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WO2006137165A1 - 水素化触媒及びそれを利用したアルコール化合物の製法 - Google Patents

水素化触媒及びそれを利用したアルコール化合物の製法 Download PDF

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WO2006137165A1
WO2006137165A1 PCT/JP2005/011674 JP2005011674W WO2006137165A1 WO 2006137165 A1 WO2006137165 A1 WO 2006137165A1 JP 2005011674 W JP2005011674 W JP 2005011674W WO 2006137165 A1 WO2006137165 A1 WO 2006137165A1
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WO
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group
general formula
hydrogenation catalyst
compound
reaction
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/011674
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Noriyuki Utsumi
Kunihiko Murata
Kunihiko Tsutsumi
Takeaki Katayama
Takeshi Ohkuma
Ryoji Noyori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kanto Chemical Co Inc
Nagoya Industrial Science Research Institute
Original Assignee
Kanto Chemical Co Inc
Nagoya Industrial Science Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanto Chemical Co Inc, Nagoya Industrial Science Research Institute filed Critical Kanto Chemical Co Inc
Priority to PCT/JP2005/011674 priority Critical patent/WO2006137165A1/ja
Publication of WO2006137165A1 publication Critical patent/WO2006137165A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C07C29/145—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones with hydrogen or hydrogen-containing gases
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    • B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
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    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
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    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
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    • B01J2531/821—Ruthenium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydrogenation catalyst and a method for producing an alcohol compound using the same.
  • the yield and enantiomeric excess may be low depending on the reaction substrate, and the structure of the applicable cane compound was limited.
  • the present invention has been made to solve such problems, and provides a hydrogenation catalyst useful in producing an alcohol compound that has been difficult to obtain so far, and an alcohol using the hydrogenation catalyst. It aims at providing the manufacturing method of a compound.
  • Lewis acid acts on a Group 8 or Group 9 transition metal complex having a metal amide bond, thereby producing hydrogen.
  • a new catalyst with activation ability could be obtained.
  • a new catalyst capable of activating hydrogen can be obtained by reacting Lewis acid with a Group 8 or Group 9 transition metal complex having an amine ligand.
  • Lewis acid is used in the sense of a compound that accepts electrons, and does not include a prested acid that releases protons.
  • the hydrogenation catalyst of the present invention has a group 8 or 9 having a metal amide bond.
  • Group transition metal complexes and Lewis acids excluding Brenstead acid that releases protons, the same shall apply hereinafter
  • group 8 or group 9 transition metal complexes having metal amide bonds and Lewis acids It was obtained by mixing.
  • a group 8 or group 9 transition metal complex having an amine ligand and a Lewis acid are included, or a group 8 or group 9 transition metal complex having an amine ligand and a Lewis acid are mixed in advance. It was obtained by this.
  • the method for producing an alcohol compound of the present invention is to obtain an alcohol compound by hydrogenating a ketone compound with such a hydrogenation catalyst. If the hydrogenation catalyst of the present invention is used, an alcohol compound that has been difficult to obtain can be produced.
  • the group 8 or group 9 transition metal complex having a metal amide bond is preferably a compound represented by the following general formula (1).
  • the metal amide bond in the general formula (1) means a bond between M and NR 4 metal and nitrogen.
  • the group 8 or group 9 transition metal complex having an amine ligand is preferably a compound represented by the following general formula (2).
  • the amine ligand of the general formula (2) means a coordinate bond between the metal of NHR 4 and nitrogen in X ⁇ .
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other, and may have a substituent, an alkyl group, a phenyl group, A group, a naphthyl group or a cycloalkyl group, or a part of the ring when bonded to each other to form an alicyclic ring,
  • R 3 is an alkyl group, a naphthyl group, a phenyl group, or camphor, which may have a substituent,
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ar is an optionally substituted benzene or an optionally substituted pentagen group bonded to M 1 via a ⁇ bond.
  • M 1 is ruthenium, rhodium or iridium
  • R 1 and R 2 in the general formula (1) and the general formula (2) are, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a group.
  • phenyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as phenyl groups, 4-methylphenyl groups, 3,5-dimethylphenyl groups, halogen substitutions such as 4-fluorophenyl groups and 4-chlorophenyl groups
  • a phenyl group having an alkoxy group such as a 4-methoxyphenyl group.
  • naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-2-na Examples include a butyl group.
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc. are mentioned.
  • R 1 and R 2 are also mentioned alicyclic ring having an unsubstituted or substituted group to form a ring, cyclopentane ring, for example the R 1 and R 2 to form a ring Examples include N-cyclohexane ring.
  • R 1 and R 2 are phenyl groups, or a cyclohexane ring in which R 1 and R 2 are combined to form a ring.
  • the alkyl group at R 3 in (2) is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, etc.
  • These alkyl groups may have a substituent, for example, may have one or more fluorine atoms as a substituent.
  • alkyl group containing one or more fluorine atoms examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a pentafluoroethyl group.
  • the naphthyl group which may have a substituent include, for example, an unsubstituted naphthyl group, a 5,6,7,8-tetrahydrone-1-naphthyl group, and a 5,6,7,8-tetrahydro-2. -Naphthyl group and the like.
  • Examples of the optionally substituted phenyl group include unsubstituted phenyl group, 4-methylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 2,4 , 6- ⁇ Phenyl group having an alkyl group such as triisopropylphenyl group, 4-fluorophenyl group, phenyl group having a halogen substituent such as 4-chlorophenyl group, alkoxy such as 4-methoxyphenyl group And a phenyl group having a group.
  • R 4 in general formula (1) and general formula (2) include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and a hydrogen atom. Preferred is hydrogen.
  • Ar in general formula (1) and general formula (2) includes, for example, unsubstituted benzene, toluene, o-, m-, and P-xylene, o-, m-, and P-cymene. 1, 2, 3-, 1, 2, 4-, and 1, 3, 5, 5-trimethylbenzene, 1, 2, 4, 5-tetramethylbenzene, 1, 2, 3, 4-tetramethylbenzene And benzene having an alkyl group, such as Penyu-Methylbenzene and Hexamethylbenzene.
  • the cyclopentenyl group which may have a substituent includes a cyclopentaenyl group, a methylcyclopentenyl group, a 1,2-dimethylcyclopentenyl group, a 1,3-dimethylcyclopentenyl group, 1,2,3-trimethylcyclopentenyl group, 1,2,4trimethylcyclopentenyl group, 1,2,3,4-tetramethylcyclopentenyl group, and 1,2,3, Examples include 4,5-pentamethylcyclopentagenyl group.
  • M 1 in general formula (1) and general formula (2) is a transition element of group 8 or group 9, among which ruthenium, rhodium and iridium are preferred.
  • X 1 in general formula (2) is anionic.
  • Porate group acetooxy group, benzoyloxy group, (2, 6-dihydroxybenzoyl) oxy group, (2, 5-dihydroxybenzoyl) oxy group, (3-aminobenzoyl) oxy group, (2, 6 -Methoxybenzoyl) oxy group, (2,4,6-triisopropylbenzoyl) oxy group, 1-naphthalenecarboxylic acid group, 2-naphthalenecarboxylic
  • the compounds represented by the general formula (1) and the general formula (2) can be regarded as a structure in which a bidentate ethylenediamine compound (RSSO sNH CHR ⁇ CHR SN HR 4 ) is bonded to a metal.
  • a bidentate ethylenediamine compound RSSO sNH CHR ⁇ CHR SN HR 4
  • specific examples of the ethylenediamine compound are listed as follows.
  • M 2 is boron, aluminum, Keimoto scandia Jiumu, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, gallium, germanium, said thorium, Jirukoniu arm , Niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, paradium, silver, cadmium, indium, tin, antimony, lanthanum, cerium, prasedium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, dysprosium Ytterbium, lutetium, hafnium, tantalum, tungsten, rhenium, osmium, iridium, platinum, gold, mercury, thallium, lead, bismuth or actinoide
  • m is an integer of 1 or 2
  • X 2 is an anionic group, an alkyl group, or an optionally substituted phenyl group, which may be the same or different from each other, and n represents an integer of 2 to 14.
  • —M 2 in general formula (3) includes aluminum, boron, silicon, scandium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, gallium, germanium, yttrium, and zirconium.
  • X 2 in the general formula (3) may be the same or different from each other, and may be an anionic group, an alkyl group, or a phenyl group which may have a substituent, and n is 2-1 Indicates an integer of 4.
  • Specific examples of X 2 include chlorine group, bromine group, iodine group, triflate group, hydroxyl group, nitro group and sulfate group. Preferred are a chlorine group, a bromine group, an iodine group, and a triflate group, and most preferred is a triflate group.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (3) include scandium chloride, yttrium chloride, lanthanum chloride, cerium chloride, praseodymium chloride, neodymium chloride, samarium chloride, plutonium chloride, gadolinium chloride, holmium chloride, Ytterbium chloride, aluminum chloride, scandium bromide, yttrium bromide, lanthanum bromide, cerium bromide, praseodymium bromide, neodymium bromide, samarium bromide, plutonium bromide, gadolinium bromide, holmium bromide Ytterbium bromide, aluminum bromide, scandium iodide, yttrium iodide, lanthanum iodide, cerium iodide, praseodymium iodide, neodymium iodide,
  • a catalyst containing a group 8 or group 9 transition metal complex having a metal amide bond and a Lewis acid, or a group 8 or group 9 transition metal complex having an amine ligand is used. It is presumed that the actual hydrogenation catalyst will be generated in the hydrogenation reaction system when using a catalyst containing Lewis acid. That is, before carrying out the hydrogenation reaction, a group 8 or group 9 transition metal complex having a metal amide bond or an amine ligand, a reaction substrate, a Lewis acid, and a hydrogenation reaction solvent are added to a pressure resistant reaction vessel. The hydrogenation reaction is then carried out by stirring in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen.
  • a group 8 or group 9 transition metal complex having a metal amide bond and a Lewis acid mixed in advance, or a group 8 or group 9 transition having an amine ligand are used.
  • a mixture of a metal complex and a Lewis acid in advance first prepare a hydrogenation catalyst by adding the metal complex, Lewis acid and reaction solvent and stirring, and prepare the prepared hydrogenation catalyst and reaction.
  • the hydrogenation reaction is performed by adding the substrate and the hydrogenation reaction solvent to the pressure-resistant reaction vessel, and then stirring in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen.
  • a solvent used for preparing the catalyst a protic solvent to an aprotic solvent can be used.
  • methanol, ethanol, 2-propanol, water, toluene, tetrahydrofuran, acetone, and N, N-dimethylformamide is used.
  • the use of a protic solvent is preferable, and methanol and ethanol are more preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, and the reaction is often completed within a few minutes to an hour at room temperature.
  • Group 8 or 9 transition metal complexes with metal amide bonds or amine coordination The amount of Lewis acid used for a group 8 or 9 transition metal complex with a ligand varies depending on the concentration of the hydrogenation reaction to be performed and the substrate-catalyst ratio, but is generally from 0.1 to 10 molar equivalents. It is.
  • a method for preparing a compound represented by the general formula (1) which is an example of a group 8 or group 9 transition metal complex having a metal amide bond, is described in Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol. 36, p285 (1997) and J. Org. Chem. Vol. 64, P 2 186 (1999).
  • a transition metal complex such as a ruthenium allene complex, a pentamethylcyclopentagenyl rhodium complex, or a pentamethylcyclopentadiene dilysium complex and a sulfonyldiamine ligand in the presence of an excessive strong base such as KOH. It can be synthesized by reacting.
  • transition metal complexes such as ruthenium allene complex, pentamethylcyclopentanegenyl rhodium complex, pentamethylcyclopentanegenyl iridium complex, and sulfonyldiamine ligands, and weak bases such as triethylamine are present. It can be synthesized by reacting below. It can also be synthesized by the reaction of a metal amide complex having a sulfodilamine ligand and hydrogen chloride.
  • an alcohol compound is obtained by hydrogenating a cane compound with the hydrogenation catalyst of the present invention described above in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen.
  • a hydrogenation catalyst and a cane compound are placed in a solvent, mixed in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen, and the cane compound is hydrogenated to obtain an alcohol compound.
  • the amount of catalyst used at this time is the amount of the ketone compound relative to the metal complex.
  • S / C is expressed as S / C (S is a substrate, C is a catalyst)
  • SZC is not particularly limited, but considering practicality, it should be used in the range of 10 to 100, 0 0 0 It is preferable to use in the range of 5 0 to 1 0, 0 0 0.
  • the hydrogenation reaction solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, 2-methyl-2-butanol, tetrahydrofuran (THF), and jetyl ether.
  • Ether solvents such as DMSO, DMF, and acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbons such as methylene chloride
  • a solvent, water or the like can be used alone or in combination.
  • a mixed solvent of the solvent exemplified above and other solvents can also be used.
  • alcohol-based solvents are preferable, and methanol and ethanol are more preferable in order to proceed the reaction efficiently.
  • the amount of the solvent is determined by the solubility and economics of the reaction substrate.
  • the concentration of the hydrogenation reaction is from a low concentration of 1% by weight or less to 99% by weight or more of almost no solvent.
  • the reaction can be carried out in the state, and the reaction is preferably carried out at a concentration of 5 to 80% by weight. Under these high concentration conditions, few examples of hydrogenation reactions proceeding with high reactivity are known, and it is possible to increase the production amount per batch of the hydrogenation reaction. Very advantageous.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but can be carried out in the range of 1 to 200 atm. In view of economy, the range of 5 to 150 atm is preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but in consideration of economy, it can be carried out in the range of 150 to 100 ° C, preferably in the range of 30 to 60, More preferably, it is carried out in the range of 60 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction conditions such as the type of reaction substrate, concentration, szc, temperature, and pressure, and the type of catalyst. Therefore, various conditions may be set so that the reaction is completed within a few minutes to several days, and it is particularly preferable to set the conditions so that the reaction is completed within 5 to 24 hours. Further, the reaction product can be purified by a known method such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like.
  • a base it is not essential to add a base to the reaction system, so that the hydrogenation reaction of the ketone compound proceeds rapidly without adding a base.
  • the addition of a base is not excluded.
  • a small amount of a base may be optionally added depending on the structure of the reaction substrate and the purity of the reagent used.
  • the two asymmetric carbons in the compounds represented by the general formulas (1) and (2) are both in the (R) form in order to obtain an optically active alcohol compound. Or both must be in (S) form.
  • an optically active alcohol having a desired absolute configuration can be obtained with high selectivity.
  • both of these chiral carbons do not need to be in the (R) form or (S) form, and may be either independently.
  • the ketone compound is hydrogenated without adding a base.
  • the corresponding optically active alcohol compound can be obtained by hydrogenation. Therefore, according to the method for producing an alcohol compound of the present invention, it can be applied to a ketone compound having a wider structure as compared with a conventionally known method using a hydrogenation catalyst not containing a base. The reaction is not affected by impurities and proceeds with good reproducibility, and the target substance can be obtained with high optical purity and high yield.
  • the hydrogenation catalyst of the present invention for example, conventional hydrogen Hydrogenate cyclic ketones that could not be reduced efficiently with a fluorination catalyst to produce optically active cyclic alcohols, or ketones having an olefin moiety or an acetylene moiety (especially ⁇ , / 3-bonds are olefin moieties or Hydrogenation of an acetylene moiety (ketone) to produce an optically active alcohol having an olefin moiety or an acetylene moiety, a hydrogenated ketone having a hydroxyl group to produce an optically active alcohol having a hydroxyl group, or a halogen substituent.
  • ketones having an olefin moiety or an acetylene moiety especially ⁇ , / 3-bonds are olefin moieties or Hydrogenation of an acetylene moiety (ketone) to produce an optically active alcohol having an olefin moiety or an acetylene moiety, a hydrogenated
  • Hydrogenated ketones especially ketones having an eight-rogen substituent at the ⁇ -position
  • Hydrogenated ketones to produce optically active alcohols having halogen substituents
  • hydrogenated chromanone derivatives to produce optically active chromanols
  • hydrogenated diketones To produce optically active diols or hydrogenate ketoesters to produce optically active diols.
  • the optically active hydroxyamide can be produced by producing an active hydroxy ester or by hydrolyzing ketoamide, and the method described in the present invention is extremely useful.
  • Typical examples of ketone compounds applicable to the process for producing the optically active alcohol of the present invention are listed below.
  • the hydrogenation reaction of a ketone compound in the present invention can be performed in a batch type. It can also be implemented in a continuous mode.
  • GC gas chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • R u [(S, S) -T sdpen] (p-c ym ene) was synthesized according to the technique described in the above-mentioned publicly known literature, and the specific procedure is shown below. First, in a Schlenk-type reaction tube purged with argon, [Ru C 1 2 (p-c ym ene)] 2 (3 10 mg, 0.5 mmol), S, S)-T s DP EN (3 70 mg, 1 mm o 1), KOH (400 mg, 7 mm o 1), and methylene chloride 7 m 1 were charged.
  • Example 2-4 The reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 except that the amount of Y b (OT f) 3 was changed to synthesize (R) -2-2-chloro-1-phenylethanol. The results are summarized in Table 1. Thus, a wide range of molar equivalents of Y b (OT f) 3 can be used for ruthenium.
  • Example 5 The reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 except that S c (OT f) 3 or BF 3 '0 (C 2 H 5 ) 2 was used instead of Y b (OT f) 3 , and (R )-2-Chromium-1-Phenylethanol was synthesized.
  • Table 2 As described above, various types of Lewis acid used in combination with the metal complex can be used.
  • RuCl [(S, S)-T sdpen] (mesitylene) (1. 2 4 mg, 2 mo 1), Y b ( ⁇ T f) 3 (1. 2 4 mg, 2 mo 1),-chloroacetophe Non (0.3 g, 2 mm o 1) was charged and replaced with argon. After adding 4 ml of methanol and pressurizing with hydrogen, it was replaced 10 times. Hydrogen was charged up to 20 atm to start the reaction. After stirring at 30 ° C for 15 hours, the reaction pressure was returned to normal pressure. From 1 HNMR and GC analysis of the product, 9 7% ee (R) -2-black-1 -phenylethanol was produced in 89% yield.
  • a hydrogenation catalyst consisting of a chloride complex and Y b (OT f) 3 is also useful for the asymmetric hydrogenation of hypochloroacetophenone.
  • RuCl [(S, S) -Tsdpen] (mesitylene) was synthesized according to the method described in the above-mentioned publicly known document, and a specific procedure is shown below. First, in a Schlenk-type reaction tube purged with argon, [R u C l 2 (mesitylene)] 2 (1.5 g, 2.5 mm o 1), (S, S)-T s DP EN U.
  • a stainless steel clave was charged with the catalyst prepared in Example 36 (2.5 mg) and 4-chromanone (0.3 g, 2 mm o 1), and substituted with argon. Methanol 2 m 1 was added, pressurized with hydrogen, and then replaced 10 times. Hydrogen was charged to 30 atm to start the reaction. After stirring at 50 ° C. for 15 hours, the reaction pressure was returned to normal pressure. 1 HNM R and HPLC analysis power of the product, 97% ee (S) -4-chromanol was produced in 99% yield.
  • RuH [(S, S) -Tsdpen] (p-cymene) was synthesized according to the method described in the above-mentioned publicly known document, and a specific procedure is shown below. First, Ru [(S, S)-T sdpen] ( ⁇ -c ym ene) (1 3 0 mg, 0.2 2 mm o 1), 2-propanol 5 ml 1 was charged. Subsequently, after deaeration, the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. 2-Propanol was distilled off under reduced pressure (1 mmHg), followed by drying to obtain RuH [(S, S) -Tsdpen] (p-cymene 13 mg).
  • R u (CH 2 NO 2) [(R, R)-T sdpen] ( ⁇ -cymene) was synthesized according to the method described in Organometallics Vol. 21, p253 (2002). The specific procedure is shown below. First, Ru [(R, R)-T sdpen] (p-c ym ene) (1 3 0 mg, 0.22 mm o 1), nitromethane (9 mg, 0.22 mm o 1) and 5 m 1 of methylene chloride were charged. Subsequently, after deaeration, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • C p * I r C l [(R, R)-T sdpen] (C p * represents pentamethylcyclopentene) (1.5 mg, 2 no 1), Y b ( ⁇ ⁇ f) 3 (0. 6 3 mg, 1 m ⁇ 1), 4-Chromanone (0.3 g, 2 mm o 1), KO C (CH 3 ) 3 (0. 2 2 mg, 2 xm ol) was charged and replaced with argon. After adding 2 ml of methanol and pressurizing with hydrogen, it was replaced 10 times. Hydrogen was charged to 30 atm and the reaction was started. After stirring at 50 ° C. for 15 hours, the reaction pressure was returned to normal pressure. From 1 HNMR and HPLC analysis of the product, 96% ee (R) -4-chromanol was produced in 83% yield.
  • Cp * Ir [(S, S) -Tsdpen] was synthesized in accordance with the method described in the above-mentioned publicly known document. The specific procedure is shown below. First, C p * I r C 1 [(S, S)-T sdpen] (2 1 m, 0. 0 3 2 mmo l), 0.1 MN a OH aq (3 2 1, 0. 0 3 2mmol) and methylene chloride 5 ml 1 were charged. Subsequently, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure (I mmH g), followed by drying to obtain C p * I r [(S, S) -T s d pen] 22 mg. Industrial applicability
  • the present invention is used to produce optically active alcohols as pharmaceuticals, agricultural chemicals, or synthetic intermediates of many general-purpose chemicals.

Landscapes

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Description

明細書
水素化触媒及びそれを利用したアルコール化合物の製法 技術分野
本発明は、 新規な水素化触媒及びそれを用いたアルコール化合物の製 法に関する。 背景技術
これまで、 金属錯体を触媒とする光学活性アルコールの様々な製法が 報告されている。 特に、 塩基の存在下、 ルテニウム錯体を触媒として用 いて、 還元的手法によりケトン化合物から光学活性アルコールを合成す る方法は、 極めて精力的に検討されている。
水素を還元剤として使用し、 ケ卜ン類を不斉水素化し光学活性アルコ ールを得る不斉水素化、 及び触媒に関しては、 例えば、 特開平 8 - 2 2 5 4 6 6号広報に、 B I N A P ( 2， 2， - ビス （ジフエニルホスフィ ノ） - 1， 1 ' - ビナフチル） と D M Fがルテニウムに配位した錯体と ジフエ二ルエチレンジァミンを触媒として用いて、 塩基存在下、 ケトン 化合物を水素化して光学活性アルコールを製造した例が報告されている しかし、 ケ卜ン化合物の構造によっては、 効率良く水素化反応が進行 しなかったり、 鏡像体過剰率が不十分な場合があり、 また、 上記触媒系 では、 塩基性条件下で反応を実施するため、 塩基に不安定なケトン化合 物や酸性水素をもつケトン類を水素化することはできなかった。 このよ うな問題点を解決するために幾つかの試みがなされている。
例えば、 特開 2 0 0 3 - 1 0 4 9 9 3号公報には、 B I N A P等のジ ホスフィン化合物とジアミン化合物とがルテニウムに配位した不斉ルテ ニゥム金属錯体のテトラハイ ドロポレートを触媒として用いて、 加圧水 素下、 塩基を加えることなく 2 - プロパノール中で、 塩基に不安定なケ 卜ン化合物を水素化して光学活性アルコールを製造した例が幾つか報告 されている。 具体的には、 4 - ァセチル安息香酸ェチル、 3 - ノネン - 2 -オンなどから対応する光学活性アルコールを製造している。
しかしながら、 特開 2 0 0 3 - 1 0 4 9 9 3号公報に記載された触媒 では、 反応基質によっては収率や鏡像体過剰率が低いことがあり、 適用 可能なケ卜ン化合物の構造が限られていた。
触媒的不斉水素化に対して、 アルコールやギ酸を還元剤とする方法、 すなわち触媒的な不斉還元反応も多く報告されている。 特に、 スルホ二 ルアミ ド基をアンカ一にもつアミン配位子を有する不斉ルテニウム触媒 (特開平 1 1 - 3 2 2 6 4 9号公報） の性能は特筆すべきものである。 これ以外にも、 ルテニウム一アミン錯体を基本骨格とする類似の触媒シ ステム （Cliem. Commun. 1996, 223. Organome t a l 1 i c s 1996, 15, 1087. ) が報告されている。 また、 同様に、 金属ーァミン結合を持つロジウム やイリジウム触媒 （J. Org. Chem. 1999, 64, 2186.) も報告されている 。 これらの不斉金属触媒は、 前記水素化触媒に比べて、 より多くの種類 のケトン基質を不斉還元できるが、 水素の活性化能力が低く、 水素源と しては 2—プロパノ一ルゃギ酸などの有機化合物しか使用できない。 又 、 水素を使用する不斉水素化に比べてより多くの触媒が必要であり、 加 えて、 ギ酸を使用する場合には、 反応釜の腐食の問題などが派生するな どの問題があった。 ロジウムを中心金属にもつ触媒存在下、 ギ酸を還元 剤としてフエナシルクロリ ドの不斉還元が報告 （W 0 0 2 0 0 2ノ 0 5 1 7 8 1 ) されているが、 この場合にも、 触媒活性の点や、 腐食性のあ るギ酸を使用するなどの問題がある。
従って、 水素を還元剤として種々のケトン基質の不斉水素化を高工ナ ンチォ選択的に、 かつ高効率的に実施することが求められていた。 発明の開示
前述の如く、 従来の水素化触媒による方法では、 適用可能なケ卜ン化 合物の構造が限られており、 産業上有用であるにも拘わらず、 2 - クロ 口 - 1 - フエニルエタノールや 4 - クロマノールのような構造のアルコ ールゃそれらの光学活性アルコールを効率良く製造することができず、 大きな課題となっていた。 一方、 ギ酸等を還元剤として用いて、 これら のケ卜ン類を不斉還元する方法は知られているものの、 使用する触媒の 量が多いため効率の点で、 また、 腐食性のあるギ酸を使用するなどの問 題があった。
本発明は、 このような課題を解決するためになされたものであり、 今 まで得にくかったアルコール化合物を製造する際に有用な水素化触媒を 提供すること、 及びその水素化触媒を利用したアルコール化合物の製法 を提供することを目的とする。
このような目的を達成するため、 本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結 果、 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体にルイス酸を作 用させることで、 水素の活性化能をもつ新たな触媒が得られることを見 出した。 また、 アミン配位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体にルイ ス酸を作用させることでも、 水素の活性化能をもつ新たな触媒が得られ ることを見出した。 ここでルイス酸とは、 電子を受容する化合物という 意味で使用しており、 プロトンを放出するプレンステツド酸は含んでい ない。 触媒生成のメカニズムは解明中であるが、 このような水素化触媒 を用いることで、 これまでの水素化触媒では困難なケトン基質の水素化 、 特に高工ナンチォ選択的な水素化が効率的に進行することを見出し、 本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明の水素化触媒は、 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9 族の遷移金属錯体とルイス酸 （プロトンを放出するブレンステッ ド酸を 除く、 以下同じ） とを含むものであるか、 金属アミ ド結合を持つ 8族又 は 9族の遷移金属錯体とルイス酸とを予め混合することにより得られた ものである。 あるいは、 アミン配位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯 体とルイス酸とを含むものであるか、 アミン配位子を持つ 8族又は 9族 の遷移金属錯体とルイス酸とを予め混合することにより得られたもので ある。 また、 本発明のアルコール化合物の製法は、 このような水素化触 媒によりケトン化合物を水素化してアルコール化合物を得るものである 。 そして、 本発明の水素化触媒を利用すれば、 今まで得にくかったアル コール化合物を製造することができる。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の水素化触媒において、 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の 遷移金属錯体は、 下記一般式 （ 1 ) で示される化合物であることが好ま しい。 ここで、 一般式 （ 1 ) の金属アミ ド結合は Mに N R 4の金属と窒 素との結合をいう。 また、 本発明の水素化触媒において、 アミン配位子 を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体は、 下記一般式 （ 2 ) で示される化 合物であることが好ましい。 ここで、 一般式 （ 2 ) のアミン配位子は X 丄 に N H R 4の金属と窒素との配位結合をいう。
式
Figure imgf000006_0001
式 （ 2 )
Figure imgf000007_0001
(一般式 （ 1 ) 又は一般式 （ 2) 中、 R1及び R2は、 同一であっても互 いに異なっていてもよく、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 フ ェニル基、 ナフチル基若しくはシクロアルキル基、 又は互いに結合して 脂環式環を形成したときの該環の一部であり、
R3は、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 ナフチル基、 フエ ニル基又はカンファーであり、
R4は、 水素原子又はアルキル基であり、
A rは、 M1 と兀結合を介して結合している、 置換基を有していても よいベンゼン又は置換基を有してもよいシク口ペンタジェニル基であり
M1は、 ルテニウム、 ロジウム又はイリジウムであり、
*は、 不斉炭素を示す。 ） .
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 2 ) 中の R1及び R2としては、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n - ブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t - ブチル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル基 が挙げられる。 また、 フエニル基、 4 - メチルフエ二ル基ゃ 3， 5 - ジ メチルフエニル基等の炭素数 1〜 5のアルキル基を有するフエニル基、 4 - フルオロフェニル基や 4 - クロ口フエニル基等のハロゲン置換基を 有するフエニル基、 4 - メトキシフエニル基等のアルコキシ基を有する フエニル基などが挙げられる。 また、 ナフチル基、 5， 6 , 7 , 8 -テ トラヒドロ - 1 -ナフチル基、 5 , 6， 7 , 8 -テトラヒドロ - 2 -ナ フチル基などが挙げられる。 また、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基などが挙げられる。 また、 ； R1と R2とが結合して環を形成した非置換 若しくは置換基を有する脂環式環も挙げられ、 例えば R1と R2とが結合 して環を形成したシクロペンタン環ゃシクロへキサン環などが挙げられ る。 このうち、 R1 及び R2 としては、 共にフエニル基であるか、 R1 と R2 とが結合して環を形成したシクロへキサン環であることが好ましい 一般式 （ 1 ) 、 及び一般式 （ 2 ) 中の R 3におけるアルキル基として は、 例えばメチル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n -プチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t -プチル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル基が挙げられる。 これらのアルキル基は置換基を有してい てもよく、 例えば置換基としてフッ素原子を 1つ以上有していてもよい 。 フッ素原子を 1つ以上含むアルキル基としては、 例えば、 フロォロメ チル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ペン夕フルォロ ェチル基などが挙げられる。 また、 置換基を有していてもよいナフチル 基としては、 例えば無置換のナフチル基、 5， 6， 7， 8 -テトラヒド 口 - 1 -ナフチル基、 5 , 6， 7， 8 -テトラヒドロ - 2 -ナフチル基 などが挙げられる。 また、 置換基を有していてもよいフエニル基として は、 例えば無置換のフエニル基、 4 - メチルフエニル基、 3， 5 - ジメ チルフエニル基、 2 , 4 , 6 - トリメチルフエニル基、 2 , 4， 6 - 卜 リイソプロピルフエニル基等のアルキル基を有するフエニル基、 4 - フ ルオロフェニル基、 4 - クロ口フエニル基等のハロゲン置換基を有する フエニル基、 4 - メ トキシフエ二ル基等のアルコキシ基を有するフエ二 ル基などが挙げられる。
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 2 ) 中の R4の具体例としては、 メチル基 、 ェチル基等の炭素数 1〜 5のアルキル基、 及び水素原子などが挙げら れるが、 好ましいのは水素である。
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 2) 中の A r としては、 例えば無置換のベ ンゼンのほか、 トルエン、 o -、 m -、 及び P -キシレン、 o -、 m - 、 及び P - シメン、 1， 2 , 3 -、 1 , 2 , 4 -、 及び 1 , 3 , 5 - ト リメチルベンゼン、 1， 2， 4， 5 -テトラメチルベンゼン、 1， 2 , 3 , 4 -テトラメチルベンゼン、 ペン夕メチルベンゼン、 ならびにへキ サメチルベンゼン等のァルキル基を有するベンゼンなどが挙げられる。 さらに、 置換基を有してもよいシクロペン夕ジェニル基としては、 シク 口ペンタジェニル基、 メチルシクロペン夕ジェニル基、 1 , 2—ジメチ ルシクロペン夕ジェニル基、 1， 3—ジメチルシクロペン夕ジェニル基 , 1 , 2 , 3—トリメチルシクロペン夕ジェニル基、 1， 2， 4一トリ メチルシクロペン夕ジェニル基、 1， 2 , 3 , 4—テトラメチルシクロ ペン夕ジェニル基、 及び 1， 2， 3， 4， 5—ペンタメチルシクロペン タジェニル基などが挙げられる。
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 2) 中の M1 は、 8族又は 9族の遷移元 素であり、 このうちルテニウム、 ロジウム及びイリジウムが好ましい 一般式 （ 2 ) 中の X1はァニオン性基であり、 例えば、 ヒドリ ド基、 架橋したォキソ基、 フッ素基、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素基、 テトラフル ォロポラート基、 テトラヒドロボラート基、 テトラキス [ 3， 5 - ビス (トリフルォロメチル） フエニル] ポラート基、 ァセトキシ基、 ベンゾ ィルォキシ基、 （ 2 , 6 -ジヒドロキシベンゾィル） ォキシ基、 （ 2 , 5 - ジヒドロキシベンゾィル） ォキシ基、 （ 3 -アミノベンゾィル） ォ キシ基、 （ 2 , 6 - メ トキシベンゾィル） ォキシ基、 （ 2， 4, 6 - ト リイソプロピルべンゾィル） ォキシ基、 1 -ナフ夕レンカルボン酸基、 2 -ナフ夕レンカルボン酸基、 トリフルォロアセトキシ基、 トリフルォ ロメタンスルホンイミ ド基、 ニトロメチル基、 ニトロェチル基及び水酸 基などが挙げられる。 このうち、 X1 として好ましいのは、 ヒドリ ド基 、 水酸基、 架橋したォキソ基、 フッ素基、 塩素基、 臭素基及びヨウ素基 である。
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 2 ) で表される化合物は、 金属に 2座配 位子であるエチレンジァミン化合物 (R S S O sNH CHR ^CHR SN HR4) が結合している構造とみなすことができ、 一般式 （ 1 ) 及び一 般式 （ 2) で表される化合物をより具体的に開示するため、 エチレンジ ァミン化合物の具体例を列挙すると下記の如くである。 即ち、 N - (p - トルエンスルホニル） - 1， 2 - ジフエ二ルエチレンジァミン （T s D P EN) 、 N - メタンスルホニル - 1， 2 - ジフエ二ルエチレンジァ ミン （M s D P EN) 、 N - メチル - N' - (p - トルエンスルホニル ) - 1 , 2 - ジフエ二ルエチレンジァミン、 N - (p - メ トキシフエ二 ルスルホニル) - 1 , 2 - ジフエ二ルエチレンジァミン、 N - (p - ク 口口フエニルスルホニル) - 1 , 2 - ジフエニルエチレンジァミン、 N - トリフルォロメタンスルホニル - 1， 2 - ジフエニルエチレンジアミ ン、 N - ( 2 , 4 , 6 - トリメチルベンゼンスルホニル） - 1 , 2 - ジ フエニルエチレンジァミン、 N - ( 2 , 4 , 6 - トリイソプロピルベン ゼンスルホニル） - 1 , 2 - ジフエニルエチレンジァミン、 N - (4 - te r t - ブチルベンゼンスルホニル） - 1， 2 - ジフエ二ルェチレンジ ァミン、 N - ( 2 -ナフチルスルホニル） - 1 , 2 - ジフエニルェチレ ンジァミン、 N - ( 3 , 5 - ジメチルベンゼンスルホニル） - 1 , 2 - ジフエニルエチレンジァミン、 N -ペンタメチルベンゼンスルホ二ル - 1 , 2 - ジフエニルエチレンジァミン、 1， 2 - N - トシルシクロへキ サンジァミン （T s CYDN) などが例示される。 このうち、 T s D P EN、 T s CYDNが好ましい。 本発明の水素化触媒において、 ルイス酸は下記一般式 （ 3 ) で示され る化合物であることが好ましい。
一般式 （ 3 ) '
M 2 m X 2 n
(一般式 （ 3 ) 中、 M 2は、 ホウ素、 アルミニウム、 ケィ素、 スカン ジゥム、 チタン、 バナジウム、 クロム、 マンガン、 鉄、 コバルト、 ニッ ケル、 銅、 亜鉛、 ガリウム、 ゲルマニウム、 イッ トリウム、 ジルコニゥ ム、 ニオブ、 モリブデン、 テクネチウム、 ルテニウム、 ロジウム、 パラ ジゥム、 銀、 カドミウム、 インジウム、 スズ、 アンチモン、 ランタン、 セリウム、 プラセォジゥム、 ネオジゥム、 プロメチウム、 サマリウム、 ユーロピウム、 ガドリニウム、 テルビウム、 ジスプロシウム、 ホルミゥ ム、 エルビウム、 ツリウム、 イッテルビウム、 ルテチウム、 ハフニウム 、 タンタル、 タングステン、 レニウム、 オスミウム、 イリジウム、 白金 、 金、 水銀、 タリウム、 鉛、 ビスマス又はァクチノイ ド元素であり、 mは、 1又は 2の整数であり、
X 2 は、 同一であっても互いに異なっていてもよい、 ァニオン性基、 アルキル基、 又は置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nは、 2〜 1 4の整数を示す。 ）
—般式 （ 3 ) 中の M 2 としては、 アルミニウム、 ホウ素、 ゲイ素、 ス カンジゥム、 チタン、 バナジウム、 クロム、 マンガン、 鉄、 コバルト、 ニッケル、 銅、 亜鉛、 ガリウム、 ゲルマニウム、 イッ トリウム、 ジルコ 二ゥム、 ニオブ、 モリブデン、 テクネチウム、 ルテニウム、 ロジウム、 パラジウム、 銀、 カドミウム、 インジウム、 スズ、 アンチモン、 ラン夕 ノイ ド、 ハフニウム、 タンタル、 タングステン、 レニウム、 オスミウム 、 イリジウム、 白金、 金、 水銀、 タリウム、 鉛、 ビスマス及ぴァクチノ ィ ドなどが挙げられる。 好ましくは、 ホウ素、 スカンジウム、 イツ トリ ゥム、 及びランタノイ ド、 ァクチノイ ドである。
一般式 （ 3 ) 中の X 2は、 同一であっても互いに異なっていてもよい 、 ァニオン性基、 アルキル基、 又は置換基を有してもよいフエニル基で あり、 n は、 2— 1 4の整数を示す。 X 2の具体例としては、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素基、 トリフラート基、 水酸基、 ニトロ基及び硫酸基、 な どが挙げられる。 好ましくは、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素基、 トリフラー ト基であり、 最も好ましくはトリフラート基である。
一般式 （ 3 ) で表される化合物の具体例としては、 塩化スカンジウム 、 塩化イッ トリウム、 塩化ランタン、 塩化セリウム、 塩化プラセオジム 、 塩化ネオジム、 塩化サマリウム、 塩化ユウ口ピウム、 塩化ガドリニゥ ム、 塩化ホルミウム、 塩化イッテルビウム、 塩化アルミニウム、 臭化ス カンジゥム、 臭化イッ トリウム、 臭化ランタン、 臭化セリウム、 臭化プ ラセオジム、 臭化ネオジム、 臭化サマリウム、 臭化ユウ口ピウム、 臭化 ガドリニウム、 臭化ホルミウム、 臭化イッテルビウム、 臭化アルミニゥ ム、 ヨウ化スカンジウム、 ヨウ化イッ トリウム、 ヨウ化ランタン、 ヨウ 化セリウム、 ヨウ化プラセオジム、 ヨウ化ネオジム、 ヨウ化サマリウム 、 ヨウ化ユウ口ピウム、 ヨウ化ガドリニウム、 ヨウ化ホルミウム、 ヨウ 化イッテルビウム、 ヨウ化アルミニウム、 スカンジウムトリフラート、 イッ トリウムトリフラート、 ランタントリフラー卜、 セリウムトリフラ ート、 プラセオジムトリフラ一ト、 ネオジムトリフラート、 サマリウム 卜リフラ一卜、 ユウ口ピウム卜リフラ一ト、 ガドリニウムトリフラー卜 、 ホルミウムトリフラート、 イッテルビウムトリフラ一ト、 アルミニゥ ムトリフラー卜、 三フッ化ホウ素、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素、 三ョ ゥ化ホウ素、 ホウ酸トリイソプロピル、 トリフエニルホウ素、 トリス （ ペン夕フルオロフェニル） ホウ素などが挙げられる。 このうち、 スカン ジゥム卜リフラート、 イッ トリウムトリフラート、 ランタントリフラ一 ト、 プラセオジムトリフラート、 サマリウムトリフラート、 ガドリニゥ ムトリフラー卜、 イッテルビウムトリフラート、 三フッ化ホウ素が好ま しい。
本発明の水素化触媒として、 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷 移金属錯体とルイス酸とを含むものを用いたり、 アミン配位子を持つ 8 族又は 9族の遷移金属錯体とルイス酸とを含むものを用いたりする場合 には、 実際の水素化触媒は水素化反応の系内で生成すると推察される。 すなわち、 水素化反応を実施する前に、 金属アミ ド結合かアミン配位子 を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体、 反応基質、 ルイス酸及び水素化反 応溶媒を耐圧反応容器に加え、 その後水素又は水素を供与する化合物の 存在下で攪拌することにより水素化反応を行う。
本発明の水素化触媒として、 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷 移金属錯体とルイス酸とを予め混合したものを用いたり、 アミン配位子 を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体とルイス酸とを予め混合したものを 用いたりする場合には、 まず、 金属錯体、 ルイス酸及び反応溶媒を加え て撹拌することにより水素化触媒を調製し、 調製した水素化触媒、 反応 基質及び水素化反応溶媒を耐圧反応容器に加え、 その後水素又は水素を 供与する化合物の存在下で攪拌することにより水素化反応を行う。 触媒 を調製する際に用いる溶媒としては、 プロトン性溶媒から非プロトン性 溶媒の使用が可能であり、 具体的には、 メタノール、 エタノール、 2 - プロパノール、 水、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 及び N 、 N - ジメチルホルムアミ ドなどが使用される。 このうち、 プロトン性 溶媒の使用が好ましく、 さらに好ましくは、 メタノール、 エタノールが 挙げられる。 プロ トン性溶媒を使用した場合には、 反応時間には特に制 限はなく、 室温にて数分から 1時間以内に反応が終了する場合が多い。 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体あるいはアミン配 位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体に対するルイス酸の使用量は、 実施する水素化反応の濃度や基質 触媒比によっても変動するが、 概ね 0 . 1モル当量から 1 0モル当量の割合である。
金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体の一例である一般 式 （ 1 ) で表される化合物の調製方法は、 Angew. Chem. , Int. Ed. E ngl. Vol. 36, p285 ( 1997 ) や J. Org. Chem. Vol. 64, P2 186 ( 1999) 等 に記載されている。 具体的には、 ルテニウムァレ一ン錯体、 ペンタメチ ルシクロペンタジェニルロジウム錯体、 ペンタメチルシクロペンタジェ 二ルイリジゥム錯体などの遷移金属錯体とスルホニルジアミン配位子と を、 K O Hなどの過剰の強塩基存在下反応させることにより合成可能で ある。
また、 アミン配位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体の一例である —般式 （ 2 ) で表される化合物の調製方法は、 Angew. Chem. , Int. E d. Engl. Vol. 36, p285 ( 1997) や J. Org. Chem. Vol. 64, p2186 ( 199 9) 等に記載されている。 具体的には、 ルテニウムァレ一ン錯体、 ペン タメチルシクロペン夕ジェニルロジウム錯体、 ペンタメチルシクロペン 夕ジェニルイリジゥム錯体などの遷移金属錯体とスルホニルジアミン配 位子とを、 トリェチルァミンなどの弱塩基存在下で反応させることによ り合成可能である。 また、 スルホ二ルジァミン配位子をもつ金属アミ ド 錯体と塩化水素などとの反応によっても合成可能である。
本発明のアルコール化合物の製法は、 水素又は水素を供与する化合物 の存在下、 上述した本発明の水素化触媒によりケ卜ン化合物を水素化し てアルコール化合物を得るものである。 例えば、 水素化触媒とケ卜ン化 合物とを溶媒に入れ、 水素又は水素を供与する化合物の存在下で混合し 、 ケ卜ン化合物を水素化することによりアルコール化合物を得る。
このとき使用される触媒の量は、 金属錯体に対するケトン化合物のモ ル比を S / C ( Sは基質、 Cは触媒） と表すとすると、 S Z Cには特に 制限はないが、 実用性を考慮すると 1 0〜 1 0 0， 0 0 0の範囲で用い ることができ、 5 0〜 1 0 , 0 0 0の範囲で用いることが好ましい。 水素化反応溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 2 - プロ パノール、 2 - メチル - 2 - プロパノール、 2 - メチル - 2 - ブタノー ルなどのアルコ一ル系溶媒、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジェチル ェ一テルなどのエーテル系溶媒、 D M S O、 D M F、 ァセトニトリル等 のへテロ原子含有溶媒、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒 、 ペンタン、 へキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、 塩化メチレンなどの ハロゲン含有炭化水素溶媒、 水などを単独で又は併用して用いることが できる。 また、 上記で例示した溶媒とそれ以外の溶媒との混合溶媒を用 いることもできる。 これらの溶媒のうち、 反応を効率的に進めるために は、 アルコール系溶媒が好ましく、 メタノール及びェ夕ノールがより好 ましい。 溶媒の量は反応基質の溶解度及び経済性により判断され、 例え ばメタノールの場合、 水素化反応の濃度は、 1重量％以下の低濃度から 9 9重量％以上の殆ど無溶媒に近い高濃度の状態で反応を実施すること ができ、 5〜 8 0重量％の濃度で反応を実施することが好ましい。 この ような高濃度な条件で、 高い反応性で水素化反応が進行した例は殆ど知 られておらず、 水素化反応のバッチ当たりの生産量をたかめることがで き、 本法は工業的に極めて有利である。
水素の圧力は、 特に制限はないが、 1〜 2 0 0気圧の範囲で実施する ことができ、 経済性を考慮すると 5〜 1 5 0気圧の範囲が好ましい。 反 応温度は、 特に制限はないが、 経済性を考慮すると一 5 0〜 1 0 0 °Cの 範囲で行うことができ、 一 3 0〜 6 0 の範囲で行うことが好ましく、 2 0〜 6 0 °Cの範囲で行うことがより好ましい。 反応時間は反応基質の 種類、 濃度、 s z c、 温度、 及び圧力等の反応条件や、 触媒の種類によ つて異なるため、 数分〜数日で反応が終了するように諸条件を設定すれ ばよく、 特に 5〜 2 4時間で反応が終了するように諸条件を設定するこ とが好ましい。 また、 反応生成物の精製は、 カラムクロマトグラフィー 、 蒸留、 再結晶等の公知の方法により任意に行うことができる。
また、 本発明における光学活性アルコールの製法では、 反応系内に塩 基を添加することは必須ではないから、 塩基を添加しなくてもケトン化 合物の水素化反応が速やかに進行する。 ただし、 塩基を添加することを 排除するものではなく、 例えば反応基質の構造や、 使用試剤の純度に応 じて少量の塩基を任意に添加してもよい。
本発明の水素化触媒における一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 2 ) で表され る化合物中の 2個所の不斉炭素は、 光学活性アルコール化合物を得るた めには、 いずれも （R ) 体であるか、 又はいずれも （S ) 体である必要 がある。 これらの （R ) 体又は （S ) 体のいずれかを選択することによ り、 所望する絶対配置の光学活性アルコールを高選択的に得ることがで きる。 なお、 ラセミ体アルコール、 又はアキラルなアルコールの製造を 所望する場合には、 これらのキラル炭素は双方共に （R ) 体又は （S ) 体である必要はなく、 各々独立してどちらでもよい。
前述のように、 本発明のアルコール化合物の製法において、 光学活性 なアルコール化合物を得る場合、 塩基を添加せずにケトン化合物の水素 化を行うものであるから、 塩基に不安定なケトン化合物であっても水素 化して対応する光学活性なアルコール化合物を得ることができる。 従つ て、 本発明のアルコール化合物の製法によれば、 従来知られていた塩基 を含まない水素化触媒による方法と比較して、 より幅広い構造のケトン 化合物に対して適用可能であり、 水素化反応が不純物の影響を受けにく く再現良く進行し、 目的物質を高い光学純度で、 且つ高収率で得ること ができる。 また、 本発明の水素化触媒によれば、 例えばこれまでの水素 化触媒では効率的に還元することができなかった環状ケトンを水素化し て光学活性な環状アルコールを製造したり、 ォレフィン部位又はァセチ レン部位を有するケトン （特に α , /3 -結合がォレフィン部位又はァセ チレン部位であるケトン） を水素化してォレフィン部位又はアセチレン 部位を有する光学活性アルコールを製造したり、 水酸基を有するケトン を水素化して水酸基を有する光学活性アルコールを製造したり、 ハロゲ ン置換基を有するケトン （特に α位に八ロゲン置換基を有するケトン） を水素化してハロゲン置換基を有する光学活性アルコールを製造したり 、 クロマノン誘導体を水素化して光学活性クロマノールを製造したり、 ジケトンを水素化して光学活性ジオールを製造したり、 ケトエステルを 水素化して光学活性ヒドロキシエステルを製造したり、 ケトアミ ドを水 素化して光学活性ヒドロキシアミ ドを製造することができ、 本発明記載 の方法は極めて有用である。 本発明の光学活性アルコールの製法に適用 可能なケトン化合物の代表例を以下に列挙する。
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
実施例
以下、 実施例を示し、 さらに詳しく本発明について説明する。 もちろ ん、 本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。 本発明に おけるケトン化合物の水素化反応は、 反応形式が、 バッチ式においても 連続式においても実施することができる。
下記の実施例において、 反応に使用した溶媒は、 乾燥、 脱気したもの を用いた。 また、 NMRは、 J NM - L A 4 0 0 ( 4 0 0 MH ζ , 日本 電子社製） 及び J NM - LA 5 0 0 ( 5 0 0 MH z， 日本電子社製） を 用いて測定した。 iHNMR 1 3 C NMRはテトラメチルシラン （TM S ) を内部標準物質に用い、 その信号を δ = 0 ( <5は化学シフ ト） とし た。 光学純度は、 ガスクロマトグラフィー （G C) 又は高速液体クロマ トグラフィ一 （ H P L C ) により測定した。 G Cは C h i r a s i 1 - D E X C B ( 0. 2 5 mm X 2 5 m, D F = 0. 2 5 m) (CHR OM P ACK社製） を用いて測定し、 H P L Cは C H I RAL C E L OD ( 0. 4 6 c mX 2 5 c m) 、 C H I RAL C E L O B ( 0. 4 6 c mX 2 5 c m) 、 CH I RAL C E L O J - H ( 0. 4 6 c m X
2 5 c m) (ダイセル社製） を用いて測定した。 比旋光度は D I P - 3 7 0 (日本分光社製） を用いて測定した。 また、 上記一般式 （ 1 ) 及び 一般式 （ 2 ) の金属錯体は公知文献 Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. Vol.36, p285 ( 1997) 、 および J. Org. Chem. Vol.64, p2186 ( 1999) に記載された手法に準じて合成した。
[実施例 1 ]
- クロロアセ トフエノ ンの水素化反応による （ R ) - 2 - ク ロロ- 1 -フエニルエタノールの合成
ステンレス製ォ一 トク レーブに、 R u [ ( S , S ) - T s d p e n ] (p - c ym e n e ) ( 1. 2 m g , 2 ^ m o 1 ) 、 Y b (OT f ) 3 ( 1. 2 4 m g , 2 m o 1 ) 、 a - クロロアセトフエノン （ 0.
3 g , 2 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノール 4m l を 添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 2 0気圧まで仕込み、 反応を開始した。 3 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の 1 H NM Rと G C分析から、 9 5 % e eの （ R ) - 2 - ク ロ ロ- 1 _フエニルエタノールが 6 1 %収率で生成していた。 分析結 果は以下のとお り。 1HNMR ( 4 0 0 MH z， C D C 1 3 ) <5 2. 6 1 (d, J = 3 H z , 1 H, CHOH) , 3. 6 5 (d d， J = 9 H z , 1 1 H z , 1 H, C HH C I ) , 3. 7 5 (d d , J = 3 H z , 1 1 H z , 1 H, C HilC 1 ) , 4. 9 1 (d d d, J = 3 H z , 3 H z , 9 H z , 1 H， C H.O H) , 7. 2 7 - 7. 3 9 (m, 5 H, a r o m a t i c H) ； GC (C h i r a s i 1 - D EX C B ; カラム温 度、 1 3 0 °C ； インジェクション温度、 2 5 0 °C ； ディテクシヨン温度 、 2マ 5 ； ヘリウム圧、 l O O k P a ; (R) '- 2 - クロ口 - 1 - フ ェニルエタノ一ルの t R、 1 7. 0分 ； （S ) - 2 - クロ口 - 1 - フエ ニルエタノールの t R、 1 5. 7分） ； 比旋光度 [ a] 2 Q D— 4 6 ° ( c 2. 8 , C 6H 1 2) ； 文献値、 [ a] 2。D— 4 8 ° ( c 2. 8 , C 6 H1 2) , (R) , A 1 d r i c h 2 0 0 5— 2 0 0 6年カタログ。 なお、 R u [ ( S , S ) - T s d p e n] ( p - c ym e n e ) は 前出の公知文献に記載された手法に準じて合成したが、 具体的な手順を 以下に示す。 まず、 アルゴン置換したシュレンク型反応管に、 [R u C 1 2 (p - c ym e n e ) ] 2 ( 3 1 0 m g , 0. 5 mmo l ) 、 S ， S ) - T s D P EN ( 3 7 0 m g , 1 mm o 1 ) 、 KOH (40 0 m g , 7 mm o 1 ) 、 塩化メチレン 7 m 1 を仕込んだ。 続いて、 室温で 5 分間攪拌した。 水 7 m l を加えて、 室温で 5分間攪拌した。 分層し、 塩 化メチレン層を水 7 m 1 で洗浄した。 C a H2を加え、 乾燥した後、 C a H 2をろ過により除去した。 塩化メチレンを減圧下 （ I mmH g) で 留去し、 乾燥して， R u [ ( S , S ) - T s d p e n] ( p - c yme n e ) 5 2 0 m gを得た。
[実施例 2 - 4 ] Y b (OT f ) 3の量を変えた以外は、 実施例 1 と同じ条件で反応を 実施して、 ( R ) - 2 - ク ロ口 - 1 - フエニルエタノールを合成 した。 結果を表 1 にまとめて示す。 このよう に、 ルテニウムに対 して広い範囲のモル当量の Y b ( O T f ) 3を用いる ことができ る。
表 1
0 — Ru触媒 91"1
+ メタノール ph .C.
実施例 Yb(OTf)3/Ru yield (%) ee (%)
2 1.5 100 96
3 2 100 95
4 3 87 96
Conditions: Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) 2 μηιοΙ, ketone/CH3OH = 0.3 g/4 ml, S/C = 1000， H220 atm, temp 30 °C， time 15 h.
[実施例 5 - 6 ]
Y b (O T f ) 3の代わり に S c (O T f ) 3又は B F 3 ' 0 ( C 2 H 5 ) 2を用いた以外は、 実施例 1 と同じ条件で反応を実施し て、 （ R ) - 2 - ク ロ口 - 1 - フエニルエタノールを合成した。 結果を表 2 にまとめて示す。 このよう に、 金属錯体と併用するル イス酸としては種々のものを使用することが可能である。
Figure imgf000021_0001
実施例 Ru触媒 yield (%) ee (%)
5 Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene), Sc(OTf)3 100 95
6 Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene), BF3'0(C2H5)2 88 94
Conditions: Ru cat 2 μηιοΙ, ketone/CH3OH = 0.3 g/4 ml, S/C
H220 atm, temp 30 °C, time 15 h.
[実施例 7 ]
- クロロアセ 卜フエノ ンの水素化反応による （ S ) - 2 - ク ロロ - 1 - フエ二ルェ夕ノールの合成
ステンレス製ォ一 トク レーブに、 R u [ (R, R) - T s d p e n ] (m e s i t y 1 e n e ) 、 1 . 3 m g , 2 _im o l ) 、 Y b ( 〇 T f ) 3 ( 1. 2 4 m g , 2 urn o 1 ) 、 a - クロロアセトフエノ ン （ 0. 9 g , 6 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノール 5. 9 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 1 0 0気 圧まで仕込み、 反応を開始した。 3 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を 常圧に戻した。 生成物の1 HNMRと G C分析から、 9 5 % e eの （ S ) - 2 - クロ口 - 1 - フエニルエタノールが 4 7 %収率で生成し ていた。
[実施例 8 ]
a: - クロロアセ トフエノ ンの水素化反応による （ R ) - 2 - ク ロロ - 1 - フエニルエタノールの合成
ステンレス製ォ一 トク レーブに、 R u C l [ ( S , S ) - T s d p e n] (m e s i t y l e n e ) ( 1. 2 4 m g , 2 m o 1 ) , Y b (〇T f ) 3 ( 1. 2 4 m g , 2 m o 1 ) 、 - クロロアセトフエ ノン （ 0. 3 g， 2 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノー ル 4 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 2 0気圧ま で仕込み、 反応を開始した。 3 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧 に戻した。 生成物の1 HNMRと G C分析から、 9 7 % e eの （ R ) - 2 - クロ口 - 1 - フエニルエタノールが 8 9 %収率で生成してい た。 このように、 塩化物錯体と Y b (OT f ) 3とからなる水素化触 媒も、 ひ - クロロ アセ トフエノ ンの不斉水素化反応に有用である。 なお、 R u C l [ ( S , S ) - T s d p e n] (m e s i t y l e n e ) は前出の公知文献に記載された手法に準じて合成したが、 具体的 な手順を以下に示す。 まず、 アルゴン置換したシュレンク型反応管に、 [R u C l 2 (m e s i t y l e n e ) ] 2 ( 1. 5 g , 2. 5 mm o 1 ) 、 （S , S ) - T s D P EN U . 8 g， 5 mm o 1 ) 、 トリェチ ルアミン （ 1. 4m l , 1 0 mm o 1 ) 、 2 - プロパノ一ル 3 0 m 1 を 仕込んだ。 続いて、 8 0 で 1時間攪拌した。 減圧下 （ 1 mmH g) で 濃縮して、 析出した結晶をろ集し、 水 5 m lで洗浄した。 減圧下 （ l m mH g) で乾燥して， R u C l [ ( S , S ) - T s d p e n] (me s i t y l e n e ) 3 gを得た。
[実施例 9 - 1 6 ]
Y b ( O T f ) 3の代わり に L a (O T f ) 3、 P r (O T f ) 3 、 G d ( O T f ) 3 、 Y ( O T f ) 3 、 S c ( O T f ) 3 、 B ( C 6 F 5 ) 3 、 C u O T f 又は I n C l 3を用いた以外は、 実施例 8 と同じ条件で反応を実施して、 （ R ) - 2 - クロ口 - 1 - フエ ニルエタノールを合成した。 結果を表 3 にまとめて示す。 このよ う に、 塩化物錯体と種々のルイス酸とからなる水素化触媒も ひ - クロロアセ トフエノ ンの不斉水素化反応に有用である。 表 3
Ru触媒 OH
Figure imgf000023_0001
メタノール Ph, 実施例 Ru触媒 yield (%) ee (%)
9 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), La(OTf)3 83 97
10 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), Pr(OTf)3 81 97
11 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), Gd(OTf)3 79 97
12 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), Y(OTf)3 70 96
13 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), Sc(OTf)3 38 94
14 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), B(C6F5)3 30 95
15 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), CuOTf 44 96
16 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene), lnCI3 25 95
Conditions: Ru cat 2 μηιοΙ, ketone/CH3OH = 0.3 g/4 ml, S/C = 1000， H220 atm temp 30 °C, time 15 h.
[実施例 1 7 ]
R u C l [ ( S , S ) - T s d p e n」 （p— c ym e n e ) を使 用した以外は、 実施例 8 と同じ条件で反応を実施して、 9 5 % e eの （ R ) - 2 - ク ロ 口 - 1 - フエニルエタ ノールを 7 6 %収率 で合成した。 このよう に、 金属塩化物錯体が p - c yme n e錯体 である水素化触媒もひ - クロロアセ卜フエノンの不斉水素化反応に有用 である。
[実施例 1 8 ]
4 - ク ロマノ ンの水素化反応による （ S ) - 4 - ク ロマノ一ル の合成
ステンレス製ォ一 ト ク レーブに、 R u [ ( S , S ) - T s d p e n ] ( p - c ym e n e ) ( 1. 2 m g , 2 mo l ) 、 Y b (OT f ) 3 ( 1. 8 6 m g , 3 m o 1 ) , 4 - クロマノン （ 0. 8 9 g, 6 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノール 6 m I を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 1 0気圧まで仕込み、 反応を開 始した。 3 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の iHNMRと H P L C分析から、 9 6 % e eの （ S ) - 4 - クロマノ ールが 8 3 %収率で生成していた。 分析結果は以下のとおり。 1 HNMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3) δ 1. 9 9 (m, 1 H, C ϋΗ CHOH) , 2. 0 8 (m, 1 H, CHH.CHOH) ， 2. 3 1 (b r ， 1 H, OH) , 4. 2 3 (m， 2 H, C H2 O C ) , 4. 7 4 (m， 1 H, CHO H) , 6. 8 1 - 6. 9 2 (m, 2 H, a r om a t i c H) , 7. 1 7 - 7. 3 0 (m， 2 H, a r om a t i c H) ； H P L C (CH I RAL C E L O J - H ； 溶媒、 へキサン Z 2 - プロパ ノール = 9 9 / 1 ; 流量、 1. 5m l /m i n ; 温度、 3 5°C ; UV波 長、 2 2 0 nm ; ( S ) - 4 - クロマノールの t R、 2 6. 7分 ； （R ) - 4 - クロマノールの t R、 3 0. 8分） ； 比旋光度 [ CK] 2 5 D- 7 2 ° ( c 0. 5 , C 2H5 OH) ； 文献値、 [ひ] 2 5 D+ 8 0. 4 ° ( c 0. 5 , C 2 H 5 O H) , 1 0 0 % e e ( ) , J. Am. Chem. Soc. 1 993， 115， 3318。
[比較例 1 ]
ステンレス製オー トク レープに、 R u [ (S , S ) - T s d p e n ] (p - c yme n e ) ( 1. 2mg， 2 mo l ) 、 4 - クロマノ ン （ 0. 3 0 g, 2 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノー ル 2 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 3 0気圧ま で仕込み、 反応を開始した。 5 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧 に戻した。 生成物の1 HNMRと H P L C分析から、 8 6 % e eの （ S ) - 4 - クロマノールが 7 %収率で生成していた。 このよう に、 ルイス酸を添加せずに R u [ ( S , S ) - T s d p e n] ( ρ - c y m e n e ) を用いただけでは、 収率も光学純度も大きく低下する。
[実施例 1 9 - 2 1 ]
Y b. (OT f ) 3の量を変えた以外は、 実施例 1 8と同じ条件で反応 を実施して、 （ S ) - 4 - ク ロマノールを合成した。 結果を表 4 にまとめて示す。 このよう に、 ルテニウムに対して幅広いモル当 量の Y b (O T f ) ·3を用いることができる。
表 4
Figure imgf000025_0001
施例 YbiOTf)3/Ru yield (%) ee (%)
19 1.3 76 97
20 2.0 71 96 21 2.5 55 97
Conditions: Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) 2 μιτιοΙ,
S/C = 3000， ketone/CH3OH = 0.9 g/6 ml, H210 atm
temp 30 °C, time 15h.
[実施例 2 2 - 2 4 ]
基質触媒比、 Y b (O T f ) 3の量を変えた以外は、 実施例 1 8 と 同じ条件で反応を実施して、 （ S ) - 4 - クロマノールを合成した 。 結果を表 5 にまとめて示す。 表 5
Figure imgf000026_0001
ketone/Ch OH Yb(OTf)3/Ru yield (%)
22 1500 0.44 g/3 ml 1.0 100 96
23 5000 1.5 g/10ml 1.5 42 96
24 5000 1.5 g/10ml 2.5 48 96
Conditions: Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) 2 μηηοΙ, H210 atm, temp 30 °C, time 15 h
[実施例 2 5 - 2 6 ]
溶媒量、 Y b (O T f ) 3 を変えた以外は、 実施例 1 8 と同じ 条件で反応を実施して、 （ S 4 - クロマノ一ルを合成した。 結 果を表 6 にまとめて示す。
表 6
Figure imgf000026_0002
実施例 ketone/CH3OH Yb(OTf)3/Ru yield (%) ee (%)
25 0.89 g/12 ml 2.9 84 96
26 0.89 g/3 ml 0.84 81 96
Conditions: Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) 2 μηηοΙ, S/C = 3000
[Yb(OTf)3]0 = 0.45 mM, temp 30 °C, time 15 h.
[実施例 2 7 - 2 9 ]
Y b (〇 T f ) 3の代わりに S c (OT f ) 3を使用し、 その添加量 を変えた以外は、 実施例 1 8と同じ条件で反応を実施して、 （ S ) - 4 - クロマノールを合成した。 結果を表 7 にまとめて示す。 この よう に、 ルテニウムに対して幅広いモル当量の S c (O T f ) 3を 使用することができる。
表 7
Figure imgf000027_0001
実施例 Sc(0Tf)3/Ru yield (%) ee (%)
27 1.3 78 96
28 1.5 70 97
29 2.0 44 95
Conditions: Ru[(S,S)-1 sdpen](p-cymene) 2 μιτιοΙ,
S/C = 3000， ketone/CH3OH = 0.9 g/6 ml, H210 atm temp 30 °C, time 15 h.
[実施例 3 0 - 3 1 ]
基質触媒比、 溶媒量、 Y b (OT f ) 3の量、 反応温度、 水素圧を変 えた以外は、 実施例 1 8 と同じ条件で反応を実施して、 （ S ) - 4 - クロマノールを合成した。 結果を表 8 にまとめて示す。
表 8
Figure imgf000028_0001
実施例 ketone/CH3OH [Yb(OTf)3] (mM) yield (%) ee (%)
30 1.5 g/0.5 ml 0.60 60 95
31 1.5 g/0.7 ml 0.50 57 94
Conditions: Ru[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) 2 μηιοΙ, S/C = 5000
H215 atm, temp 50 °C， time 15 h.
[実施例 3 2 ]
2 ， 4 ' - ジクロロアセ トフエノ ンの水素化反応による 2 - ク ロロ - 1 - ( P - クロ口フエニル） エタノールの合成
実施例 1 と同様にして 2 ， 4 ' - ジクロロアセ トフエノ ンの反 応を実施したところ、 生成物の 1 HNMRと G C分析から、 9 1 % e eの 2 - ク ロ口 - 1 - ( p - クロ口フエニル） エタノールが 1 0 0 %収率で生成していた。 分析結果は以下のとおり。 1HNMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) S 2. 8 8 ( b r , 1 H, OH) , 3. 5 8 (m, 1 H, C H_H C H O H ) , 3. 6 8 (m, 1 H, C ΗΉ C H O H) ， 4. 8 5 (m, 1 H, CHOH) , 7. 2 6 (m, 4 H, a r o m a t i c H) ； G C (C h i r a s i l - D E X C B ; カラム温 度、 1 4 0 °C ； インジェクション温度、 2 5 0 °C ； ディテクシヨン温度 、 2 7 5 ； ヘリウム圧、 1 0 0 k P a ; 2 - ク ロ口 - 1 - ( p - クロ口フエニル） エタノールの光学異性体の t R、 3 1. 4分、 3 4 . 7分） ； （R， Sは同定していない） 。
[実施例 3 3 ]
m - ヒ ドロキシァセ トフエノ ンの水素化反応による 1 - (m - ヒ ドロキシフエニル） エタノールの合成
実施例 1 と同様にして m - ヒ ドロキシァセトフエノンの反応を実施 したところ、 生成物の1 HNM Rと G C分析から、 9 5 % e eの 1 - ( m - ヒドロキシフエニル） エタノールが 1 0 0 %収率で生成していた。 分析結果は以下のとおり。 iHNMR ( 4 0 0 MH z , a c e t o n e - d 6 ) <5 1 . 3 7 ( d , J = 6 H z , 3 H, C H.3 ) , 4. 0 7 ( d ， J = 4 H z， 1 H, C HO L) ， 4. 7 7 (m, 1 H， CHOH) , 6. 6 7 - 7 . 1 3 (m, 4 H, a r o m a t i c H) , 8 . 1 5 ( s , 1 H， OH) ； H P L C ( C H I RA L C E L O B ;溶媒、 へキ サン / 2 - プロパノール = 9 5 Z 5 ； 流量、 1 . 0 m l /分； 温度、 3 5 °C ； U V波長、 2 5 4 nm ; l - (m - ヒドロキシフエニル） ェ夕ノ ールの光学異性体の t R、 1 7 . 2分、 3 1 . 5分) ； (R， Sは同定 していない） 。
[実施例 3 4 ]
1 .- インダノ ンの水素化反応による 1 - イ ンダノールの合成 実施例 1 と同様にして 1 - イ ンダノ ンの反応を実施したところ 、 生成物の 1 HNM Rと G C分析から、 9 6 % e eの 1 - イ ンダノー ルが 9 5 %収率で生成していた。 分析結果は以下のとおり。
MR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3) δ 1 . 9 2 (m, 1 H, C H_H C ) ， 2. 4 0 ( s , 1 H， OH) , 2. 4 5 (m, 1 H, C HHO ， 2 . 7 9 (m, 1 H， C ϋΗ C H O H ) , 3. 0 3 (m, 1 H, C HH.C H〇H) , 5. 2 0 (m， 1 H, C H_OH) , 7 . 2 0 - 7. 4 0 (m ， 4 H, a r o m a t i c H) ； H P L C (C H I RA L C E L 〇 B - H ；溶媒、 へキサン/ 2 - プロパノール = 9 / 1 ； 流量、 0. 5 m 1 /分 ； 温度、 3 5 ； U V波長、 2 5 4 n m ； 1 -ィンダノールの光 学異性体の ' t R、 1 0 . 9分、 1 6. 0分） ； （R， Sは同定していな い） 。
[実施例 3 5 ]
4 - メ トキシフエナシルクロライ ドの水素化反応による 2 - ク ロロ - 1 - ( p - メ トキシフエ二ル） エタノールの合成
実施例 1 と同様にして 4 - メ トキシフエナシルクロライ ドの反 応を実施したところ、 生成物の 1 HNMRと G C分析から、 9 4 % e eの 2 - クロ口 - 1 - ( p - メ トキシフエニル） エタノールが 7 3 %収率で生成していた。 分析結果は以下のとおり。 1 H N M R ( 40 0 MH z , CD C 1 3 ) (5 3. 3 6 (b r , 1 H, CHOJi) , 3 . 5 7 - 3. 6 6 (m， 2Ή, CH2 C H O H) , 3. 7 6 ( s , 3 H ， O CH3) , 4. 8 0 (m, 1 H， C Η,Ο H ) ， 6. 8 6 ( d , J = 9 H z , 2 H, a r om a t i c H) , 7. 2 7 (d, J = 9 H z , 2 H, a r om a t i c H) ； G C (C h i r a s i l - D EX C B ; カラム温度、 1 4 0 °C ； インジェクション温度、 2 5 0 °C ; ディテ クション温度、 2 7 5 °C ； ヘリゥム圧、 1 0 0 k P a ; 2 - クロ口 - 1 - ( P - メ トキシフエ二ル） ェタノ一ルの光学異性体の t R、 3 0. 1分， 3 1. 7分） ； （R， Sは同定していない） 。
[実施例 3 6 ]
R u (OH) [ ( S , S ) - T s d p e n] (p - c yme n e ) と Y b (〇T f ) 3とを混合して得られる触媒の調製
アルゴン置換した 2 0 m 1 シュレンク型反応管に、 R u [ (S， S ) - T s d p e n] p - c yme n e ) ( 1 6 6 m g , 0. 2 8 mm o 1 ) 、 THF 5 m l 、 水 l m l を仕込んだ。 脱気した後、 室温で 3時間 攪拌した。 Y b (O T f ) 3 ( 1 7 2 m g , 0. 2 8 mm o 1 ) (A 1 d r i c h社製） を加えて、 室温で更に 4時間攪拌した。 減圧下 （ 1 m mH g) で溶媒を留去した後、 乾燥して、 茶色の粉末 3 3 Omgを得た [実施例 3 7 ]
4 - クロマノ ンの水素化反応による （ S ) - 4 - ク ロマノール の合成
ステンレス製ォ一 トク レーブに、 実施例 3 6で調製した触媒 （ 2 . 5 m g) 、 4 - クロマノン （ 0. 3 g， 2 mm o 1 ) を仕込み、 アル ゴン置換した。 メタノール 2 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換 した。 水素を 3 0気圧まで仕込み、 反応を開始した。 5 0 °Cで 1 5時間 攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の 1 HNM Rと H P L C分析 力、ら、 9 7 % e eの （ S ) - 4 - クロマノールが 9 9 %収率で生成 していた。
[実施例 3 8 ]
4 - クロマノ ンの水素化反応による （ S ) - 4 - クロマノ一ル の合成
ステンレス製オー トク レープに、 R u H [ ( S , S ) - T s d p e n] ( p - c ym e n e ( 1 . 2 m g , 2 n o 1 ; 、 Y b ( O T f ) 3 ( 0 . 6 3 m g , 1 m o 1 ) , 4 - クロマノン （ 0. 3 g， 2 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノール 2 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 3 0気圧まで仕込み、 反応を開 始した。 5 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の 1 HNM Rと H P L C分析から、 9 6 % e eの （ S ) - 4 - クロマノ ールが 1 0 0 %収率で生成していた。
なお、 R u H [ ( S， S ) - T s d p e n ] ( p - c ym e n e ) は 前出の公知文献に記載された手法に準じて合成したが、 具体的な手順を 以下に示す。 まず、 アルゴン置換したシュレンク型反応管に R u [ ( S ， S ) - T s d p e n ] ( ρ - c ym e n e ) ( 1 3 0 m g , 0 . 2 2 mm o 1 ) 、 2 - プロパノール 5 m 1 を仕込んだ。 続いて、 脱気した後 、 室温で 1 4時間攪拌した。 減圧下 （ 1 mmH g) で 2 - プロパノール を留去した後、 乾燥して、 R u H [ ( S， S ) - T s d p e n ] ( p - c y m e n e 1 3 0 m gを得た。
[実施例 3 9 ]
4 - クロマノ ンの水素化反応による （ R ) - 4 - クロマノ一ル の合成
ステンレス製ォ一 トク レーブに、 R u (C H 2 N 02) [ (R, R ) - T s d p e n ] p - c ym e n e ) ( 1 . 3 m g , 2 m o 1 ) 、 Y b (O T f ) 3 ( 0 . 6 3 m g , 1 z m o 1 ) 、 4 - クロマノン （ 0 . 3 g , 2 mm o 1 ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メタノール 2 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 3 0気圧まで仕込 み、 反応を開始した。 5 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻し た。 生成物の 1 H NM Rと H P L C分析から、 9 3 % 6 6の （尺） - 4 - クロマノールが 1 0 0 %収率で生成していた。
なお、 R u ( C H 2 N O 2 ) [ (R， R) - T s d p e n ] ( ρ - c y m e n e ) は、 Organometallics Vol. 21, p253 (2002).に記載された手 法に準じて合成したが、 具体的な手順を以下に示す。 まず、 アルゴン置 換したシュレンク型反応管に R u [ (R, R) - T s d p e n ] ( p - c ym e n e ) ( 1 3 0 m g , 0. 2 2 mm o 1 ) 、 ニトロメタン （ 9 m g , 0. 2 2 mm o 1 ) 、 塩化メチレン 5 m 1 を仕込んだ。 続いて、 脱気した後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下 （ I mmH g ) で塩化メチ レンを留去した後、 乾燥して、 R u ( C H 2 N 02) [ (R , R) - T s d p e n ] ( ρ - c ym e n e ) 1 4 0 m gを得た。
[実施例 4 0 ]
4 - クロマノ ンの水素化反応による （ R ) - 4 - クロマノール の合成
ステンレス製オー トク レーブに、 C p * I r C l [ (R, R) - T s d p e n ] ( C p *はペンタメチルシクロペン夕ジェンを表す） （ 1. 5 m g , 2 n o 1 ) 、 Y b (Ο Τ f ) 3 ( 0. 6 3 m g , 1 m ο 1 ) 、 4 - クロマノン （ 0. 3 g , 2 mm o 1 ) 、 KO C (C H3) 3 ( 0. 2 2 m g , 2 xm o l ) を仕込み、 アルゴン置換した。 メ夕ノ ール 2 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 3 0気圧 まで仕込み、 反応を開始した。 5 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常 圧に戻した。 生成物の 1 HNMRと H P L C分析から、 9 6 % e eの （ R ) - 4 - クロマノールが 8 3 %収率で生成していた。
なお、 C p * I r C l [ (R, R) - T s d p e n] は前出の公知文 献に記載された手法に準じて合成したが、 具体的な手順を以下に示す。 まず、 アルゴン置換したシュレンク型反応管に [C p * I r C l 2] 2 ( 6 6 0 m g , l mmo l ) 、 (R, R) - T s D P E N ( 8 0 0 mg, 2. 2 mm o 1 ) 、 トリェチルアミン （ 0. 6 mし 4. 2 mm o 1 ) 、 2 - プロパノール 3 0 m 1 を仕込んだ。 続いて、 室温で 1 2時間攪拌 した。 減圧下 （ 1 mmH g) で 1 0 m 1 まで濃縮し、 析出した結晶をろ 集、 2 -プロパノール 5 m 1で洗浄した。 減圧下 （ 1 mmH g ) で乾燥 して、 C p * I r C l [ (R, R) - T s d p e n] 1. 2 gを得た。
[実施例 4 1 ]
4 - クロマノ ンの水素化反応による （ S ) - 4 - クロマノール の合成
ステンレス製ォ一 トク レーブに、 C p * I r [ ( S , S ) - T s d p e n] ( 1. 4 m g , 2 m o 1 ) 、 Y b (O T f ) 3 ( 0. 6 3 m g , 1 m o 1 ) 、 4 - クロマノン （ 0. 3 g , 2 mm o 1 ) を仕込 み、 アルゴン置換した。 メタノール 2 m 1 を添加し、 水素で加圧後、 1 0回置換した。 水素を 3 0気圧まで仕込み、 反応を開始した。 5 0 °Cで 1 5時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の1 HNMRと HP L C分析から、 9 2 % e eの （ S ) - 4 - クロマノールが 1 0 0 % 収率で生成していた。
なお、 C p * I r [ ( S , S ) - T s d p e n] は前出の公知文献に 記載された手法に準じて合成したが、 具体的な手順を以下に示す。 まず 、 アルゴン置換したシュレンク型反応管に C p * I r C 1 [ (S , S) - T s d p e n] ( 2 1 m , 0. 0 3 2 mmo l ) 、 0. 1 M N a OH a q ( 3 2 1 , 0. 0 3 2mmo l ) 、 塩化メチレン 5 m 1 を仕 込んだ。 続いて、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下 （ I mmH g) で溶媒 を留去した後、 乾燥して、 C p * I r [ (S， S ) - T s d p e n] 2 2 m gを得た。 産業上の利用の可能性
本発明は、 医薬、 農薬、 あるいは多くの汎用化学品の合成中間体等とし ての光学活性アルコールを製造するのに利用される。

Claims

請求の範囲
1 . 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体と、
ルイス酸 （プロトンを放出するブレンステッ ド酸を除く） と、 を含む水素化触媒。
2 . 金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体とルイス酸 （プ 口トンを放出するブレンステッ ド酸を除く） とを予め混合することによ り得られる、 水素化触媒。
3 . アミン配位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体と、
ルイス酸 （プロ トンを放出するブレンステッ ド酸を除く） と、 を含む水素化触媒。
4 . アミン配位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体とルイス酸 （プロ トンを放出するブレンステッ ド酸を除く） とを予め混合することにより 得られる、 水素化触媒。
5 . 前記金属アミ ド結合を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体は、 一般式 ( 1 ) で表される化合物である、 請求項 1又は 2に記載の水素化触媒。 一般式 （ 1 )
Figure imgf000035_0001
(一般式 （ 1 ) 中、 R 1及び R 2は、 同一であっても互いに異なっていて もよく、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 フエニル基、 ナフチ ル基若しくはシクロアルキル基、 又は互いに結合して脂環式環を形成し たときの該環の一部であり、
R 3は、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 ナフチル基、 フエ ニル基又は力ンファーであり、
R4は、 水素原子又はアルキル基であり、
A rは、 M1 と 7T結合を介して結合している、 置換基を有していても よいベンゼン又は置換基を有してもよいシク口ペンタジェニル基であり 、
M1は、 ルテニウム、 ロジウム又はイリジウムであり、
*は、 不斉炭素を示す。 ）
6. 前記一般式 （ 1 ) 中、 R1及び R2は、 同一であっても互いに異なつ ていてもよい、 フエニル基、 炭素数 1〜 5のアルキル基を有するフエ二 ル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基を有するフエニル基若しくはハロゲ ン置換基を有するフエニル基、 又は互いに結合して 5員環又は 6員環を 形成していてもよいアルキル基である、 請求項 5に記載の水素化触媒。
7. 前記アミン配位子を持つ 8族又は 9族の遷移金属錯体は、 一般式 （ 2 ) で表される化合物である、 請求項 3又は 4に記載の水素化触媒。 一般式 （ 2 )
Figure imgf000036_0001
(一般式 （ 2 ) 中、 R1及び R2は、 同一であっても互いに異なっていて もよく、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 フエニル基、 ナフチ ル基若しくはシクロアルキル基、 又は互いに結合して脂環式環を形成し たときの該環の一部であり、
R3は、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 ナフチル基、 フエ ニル基又はカンファ一であり、
R4は、 水素原子又はアルキル基であり、 A rは、 M1 と兀結合を介して結合している、 置換基を有していても よいベンゼン又は置換基を有してもよいシク口ペン夕ジェニル基であり
M1は、 ルテニウム、 ロジウム又はイリジウムであり、
*は、 不斉炭素を示す。 ）
8. 前記一般式 （ 2 ) 中、 R1及び R2は、 同一であっても互いに異なつ ていてもよい、 フエニル基、 炭素数 1〜 5のアルキル基を有するフエ二 ル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基を有するフエニル基若しくはハロゲ ン置換基を有するフエニル基、 又は互いに結合して 5員環又は 6員環を 形成していてもよいアルキル基である、 請求項 7に記載の水素化触媒。
9. 前記ルイス酸は、 一般式 （ 3 ) で表される化合物である、 請求項 5 〜 8のいずれかに記載の水素化触媒。
一般式 （ 3 )
M2 mX2 n
(一般式 （ 3 ) 中、 M2は、 ホウ素、 アルミニウム、 ケィ素、 スカン ジゥム、 チタン、 バナジウム、 クロム、 マンガン、 鉄、 コバルト、 ニッ ゲル、 銅、 亜鉛、 ガリウム、 ゲルマニウム、 イッ トリウム、 ジルコニゥ ム、 ニオブ、 モリブデン、 テクネチウム、 ルテニウム、 ロジウム、 パラ ジゥム、 銀、 カ ドミウム、 インジウム、 スズ、 アンチモン、 ランタン、 セリウム、 プラセォジゥム、 ネオジゥム、 プロメチウム、 サマリウム、 ユーロピウム、 ガドリニウム、 テルビウム、 ジスプロシウム、 ホルミゥ ム、 エルビウム、 ツリウム、 イッテルビウム、 ルテチウム、 ハフニウム 、 タンタル、 タングステン、 レニウム、 オスミウム、 イリジウム、 白金 、 金、 水銀、 タリウム、 鉛、 ビスマス又はァクチノイ ド元素であり、 mは、 1又は 2の整数であり、
X2は、 同一であっても互いに異なっていてもよい、 ァニオン性基、 アルキル基、 又は置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nは、 2〜 1 4の整数を示す。 ）
1 0. 水素又は水素を供与する化合物の存在下、 請求項 1〜 9のいずれ かに記載の水素化触媒によりケトン化合物を水素化してアルコール化合 物を得る、 アルコール化合,物の製法。
1 1. 水素又は水素を供与する化合物の存在下、 請求項 5〜 9のいずれ かに記載の水素化触媒であって不斉炭素がいずれも R体のもの又はいず れも S体であるものを用いることによりケトン化合物を水素化して光学 活性アルコール化合物を得る、 アルコール化合物の製法。
1 2. メ夕ノール、 エタノール及び 2 - プロパノールからなる群より選 ばれる 1種又は 2種以上を溶媒としてケトン化合物を水素化する、 請求 項 1 0又は 1 1に記載のアルコール化合物の製法。
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