <は 20〜70000重量部、更に好まし <は 30〜50000重量 部となる比率を挙げることができる。上記比率を満たすことによって、（0成分の経口投 与による吸収性を格段向上させることが可能になる。
[0047] 本発明の医薬組成物における上記 GO成分の配合割合につ 、ては、上記 (0及び GO 成分の配合比率と、上記 (0成分の配合量に基づいて適宜設定すればよい。例えば、 医薬組成物の総量に対して、 GO成分力 通常 1〜99. 5重量％、好ましくは 2〜99重 量％、更に好ましくは 5〜90重量％となる割合が例示される。
[0048] 本発明の医薬組成物には、上記 (0及び GO成分に加えて、油性基剤を含有すること ができる。油性基剤としては、薬学的に許容される限り、特に制限されないが、例え ば、大豆油、精製大豆油、ダイズ硬化油、大豆油不けん化物、スクアレン、ひまし油、 チヨウジ油、トリオレイン酸ソルビタン、テレビン油、サフラワー油、サフラワー油脂肪酸 、ォレイン酸、ヤシ油、ナタネ油、フーゼル油、ォリーブ油、アマ-油、ゴマ油、クロ口 フィル油、ハズ油、ベルガモット油、シーダ一油、オレンジ油、ウイキヨゥ油、ユーカリ 油、トウモロコシ油、ラベンダー油、マョナラ油、レモン油、綿実油、卵黄油、ローズ油 、ノインオイル、アルモンド油、ラッカセィ油、ツバキ油、樟脳白油、力ミツレ油、ケィヒ 油、ハツ力油、エステル化トウモロコシ油、ショウキヨゥ油、ローマ力ミツレ油、蛇油、ス ペアミント油、ヒマヮリ油、カカオ脂、小麦胚芽油、チンク油、硬化油、水素添加植物 油、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、トリダリセライド、ジグリセライド、ミンク油、ト ゥヒ油、プロセス油等が挙げられる。これらの油性基剤は 1種単独で使用してもよぐ また 2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。中でも、トリグリセライド及びジグ リセライドは、本発明において好適に使用される。トリダリセライドとしては、中鎖脂肪 酸トリグリセライド及び長鎖脂肪酸トリダリセライドの ヽずれを用いてもょ 、。ジグリセラ イドとしては、中鎖脂肪酸ジグリセライド及び長鎖脂肪酸ジグリセライドの 、ずれを用 いてもよい。また、トリグリセライド及びジグリセライドとして、トリダリセライド及びジグリ セライドが含まれている油脂 (例えば、植物油、魚油、動物性脂肪、硬化植物油、部 分的に硬化された植物油等)を使用してもよい。中鎖脂肪酸としては、その炭素数が 6〜13、また、長鎖脂肪酸としては、その炭素数が 14〜22のものが好適である。 [0049] 油性基剤を配合する場合、その配合割合については特に制限されないが、例えば 、医薬組成物の総量に対して、該油性基剤が 0. 1〜99. 5重量％、好ましくは 0. 5 〜97重量％、更に好ましくは 5〜90重量％となる割合が例示される。
[0050] 更に、本発明の医薬組成物には、親水性界面活性剤や親油性界面活性剤等の界 面活性剤を含んでいてもよい。このような界面活性剤を含有することにより、薬物の分 散性の改善、薬物の濡れの改善及び組成物の粘性の調節という利点が得られる。当 該界面活性剤として、具体的には、ポリソルベート 80、ポリソルベート 20、プロピレン グリコール脂肪酸エステル、グリセロール'プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリ セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン 脂肪酸エステル、ゾルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油
'硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール '水素添加ステロール、ポリエチレング リコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリ ォキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル エーテル、ポリオキシエチレングリコーノレアノレキノレエ一テル、ポリエチレングリコーノレ ソルビタン脂肪酸エステル、コレステロール及びコレステロール誘導体、糖エステル、 低級アルコール脂肪酸エステル、脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質等が挙げられる。中 でも、ポリソルベート 80、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エス テル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ェ ステルは、本発明において好適である。
[0051] 本発明の医薬組成物は、更に必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、保存剤、 安定化剤、分散剤、ゲル化剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、溶解剤等の 種々の添加剤を含有することができる。これらの添加剤の配合割合は、医薬組成物 の用途や製剤形態に応じて適宜設定することができる。
[0052] 本発明の医薬組成物は、経口投与が可能であることを限度として、その製剤形態 については制限されないが、錠剤、顆粒剤、粉剤、液剤、懸濁剤、ェマルジヨン製剤 、ゲル剤等が挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、マイクロカプセル、ソフト力 プセル、ハードカプセル等に充填されて、カプセル剤の形態をとることもできる。 [0053] 本発明の医薬組成物は、公知の方法に従って製造される。即ち、上記 (0成分、 GO 成分、及び必要に応じて他の配合成分を、所定量混合し、所望の製剤形態に成形 することによって、本発明の医薬組成物が製造される。
[0054] また、上記 GO成分を配合することによって、上記 (0成分の消化管内での吸収性を向 上せしめることができる。従って、本発明は、更に、別の観点から、消化管内での吸 収性が改善された (0成分を含有する医薬組成物を製造するための、 GO成分の使用 を提供する。
実施例
[0055] 以下、実施例及び試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこ れらによって限定されるものではない。
[0056] 実施例 1
2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾール化合物 (la)100mgを、モノグリセリンクェン 酸ォレイン酸エステル（ポエム K-37 V：理研ビタミン社製） 400mg、及び中鎖（主に 6〜 12の炭素数)脂肪酸トリグリセリド (ODO-H：日清オイリオ社製) 200mgの混和液に混 和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。
[0057] 実施例 2
2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1- b]ォキサゾールイ匕合物 (la)100mgを、グリセリン有機酸脂肪 酸エステル（Glyceryl citrate/lactate/linoleate/oleate、 Imwitor375:入手元ミツバ貿 易） [モノグリセリンとジグリセリンに、有機酸 (タエン酸及び Z又は乳酸）が 1〜3個、 及び脂肪酸 (リノール酸及び Z又はォレイン酸）が 1〜3個結合した化合物の混合物 ]400mg、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド (ODO-H :日清オイリオ社製) 200mgの混和液 に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。
[0058] 実飾 13
2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾール化合物 (la)100mgを、モノグリセリンクェン 酸ォレイン酸エステル（ポエム K-37 V：理研ビタミン社製） 400mg、及びプロピレングリ コール脂肪酸エステル (ミグリオール 840：入手元ミツバ貿易) 200mgの混和液に混和 し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。
[0059] 実施例 4 2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]ォキサゾール化合物 (la)100mgを、モノグリセリンクェン 酸ォレイン酸エステル（ポエム K-37 V：理研ビタミン社製） 400mg、プロピレングリコー ル脂肪酸エステル (ミグリオール 840：入手元ミツバ貿易) lOOmg及びポリソルベート 80 (HM :日本油脂社製) 200mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組 成物を調製した。
[0060] 実施例 5
カフェイン（和光純薬社製） 50mgを、モノグリセリンタエン酸ォレイン酸エステル（ポ ェム K-37 V：理研ビタミン社製) 200mg、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO- H :日清 オイリオ社製） lOOmgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を 調製した。
[0061] 実施例 6
カフェイン (和光純薬社製) 50mgを、グリセリン有機酸脂肪酸エステル (Glyceryl citr ate/lactate/linoleate/oleate、 Imwitor375:入手元ミツバ貿易） 200mg、及びプロピレ ングリコール脂肪酸エステル (ミグリオール 840 :入手元ミツバ貿易) lOOmgの混和液に 混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。
[0062] 比較例 1
下記組成の核組成物を流動層造粒法にて造粒した後、打錠して錠剤（1錠当たり の錠剤重量 278mgを得た。次いで、得られた錠剤に対して、フィルムコーティングを施 して、コーティング錠剤（1錠当たりの錠剤重量 286mg、錠剤径 9mm)を調製した。 <核組成物組成 >
2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾール化合物 (la) lOOmg
乳糖 適量
結晶セルロース 適量
結合剤 適量
崩壊剤 適量
腳剤 適量
合計 278mg
[0063] 比較例 2 2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾールイ匕合物 (la)100mgを、中鎖脂肪酸トリグリセ リド（0D0- H :日清オイリオ社製) 320mg、及び親水性の界面活性剤（Cremophore EL ： BASF社製) 80mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調 製した。
[0064] 比較例 3
2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1- b]ォキサゾール化合物 (la)100mgを、ポリソルベート 80 (H M :日本油脂社製） 367mg、プロピレングリコール脂肪酸エステル（ミグリオール 840 :入 手元ミツバ貿易） 100mg、及びコハク酸（和光純薬社製） lOOmgの混和液に混和し、 均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。
[0065] t m mi
比較例 1のコーティング錠剤 286mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名： Torpac社 製日局カプセル No. 13, I/80Z)に充填したカプセル製剤を 4匹のビーグル犬に空腹 下経口投与し、経時的に採血を行 、血中薬物濃度 (2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキ サゾールイ匕合物 (la)の血中濃度)を測定した。また、比較例 2の懸濁状医薬組成物 5 00mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名： Torpac社製日局カプセル No. 13, l/8oz) に充填したカプセル製剤を用いて、同様に試験を行った。
[0066] 得られた血中薬物濃度推移を図 1に、また薬物動態学パラメータの平均値を表 1〖こ 示す。この結果から、比較例 1の錠剤と比較例 2の懸濁状医薬組成物の吸収に大き な差はなぐ難溶解性を示す 2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾールイ匕合物 (la)を油 性組成物中で懸濁状にしても、吸収改善効果は認められな力つた。
[0067] [表 1]
Figure imgf000019_0001
AUC24hr：投与後 24時間までの血清中濃度一時間曲線下面積 （hr ' ngZmL)
C„aj：最高血中濃度 （ng/mL)
[0068] ,験列 2
比較例 2の懸濁状医薬組成物 500mgを動物用ゼラチンカプセル (商品名： Torpac社 製日局カプセル No. 13, I/80Z)に充填したカプセル製剤を 2匹のビーグル犬に空腹 下経口投与し、経時的に採血を行 、血中薬物濃度 (2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキ サゾールイ匕合物 (la)の血中濃度)を測定した。また、比較例 3の懸濁状医薬組成物 6 67mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名： Torpac社製日局カプセル No. 13, l/8oz) に充填したカプセル製剤を用いて、同様に試験を行った。
[0069] 得られた血中薬物濃度推移を図 2に、また薬物動態学パラメータの平均値を表 2に 示す。この結果から、比較例 2の懸濁状医薬組成物と、比較例 3の懸濁状医薬組成 物とでは、薬物の吸収性が同程度であり、単に有機酸 (コハク酸)を医薬組成物中に 配合しても、薬物の吸収性に影響しないことが明らかとなった。
[0070] [表 2]
Figure imgf000020_0001
AUC24hr：投与後 24時間までの血清中濃度一時間曲線下面積 （hr'ngZmL)
CBai：最高血中濃度 （ng/mL) [0071] 試験例 1
実施例 1の懸濁状医薬組成物 700mgを動物用ゼラチンカプセル (商品名： Torpac社 製日局カプセル No. 13, I/80Z)に充填したカプセル製剤を 3匹のビーグル犬に空腹 下経口投与し、経時的に採血を行 、血中薬物濃度 (2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキ サゾールイ匕合物 (la)の血中濃度)を測定した。また、実施例 2の懸濁状医薬組成物に ついても、該組成物 700mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名： Torpac社製日局カブ セル No. 13, I/80Z)に充填し、得られたカプセル製剤を用いて、上記と同様に試験を 行った。また、比較のために、比較例 1のコーティング錠剤 286mgを動物用ゼラチン力 プセル（商品名： Torpac社製日局カプセル No. 13, l/8oz)に充填したカプセル製剤 を用いて、同様に試験を行った。
[0072] 得られた血中薬物濃度推移を図 3に、また薬物動態学パラメータの平均値を表 3に 示す。実施例 1及び 2の懸濁状医薬組成物では、比較例 1のコーティング錠剤に比し て、薬物の吸収性が大きく改善されていることが確認された。 [表 3]
Figure imgf000021_0001
AUC24hr：投与後 24時間までの血清中濃度一時間曲線下面積 （hr ' ng/mL)
CBai：最高血中濃度 （ngZinL) 以上の試験結果から、塩基性薬物と共に、グリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z 又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを配合することによって、経口投与された塩 基性薬物の吸収性の向上が可能になることが明ら力となった。

Claims

請求の範囲
[1] (0塩基性薬物、及び
(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステ ルを含有することを特徴とする、医薬組成物。
[2] (0成分の塩基性薬物が難溶性薬物である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[3] (0成分の塩基性薬物が、一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾ ール化合物
[化 1]
Figure imgf000022_0001
[式中、 R1は、水素原子又は Cl〜6アルキル基を示し、
R2〜R6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換の Cl〜6アル キル基、又はハロゲン置換又は未置換の Cl〜6アルコキシ基を示す]
である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[4] (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸 エステルにおける構成有機酸が、クェン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジァセ チル酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群から選択される少な くとも 1種である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[5] (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸 エステルにおける構成有機酸力 2価以上のカルボキシル基を有する有機酸である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
[6] (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸 エステルにおける構成脂肪酸力 飽和又は不飽和の炭素数 6〜24の脂肪酸である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
[7] GO成分力 グリセリンクェン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、ダリ セリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフマル酸 脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジァセチル酒石酸脂 肪酸エステル、ポリグリセリンクェン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪酸エス テル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポ リグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、及びポリ グリセリンジァセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群カゝら選択される少なくとも 1種 である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[8] GO成分が、構成有機酸がクェン酸であり、且つ構成脂肪酸が力プリル酸、ステアリン 酸、ォレイン酸及びべヘン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であるグリセリン 有機酸脂肪酸エステルである、請求項 1に記載の医薬組成物。
[9] (0成分の総量 100重量部に対して、 GO成分を 10〜： L00000重量部の割合で含有 する、請求項 1に記載の医薬組成物。
[10] 医薬糸且成物の総量当たり、（0成分が 0. 1〜80重量％、及び GO成分が 1〜99. 5重 量％の割合で含まれる、請求項 1に記載の医薬組成物。
[11] 更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より選ばれ る少なくとも 1種を含む、請求項 1に記載の医薬組成物。
[12] (0塩基性薬物、及び
(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステ ル
を組み合わせて配合することを特徴とする、塩基性薬物含有医薬組成物の製造方法
[13] (0成分の塩基性薬物が、一般式 (1)で表される 2,3-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]ォキサゾ ール化合物
[化 2]
Figure imgf000023_0001
[式中、 R1〜R6は前記と同じ] である、請求項 12に記載の製造方法。
[14] グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び Z又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステル の、塩基性薬物含有医薬組成物を製造するための使用。
[15] 塩基性薬物が、一般式 (1)で表される 2， 3-ジヒドロイミダゾ [2， 1 - b]ォキサゾールイ匕合 物
[化 3]
Figure imgf000024_0001
[式中、 R1〜R6は前記と同じ]
である、請求項 14に記載の使用。
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