ES2983643T3 - Terapia oral con tridecanoato de testosterona - Google Patents
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Abstract
La presente divulgación proporciona métodos y composiciones para la terapia de reemplazo de testosterona. Los métodos y composiciones emplean un régimen de dosificación de dosis fija que no requiere titulación ni ajustes de dosis y que puede proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona evitando niveles de testosterona inaceptablemente altos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Terapia oral con tridecanoato de testosterona
Datos de prioridad
Esta patente reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° de serie 62/428167, presentada el 30 de noviembre de 2016, y de la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° de serie 62/428317, presentada el 30 de noviembre de 2016.
Antecedentes
La mayoría de los productos farmacéuticos a base de testosterona en el mercado emplean esquemas de titulación de dosis para garantizar que los pacientes sean tratados de forma segura (p. ej., evitando niveles inaceptablemente altos de testosterona) y eficaz (p. ej., alcanzando niveles típicos de testosterona eugonadal en pacientes con hipogonadismo). Normalmente, se requieren titulaciones de dosis porque diferentes pacientes pueden absorber y metabolizar productos a base de testosterona de maneras sustancialmente diferentes. Una dosis de un producto de testosterona para un paciente que proporciona niveles seguros y eficaces de testosterona puede no proporcionar niveles seguros y eficaces para otro paciente.
El documento US 2016/317553 se refiere a un producto farmacéutico que comprende una o más composiciones farmacéuticas, en donde dicha una o más composiciones farmacéuticas comprenden (a) un agente hipolipemiante que aumenta la concentración plasmática de una o más subclases de partículas de HDL en un individuo; y (b) un éster de testosterona.
El documento US 2016/184324 describe una composición farmacéutica oral que comprende: (a) un ingrediente farmacéutico activo (API) de tridecanoato de (8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta [a]fenantren-17-ilo o tetradecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta [a]fenantren-17-ilo en una cantidad que oscila entre el 10 y el 50 % p/p en un vehículo farmacéutico líquido en donde la solubilidad del API es superior a 5 mg/g y (b) uno o más aditivos o agentes estabilizantes que permiten la carga de API a niveles superiores a la solubilidad del API en el vehículo farmacéutico sin comprometer sustancialmente la biodisponibilidad, el perfil de liberación o la estabilidad del perfil de liberación y (c) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
El documento US 2014/288039 divulga un método para tratar a un individuo, comprendiendo dicho método administrar, una o dos veces al día, a una persona que necesita tratamiento, una, dos o tres formas farmacéuticas unitarias, comprendiendo cada forma farmacéutica unitaria una composición que tiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de testosterona lipoequilibrado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El documento WO 2014/145781 se refiere a composiciones farmacéuticas orales y formas farmacéuticas específicas que contienen ésteres de testosterona seleccionados y métodos relacionados.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporciona un régimen de dosificación de terapia con testosterona ("TT") oral, como se define en las reivindicaciones.
Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende tridecanoato de testosterona (T13) para su uso en la restauración de los niveles de testosterona en suero a un intervalo eugonadal normal en un hombre que tiene una afección asociada con una deficiencia o ausencia de testosterona endógena, en donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral en un régimen de administración de dosis fija sin titulación de dosis y con alimentos y en donde el régimen de administración de dosis fija proporciona una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg.
La presente divulgación también proporciona una forma farmacéutica oral que comprende tridecanoato de testosterona (T13) para su uso en la restauración de la testosterona en suero promedio diaria (Cprom) a un intervalo eugonadal normal en al menos el 75 % de los hombres de una población que padece una afección asociada a una deficiencia o ausencia de testosterona endógena, en donde dicha forma farmacéutica oral se administra por vía oral en un régimen de administración de dosis fija sin titulación de dosis y con alimentos y en donde el régimen de administración de dosis fija proporciona una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg.
La presente divulgación se refiere además a la composición farmacéutica para usar como se mencionó anteriormente o la forma farmacéutica oral para usar como se mencionó anteriormente, en donde la composición o la forma farmacéutica oral comprende además un aditivo.
La presente divulgación se refiere además a la composición farmacéutica para usar como se mencionó anteriormente o la forma farmacéutica oral para usar como se mencionó anteriormente, en donde el régimen de administración de dosis fija proporciona una dosis diaria total de T13 de 950 a 1050 mg.
La presente divulgación se refiere además a la composición farmacéutica para usar como se mencionó anteriormente o la forma farmacéutica oral para usar como se mencionó anteriormente, en donde el régimen de administración de dosis fija comprende administrar dicha composición o dicha forma farmacéutica oral una o dos veces al día.
La presente divulgación se refiere además a la composición farmacéutica para usar como se mencionó anteriormente o la forma farmacéutica oral para usar como se mencionó anteriormente, en donde dicha composición o dicha forma farmacéutica oral está en forma de cápsula dura o blanda.
La presente divulgación se refiere además a la composición farmacéutica para usar como se mencionó anteriormente o la forma farmacéutica oral para usar como se mencionó anteriormente, en donde una forma farmacéutica unitaria de la composición comprende aproximadamente de 100 a 500 mg de T13 o en donde dicha forma farmacéutica oral comprende aproximadamente de 100 a 500 mg de T13.
La presente divulgación se refiere además a la composición farmacéutica para usar como se mencionó anteriormente o la forma farmacéutica oral para usar como se mencionó anteriormente, en donde dicho uso comprende además medir un criterio de interrupción de la terapia que indica una interrupción recomendada de la terapia cuando los niveles de testosterona (T) en suero son constantemente >2500 ng/dL.
La presente divulgación proporciona adicionalmente tridecanoato de testosterona (T13) para su uso en el tratamiento de una afección asociada con una deficiencia o ausencia de testosterona endógena en un paciente masculino, en donde dicho tridecanoato de testosterona (T13) se administra por vía oral, en una dosis fija de 450 a 550 mg dos veces al día o de 900 a 1100 mg una vez al día, en un régimen de dosificación de dosis fija sin titulación de dosis y con alimentos.
La presente divulgación se refiere además al tridecanoato de testosterona (T13) para su uso como se mencionó anteriormente. en donde la dosis fija proporciona de 925 a 1075 mg, de 950 a 1050 mg, de 975 a 1025 mg, de 985 a 1015 mg, de 995 a 1005 mg o aproximadamente 1000 mg de tridecanoato de testosterona al día.
La presente divulgación se refiere además al tridecanoato de testosterona (T13) para su uso como se mencionó anteriormente. en donde dicho uso comprende además determinar un nivel de testosterona en suero de dicho paciente masculino después del inicio de la administración de T13 y opcionalmente en donde niveles inaceptablemente altos o inaceptablemente bajos de testosterona en suero después de alcanzar un estado estable indican una interrupción recomendada de la terapia.
La presente divulgación se refiere además al tridecanoato de testosterona (T13) para su uso como se mencionó anteriormente. en donde dicho uso comprende además determinar una concentración de testosterona en suero total, en donde una concentración de testosterona en suero total que excede constantemente los 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 ng/dL indica una interrupción recomendada de la terapia o en donde una concentración de testosterona en suero total que esté constantemente por debajo de 300 ng/dL indica una interrupción recomendada de la terapia.
La presente divulgación se refiere además al tridecanoato de testosterona (T13) para su uso como se mencionó anteriormente. en donde dicho uso comprende además evaluar los criterios de interrupción en estado estable, midiendo opcionalmente las concentraciones de testosterona en suero y midiendo opcionalmente las concentraciones de testosterona en suero de 1 a 12 horas después de la administración de una dosis fija de tridecanoato de testosterona.
La presente divulgación se refiere además al tridecanoato de testosterona (T13) para su uso como se mencionó anteriormente. en donde dicho uso comprende además determinar un nivel de hematocrito o PSA para el paciente, en donde un nivel inaceptablemente alto de hematocrito o un nivel inaceptablemente alto de PSA indica una interrupción recomendada de la terapia.
La presente divulgación se refiere además al tridecanoato de testosterona (T13) para su uso como se mencionó anteriormente. en donde la administración de la dosis fija de T13 en el régimen de dosificación de dosis fija proporciona:
(a) >65 % o >75 % de los pacientes en una población con una T en suero promedio (Cprom) dentro de un intervalo normal, o
(b) >75 % de los pacientes en una población con una Cmáx <1500 ng/dL, o
(c) >90 % de los pacientes en una población con una Cmáx <1800 ng/dL, o
(d) >95%de los pacientes en una población con una Cmáx <2500 ng/dL;
en donde la población comprende un grupo de al menos 20 individuos.
En algunas realizaciones, se pueden usar medidas específicas para determinar si la terapia debe continuar o interrumpirse. Por ejemplo, biomarcadores tales como la consistencia de niveles inaceptables de testosterona (T) desde un punto de vista de seguridad o eficacia, si los niveles de hematocrito aumentan por encima de un valor umbral, si los niveles del antígeno prostático específico ("PSA") aumentan por encima de un valor umbral o se puede usar cualquier otra medida o marcador apropiado para determinar si se debe interrumpir la terapia.
Se entenderá que cualquier referencia en esta descripción a un método de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento correspondiente del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Descripción detallada de la invención
Aunque la siguiente descripción detallada contiene muchos detalles con fines ilustrativos, una persona con conocimientos habituales en la técnica apreciará que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones a los siguientes datos y se consideran incluidas en el presente documento. En consecuencia, las siguientes realizaciones se establecen sin perder la generalidad y sin imponer limitaciones a cualquier reivindicación expuesta. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación.
Como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/uno", "una", y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "polímero" puede incluir una pluralidad de tales polímeros.
Como se usa en el presente documento, "AUC" se refiere al área bajo la curva de concentración en suero-tiempo. Como se usa en el presente documento, "AUCt" se refiere al área bajo la curva de concentración en suero-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración mensurable.
Como se usa en el presente documento, "Cprom" se refiere a la concentración en suero promedio durante 24 horas. Como se usa en el presente documento, "Cmáx" se refiere a la máxima concentración en suero observada por dosis durante el intervalo de dosificación.
Como se usa en el presente documento, "Tmáx" se refiere al tiempo hasta la máxima concentración en suero observada.
Como se usa en el presente documento, "TT" se refiere a la terapia con testosterona. En una definición específica, TT significa cualquier afección en donde la testosterona en suero está por debajo del intervalo eugonadal normal, tal como 300 ng/dL cuando se mide en dos ocasiones distintas por la mañana. En otra definición, la TT descrita en el presente documento se puede usar para tratar pacientes que son eugonadales (o hipogonadales) para una afección distinta de tener específicamente niveles de testosterona inferiores a 300 ng/dL. En otra definición específica, TT se refiere a la terapia de reemplazo de testosterona, p. ej., para tratar una afección asociada con una deficiencia o ausencia de testosterona endógena.
Como se usa en el presente documento, la "dosis equivalente de T" de una dosis de T13 es una dosis equivalente de testosterona que puede liberarse del éster T13 biorreversible. Por ejemplo, 168 mg de T13 equivalen a 100 mg de T.
Como se usa en el presente documento, el "intervalo eugonadal" es el intervalo típico de testosterona en suero que se encuentra en pacientes que no necesitan TT, intervalo eugonadal normal se define como el intervalo con un límite inferior de testosterona promedio de ~300 ng/dL y un límite superior de testosterona promedio de ~1000 ng/dL. Se entiende que este intervalo normal podría variar según el ensayo de testosterona utilizado y la variabilidad entre laboratorios debido al ensayo específico usado por laboratorio individual y la demografía del paciente. Por lo tanto, el límite inferior del intervalo eugonadal normal también podría ser 250 ng/dL. De la misma manera, el límite superior del intervalo eugonadal normal podría ser 1040, 1100 o 1500 ng/dL.
Como se usa en el presente documento, "régimen de dosificación" o "régimen de administración" se pueden usar indistintamente y se refieren a dosificación y administración específicas de un producto que contiene T13. En una realización específica, el régimen de dosificación normalmente implica una dosis diaria, número de pastillas por dosis, número de dosis al día y si tomarla con alimentos o en ayunas. El régimen de dosificación también puede proporcionar instrucciones relevantes con respecto a lo anterior, para proveedores de atención médica y pacientes, en algunas realizaciones. Algunos productos (pero no el producto descrito en el presente documento) implican una titulación de dosis o un esquema de ajuste de dosis, en pacientes que necesitan ajuste, basado en la respuesta de un paciente al producto evaluado a través de los niveles de T medidos después de la dosificación en estado estable. Un régimen de dosificación práctico es aquel que es fácil de comprender para su implementación. El régimen de dosificación de esta invención es un régimen de dosificación de dosis única fija para TT que no necesita titulación de dosis.
Como se usa en el presente documento, "dosis fija" se refiere a la misma dosis diaria (por ejemplo, sin cambios) de tridecanoato de testosterona que se usa para cada paciente durante toda una pauta terapéutica sin cambios de dosis. Dosis fija "única", "singular" o "unitaria" significa que solo se prescribe a un paciente una dosis diaria fija (p. ej., como se describe en otro lugar en el presente documento como una de 1000 mg de T13 al día) de tridecanoato de testosterona. No se necesita titulación (o sin titulación) significa, para un paciente determinado, que la dosis diaria de T13 no se ajusta a lo largo de la TT.
Como se usa en el presente documento, "interrupción de la TT" significa que el régimen de dosificación para el paciente no es adecuado para la TT y debe suspenderse temporalmente hasta que los marcadores relevantes (p. ej., biomarcadores, niveles de T o cualquier otro marcador adecuado) mejoran o, como alternativa, se puede considerar que es permanentemente inadecuado para la TT en el paciente. Como se usa en el presente documento, "constantemente" se refiere a al menos dos o más veces o sucesos medidos en dos ocasiones separadas con un intervalo mínimo de 24 horas, preferiblemente por la mañana.
Como se usa en el presente documento, "comprende", "que comprende(n)", "que contiene(n)" y "que tiene(n)" y similares pueden significar "incluye", "que incluye(n)", y similares y, en general, se interpretan como términos abiertos. Las expresiones "que consiste(n) en" o "consiste en" son expresiones cerradas e incluyen solamente los componentes, estructuras, etapas o similares específicamente enumerados junto con tales términos. "Que consiste(n) esencialmente en" o "consiste esencialmente en" son términos generalmente cerrados, con la excepción de que permiten la inclusión de elementos, materiales, componentes, etapas o elementos adicionales, que no afecten de manera material a las características o funciones básicas y novedosas del o de los artículos usados en relación con las mismas. Por ejemplo, los oligoelementos presentes en una composición, pero que no afectan a la naturaleza o las características de la composición, se permitirían si estuvieran presente en la expresión "que consiste(n) esencialmente en", aunque no se citen expresamente en una lista de artículos que sigan a dicha expresión. Cuando se usa un término abierto, como "que comprende(n)" o "que incluye(n)", en esta descripción escrita se entiende que se debe respaldar también a la expresión "que consiste(n) esencialmente en" así como a la expresión "que consiste(n) en" como si se indicara explícitamente y viceversa.
Los términos "primer, "primero", "primera", "segundo/a" "tercero/a", "cuatro/a", y similares en la descripción y en las reivindicaciones, si los hubiera, se usan para distinguir entre elementos similares y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico particular. Debe entenderse que cualquier término así usado es intercambiable en circunstancias apropiadas, de modo que las realizaciones descritas en el presente documento sean, por ejemplo, capaces de funcionar en secuencias distintas a las ilustradas o descritas de otro modo en el presente documento. De la misma manera, si un método se describe en el presente documento como que comprende una serie de etapas, el orden de tales etapas como se presenta en el presente documento no es necesariamente el único orden en el que se pueden realizar dichas etapas y algunas de las etapas indicadas posiblemente se pueden omitir y/o es posible que se agreguen al método otras determinadas etapas no descritas en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "sujeto" o "paciente" se usan indistintamente y se refieren a un mamífero que puede beneficiarse de la administración de una composición descrita en el presente documento. En un aspecto, el mamífero puede ser un humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "formulación" y "composición" se usan indistintamente y se refieren a una mezcla de dos o más compuestos, elementos o moléculas. En algunos aspectos, los términos "formulación" y "composición" pueden usarse para referirse a una mezcla de uno o más agentes activos con un vehículo u otros excipientes. Las composiciones pueden adoptar casi cualquier estado físico, incluyendo sólido y/o líquido (es decir, solución). Adicionalmente, el término "forma farmacéutica" puede incluir una o más formulaciones o composiciones proporcionadas en una forma adecuada para la administración a un sujeto.
Como se usa en el presente documento, "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un ingrediente que, cuando se incluye en una composición, es suficiente para lograr un efecto compositivo o fisiológico deseado. Por tanto, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad sustancialmente no tóxica, pero suficiente, de un agente activo, para lograr resultados terapéuticos en el tratamiento o prevención de una afección para la cual se sabe que es eficaz el agente activo. Se entiende que distintos factores biológicos pueden afectar a la capacidad de una sustancia para realizar su tarea prevista. Por lo tanto, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" puede depender, en algunos casos, de dichos factores biológicos. Adicionalmente, en algunos casos, es posible que no se alcance una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" en una dosis única. En su lugar, en algunos ejemplos, se puede lograr una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" después de administrar una pluralidad de dosis durante un período de tiempo, tal como en un régimen de dosificación predeterminado. Además, si bien el logro de efectos terapéuticos puede ser medido por un médico u otro personal médico calificado usando evaluaciones conocidas en la técnica, se reconoce que la variación individual y la respuesta a los tratamientos pueden hacer que el logro de los efectos terapéuticos sea una decisión subjetiva. La determinación de una cantidad eficaz está dentro de los conocimientos habituales en la técnica de las ciencias farmacéuticas y nutricionales, así como en la medicina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente" se refiere al alcance o grado completo o casi completo de una acción, característica, propiedad, estado, estructura, artículo o resultado. Por ejemplo, un objeto que está "sustancialmente" encerrado significaría que el objeto está completamente encerrado o casi completamente encerrado. El grado exacto permitido de desviación de la integridad absoluta puede en algunos casos depender del contexto específico. Sin embargo, en términos generales, la cercanía de la finalización será tal que se tenga el mismo resultado global que si se obtuviera la finalización absoluta y total. El uso de "sustancialmente" es igualmente aplicable cuando se usa en una connotación negativa para referirse a la falta total o casi completa de una acción, característica, propiedad, estado, estructura, artículo o resultado. Por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre de" partículas carecería completamente de partículas o carecería casi por completo de partículas cuyo efecto sería el mismo que si careciera por completo de partículas. En otras palabras, una composición que está "sustancialmente libre de" un ingrediente o elemento aún puede contener tal elemento siempre que no exista un efecto mensurable del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se usa para proporcionar flexibilidad a un punto final de un intervalo numérico haciendo que un valor dado pueda estar "un poco por encima" o "un poco por debajo" del punto final. A menos que se indique otra cosa, también debe entenderse que el uso del término "aproximadamente" de acuerdo con un número o intervalo numérico específico respalda tales términos numéricos o intervalo numérico sin el término "aproximadamente". Por ejemplo, por razones de conveniencia y brevedad, también debe entenderse que un intervalo numérico de "aproximadamente 50 mg a aproximadamente 80 mg" respalda el intervalo de "50 mg a 80 mg". Además, debe entenderse que en esta descripción escrita se respaldan valores numéricos reales incluso cuando se usa el término "aproximadamente". Por ejemplo, la lectura de "alrededor de" 30 debe interpretarse en el sentido de que no solo respalda valores un poco por encima y un poco por debajo de 30, sino también el valor numérico real de 30.
Como se usa en el presente documento, puede presentarse una pluralidad de artículos, elementos estructurales, elementos composicionales y/o materiales en una lista común por conveniencia. Sin embargo, estos listados han de interpretarse como si cada elemento del listado se identificase individualmente como un elemento separado y único. Por tanto, ningún miembro individual de tal listado debe interpretarse como un equivalente de hecho de ningún otro miembro del mismo listado únicamente basándose en su presentación en un grupo común sin indicaciones de lo contrario.
Las concentraciones, cantidades y otros datos numéricos pueden expresarse o presentarse en el presente documento en un formato de intervalo. Ha de entenderse que dicho formato de intervalo se usa simplemente por conveniencia y brevedad y, por tanto, debe interpretarse de manera flexible que incluye no solo los valores numéricos enumerados explícitamente como los límites del intervalo, sino que también incluye todos los valores numéricos individuales o subintervalos comprendidos dentro de ese intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se enumerase explícitamente. Como una ilustración, debe interpretarse que un intervalo numérico de "aproximadamente 1 a aproximadamente 5" incluye no solo los valores explícitamente recitados de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, sino que también incluye valores individuales y subintervalos dentro del intervalo indicado. Por tanto, en este intervalo numérico se incluyen valores individuales tales como 2, 3 y 4 y subintervalos como de 1 a 2, de 1 a 3, de 1 a 4, de 2 a 3, de 2 a 4, de 2 a 5, de 3 a 4 y de 3 a 5, etc., así como 1, 2, 3, 4 y 5, individualmente.
Este mismo principio se aplica a los intervalos que recitan un solo valor numérico como un mínimo o un máximo. Adicionalmente, tal interpretación debe aplicarse independientemente de la amplitud del intervalo o de las características que se describan.
En esta memoria descriptiva se puede hacer referencia a composiciones, sistemas o métodos que proporcionen un rendimiento "mejorado" o "aumentado". Debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, tal "mejora" o "aumento" es una medida de un beneficio obtenido basándose en una comparación con composiciones, sistemas o métodos en la técnica anterior. Adicionalmente, debe entenderse que el grado de rendimiento mejorado o aumentado puede variar entre las realizaciones divulgadas y que no hay igualdad o consistencia en la cantidad, el grado o la realización de mejoras o aumentos se considerarán universalmente aplicables.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "un ejemplo" significa que una especificación, estructura o característica particular descrita en relación con el ejemplo se incluye en al menos una realización. Por tanto, la aparición de las frases "en un ejemplo" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refiere necesariamente en todos los lugares a la misma realización.
Cabe señalar que los niveles de testosterona se pueden controlar mediante una variedad de ensayos de testosterona. Los ensayos de testosterona de este tipo (p. ej., para la testosterona en suero, testosterona total, testosterona libre, etc.) pueden realizarse como parte de un diagnóstico de hipogonadismo, una evaluación de la eficacia del tratamiento o la interrupción del tratamiento. Los propios ensayos pueden ser radioinmunoensayos mediante kits comerciales, métodos de espectrometría de masas validados o cualquier otro ensayo adecuado.
También se observa que los objetivos de aprobación regulatoria típicos para TT se basan en los resultados de los respondedores dirigidos a pacientes en TT, de modo que los niveles diarios promedio de T (Cprom) se restablecen en el intervalo eugonadal normal en al menos el 75 % de los pacientes tratados y no más del 15 % de los pacientes experimentan concentraciones máximas de T en suero (Cmáx) >1500 ng/dL. El nivel inaceptablemente alto de T en suero generalmente se define como concentraciones máximas en suero de >1800 ng/dL observadas en un paciente después de la administración en el intervalo de dosificación que generalmente se evalúa mediante el porcentaje de pacientes en un grupo que muestra Cmáx >1800 ng/dL.
A continuación se describen varios métodos. Se entenderá que la invención está definida por las reivindicaciones. Otros temas establecidos a continuación se describen solo con fines de referencia.
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar la relación de dihidrotestosterona (DHT) a testosterona (T) (DHT/T) a un intervalo normal (por ejemplo, de 0,05 a 0,33) en pacientes que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona, tal como T13, a un paciente a través de una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el régimen de dosificación de dosis fija puede incluir una única dosis diaria de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 para un individuo que necesita tratamiento. En otro aspecto, el régimen de dosificación de dosis fija puede incluir la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis única fija que proporciona de aproximadamente 900 mg a 1100 mg de T13 al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método que puede proporcionar una terapia segura y eficaz con testosterona en pacientes que necesitan TT con una forma farmacéutica oral que contiene T13 usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 900 mg a 1100 mg de T13 administrados una vez al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija de T13 que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles promedio de testosterona a un intervalo eugonadal normal en pacientes que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles promedio de testosterona a un intervalo eugonadal normal y al mismo tiempo evitar niveles inaceptablemente altos de testosterona en suero en pacientes que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles promedio de testosterona a un intervalo eugonadal normal y al mismo tiempo evitar niveles inaceptablemente altos de testosterona (p. ej., concentración máxima de testosterona después de la administración de >1500 ng/dL) en pacientes que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante una dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En un aspecto de estas realizaciones, <20% de los pacientes tratados (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde la población es de 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tienen niveles inaceptablemente altos de testosterona (p. ej., concentración máxima de testosterona en suero después de la administración de >1500 ng/dL) cuando se tratan con una forma farmacéutica oral que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 mediante un régimen de dosificación de dosis fija que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona <1150 mg de T13 al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En un aspecto de estas realizaciones, <15% de los pacientes tratados (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde la población es de 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) experimentan una concentración máxima de testosterona después de la administración de >1500 ng/dL cuando se tratan con una forma farmacéutica oral que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente mediante un régimen de dosificación de dosis fija que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona <1150 mg de dosis diaria de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona a un intervalo eugonadal normal mientras se evitan niveles inaceptablemente altos de testosterona (p. ej., concentración máxima de testosterona en suero después de la administración de >1800 ng/dL) en >90% de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona a un intervalo eugonadal normal y al mismo tiempo evitar niveles inaceptablemente altos de testosterona en suero, (p. ej., concentración máxima de testosterona en suero después de la administración de >1800 ng/dL) en >95 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona a un intervalo eugonadal normal y al mismo tiempo evitar niveles inaceptablemente altos de testosterona en suero (p. ej., concentración máxima de testosterona en suero después de la administración de >2500 ng/dL) en pacientes que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona a un intervalo eugonadal normal mientras se evitan niveles inaceptablemente altos de testosterona en suero (p. ej., concentración máxima de testosterona en suero después de la administración d >2500 ng/dL) en >98% de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis única fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona a un intervalo eugonadal normal mientras se evitan niveles inaceptablemente altos de testosterona en suero (p. ej., concentración máxima de testosterona en suero después de la administración de >2500 ng/dL) en todos los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) que necesitan TT. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de testosterona a un paciente mediante una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en pacientes que necesitan TT con una forma farmacéutica oral administrada en un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona de 900 a 1100 mg de T13 al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona de 900 a 1100 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona de 900 a 1100 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos 850 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos una dosis diaria de 900 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos una dosis diaria de 950 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos una dosis diaria de 975 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos 980 mg de T13 al día y en donde al menos el 75 % de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis única fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos 990 mg de T13 al día y en donde al menos el 80% de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos 1000 mg de T13 al día y en donde al menos el 85% de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de UT a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona Cprom a un intervalo normal mediante la administración de T13 en una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona al menos 1050 mg de T13 al día y en donde al menos el 90% de los pacientes (p. ej., en una población de pacientes o sujetos donde las poblaciones son 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más o 100 o más pacientes o sujetos) tratados usando el régimen de dosificación descrito en el presente documento alcanzan niveles de testosterona Cprom dentro del intervalo normal. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 a un paciente que necesita tratamiento mediante un régimen de dosificación de dosis fija. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en un paciente que necesita TT dentro de los niveles normales de T, evitando al mismo tiempo niveles inaceptablemente altos de T. El método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 una o dos veces al día en un régimen de dosificación de dosis fija de T13. En un aspecto, el método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de T13 dos veces al día con alimentos o alimentos que contienen grasas. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona de aproximadamente 450 mg a 550 mg de T13 administrados dos veces al día. En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente 500 mg de T13 administrados dos veces al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13). En un aspecto, el método comprende la administración oral de T13 en un régimen de dosificación de dosis fija que proporciona aproximadamente de 900 a 1100 mg de T13 administrados una vez al día (p. ej., aproximadamente 1000 mg de dosis diaria total de T13 administrados una vez al día).
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en un paciente que necesita TT dentro de los niveles normales de T, evitando al mismo tiempo niveles inaceptablemente altos de T. El método puede incluir la administración de T13 a través de una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona una cantidad diaria de T13 de aproximadamente 900 a 1100 mg.
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en un paciente que necesita TT dentro de los niveles normales de T, evitando al mismo tiempo niveles inaceptablemente altos de T. El método puede incluir la administración de T13 a través de una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona una cantidad diaria de T13 de aproximadamente 950-1100 mg.
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en un paciente que necesita TT dentro de los niveles normales de T, evitando al mismo tiempo niveles inaceptablemente altos de T. El método puede incluir la administración de T13 a través de una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona una cantidad diaria de T13 de aproximadamente 1000 mg.
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en un paciente que necesita TT dentro de los niveles normales de T, evitando al mismo tiempo niveles inaceptablemente altos de T. El método puede incluir la administración de T13 a través de una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona una cantidad diaria de T13 de aproximadamente 990-1010 mg.
En el presente documento, se describe, en una realización, un método para restaurar los niveles de testosterona en un paciente que necesita TT dentro de los niveles normales de T, evitando al mismo tiempo niveles inaceptablemente altos de T. El método puede incluir la administración de T13 a través de una forma farmacéutica oral usando un régimen de dosificación que no necesita ajuste de dosis ni titulación y que proporciona una cantidad diaria de T13 de aproximadamente 1000 mg.
En una realización, un hallazgo inesperado de estos estudios, como se explica en los ejemplos y se describe en el presente documento, es el sorprendente descubrimiento de que un régimen de dosificación de<T t>que incluye una dosis oral única fija apropiada de T13 en el intervalo de 900 mg a 1100 mg (o de 950 a 1050 mg) puede obviar la necesidad de un esquema de titulación o ajuste de dosis. Esto es inesperado ya que los intentos anteriores recientes de obtener la aprobación regulatoria de una TT oral basada en T13 se basaron en esquemas de titulación de dosis que se pensaba que eran necesarios para garantizar la eficacia y seguridad adecuadas de la terapia. Adicionalmente, muchas TT comercializadas requieren titulaciones o ajustes de dosis como se indica en la etiqueta del producto.
Si bien se puede utilizar cualquier forma farmacéutica oral en el régimen de dosificación de esta invención para TT, en algunos ejemplos, la forma farmacéutica puede ser una cápsula compuesta por componentes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la dosis de T13 es de 450 a 550 mg (p. ej., 1 cápsula o 2, 3 o 4 o más cápsulas) administrados por vía oral dos veces al día para una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg. La forma farmacéutica oral se puede administrar con alimentos (p. ej., coadministrados) que tengan al menos 10 g de grasa, al menos 15 g de grasa, al menos 20 g de grasa o al menos 30 g de grasa o una cantidad de grasa dentro del intervalo de 10 a 60 g.
El régimen de dosificación de esta invención puede incluir una dosis diaria de T13 administrada como una dosificación cuatro veces al día (QID), tres veces al día (TID), dos veces al día (BID) o una vez al día (QD). Cualquiera que sea el número de dosis diarias, cada dosis se puede dividir en partes iguales para proporcionar una dosis diaria total de T13 de entre 900 y 1100 mg.
Se descubrió que la terapia oral de reemplazo de testosterona descrita en el presente documento es segura y eficaz. Por ejemplo, se cree que la TT descrita en el presente documento cumple con (1), (2), (3), (4) y/o (5) de los siguientes criterios cuando se usan en una población suficiente de personas que necesitan tal terapia (p. ej., hombres hipogonadales):
(1) Proporción de sujetos con T en suero promedio (Cprom) dentro del intervalo normal
(p. ej., 300 - 1000 ng/dL): >75 %, 77 %, 79 %, 81 %, 83 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 % o 95 % o más;
(2) Proporción de sujetos con T en suero promedio (Cprom) dentro del intervalo normal: >65 %,
67 %, 69 %, 71 %, 73 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 % o 85 % o más con un límite inferior de IC (intervalo de confianza) del 95 %;
Proporción con T en suero máxima (Cmáx) fuera del intervalo normal:
(3) Cmáx >1500 ng/dL (no más del 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 % o 25 %); (4) Cmáx entre 1800 y 2499 ng/dL (no más del 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 %); y
(5) Cmáx >2500 ng/dL (0 % o no más del 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 %).
En este contexto, una población de individuos normalmente se refiere a al menos 20 individuos (p. ej., que necesitan tratamiento como los hombres con hipogonadismo) y preferiblemente al menos 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 individuos o más.
En algunas realizaciones, las concentraciones de testosterona (p. ej., sangre, suero o plasma) se pueden controlar periódicamente, p. ej., de 3 a 12 horas después de la dosis de la mañana, comenzando tan pronto como un mes o dos semanas (o antes) después de iniciar el tratamiento con tridecanoato de testosterona. Cuando la concentración total de testosterona excede constantemente 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 ng/dL, la terapia con tridecanoato de testosterona se puede interrumpir según lo indique el personal médico capacitado. Si la concentración total de testosterona está constantemente por debajo de 300 ng/dL, se puede considerar un tratamiento alternativo según lo recomendado por personal médico capacitado.
En otra realización, las concentraciones de testosterona (p. ej., sangre, suero o plasma) se pueden comprobar periódicamente, p. ej., en cualquier momento entre 3 y 12 horas después de la dosis de la mañana, comenzando tan pronto como un mes después de iniciar el tratamiento con tridecanoato de testosterona. Si la concentración total de testosterona excede constantemente los 2500 ng/dL, la terapia con tridecanoato de testosterona se puede interrumpir según lo indique el personal médico capacitado. Si la concentración total de testosterona está constantemente por debajo de 300 ng/dL, se puede considerar un tratamiento alternativo según lo recomendado por personal médico capacitado. Como se usa en este párrafo, constantemente puede referirse a dos o más veces o sucesos.
En otra realización más, aumentos en los niveles de hematocrito, que reflejan un aumento en la masa de glóbulos rojos, pueden requerir la interrupción del tridecanoato de testosterona oral. Los niveles de hematocrito se pueden controlar antes de iniciar el tratamiento. En algunos ejemplos, puede ser apropiado reevaluar los niveles de hematocrito a partir de los 3 meses después de iniciar el tratamiento y luego anualmente. En algunos casos, si los niveles de hematocrito se elevan, la terapia se puede interrumpir hasta que los niveles de hematocrito disminuyan a un nivel aceptable.
Por tanto, en una realización, el régimen de dosificación comprende administrar por vía oral una forma farmacéutica que comprende T13 y un vehículo que incluye un aditivo farmacéuticamente aceptable. Los aditivos farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden incluir uno o más aditivos lipófilos, uno o más aditivos hidrófilos, otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados o una combinación de los mismos.
Por tanto, en algunas realizaciones, las composiciones de tridecanoato de testosterona administradas por vía oral se pueden usar en las siguientes terapias de reemplazo ilustrativas descritas a continuación o anteriormente en esta memoria descriptiva.
En un ejemplo, una terapia de reemplazo de testosterona para un paciente masculino que tiene una afección asociada a una deficiencia o ausencia de testosterona endógena puede incluir la administración oral de una dosis fija de una cantidad terapéuticamente eficaz de tridecanoato de testosterona al paciente con alimentos.
En algunos ejemplos, la dosis fija es de 900 mg a 1100 mg de T13 al día una vez al día (o dos veces al día como dosis dividida).
En algunos ejemplos, la dosis fija es de 900 a 1100 mg de tridecanoato de testosterona al día (o dos veces al día como dosis dividida (p. ej., 450 a 550 mg administrados como dosis dividida)).
En algunos ejemplos, la dosis fija es de 950 a 1050 mg de tridecanoato de testosterona al día (o dos veces al día como dosis dividida (p. ej., 475 a 525 mg administrados como dosis dividida)).
En algunos ejemplos, la dosis fija es de 975 a 1025 mg de tridecanoato de testosterona al día (o dos veces al día como dosis dividida (p. ej., 487,5 a 512,5 mg administrados como dosis dividida)).
En algunos ejemplos, la dosis fija es de 990 a 1010 mg de tridecanoato de testosterona al día (o dos veces al día como dosis dividida (p. ej., 495 a 505 mg administrados como dosis dividida)).
En algunos ejemplos, la dosis fija es de 995 a 1005 mg de tridecanoato de testosterona al día (o dos veces al día como dosis dividida (p. ej., 497,5 a 502,5 mg administrados como dosis dividida)).
En algunos ejemplos, se determina un nivel de testosterona en suero de dicho hombre después del inicio de la terapia.
En algunos ejemplos, se determina un nivel de testosterona en suero de dicho hombre después del inicio de la terapia, en donde niveles inaceptablemente altos de testosterona en suero después de la administración de una dosis fija de tridecanoato de testosterona indican que el hombre interrumpe dicha terapia.
En algunos ejemplos, se determina un nivel de testosterona en suero de dicho hombre después del inicio de la terapia, en donde niveles inaceptablemente bajos de testosterona en suero después de la administración de una dosis fija de tridecanoato de testosterona indican que el hombre interrumpe dicha terapia.
En algunos ejemplos, el tridecanoato de testosterona está formulado con un tensioactivo lipófilo, un tensioactivo hidrófilo o ambos.
En algunos ejemplos, el tridecanoato de testosterona está formulado con un triglicérido.
En algunos ejemplos, el tridecanoato de testosterona está formulado con un ácido graso, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un tensioactivo hidrófilo, un agente solidificante o una combinación de los mismos.
En algunos ejemplos, la dosis fija es de aproximadamente 990 mg de tridecanoato de testosterona al día.
En algunos ejemplos, la dosis fija es de aproximadamente 995 mg de tridecanoato de testosterona al día.
En algunos ejemplos, la dosis fija es de aproximadamente 1000 mg de tridecanoato de testosterona al día.
En algunos ejemplos, la dosis fija es de aproximadamente 1005 mg de tridecanoato de testosterona al día.
En algunos ejemplos, la dosis fija es de aproximadamente 1010 mg de tridecanoato de testosterona al día.
En algunos ejemplos, cuando la concentración de testosterona en suero total excede constantemente 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 ng/dL, se interrumpe el tratamiento con tridecanoato de testosterona.
En algunos ejemplos, cuando la concentración de testosterona en suero total excede constantemente los 2500 ng/dL, se interrumpe el tratamiento con tridecanoato de testosterona.
En algunos ejemplos, cuando la concentración de testosterona en suero total excede constantemente los 2100 ng/dL, se interrumpe el tratamiento con tridecanoato de testosterona.
En algunos ejemplos, cuando la concentración de testosterona en suero total excede constantemente los 1800 ng/dL, se interrumpe el tratamiento con tridecanoato de testosterona.
En algunos ejemplos, cuando la concentración de testosterona en suero total excede constantemente los 1500 ng/dL, se interrumpe el tratamiento con tridecanoato de testosterona.
En algunos ejemplos, cuando la concentración de testosterona en suero total está constantemente por debajo de 300 ng/dL, se interrumpe el tratamiento con tridecanoato de testosterona.
En algunos ejemplos, Los criterios de interrupción se evalúan en estado estable.
En algunos ejemplos, los criterios de interrupción se evalúan en estado estable midiendo las concentraciones de testosterona en suero.
En algunos ejemplos, los criterios de interrupción se evalúan en estado estable midiendo las concentraciones de testosterona en suero de 1 a 12 horas después de la administración de una dosis fija de tridecanoato de testosterona oral.
En algunos ejemplos, la terapia se interrumpe cuando los niveles de hematocrito o PSA del sujeto son inaceptablemente altos.
En algunos ejemplos, la terapia cumple 1, 2, 3, 4 o 5 de los siguientes criterios cuando se usa en una población suficiente de personas que necesitan tal terapia:
(1) Proporción de sujetos con T en suero promedio (Cprom) dentro del intervalo normal
(300-1000 ng/dL): >75%, 77%, 79%, 81 %, 83%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94 % o 95 % o más;
(2) Proporción de sujetos con T en suero promedio (Cprom) dentro del intervalo normal: >65 %,
67 %, 69 %, 71 %, 73 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 % o 85 % o más con un límite inferior de IC (intervalo de confianza) del 95 %;
Proporción con T en suero máxima (Cmáx) fuera del intervalo normal:
(3) Cmáx >1500 ng/dL (no >15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % o 20 %);
(4) Cmáx entre 1800 y 2499 ng/dL (no >5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 %);
(5) Cmáx >2500 ng/dL (ninguno o no >1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 %);
en donde una población de individuos se refiere normalmente a al menos 20 individuos o al menos 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 individuos o más.
Por tanto, el reemplazo de testosterona descrito en el presente documento, cuando se usa con una población de sujetos masculinos, proporciona una terapia de reemplazo de testosterona segura y eficaz.
Ejemplos de composiciones y formas farmacéuticas de T13
Los regímenes de dosificación que implican composiciones y formas farmacéuticas de T13 se ejemplifican a continuación para TT oral. Las composiciones y formas farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden usar con productos de testosterona T13 oral que son adecuados para la administración oral. Puede usarse cualquier forma farmacéutica unitaria oral adecuada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria es una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda. En otras realizaciones, la forma farmacéutica unitaria es un comprimido o cápsula. Otras formas farmacéuticas unitarias adecuadas incluyen, pero sin limitación, polvo, granulado, material particulado, perla, microgránulo, espolvoreado, suspensión, solución, comprimido, cápsula o combinaciones de las mismas. Los esquemas o regímenes de dosificación descritos en el presente documento se pueden usar con productos de testosterona orales formulados de cualquier manera adecuada.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta invención son
Composición 1
Composición 2
Composición 3
Composición 4
Las composiciones de formas farmacéuticas (p. ej. cápsula o comprimido) descritas en el presente documento pueden incluir una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los ejemplos no limitados de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen aditivos lipófilos, aditivos hidrófilos, otros aditivos y combinaciones de los mismos.
En una realización, los aditivos lipófilos incluyen, pero sin limitación, solubilizantes lipídicos, tensioactivos lipófilos y combinaciones de los mismos. Los solubilizantes lipídicos pueden comprender al menos aproximadamente 50 % en peso del vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de solubilizantes lipídicos pueden incluir triglicéridos, tocoferol, derivados de tocoferol, ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos o combinaciones de los mismos. Los triglicéridos pueden incluir aceite de soja hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de sésamo o una combinación de los mismos. En otra realización, los ácidos grasos pueden incluir ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido riconoleico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido Y-linoleico, ácido linoeládico, ácido araquidónico, ácido erúcico o una combinación de los mismos. En una realización adicional, los glicéridos de ácidos grasos pueden ser monoglicéridos, diglicéridos o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitativos de glicéridos de ácidos grasos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas orales y formas farmacéuticas de la presente invención incluyen monoglicéridos y/o diglicéridos derivados de fuentes tales como aceite de maíz, aceite de semilla de amapola, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de semilla de borraja, aceite de hierbabuena, aceite de coco, aceite de palmiste, aceite de ricino o mezclas de los mismos. En una realización, los derivados de glicéridos descritos en los siguientes tensioactivos también se pueden usar como solubilizantes lipídicos.
En una realización, un tensioactivo se considera un tensioactivo lipófilo cuando tiene un valor HLB de 10 o menos. Es importante señalar que algunos tensioactivos lipófilos también pueden funcionar como el componente solubilizador lipídico de las composiciones y formas farmacéuticas orales. Se pueden usar varios tensioactivos lipófilos que incluyen, pero no se limitan a mono-, diglicéridos de ácidos grasos como el monolinoleato de glicerilo (p. ej., Maisine® 35-1), mono- y diglicéridos de ácido caprílico, ácido cáprico (p. ej., Capmul® MCM), monooleato de glicerilo, mezclas de reacción de alcoholes o polialcoholes con una variedad de aceites naturales y/o hidrogenados tales como PEG-5 aceite de ricino hidrogenado, PEG-7 aceite de ricino hidrogenado, PEG-9 aceite de ricino hidrogenado, PEG-6 aceite de maíz (p. ej., Labrafil® M 2125 CS), PEG-6 aceite de almendra (p. ej., Labrafil® M 1966 CS), PEG-6 aceite de semilla de albaricoque (p. ej., Labrafil® M 1944 CS), PEG-6 aceite de oliva (p. ej., Labrafil® M 1980 CS), PEG-6 aceite de cacahuete (p. ej., Labrafil® M 1969 CS),<P e G - 6>aceite de palmiste hidrogenado (p. ej., Labrafil® M 2130 BS), PEG-6 aceite de palmiste (p. ej., Labrafil® M 2130 CS), PEG-6 trioleína (p. ej., Labrafil® M 2735 CS), PEG-8 aceite de maíz (p. ej., Labrafil® WL 2609 BS), PEG-20 glicéridos de maíz (p. ej., Crovol® M40), PEG-20 glicéridos de almendra (p. ej., Crovol® A40), copolímeros de bloque lipófilos de polioxietilenopolioxipropileno (p. ej., Pluronic® L92, L101, L121, etc.); ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tal como monolaurato de propilenglicol (p. ej., Lauroglicol FCC), ricinoleato de propilenglicol (p. ej., Propymuls), monooleato de propilenglicol (p. ej., Myverol P-O6), dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (p. ej., Captex® 200) y dioctanoato de propilenglicol (p. ej., Captex® 800), monocaprilato de propilenglicol (p. ej., Capryol® 90); oleato de propilenglicol (p. ej., Lutrol OP2000); miristato de propilenglicol; monoestearato de propilenglicol; hidroxiestearato de propilenglicol; ricinoleato de propilenglicol; isoestearato de propilenglicol; monooleato de propilenglicol; dicaprilato/dicaprato de propilenglicol; dioctanoato de propilenglicol; caprilato-caprato de propilenglicol; dilaurato de propilenglicol; diestearato de propilenglicol; dicaprilato de propilenglicol; dicaprato de propilenglicol; mezclas de ésteres de propilenglicol y ésteres de glicerol tales como mezclas compuestas de ésteres del ácido oleico de propilenglicol y glicerol (p. ej., Arlacel® 186); esteroles y derivados de esteroles tal como colesterol, sitosterol, fitosterol, ésteres de ácidos grasos de fitosterol, PEG-5 esterol de soja, PEG-10 esterol de soja, PEG-20 esterol de soja y similares; palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo o una combinación de los mismos; ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tal como el monolaurato de sorbitán (p. ej., Arlacel 20), monopalmitato de sorbitán (p. ej., Span-40), monooleato de sorbitán (p. ej., Span-80), monoestearato de sorbitán y triestearato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoisoestearato de sorbitán, sesquiestearato de sorbitán y similares; ácidos grasos tales como el ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido mirístico, mentol, derivados del mentol, lecitina, fosfatidil colina, sales biliares, colesterol, sitosterol, fitosterol (p. ej., serie GENEROL de Henkel), PEG-5 esterol de soja (p. ej., Nikkol BPS-S, de Nikko), PEG-10 esterol de soja (p. ej., Nikkol BPS-10 de Nikko), PEG-20 esterol de soja (p. ej., Nikkol BPS-20 de Nikko) y similares, y mezclas de los mismos.
En una realización, los aditivos hidrófilos se seleccionan del grupo que consiste en tensioactivos hidrófilos, celulosas, tales como hidroxipropilcelulosas de bajo peso molecular, tipos de baja viscosidad (p. ej., Methocel® de grados E5, E6, E10, E15, LV100, etc.) e hidroxipropilcelulosas que tienen un peso molecular más alto, viscosidad media a alta (p. ej., Methocel® K4M, K15M, K100<m>, etc.); polivinilpirrolidonas (p. ej., Kollidon k17, K30, etc.); acetatos de polivinilo y combinaciones de los mismos.
En una realización adicional, un tensioactivo se considera un tensioactivo hidrófilo cuando tiene un valor HLB superior a 10. Los ejemplos no limitativos de tensioactivos hidrófilos incluyen tensioactivos no iónicos, tensioactivos iónicos y tensioactivos zwitteriónicos. Específicamente, los tensioactivos hidrófilos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, productos de transesterificación de alcohol-aceite; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; aceites vegetales de polioxietileno; sales de sulfato de alquilo, sales de dioctilsulfosuccinato; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; mezclas de mono y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; polisorbatos, derivados de polietilenglicol de tocoferol y similares. Cabe señalar que las combinaciones de dos o más tensioactivos hidrófilos de la misma o diferente clase están dentro del alcance de esta invención y juntos pueden denominarse tensioactivos hidrófilos a menos que se especifique explícitamente. En una realización, el aditivo hidrófilo puede ser un tensioactivo hidrófilo. Los ejemplos no limitativos de tensioactivos hidrófilos pueden incluir PEG-8 glicéridos caprílicos/cápricos, glicérido de lauroil macrogol-32, glicérido de estearoil macrogol, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, PEG-35 aceite de ricino hidrogenado, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, mezclas de mono y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, polisorbato 80, polisorbato 20, succinato de tocoferol de polietilenglicol 1000, fitoesteroles, ésteres de ácidos grasos de fitosterol, lanosterol PEG-24 éter de colesterol (p. ej., Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 esterol de soja (p. ej., Nikkol BPS-30, de Nikko), PEG-25 fitoesterol (p. ej., Nikkol BPSH-25 de Nikko), PEG-30 colestanol (p. ej., Nikkol DHC, de Nikko) y mezclas de los mismos.
En otro aspecto, otros aditivos descritos en el presente documento en las formas farmacéuticas orales (por ejemplo, polvo, granulado, material particulado, perla, microgránulo, espolvoreado, suspensión, solución, comprimido o cápsula) pueden incluir aglutinantes, tampones, diluyentes, disgregantes, aromas, colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor, resinas, modificadores de pH, lubricantes, deslizantes, agente espesante, agente opacificante, humectantes, desecantes, agentes efervescentes, agentes plastificantes, antioxidantes, agentes solidificantes, agentes de control de liberación y similares.
Por ejemplo, un agente solidificante es un aditivo farmacéuticamente aceptable que se encuentra en estado físico sólido a temperatura ambiente. Normalmente, los agentes solidificantes facilitan la solidificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente. Las composiciones y el relleno de cápsulas de la presente invención, incluidos aquellos con agentes solidificantes, pueden ser no líquidos a temperatura y presión estándar. En un aspecto, la composición y el relleno de la cápsula pueden ser semisólidos o sólidos a temperatura y presión estándar. Cuando está presente, el agente solidificante puede comprender de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 20% en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica en cápsula. En una realización, el agente solidificante puede fundirse a una temperatura desde aproximadamente la temperatura corporal hasta aproximadamente 75 °C. Los ejemplos no limitativos de agentes solidificantes incluyen polietilenglicoles; sorbitol; gelatina; ácido esteárico; alcohol cetílico; alcohol cetoesterílico; cera de parafina; alcohol polivinílico; estearatos de glicerilo; diestearato de glicerilo; monoestearato de glicerilo; palmitoestearato de glicerilo; behenato de glicerilo; ceras; aceite de ricino hidrogenado; aceite vegetal hidrogenado; derivados de la vitamina E, cera de abeja, cera microcristalina; esteroles; fitoesteroles; ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles, colesterol y mezclas de los mismos. En una realización, el agente solidificante incluye un polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20000 y sus mezclas. En otra realización, el agente solidificante incluye uno o más seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol; gelatina; ácido esteárico; alcohol polivinílico; estearatos de glicerilo; diestearato de glicerilo; monoestearato de glicerilo; palmitoestearato de glicerilo; aceite de ricino hidrogenado; aceite vegetal hidrogenado y colesterol. En una realización adicional, el agente solidificante incluye PEG 1000 succinato de tocoferol de vitamina E o derivados de D-a-TPGS. En una realización, la composición farmacéutica puede ser un sólido aproximadamente a temperatura ambiente. En una realización adicional más, un éster de testosterona cristalino "no disuelto" puede actuar como agente solidificante.
Las composiciones orales de la presente invención se pueden formular para adoptar cualquier forma farmacéutica comúnmente conocida en la técnica farmacéutica, tal como gránulos, comprimido o cápsula. En una realización, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención se pueden formular como formas farmacéuticas orales tales como cápsulas o comprimidos. El tamaño de la cápsula puede ser cualquier tamaño conocido en la técnica y puede variar dependiendo de la cantidad de dosificación deseada. Por ejemplo, en una realización, la cápsula puede ser una cápsula de gelatina dura que tiene un volumen de llenado de aproximadamente 0,25 ml a aproximadamente 1,1 ml. De la misma manera, en otra realización, la cápsula puede ser una cápsula de gelatina blanda que tiene un volumen de llenado de aproximadamente 0,25 ml a aproximadamente 1,5 ml.
En una realización específica, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de gránulos, mezclas de polvo o comprimidos. En una realización específica, el éster de testosterona presente en la forma farmacéutica puede estar presente en forma de nanopartículas o partículas amorfas, líquido o mezclas de las mismas. En otra realización específica, el éster de testosterona presente en estas formas farmacéuticas puede estar presente en forma de partículas cristalinas, no cristalinas o amorfas o mezclas de las mismas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 2000 nm o menos, 1500 nm o menos, 1000 nm, 800 nm o menos, 600 nm o menos, 500 nm o menos, 400 nm o menos, 300 nm o menos, 250 nm o menos, 200 nm o menos, 100 nm o menos, 50 nm o menos o 25 nm o menos; o el tamaño medio de partícula de dichas partículas cristalinas, no cristalinas o amorfas o mezclas de las mismas está en el intervalo de 10 nm a 2000 nm, de 10 nm a 1500 nm, de 10 nm a 1000 nm, de 10 nm a 800 nm, de 10 nm a 750 nm; de 10 nm a 600 nm, de 10 nm a 500 nm, de 10 nm a 400 nm, de 10 nm a 300 nm, de 10 nm a 250 nm, de 10 nm a 200 nm o de 10 nm a 100 nm.
Ejemplos de formas farmacéuticas de T13 que contienen composiciones ilustrativas
Ejemplo A
Ejemplo B
continuación
Ejemplo C
continuación
A continuación se describen ejemplos no limitativos de régimen de dosificación para TRT oral con formas farmacéuticas que contienen composiciones de esta invención que comprenden TT:
Ejemplos de regímenes de dosificación de dosis única fija para la seguridad con alimentos con al menos 10 g de grasa
(los regímenes de dosificación que proporcionan una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg son ejemplos de acuerdo con la invención; otros regímenes de dosificación son ejemplos de referencia)
Ejemplos de regímenes de dosificación de dosis única fija para la eficacia con alimentos con al menos 10 g de grasa
(los regímenes de dosificación que proporcionan una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg son ejemplos de acuerdo con la invención; otros regímenes de dosificación son ejemplos de referencia)
Forma farmacéutica Ejemplo B de la composición 4 con régimen de dosificación (N.° de régimen 1 - 9) de la categoría de dosificación BID-misma dosis con un intervalo de dosis diaria de 500 a 1250 mg de T13 se usaron para un estudio clínico de terapia con testosterona para hombres con hipogonadismo.
El estudio clínico se describe a continuación:
Este estudio clínico es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de aumento de dosis sobre la seguridad, la eficacia, la tolerabilidad y la farmacocinética de la terapia con testosterona en hombres con hipogonadismo. Este estudio clínico fue un estudio único y múltiple, de dosis ascendente que fue diseñado para determinar el inicio óptimo, la titulación (si corresponde) o la dosis única fija para la seguridad y eficacia objetivo de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. El estudio también verificó el tiempo que tardan los niveles de testosterona en alcanzar el estado estable e identificó un régimen de dosificación de dosis única fija adecuado que satisface la necesidad insatisfecha de seguridad y eficacia de la TRT oral.
Este estudio se llevó a cabo en condiciones de un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis múltiples ascendentes y grupos en serie en sujetos hombres adultos con hipogonadismo. Los objetivos de este estudio eran:
a) Evaluar la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de dosis orales únicas y múltiples ascendentes de formas farmacéuticas de T13 en hombres con hipogonadismo
b) Determinar la farmacocinética (PK) de la testosterona (T), DHT, TT, DHTT y estradiol (E2) después de dosis orales únicas y múltiples de formas farmacéuticas de TT en hombres con hipogonadismo
c) Identificar un régimen de dosificación de dosis única fija que satisfaga el objetivo de la FDA de los EE. UU., sin que sea necesario realizar una titulación para restablecer los niveles promedio de T en suero en hombres con hipogonadismo al intervalo normal de T.
Las siguientes secciones resumen los elementos críticos del estudio y los resultados de farmacología clínica pertinentes.
El régimen de dosificación para este estudio clínico osciló entre una dosis diaria de 500 mg y una dosis diaria de 1250 mg con una dosis diaria. Los parámetros farmacocinéticos observados (T, DHT, T13, DHTT y E2) después de las dosis orales únicas y múltiples de las formas farmacéuticas de T13 en los pacientes se registraron por cada dosis diaria en el informe. Se llevaron a cabo análisis adicionales para identificar un régimen de dosificación de dosis única fija que no necesita titularse para seguridad y eficacia según los criterios establecidos por la FDA de los EE. UU. Por ejemplo, los parámetros farmacocinéticos del nivel de T después de la administración de regímenes de dosificación para dosis diarias de 1) 750 mg de T13 una vez al día y 2) 1000 mg de T13 una vez al día se midieron y analizaron de acuerdo con los criterios establecidos por la FDA de EE. UU. como
• T Cprom/día >300 ng/dL debe ser superior al 75%de los pacientes
1) El régimen de dosificación de 750 mg de T13 una vez al día dio como resultado que el 76,2% de los pacientes tuvieran T Cprom/día >300 ng/dL; La Cprom (± SD) para una dosis de 750 mg de T13 una vez al día en estado estable (14 días) es de 352 (± 41) ng/dL.
2) El régimen de dosificación de 1000 mg de T3 una vez al día dio como resultado que el 88,1 % de los pacientes tuvieran T Cprom/día >300 ng/dL; La Cprom (± SD) para una dosis de 1000 mg de TT una vez al día en estado estable (14 días) es de 405 (± 148) ng/dL.
• T Cmáx/dosis <1500 ng/dL debe ser superior al 85 % de los pacientes
1) El régimen de dosificación de 750 mg de T13 una vez al día dio como resultado que el 99,5% de los pacientes tuvieran T Cmáx/día <1500 ng/dL; La Cmáx (± SD) para una dosis de 750 mg de T13 una vez al día en estado estable (14 días) es de 822 (± 254) ng/dL.
2) El régimen de dosificación de 1000 mg de T13 una vez al día dio como resultado que el 92,8 % de los pacientes tuvieran T Cmáx/día <1500 ng/dL; La Cmáx (± SD) para una dosis de 1000 mg de T13 una vez al día en estado estable (14 días) es de 930 (± 326) ng/dL.
Los resultados generales analizados de este estudio clínico se representaron de acuerdo con el porcentaje de pacientes en cuanto a seguridad (Cmáx <1500 ng/dL) y eficacia (Cprom >300 ng/dL) con una variedad de regímenes de dosificación. Sus resultados se muestran en la siguiente tabla.
Resultados de ensayos clínicos para el porcentaje de pacientes según los criterios Cprom con varias dosis diarias
Resultados de ensayos clínicos para el porcentaje de pacientes según los criterios Cmáx con varias dosis diarias
En conclusión, el régimen de dosificación de dosis única fija de T13 oral sin necesidad de titular (o ajustar la dosis) varía de 750 mg de dosis diaria a 1100 mg de dosis diaria de T13, lo que satisface el objetivo de nivel de T con respecto a la seguridad y la eficacia de la FDA de EE. UU. para la terapia de reemplazo de testosterona.
Tal y como se ha explicado anteriormente, el régimen de dosificación de dosis fija de acuerdo con la presente invención proporciona una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que comprende tridecanoato de testosterona (T13) para su uso en la restauración de los niveles de testosterona en suero a un intervalo eugonadal normal en un hombre que tiene una afección asociada a una deficiencia o ausencia de testosterona endógena, en donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral en un régimen de administración de dosis fija sin titulación de dosis y con alimentos y en donde el régimen de administración de dosis fija proporciona una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg.
2. Una forma farmacéutica oral que comprende tridecanoato de testosterona (T13) para su uso en la restauración de la testosterona en suero promedio diaria (Cprom) a un intervalo eugonadal normal en al menos el 75 % de los hombres de una población que padece una afección asociada a una deficiencia o ausencia de testosterona endógena, en donde dicha forma farmacéutica oral se administra por vía oral en un régimen de administración de dosis fija sin titulación de dosis y con alimentos y en donde el régimen de administración de dosis fija proporciona una dosis diaria total de T13 de 900 a 1100 mg.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición o la forma farmacéutica oral comprende además un aditivo.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el régimen de administración de dosis fija proporciona una dosis diaria total de T13 de 950 a 1050 mg.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el régimen de administración de dosis fija comprende administrar dicha composición o dicha forma farmacéutica oral una o dos veces al día.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición o dicha forma farmacéutica oral está en forma de cápsula dura o blanda.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde una forma farmacéutica unitaria de la composición comprende aproximadamente de 100 a 500 mg de T13 o en donde dicha forma farmacéutica oral comprende aproximadamente de 100 a 500 mg de T13.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho uso comprende además medir un criterio de interrupción de la terapia que indica una interrupción recomendada de la terapia cuando los niveles de testosterona (T) en suero son constantemente >2500 ng/dL.
9. Tridecanoato de testosterona (T13) para su uso en el tratamiento de una afección asociada con una deficiencia o ausencia de testosterona endógena en un paciente masculino, en donde dicho tridecanoato de testosterona (T13) se administra por vía oral, en una dosis fija de 450 a 550 mg dos veces al día o de 900 a 1100 mg una vez al día, en un régimen de dosificación de dosis fija sin titulación de dosis y con alimentos.
10. El tridecanoato de testosterona (T13) para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la dosis fija proporciona de 925 a 1075 mg, de 950 a 1050 mg, de 975 a 1025 mg, de 985 a 1015 mg, de 995 a 1005 mg o aproximadamente 1000 mg de tridecanoato de testosterona al día.
11. El tridecanoato de testosterona (T13) para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho uso comprende además determinar un nivel de testosterona en suero de dicho paciente masculino después del inicio de la administración de T13 y opcionalmente en donde niveles inaceptablemente altos o inaceptablemente bajos de testosterona en suero después de alcanzar un estado estable indican una interrupción recomendada de la terapia.
12. El tridecanoato de testosterona (T13) para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho uso comprende además determinar una concentración de testosterona en suero total, en donde una concentración de testosterona en suero total que excede constantemente los 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 ng/dL indica una interrupción recomendada de la terapia o en donde una concentración de testosterona en suero total que esté constantemente por debajo de 300 ng/dL indica una interrupción recomendada de la terapia.
13. El tridecanoato de testosterona (T13) para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho uso comprende además evaluar los criterios de interrupción en estado estable, midiendo opcionalmente las concentraciones de testosterona en suero y midiendo opcionalmente las concentraciones de testosterona en suero de 1 a 12 horas después de la administración de una dosis fija de tridecanoato de testosterona.
14. El tridecanoato de testosterona (T13) para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho uso comprende además determinar un nivel de hematocrito o PSA para el paciente, en donde un nivel inaceptablemente alto de hematocrito o un nivel inaceptablemente alto de PSA indica una interrupción recomendada de la terapia.
15. El tridecanoato de testosterona (T13) para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la administración de la dosis fija de T13 en el régimen de dosificación de dosis fija proporciona:
(a) >65 % o >75 % de los pacientes en una población con una T en suero promedio (Cprom) dentro de un intervalo normal, o
(b) >75 % de los pacientes en una población con una Cmáx <1500 ng/dL, o
(c) >90 % de los pacientes en una población con una Cmáx <1800 ng/dL, o
(d) >95 % de los pacientes en una población con una Cmáx <2500 ng/dL;
en donde la población comprende un grupo de al menos 20 individuos.
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