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WO2007041999A1 - Vorrichtung für die qualitative und/oder quantitative bestimmung von ir-aktiven inhaltsstoffen in flüssigkeiten sowie ein verfahren zur qualitativen und/oder quantitativen bestimmung von ir-aktiven inhaltsstoffen in flüssigkeiten - Google Patents

Vorrichtung für die qualitative und/oder quantitative bestimmung von ir-aktiven inhaltsstoffen in flüssigkeiten sowie ein verfahren zur qualitativen und/oder quantitativen bestimmung von ir-aktiven inhaltsstoffen in flüssigkeiten Download PDF

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WO2007041999A1
WO2007041999A1 PCT/DE2006/001771 DE2006001771W WO2007041999A1 WO 2007041999 A1 WO2007041999 A1 WO 2007041999A1 DE 2006001771 W DE2006001771 W DE 2006001771W WO 2007041999 A1 WO2007041999 A1 WO 2007041999A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
liquid
measuring
sample
atr body
measured
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/DE2006/001771
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner MÄNTELE
Oliver Klein
Gamze Hosafci
Gerhard Oremek
Hermann Von Lilienfeld-Toal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goethe Universitaet Frankfurt am Main
Original Assignee
Goethe Universitaet Frankfurt am Main
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goethe Universitaet Frankfurt am Main filed Critical Goethe Universitaet Frankfurt am Main
Publication of WO2007041999A1 publication Critical patent/WO2007041999A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • G01N21/253—Colorimeters; Construction thereof for batch operation, i.e. multisample apparatus
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    • G01N2201/12—Circuits of general importance; Signal processing
    • G01N2201/129—Using chemometrical methods

Definitions

  • the present invention relates to a device for the qualitative and / or quantitative determination of IR-active ingredients in liquids as well as a method for the qualitative and / or quantitative determination of IR-active ingredients in liquids.
  • DE 103 28 998 A1 discloses an IR-ATR-based device for analyzing very small amounts of sample, in which a metering device for quantities in the nl range and an ATR device in a single instrument are combined.
  • components of the blood such as glucose, cholesterol, triglycerides, albumin, total protein and urea can only be determined with this device if the sample is dried on the measurement surface before measuring the ATR-IR spectrum. The drying of the sample to be measured is regularly accompanied by a considerable non-linearity in the determination of the concentration.
  • ATR immersion probes for measuring whole blood are described in US 5,170,056. Measurement solutions can be measured remotely from the actual spectrometer via a light guide.
  • An optical mass flow rate analysis device is disclosed in US 6,469,311. A large number of liquid samples are determined, for example, in a microtiter plate in a contactless manner by means of optical analysis methods comprising the measurement of the absorption, the photoluminescence and the chemiluminescence.
  • WO 96/04544 A1 also relates to an automated method for the determination of blood constituents.
  • the liquid sample is introduced into a recording device in order to detect scattered light as well as fluorescence signals. In this way, information about the red and white blood cells in the blood is available.
  • the device presented in WO 98/04544 A1 essentially comprises a combination of a conventional hematology analyzer and a fluorescence cytometric analyzer.
  • WO 00/66269 A1 has an integrated sample processing system for preparing samples and making them available for analysis.
  • the device proposed in WO 00/66269 A1 has to include a liquid source, a pump connected thereto, an output unit and a line from the pump to the dispensing unit, the line remaining open between successive contactless liquid dispensers having a volume of less than 5 ⁇ l.
  • recourse is preferably made to an output tip of a hydrophobic material. Further details, for example in the direction of specific analysis methods, WO 00/66269 Al can not be removed.
  • the devices used to measure a large number of samples at a high throughput are still very expensive in terms of apparatus and are associated in their results with relatively large error tolerances, especially if only very small amounts of sample are available.
  • the present invention therefore an object of the invention to provide a device that is no longer subject to the disadvantages of the prior art and in particular, even at high sample throughput, from very small liquid sample volumes, the simultaneous determination of a variety of parameters or ingredients It is also easy to operate and to load and easy to clean, without the need for special methods or materials.
  • an apparatus for the quantitative and / or qualitative determination of IR-active ingredients of aqueous or non-aqueous liquids
  • a first ATR body in the form of a light guide comprising a measuring surface in contact with the liquid to be measured which is transparent or partially transparent to the measuring radiation and which has a refractive index which is greater than that of the adjacent to the measuring surface during the measurement liquid, at least one second ATR body, the at least one flat boundary surface, in particular at least two planar, in comprising substantially parallel boundary surfaces, one of which is the measuring surface in contact with the liquid to be measured, and which is transparent or partially transparent to the measuring radiation and which has a refractive index which is greater than that of the liquid adjacent to the measuring surface during the measurement at least one sample holder, comprising at least one receiving device for the liquid to be measured with a bearing surface for this liquid and an edge which is dimensioned to make contact with the measuring surface of the liquid first or second ATR body with the surface of the liquid to be measured present in the recording device,
  • the measuring surface of the light guide and the preferably flat measuring surface of the second ATR body have a continuous, uniform measuring path, within which a measuring beam preferably at least twice, preferably at least four times, attenuated total reflectable, i. can interact with an adjacent, in particular the measuring surface only continuously wetted, liquid medium. In general, 2 to 20 total reflections along a measurement path are sufficient to collect enough data for the evaluation.
  • the refractive index of the first and second ATR bodies is greater than or equal to 1.5.
  • the ATR bodies used in the analyzer according to the invention are also referred to in the art as ATR crystals, although these systems are not necessarily in crystal form. Accordingly, e.g. Also, sintered silver chloride is a functional ATR body.
  • the material used for the ATR body used is any material that is transparent to the radiation used, in particular for electromagnetic radiation in the mid-infrared range, and which, moreover, is highly refractive or is high refractive index and has a refractive index greater than that of air and / or as that of a medium to be analyzed or analyzed with the infrared measuring device according to the invention.
  • Suitable materials for the ATR body include diamond, sapphire, cadmium telluride, thallium bromide iodide, silicon, germanium, zinc selenide, zinc sulphide, magnesium difluoride, cesium iodide, silver chloride, calcium difluoride, potassium bromide or sodium chloride. It will be apparent to those skilled in the art that certain of the foregoing materials, unless accompanied by a suitable
  • an ATR body of sodium chloride is made of a transparent material suitable for infrared radiation.
  • pension material in particular a polymer material, with a refractive index preferably> 1.5, in particular made of polyethylene, resorted.
  • this ATR body may otherwise be in any desired geometry, as long as it allows an incident beam to be adjusted in such a way that this has been totally reflected at least twice attenuated before its exit from the ATR body.
  • with six or seven such total reflections already optimal analysis results in terms of sensitivity, accuracy and speed are also achieved for aqueous multicomponent systems.
  • a measuring path is understood as meaning that section of the ATR body which comes into contact with the medium to be analyzed and which is available overall for attenuated total reflections.
  • a sample holder with a receiving device is preferably used, which is designed to receive at least one, in particular exactly one, liquid drop.
  • this Aufhahmevorraum is designed to receive a quantity of liquid having a volume in the range of 0.1 to 400 .mu.l, in particular from 1 to 50 ul.
  • Amounts of liquid in the nl and ⁇ l range can be readily applied to the receiving devices via suitable pipetting devices.
  • the expert also has automatic pipetting robots available, with which a high mass flow rate is readily achievable. Nor is it of any particular difficulty, a precisely defined
  • Quantity or a predetermined number of drops for example 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 drops to be applied in the receiving device.
  • a holding device is preferably provided in the sample holder, in which the side of the liquid to be measured lying opposite the support surface lies at least in regions above the edge of the receiving device in a substantially vertical orientation of the sample holder.
  • This constellation can be adjusted by the skilled person readily depending on, for example, the capacity and the diameter of the Aufhahmevorplatz and the polarity of liquid and inner wall material of the Aufhahmevorraum.
  • the surface tension of the quantity of liquid present in the receptacle causes liquid also to protrude beyond the edge of the receptacle and thus become accessible even to such a measuring surface of an ATR body which is larger in size than the circumference of the receptacle.
  • the embodiment described above finds particular application in very small sized Aufhahmevoriquesen, for example, with a volume in the range of 1 to 100 ul.
  • the amount of liquid present in the Aufhahmevorraum be sized so that it does not protrude beyond the edge of this Aufhahmevorraum out.
  • the ATR body is brought to the surface of the liquid present in the Aufhahmevorraum so long, or vice versa, the Aufhahmevortechnisch to the ATR body until the measuring surface of the ATR body is wetted by the liquid.
  • the edge of the receiving device is thus dimensioned in height and / or extent or extent that liquid protrudes beyond the edge due to surface tension phenomena and is available for contact with the measuring surface of an ATR body or that the ATR body has a smaller size Expansion has as the edge and thus can be introduced into the Aufhahmevortechnisch.
  • the device according to the invention accordingly allows the use of a smallest possible dimensioned ATR body with which an IR measurement is still possible.
  • the material costs can be reduced considerably and, on the other hand, very small-dimensioned systems can be designed, which can be used without difficulty for, for example, point of c ⁇ re measurements.
  • the device according to the invention only very small amounts of liquid conditions are required, for example, in the blood test, the required amount of blood can be drastically reduced. So far, for usual blood tests about 5 ml of blood required, it now comes out for the same investigation with only about 5 ul.
  • the amount of waste products that regularly accumulates when larger amounts of blood are withdrawn can be significantly reduced. For example, it is not uncommon for conventional clinics to take about 1,200 samples per day.
  • measuring surface at least partially a, in particular hydrophobic, coating which is transparent to the measuring radiation.
  • the coating has a thickness which is less than the wavelength of the measuring radiation used, it is possible to fall back on any coating material transparent to the measuring radiation.
  • the thickness or thickness of the coating is not critical if the coating material is one for an ATR body, that is to say has approximately the same refractive index as that of the particular ATR body used.
  • an ATR material such as zinc sulfide or zinc selenide, which is particularly preferably used for the ATR bodies used according to the invention, can be provided with a layer of diamond. Obtained in this way a provided with a highly resistant and inert coating ATR body.
  • the diamond layer is particularly preferably applied according to a method described by HJ Neubert in Optics, February 2002, page 11.
  • a temperature in the range of 15,000 to 20,000 ° C is generated in the vicinity of a surface by means of a carbon dioxide laser with a power of about 6 to 7 kW.
  • a plasma is generated.
  • gaseous hydrocarbons for example methane
  • free carbon atoms are formed which deposit on a substrate, in this case, for example, on a flat boundary surface of the second ATR body, forming a diamond layer of very low thickness to let.
  • the coating described above especially for materials for ATR body, the toxic, soluble, z. B. in the sample medium, and / or sensitive to mechanical stress.
  • Particularly suitable for the measuring device according to the invention are ATR bodies of zinc sulfide or zinc selenide, which are provided with a coating, in particular a diamond coating.
  • the coating of the ATR body of the device according to the invention has a thickness which is less than the, preferably half, wavelength of the used mfrarot measuring radiation, in particular over a thickness in the range of about 2 nm to about 250 nm Thickness of the coating is particularly preferably in a range of about one quarter of the measuring wavelength. Furthermore, it is recommended to use a coating which is homogeneous in terms of thickness and composition and has the smoothest possible surface. It is advantageous if the unevenness in the coating does not exceed the extent of about one quarter of the measuring wavelength on average. Suitably, recourse is made to those coatings which do not reflect the measurement radiation, even partially.
  • the coating performs a dual function by protecting the test medium from contamination with, possibly toxic, ATR body material as well as the ATR body against mechanical damage on the one hand. Coatings that do not allow diffusion of water molecules through this layer to the ATR body have proven particularly useful in the study of aqueous systems.
  • a layer of a transparent or translucent plastic in particular polyethylene.
  • the ATR body materials which can be provided with a coating are selected from sapphire, cadmium telluride, thallium bromide iodide, silicon, germanium, zinc sulphide, zinc selenide, magnesium difluoride, cesium iodide, Silver chloride, calcium difluoride, potassium bromide and sodium chloride, wherein zinc selenide and
  • Zinc sulfide are preferred.
  • the Aufhahmevoriquesen are in the form of wells and are preferably combined in a field or array of Aufhahmevortechniken.
  • the suction device can also be part of a device for taking blood, containing at least one capillary gap, or be such.
  • blood sampling devices are known for example as so-called test strips for diabetics.
  • sample holder a support, for example in the form of a plate, e.g. similar to a microtiter plate, comprising at least two, preferably at least eight, and in particular a plurality of Aumahmevorrichronne.
  • the rows of Aufhahmevoriquesen succeed each other and form, for example, an array of receiving wells, as it is known for example from microtiter plates.
  • the rows of receptacles may also be arranged in a star-shaped, circular, spiral or linear manner on the sample plate.
  • the corresponding Advicehahmevoriquesen are located approximately equidistant from the center and are accordingly on the same circumference. In this way, by rotation of the sample holder, the ATR body can be positioned quickly, unproblematically and reliably over a new suction device.
  • the sample holder preferably has a planar geometry but may be e.g. also be constructed stepwise.
  • the receiving devices may be mounted on the sample holder or may be integral therewith.
  • the sample holder has openings or inlets, in each of which a receiving device, in particular reversibly, can be inserted or inserted.
  • a receiving device in particular reversibly, can be inserted or inserted.
  • Such Advicehahmevoriquesen be included, which are a device for collecting blood, containing at least one capillary gap, or are part of such a device.
  • the positioning device is designed to move the measuring surface of the ATR body in the direction of an amount of liquid present in a receiving device of the sample holder or away from and / or around the sample holder in the direction of the measuring surface or to move this away, in particular to establish or cancel a contact.
  • the infrared light source comprises one or more quantum cascade lasers.
  • Quantum cascade lasers which are suitable for the device according to the invention are known, for example, from EP 0 676 839 A and from US Pat. No. 5,509,025, in which the basic mode of operation and the structure thereof are described.
  • quantum cascade lasers which emit electromagnetic radiation in the mid-infrared range.
  • such quantum cascade lasers come into consideration, which emit only a defined frequency, in particular from the mid-infrared range, as well as those which emit two, three, four, five or more frequencies. frequencies, in particular from the mid-infrared range, can radiate.
  • these Infrarotmeßvorraumen not only with one, but with two or
  • a quantum cascade laser which is capable of emitting electromagnetic radiation of at least two different frequencies, in particular from the mid-infrared range, or if several quantum cascade lasers are used side by side in such a measuring device, the electromagnetic radiation, in particular if it has different frequencies, emitted at the same time or almost simultaneously or in chronological order.
  • the electromagnetic radiation in particular if it has different frequencies, emitted at the same time or almost simultaneously or in chronological order.
  • it is possible to have multiple ingredients present in a sample in a very short time, i. simultaneously or almost simultaneously. Almost simultaneously or simultaneously within the meaning of the present invention means that signals are radiated so slightly offset in time, that no significant differences from the absorption signals detected at the same time emitted radiation can be seen from the respective detected absorption signals.
  • the quantum cascade laser used emits electromagnetic radiation in the form of pulses having a defined duration and / or intensity.
  • This pulse duration and / or intensity can be freely selected within wide ranges and can be used to generate optimized spectrometric examination conditions for each ingredient to be examined.
  • pulse durations of different lengths and / or intensities of different intensities can be selected depending on the frequency of the emitted electromagnetic radiation. For example, ingredients with weakly absorbing chromophores can be given pulses of longer pulse duration, while strong ones Absorbing substances are very short pulse durations sufficient to detect a satisfactory signal can.
  • pulse patterns and / or intensity patterns can be used which are tailored to the respective analysis problem.
  • the frequencies, pulse durations and / or intensities can be predetermined in such a way that the type and extent of the detected signals can be determined with the aid of an evaluation unit, in particular a computer-aided evaluation unit. can easily determine which ingredients are present in which concentrations, in the examined sample.
  • These patterns of pulse sequence, pulse length, and / or pulse intensity of two or more frequencies may in turn be used to generate particular patterns of response signals characteristic of particular compositions.
  • the multiplexer used according to the invention additionally controls or regulates the intensity of the respective measuring radiation, in particular as a function of the respective measuring problem.
  • optical multiplexers thus coordinate the radiation source and the detector and tune them to each other.
  • multiplexers switch on and off measuring radiation according to a pulse sequence tailored to the measurement problem, in particular with wavelength-dependent modulation of the intensity, and thus control the light source.
  • the detected signals are preferably evaluated using known methods such as factor analysis, multiple least square algorithms or neural network analysis.
  • computer-based evaluation units are used regularly.
  • a characteristic feature associated with the device according to the invention is that in multicomponent mixtures, several ingredients can be determined simultaneously and qualitatively next to each other.
  • infrared light sources which emit a continuous spectrum.
  • Such light sources are known to those skilled in the art, for example as Nernst pins, which consist essentially of zirconium oxide and rare earth additives, and as so-called Globare, consisting essentially of silicon carbide.
  • the light source is an electrically conductive ceramic in question.
  • light sources can be used which emit over the entire spectral infrared range or only over certain ranges of this spectrum.
  • the positioning device is designed to provide a distance between the measurement surface and the edge of the capture device that is less than 1 mm, preferably less than 15 ⁇ m, in particular without the measurement surface touching the edge.
  • the ATR body and fluid sample in the receiving device are only moved toward one another relative to one another until wetting of the measuring surface of the ATR body with the liquid takes place by capillary action.
  • the distance between the measuring surface and the edge can generally be varied within wide limits.
  • the device according to the invention is regularly equipped with an infrared measuring device comprising the ATR body, at least one infrared light source, at least one detector and at least one evaluation unit. Integrated into the evaluation unit or separately therefor may be a display unit. As detectors for the registration of the measuring radiation can be used on all current systems used in Infrarotmeßvorraumen systems.
  • An evaluation unit in the sense of the present invention may also comprise a data memory and / or a display unit, e.g. a pen or a screen. Of course, these elements can also be present separately.
  • An embodiment of the invention provides that the evaluation unit is suitable for evaluating the signals recorded by the detector by means of Fourier transformation.
  • the interferogram recorded in the detector of the FT-IR spectrometry device which records a superposition of all wavelengths occurring in the spectrum, is computer-assisted in the evaluation unit by Fourier transformation into the frequencies of the individual oscillations. Details of the Fourier transform are e.g. at N.B. Colthup, L.H. DaIy, S.E. Wiberley, Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy, Academic Press, San Diego, 1990, which is hereby incorporated by reference.
  • the FT-IR measuring device several ingredients can be determined at substantially the same time with high sensitivity, speed and wavenumber precision.
  • the device according to the invention may comprise at least one filling device for filling and / or rinsing at least one, in particular all Aufhahmevor- directions, and / or at least one drying device for drying at least one emptied and / or rinsed Aufhahmevorraum.
  • the positioning device in such a way that a large number of picking devices present on the sample holder or the liquid to be measured therein, in particular automatically, approach the measuring surface of the ATR body and, after the measurement has been taken, move away again to lead.
  • the inventive device is suitable for, in particular simultaneous, qualitative and / or quantitative determination of IR-active ingredients in aqueous or non-aqueous liquids.
  • aqueous liquids to be measured e.g. in question body fluids such as blood, serum, blood plasma, saliva, sweat, semen, urine, lymph, spinal fluid and interstitial body fluid and beverages such as beer, wine, milk, milk products, fruit juice, spirits or soft drinks.
  • question body fluids such as blood, serum, blood plasma, saliva, sweat, semen, urine, lymph, spinal fluid and interstitial body fluid and beverages
  • beverages such as beer, wine, milk, milk products, fruit juice, spirits or soft drinks.
  • the device according to the invention can be used e.g. medically relevant constituents such as glucose, albumin, total protein, urea, creatinine, hemoglobin, hematocrit, uric acid, phosphate, acetoacetate, acetone, hydroxybutyric acid, sulfur, in particular in the form of sulfate, cholesterol and / or tricglycerides and their concentrations simultaneously side by side be determined with high accuracy and high throughput.
  • medically relevant constituents such as glucose, albumin, total protein, urea, creatinine, hemoglobin, hematocrit, uric acid, phosphate, acetoacetate, acetone, hydroxybutyric acid, sulfur, in particular in the form of sulfate, cholesterol and / or tricglycerides and their concentrations simultaneously side by side be determined with high accuracy and high throughput.
  • creatinine in urine hemoglobin in blood, hematocrit in blood, uric acid, phosphate, acetoacetate, acetone, hydroxybutyric acid, sulfur, especially in the form of sulfate, can be detected quantitatively in urine.
  • non-aqueous liquids for example systems comprising at least one IR-active substance dissolved in an organic solvent
  • the device according to the invention can be used, for example, in the investigation of dye or lacquer patterns.
  • the object underlying the invention is further achieved by a method for the quantitative and / or qualitative determination of IR-active ingredients in aqueous or non-aqueous liquids using a device according to the invention, comprising the steps a) introducing a liquid sample, in particular at least one drop, of the liquid sample to be measured into a first receiving device of the sample holder; b) contacting the measuring surface of the first or second ATR body with the surface of the liquid sample to be measured in a first receiving device so that covering an area as large as or greater than the optically active ATR area; c) measuring the liquid sample containing at least one IR-active ingredient using an infrared measuring device, comprising passing infrared radiation emanating from an infrared light source through the ATR body and detecting the signals emanating from the ATR body in at least one detecting unit, and d) removing the measuring surface of the ATR body from the surface of the liquid, after step c) and / or d) the detected signals in an evaluation unit for the purpose of
  • a plurality of IR-active ingredients present in the liquid sample are preferably measured simultaneously and determined substantially qualitatively and / or quantitatively at the same time.
  • five, ten or even 20 ingredients can be readily determined qualitatively and / or quantitatively substantially simultaneously.
  • steps a) to d) can be switched or repeated as often as desired, with each new step a) preferably giving up a certain amount of liquid of a new sample to be examined.
  • a further development is characterized by the following additional steps: e) cleaning the measuring surface of the ATR body, f) contacting the cleaned measuring surface of the ATR body with the surface of a liquid present in a second recording device, g) measuring the liquid sample, containing at least one IR-active ingredient using an infrared measuring device, comprising passing IR radiation emanating from an infrared light source through the ATR body and detecting the signals emanating from the ATR body in at least one of them
  • Detection unit and h) removing the measuring surface of the ATR body from the surface of the liquid, wherein after step g) and / or h) the detected signals in an evaluation unit for the purpose of qualitative and / or quantitative determination of at least one ingredient of the liquid sample are evaluated ,
  • the steps e) to h) are repeated at least twice and in the case of high sample throughput series, wherein a new liquid sample to be measured is present in the receiving device in each case.
  • the cleaning step e) can take place, for example, in such a way that in a first step e ⁇ a Aufhahmevortechnisch on a sample holder with a rinsing or cleaning liquid is filled, which then in a second step e 2 ) with the measuring surface of the ATR body reversibly brought into contact.
  • additional method steps are provided which can be followed, for example, by steps d), e) and / or h): i) introducing a reference liquid, in particular at least one drop of the reference liquid, into a third receiving device of the sample holder, j) contacting the measuring surface of the first or second ATR body with the surface of the reference liquid to be measured in the third sampling device, so that preferably one K) measuring the reference liquid containing at least one IR-active reference ingredient using an infrared measuring device, comprising passing IR radiation emanating from an infrared light source the ATR body and detecting the signals emanating from the ATR body in at least one detection unit, and
  • step k) 1) removing the measuring surface of the ATR body from the surface of the reference liquid, wherein after step k) and / or 1) the detected signals in an evaluation unit for the purpose of qualitative and / or quantitative determination of at least one reference ingredient of the liquid sample are evaluated.
  • the detection process in the sense of the present invention generally also includes the storage of the recorded signals or the recorded raw data set in a suitable data memory, so that these data are henceforth available for further evaluation.
  • Suitable detection units and devices for storing larger amounts of data are well known to those skilled in the art.
  • the measuring surface of the ATR body can be successively brought into contact with the surface of the liquid samples to be measured.
  • the measuring surface of the ATR body is first cleaned after each contact with a liquid to be measured, preferably by bringing it into contact with the cleaning or rinsing liquid present in a receiving device.
  • the measuring surface of the ATR body is brought into contact with a reference liquid at least once before recording the measurement of liquid samples present in the recording devices and / or during the measurement of a multiplicity of such liquid samples. In this way, a calibration or recalibration can be made.
  • the reference liquid also serves as a rinsing liquid, whereby both the material as well as the process cost can be further reduced.
  • the Aufhahmevoriquesen present on a sample holder are first filled with the liquid samples to be measured and optionally the rinsing and / or reference liquid, i. the steps a) and optionally e ⁇ ) and / or i) are preceded. Subsequently, the sequences of steps b) -c) -d) and optionally f) -g) -h) and / or j) -k) -l) are then used. These sequences can be repeated as desired or combined with each other.
  • recording devices can be filled alternately according to the following pattern: measuring liquid, rinsing liquid, ..., measuring liquid, rinsing liquid, etc.
  • the sequence can provide: reference liquid, rinsing liquid, measuring liquid, rinsing liquid,..., Reference liquid, measuring liquid, Rinsing fluid, etc.
  • the respective liquids can be combined in any desired sequence.
  • the measurement result can be further optimized by the fact that the measuring surface of the ATR body after contacting with the present in a Trohahmevortechnik to be measured liquid with a cleaning liquid, which is another, in particular adjacent, Aufhahmevortechnisch on the sample holder is brought into contact.
  • the measuring liquid is generally measured only for a period of 1 to 60 seconds. Measuring times of 2 to 30 seconds are usually sufficient for a sample, even measuring times in the range of 1 to 3 seconds are readily available. Due to the small sample volumes and the very short measuring time per sample, sample holders can easily be used which have more than 100, for example 500 to 1000 or 1000 to 2000, recording devices.
  • Particularly reliable measurement results occur when a multiplicity of liquid drops present on a sample holder in holding devices are measured successively, in particular automatically. It is also of particular advantage that at least one liquid to be measured represents a reference sample. Moreover, it can be provided that the measuring surface of the ATR body is subjected to a drying step after a measuring step and / or a cleaning step.
  • the present invention was based on the surprising finding that a very high mass throughput can be achieved even with a non-contact optical measuring method for the determination of ingredients in liquids, even when using sample volumes in ⁇ l range, without the accuracy suffers ,
  • a further advantage is that a sample preparation or evaporation or drying of the sample is eliminated and it is also not dependent on the use of analysis reagents.
  • the method according to the invention allows a linear calibration over a very wide measuring range. Also eliminates the generally necessary dilution series.
  • the miniaturized design of the ATR unit and the concomitant low measurement volumes allow the use of the method according to the invention in neonatal and paediatrics, where so far mainly test strip methods are used due to the small amount of blood available.
  • these methods are much too inaccurate and also not very reliable.
  • relatively large amounts are required, for example, in the measurement of blood by conventional methods, amounts in the lower ⁇ l range are already sufficient for reliable measurements by the method according to the invention.
  • Another advantage here is that only very small volumes of reference solution is required, which compared to conventional methods brings a significant cost savings. In any case, it can be ensured with the method according to the invention that the number of reference measurements is no longer reduced beyond the required level to the detriment of accuracy.
  • a further advantage is that with the device according to the invention, the liquid samples to be measured can be measured very promptly for sampling. This is significantly noticeable, for example, in the determination of the glucose content in the blood. If, for example, a measurement is delayed, a too low glucose value is determined due to the glucose breakdown continuing in the blood sample. As a rule, it is sufficient to prepare the blood samples to be measured, to provide them with an anticoagulant. Optionally, agents that inhibit glucose degradation, such as sodium fluoride, may also be added. Further embodiments of the invention will be described in detail with reference to the following figures, without the invention being restricted to these particular embodiments. Show it
  • Figure 1 is a cross-sectional view of a sample holder and an ATR body of the device according to the invention
  • Figure 2 is a cross-sectional view of a sample holder and an ATR body of an alternative embodiment of the device according to the invention
  • Figure 3 is a plan view of a sample holder of an embodiment of the device according to the invention.
  • Figure 4 is a plan view of an alternative sample holder for an inventive
  • Figure 5 is a plan view of an alternative sample holder for an inventive
  • FIG. 1 shows a sample holder 2 of a device 1 according to the invention and an ATR body 4 in cross-section.
  • the sample holder 2 has essentially a flat base plate 6 mounted on the trough-shaped Aufhahmevorraumen 8 or integrated.
  • the Aufhahmevortechniken 8 stand out with its edge 10 from the plane spanned by the base plate level and preferably form the highest vertical point in the Aufhahrnevorraum.
  • In the trough-shaped Aufhahmevorraum 8 is to be measured liquid drop 12.
  • An ATR body 4 is positioned in such a way above the Aufhahmevortechnik 8 that its measuring surface 14 can come into contact with the liquid droplet 12.
  • the drop of liquid 12 rests on the support surface 16 of the Aufhahmevorraum 8 and is limited by the peripheral edge 10. Due to surface tension phenomena, the liquid drop 12 protrudes in vertical alignment beyond the edge 10 and is thus available for contact with the measuring surface 14 of the ATR body 4.
  • the sample holder 2 is preferably moved in the direction of the arrow to a fixed ATR body 4 by means of a positioning device 18 and then moved away again.
  • the positioning device 18 is capable both of aligning the sample holder in the vertical direction, as well as after completion of the measurement of the Drop 12, ie after the sample holder 2 has been lowered, continue to move it horizontally until the next, preferably adjacent, suction device containing a drop of liquid 20 comes to lie directly below the measuring surface 14 of the ATR body 4. Then, the positioning device 18 can approach the sample holder again to the measuring surface, but without it comes to a contact of the measuring surface 14 with the edge 10 of the Aurhahmevorraum 8.
  • the embodiment of the inventive analysis device 1 according to FIG. 2 differs from that according to FIG. 1 solely in that not an ATR body 4 but a multiplicity of ATR bodies 4, 4 ", 4" 'are present. In this way, the mass flow rate can be increased considerably again.
  • FIG. 3 shows a plan view of a sample holder 2 of a device 1 according to the invention.
  • This sample holder 2 has a rectangular base area with a total of 96 Aufhahmevortechniken 8, which are present in an 8 x 12 field (indicated).
  • the field which is moved up first to the measuring surface of the ATR body may contain a drop of a reference liquid KA, with which the device is first calibrated.
  • the following in the series Aumahmevorraum then contains a cleaning liquid R 5 to which in the following Aufhahmevoroplasty a first liquid to be measured M follows.
  • Figure 4 shows an alternative sample holder 2, on which the Aufhahmevortechniken 8 are arranged on a circumference.
  • the Mean Time to Browse Ratio For the movement of Aufhahmevortechniken in the desired position is sufficient for an angle motor.
  • it is of particular advantage that it can easily be used fully or semi-automatically for a continuous operation mode.
  • already measured measuring liquid or once used cleaning or reference liquid from their receiving devices disposed of and optionally cleaned and then again with liquid to be measured or cleaning or Reference liquid are filled.
  • FIG. 5 shows an alternative embodiment of a sample holder 2.
  • rows of receiving devices 8 are arranged substantially in a star shape.
  • a positioning can be effected by a rotation of the sample holder under an ATR body.
  • sample holders in any geometry and arrangement of the individual receiving devices for the device according to the invention can be used.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die quantitative und qualitative Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeiten, umfassend umfassend a) mindestens einen ersten ATR-Körper in Form eines Lichtleiters, der eine mit der zu vermessenden Flüssigkeit in Kontakt tretende Meßfläche umfaßt, der für die Meßstrahlung transparent oder teilweise transparent ist und der eine Brechzahl aufweist, die größer ist als die der bei der Messung an die Meßfläche angrenzende Flüssigkeit, mindestens einen zweiten ATR-Körper mit mindestens einer ebenen Begrenzungsfläche, die eine mit der zu vermessenden Flüssigkeit in Kontakt tretende Meßfläche umfaßt, der für die Meßstrahlung transparent oder teilweise transparent ist und der eine Brechzahl aufweist, die größer ist als die der bei der Messung an die Meßfläche angrenzende Flüssigkeit, b) mindestens einen Probenhalter, enthaltend mindestens eine Aufnahmevorrichtung für die zu vermessende Flüssigkeit mit einer Auflagefläche für diese Flüssigkeit und einem Rand, die dimensioniert ist, um einen Kontakt der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in der Aufnahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeit zu gewährleisten, und c) mindestens eine Positioniervorrichtung, um die Oberfläche der Flüssigkeit und die Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers reversibel in Kontakt zu bringen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeiten unter Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung, umfassend die Schritte a) Einführen einer Flüssigkeitsprobe, insbesondere mindestens eines Tropfens, der zu vermessenden Flüssigkeitsprobe in eine erste Aufnahmevorrichtung des Probenhalters, b) Inkontaktbringen der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in einer ersten Aufnahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessen den Flüssigkeit, so daß eine Fläche bedeckt ist, die so groß ist wie oder größer ist als die optisch aktive ATR-Fläche, c) Vermessen der Flüssigkeitsprobe, enthaltend mindestens einen IR-aktiven Inhaltsstoff unter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR-Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer Detektiereinheit, und d) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Flüssigkeit, wobei nach Schritt c) und/oder d) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Inhaltsstoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden.

Description

Vorrichtung für die qualitative und/oder quantitative Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten sowie ein Verfahren zur qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die qualitative und/oder quantitative Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten sowie ein Verfahren zur qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten.
Insbesondere in der medizinischen Analytik wird stetig versucht, die Probenmenge, die für eine Analyse erforderlich ist, zu verringern. Gleichzeitig sollen aus einer solchen Probe möglichst viele Meßparameter in möglichst kurzer Zeit bestimmbar sein. Aus der DE 103 28 998 Al ist eine IR-ATR basierte Vorrichtung zur Analyse geringster Probemengen zu entnehmen, bei der eine Dosiereinrichtung für Mengen im nl-Bereich und eine ATR- Vorrichtung in einem einzigen Instrument kombiniert werden. Bestandteile des Blutes wie Glukose, Cholesterin, Triglyceride, Albumin, Gesamtprotein und Harnstoff lassen sich jedoch mit dieser Vorrichtung nur dann bestimmen, wenn vor dem Messen des ATR-IR- Spektrums die Probe auf der Meßfläche getrocknet wird. Mit dem Trocknen der zu vermessenden Probe geht regelmäßig eine erhebliche Nichtlinearität bei der Konzentrationsbestimmung einher.
ATR-Tauchsonden zur Vermessung von Vollblut werden in der US 5,170,056 beschrieben. Über einen Lichtleiter werden Meßlösungen entfernt vom eigentlichen Spektrometer ver- rneßbar. Eine auf optischen Messungen basierende Analysevorrichtung für den Massendurchsatz ist in der US 6,469,311 offenbart. Eine Vielzahl von flüssigen Proben wird beispielsweise in einer Mikrotiterplatte vorliegend berührungslos mittels optischer Analysemethoden, umfassend die Messung der Absorption, der Photolumineszenz und der Chemielumineszenz bestimmt.
Auch die WO 96/04544 Al geht ein auf ein automatisiertes Verfahren zur Bestimmung von Blutinhaltsstoffen. Die flüssige Probe wird in eine Aufnahmeeinrichtung eingetragen, um winkelabhängig gestreutes Licht sowie Fluoreszenzsignale zu detektieren. Auf diese Weise sind Informationen über die roten und weißen Blutkörperchen im Blut erhältlich. Die in der WO 98/04544 Al vorgestellte Vorrichtung umfaßt im wesentlichen eine Kombination aus einer konventionellen Hematologie-Analysevorrichtung und einer Fluores- zenzcyometrie- Analysevorrichtung.
Die WO 00/66269 Al hat ein integriertes Probenverarbeitungssystem zum Gegenstand, um Proben aufzubereiten und für die Analyse verfügbar zu machen. Die in der WO 00/66269 Al vorgeschlagene Vorrichtung hat eine Flüssigkeitsquelle, eine damit verbundene Pumpe, eine Ausgabeeinheit sowie eine Leitung von der Pumpe zu der Ausgabeeinheit zu umfassen, wobei die Leitung geöffnet bleibt zwischen aufeinander folgenden, kontaktlosen Flüs- sigkeitsgaben mit einem Volumen von weniger als 5 μl. Hierzu wird bevorzugt auf eine Ausgabespitze aus einem hydrophoben Material zurückgegriffen. Weitergehende Angaben, beispielsweise in Richtung auf spezifische Analyseverfahren, sind der WO 00/66269 Al nicht entnehmbar.
Die US 6,187,267 beschreibt eine Vorrichtung, mit der die Chemielumineszenz von flüssigen Proben vermessen wird. Diese Analysevorrichtung ist derart konzipiert, daß ein hoher Probendurchsatz gewährleistet wird. Die US 6,808,934 stellt ab auf eine Vorrichtung und ein Verfahren, mit dem Reservoire mit Flüssigkeitsmengen kleiner 100 μl befüllt werden können, um sodann Schallwellen ausgesetzt zu werden, die das Ausfällen von gelösten Inhaltsstoffen forcieren sollen.
Die verwendeten Vorrichtungen zur Vermessung einer Vielzahl an Proben bei einem hohen Durchsatz sind noch stets apparativ sehr aufwendig und in ihren Ergebnissen mit relativ großen Fehlertoleranzen verbunden, insbesondere wenn nur sehr kleine Probenmengen zur Verfügung stehen.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die nicht mehr mit den Nachteilen des Standes der Technik behaftet ist und insbesondere, auch bei hohem Probendurchsatz, aus sehr kleinen Flüssigkeitsprobenvolumina die simultane Bestimmung einer Vielzahl an Parametern bzw. Inhaltsstoffen gestattet sowie zudem einfach zu bedienen und zu beladen und ohne weiteres, und ohne daß es besonderer Methoden oder Materialien bedürfte, zu reinigen ist.
Demgemäß wurde eine Vorrichtung für die quantitative und/oder qualitative Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen von wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeiten gefunden, umfassend mindestens einen ersten ATR-Körper in Form eines Lichtleiters, der eine mit der zu vermessenden Flüssigkeit in Kontakt tretende Meßfläche umfaßt, der für die Meßstrahlung transparent oder teilweise transparent ist und der eine Brechzahl aufweist, die größer ist als die der bei der Messung an die Meßfläche angrenzende Flüssigkeit, mindestens einen zweiten ATR-Körper, der mindestens eine ebene Begrenzungsfläche, insbesondere mindestens zwei ebene, im wesentlichen parallele Begrenzungsflächen umfaßt, von denen eine die mit der zu vermessenden Flüssigkeit in Kontakt tretende Meßfläche darstellt, und der für die Meßstrahlung transparent oder teilweise transparent ist und der eine Brechzahl aufweist, die größer ist als die der bei der Messung an die Meßfläche angrenzende Flüssigkeit, mindestens einen Probenhalter, enthaltend mindestens eine Aufnahmevorrichtung für die zu vermessende Flüssigkeit mit einer Auflagefläche für diese Flüssigkeit und einem Rand, die dimensioniert ist, um einen Kontakt der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in der Aufiiahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeit zu gewährleisten, und mindestens eine Positioniervorrichtung, um die Oberfläche der Flüssigkeit und die Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers reversibel in Kontakt zu bringen.
Die Meßfläche des Lichtleiters und die vorzugsweise ebene Meßfläche des zweiten ATR- Körpers verfügen über eine durchgehende, einheitliche Meßstrecke, innerhalb der ein Meßstrahl vorzugsweise mindestens zweimal, vorzugsweise mindestens viermal, abgeschwächt totalreflektierbar ist, d.h. mit einem angrenzenden, insbesondere die Meßfläche nur durchgehend benetzten, flüssigen Medium wechselwirken kann. Im allgemeinen sind 2 bis 20 Totalreflexionen entlang einer Meßstrecke ausreichend, um genügend Daten für die Auswertung zu sammeln. Vorzugsweise ist die Brechzahl des ersten und zweiten ATR- Körpers größer oder gleich 1,5. Die in der erfindungsgemäßen Analysevorrichtung zum Einsatz kommenden ATR-Körper werden im Stand der Technik auch als ATR-Kristalle bezeichnet, wenngleich diese Systeme nicht notwendigerweise in Kristallform vorliegen. Demgemäß stellt z.B. auch gesintertes Silberchlorid einen funktionstüchtigen ATR-Körper dar. Als Material für den verwendeten ATR-Körper kommt jedes beliebige Material in Frage, das für die verwendete Strahlung, insbesondere für elektromagnetische Strahlung im Mittel-Infrarotbereich, transparent ist und das darüber hinaus stark lichtbrechend bzw. hochbrechend ist und über eine Brechzahl verfügt, der größer ist als der von Luft und/oder als der eines mit der erfindungsgemäßen Infrarotmeßvorrichtung zu analysierenden bzw. analysierbaren Mediums. Geeignete Materialien für den ATR-Körper umfassen Diamant, Saphir, Cadmiumtellurid, Thalliumbromid- Jodid, Silizium, Germanium, Zinkselenid, Zinksulphid, Magnesiumdifluorid, Cäsiumjodid, Silberchlorid, Kalziumdifluorid, Kalium- bromid oder Natriumchlorid. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß bestimmte der vorgehend genannten Materialien, solange nicht mit einer geeigneten
Beschichtung versehen, aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit für die Vermessung wässriger Systeme nicht in Betracht kommen, z.B. ein ATR-Körper aus Natriumchlorid. In einer weiteren Ausführungsform wird auf ATR-Körper aus einem für Infrarotstrahlung transpa- renten Werkstoff, insbesondere einem Polymerwerkstoff, mit einer Brechzahl vorzugsweise > 1.5, insbesondere aus Polyethylen, zurückgegriffen.
Unter der Maßgabe, daß der zweite ATR-Körper über mindestens eine, insbesondere mindestens zwei ebene, im wesentlichen parallele Begrenzungsflächen verfügt, kann dieser ATR-Körper ansonsten in beliebiger Geometrie vorliegen, solange diese zuläßt, daß ein einfallender Strahl derart justiert werden kann, daß dieser vor seinem Austritt aus dem ATR-Körper insgesamt mindestens zweimal abgeschwächt totalreflektiert worden ist. Das gleiche trifft auf den ersten ATR-Körper zu. In einer Ausführungsform der Erfindung werden mit sechs oder sieben solcher Totalreflexionen bereits optimale Analyseergebnisse hinsichtlich Empfindlichkeit, Genauigkeit und Schnelligkeit auch für wäßrige Mehrkomponentensysteme erzielt. Unter Meßstrecke wird vorliegend derjenige Abschnitt des ATR- Körpers verstanden, der in Kontakt mit dem zu analysierenden Medium tritt und der insgesamt für abgeschwächte Totalreflexionen zur Verfügung steht.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird bevorzugt ein Probenhalter mit einer Aufnahmevorrichtung eingesetzt, die ausgelegt ist, um mindestens einen, insbesondere genau einen, Flüssigkeitstropfen aufzunehmen. Insbesondere ist diese Aufhahmevorrichtung ausgelegt, um eine Flüssigkeitsmenge mit einem Volumen im Bereich von 0,1 bis 400 μl, insbesondere von 1 bis 50 μl, aufzunehmen.
Flüssigkeitsmengen im nl- und sowie μl-Bereich sind über geeignete Pipettiervorrichtun- gen ohne weiteres in die Aufnahmevorrichtungen applizierbar. Hierzu sei beispielsweise auf die in der WO 00/66269 Al beschriebene Ausgabeeinheit verwiesen. Dem Fachmann stehen zudem automatische Pipettierroboter zur Verfügung, mit denen ein hoher Massendurchsatz ohne weiteres erreichbar ist. Ebensowenig ist es von besonderer Schwierigkeit, eine exakt definierte
Menge bzw. eine vorgegebene Tropfenzahl, beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tropfen, in die Aufnahmevorrichtung zu applizieren. In dem Probenhalter ist vorzugsweise eine Aufhahmevorrichtung vorgesehen, bei der die der Auflagefläche gegenüberliegende Seite der zu vermessenden Flüssigkeit bei im wesentlichen vertikaler Ausrichtung des Probenhalters zumindest bereichsweise oberhalb des Randes der Aufhahmevorrichtung liegt. Diese Konstellation läßt sich für den Fachmann ohne weiteres in Abhängigkeit von z.B. dem Fassungsvermögen und dem Durchmesser der Aufhahmevorrichtung sowie der Polarität von Flüssigkeit und Innenwandungsmaterial der Aufhahmevorrichtung einstellen. Die Oberflächenspannung der in der Aufhahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeitsmenge bewirkt in diesem Fall, daß Flüssigkeit auch über den Rand der Aufhahmevorrichtung hinaus ragt und damit selbst für eine solche Meßfläche eines ATR-Körpers zugänglich wird, die größer dimensioniert ist als der Umfang der Aufhahmevorrichtung. Die vorangehend beschriebene Ausführungsform findet insbesondere Anwendung bei sehr klein dimensionierten Aufhahmevorrichtungen, beispielsweise mit einem Volumen im Bereich von 1 bis 100 μl. Selbstverständlich kann die in der Aufhahmevorrichtung vorliegende Flüssigkeitsmenge auch derart bemessen sein, daß sie nicht über den Rand dieser Aufhahmevorrichtung hinaus ragt. In diesem Fall wird der ATR-Körper so lange an die Oberfläche die in der Aufhahmevorrichtung vorliegenden Flüssigkeit herangeführt, oder umgekehrt die Aufhahmevorrichtung an den ATR-Körper, bis die Meßfläche des ATR-Körpers von der Flüssigkeit benetzt wird. Der Rand der Aufnahmevorrichtung ist somit derart dimensioniert in Höhe und/oder Ausdehnung bzw. Umfang, daß Flüssigkeit aufgrund von Oberflächenspannungsphänomenen über den Rand hinaus ragt und für den Kontakt mit der Meßfläche eines ATR-Körpers zur Verfügung steht oder daß der ATR-Körper eine kleinere Ausdehnung hat als der Rand und somit in die Aufhahmevorrichtung eingeführt werden kann.
Besonders vorteilhaft ist ferner eine Meßfläche des ATR-Körpers im Bereich von 1 bis 10 mm2, insbesondere im Bereich von 3 bis 20 mm2. Die erfindungsgemäße Vorrichtung erlaubt demgemäß den Einsatz eines kleinstmöglich dimensionierten ATR-Körpers, mit dem eine IR-Messung noch möglich ist. Hierdurch lassen sich einerseits die Materialkosten erheblich reduzieren und andererseits sehr kleindimensionierte Anlagen konzipieren, die ohne weiteres für z.B. point of cαre-Messungen eingesetzt werden können. Indem bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung nur noch sehr geringe Flüssigkeitsmen- gen erforderlich sind, kann beispielsweise bei der Blutuntersuchung die benötigte Blutmenge drastisch reduziert werden. Sind bislang für übliche Blutuntersuchungen etwa 5 ml an Blut erforderlich, kommt man jetzt für die gleiche Untersuchung mit nur etwa 5 μl aus. Überdies kann die Menge an Abfallprodukten, die bei der Entnahme von größeren Mengen an Blut regelmäßig anfällt, erheblich reduziert werden. So ist es beispielsweise für herkömmliche Kliniken nicht ungewöhnlich, etwa 1.200 Proben pro Tag zu nehmen.
Eine sehr zweckmäßige Weiterentwicklung zeichnet sich dadurch aus, daß die Meßfläche zumindest partiell eine, insbesondere hydrophobe, Beschichtung aufweist, die für die Meßstrahlung transparent ist.
Insbesondere wenn die Beschichtung eine Stärke aufweist, die geringer ist als die Wellenlänge der verwendeten Meßstrahlung, kann auf jedwedes für die Meßstrahlung transparente Beschichtungsmaterial zurückgegriffen werden. Die Dicke bzw. Stärke der Beschichtung ist dagegen unkritisch, wenn es sich bei dem Beschichtungsmaterial um ein solches für einen ATR-Körper handelt, d.h. in etwa eine Brechzahl aufweist, die der des jeweils eingesetzten ATR-Körpers entspricht. Beispielsweise kann ein ATR-Material wie Zinksulfid oder Zinkselenid, das besonders bevorzugt für die erfindungsgemäß eingesetzten ATR- Körper verwendet wird, mit einer Schicht aus Diamant versehen werden. Man erhält auf diese Weise einen mit einer äußerst widerstandsfähigen und inerten Beschichtung versehenen ATR-Körper. Besonders bevorzugt wird die Diamantschicht nach einem von H. J. Neubert in Optics, Februar 2002, Seite 11, beschriebenen Verfahren aufgetragen. Danach wird mit Hilfe eines Kohlendioxidlasers mit einer Leistung von etwa 6 bis 7 kW in der Nähe einer Oberfläche eine Temperatur im Bereich von 15.000 bis 20.000°C erzeugt. Durch Einleiten von Argon in diesen Bereich wird ein Plasma erzeugt. Gibt man gasförmige Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methan, in dieses Plasma, so werden freie Kohlenstoffatome gebildet, die sich auf einem Substrat, im vorliegenden Fall beispielsweise auf eine ebene Begrenzungsfläche des zweiten ATR-Körpers, unter Ausbildung einer Diamantschicht sehr geringer Stärke niederschlagen lassen. Von Vorteil ist die vorhergehend beschriebene Beschichtung insbesondere bei Materialien für ATR-Körper, die toxisch, löslich, z. B. im Probenmedium, und/oder empfindlich gegenüber mechanischer Beanspruchung sind. Besonders geeignet für die erfindungsgemäße Meßvorrichtung sind ATR-Körper aus Zinksulfid oder Zinkselenid, die mit einer Beschichtung, insbesondere einer Diamantbeschichtung, versehen sind.
In einer bevorzugten Ausgestaltung verfügt die Beschichtung des ATR-Körpers der erfindungsgemäßen Vorrichtung über eine Stärke, die geringer ist als die, vorzugsweise halbe, Wellenlänge der verwendeten mfrarot-Meßstrahlung, insbesondere über eine Stärke im Bereich von etwa 2 nm bis etwa 250 nm. Die Dicke der Beschichtung liegt besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa einem Viertel der Meßwellenlänge. Ferner empfiehlt es sich, eine Beschichtung einzusetzen, die hinsichtlich Dicke und Zusammensetzung homogen ist und eine möglichst glatte Oberfläche aufweist. Dabei ist es von Vorteil, wenn die Unebenheiten in der Beschichtung das Ausmaß von etwa einem Viertel der Meßwellenlänge im Durchschnitt nicht überschreiten. Geeigneterweise wird auf solche Beschichtungen zurückgegriffen, die die Meßstrahlung nicht, auch nicht partiell, reflektieren. Die Beschichtung erfüllt eine Doppelfunktion, indem sie einerseits das Meßmedium vor einer Kontamination mit, gegebenenfalls toxischem, ATR-Körper-Material sowie andererseits den ATR-Körper vor mechanischer Beschädigung schützt. Bei der Untersuchung von wäßrigen Systemen haben sich insbesondere Beschichtungen bewährt, die eine Diffusion von Wassermolekülen durch diese Schicht zu dem ATR-Körper nicht zulassen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann an Stelle einer Diamantbeschichtung auch eine Schicht aus einem transparenten oder transluzenten Kunststoff, insbesondere Polyethylen eingesetzt werden.
hi einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung werden die mit einer Beschichtung versehbaren ATR-Körper-Materialien ausgewählt aus Saphir, Cadmiumtellurid, Thalliumbromid- Jodid, Silizium, Germanium, Zinksulphid, Zinkselenid Magnesiumdifluorid, Cäsiumjodid, Silberchlorid, Kalziumdifhiorid, Kaliumbromid und Natriumchlorid, wobei Zinkselenid und
Zinksulfid bevorzugt sind.
In aller Regel liegen die Aufhahmevorrichtungen in Form von Mulden vor und sind vorzugsweise in einem Feld bzw. Array von Aufhahmevorrichtungen zusammengefaßt.
Die Aumahmevorrichtung kann beispielsweise ebenfalls Bestandteil einer Vorrichtung zur Blutentnahme, enthaltend mindestens einen Kapillarspalt, sein oder eine solche darstellen. Derartige Blutentnahmevorrichtungen sind beispielsweise als sogenannte Teststreifen für Diabetiker bekannt.
Dabei kann vorgesehen sein, daß der Probenhalter einen Träger, beispielsweise in Form einer Platte, z.B. ähnlich einer Mikrotiterplatte, mit mindestens zwei, bevorzugt mindestens acht und insbesondere einer Vielzahl an Aumahmevorrichrungen umfaßt.
Als praktikabel hat sich z.B. erwiesen, wenn mindestens acht Aufhahmevorrichtungen in einer Reihe angeordnet sind.
Vorteilhafterweise liegen in oder auf dem Probenhalter mehrere Reihen an Aufhahmevorrichtungen aufeinander folgend vor und bilden beispielsweise ein Array an Aufnahmemulden, wie es beispielsweise von Mikrotiterplatten bekannt ist. Alternativ können die Reihen an Aufhahmevorrichtungen auch sternförmig, kreisförmig, spiralförmig oder linear auf der Probenplatte angeordnet sein. Vorzugsweise sind bei einer sternförmigen Anordnung in jeder Reihe die korrespondierenden Aufhahmevorrichtungen in etwa gleich weit vom Zentrum entfernt angeordnet und liegen demgemäß auf demselben Kreisumfang. Auf diese Weise kann durch Drehung des Probenhalters der ATR-Körper schnell, unproblematisch und zuverlässig über einer neuen Aumahmevorrichtung positioniert werden. Für eine lineare Anordnung der Aumahmevorrichtungen reichen bereits nur zwei solcher Aufhahmevorrichtungen aus. Diese können beispielsweise im Wechsel mit einer Probenflüssigkeit und anschließend mit einer Spülflüssigkeit befüllt werden. In Kombination mit einem geeigneten Pipettierroboter erlaubt bereits ein solcher Probenhalter eine kontinuierliche Probenmessung bei hohem Durchsatz.
Der Probenhalter verfügt vorzugsweise über eine planare Geometrie, kann aber z.B. auch stufenförmig konstruiert sein. Die Aufhahmevorrichtungen können auf dem Probenhalter aufgesetzt bzw. befestigt werden oder können integraler Bestandteil desselben sein. Gemäß einer weiteren Ausführungsform verfügt der Probenhalter über Öffnungen oder Einlasse, in die jeweils eine Aufhahmevorrichtung, insbesondere reversibel, eingesetzt oder eingelassen werden kann. Beispielsweise können in einen solchen Probenhalter solche Aufhahmevorrichtungen aufgenommen werden, die eine Vorrichtung zur Blutentnahme, enthaltend mindestens einen Kapillarspalt, darstellen oder Bestandteil einer solchen Vorrichtung sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist vorgesehen, daß die Positioniervorrichtung ausgelegt ist, um die Meßfläche des ATR-Körpers in Richtung auf eine in einer Aufnahmevorrichtung des Probenhalters vorliegende Flüssigkeitsmenge oder von dieser weg und/oder um den Probenhalter in Richtung auf die Meßfläche oder von dieser weg zu bewegen, insbesondere um einen Kontakt herzustellen bzw. aufzuheben.
Zufriedenstellende Resultate stellen sich insbesondere dann ein, wenn die Infrarotlichtquelle einen oder mehrere Quantenkaskadenlaser umfaßt.
Quantenkaskadenlaser, die für die erfindungsgemäße Vorrichtung geeignet sind, sind z.B. aus der EP 0 676 839 A sowie aus der US 5,509,025 bekannt, in denen deren grundsätzliche Funktionsweise sowie deren Aufbau beschrieben werden. Bevorzugt wird auf Quantenkaskadenlaser zurückgegriffen, die elektromagnetische Strahlung im mittleren Infrarotbereich abstrahlen. Für die erfindungsgemäße Vorrichtung kommen z.B. solche Quantenkaskadenlaser in Betracht, die nur eine definierte Frequenz, insbesondere aus dem Mittel- Infrarotbereich, abstrahlen, wie auch solche, die zwei, drei, vier, fünf oder mehrere Fre- quenzen, insbesondere aus dem Mittel-Infrarotbereich, abstrahlen können. Ferner kann auch auf solche Quantenkaskadenlaser zurückgegriffen werden, die definierte Frequenzbänder abstrahlen. Selbstverständlich können diese Infrarotmeßvorrichtungen auch nicht nur mit einem, sondern mit zwei oder
mehreren der vorhergehend beschriebenen Quantenkaskadenlaser ausgerüstet sein. Sofern in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung ein Quantenkaskadenlaser zum Einsatz kommt, der in der Lage ist, elektromagnetische Strahlung mindestens zweier unterschiedlicher Frequenzen, insbesondere aus dem Mittel-Infrarotbereich, abzustrahlen oder sofern mehrere Quantenkaskadenlaser in einer solchen Meßvorrichtung nebeneinander zum Einsatz kommen, kann die elektromagnetische Strahlung, insbesondere wenn sie unterschiedliche Frequenzen aufweist, zeitgleich oder nahezu zeitgleich oder auch in zeitlicher Abfolge abgestrahlt werden. Auf diese Weise ist es möglich, das spektrometrische Verhalten einer Substanz in einer Probe umfassend zu charakterisieren. Des weiteren ist es möglich, mehrere in einer Probe vorliegende Inhaltsstoffe in kürzester Zeit, d.h. gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig, zu untersuchen. Nahezu zeitgleich bzw. gleichzeitig im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß Signale so geringfügig zeitlich versetzt abgestrahlt werden, daß aus den jeweils detektierten Absorptionssignalen keine signifikanten Unterschiede gegenüber den bei absolut gleichzeitig ausgesendeter Strahlung detektierten Absorptionssignalen zu erkennen sind.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird von dem eingesetzten Quantenkaskadenlaser elektromagnetische Strahlung in Form von Pulsen mit definierter Zeitdauer und/oder Intensität emittiert. Diese Pulsdauer und/oder Intensität ist in weiten Bereichen frei wählbar und kann dazu benutzt werden, um für jeden zu untersuchenden Inhaltsstoff optimierte spektrometrische Untersuchungsbedingungen zu erzeugen. So können, wenn mehrere Inhalts- stoffe in einer Probe vermessen werden sollen, je nach Frequenz der emittierten elektromagnetischen Strahlung unterschiedlich lange Pulsdauern und/oder unterschiedlich starke Intensitäten gewählt werden. Beispielsweise können Inhaltsstoffe mit schwach absorbierenden Chromophoren Pulsen längerer Pulsdauer ausgesetzt werden, während bei stark absorbierenden Substanzen sehr kurze Pulsdauern ausreichen, um ein zufriedenstellendes Signal detektieren zu können. Bereits dieses unterschiedliche Absorptionsverhalten kann für die Analyse verwendet werden und in einer in Wirkverbindung mit einem Detektor stehenden Auswerteeinheit zwecks sofortigen Abgleichs abgespeichert bzw. in geeignete Analyseprogramme eingebunden werden. Demgemäß ist es mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung möglich, elektromagnetische Strahlung unterschiedlicher Frequenz, entweder ausgehend von nur einem Quantenkaskadenlaser oder aber durch Verwendung mehrerer Quantenkaskadenlaser, in beliebiger Abfolge, beispielsweise in sequentieller Folge abzustrahlen. Dieses trifft insbesondere auch auf die vorhergehend beschriebene gepulste Strahlung zu.
Über die freie Wahl der Pulsfolge der abgestrahlten Frequenzen der elektromagnetischen Strahlung können erfindungsgemäß Pulsmuster und/oder Intensitätsmuster verwendet werden, die auf das jeweilige Analyseproblem zugeschnitten sind. Beispielsweise können bei Kenntnis oder begründeter Vermutung der in einer Flüssigkeit vorliegenden bzw. möglicherweise vorliegenden Inhaltsstoffe die Frequenzen, Pulsdauern und/oder Intensitäten derart vorgegeben werden, daß sich über die Art und den Umfang der detektierten Signale mit Hilfe einer Auswerteeinheit, insbesondere einer computergestützten Auswerteeinheit, ohne weiteres ermitteln läßt, welche Inhaltsstoffe in welchen Konzentrationen, in der untersuchten Probe vorliegen. Diese Muster an Pulsabfolge, Pulslänge und/oder Pulsintensität von zwei oder mehreren Frequenzen können wiederum dazu genutzt werden, bestimmte Muster an Antwortsignalen zu erzeugen, die für bestimmte Zusammensetzungen charakteristisch sind. Auf diese Weise ist es möglich, innerhalb von kürzester Zeit festzustellen, ob bzw. in welcher Konzentration bestimmte Inhaltsstoffe in einer Probe vorliegen. Besonders bevorzugt wird demgemäß elektromagnetische Strahlung unterschiedlicher Frequenz und/oder Intensität nach einem Multiplex-Muster, insbesondere pulsweise, abgestrahlt. Hierbei kann zum einen auf bekannte Multiplex-Spektrometer oder elektrische Multiple- xer, die vorrangig detektorseitig zum Einsatz kommen, zurückgegriffen werden. Zum anderen werden bevorzugt auch solche Multiplexer eingesetzt, die nicht nur den Detektor beeinflussen bzw. wellenlängenspezifisch steuern, sondern die auch die zu emittierenden Wellenlängen und/oder Intensitäten auswählen und die Ausstrahlungsabfolge bzw. das Ausstrahlungsmuster steuern. Der erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Multiplexer steuert bzw. regelt gemäß einer weiteren Ausführungsform zusätzlich auch die Intensität der jeweiligen Meßstrahlung, insbesondere in Abhängigkeit vom jeweiligen Meßproblem. Diese sogenannten optischen Multiplexer koordinieren somit die Strahlungsquelle und den Detektor und stimmen diese aufeinander ab. Derartige Multiplexer schalten dabei unter anderem Meßstrahlung nach einer auf das Meßproblem zugeschnittenen Pulsfolge ein und aus, insbesondere unter wellenlängenabhängiger Modulierung der Intensität, und steuern folglich die Lichtquelle. Die detektierten Signale werden vorzugsweise mit Hilfe bekannter Methoden wie der Faktoranalyse, den Multiple Least Square Algorithmen oder der neuronalen Netzwerk-Analyse ausgewertet. Hierfür wird regelmäßig auf computergestützte Auswerteeinheiten zurückgegriffen.
Darüber hinaus ist es unter Verwendung von Quantenkaskadenlasern möglich, nicht nur Strahlung unterschiedlicher Frequenzen und/oder Intensitäten in bestimmter zeitlicher Abfolge durch den ATR-Körper zu senden. Vielmehr kann man ebenfalls unterschiedliche Frequenzen zeitgleich abstrahlen, wobei insbesondere Anzahl und Frequenz der emittierten Strahlung fortwährend variiert werden können. Auf diese Weise lassen sich Frequenzmuster zusammenstellen, die charakteristische Absorptionssignale für zu untersuchende Zusammensetzungen generieren, wodurch Vielkomponentenmischungen, insbesondere auch in wäßrigen Systemen, in kurzer Zeit analysiert werden können. Die vorhergehend beschriebene Analysemethode kann auch mit Matrix-Codierung/Matrix-Dekodierung bezeichnet werden. Ein charakteristisches Merkmal, das mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung einhergeht, ist, daß in Vielkomponentenmischungen mehrere Inhaltsstoffe gleichzeitig nebeneinander qualitativ und quantitativ bestimmt werden können.
Alternativ kann selbstverständlich auch auf Infrarotlichtquellen zurückgegriffen werden, die ein kontinuierliches Spektrum emittieren. Derartige Lichtquellen sind dem Fachmann zum Beispiel als Nernst-Stifte, welche im wesentlichen aus Zirkonoxid und Zusätzen an Seltenen Erden bestehen, sowie als sogenannte Globare, im wesentlichen bestehend aus Siliciumcarbid, bekannt. Ferner kommt als Lichtquelle eine elektrisch leitende Keramik in Frage. Grundsätzlich können Lichtquellen eingesetzt werden, die über den gesamten spektralen Infrarot-B ereich oder nur über bestimmte Bereiche dieses Spektrums emittieren. Zur Bestimmung von Inhaltsstoffen mit der erfindungsgemäßen FT-IR-Meßvorrichtung kommen bevorzugt solche Lichtquellen zum Einsatz, die im mittleren Infrarotbereich elektromagnetische Strahlung emittieren, also im Bereich von etwa 1 μm bis etwa 25 μm.
Idealerweise ist die Positioniervorrichtung ausgelegt, um einen Abstand zwischen der Meßfläche und dem Rand der Aumahmevorrichtung herzustellen, der kleiner 1 mm, vorzugsweise kleiner 15 μm ist, insbesondere ohne daß die Meßfläche den Rand berührt. Der ATR-Körper und Flüssigkeitsprobe in der Aufnahmevorrichtung werden in Regel nur solange relativ zueinander aufeinander zu bewegt, bis mittels Kapillareffekt eine Benetzung der Meßfläche des ATR-Körpers mit der Flüssigkeit erfolgt. Der Abstand zwischen Meßfläche und Rand kann im allgemeinen in weiten Grenzen variiert werden. Allerdings hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Abstand in Abhängigkeit von der Flüchtigkeit der zu vermessenden Flüssigkeit, der Meßtemperatur und/oder der Meßdauer nicht zu groß einzustellen, damit während der Meßphase nicht soviel Flüssigkeit verdampfen kann, daß sich die Konzentration der Inhaltsstoffe merklich ändert. Positioniervorrichtungen, die in der Lage sind, Aufhahmevorrichtung, Pipettiervorrichtung und/oder den ersten oder zweiten ATR-Körper mit sehr hoher Genauigkeit in die gewünschte Position zu bringen, sind dem Fachmann bekannt. Genauigkeiten im μm-Bereich sind ohne weiteres möglich.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist regelmäßig ausgestattet mit einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend den ATR-Körper, mindestens eine Infrarotlichtquelle, mindestens einen Detektor und mindestens eine Auswerteeinheit. Integriert in die Auswerteeinheit oder separat hierzu kann eine Anzeigeeinheit vorliegen. Als Detektoren für die Registrierung der Meßstrahlung kann auf alle gängigen, in Infrarotmeßvorrichtungen zum Einsatz kommenden Systeme zurückgegriffen werden.
Soweit die detektierten Signale noch weiter aufbereitet bzw. ausgewertet werden sollen, kommen hierfür dem Fachmann hinlänglich bekannte Auswerteeinheiten, insbesondere computergestützte Auswerteeinheiten in Betracht. Eine Auswerteeinheit im Sinne der vorliegenden Erfindung kann auch einen Datenspeicher und/oder eine Anzeigeeinheit, z.B. einen Schreiber oder einen Bildschirm, umfassen. Diese Elemente können selbstverständlich auch separat vorliegen.
Eine Ausführungsform der Erfindung sieht vor, daß die Auswerteeinheit geeignet ist, um die vom Detektor aufgezeichneten Signale mittels Fourier-Transformation auszuwerten. Das im Detektor der FT-IR-Spektrometrievorrichtung aufgezeichnete Interferogramm, das eine Überlagerung aller im Spektrum auftretenden Wellenlängen aufzeichnet, wird in der Auswerteeinheit rechnergestützt durch Fourier-Transformation in die Frequenzen der einzelnen Schwingungen zerlegt. Einzelheiten zur Fourier-Transformation sind z.B. bei N.B. Colthup, L.H. DaIy, S.E. Wiberley, Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy, Academic Press, San Diego, 1990, zu finden, worauf hiermit Bezug genommen wird. Mit der FT-IR-Meßvorrichtung lassen sich mehrere Inhaltsstoffe im wesentlichen zeitgleich mit hoher Empfindlichkeit, Schnelligkeit und Wellenzahlenpräzision bestimmen.
Des weiteren kann die erfindungsgemäße Vorrichtung mindestens eine B efüll Vorrichtung zum Befüllen und/oder Spülen mindestens einer, insbesondere sämtlicher Aufhahmevor- richtungen, und/oder mindestens eine Trockenvorrichtung zum Trocknen von mindestens einer entleerten und/oder gespülten Aufhahmevorrichtung umfassen.
Hierbei ist es ohne weiteres möglich, die Positioniervorrichtung so auszulegen, um eine Vielzahl an auf dem Probenhalter vorliegenden Aufhahmevorrichtungen bzw. die darin vorliegende, zu vermessende Flüssigkeit sukzessive, insbesondere automatisch, an die Meßfläche des ATR-Körpers heran und nach erfolgter Messung wieder weg zu führen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich zur, insbesondere gleichzeitigen, qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in wäßrigen oder nicht wäßrigen Flüssigkeiten.
Als zu vermessende wäßrige Flüssigkeiten kommen z.B. in Frage Körperflüssigkeiten wie Blut, Serum, Blutplasma, Speichel, Schweiß, Sperma, Urin, Lymphe, Spinalflüssigkeit und interstitielle Körperflüssigkeit sowie Getränke wie Bier, Wein, Milch, Milchprodukte, Fruchtsaft, Spirituosen oder Softdrinks.
In Körperflüssigkeiten wie Blut, Blutplasma, Serum, Urin, Speichel, Schweiß, Sperma oder interstitieller Körperflüssigkeit können mit der erfϊndungsgemäßen Vorrichtung z.B. medizinisch relevante Bestandteile wie Glukose, Albumin, Gesamtprotein, Harnstoff, Kreatinin, Hämoglobin, Hämatokrit, Harnsäure, Phosphat, Acetoacetat, Aceton, Hydroxy- buttersäure, Schwefel, insbesondere in Form von Sulfat, Cholesterin und/oder Tricglyceri- de sowie deren Konzentrationen gleichzeitig nebeneinander mit hoher Genauigkeit und bei hohem Durchsatz bestimmt werden. Beispielsweise lassen sich quantitativ nachweisen Kreatinin im Urin, Hämoglobin im Blut, Hämatrokrit im Blut, Harnsäure, Phosphat, Acetoacetat, Aceton, Hydroxybuttersäure, Schwefel, insbesondere in Form von Sulfat, jeweils im Urin.
Des weiteren können auch nicht-wäßrige Flüssigkeiten, beispielsweise Systeme enthaltend mindestens einen in einem organischen Lösungsmittel gelösten IR-aktiven Stoff, mit der erfϊndungsgemäßen Vorrichtung vermessen werden. In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Vorrichtung beispielsweise bei der Untersuchung von Färb- oder Lackmustern eingesetzt werden.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Verfahren zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeiten unter Einsatz einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, umfassend die Schritte a) Einführen einer Flüssigkeitsprobe, insbesondere mindestens eines Tropfens, der zu vermessenden Flüssigkeitsprobe in eine erste Aufhahmevorrichtung des Probenhalters, b) Inkontaktbringen der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in einer ersten Aufhahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeitsprobe, so daß eine Fläche bedeckt ist, die so groß ist wie oder größer ist als die optisch aktive ATR- Fläche, c) Vermessen der Flüssigkeitsprobe, enthaltend mindestens einen IR-aktiven Inhaltsstoff unter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR-Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer De- tek- tiereinheit, und d) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Flüssigkeit, wobei nach Schritt c) und/oder d) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Inhaltsstoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden.
Dabei werden bevorzugt eine Vielzahl an in der Flüssigkeitsprobe vorliegenden IR-aktiven Inhaltsstoffen simultan vermessen und im wesentlichen simultan qualitativ und/oder quantitativ bestimmt. Beispielsweise lassen sich ohne weiteres fünf, zehn oder sogar 20 Inhaltsstoffe im wesentlichen gleichzeitig qualitativ und/oder quantitativ bestimmen.
Die Schritte a) bis d) können selbstverständlich beliebig oft hintereinander geschaltet bzw. wiederholt werden, wobei bei jedem neuen Schritt a) vorzugsweise eine bestimmte Flüssigkeitsmenge einer neuen zu untersuchenden Probe aufgegeben wird. Demgemäß zeichnet sich eine Weiterentwicklung durch die nachfolgenden, zusätzlichen Schritte aus: e) Reinigen der Meßfläche des ATR-Körpers, f) Inkontaktbringen der gereinigten Meßfläche des ATR-Körpers mit der Oberfläche einer in einer zweiten Aufhahmevorrichtung vorliegenden Flüssigkeit, g) Vermessen der Flüssigkeitsprobe, enthaltend mindestens einen IR-aktiven Inhaltsstoff unter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR-Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer
De- tektiereinheit, und h) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Flüssigkeit, wobei nach Schritt g) und/oder h) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Inhaltsstoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden.
Praktischerweise werden die Schritte e) bis h) mindestens zweimal und bei Meßreihen mit hohem Probendurchsatz mehrmals durchlaufen, wobei in der Aufhahmevorrichtung jeweils eine neue zu vermessende Flüssigkeitsprobe vorliegt.
Der Reinigungsschritt e) kann beispielsweise in der Weise vonstatten gehen, daß in einem ersten Schritt e^ eine Aufhahmevorrichtung auf einem Probenhalter mit einer Spül- bzw. Reinigungsflüssigkeit gefüllt wird, die anschließend in einem zweiten Schritt e2) mit der Meßfläche des ATR-Körpers reversibel in Kontakt gebracht wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens sind zusätzliche Verfahrensschritte vorgesehen, die sich beispielsweise an die Schritte d), e) und/oder h) anschließen können: i) Einfuhren einer Referenzflüssigkeit, insbesondere mindestens eines Tropfens der Referenzflüssigkeit, in eine dritte Aufnahmevorrichtung des Probenhalters, j) Inkontaktbringen der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in der dritten Aumahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Referenzflüssigkeit, so daß vorzugsweise eine Fläche bedeckt ist, die so groß ist wie oder größer ist als die optisch aktive ATR-Fläche, k) Vermessen der Referenzflüssigkeit, enthaltend mindestens einen IR-aktiven Referenzinhaltsstoff unter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR-Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer Detektiereinheit, und
1) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Referenzflüssigkeit, wobei nach Schritt k) und/oder 1) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Referenzinhaltsstoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden.
Der Detektionsvorgang im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt in allgemeinen ebenfalls das Speichern der aufgenommenen Signale bzw. des aufgenommenen Rohdatensatzes in einem geeigneten Datenspeicher, so daß diese Daten fortan zur weiteren Auswertung zur Verfügung stehen. Geeignete Detektionseinheiten sowie Vorrichtungen zur Speicherung von größeren Datenmengen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt.
Selbstverständlich ist es ebenfalls möglich, insbesondere bei einem Probenhalter, umfassend eine Vielzahl an Aufhahmevorrichtungen, diese Aufhahmevorrichtungen zunächst mit Meßflüssigkeit sowie gegebenenfalls Reinigungs- und/oder Referenzflüssigkeit zu füllen. Anschließend kann die Meßfläche des ATR-Körpers mit der Oberfläche der zu vermessenden Flüssigkeitsproben nacheinander in Kontakt gebracht werden. Vorzugsweise wird die Meßfläche des ATR-Körpers nach jedem Kontakt mit einer zu vermessenden Flüssigkeit zunächst gereinigt, vorzugsweise durch Inkontaktbringen mit der in einer Aufnahmevorrichtungen vorliegenden Reinigungs- bzw. Spülflüssigkeit. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die Meßfläche des ATR-Körpers vor der Aufnahme der Vermessung von in den Aufhahmevorrichtungen vorliegenden Flüssigkeitsproben und/oder im Verlauf der Vermessung einer Vielzahl solcher Flüssigkeitsproben mindestens ein mal mit einer Referenzflüssigkeit in Kontakt gebracht. Auf diese Weise kann eine Kalibrierung bzw. Rekalibrierung vorgenommen werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die Referenzflüssigkeit gleichzeitig als Spülflüssigkeit, wodurch sowohl der Material- wie auch der Verfahrensaufwand nochmals verringert werden können.
In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die auf einem Probenhalter vorliegenden Aufhahmevorrichtungen zunächst mit den zu vermessenden Flüssigkeitsproben sowie gegebenenfalls der Spül- und/oder Referenzflüssigkeit befüllt, d.h. die Schritte a) sowie gegebenenfalls e{) und/oder i) werden vorgeschaltet. Anschließend kommen dann die Schrittfolgen b)-c)-d) sowie gegebenenfalls f)-g)-h) und/oder j)-k)-l) zum Einsatz. Diese Abfolgen können beliebig wiederholt bzw. miteinander kombiniert werden.
In einem Probenhalter können beispielsweise Aufnahmevorrichtungen nach dem folgenden Muster alternierend befüllt sein: Meßflüssigkeit, Spülflüssigkeit, ..., Meßflüssigkeit, Spülflüssigkeit, etc. Alternativ kann die Abfolge vorsehen: Referenzflüssigkeit, Spülflüssigkeit, Meßflüssigkeit, Spülflüssigkeit, ..., Referenzflüssigkeit, Meßflüssigkeit, Spülflüssigkeit, etc. Grundsätzlich können die jeweiligen Flüssigkeiten in beliebiger Weise in ihrer Abfolge kombiniert werden.
Das Meßergebnis läßt sich nochmals dadurch optimieren, daß die Meßfläche des ATR- Körpers nach der Kontaktierung mit der in einer Aufhahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeit mit einer Reinigungsflüssigkeit, die einer weiteren, insbesondere benachbarten, Aufhahmevorrichtung auf dem Probenhalter vorliegt, in Kontakt gebracht wird. Von besonderem Wert ist ferner, daß die Meßflüssigkeit im allgemeinen nur für eine Dauer von 1 bis 60 Sekunden zu vermessen ist. Regelmäßig reichen für eine Probe auch Meßzeiten von 2 bis 30 Sekunden bereits völlig aus, wobei sogar Meßzeiten im Bereich von 1 bis 3 Sekunden ohne weiteres zugänglich sind. Aufgrund der geringen Probenmengen und der sehr geringen Meßzeit pro Probe können ohne weiteres Probenhalter zum Einsatz kommen, die über mehr als 100, beispielsweise 500 bis 1000 oder 1000 bis 2000 Aufnahmevorrich- tungen verfügen.
Besonders zuverlässige Meßresultate stellen sich ein, wenn eine Vielzahl von auf einem Probehalter in Aufhahmevorrichtungen vorliegenden Flüssigkeitstropfen sukzessive, insbesondere automatisch, vermessen werden. Von besonderem Vorteil ist ferner, daß mindestens eine zu vermessende Flüssigkeit eine Referenzprobe darstellt. Überdies kann vorgesehen sein, daß die Meßfläche des ATR-Körpers nach einem Meßschritt und/oder einem Reinigungsschritt einem Trocknungsschritt unterzogen wird.
Der vorliegenden Erfindung lag die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß sich auch mit einer nicht-berührungslosen optischen Meßmethode zur Bestimmung von Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten ein sehr hoher Massendurchsatz erzielen läßt, und zwar auch bei Verwendung von Probenvolumina in μl-Bereich, ohne daß die Genauigkeit darunter leidet. Von Vorteil ist ferner, daß eine Probenaufbereitung oder ein Eindampfen bzw. Eintrocknen der Probe entfällt und man zudem nicht auf den Einsatz von Analysereagenzien angewiesen ist. Durch die Miniaturisierung sowohl der Aufhahrnevorrichtung für die zu vermessenden Flüssigkeiten als auch des eigentlichen Meßkörpers selber kann der Material- und Kostenaufwand erheblich reduziert werden. Des weiteren ist man nicht mehr auf eine regelmäßige Rekalibrierung angewiesen, um zuverlässige Meßresultate zu gewährleisten. Überdies erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren eine lineare Kalibrierung über einen sehr breiten Meßbereich. Auch entfallen die im allgemeinen notwendigen Verdünnungsreihen. Die ansonsten häufig anzutreffenden Probleme mit der Turbidität von Lösungen bei photometrischen Bestimmungen, beispielsweise wie von der Vermessung von Lösungen mit hohen Cholesterinkonzentrationen bekannt, treten mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung nicht auf. Insbesondere ist auch die Anwesenheit von Schwebeteilchen, d.h. partikulären Be- standteilen, in der Meßflüssigkeit für die Güte des Meßergebnisses bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung nicht von Relevanz und stören die Messung demgemäß nicht. Beispielsweise können sich keine Schwebeteilchen auf der Meßfläche ablagern und anschließend nicht oder nur schwer entfernbar sein. Von besonderem Vorteil ist ferner, daß in einem einzigen Meßvorgang auch aus einer sehr kleinen Meßprobe, die nur 1 bis 5 μl umfaßt, mehrere Parameter bzw. Inhaltsstoffe gleichzeitig qualitativ und quantitativ bestimmt werden können. Darüber hinaus ermöglichen die miniaturisierte Ausführung der ATR-Einheit und die damit einhergehenden geringen Meßvolumina den Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Neonatalogie und Pädiatrie, wo bislang aufgrund der geringen verfügbaren Blutmengen überwiegend Teststreifenmethoden eingesetzt werden. Diese Methoden sind jedoch viel zu ungenau und zudem nicht sehr zuverlässig. Während beispielsweise bei der Vermessung von Blut nach konventionellen Methoden relativ große Mengen erforderlich sind, reichen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bereits Mengen im unteren μl Bereich für zuverlässige Messungen aus. Von Vorteil hierbei ist ferner, daß auch nur noch sehr geringe Volumina an Referenzlösung erforderlich ist, was gegenüber herkömmlichen Methoden eine erhebliche Kosteneinsparung mit sich bringt. Jedenfalls kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sichergestellt werden, daß nicht mehr zu Lasten der Genauigkeit, die Anzahl der Referenzmessungen über das erforderliche Maß hinaus verringert wird.
Von Vorteil ist ferner, daß mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung die zu vermessenden Flüssigkeitsproben äußerst zeitnah zur Probennahme vermessen werden können. Dieses macht sich beispielsweise bei der Bestimmung des Glukosegehalts im Blut signifikant bemerkbar. Wird beispielsweise eine Messung verzögert, wird aufgrund des in der Blutprobe sich fortsetzenden Glukoseabbaus ein zu geringer Glukosewert bestimmt. In der Regel reicht es zur Aufbereitung der zu vermessenden Blutproben aus, diese mit einem gerinnungshemmenden Mittel zu versetzen. Gegebenenfalls können auch Mittel hinzugegeben werden, die den Glukoseabbau hemmen, beispielsweise Natriumfluorid. Weitere Ausfuhrungsformen der Erfindung werden anhand der nachfolgenden Abbildungen im Detail beschrieben, ohne daß die Erfindung auf diese besonderen Ausgestaltungen beschränkt sein soll. Es zeigen
Figur 1 eine Querschnittsansicht eines Probenhalters und eines ATR-Körpers der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
Figur 2 eine Querschnittsansicht eines Probenhalters und eines ATR-Körpers einer alternativen Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
Figur 3 eine Aufsicht auf einen Probenhalter einer Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
Figur 4 eine Aufsicht auf einen alternativen Probenhalter für eine erfindungsgemäße
Vorrichtung; und
Figur 5 eine Aufsicht auf einen alternativen Probenhalter für eine erfindungsgemäße
Vorrichtung.
Die Figur 1 zeigt einen Probenhalter 2 einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 sowie einen ATR-Körper 4 im Querschnitt. Der Probenhalter 2 verfügt im wesentlichen über eine ebene Basisplatte 6 auf der muldenförmige Aufhahmevorrichtungen 8 angebracht bzw. integriert sind. Die Aufhahmevorrichtungen 8 heben sich mit ihrem Rand 10 von der von der Basisplatte aufgespannten Ebene ab und bilden vorzugsweise den in vertikaler Ausrichtung höchsten Punkt der Aufhahrnevorrichtung. In der muldenförmigen Aufhahmevorrichtung 8 befindet sich ein zu vermessender Flüssigkeitstropfen 12. Ein ATR-Körper 4 wird in der Weise über der Aufhahmevorrichtung 8 positioniert, daß seine Meßfläche 14 in Kontakt mit dem Flüssigkeitstropfen 12 treten kann. Der Flüssigkeitstropfen 12 liegt auf der Ablagefläche 16 der Aufhahmevorrichtung 8 auf und wird durch den umlaufenden Rand 10 begrenzt. Aufgrund von Oberflächenspannungsphänomenen ragt der Flüssigkeitstropfen 12 in vertikaler Ausrichtung über den Rand 10 hinaus und steht so für den Kontakt mit der Meßfläche 14 des ATR-Körpers 4 zur Verfügung. Vorzugsweise wird der Probenhalter 2 in Pfeilrichtung an einen fixierten ATR-Körper 4 mit Hilfe einer Positioniervorrichtung 18 heran- und wieder weg geführt. Die Positioniervorrichtung 18 ist sowohl in der Lage den Probenhalter in vertikaler Richtung auszurichten, als auch nach vollzogener Messung des Tropfens 12, d.h. nach dem Herunterfahren des Probenhalters 2 diesen horizontal weiterzubewegen, bis die nächste, vorzugsweise benachbarte Aumahmevorrichtung, enthaltend einen Flüssigkeitstropfen 20 direkt unterhalb der Meßfläche 14 des ATR-Körpers 4 zu liegen kommt. Sodann kann die Positioniervorrichtung 18 den Probenhalter wieder an die Meßfläche heranfahren, ohne daß es jedoch zu einem Kontakt der Meßfläche 14 mit dem Rand 10 der Aurhahmevorrichtung 8 kommt.
Die Ausführungsform der erfindungsgemäßen Analysevorrichtung 1 gemäß Figur 2 unterscheidet sich von der gemäß Figur 1 allein dadurch, daß nicht ein ATR-Körper 4, sondern eine Vielzahl an ATR-Körpern 4, 4\ 4", 4"' vorliegen. Auf diese Weise läßt sich der Massendurchsatz noch einmal beträchtlich erhöhen.
Figur 3 gibt eine Aufsicht auf einen Probenhalter 2 einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 wieder. Dieser Probenhalter 2 verfügt über eine rechteckige Grundfläche mit insgesamt 96 Aufhahmevorrichtungen 8, die in einem 8 x 12-Feld (angedeutet) vorliegen. Hierbei sind jeweils acht Aufhahmevorrichtung 8 nebeneinander in einer Reihe auf einer Linie beanstandet angeordnet. In einer bevorzugten Ausführungsform kann dasjenige Feld, das als erstes an die Meßfläche des ATR-Körpers herangefahren wird einen Tropfen einer Referenzflüssigkeit KA enthalten, mit der die Vorrichtung zunächst kalibriert wird. Die in der Reihe folgende Aumahmevorrichtung enthält sodann eine Reinigungsflüssigkeit R5 auf die in der folgenden Aufhahmevorrichtung eine erste zu vermessende Flüssigkeit M folgt. Hiernach schließen sich im Wechsel Reinigungs- und zu vermessende Flüssigkeitsproben an bis zum Ende der ersten Reihe. Abschließend bewegt die Positioniervorrichtung den Probenhalter zu der benachbarten ersten Aumahmevorrichtung der zweiten Reihe, die beispielsweise wiederum zunächst mit einer Referenzflüssigkeit KA zwecks Kalibrierung befüllt sein kann. Anschließend wechseln sich wieder Aumahmevorrichtungen mit Reinigungs- und zu vermessender Flüssigkeit ab. Nach diesem Muster kann der gesamte Probenhalter beschickt werden.
Figur 4 zeigt einen alternativen Probenhalter 2, auf dem die Aufhahmevorrichtungen 8 auf einem Kreisumfang angeordnet sind. Für die Fortbewegung der Aufhahmevorrichtungen in die gewünschte Position reicht ein Winkelmotor ohne weiteres aus. Bei dieser Variante ist von besonderem Vorteil, daß sie ohne weiteres voll- oder halbautomatisch für einen Endlosbetriebsmodus verwendet werden kann. So können beispielsweise in Bereichen, die beabstandet sind von dem fixierten ATR-Körper, bereits vermessene Meßflüssigkeit oder die einmal benutzte Reinigungs- bzw. Referenzflüssigkeit aus ihren Aufnahmevorrichtun- gen entsorgt und gegebenenfalls gereinigt sowie anschließend wieder mit zu vermessender Flüssigkeit bzw. Reinigungs- bzw. Referenzflüssigkeit befüllt werden.
In Figur 5 ist eine alternative Ausführungsform eines Probenhalters 2 wiedergegeben. Auf dem Probenhalter sind Reihen an Aufnahmevorrichtungen 8 im wesentlichen sternförmig angeordnet. Bei dieser Ausführungsform kann eine Positionierung eine Aufnahmevorrich- tung durch Rotation des Probenhalters unter einem ATR-Körper bewirkt werden.
Selbstverständlich sind zahlreiche weitere Varianten an Probenhaltern in beliebiger Geometrie und Anordnung der einzelnen Aufnahmevorrichtungen für die erfindungsgemäße Vorrichtung einsetzbar.
Die in der vorstehenden Beschreibung, in den Ansprüchen sowie in den Zeichnungen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in jeder beliebigen Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims

Ansprüche
1. Vorrichtung (1) für die quantitative und/oder qualitative Bestimmung von IR- aktiven Inhaltsstoffen von wässerigen oder nicht- wässerigen Flüssigkeiten, umfassend a) mindestens einen ersten ATR-Körper in Form eines Lichtleiters, der eine mit der zu vermessenden Flüssigkeit in Kontakt tretende Meßfläche umfaßt, der für die Meßstrahlung transparent oder teilweise transparent ist und der eine Brechzahl aufweist, die größer ist als die der bei der Messung an die Meßfläche angrenzende Flüssigkeit, mindestens einen zweiten ATR-Körper (4) mit mindestens einer ebenen Be- grenzungsfläche, die eine mit der zu vermessenden Flüssigkeit in Kontakt tretende Meßfläche (14) umfaßt, der für die Meßstrahlung transparent oder teilweise transparent ist und der eine Brechzahl aufweist, die größer ist als die der bei der Messung an die Meßfläche angrenzende Flüssigkeit, b) mindestens einen Probenhalter (2), enthaltend mindestens eine Aufhahmevorrich- tung (8) für die zu vermessende Flüssigkeit mit einer Auflagefläche (16) für diese Flüssigkeit und einem Rand (10), die dimensioniert ist, um einen Kontakt der Meßfläche (14) des ersten oder zweiten ATR-Körpers (4) mit der Oberfläche der in der Aufnahmevorrichtung (8) vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeit zu gewährleisten, und c) mindestens eine Positioniervorrichtung (18), um die Oberfläche der Flüssigkeit und die Meßfläche (14) des ersten oder zweiten ATR-Körpers (4) reversibel in Kontakt zu bringen.
2. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufhahmevorrichtung (8) ausgelegt ist, um mindestens einen Tropfen aufzunehmen.
3. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufhahmevorrichtung (8) ausgelegt ist, um eine Flüssigkeitsmenge mit einem Volumen im Bereich von 0,1 bis 400 μl, insbesondere von 1 bis 50 μl, aufzunehmen.
4. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Aurhahmevorrichtung (8) der Auflagefläche (16) gegenüberliegende Seite der zu vermessenden Flüssigkeit bei im wesentlichen vertikaler Ausrichtung des Probenhalters (2) oberhalb des Randes (10) der Aufhahmevorrichtung (8) liegt.
5. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßfläche (14) des ATR-Körpers (4) eine Fläche im Bereich von 1 bis 100 mm2, insbesondere im Bereich von 2 bis 20 mm2 aufweist.
6. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßfläche (14) zumindest partiell eine, insbesondere hydrophobe, Beschich- tung aufweist.
7. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufhahmevorrichtung (8) muldenförmig ausgestaltet ist.
8. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufhahmevorrichtung eine Vorrichtung zur Blutentnahme, enthaltend mindestens einen Kapillarspalt, darstellt oder Bestandteil derselben ist.
9. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenhalter (2) einen Träger mit einer Vielzahl an Aufiiahmevorrichtungen (8) umfaßt.
10. Vorrichtung (1) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Aumahmevorrichtungen (8) auf dem Probenhalter (2) linear oder spiralförmig angeordnet sind.
11. Vorrichtung (1) nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenhalter mindestens zwei, insbesondere eine Vielzahl an aufeinander folgenden linearen Reihen an Aufnahmevorrichtungen (8) umfaßt.
12. Vorrichtung (1) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Probenhalter eine Vielzahl an Reihen an Aufnahmevorrichtungen zueinander sternförmig ausgerichtet sind.
13. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenhalter eine Vielzahl an Öffnungen oder Einlassen enthält, in denen jeweils eine Vorrichtung zur Blutentnahme, enthaltend mindestens einen Kapillarspalt, oder ein Bestandteil derselben vorliegt.
14. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Positioniervorrichtung (18) ausgelegt ist, um die Meßfläche (14) des ATR- Körpers (4) in Richtung auf eine in einer Aufnahmevorrichtung (8) des Probenhalters (2) vorliegende Flüssigkeitsmenge oder von dieser weg und/oder um den Probenhalter (2) in Richtung auf die Meßfiäche (14) oder von dieser weg zu bewegen, insbesondere um einen Kontakt herzustellen bzw. aufzuheben.
15. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Positioniervorrichtung (18) ausgelegt ist, um einen Abstand zwischen der Meß- fläche (14) und dem Rand (10) der Aufhahmevorrichtung (8) herzustellen, der kleiner 1 mm, vorzugsweise kleiner 15 μm ist, ohne daß die Meßfläche (14) den Rand (10) berührt.
16. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, ferner gekennzeichnet durch eine Infrarotmeßvorrichtung, umfassend den ATR-Körper (4), mindestens eine In- frarotlichtquelle, mindestens einen Detektor und mindestens eine Auswerteeinheit.
17. Vorrichtung (1) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Infrarotlichtquelle einen oder mehrere Quantenkaskadenlaser umfaßt.
18. Vorrichtung (1) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die mfrarotlichtquelle ein kontinuierliches Spektrum emittiert.
19. Vorrichtung (1) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinheit geeignet ist, um die vom Detektor aufgezeichneten Signale mittels Fourier-Transformation auszuwerten.
20. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, ferner umfassend mindestens eine Befüllvorrichtung zum Befallen und/oder Spülen mindestens einer, insbesondere sämtlicher Aufhahmevorrichtungen, und/oder mindestens eine Trok- kenvorrichtung zum Trocknen von mindestens einer entleerten und/oder gespülten Aufhahmevorrichtung.
21. Vorrichtung (1) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Positioniervorrichtung (18) ausgelegt ist, um eine Vielzahl an auf dem Probenhalter (2) vorliegenden Aufhahmevorrichtungen (8) bzw. die darin vorliegende, zu vermessende Flüssigkeit sukzessive, insbesondere automatisch, an die Meßfläche (14) des ATR-Körpers (4) heran und nach erfolgter Messung wieder weg zu führen.
22. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Einrichtung, insbesondere in Form einer Abdeckung oder eines Gehäuses, die die Menge an auf der Auflagefläche aufgetragener, zu vermessender Flüssigkeit und/oder Referenzflüssigkeit bis zum Vermessen und/oder während des Vermes- sens im wesentlichen konstant hält.
23. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch mindestens ein Fördermittel, insbesondere einen Schlauch oder ein Kapillarrohr, für den Transport der zu vermessenden Flüssigkeitsprobe und/oder der Referenzflüssigkeitsprobe zu der Auflagefläche.
24. Vorrichtung nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch mindestens eine Pumpe, insbesondere Mikropumpe, für den Transport der zu vermessenden Flüssigkeit und/oder Referenzflüssigkeit durch das Fördermittel.
25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, gekennzeichnet durch mindestens Mischvorrichtung, insbesondere Mikromischvorrichtung, für die Erstellung der zu vermessenden Flüssigkeitsprobe und/oder der Referenzflüssigkeitsprobe.
26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, gekennzeichnet, durch mindestens eine Dosiervorrichtung, insbesondere Mikrodosiervorrichtung.
27. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch mindestens eine Ultraschallquelle zur Ultraschallbehandlung einer zu untersuchenden Flüssigkeit oder Referenzflüssigkeit.
28. Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Ultraschallquelle im Verlauf des Transportwegs der Flüssigkeit oder Referenzflüssigkeit zum Probenhalter angeordnet ist.
29. Vorrichtung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Ultraschallquelle auf die zu untersuchende Flüssigkeit oder Referenzflüssigkeit in dem Probenhalter ausrichtbar oder ausgerichtet ist.
30. Verwendung der Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur, insbesondere gleichzeitigen, qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von IR- aktiven Inhaltsstoffen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeiten.
31. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die zu vermessenden wäßrigen Flüssigkeiten Blut, Serum, Blutplasma, Speichel, Schweiß, Sperma, Urin, Lymphe, Spinalflüssigkeit, interstitielle Körperflüssigkeit, Bier, Milch, Milchprodukte, Wein, Fruchtsaft, Spirituosen oder Softdrinks umfassen und daß die nicht-wäßrigen Flüssigkeiten organische Lösungsmittel umfassen.
32. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur quantitativen Bestimmung von Glukose, Albumin, Gesamtprotein, Harnstoff, Kreatinin, Hämoglobin, Hämatokrit, Harnsäure, Phosphat, Acetoacetat, Aceton, Hydroxybuttersäu- re, Schwefel, Sulfat, Cholesterin und/oder Triglyceriden in Blut, Serum, Blutplasma, Urin, Speichel, Schweiß, Sperma oder interstitieller Körperflüssigkeit.
33. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 29 zur, insbesondere gleichzeitigen, qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Blut oder Blutplasma.
34. Verfahren zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von IR-aktiven In- haltsstoffen in wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeiten unter Einsatz einer Vorrichtung gemäß den Ansprüchen 1 bis 29, umfassend die Schritte a) Einführen einer Flüssigkeitsprobe, insbesondere mindestens eines Tropfens, der zu vermessenden Flüssigkeitsprobe in eine erste Aufnahmevorrichtung des Probenhalters, b) Inkontaktbringen der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in einer ersten Aufhahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessen den Flüssigkeit, so daß eine Fläche bedeckt ist, die so groß ist wie oder größer ist als die optisch aktive ATR-Fläche, c) Vermessen der Flüssigkeitsprobe, enthaltend mindestens einen IR-aktiven Inhaltsstoffunter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR-
Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer Detektiereinheit, und d) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Flüssigkeit, wobei nach Schritt c) und/oder d) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Inhalts- stoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden.
35. Verfahren nach Anspruch 34, ferner umfassend die Schritte e) Reinigen der Meßfläche des ATR-Körpers, f) Inkontaktbringen der gereinigten Meßfläche des ATR-Körpers mit der Oberfläche einer in einer zweiten Aufnahmevorrichtung vorliegenden zu vermessenden Flüssigkeitsprobe, g) Vermessen der Flüssigkeitsprobe, enthaltend mindestens eines IR-aktiven Inhalts Stoffs unter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR- Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer Detektiereiriheit, und h) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Flüssigkeit; wobei nach Schritt g) und/oder h) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Inhalts- stoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden
36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte e) bis h) mindestens zweimal, insbesondere mehrmals, durchlaufen werden.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßfläche des ATR-Körpers nach der Kontaktierung mit der in einer Aufnahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Flüssigkeit mit einer Reinigungsflüssigkeit, die einer weiteren, insbesondere benachbarten, Aufnahmevorrichtung auf dem Probenhalter vorliegt, in Kontakt gebracht wird.
38. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit in der Aufnahmevorrichtung für eine Dauer von 1 bis 60 Sekunden vermessen wird.
39. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vielzahl von auf dem Probenhalter in den Aufnahmevorrichtungen (8) vorliegenden Flüssigkeitsmengen sukzessive, insbesondere automatisch, vermessen werden.
40. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine in einer Aurhahmevorrichtung des Probenhalters vorliegende, zu vermessende Flüssigkeit eine Referenzprobe darstellt.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßfläche des ATR-Körpers nach einem Meßschritt und/oder einem Reinigungsschritt einem Trocknungsschritt unterzogen wird.
42. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufnahmevorrichtungen auf oder in dem Probenhalter umlaufend auf mindestens einem Kreisumfang angeordnet sind.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Aufnahmevorrichtung vorliegende Meßflüssigkeit ein Volumen im Bereich von 0,1 bis 400 μl, insbesondere 1 bis 50 μl, aufweist.
44. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßfläche zumindest abschnittsweise eine, insbesondere hydrophobe, Be- schichtung aufweist, insbesondere mit einer Dicke im Bereich von 2 nm bis 250 nm.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vielzahl an in der Flüssigkeitsprobe vorliegenden IR-aktiven Inhaltsstoffen simultan vermessen und im wesentlichen simultan qualitativ und/oder quantitativ bestimmt werden.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 45, ferner umfassend die Schritte i) Einführen einer Referenzflüssigkeit, insbesondere mindestens eines Tropfens der Referenzflüssigkeit, in eine dritte Aufhahmevorrichtung des Probenhalters, j) Inkontaktbringen der Meßfläche des ersten oder zweiten ATR-Körpers mit der Oberfläche der in der dritten Aufhahmevorrichtung vorliegenden, zu vermessenden Referenzflüssigkeit, so daß vorzugsweise eine Fläche bedeckt ist, die so groß ist wie oder größer ist als die optisch aktive ATR-Fläche, k) Vermessen der Referenzflüssigkeit, enthaltend mindestens einen IR-aktiven Referenzinhaltsstoff unter Verwendung einer Infrarotmeßvorrichtung, umfassend das Durchleiten von von einer Infrarotlichtquelle ausgehenden IR-Strahlung durch den ATR-Körper und Detektieren der von dem ATR-Körper ausgehenden Signale in mindestens einer Detektiereinheit, und
1) Entfernen der Meßfläche des ATR-Körpers von der Oberfläche der Referenzflüssigkeit, wobei nach Schritt k) und/oder 1) die detektierten Signale in einer Auswerteeinheit zwecks qualitativer und/oder quantitativer Bestimmung mindestens eines Referenzinhaltsstoffs der Flüssigkeitsprobe ausgewertet werden.
47. Verfahren nach einem der 34 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge mindestens einer Flüssigkeitsprobe und/oder die Menge mindestens einer Referenzprobe bis zum Vermessen und/oder während des Vermessens im wesentlichen konstant gehalten wird.
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Flüssigkeits- und/oder Referenzprobe durch Einstellung der Luftfeuchtigkeit, des Drucks und/oder der Temperatur im wesentlichen konstant gehalten wird.
49. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeits- und/oder Referenzprobe in eine in einem Gehäuse oder unter einer Abdeckung vorliegenden Aufnahmevorrichtung aufgebracht wird.
50. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeits- und/oder Referenzprobe unter Zuhilfenahme mindestens eines Fördermittels, insbesondere eines Schlauches oder Kapillarrohres, einer Pumpe, insbesondere einer Mikropumpe, einer Mischvorrichtung, insbesondere Mikro- mischvorrichtung, und/oder einer Dosiervorrichtung, insbesondere Mikrodosiervor- richtung, auf die Auflagefläche der Aufhahmevorrichtung aufgebracht wird.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit- und/oder Referenzprobe, insbesondere Blut- oder Blutplasmaprobe, oder die zur Vermessung der Flüssigkeit, insbesondere Blut oder Blutplasma, vor dem Einführen in die Aufhahmevorrichtung und/oder in der Aufhahmevorrichtung vorliegend vor und/oder während der IR-Messung mit Ultraschall, insbesondere jeweils, aus mindestens einer Ultraschallquelle behandelt wird.
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