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WO2006136695A2 - Nouvelles arylphosphines p-chirales ortho-fonctionnalisees et derives: leur preparation et utilisation en catalyse asymetrique - Google Patents

Nouvelles arylphosphines p-chirales ortho-fonctionnalisees et derives: leur preparation et utilisation en catalyse asymetrique Download PDF

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WO2006136695A2
WO2006136695A2 PCT/FR2006/001394 FR2006001394W WO2006136695A2 WO 2006136695 A2 WO2006136695 A2 WO 2006136695A2 FR 2006001394 W FR2006001394 W FR 2006001394W WO 2006136695 A2 WO2006136695 A2 WO 2006136695A2
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methyl
optionally substituted
nmr
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Michel Stephan
Barbara Mohar
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Kemijski Institut
Original Assignee
PHOSPHOENIX SARL
Kemijski Institut
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Publication date
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Definitions

  • New ortho-functionalized P-chiral arylphosphines and their derivatives their preparation and use in asymmetric catalysis
  • the main subject of the present invention is new optically active P-chiral phosphines, their precursors and their derivatives, the phosphorus atom of which carries chirality and a (hetero) aryl group functionalized in the ortho or 2 position thereof. ; their preparation, the preparation of their metal complexes and their application in asymmetric catalysis of unsaturated compounds. This technique allows easy access to the enantiomers of chiral molecules of interest in particular the pharmaceutical, food and cosmetic industries.
  • transition metal complexes In their form of transition metal complexes, a wide variety of them exhibit increased activity and enantioselectivity in asymmetric catalysis, particularly in hydrogenation, compared to well known ligands of the same type such as bis (o-anisyhnethylphenylphosphino). ethane (DiPAMP); the latter was invented by Knowles, co-winner of the 2001 Nobel Prize in Chemistry.
  • the asymmetric hydrogenation of itaconic acid at 1 bar of 2 with a rhodium-DiPAMP complex results in an enantiomeric excess (ee) of 11% and a conversion of 40% in 1 hour, while with New ligands of the invention, a 98.5% ee and a 100% conversion were achieved in 6 minutes. Therefore, access to such a wide variety of highly active P-chiral phosphorous ligands from a common structure results in the possibility of "leakage control" of the catalyst for a particular application, a lesser amount of the catalyst is and the desired molecules are obtained faster with better optical purity.
  • the current syntheses of the effective ligands are restricted to the access of an antipode (eg 1 BuBiSP *, MiniPHOS, TangPHOS), difficult to access (eg ligands like DuPHOS, NORPHOS, PhanePHOS), or a multi-step synthesis is necessary for the preparation of a new "modified parent diphosphine" with different substituents on the phosphorus atom or on the side chain.
  • an antipode eg 1 BuBiSP *, MiniPHOS, TangPHOS
  • difficult to access eg ligands like DuPHOS, NORPHOS, PhanePHOS
  • a multi-step synthesis is necessary for the preparation of a new "modified parent diphosphine" with different substituents on the phosphorus atom or on the side chain.
  • Phosphine phosphites have been prepared by coupling with chlorophosphites (Tetrahedron: Asymm 2001, 12, 2501-2504).
  • chlorophosphites Tetrahedron: Asymm 2001, 12, 2501-2504
  • the attempts of the present inventors to functionalize the hydroxyl group of the PEM demethylated by alkyl failed, leading to a mixture of phosphonium salts as shown by NMR 1 H and 31 P.
  • Our invention relates to the synthesis of optically active P-chiral arylphosphines - more particularly having an optical purity> 95% - functionalised in the ortho or 2 position, of their precursors and derivatives which correspond to the general formula (I).
  • Our invention also relates to the preparation and use of their metal complexes in asymmetric catalysis.
  • - m is an integer greater than or equal to 1
  • n is an integer equal to zero or 1
  • P * symbolizes an asymmetric phosphorus atom; with m> 1, the atoms P * preferentially have the same absolute configuration,
  • Ar symbolizes a C 4-14 aromatic or polyaromatic group bonded to the atom P * by the bond (x) and to the group Z- (CR 03 R 04 ) n by the bond (y) such that the grouping Z- (CR 03 R 04 ) n is in the ortho position or 2 of the atom P *;
  • Ar includes or otherwise one or more heteroatoms such as N, O, S, or may optionally bear one or more heteroatoms such as N, O, Si 5 halogen, and / or Ar may be optionally substituted by one or more alkyl and / or Cno alkoxys also optionally substituted or which may form a ring with each other; such that phosphino-Ar may be phosphinobenzene, 1-phosphinonaphthalene, 2-phosphinonaphthalene, N- (R 05 ) -2-methyl-7-phospbinomdole, N- (R 05 ) -7-phosphinoindoline,
  • Z may represent a group R 05 linked at the end of the chain (s) to O-, S-, N-, NC (O) -terminals, optionally interrupted by heteroatoms such as N, O, S, Si, P; or else R 05 may represent a chiral hydrocarbon chain, a polymer, a resin, a gel, a siloxane, or a spacer arm (spacer) between these and the O-, S-, N-, NC (O) - terminals; by way of example R 05 may represent a skeleton of formula (II),
  • a symbol represents a carbon atom, O, S, or a group Ts-N, CH, CH 2 , (-Si (R 051 ) 2 O- Si (R 051 ) 2 ) m ', an aromatic such as benzene, pyridine, where R 05 'represents a C 1-10 alkyl radical and m' an integer greater than or equal to 1,
  • R 08 and R 09 independently of one another represent a C 1 -C 5 alkyl, C 5-8 cycloalkyl or C 8 -w aryl radical, where appropriate substituted with alkyls, alkenyls or aryls, and / or contain heteroatoms such as O, N, Si, P, halogen,
  • - k 01 , k 02 , k 03 , k 04 are independently of each other integers varying from zero to 10, and I 01 , 1 02 , 1 03 , 1 04 are independently one of the other integers ranging from zero to 1,
  • (y 03 ), (y 04 ) respectively identify the links established between A 01 , A 02 , A 03 , A 04 and the O-, S-,
  • R 05 may be a Merrifield or Wang resin, a (CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 , (- CH 2 CH 2 ) 2 O, (-CH 2 CH 2 ) 2 NTs ⁇ , ⁇ '-o-xylyl, 2,6-bis (methyl) pyridine, 1,2,4,5- (tetramethylene) benzene, diglycolyl, phthaloyl, trimesoyl, 2,6- (pyridine) dicarbonyl, (benzene) - disulfonyl, 1,2-bis (dialkylsilyl)
  • OR 05 represents a negatively charged oxygen atom, a hydroxyl, a linear or branched, cyclic or polycyclic C 1-1 2 alkoxy, saturated or unsaturated, optionally substituted with one or more (hetero) aryls in C 4-14 - all these radicals possess or not one or more asymmetric carbon atoms each symbolized by C *; or OR 05 represents a Cs- 14 (hetero) aryloxy radical which optionally contains fluorine atoms, one or more nitro, cyano, trifluoromethyl and the like; R 05 optionally contains heteroatoms such as O, N, Si, halogen such as fluorine, and / or a functional group such as unsaturation, a hydroxyl, an amino, a (di) alkylamino, a carboxyl, an ester, an amide, an ammonium, a sulphonate, a sulphate, a phosphit
  • P 01 * symbolizes an asymmetric phosphorus atom with the atoms P * and P 01 * having the same absolute configuration
  • R 05 "represents a hydrogen atom, a C 1-1 O radical such as methyl or tert-butyl,
  • R 01 and R 02 have the same meanings as in formula (T) and are defined below,
  • R 05 is as defined above and in particular hydrogen, an isopropyl, tert-butyl or C 6-10 aryl radical optionally substituted by one or more C 1 -C 10 alkyl or C 5 -C 1 aryl groups; o, or with heteroatoms such as O, N, Si, halogen,
  • R 05 represents an isopropyl, tert-butyl or C 5-6 cycloalkyl radical, a dialkylamino
  • R 06 and R 07 represent, independently of one another, what is defined previously for R 05 and in particular a hydrogen, a linear or branched chain in C 1 -10 , a C 5-8 cycloalkyl radical; or R 06 and R 07 may be bonded together to form an optionally substituted C 4-7 ring; or else C (O) N (R 06 R 07 ) represents an oxazoline substituted in the 4-position by one or two C 1 + alkyl or aryl groups,
  • R 10 represents a hydrogen, a halogen such as Cl, Br, I or F, especially a Cl, a C 1-18 alkyl radical, a C 7 -7 cycloalkyl, a C 4-14 aryl or heteroaryl, substituted optionally by one or more alkyl, alkoxy or aryl groups and / or by heteroatoms such as O, N, Si, P, halogen; or else R 01 represents a C 5-14 aryloxy group, C 1-18 alkoxy - optionally having one or more asymmetric carbon atoms each symbolized by C * or substituted by one or more halogens -, a nitrogen group being part of of a C 4-6 aliphatic ring, or a (di) alkylamino at CH 8 - where the alkyls, different or identical, have or not one or more asymmetric carbon atoms each symbolized by C * and optionally substituted by heteroatoms -; R 01 still represents a group Z '- (CR
  • R 02 is different from R 01 and represents a C 1-18 alkyl, a C 5-7 cycloalkyl, a C 4-14 aryl or heteroaryl, optionally substituted with one or more alkyl, alkoxy or aryl groups; and / or by heteroatoms such as O, N, Si, P, halogen;
  • R 02 also represents a vinyl; in the particular case where R 02 may represent an alkoxy group, R 01 and R 02 are bonded to each other and form a C 2-3 aminoalkoxy hydrocarbon chain containing one or more C * asymmetric carbon atoms; or R 02 represents a backbone of general formula (T) bonded to the atom P * of (I) via the bond (w), in which :
  • n ' is an integer equal to zero or 1
  • P 1 * symbolizes an asymmetric phosphorus atom; with m> 1, the atoms P * and P '* preferentially have the same absolute configuration, - E' denotes, independently of E, what is defined previously for E, and E 'also denotes an oxygen atom,
  • R 03 'and R 04 ' represent independently of each other and R 03 and R 04 which is defined above for R 03 and R 04 , and particularly (CR 03l R 04 ') n . and (CR 03 R 04 ) n are identical,
  • Z represents independently of Z what is defined previously for Z
  • R 01 ' represents independently of R 01 which is defined previously for R 01 , and more particularly R 01 ' and R 01 are identical,
  • Q represents a hydrocarbon-based chain optionally interrupted by heteroatoms such as -C (R 08 R 09 ) -, (-CH (R 08 )) 2 (in this case, the radicals R 08 may be linked to form an optionally substituted ring) , (-CH (R 08 )) 2 CH 2 , (-CBb) 2 Si (R 08 R 09 ), (-CH 2 ) 2 P (E ") (R 08 ), - CH (R 08 ) CH 2 CH 2 CH (R 08 ) -, (-CH (R 08 ) CH 2 ) 2 O, (-CH (R 8 ) CH 2 O) 2 P (E ") (R 0 S ), or a 1, 2- phenylene, ferrocene-1,1-diyl, 2,6-bis (dimethylene) pyridine, N- (R 5 O) -pyrrolidine-3,4-diyl, wherein N- (R 05 ) -, R 08 and R 09 represent as previously described,
  • R 01 denotes a phenyl
  • R 02 denotes an o-anisyl
  • Z- (CR 03 R 04 VAr denotes a 2- (hydroxy) -1-naphthyl, 2- (O-acetyllactoxy) ) -l-na ⁇ htyle
  • R 01 denotes a phenyl
  • R 02 denotes a methyl
  • Z- (CR 03 R 04 VAr denotes a 2-methoxy-1-naphthyl, 2-acetoxy-1-naphthyl,
  • R 01 denotes a phenyl
  • R 02 denotes a methyl
  • Z- (CR 03 R 04 VAr denotes a 2-hydroxyphenyl, 2- (3,3 ', 5,5'-tetra- tert-Buryl-1, r-bisphenyl-2,2 l -phosphine) phenyl, 2- (3,3'-di-tert-butyl-5,5,6,6'-tetamethyl-1,1'-bisphenyl) 2,2'-phosphite) phenyl, 2,7-di-tert-butyl-9,9-dimethyl-5- (methylphenylphosphino-EO 2 ) xanth-4-yl
  • E 02 denotes 2e " , BH 3 or O
  • Z- (CR 03 R 04 VAr denotes an oxazoline substituted in the 4-position by methyl, isopropyl, tert-butyl, phenyl,
  • R 01 denotes a phenyl
  • R 02 denotes 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, • with E and K identical designating 2e " or BH 3 :
  • Q denotes CH 2 CH 2 ,
  • Z- (CR 03 R 04 VAr and ZKCR 031 R 041 VAr 1 identical are ortho-anisyl, R 01 and R 01 'are identical and denote an ethyl, cyclohexyl, phenyl, 2-naphthyl, anisyl, chlorophenyl, (methanesulfonyl) phenyl p- (N, N-dimethylamino) phenyl, thioanisyl,
  • R 04 % -Ar l are the same as o-hydroxyphenyl, o-thioanisyl, o- (methanesulfonyl) phenyl, o-acetylphenyl, 2- methoxy-4- (sodium sulfonyl) phenyl, 2-methoxy-4- (N, N-dimethylaminosulfonyl) phenyl,
  • Q denotes CH 2 SiMe 2 CH 2 , CH 2 SiPh 2 CH 2 , CH 2 SiBn 2 CH 2 , 1,1-ferrocenyl, 2,6-bis (dimethylen) pyridine, N- (R 05 ) -pyrrh 'dine-3,4-diyl.
  • Our invention is illustrated by the preparation of ortho-hydroxy-, amino-, carboxy-arylphosphines, their precursors and P-chiral derivatives of the general formula (T), from an optically active oxazaphosphacycloalkane-borane of the general formula ( Ib) derived from an optically active amino alcohol HN (R 06 > Q 02 * -OH,
  • R 10 represents a methyl, (trimethylsilyl) methyl, isopropyl, tert-butyl, adamantyl, C 5-7 cycloalkyl, an optionally substituted C 4 -4 aryl, an ormo-Z (CR & 3 R 04 ); n -Ar as defined above and in particular an orfho- (R 05 O (CH 2 ) n ) -Ar where n is equal to 0 or 1, R 05 represents a hydrogen atom, an isopropyl, tert-butyl or cyclohexyl and Ar represents a phenyl or naphthyl optionally substituted with one or more Cno alkyls and / or alkoxys, also optionally substituted or may form a ring with each other, - Q 02 * represents a C 2-3 alkyl chain containing one or more asymmetric carbon atoms, and which can also be linked to N by R 06 , R 06 ,
  • the optically pure oxazaphosphacycloalkane-borane of general formula (Ib) can be prepared as described by Jugé et al or Brown.
  • organo * (di) functionalized metal prepared from ortho-Z (CR 03 R ° 4 ) n
  • aminophosphine- boranes 2a and 2b respectively derived ro-bromophenol and 2-bromo-l naphthol.
  • aminophosphine boranes (Ic) are precursors of various phosphinite boranes and halophosphine boranes (Id).
  • chlorophosphine-borane 3 f reacts with an organometallic to yield the corresponding phosphine borane 4 or reacts with a hydroxyarene to yield the corresponding aryl phosphinite-borane.
  • phosphine boranes (Ie) can also be prepared by reacting the functionalized organometallic with phosphinite boranes or chlorophosphine boranes prepared according to the method of Jugé et al.
  • the Z function of the phosphines, their precursors and derivatives can be modified - just as the functionalized arm R 05 in ⁇ of P * such CH 2 OH - with various groups possessing different properties such as alkyls, activated aryls, fluoroalkyls, fluorobenzyls, silyls, acyls, aroyles, acetates, phosphates, phosphites , triflate, sulphonates, ammonium salts, rendering them as well as their metal complex, more soluble in the reaction medium (water, alcohols, ionic liquids, perfluorinated solvents, etc.) or recyclable by separation of the solid-liquid or liquid-liquid phases (Scheme 2: Example with (o-hydroxyaryl) phenylphosphino borane).
  • a bifunctionalized alkane or heteroalkane eg ethylene glycol ditosylate, diethylene glycol ditosylate
  • a polyfunctionalized arylalkane eg 2,4 6- Tris (bromomethyl) mesitylene
  • the inventors have also found other pathways to 5a from the DIPAMP (5'aa) or from its complex BH 3 5aa by demethylation of o-anisyl group with BBr 3 followed by complexation with BH 3 (scheme 3).
  • This route also applies to the synthesis of poly (phenylphenylphosphoroborane) phenol 4a via o- (methylphenylphosphino) phenol 4'a.
  • the demethylation of the o-anisyl group can also be carried out according to conditions described by Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons 1999).
  • ortho-functionalized P-chiral arylphosphines may be modified on the phosphorus atom by groups other than BH 3 such as oxygen or acid, for example HBF 4 , TfOH, HClO 4 , HPF 6 , HBr, HL.
  • the present invention also relates to the use of optically active compounds of general formula (T) for the preparation of catalytic metal complex ligands useful for carrying out asymmetric syntheses in organic chemistry.
  • Said metal complexes prepared in a suitable solvent are based on a transition metal and, as ligand of said metal, at least one optically active form of a compound of general formula (I) in which E and / or E 'represent 2e ", and as examples of neutral, cationic or anionic metal complexes, mention may be made especially of those corresponding to the general formula (DI), (m) H t in which
  • M represents a transition metal chosen from rhodium, ruthenium, iridium, cobalt, palladium, platinum, nickel or copper,
  • L represents an optically active compound of general formula (T) as defined previously in which E and / or E 'represent 2e " , and E and / or E 01 represent 2e "
  • X 1 represents a coordinating anionic ligand such as the halide ions Cl, Br or I, an anionic group such as OTf, BF 4 , ClO 4 , PF 6 , SbF 6 , BPh 4 , B (C 6 F 5 ) 4 , B (3,5-di-CF 3 -C 6 H 3 ) 45 p-TsO, OAc, or CF 3 CO 2 or even ⁇ -allyl, 2-methylallyl, and when the complex is anionic, X 1 represents a cation such as Li, Na, K, ammonium substituted or not with alkyls,
  • - S v and Sy represent, independently of one another, a ligand molecule such as H 2 O, MeOH, EtOH, amine, 1,2-diamine (chiral or non-chiral), pyridine, a ketone such as acetone, an ether such as THF, a sulfoxide such dimethylsulfoxide, an amide such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone, an olefin such as ethylene, 1,3-butadiene, cyclohexadiene, 1,5-cyclooctadiene, 2,5-norbornadiene, 1,3,5- cyclooctatriene, or an unsaturated substrate, a nitrile such as acetonitrile, benzonitrile, arene or C 5-12 aryl optionally substituted with one or more C1-C5 alkyls, iso- or tertioalkyls, such as benzene, p-cymene
  • - H represents a hydrogen atom
  • - p is an integer equal to 1 or 2
  • q is an integer ranging from 1 to 4
  • r is an integer ranging from 0 to 4
  • s and s 1 independently of one another are integers ranging from 0 to 2
  • t is an integer ranging from 0 to 2.
  • the catalyst can be prepared from optically active P-chiral compounds of general formula (I) in combination with a metal donor compound (catalyst precursor) in a suitable solvent according to protocols known in the literature (Osborn et al, J. Am., Chem Soc., 1971, 93, 2397; Genet, Acros Organics Acta 1994, 1 (1), 1-8).
  • the catalyst may consist of a preformed metal complex as defined above, may be generated in situ in the reaction medium optionally in the presence of the substrate, or even activated before use.
  • the optimum ratio of the optically active ligand to the metal may vary depending on the ligand and the metal and can be easily determined experimentally; for example, the amount of the optically active ligand to be added may vary from 1 to 4 equivalents relative to the metal. It is understood that when one enantiomer is used, the other enantiomer is similarly applicable.
  • the present invention also provides a process for preparing rhodium catalysts from an optically active P-chiral compound of general formula (!) And a precursor such as
  • [(diene) 2 Rh] X where the diene can be 2,5-norbornadiene, 1,5-cyclooctadiene and X can be BF 4 , OTf and also a process for preparing ruthenium catalysts by adding a optically active P-chiral compound of general formula (I) with a precursor such as [(diene) RuX 2 ] x or [(diene) (1,3,5-cyclooctatriene) RuH] X where the diene may be 1.5 -cyclo-octadiene, 2,5-norbornadiene and X can be Cl, Br, I, BF 4 , OTf, PF 6 and x an integer equal to 1 or 2. These latter precursors were prepared from [(diene) ruthenium (2-methyl-allyl)] and the corresponding acid in the presence or absence of a diene.
  • a precursor such as [(diene) RuX 2 ] x or [(diene) (1
  • Another object of the present invention is the use of said complexes to perform asymmetric syntheses in organic chemistry.
  • These asymmetric transformations can be carried out under well known conditions, or which can be determined by those skilled in the art according to well described with other phosphines (Pfaltz et al., Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer Verlag 1999, Vol I-III, Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley & Sons 1994).
  • the asymmetric reduction is generally carried out in an organic solvent at a temperature of between -10 ° C. and 100 ° C., in the presence of either hydrogen at 1 to 150 bar, a hydrogen donor, or another reducing agent such as borane. , a silane, or in the presence of a combination selected from all the above.
  • prochiral olefins such as optionally substituted alkylidene glycine derivatives
  • the asymmetric reduction has been carried out, by way of illustration and without limitation, on model prochiral substrates.
  • the present invention is described in more detail, by way of illustration and without limitation, by the
  • the compound 2 is obtained with a yield of 75-90%.
  • Example 1. 2a is prepared according to 1 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 0.35-1.80 (m, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.94
  • Example 2 The enantiomer of 2a is prepared from the enantiomer of 1.
  • Example 3ab is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.30-1.80 (1 m, 3H), 0.90 and 0.93 (2d, 6H),
  • Example 4. 2b is prepared according to 1 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 0.66-2.00 (1 m, 3H) 5 1.27 (d, 3H) 5
  • Example 5 2bba is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.50-1.85 (m, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.01 (br s, 1H), 2.36 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.58 (br s, 1H) 5 5.00 (d, IH) 5 6.54 (m, IH), 7.10-7.57 (m, 13H) 5 7.77-7.91 (m, 2H); 31 P ⁇ +77.90 NMR (1 s).
  • Example 6. 2c is prepared according to 1 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 1.29 (d, 3H) 5 0.90-1.93 (1 m, 3H) 5
  • Example 7. 2d is prepared according to 1 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 0.50-1.70 (1 m, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.62 (d, 3H) 5 4.25 (m 5 H), 4.55 and 4.64 (2d, 2H), 4.89 (d, IH) 7.13-7.63 (m, 14H); NMR 31 P ⁇ + 68.90 (m).
  • Example 8. 2da is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.50-1.80 (1 m, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.64 (d,
  • Example 10 2ec is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.60-1.70 (1 m, 3H), 0.83 (s, 9H) 5 1.18 (d,
  • Example 11 2ed is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.70-1.73 (1 m, 3H), 1.26 (d, 3H) 5 1.40 (s,
  • Example 12. 2e is prepared according to 1 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 0.62-1.67 (1 m, 3H), 1.26 (d, 3H),
  • Example 15.2e is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.20-1.32 (1 m, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.53 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.98. (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).
  • Example 16. 2f is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 0.81-1.80 (1 m, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.74 (d, 3H), 3.39 and 3.89 (2d, 2H) 3. 4.21 (m, 1H) 4.74 (d, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.45 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (m, 1H); NMR 31 P ⁇ + 70.41 (m).
  • Example 17 2fm is prepared according to 1 (B).
  • Example 18 Example 18
  • 2g is prepared according to 1 (B) - 1 H NMR ⁇ 0.33-1.38 (1 m, 3H), 0.71 (d, 3H) 3 1.70 (d, 1H), 2.68 (d, 3H), 3.89 (m , 1H), 4.80 (m, 1H), 6.18, 6.24 and 7.02 (3m, 3H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.33-7.47 (m, 8H), 7.70 (m, 2H); NMR 31 P ⁇ + 55.14 (m).
  • Example 19 is prepared according to 1 (B).
  • Example 20. 2hn is prepared according to 1 (B). 1 H NMR ⁇ 1.17 (d, 3H), 1.24 and 1.44 (2s 3 6H), 0.40- 1.70 (1 s, 3H), 2.92 (d, 3H) 3 3.74 and 4.10 (2d, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.19 (m, 3H) 3 7.40-7.58 (m, 8H) 3 7.74 (m, 1H); NMR 31 P ⁇ + 71.37 (m).
  • Example 21. 2i is prepared from 1 using 1.2 eq. TMSCH 2 Li or by MeLi action (2.2 eq.) followed by an excess of TMSCI.
  • Example 22. 2j is prepared from 1 using 2.2 eq. TMSCH 2 Li followed by an excess of parafbraldehyde or from 2i by the action of sec-BuLi (2.2 eq.) followed by an excess of paraformaldehyde.
  • Example 23.2k is prepared from 1 by the action of MeLi (2.2 eq.) followeded by an excess of paraformaldehyde.
  • Example 24. 2m is prepared from the anion of (S) -PAMP-BH 3 and 1. 1 H NMR ⁇ 0.05-
  • Y OMe: A raminophosphine-borane 2 in MeOH (or MeOHZCH 2 Cl 2 ) at room temperature, is added with stirring (A) BF 3 etherate or BF 3 in MeOH ( ⁇ 1 eq.) Or (B ) anhydrous FH 2 SO 4 ( ⁇ 1 eq.). Following the disappearance of 95-98% of the starting material (followed by TLC), the mixture is filtered on a bed of silica gel and then concentrated. The residue is extracted with a water / CH 2 Cl 2 mixture, and the organic phase is dried SUrNa 2 SO 4 and then concentrated. The residue is purified on silica gel and / or crystallized to provide compound 3 in 85-95% yield. HPLC analysis of 3a and 3b showed> 99% ee.
  • Y Cl: A raminophosphine-borane 2 diluted in an aprotic solvent (such as toluene, CH 2 Cl 2 , THF) at 0 ° C, a solution of HCl in an aprotic solvent is added with stirring. After 1 hour, the ephedrine hydrochloride was removed by filtration on a fine porosity frit, and the filtrate concentrated to yield the borophosphine borane as a thick oil in 90-95% yield.
  • an aprotic solvent such as toluene, CH 2 Cl 2 , THF
  • Example 26 The enantiomer of 3a is prepared from the enantiomer of 2a.
  • Example 27.3b is prepared according to 2 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 0.66-1.87 (I m, 3H), 3.79 (d, 3H), 7.25-7.80 (m, 10H), 8.39 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 31 P ⁇ +105.99 NMR. (m).
  • Example 28. 3c is prepared according to 2 (B). 1 H NMR ⁇ 0.45-1.85 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (d, 3H), 6.66 (dd, 1H), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 3H).
  • Example 29. 3d is prepared according to 2 (B). 1 H NMR ⁇ 0.45-1.80 (m, 3H), 5.55 (m, 2H) 5 7.38-
  • Example 30. 3e is prepared according to 2 (B). 1 H NMR ⁇ 0.42-1.77 (1 m, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.81 (d5 3H), 7.19 (m, IH), 7.40-7.66 (m, 7H), 7.80 (ddd, IH) 7.93 (dd, 1H); 31 P ⁇ +110.33 NMR (m).
  • Example 31. 3'a is prepared in CH 2 Cl 2 according to protocol 2 with 1 ⁇ C1 in toluene.
  • Example 32 .ab is prepared in toluene according to protocol 2 with HCl in toluene.
  • General Protocol 3 Synthesis of phosphine-boranes 4
  • Example 33. 4a is prepared according to 3 (A) or (B) from 3a or from 3'a.
  • Example 34 The enantiomer of 4a is prepared from the enantiomer of 3a.
  • Example 35. 4b is prepared according to 3 (A) or (B). 1 H NMR ⁇ 0.71-1.95 (1 m, 3H), 1.96 (d, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.36-7.66 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.37 (m, 1H). 8.72 (s, 1H); 31 P ⁇ +2.66 NMR (m).
  • Example 36 The enantiomer of 4b is prepared from the enantiomer of 3b.
  • Example 37. 4c is prepared according to 3 (A) or (B).
  • Example 38. 4d is prepared according to 3 (A) or (B).
  • Example 39. 4e is prepared according to 3 (B). 1 H NMR ⁇ 0.45-1.68 (m, 3H) 5 1.89 (d5 3H), 2.19 (t, IH) 5 4.40 (dd 5 IH) 5 4.71 (dd, IH) 5 7.39-7.67 (m, 9H); NMR 31 P ⁇ + 10.70 (m).
  • Example 40. 4f is prepared according to 3 (A). 1 H NMR ⁇ 0.67-2.05 (m, 6H) 5 4.13, 4.54, 4.57 and 4.67 (4m, 8H) 5 6.81-7.01 (m, 6H), 7.31-7.48 (m, 12H) 5 7.59 (1 s, 2H ); 31 P ⁇ +8.82 NMR (1 s).
  • General Protocol 4 Functionalization in alpha of alkylphosphine-boranes; Synthesis of phosphine boranes 5-13
  • the reaction mixture is left for 1 hour at this temperature, then: anhydrous CuCl 2 (1.05 eq) or (RTT) SiCl 2 (0.5 eq) is added at -30 to -40 ° C; or an electrophile (0.5-1.2 eq.) at -20 to 0 ° C.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature. Water (or acidulated water until neutral pH is reached) is added, then the mixture is concentrated and the residue is extracted with CH 2 Cl 2 , dried over Na 2 SO 4 and then concentrated.
  • the residue is filtered on a bed of silica gel eluting with AcOEt.
  • the pure product 5-13 is obtained with a yield of 65-90% after purification on a silica gel and / or crystallization.
  • Example 41. 5a is prepared according to 4 (A) or (B) from 4a.
  • Example 42. 5b is prepared according to 4 (A) or (B) from 4b.
  • Example 44. 6a is prepared according to 4 (A) or (B) from 4a.
  • Example 46. 8a is prepared according to 4 (A) or (B) from 4a and paraformaldehyde. 1 H NMR ⁇ 0.40-1.72 (m, 3H), 2.56 and 2.89 (2m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.64 (m, 3H); 31 P ⁇ +8.13 NMR (m).
  • Example 47. 9a is prepared according to 4 (A) or (B) from 4a and Ph 2 PCl. In this case, after 12 hours at room temperature, BH 3 -Me 2 S (1 eq) is added at 0 ° C to the reaction mixture. After 1 hour, water is added and the mixture is concentrated.
  • Example 48. 9ab is prepared according to 4 (C) from 4ab, Ph 2 PCl and BH 3 -Me 2 S as described for 9a. The pure product is obtained with a yield of 75% after purification on a silica gel eluting with toluene.
  • Example 49. 10ab is prepared according to 4 (C) from 4ab and 3ab. 31 P ⁇ +13.61 NMR (m).
  • Example 50. llaf is prepared according to 4 (A) or (B) from 4a and 3 equivalents of TMSCl.
  • 11a is prepared from llaf by heating at 50 ° C for 1 hour a solution of 11a in MeOH in the presence of silica gel.
  • Example 52. 12a is prepared according to 4 (A) or (B) from 4e.
  • Example 53. 13a is prepared according to 4 (A) from 3d.
  • Example 55 Similarly as before, (R) -o- (methylphenylphosphino) phenol (4'a) (108 mg, 0.5 mmol) yields (R) -o- (methylphenylphosphino-borane) phenol (4a) (109 mg) ) with 95% yield under the action of BH 3 -THF (1.1 eq.).
  • the 1 H and 31 P NMR spectra are identical to those of the product prepared according to Protocol 3.
  • Example 56.2aa is prepared according to 6 (B) from 2a and iodomethane. NMR spectra
  • Example 57. 2ab is prepared according to 6 (B) from 2a and isopropyl iodide.
  • the 1 H and 31 P NMR spectra are identical to those of the product prepared from 1 and
  • Example 58.3aa is prepared according to 6 (B) from 3a and iodomethane. NMR spectra
  • Example 59 The enantiomer of 3aa is prepared from the enantiomer of 3a.
  • Example 60.3ab is prepared according to 6 (B) from 3a and isopropyl iodide.
  • Example 61.3an is prepared according to 6 (A) from 3a and Moscher acid (R) -chloride.
  • Example 62.3bd is prepared according to 6 (A) from 3b and triflic anhydride (Tf 2 O) in ether.
  • Example 63.4aa is prepared according to 6 (A) or (B) from 4a and iodomethane. The 1 H and 31 P NMR spectra are in accordance with those of the literature.
  • Example 65.4ad is prepared according to 6 (A) from 4a and triflic anhydride (Tf 2 O).
  • Example 66.4al is prepared according to 6 (A) from 4a and COF 6 in DMF. 1 H NMR ⁇
  • Example 67. 4an is prepared according to 6 (A) from 4a and Mosher acid (R) -chloride. 1 H NMR ⁇ 0.25-1.50 (1 m, 3H), 1.71 (d, 3H), 3.37 (q, 3H), 7.23-7.45 (m, 12H), 7.61 (m, 1H), 7.99 (ddd, 1H). ; NMR 19 ⁇ -70.91 (s); NMR 31 P ⁇ + 12.91 (m).
  • Example 68. 4at is prepared according to 6 (B) from 4a and 2,4,6-tris (bromomethyl) mesitylene.
  • Example 69. 4av is prepared according to 6 (B) from ethyl 4a and bromo (dimethylacetate).
  • Example 70.4ea is prepared according to 6 (A) from 4e and iodomethane.
  • Example 71.4e is prepared according to 6 (A) from 4e and mesyl chloride. 1 H NMR ⁇ 0.15-1.65 (m, 3H), 1.92 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 5.13 and 5.35 (2d, 2H), 7.42-7.75 (m, 9H).
  • Example 72.5aa is prepared according to 6 (B) from 5a and iodomethane. NMR spectra
  • Example 73.5a is prepared according to 6 (B) from 5a and 9- (chloromethyl) anthracene.
  • Example 74.5ak is prepared according to 6 (A) from 5a and (PhO) 2 P (O) Cl.
  • Example 75 5abe is prepared according to 6 (B) from 5a and 3-bromocyclohexene.
  • Phosphine-borane 4-12 leads to the corresponding phosphine 4'-12 '(followed by TLC) after 2-12 hours of reflux in Et 2 NH under an inert atmosphere. After concentration and purification under an inert atmosphere of the residue on a silica gel and / or crystallization, the phosphine is obtained in a yield of 85-95% (Table 3).
  • Example 76. 4'ac is prepared according to protocol 7 from 4ac. 1 H NMR ⁇ 1.27 (s, 9H),
  • Example 77 4'ak is prepared according to the procedure 7 from 4ak 1 H NMR ⁇ 1.54 (d, 3H),
  • Example 78. 4'ao is prepared according to protocol 7 from 4ao.
  • Example 79. 4'ap is prepared according to protocol 7 from 4ap. 1 H NMR ⁇ 1.58 (d, 6H),
  • Example 80 4'aq is prepared according to protocol 7 from 4aq. 1 H NMR ⁇ 1.59 (d, 6H),
  • Example 81. 4 f dc is prepared according to the procedure 7 from 4dc. 1 H NMR ⁇ 1.07 and 1.10 (2d, 6H), 1.13 (s, 9H), 4.48 (sep, 1H), 6.70-6.86 (m, 4H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.24-7.38 (m). 7H);
  • Example 82.4'dy is prepared according to protocol 7 from 4dy. 1 H NMR ⁇ 0.93 and 1.11 (2d,
  • Example 83. 4'fb is prepared according to protocol 7 from 4fb. 1 H NMR ⁇ 0.71 and 1.19 (2d,
  • Example 84.4 f fbd is prepared according to the procedure 7 from 4fbd. 1 H NMR ⁇ 0.36 and 0.90
  • Example 85 DiPMP (5'a) is prepared according to protocol 7 from 5a. In this case, an addition compound with a molecule of Et 2 NH precipitates.
  • 1 H NMR (DMSOd 6) S 1.00 (t, 6H) 5 1.83 and 2.18 (2m, 4H) 5 2.53 (q 5 4H) 5 6.79 (m, 6H) 5 7.14 (m, 2H) 5 7.21-7.39 (m , 1OH); 31 P NMR (DMSO-d ⁇ ) ⁇ -21.17 (s).
  • the free diphosphine is obtained quantitatively after catch of Et 2 NH with a weakly acid such Amberlite ® IRC-50 resin H 5 in MeOH.
  • SMS-PiP (5'ab) is prepared according to protocol 7 from 5ab.
  • SMS-Piv (5'ac) is prepared according to protocol 7 from 5ac. 1 H NMR ⁇ 1.25
  • Example 88. 5'af is prepared according to protocol 7 from 5af.
  • Example 89. 5'ag is prepared according to protocol 7 from 5ag. 1 H NMR ⁇ 0.28 (s, 18H),
  • Example 90. 5'ah is prepared according to protocol 7 from 5ah. 1 H NMR ⁇ 1.83 and 2.08
  • Example 91. 5'aj is prepared according to protocol 7 from 5aj. 1 H NMR ⁇ 1.42 (s, 18H),
  • Example-92.5 f ap is prepared according to protocol 7 from 5ap.
  • Example 93. 5'bb is prepared according to protocol 7 from 5bb.
  • Example 94. 5'bc is prepared according to protocol 7 from 5bc. 1 H NMR ⁇ 1.48 (1 s, 18H),
  • Example 95 5'az is prepared according to protocol 7 from 5az. 1 H NMR ⁇ 2.06 and 2.34 (2m, 5 4H), 6.75 (m, 4H), 6.94-7.42 (m, 24H); 31 P ⁇ -22.53 (s) NMR.
  • Example 96. 5'abc is prepared according to protocol 7 from 5abc. 1 H NMR ⁇ 0.85 and 0.87
  • Example 97. 5'abf is prepared according to protocol 7 from 5abf. 1 H NMR ⁇ 1.08-2.46 (m, 0 * 24H), 4.20 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.17-7.40 (m, 12H); NMR 31 P ⁇ -19.28
  • Example 98. 5'abb is prepared according to protocol 7 from 5abb. 1 H NMR ⁇ 1.16-1.34 (m, 24H), 1.89 and 2.31 (2m, 4H), 4.49 and 4.76 (2SEP, 4H), 6.49 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 4H), 7.22-7.38 (m, 10H); 31 P NMR ⁇ -21.43 (s).
  • Example 99. Abbb is prepared according to protocol 7 from 5abbb. 1 H NMR ⁇ 1.10 (d,
  • Example 100. 5'e is prepared according to protocol 7 from 5ae. 1 H NMR ⁇ 1.88 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 6.98 (m, 2H), 7.06-7.35 (m, 20H), 7.76 (m, 4H); 31 P NMR ⁇ -24.72 (s).
  • Example 101. 5'acb is prepared according to protocol 7 from 5acb. 1 H NMR ⁇ 1.89-2.24 (m, 4H), 7.11-7.29 (m, 16H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.55 (m, 2H), 7.96 (m, 4H); NMR 31 P ⁇ -
  • Example 102. 5'akb is prepared according to protocol 7 from 5akb. 1H NMR 1.86-2.22
  • Example 103. 5'abd is prepared according to protocol 7 from 5abd. 1 H NMR ⁇ 0.67 and
  • Example 104 5'abh is prepared according to protocol 7 from 5abh. 1 H NMR ⁇ 1.36 (s,
  • Example 105. 5'ay is prepared according to protocol 7 from 5ay. 1 H NMR ⁇ 1.33 (s, 18H), 2.02 and 2.19 (2m, 4H), 4.27 and 4.35 (2d, 4H), 6.70 (1 s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.98 (m, 2H). 7.09 (m, 2H), 7.31 (m, 12H); 31 P NMR ⁇ -24.44 (s).
  • Example 106.ab is prepared according to protocol 7 from 7ab.
  • Example 107. 12'aa is prepared according to protocol 7 from 12aa. 1 H NMR ⁇ 2.09 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 4.53 and 4.75 (2d, 4H), 7.16-7.47 (m, 18H); 31 P NMR ⁇ -24.77 (s). Examples of modifications of the phosphorus atom P * (see also the products prepared according to protocol 5) Example 108. Preparation of the salt DiPAMP-2HBF 4 ( 5f aa-2HBF 4 )
  • DiPAMP indicator [(cod) Ru (OTf) 2 ] 2 A 20 20 16 95 28.3

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés organophosphorés P-chiraux optiquement actifs de formule générale (I), possédant sur l’aryle à proximité de l'atome de phosphore un groupement hydroxyle, mercapto, amino, carboxyle, sulfonyle et dérivés, leur préparation et leur utilisation en catalyse asymétrique de composés insaturés. Les nouveaux Iigands arylphosphines optiquement purs qui en dérivent, sous leur forme de complexes de métaux de transition, présentent par rapport à des ligands du même type comme DiPAMP, une activité et une énantiosélectivité accrues en particulier en hydrogénation asymétrique.

Description

Nouvelles arylphosphines P-chirales ortho-fonctionnalisées et dérivés: leur préparation et utilisation en catalyse asymétrique
La présente invention a pour objet principal de nouvelles phosphines P-chirales optiquement actives, leurs précurseurs et leurs dérivés dont l'atome de phosphore est porteur de chiralité et d'un groupe (hétéro)aryle fonctionnalisé en position ortho ou 2 de celui-ci; leur préparation, la préparation de leurs complexes métalliques et leur application en catalyse asymétrique de composés insaturés. Cette technique permet un accès facilité aux énantio- mères de molécules chirales intéressant en particulier les industries pharmaceutiques, agroalimentaires et cosmétiques.
Des séries de nouvelles arylphosphines P-chirales optiquement pures, leurs précurseurs et leurs dérivés possédant sur l'aryle à proximité de l'atome de phosphore un groupement hydroxyle, amino ou carboxyle ont été préparées sous leurs formes énantio- mériquement pures avec de bons rendements. Elles ont été aisément modifiées en une étape conduisant à une large diversité d'analogues P-homochiraux. Les nouveaux ligands phosphines qui en dérivent sont manipulables sans précaution particulière grâce à leur stabilité relative vis-à-vis de l'air et de l'humidité. Sous leur forme de complexes de métaux de transition, une large variété d'entre eux présentent une activité et une énantiosélectivité accrues en catalyse asymétrique, en particulier en hydrogénation, comparés à des ligands bien connus du même type comme la bis(o-anisyhnéthylphénylphosphino)éthane (DiPAMP); ce dernier a été inventé par Knowles, colauréat du Prix Nobel 2001 de chimie. Par exemple, l'hydrogénation asymétrique de l'acide itaconique sous 1 bar dΗ2 avec un complexe rhodium- DiPAMP conduit à un excès énantiomérique (ee) de 11% et à une conversion de 40% en 1 heure, tandis qu'avec les nouveaux ligands de l'invention, un ee de 98.5% et une conversion de 100% ont été atteints en 6 minutes. Par conséquent, l'accès à une si grande variété de ligands phosphores P-chiraux très actifs à partir d'une structure commune, entraîne la possibilité d'un "réglage fui" du catalyseur pour une application particulière, une moindre quantité du catalyseur est requise et les molécules souhaitées sont obtenues plus rapidement avec une meilleure pureté optique.
La catalyse par Fintermédiaire de complexes de métaux de transition renfermant des ligands phosphores optiquement actifs est une technologie intéressante pour la synthèse et la production d'énantiomères de molécules chirales. Malgré les progrès, aucun ligand universel n'existe pour toutes les transformations recherchées des liaisons C=C, C=O et C=N. La recherche actuelle vise à trouver des catalyseurs peu chers, très actifs et qui permettent d' atteindre 100% d'énantiosélectivité. Cependant, les synthèses actuelles des ligands efficaces sont restreintes à l'accès d'un antipode (ex. 1BuBiSP*, MiniPHOS, TangPHOS), difficiles d'accès (ex. ligands type DuPHOS, NORPHOS, PhanePHOS), ou une synthèse multiétape est nécessaire pour la préparation d'une nouvelle "diphosphine mère modifiée" avec des substituants différents sur l'atome de phosphore ou bien sur la chaîne latérale.
D a été trouvé qu'un centre de chiralité du ligand très proche du centre métallique du catalyseur accroît la stéréosélectivité. Parmi les phosphines existantes, celles dont la chiralité se situe au niveau de l'atome de phosphore sont rares et peu de chercheurs se sont penchés sur leur préparation (Mislow et al, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(18), 4842-4846; Knowles, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998-2007; Imamoto et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5244-5252; Eur. J. Org. Chem. 2002, 2535-2546; Jugé et al, Tetrahedron Lett. 1990, 31(44), 6357-6360; FR 91/01674; WO 91/00286; Brown et al, Tetrahedron 1990, 46(13/14), 4877- 4886; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1993, 831-839). En général, les phosphines P-chirales optiquement pures peuvent être préparées selon Mislow ou selon Imamoto par séparation des diastéréoisomères intermédiaires de phosphinates ou de phosphinite-boranes. En particulier, la stratégie de synthèse basée sur l'emploi d'un inducteur chiral dérivé d'un aminoalcool tel la (+)- ou (-)-éphédrine développée par Jugé et al et par Brown, est attrayante pour l'accès aisé aux deux énantiomères de plusieurs phosphines P-chirales. Cependant, là encore, une synthèse multiétape est nécessaire pour accéder à une nouvelle "phosphine mère modifiée". Suite aux résultats de ses tests d'évaluation d'une variété de mono et de di- arylphos- phines ortho-fonctionnalisées, Knowles a rapporté l'importance du groupe o-anisyle de la DiPAMP pour atteindre une énantiosélectivité élevée (Advances in Chemistry 1982, 196, Catalysis Aspects Met. Phosphine Complexes, 325-336). Cependant, peu de travaux concluants basés sur une modification structurée de son groupement méthoxy ont été entrepris depuis. Aussi, peu de modifications ont été apportées en remplaçant le groupe o-anisyle par d'autres groupes. Comme il est décrit dans cette invention, une amélioration spectaculaire du point de vue activité et stéréosélectivité a été obtenue en modifiant judicieusement le méthyle du méthoxy. Ce résultat montre que l'induction chirale est non seulement influencée par le groupement méthoxy, mais davantage par l'encombrement stérique et peut-être par la structure électronique du substituant de son atome d'oxygène.
En 1982, Knowles a préparé la (R,R)-bis(o-hydroxyphényl-phénylphosphino)éthane par déméthylation de la (RJR)-DiPAMP avec Ph2PLi. Les résultats de son emploi ainsi que de son dérivé acylé en hydrogénation asymétrique n'ont pas été meilleurs que le résultat obtenu avec le ligand mère DiPAMP. Par ailleurs, en 2001 Pizzano et Suarez ont préparé le (S)-o- (méthylphénylphosphino)phénol par déméthylation avec BBr3 de la (S)-phényl-o-anisylméth- ylphosphine (PAMP) commercialement accessible. Des phosphine-phosphites ont été préparés en le couplant avec des chlorophosphites (Tetrahedron: Asymm. 2001, 12, 2501-2504). Cependant, les tentatives des présents inventeurs en vue de fonctionnaliser le groupement hydroxyle de la PAMP démétfaylée par des alkyles (ajout d'1 équivalent de 'PrI) ont échoué, conduisant à un mélange de sels de phosphonium comme l'ont montré les RMN 1H et 31P. Egalement, Jugé et al ont préparé des phosphine-boranes chirales substituées par le 2- hydroxyphényle ou le 2-hydroxynapht-l-yle par réarrangement de type Fries des 2-(l- bromoaryl) phosphinite-boranes correspondants (Tetrahedron: Asymm. 2000, 11(19), 3939- 3956). Cependant, cette voie n'est pas générale pour l'obtention d'arylphosphines P-chirales ortho-fonctionnalisées optiquement pures et présente un inconvénient majeur pour l'accès à des diphosphines ortho-fonctionnalisées type DiPAMP dû à la décroissance de la pureté optique lors de la synthèse de l'intermédiaire o-(méthylphénylphosphino-borane)phénoi
Notre invention concerne la synthèse d'arylphosphines P-chirales optiquement actives - plus particulièrement ayant une pureté optique > 95% - fonctionnalisées en position ortho ou 2, de leurs précurseurs et dérivés qui répondent à la formule générale (I). Notre invention concerne aussi la préparation et l'utilisation de leurs complexes métalliques en catalyse asymétrique.
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : - m est un nombre entier supérieur ou égal à 1, n est un entier égal à zéro ou 1,
- P* symbolise un atome de phosphore asymétrique; avec m> 1, les atomes P* ont préférentiellement la même configuration absolue,
- E désigne un doublet d'électron (2e"), un borane (BH3), ou un acide tel que HBF4, TfOH, HClO4, HPF6, HBr, HI, HCl, HF, AcOH, CF3CO2H, MsOH, - R03 et R04 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-4 ou alkoxy en Ci-4 éventuellement substitués par des atomes de fluor et/ou par d'autres alkyles ou alkoxys en C1-4 éventuellement substitués; ou peuvent être liés de manière à former un cycle, par exemple un cycloalcane en Cs-6, un dioxolane, un dioxane, ou être liés avec Ar pour former par exemple un napht-l,8-diyle éventuellement substitué, - (z) repère la liaison établie entre le groupement (CR03R04)n et Z, et lorsque n= 0, alors (y) repère la liaison établie entre Ar et Z3
- Ar symbolise un groupement aromatique ou polyaromatique en C4-14 lié à l'atome P* par la liaison (x) et au groupement Z-(CR03R04)n par la liaison (y) de façon telle que le groupement Z-(CR03R04)n soit en position ortho ou 2 de l'atome P*; Ar inclut ou non un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, O, S, ou peut éventuellement porter un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, O, Si5 halogène, et/ou Ar peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles et/ou alkoxys en Cno aussi éventuellement substitués ou qui peuvent former un cycle entre eux; tel que le phosphino-Ar peut représenter un phosphinobenzène, 1- phosphinonaphtalène, 2-phosphinonaphtalène, N-(R05)-2-méthyl-7-phospbinomdole, N-(R05)- 7-phosphinoindoline, ou Z-(CR03R04)n-Ar-phosphino peut représenter un N-(R05)-2-phos- phinopyrrole ou N-(R03)-2-phosphinoindole, dans lesquels N-(R05) représente un atome d'azote lié à un hydrogène, un groupe aryle en C6-14 tel 1-naphtyle éventuellement substitué, alkyle en C1-1S, aryl-alkyle ou alkoxycarbonyle tel tert-butoxycarbonyle, éventuellement substitués par des alkyles, alkoxys et/ou des hétéroatomes tels que N, P ou F; par exemple, Z-(CR03R04)n-Ar peut représenter un radical 2-hydroxyphényle, l-naphtol-2-yle, 2-naphtol-l- yle, 2-R05O-phényle, l-R05O-napht~2-yle, 2-R05O-napht-l-yle, thiophénol-2-yle, 2-(thio- isopropoxy)phényle, 2-(thio-tert-butoxy)phényle, 2-(2'-propanesulfonyl)phényle, 2-(tert- burylsulfonyl)phényle, 2-(hydroxymé%l)phényle, 2-(R05O-méthyl)phényle, 2-(N,N-dϋso- propylaminométhyl)phényle, 2-(N,N-dicyclohexylaminométhyl)phényle, 2-(N,N-diisoprop- ylamido)phényle, N-(R05)-2-méthyl-indol-7-yle, N-(R05)-indolin-7-yle, N-(R05)-pyrrol-2-yle, N-(R05)-indol-2-yle, où R05 est défini ci-dessous,
- Z représente un groupe OR05, SR05, SO2R05, N(R05R07), C(O)N(R06R07), N-(R05), et avec m= 1, (CR03R04)n= CH2, Z peut représenter aussi un alkyle ramifié ou un cycloalkyle en Cs-7 éventuellement substitués par des alkyles en Cno ou aryles en Cs-I4; ou encore peut représenter un groupe trialkylsilyle en Ci-10, triphénylsilyle, un (hétéro) aryle en C5-14, substitués éventuellement par des atomes de fluor ou des alkyles en Ci-10,
- avec m> 2, Z peut représenter un groupement R05 lié en fin de chaîne(s) à des O-, S-, N-, NC(O)-terminaux, interrompu éventuellement par des hétéroatomes tels que N, O, S, Si, P; ou encore R05 peut représenter une chaîne hydrocarbonée chirale, un polymère, une résine, un gel, un siloxane, ou un bras espaceur (spacer) entre ceux-ci et les O-, S-, N-, NC(O)- terminaux; à titre d'exemple R05 peut représenter un squelette de formule (II),
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- A symbolise un atome de carbone, O, S, ou un groupement Ts-N, CH, CH2, (-Si(R05l)2O- Si(R05l)2)m' , un aromatique tel que benzène, pyridine, où R05' représente un radical alkyle en C1-10 et m' un entier supérieur ou égal à 1 ,
, 01 » 02 » 03 » 04
- A , A , A , Aυ4 symbolisent indépendamment l'un de l'autre un CH2, (Rϋ5')CH où R j 005',1 représente un radical alkyle en C1-1O,
- B01, B02, B03, B04 symbolisent indépendamment l'un de l'autre un CH2, C(O), SO2, (R08R09)Si, C(O)N, C(O)O, où R08 et R09 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle en C1-1S, cycloalkyle en C5-8 ou aryle en Cβ-w substitués le cas échéant par des alkyles, alcényles ou aryles, et/ou renferment des hétéroatomes tels O, N, Si, P, halogène,
- k01, k02, k03, k04 sont indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers variant de zéro à 10, et I01, 102, 103, 104 sont indépendamment l'un de l'autre des entiers variant de zéro à 1,
- (x ,.oκ ), (x ), (x ), (x ) repèrent respectivement les liaisons établies entre A et A , A , 02 , A » 03 , A04, et lorsque k01, k02, k03 ou k04 est égal à zéro, alors (x01), (x02), (x03), (x04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A et B01, B02, B03, B04,
- (y01), (y02), (y03), (y04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A01, A02, A03, A04 et
Figure imgf000006_0002
- (z01), (z02), (z03), (z04) repèrent respectivement les liaisons établies entre B01, B02, B03, B04 et les O-, S-, N-, NC(O)-terminaux, et lorsque I01, 102, 103 ou I04 est égal à zéro, alors (y01), (y02),
(y03), (y04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A01, A02, A03, A04 et les O-, S-,
N-, NC(O)-terminaux, et lorsque k01 et I01, k02 et I02, k03 et I03, ou k04 et I04 sont égaux à zéro, alors (x01), (x02), (x03), (x04) repèrent les liaisons entre A et les O-, S-, N-, NC(O)-terminaux; par exemple, avec m> 2, R05 peut être une résine Merrifield ou Wang, un (CH2)2, (CH2)3, (- CH2CH2)2O, (-CH2CH2)2NTs, α,α'-o-xylyle, 2,6-bis(méthyIène)pyridine, l,2,4,5-(tétraméth- ylène)benzène, diglycolyle, phthaloyle, trimésoyle, 2,6-(pyridine)dicarbonyle, (benzène)- disulfonyle, l,2-bis(dialkylsilyle)éthane, bis(dialkylsilyle)oxy,
- avec m= 1: - OR05 représente un atome d'oxygène chargé négativement, un hydroxyle, un alkoxy en C1-1S, linéaire ou ramifié, cyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitués par un ou plusieurs (hétéro) aryles en C4-14 - tous ces radicaux possèdent ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C*; ou encore OR05 représente un radical (hétéro) aryloxy en Cs-14 qui renferme éventuellement des atomes de fluor, un ou plusieurs groupements nitro, cyano, trifluorométh- yle et similaires; R05 renferme éventuellement des hétéroatomes tels que O, N, Si, halogène tel le fluor, et/ou un groupement fonctionnel tel une insaturation, un hydroxyle, un amino, un (di)alkylarnino, un carboxyle, un ester, un amide, un ammonium, un sulfonate, un sulfate, un phosphite, un phosphonate, un phosphate, une phosphine ou leurs dérivés; OR05 représente aussi un acyloxy en C1-Se, un (hétéro) aroyloxy en C4-143 éventuellement chiraux et/ou substitués par des hétéroatomes et/ou des alkyles; ou OR05 représente un groupement silyl- oxy, un groupe sulfate ou sulfonate renfermant un alkyle, aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par des atomes de fluor, O, N, des alkyles et/ou des aryles; ou encore OR05 (chiral ou non) représente un phosphinite, phosphonite, phosphate, phosphite, phosphinate, phosphonate, borate, uréthane ou ester sulfamique; par exemple, R05 peut être un isopropyle, iso- sec- ou tert-butyle, 3-pentyle, néopenryle, 2-méthyl-but-3-yle, (cycloalkyle)méthyle ou cyclo- alkyle en C3-9, 7-norbornadiényle, 7-norbornényle, 7-norbornyle, allyle, méthylallyle, 2- (alkoxycarbonyl)allyle, cyclohexène-3-yle, propargyle, méthoxyméthyle (MOM), (2-méth- oxyéthoxy)méthyle (MEM), 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), 2-méthoxyéthyle, α- tétrahydropyranyle, arabino- gluco- ou galacto- pyranosyle et dérivés acylés, glycidyle, (triméthylsilyl)méthyle, bis(triméthylsilyl)méthyle, l-(trifluorométhyl)éthyle, un radical - (CH2)πi-Rf (où m-1, 2 ou 3, Rf est un perfiuoroalkyle en C1-10), 2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4- méthylène, alanine-β-yle diprotégé, benzyle, pentafluorobenzyle, 9-anthryhnéthyle, 2- cyanobenzyle, 2-méthoxybenzyle, 2-nitrobenzyle, I-naphtyhnéthyle, diméthoxybenzyle, 2- phénylbenzyle, α-(méthyl)benzyle, α-(alkoxycarbonyl)benzyle, 2-pyridyhnéthyle, 2- hydroxyéthyle, 2-aminoéthyle, sodium 2-(sulfonate)éthyle, phényle, pentafluorophényle, 2- cyanophényle, 2-(trifluorométhyl)phényle, l-phényl-lH-tétrazol-5-yle, isopropylcarbonyle, cycloalkanoyle en C3-9, pivaloyle, triisopropylacétyle, α-alkoxy-, α-aryloxy- ouα-N-tosyl- aminoacétyle éventuellement α-substitués par un alkyle ou aryle, N-(trifiuoroacétyl)prolyle, α-méthoxy-α-(trifluorométhyl)phénylacétyle, O-acétyllactyie, α-acétoxyisobutyryle, α- (acétyl)acétyle, α-(alkoxycarbonyl)acétyle, camphanoyle, benzoyle, 2,4,6-triméthylbenzoyle, 2,4,6-triisopropylbenzoyle, 1-naphtoyle, 2-naphtoyle, 2-bromobenzoyle, 2-iodobenzoyle, 2- cyanobenzoyle, 2-trifluorométhylbenzoyle, 2-nitrobenzoyle, O-acétylsalicyloyle, diméthoxy- benzoyle, 2-phénoxybenzoyle, 2-furoyle, 2-tbiophènecarbonyle, 2-pyridinecarbonyle, quinaldyle, triméllitoyle, (alkoxycarbonyl)méthyle, (tert-butoxycarbonyl)méthyle, α-(alkoxy- carbonyl)éthyle, α-(alkoxycarbonyl)-α-méthyl-éthyle, aroylméthyie en C4-1O, tert-butoxy- carbonyle (Boc), 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), (iso) menthoxycarbonyle, (di)alkyl- carbamoyle, N,N-alkylènecarbamoyle, N-pyrrolidinecarbonyle, carbazole-9-carbonyle, (N3N- dialkylcarbamoyl)méthyle3 (N,N-alkylènecarbamoyl)métliyle, mésyle, trésyle, perfluoro- alcanesulfonyle en C1^, benzènesulfonyle, pentafluorobenzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle, 2-mésitylènesulfonyle, pentaméthylbenzènesulfonyle, 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle, 1- naphtalènesulfonyle, 2-naphtalènesulfonyle, 2-(méthylsulfonyl)benzènesulfonyle, 8- quinolinesulfonyle, 2-thiophènesulfonyle, 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle, α- toluènesulfonyle, o-anisolesulfonyle, 10-camphosulfonyle, (di)alkylsulfamoyle, N5N- alkylènesulfamoyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, triphénylsilyle, tert-butyl(diméthyl)- silyle, diméthyl(isopropyl)silyle, cyclohexyl(diméthyl)silyle, diméthyl(phényle)silyle, diisopropyl(méthyl)silyle, 1,3,2-benzodioxaphosphoIe, l,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxyde, 2,2'-éthylidène-bis(4,6-di-tert-butylphénoxy)phosphino, (l5l'-binapht-2,2'-dioxy)phosphino5 (l,r-bmapht-2,2'-dloxy)phosphmo-oxide5 (3,3'-di(m^ phino, di(menthoxy)phosphino, diisopropoxyphosphino, 4,5-diphényl-l3332-dioxaphospho- lidine, diisopropylphosphino-oxyde, diphénoxphosphino, diphénylphosphino-oxyde; OR05 peut former également un cycle avec Ar pour former par exemple un 2,3-dihydro-2,2- diméthyl-7-benzofuranyle ou un radical de formule (Ia) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
- P01* symbolise un atome de phosphore asymétrique avec les atomes P* et P01* ayant la même configuration absolue,
- (x) repère la liaison établie entre le radical et P*. - E01 désigne indépendamment de E ce qui est défini précédemment pour E,
- Q01 symbolise un groupe C(Me)2 ou Si(Me)2,
- R05" représente un atome d'hydrogène, un radical en C1-1O tel méthyle ou tert-butyle,
- R01 et R02 ont les mêmes significations que dans la formule (T) et sont définis ci-après,
- dans SR05, R05 est tel que défini précédemment et notamment un hydrogène, un radical isopropyle, tert-butyle ou aryle en C6-1O éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-10, aryle en C5-Io, ou par des hétéroatomes tels que O, N, Si, halogène,
- dans SO2R05, R05 représente un radical isopropyle, tert-butyle ou cycloalkyle en C5-6, un dialkylamino,
- dans N(R06R07), R06 et R07 représentent indépendamment l'un de l'autre ce qui est défini précédeffiment p©Hf R05 et en particulier un hydrogène, une chaîne linéaire ou ramifiée en C1-IO,, un radical cycloalkyle en C5-8, ou aussi R06 et/ou R07 peuvent être liés avec Ar (n= 0) pour former un cycle (par exemple pour former 2-méthylindol-7-yle, carbazol-1-yle), ou être liés entre eux (n= 0 ou 1) pour former un cycle en C4-7; ou encore R06 ou R07 représentent un acyle en C1-36, un aroyle en C4-14, un alkoxycarbonyle en C1-10, un sulfonyle éventuellement substitués; tous ces radicaux possèdent ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C*; ou encore N(R06R07) peut former un sel avec un acide minéral ou organique, un ammonium quaternaire avec des alkyles Ci-1O activés, ou former un complexe de borane,
- dans C(O)N(R06R07), R06 et R07 représentent indépendamment l'un de l'autre ce qui est défini précédemment pour R05 et en particulier un hydrogène, une chaîne linéaire ou ramifiée en C1-10, un radical cycloalkyle en C5-8; ou R06 et R07 peuvent être liés entre eux pour former un cycle en C4-7 éventuellement substitué; ou encore C(O)N(R06R07) représente une oxazoline substituée en position 4 par un ou deux groupements alkyle ou aryle en C1^,
- ROÎ représente un hydrogène, un halogène tel que Cl, Br, I ou F, particulièrement un Cl, un radical alkyle en C1-18, un cycloalkyle en Cs-7, un aryle ou hétéroaryle en C4-14, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy ou aryle et/ou par des hétéroatomes tels que O, N, Si, P, halogène; ou encore R01 représente un groupe aryloxy en C5-14, alkoxy en C1-18 - possédant ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C* ou substitué par un ou plusieurs halogènes -, un groupement azoté faisant partie d'un cycle aliphatique en C4-6, ou un (di)alkylamino en CH8 - où les alkyles, différents ou identiques, possèdent ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C* et éventuellement substitués par des hétéroatomes -; R01 représente encore un groupement Z'-(CR03rR04%-Ar' comme défini ci-après et différrent de Z- (CR03R0VAr; par exemple, R01 peut être un méthoxy, 2,2,2,-trifluoroéthoxy, N- ou O- éphédrino, N- ou O-prolinolo, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert- butyle, cyclohexyle, phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, 2,3-diméthylphényle, 3,5-diméthyl- phényle, 5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyle, m- ou p-anisyle, (trifluorométhyl)phényle, 3,5- bis(trifluorométhyl)phényle, pentafluorophényle, trméthyls%lméthyle,
- R02 est différent de R01 et représente un alkyle en C1-I8, un cycloalkyle en C5-7, un aryle ou hétéroaryle en C4-14, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, aryle et/ou par des hétéroatomes tels que O, N, Si, P, halogène; R02 représente aussi un vinyle; dans le cas particulier où R02 peut représenter un groupement alkoxy, R01 et R02 sont liés entre eux et forment une chaîne hydrocarbonée aminoalkoxy en C2-3 renfermant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques C*; ou encore R02 représente un squelette de formule générale (T) lié à l'atome P* de (I) par la liaison (w),
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
- n' est un nombre entier égal à zéro ou 1,
- P1* symbolise un atome de phosphore asymétrique; avec m> 1, les atomes P* et P'* ont préférentiellement la même configuration absolue, - E' désigne indépendamment de E ce qui est défini précédemment pour E, et E' désigne également un atome d'oxygène,
- R03' et R04' représentent indépendamment l'un de l'autre et de R03 et R04 ce qui est défini précédemment pour R03 et R04, et particulièrement (CR03lR04')n. et (CR03R04)n sont identiques,
- Ar' symbolise un groupement aromatique ou polyaromatique en C4-14 lié à l'atome P'* par la liaison (x1) et au groupement Z-(CR031R04')!!' par la liaison (y1) de façon telle que le groupement Z'-^CR03^.04')^ soit en position ortho ou 2 de l'atome P'*, et Ar1 représente indépendamment de Ar ce qui est défini précédemment pour Ar, et plus particulièrement Ar' et Ar sont identiques,
- (z1) repère la liaison établie entre le groupement (CR03lR04')n' et Z', et lorsque n- 0, alors (y1) repère la liaison établie entre Ar' et Z,
- Z représente indépendamment de Z ce qui est défini précédemment pour Z,
- R01' représente indépendamment de R01 ce qui est défini précédemment pour R01, et plus particulièrement R01' et R01 sont identiques,
- Q représente une chaîne hydrocarbonée interrompue éventuellement par des hétéroatomes telle -C(R08R09)-, (-CH(R08))2 (dans ce cas, les radicaux R08 peuvent être liés pour former un cycle éventuellement substitué), (-CH(R08))2CH2, (-CBb)2Si(R08R09), (-CH2)2P(E")(R08), - CH(R08)CH2CH2CH(R08)-, (-CH(R08)CH2)2O, (-CH(R08)CH2O)2P(E'')(R0S), ou encore un 1,2- phénylène, ferrocène-l,r-diyle, 2,6-bis(diméthylène)pyridine, N-(R05)-pyrrolidine-3,4-diyle; où N-(R05)-, R08 et R09 représentent comme décrit précédemment, et E" désigne indépendamment de E et de E' ce qui est défini précédemment pour E et également un atome d'oxygène; Q représente plus particulièrement un CH2, (CH2)2, (CH2)S, (CH2)4, (-CH2J2- SiMe2, (-CH2)2SiBn2, (-CH2)2SiPh2, 1,2-ρhénylène, ferrocène-U'-diyle,
- à l'exclusion des composés de formule (I) où m= 1 avec les signifcations suivantes: • avec E désignant 2e" ou BH3: Z-(CR03R04VAr désigne un ortho-anisyle ; R01 désigne un phényle ou méthyle, R02 désigne un méthyle., cyclohexyle, cyclopentadiényle, phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, halogène, l-(2-hydroxy)éthyIe, l-(2-amino-2-phényl)éthyle, alkoxy, aryloxy, (di)alkylamino, un groupe (alcanesulfonyl)méthyle ou (N,N-dialkylaminosulfonyl)méthyle,
• avec E désignant 2e" ou BH3: R01 désigne un phényle ; R02 désigne un o-anisyle, Z-(CR03R04VAr désigne un 2-(hydroxy)-l-naρhtyle, 2-(O-acétyllactoxy)-l-naρhtyle,
2-(O-diphénylρhosphmo-E02)oxy-l-naρhtyle où E02 désigne 2e" ou BH3,
• avec E désignant 2e": R01 désigne un phényle ; R02 désigne un méthyle, Z-(CR03R04VAr désigne un 2-méthoxy-l-naphtyle, 2-acétoxy-l-naphtyle,
• avec E désignant 2e" ou HBr : R01 désigne un phényle ; R02 désigne un méthyle, Z-(CR03R04VAr désigne un 2-hydroxyphényle, 2-(3,3',5,5'-tétra-tert-buryl-l,r-bisphényl-2,2l- phospMte)phényle, 2-(3,3'-di-tert-butyl-5,5^6,6'-té1τaméthyl-l,r-bisphényl-2,2'-phos- phite)phényle, 2,7-di-tert-butyl-9,9-diméthyl-5-(méthylphénylphosphino-E02)xanth-4-yle où E02 désigne 2e", BH3 ou O,
• avec E désignant 2e": Z-(CR03R04VAr est un 2-camphanoxy-5-méthylphén-l-yle, R01 désigne un phényle ; R02 désigne un isopropyle,
• avec E désignant 2e":
Z-(CR03R04VAr désigne une oxazoline substituée en position 4 par méthyle, isopropyle, tert- butyle, phényle,
R01 désigne un phényle ; R02 désigne 1-naphryle, 2-naphtyle, 2-biphénylyle, • avec E et K identiques désignant 2e" ou BH3: Q désigne CH2CH2 ,
Z-(CR03R04VAr et ZKCR031R041VAr1 identiques désignent un ortho-anisyle, R01 et R01' identiques et désignent un éthyle, cyclohexyle, phényle, 2-naphtyle, anisyle, chlorophényle, (méthanesulfonyl)phényle, p-(N,N-diméthyIamino)phényle, thioanisyle,
• avec E et E' identiques désignant 2e*: Q désigne CH2CH2, R01 et R01' identiques et désignent un phényle,
Z-(CR03R04VAr et Z'-(CR03|R04%-Arl identiques désignent un o-hydroxyphényle, o-thio- anisyle, o-(méthanesulfonyl)phényle, o-acétyl-phényle, 2-méthoxy-4-(sodium sulfonyl)- phényle, 2-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)phényle,
• avec E et E1 identiques désignant 2e" ou BH3: Z-(CR03R04VAr et Z^(CR031R041VAr' identiques désignent un ortho-anisyle, R01 et R01' identiques et désignent un phényle,
Q désigne CH2SiMe2CH2, CH2SiPh2CH2, CH2SiBn2CH2, l,l'-ferrocényle, 2,6-bis(diméthyl- ène)pyridine, N-(R05)-pyrroh'dine-3,4-diyle. Notre invention est illustrée par la préparation d'ortho- hydroxy-, amino-, carboxy- arylphosphines, de leurs précurseurs et dérivés P-chiraux de formule générale (T), à partir d'un oxazaphosphacycloalcane-borane optiquement actif de formule générale (Ib) dérivé d'un aminoalcool optiquement actif HN(R06>Q02*-OH,
dans laquelle : - R10 représente un méthyle, (triméthylsilyl)méthyle, isopropyle, tert-butyle, adamantyle, cycloalkyle en C5-7, un aryle en C4-J4 éventuellement substitué, un ormo-Z(CR&3R04)n-Ar comme défini précédemment et en particulier un orfho-(R05O(CH2)n)-Ar où n est égal à 0 ou 1, R05 représente un atome d'hydrogène, un isopropyle, tert-butyle ou cyclohexyle, et Ar représente un phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs alkyles et/ou alkoxys en Cno, aussi éventuellement substitués ou peuvent former un cycle entre eux, - Q02* symbolise une chaîne alkyle en C2-3 renfermant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, et qui peut être aussi liée à N par R06, R06 étant comme défini précédemment; par exemple, R06N-Q02*-O peut dériver de Féphédrine ou du prolinol optiquement purs.
Cette stratégie de synthèse - Figure 1, schéma la-, exemplifîée utilisant l'éphédrine optiquement pure et R10= phényle - Figure 2, schéma Ib-, permet l'introduction des différentes fonctionnalités désirées à proximité de l'atome de phosphore. Il est sous-entendu que quand un énantiomère est représenté, l'autre énantiomère est également similairement préparé. Par la suite, des complexes métalliques des composés phosphores synthétisés ont été préparés et utilisés en catalyse asymétrique. Les conditions opératoires retenues pour réaliser la synthèse des composés de formule générale (I) selon le procédé revendiqué sont généralement dictées par la nature chimique des composés de départ. La mise en œuvre de ce type de réaction relève en fait des compétences de l'homme de l'art. L'oxazaphosphacycloalcane-borane optiquement pur de formule générale (Ib) peut être préparé comme décrit par Jugé et al ou par Brown. Ainsi, par exemple le cycle du complexe d'oxazaphosphoîidine-borane 1 dérivé de l'éphédrine optiquement pure a été ouvert avec une large variété d*organo(di)métalliques fonctionnalisés, préparés à partir d'ortho-Z(CR03R° 4)n-ArBr ou Z(CR03R04)n-ArH (n= 0 ou 1) par transmétallation avec par exemple Ie butyllithium (1-2 équivalents) ou par action d'une base telle que MH (M= Li, Na, K) (~1 équivalent) suivie de butyllithium (1 équivalent), conduisant après hydrolyse aux ortho^CR^^VAr-aminophosphine-boranes 2 fonction- nalisées avec des rendements élevés. La RMN 1H a montré la formation d'un seul diastéréo- isomère et l'analyse par diffraction des rayons-X a révélé les structures des aminophosphine- boranes 2a et 2b, dérivées respectivement de ro-bromophénol et du 2-bromo-l-naphtol. Ces aminophosphine-boranes (Ic) constituent des précurseurs de divers phosphinite-boranes et halogénophosphine-boranes (Id).
L'alcoolyse acide, avec par exemple le méthanol et l'acide sulfurique, ou la rupture de la liaison P-N de 2 par l'alcool, par exemple le méthanol, assisté par le BF3 a conduit au méthyl phosphinite-borane 3 correspondant avec un rendement élevé et un ee >99% selon l'analyse par HPLC. L'analyse par diffraction des rayons-X de l'ester de l'acide (S)-Mosher de ro-(méthyl phénylphosphinito-borane)phénol 3an a révélé la configuration absolue de l'atome de phosphore. Les RMN 1H et 19F ont montré la formation d'un seul diastéréo- isomère. De plus, la rupture de la liaison P-N de 1 par le méthanol assisté par le BF3 a conduit à un seul diastéréoisomère phosphonite-borane comme l'ont montré les RMN 1H, 13C et 31P. Aussi, la rupture de la liaison P-N de 2 dans un solvant aprotique par un halogénure d'acide tel que le HCl, conduit à la chlorophosphine-borane 3' correspondante avec un rendement élevé. Ces phosphinite-boranes et chlorophosphine-boranes (Id) constituent des précurseurs de diverses phosphine-boranes (Ie).
Le déplacement du substituant méthoxy de 3 a eu lieu sous l'action d'un aîkyl- ou aryllithien (1-2 équivalents), ou par le traitement préalable avec une base telle que MH (M= Li, Na, K) (~1 équivalent) suivie d'un alkyl- ou aryllithien (1 équivalent). La phosphine- borane 4 correspondante a été obtenue avec un rendement élevé. L'ee >99% a été confirmé par les RMN 1H et 19F de l'ester de l'acide (S)-Mosher de ro-(méthylphénylphosphino- borane)phénol 4an et par la méthylation de 4a en PAMP-BH3 (4aa) puis son dosage par HPLC. Aussi, la chlorophosphine-borane 3f réagit avec un organométallique pour conduire à la phosphine-borane 4 correspondante ou réagit avec un hydroxyarène pour conduire à l'aryl phosphinite-borane correspondant. Ces phosphine-boranes (Ie) peuvent être également préparées par réaction de l' organométallique fonctionnalisé avec des phosphinite-boranes ou chlorophosphine-boranes préparés selon la méthode de Jugé et al.
Comme exemple de fonctionnalisation en α de l'atome de phosphore (préparation de (If), (Ig), (Ih) et (Ii), le méthyle de la méthylphosphine-borane 4 a été déprotonné par l'action d'une base forte comme le sec-butyllithium (addition de 1-2 équivalents de rorganolithien) ou par le traitement préalable avec une base telle que MH (M= Li, Na, K) (~1 équivalent) suivie de sec-butyllithium (1 équivalent). Cet anion 4-Li a été dimérisé en 5 en présence d'un sel anhydre de Cu(IT) ou bien condensé sur un (RTf)SiCl2 (ex. Me2SiCl2, Ph2SiCl2) fournissant une diphosphine-borane pontée avec -CH2Si(R1ROCH2- 6, 7 avec de bons rendements. Aussi, cet anion 4-Li a été réagi avec avec un électrophile (selon ûnamoto et ai, J. Am. Chem. Soc.
1990, 112, 5244-5252; Jugé et al, Tetrahedron: Asymm. 2004, 15, 2061-2065) pour conduire à une phosphine-borane possédant un bras avec R05, ex. R05= CH2OH 8, ou pour conduire à une diphosphine-borane pontée avec -CH2-, ex. R05= P(BH3)Ph29. En particulier, l'(o-hydroxyaryl)phénylphosphine-borane 4, ses précurseurs et dérivés sont cristallins et sont obtenus avec des puretés chimique et optique élevées.
Sous l'action éventuelle d'une base (carbonate, hydrure, organométallique -métal choisi parmi Li, Na, K, Cs-, aminé éventuellement sur support solide), la fonction Z des phosphines, de leurs précurseurs et dérivés, peut être modifiée - de même que le bras fonc- tionnalisé R05 en α de P* tel CH2OH - avec divers groupes possédant des propriétés différentes tels des alkyles, aryles activés, fluoroalkyles, fluorobenzyles, silyles, acyles, aroyles, acétates, phosphates, phosphites, triflate, sulfonates, aîkyles d'ammonium, les rendant ainsi que leur complexe métallique, plus solubles dans le milieu réactionnel (eau, alcools, liquides ioniques, solvants perfluorés, etc) ou recyclables par séparation des phases solide-liquide ou liquide-liquide (schéma 2: exemple avec (o-hydroxyaryl)phénylphosphino-borane).
Figure imgf000014_0001
(Z= OH, n= O) (Z= OR0^ O) (Z= OR0^ n= O)
Par exemple, l'hydroxyle aromatique de r(o-hydroxyaryl)-N-éphédrinophosphine- borane 2 (Z= OH, n= 0), du méthyl (o-hydroxyaryl)phosphinite-borane 3 (Z= OH, n= 0), de r(o-hydroxyaryl)phénylphosphine-borane 4 (Z= OH, n= 0) et du bis((o-hydroxyaryl)phényl- phosphino-borane)alcane 5-7 (Z= OH, n= 0), a été facilement modifié sous des conditions standard avec des rendements élevés. De la même façon, des di ou poly(o-O-aryl)phényl- phosphine-boranes (Z= OR05, n= 0, R05= lien (linker) à multisites d'ancrage) ont été préparées avec des rendements élevés par condensation de r(o-hydroxyaryl)phénylphosphine -borane 4 (Z= OH, n= 0) sur un alcane ou un hétéroalcane bifonctionnalisé (ex. éthylène glycol ditosylate, diéthylène glycol ditosylate) ou sur un arylalcane polyfonctionnalisé (ex. 2,4,6- tris(bromométhyl)mésitylène).
Les (o-R05O-aryl)phosphine-boranes 4 (Z= OR05, n= 0) et les bis((o-R05O-aryl> phosphino-borane)alcanes 5-7 (Z= OR05, n= 0) ont été décomplexées entre 0° et 75°C - par exemple avec une aminé ou un acide tel que HBF4 suivi d'une base selon des protocoles standard (Imamoto et al, ibid; Livinghouse et al, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9319)- conduisant aux phosphines 4f-7' correspondantes avec des rendements très élevés. Cette décomplexation peut être également appliquée sur les autres phosphine-boranes préparées.
Les inventeurs ont également trouvé d'autres voies d'accès à 5a à partir de la DiPAMP (5'aa) ou à partir de son complexe de BH3 5aa par déméthylation du groupe o-anisyle à l'aide de BBr3 suivie de complexation avec BH3 (schéma 3). Cette voie s'applique aussi à la synthèse de Po-(mé1hyîphényîphosphmo-borane)phénol 4a via l'o-(méthylphényl- phosphino)phénol 4'a. Par ailleurs, la déméthylation du groupe o-anisyle peut être aussi réalisée selon des conditions décrites par Greene et Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons 1999).
Figure imgf000015_0001
(R1R)-DiPAMP (5'aa) (R,R)-5"a (R1R)-Sa
Par ailleurs, les arylphosphines P-chirales ortho-fonctionnalisées peuvent être modifiées sur l'atome de phosphore par d'autres groupes que le BH3 tels oxygène ou acide par exemple HBF4, TfOH, HClO4, HPF6, HBr, HL
Les nouvelles structures chirales faisant partie de l'invention, 5'a, 5'ab, 5fac, 5'b, 6'a, 7'a et 10'a peuvent être nommées par les acronymes mentionnés ci-dessous.
(6'a) (7'a)
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0002
La présente invention vise également l'utilisation de composés optiquement actifs de formule générale (T) pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique. Lesdits complexes métalliques préparés dans un solvant approprié sont à base d'un métal de transition et à titre de ligand dudit métal, au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale (I) dans laquelle E et/ou E' représentent 2e"; et comme exemple de complexes métalliques neutres, cationiques ou anioniques, on peut citer particulièrement ceux répondant à la formule générale (DI), (m)
Figure imgf000015_0004
Ht dans laquelle
- M représente un métal de transition choisi parmi le rhodium, Ie ruthénium, l'iridium, le cobalt, le palladium, le platine, le nickel ou le cuivre,
- L représente un composé optiquement actif de formule générale (T) comme définie précédemment dans laquelle E et/ou E' représentent 2e", et E et/ou E01 représentent 2e", - lorsque le complexe est cationique, X1 représente un ligand anionique coordinant tel que les ions halogénures Cl, Br ou I, un groupement anionique tel que OTf, BF4, ClO4, PF6, SbF6, BPh4, B(C6F5)4, B(3,5-di-CF3-C6H3)45 p-TsO, OAc, ou CF3CO2 ou même π-allyle, 2- méthylallyle, et lorsque le complexe est anionique, X1 représente un cation tel que Li, Na, K, ammonium substitué ou non par des alkyles,
- Sv et Sy représentent indépendamment l'un de l'autre, une molécule ligand telle que H2O, MeOH, EtOH, aminé, 1,2-diamine (chirale ou non), pyridine, une cétone telle acétone, un éther tel THF, un sulfoxide tel diméthylsulfoxide, un amide tel diméthylformamide ou N- méthylpyrrolidinone, une oléfîne telle éthylène, 1,3-butadiène, cyclohexadiène, 1,5-cyclo- octadiène, 2,5-norbornadiène, 1,3,5-cyclooctatriène, ou un substrat insaturé, un nitrile tel acétonitrile, benzonitrile, un arène ou eta- aryle en C5-12 éventuellement substitués par un ou plusieurs C1-5 alkyles, iso- ou tertioalkyles, tels benzène, p-cymène, hexaméthylbenzène, pentaméthylcyclopentadiènyle,
- H représente un atome d'hydrogène, - p est un nombre entier égal à 1 ou 2; q est un nombre entier variant de 1 à 4; r est un nombre entier variant de O à 4; s et s1 indépendamment l'un de l'autre sont des nombres entiers variant de O à 2; t est un nombre entier variant de O à 2.
Le catalyseur peut être préparé à partir de composés P-chiraux optiquement actifs de formule générale (I) en association avec un composé donneur de métaux (précurseur du catalyseur) dans un solvant approprié selon des protocoles connus dans la littérature (Osborn et al, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2397; Genêt, Acros Organics Acta 1994, 1(1), 1-8). Selon l'invention, le catalyseur peut consister en un complexe métallique préformé comme défini précédemment, peut être généré in situ dans le milieu réactionnel éventuellement en présence du substrat, ou même activé avant utilisation. La proportion optimale du ligand optiquement actif par rapport au métal peut varier en fonction du ligand et du métal et peut être facilement déterminée expérimentalement; par exemple, la quantité du ligand optique-ment actif à ajouter peut varier de 1 à 4 équivalents par rapport au métal. H est sous-entendu que quand un énantiomère est utilisé, l'autre énantiomère est similairement appliquable. La présente invention propose également un procédé de préparation de catalyseurs de rhodium à partir d'un composé P-chiral optiquement actif de formule générale (!) et un précurseur tel
[(diène)2Rh]X où le diène peut être le 2,5-norbornadiène, le 1,5-cyclooctadiène et X peut être le BF4, OTf et également un procédé de préparation de catalyseurs de ruthénium par ajout d'un composé P-chiral optiquement actif de formule générale (I) à un précurseur tel [(diène)RuX2]x ou [(diène)(l,3,5-cyclooctatriène)RuH]X où le diène peut être le 1,5-cyclo- octadiène, le 2,5-norbornadiène et X peut être le Cl, Br, I, BF4, OTf, PF6 et x un entier égal à 1 ou 2. Ces derniers précurseurs ont été préparés à partir de [(diène)ruthénium(2-méthyl-allyl)] et de l'acide correspondant en présence ou non d'un diène.
Un autre objet de la présente invention réside dans l'utilisation desdits complexes pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique. En effet, la transformation asymétrique telle que l'hydrogénation, le transfert d'hydrogène, Fhydrosilylation, l'hydro- boration, l'hydroformylation, l'isomérization d'oléfïnes, l'hydrocyanation, rhydrocarboxy- lation, l'allylation électrophile, impliquant des molécules prochirales possédant une ou plusieurs liaisons C=C, C=O et/ou C=N, peut être réalisée avec des catalyseurs renfermant au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale (I) (E et/ou E- 2e'), en association avec un dérivé d'un métal de transition comme décrit précédemment Ces transformations asymétriques peuvent être conduites sous des conditions bien connues, ou qui peuvent être déterminées, par l'homme de l'art selon des procédés bien décrits avec d'autres phosphines (Pfaltz et al, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer Verlag 1999, vol. I- III; Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley & Sons 1994). La réduction asymétrique s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre -100C et 1000C, en présence soit d'hydrogène sous 1 à 150 bars, un donneur d'hydrogène, un autre agent réducteur tel un borane, un silane, soit en présence d'une combinaison choisie parmi tout ce qui précède. Le catalyseur peut être utilisé à raison de 0.00001 à 5% par rapport au substrat et cette quantité peut être facilement déterminée expérimentalement Les substrats procbiraux convenables à la réduction asymétrique à l'aide de complexes métalliques conformes à l'invention, et qui renferment des liaisons C=C, C=O et/ou C=N, incluent, mais ne sont pas limités à des oléfines prochirales telles les dérivés de l'alkylidène glycine éventuellement substitués, dérivés de l'acide maléique oc- et/ou β- substitué, dérivés de l'alkylidène de l'acide succinique, dérivés des acides cinnamique ou acrylique α- et/ou β- substitués, dérivés de l'éthylène, énamides, énamines, énols, éthers d'énols, esters d' énols, alcools allyliques, cétones prochirales éventuellement substituées ei/ou oc-insaturées, dérivés de α- ou β-cétoacides, dicétones et dérivés, dérivés d'imines prochirales, oximes, aussi les sels, mono/di -esters ou -amides, et dérivés substitués des substrats mentionnés. Cette transformation peut être conduite également avec des substrats racémiques possédant des liaisons C=C, C=O ou C=N selon le principe de la résolution dynamique cinétique. Le résultat de ces transformations est la préparation de produits énantiomériquement enrichis suite à la modification ou saturation des liaisons C=C, C=O ou C=N, par exemple préparation de dérivés optiquement actifs d'acides α- ou β-aminés, d'acides ou de diacides, d'aminés, d'alcools, d'alcanes. La réduction asymétrique a été réalisée, à titre illustratif et non limitatif, sur des substrats prochiraux modèle. La présente invention est décrite plus en détail, à titre illustratif et non limitatif, par les
EXEMPLES qui figurent ci-après.
Synthèse des composés phosphores P-chiraux
Toutes les opérations ont été conduites sous atmosphère d'azote ou d'argon avec des solvants 5 anhydres et dégazés. Les divers produits chimiques non commerciaux tels o-bromophénols, o- bromoanilines, o-bromobenzylamines, o-bromobenzamides, etc, ont été préparés selon des modes opératoires connus. L* représente le ligand P-chiral. Les produits ont été caractérisés par les RMN 1R (300 MHz5 Me4Si interne), 13C (75 MHz5 CDCl3 interne), 19F (282 MHz, CFCl3 externe), et 31P (120 MHz5 85% H3PO4 externe) et les spectres ont été enregistrés dans 10 le CDCl3 sauf si c'est indiqué autrement (J en Hz).
Protocole général 1: Synthèse des aminophosphine-boranes 2
Figure imgf000018_0001
^5 A une solution de bromoarène (ou d'arène substitué par un groupement ortho directeur) (1.2- 1.3 éq.) dans Féther, le cyclohexane ou le THF à O0C, est ajouté sous agitation (A) du NaH exempt d'huile (1.3-1.5 éq.) suivi de n- ou sec-BuLi (1.2-1.3 éq.) ou (B) du n-, sec- ou tert- BuLi (1.2-1.3 éq. dans le cas où un monoanion est à générer et 2.4-2.6 éq. pour un dianion). Le mélange est ramené à température ambiante (ou à reflux) afin de compléter la transmétal-
3^ lation. Ensuite à ce mélange à -30°C, une solution d'oxazaphospholidine-borane 1 dans le THF ou Féther est ajoutée et le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Le mélange est hydrolyse avec de l'eau après disparition du produit de départ 1 suivie par chromatographie sur couche mince (CCM). Le mélange est concentré, de l'eau (ou de l'eau acidulée jusqu'à pH neutre est atteint) est ajoutée et le résidu est extrait avec le CH2Cl2. Après
35 séchage sur Na2SO4 puis concentration et purification du résidu sur un gel de silice et/ou séchage sur Na2SO4 puis concentration et purification du résidu sur un gel de silice et/ou cristallisation, le composé 2 est obtenu avec un rendement de 75-90%.
Exemple 1. 2a est préparé selon 1(A) ou (B). RMN1H δ 0.35-1.80 (m, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.94
(1 s, IH), 2.56 (d, 3H), 4.11 (dq, IH)5 4.80 (d, IH), 6.84 (m, IH), 6.99 (m, 2H), 7.26-7.49 (m, 1 IH), 8.1 (1 s, IH); RMN 31P δ +66.11 (m).
Exemple 2. L'énantiomère de 2a est préparé à partir de l'énantiomère de 1.
Exemple 3. 2ab est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.30-1.80 (1 m, 3H), 0.90 et 0.93 (2d, 6H),
1.22 (d, 3H), 1.81 (d, IH), 2.61 (d, 3H), 4.33 (m, IH), 4.42 (sept, IH), 4.89 (dd, IH), 6.81 (dd,
IH), 7.00 (m, IH), 7.10-7.50 (m, HH), 7.75 (m, IH); RMN31P δ +68.66 (m). Exemple 4. 2b est préparé selon 1(A) ou (B). RMN 1H δ 0.66-2.00 (1 m, 3H)5 1.27 (d, 3H)5
1.82 (1 s, IH)5 2.60 (d, 3H), 4.17 (m, IH), 4.85 (d, IH), 6.96 (t, IH), 7.23-7.62 (m, 13H), 7.75
(dd, IH), 8.39 (dd, IH)5 9.09 (1 S5 IH); RMN 31P δ +65.44 (m).
Exemple 5. 2bba est préparé selon 1 (B). RMN1H δ 0.50-1.85 (m, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.01 (1 s, IH), 2.36 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.58 (1 s, IH)5 5.00 (d, IH)5 6.54 (m, IH), 7.10-7.57 (m, 13H)5 7.77-7.91 (m, 2H); RMN 31P δ +77.90 (1 s).
Exemple 6. 2c est préparé selon 1(A) ou (B). RMN 1H δ 1.29 (d, 3H)5 0.90-1.93 (1 m, 3H)5
2.65 (d, 3H), 4.13 (m, IH), 4.85 (d, IH), 7.27-7.55 (m, 12H)5 7.59-7.73 (m, 4H), 7.92 (1 s,
IH); RMN31P o +65.49 (m).
Exemple 7. 2d est préparé selon 1(A) ou (B). RMN 1H δ 0.50-1.70 (1 m, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.62 (d, 3H)54.25 (m5 IH), 4.55 et 4.64 (2d, 2H), 4.89 (d, IH), 7.13-7.63 (m, 14H); RMN31P δ +68.90 (m).
Exemple 8. 2da est préparé selon 1(B). RMN1H δ 0.50-1.80 (1 m, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.64 (d,
3H)5 3.19 (s, 3H), 4.30 (m, IH), 4.33 et 4.54 (2d, 2H)5 4.87 (d, IH), 7.20-7.69 (m, 14H); RMN
31P δ +68.88 (m). Exemple 9. 2eb est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.58-2.00 (1 m5 3H)5 1.18 (Y, 6H), 1.26 (d,
3H), 2.64 (d, 3H), 3.67 (m, IH), 4.22 (m, IH)5 4.86 (d, IH), 5.38 (1 d, IH)5 6.53 (m, IH)5 6.66
(m, IH), 6.88 (m, IH), 7.23-7.50 (m, HH); RMN31P δ +66.41 (m).
Exemple 10. 2ec est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.60-1.70 (1 m, 3H), 0.83 (s, 9H)5 1.18 (d,
3H), 2.50 (d, 3H)5 4.28 (m, IH), 4.92 (m, IH)5 7.10, 7.30 et 7.53 (3m, 14H). Exemple 11. 2ed est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.70-1.73 (1 m, 3H), 1.26 (d, 3H)5 1.40 (s,
9H), 1.90 (d, IH), 2.63 (d, 3H), 4.26 (m, IH), 4.80 (t, IH)5 6.96-7.07 (m, 2H), 7.21-7.51 (m,
HH), 8.01 (dd, IH), 8.06 (I s, IH).
Exemple 12. 2ee est préparé selon 1(A) ou (B). RMN 1H δ 0.62-1.67 (1 m, 3H), 1.26 (d, 3H),
2.69 (d, 3H)5 3.00 (s, 3H)5 4.13 (m, IH), 4.93 (d, IH), 6.92 (1 s, IH)5 7.06 (m, IH), 7.16-7.45 (m, HH)5 7.60 (m, 2H): Exemple 13. 2el est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.77-1.98 (1 m, 3H), 1.22 (d, 3H)3 2.41 (s, 6H), 2.60 (d, 3H), 4.35 (m, IH), 4.96 (d, IH), 7.12-7.58 (m, 14H); RMN31P δ +69.56 (m). Exemple 14. 2fb est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.40-1.55 (1 m, 3H), 0.93 et 1.09 (2d3 6H), 1.28 (d, 3H), 1.83 (d, IH), 2.74 (d, 3H)3 3.69 (m, IH), 4.25 (m, 2H), 4.48 (dd, IH), 5.04 (m, IH), 7.21-7.58 (m, 14H); RMN31P δ +95.73 (m).
Exemple 15. 2fe est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.20-1.32 (1 m, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.53 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 4.00 (m, IH), 4.98 (m, IH), 7.07 (m, IH), 7.30 (m, 10H), 7.63 (m, IH), 7.73 (m, IH), 7.88 (m, IH). Exemple 16. 2fl est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.81-1.80 (1 m, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.74 (d, 3H), 3.39 et 3.89 (2d, 2H)34.21 (m, IH), 4.74 (d, IH), 7.28 (m, 6H), 7.45 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (m, IH); RMN31P δ +70.41 (m).
Exemple 17. 2fm est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 0.72-1.90 (1 m, 3H)3 0.86 et 0.88 (2d, 12H), 1.26 (d, 3H), 2.66 (d, 3H), 2.91 (sept, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.36 (m, IH), 4.93 (m, IH)3 7.18-7.33 (m, 6H), 7.35-7.49 (m, 5H), 7.62 (m, 2H), 8.06 (m, IH); RMN31P δ +66.93 (m). Exemple 18. 2g est préparé selon 1(B)- RMN1H δ 0.33-1.38 (1 m, 3H), 0.71 (d, 3H)3 1.70 (d, IH), 2.68 (d, 3H), 3.89 (m, IH), 4.80 (m, IH), 6.18, 6.24 et 7.02 (3m, 3H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.33-7.47 (m, 8H), 7.70 (m, 2H); RMN31P δ +55.14 (m).
Exemple 19. 2hm est préparé selon 1(B). RMN1H δ 0.50-1.83 (1 m, 3H), 1.08, 1.22, 1.42, 1.52, 1.72 (5d, 15H), 3.10 (d, 3H), 3.48 (m, IH), 3.59 (sept, 2H), 3.84 (m, IH), 3.93 (sept, 2H), 5.37 (1 s, IH)3 6.87 (m3 2H), 7.05-7.21 (m3 3H), 7.30-7.62 (m, 9H); RMN31P δ +69.67 (m).
Exemple 20. 2hn est préparé selon 1(B). RMN 1H δ 1.17 (d, 3H), 1.24 et 1.44 (2s3 6H), 0.40- 1.70 (1 s, 3H), 2.92 (d, 3H)3 3.74 et 4.10 (2d, 2H), 3.84 (m, IH), 4.42 (d, IH), 7.01 (m, 2H), 7.19 (m, 3H)37.40-7.58 (m, 8H)37.74 (m, IH); RMN31P δ +71.37 (m). Exemple 21. 2i est préparé à partir de 1 utilisant 1.2 éq. de TMSCH2Li ou par action de MeLi (2.2 éq.) suivi d'un excès de TMSCI. RMN 1H δ 0.07 (s, 9H), 0.35-1.50 (1 m, 3H)3 1.04 (d, 3H)3 1.08 (dd, IH), 1.39 (dd, IH)3 1.82 (d, IH)3 2.59 (d, 3H)3 3.95 (m, IH), 4.84 (t, IH)3 7.28- 7.46 (m, 7H), 7.57 (m, 3H); RMN31P δ +66.88 (m). Exemple 22. 2j est préparé à partir de 1 utilisant 2.2 éq. de TMSCH2Li suivi d'un excès de parafbrmaldéhyde ou bien à partir de 2i par action de sec-BuLi (2.2 éq.) suivi d'un excès de paraformaldéhyde. RMN1H δ 0.19-1.39 (1 m, 3H)3 1.28 (d, 3H)3 1.89 (d, IH), 2.47 (d, 3H)3 4.14 (m3 IH)34.78 (m, IH), 6.09-6.46 (m, 3H), 7.04 (m, 2H)3 7.25 (m, 2H), 7.36 (m, 4H)3 7.47 (m, 2H); RMN31P δ +66.91 (m). Exemple 23.2k est préparé à partir de 1 par action de MeLi (2.2 éq.) suivi d'un excès de paraformaldéhyde. RMN1H δ 0.16-1.46 (1 m, 3H)3 1.14 (d, 3H), 2.09-2.37 (m, 3H)3 2.53 (d, 3H), 3.70-4.00 (m, 3H), 4.76 (d, IH), 7.25-7.42 (m, 10H); RMN31P δ +66.76 (m).
Exemple 24. 2m est préparé à partir de l'anion de la (S)-PAMP-BH3 et de 1. RMN1H δ 0.05-
1.60 (m, 6H), 1.17 (d, 3H)5 1.90 (1 s, IH), 2.89 (d, 3H), 2.96 (m, IH), 3.64 (m, IH), 3.79 (s,
3H), 3.98 (m, IH), 5.07 (1 s, IH), 6.92 (m, IH), 7.10 (m, IH), 7.17-7.68 (m, 16H), 8.05 (ddd,
IH); RMN 31P δ +11.49 (1 s), +66.92 (1 s).
Protocole général 2: Synthèse des méthyl phosphinite-boranes 3 et des chlorophosphine- boranes 3'
Figure imgf000021_0001
Y= OMe : A raminophosphine-borane 2 dans le MeOH (ou MeOHZCH2Cl2) à température ambiante, est ajouté sous agitation (A) du BF3 éthérate ou du BF3 dans le MeOH (~1 éq.) ou (B) de FH2SO4 anhydre (<1 éq.). Suite à la disparition de 95-98% du produit de départ (suivie par CCM), le mélange est filtré sur un lit de gel de silice puis concentré. Le résidu est extrait avec un mélange eau/CH2Cl2, et la phase organique est séchée SUrNa2SO4 puis concentrée. Le résidu est purifié sur un gel de silice et/ou cristallisé pour fournir le composé 3 avec un rendement de 85-95%. L'analyse par HPLC de 3a et de 3b a montré un ee >99%.
Y= Cl : A raminophosphine-borane 2 diluée dans un solvant aprotique (tel le toluène, le CH2Cl2, le THF) à 0°C, une solution d'HCl dans un solvant aprotique est ajoutée sous agitation. Après 1 heure, le chlorhydrate d'éphédrine est éliminé par filtration sur un fritte de porosité fine, et le filtrat concentré pour conduire à la cblorophosphine-borane sous forme d'une huile épaisse avec un rendement de 90-95%.
Exemple 25. 3a est préparé selon 2(A) ou (B). RMN 1H δ 0.45-1.80 (1 m, 3H), 3.79 (d, 3H), 6,97 (m, 2H), 7.41-7.57 (m, 5H), 7.70 (m, 2H); RMN31P δ +109.37 (m); Analyse HPLC sur Daicel Chiralcef OJ (Hexane/PrOH 70:30, 0.9 ml/min, λ= 282 nm): t(S)= 14.9 min, t(R)= 22.3 min ; [α]D +23,5 (c 1, MeOH). Exemple 26. L'énantiomère de 3a est préparé à partir de l'énantiomère de 2a.
Exemple 27.3b est préparé selon 2(A) ou (B). RMN1H δ 0.66-1.87 (I m, 3H), 3.79 (d, 3H), 7.25-7.80 (m, 10H), 8.39 (d, IH), 8.60 (s, 1H);RMN31P δ +105.99 (m). Exemple 28. 3c est préparé selon 2 (B). RMN 1H δ 0.45-1.85 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (d, 3H), 6.66 (dd, IH), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 3H), 7.99 (m, IH), 8.26 (ddd, IH); RMN 31P δ +103.65 (m). Exemple 29. 3d est préparé selon 2 (B). RMN 1H δ 0.45-1.80 (m, 3H), 5.55 (m, 2H)5 7.38-
7.68 (m, 9H); RMN 31P δ +124.68 (m); [α]D+55.1 (c 1, CHCl3).
Exemple 30. 3e est préparé selon 2 (B). RMN 1H δ 0.42-1.77 (1 m, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.81 (d5 3H), 7.19 (m, IH), 7.40-7.66 (m, 7H), 7.80 (ddd, IH), 7.93 (dd, IH); RMN 31P δ +110.33 (m). Exemple 31. 3'a est préparé dans le CH2Cl2 selon le protocole 2 avec 1ΗC1 dans le toluène. RMN1H δ 0.45-1.75 (1 m, 3H)3 6.89 (dd, IH), 6.96 (dt, IH), 7.33-7.51 (m, 4H), 7.53-7.74 (m, 3H), 8.20 (1 s, IH); RMN31P δ +95.50 (m).
Exemple 32. 3'ab est préparé dans le toluène selon le protocole 2 avec l'HCl dans le toluène. RMN1Ho 0.60-2.00 (1 m, 3H), 1.00 (Y, 6H), 4.50 (sept, IH), 6.85 (dd, IH), 7.07 (dt, IH), 7.41-7.58 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 8.01 (ddd, IH); RMN31P δ +91.46 (m). Protocole général 3; Synthèse des phosphine-boranes 4
Figure imgf000022_0001
A une solution de méthyl phosphinite-borane 3 dans le THF à -20°C est ajouté sous agitation (A) du NaH exempt d'huile (1.1-1.2 éq.) suivi de l'organolithien. (1.0-1.1 éq.) ou (B) de Porganolithien (2.0-2.1 éq.). Le mélange réactionnel est abandonné à température ambiante. Le mélange est hydrolyse avec de l'eau après disparition du produit de départ 3 (suivie par CCM). Le mélange est concentré, de l'eau (ou de l'eau acidulée jusqu'à pH neutre est atteint) est ajoutée et le résidu est extrait avec le CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 puis concentration et purification du résidu sur un gel de silice et/ou cristallisation, le composé 4 est obtenu avec un rendement de 90-99%. Un protocole opératoire similaire est adopté pour la réaction avec les chlorophosphine-boranes 3'. Exemple 33. 4a est préparé selon 3(A) ou (B) à partir de 3a ou bien à partir de 3'a. RMN 1H δ 0.50-1.80 (1 m, 3H), 1.92 (d, 3H), 6.92 (ddd, IH), 6.98 (tt, IH), 7.34-7.50 (m, 5H)5 7.61 (dd, IH), 7.63 (dd, IH); RMN31P δ +4.38 (m).
Exemple 34. L'énantiomère de 4a est préparé à partir de l'énantiomère de 3a. Exemple 35. 4b est préparé selon 3(A) ou (B). RMN1H δ 0.71-1.95 (1 m, 3H), 1.96 (d, 3H), 7.16 (m, IH), 7.36-7.66 (m, IH), 7.76 (m, IH), 8.37 (m, IH), 8.72 (s, IH); RMN31P δ +2.66 (m). Exemple 36. L'énantiomère de 4b est préparé à partir de l'énantiomère de 3b. Exemple 37. 4c est préparé selon 3(A) ou (B). RMN 1H δ 1.04-2.28 (1 m, 3H), 6.84 (m, 2H), 7.06 (m, IH)5 7.20 (m, IH)5 7.33-7.72 (m, 9H)5 7.89 (m, IH)5 8.00 (m, IH)5 8.18 (m, IH); RMN31P δ +13.96 (m). Exemple 38. 4d est préparé selon 3(A) ou (B). RMN 1H δ 0.81-2.08 (m, 3H)5 0.93 et 1.02 (2d, 6H)5 4.51 (sept, IH)5 6.83-7.02 (m, 4H)5 7.13 (m, IH)5 7.32-7.64 (m, 8H)5 7.66 (s, IH); RMN 31P δ +10.96 (m).
Exemple 39. 4e est préparé selon 3(B). RMN 1H δ 0.45-1.68 (m, 3H)5 1.89 (d5 3H), 2.19 (t, IH)5 4.40 (dd5 IH)5 4.71 (dd, IH)5 7.39-7.67 (m, 9H); RMN 31P δ +10.70 (m). Exemple 40. 4f est préparé selon 3(A). RMN 1H δ 0.67-2.05 (m, 6H)5 4.13, 4.54, 4.57 et 4.67 (4m, 8H)5 6.81-7.01 (m, 6H), 7.31-7.48 (m, 12H)5 7.59 (1 s, 2H); RMN31P δ +8.82 (1 s). Protocole général 4: Fonctionnalisation en α d'alkylphosphine-boranes ; Synthèse des phosphine-boranes 5-13
A une solution de phospbine-borane 4 (R= Me) dans le THF à 00C est ajouté sous agitation (A) du NaH exempt d'huile (1.1-1.2 éq.) suivi de sec- ou tert-BuLi (1.0-1.05 éq.)5 (B) du sec- ou tert-BuLi (2.0-2.05 éq.) ou (C) du sec- ou tert-BuLi (1.0-1.05 éq.). Le mélange réactionnel est abandonné 1 heure à cette température, puis : du CuCl2 anhydre (1.05 éq.) ou (RTT)SiCl2 (0.5 éq.) est ajouté à -30 à -40°C ; ou un électrophile (0.5-1.2 éq.) à -20 à 0°C. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. De Feau (ou de l'eau acidulée jusqu'à pH neutre est atteint) est ajoutée, puis le mélange est concentré et le résidu est extrait avec le CH2Cl2, séché sur Na2SO4 puis concentré. Dans le cas avec le CuCl2, le résidu est filtré sur un lit de gel de silice éluant à l' AcOEt. Le produit pur 5-13 est obtenu avec un rendement de 65- 90% après purification sur un gel de silice et/ou cristallisation.
Figure imgf000023_0001
Exemple 41. 5a est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4a. RMN 1H δ 0.43-1.78 (1 m, 6H), 2.51 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 6.94 (1 s, 2H), 6.97 (tm, 2H), 7.32-7.53 (m, 1OH)5 7.64 (m, 4H); RMN31P δ +18.48 (m). Exemple 42. 5b est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4b. RMN 1H δ 0.70-2.10 (1 m, 6H)5 2.41 et 2.59 (2m, 4H), 6.98 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.38-7.65 (m, 12H), 7.75 (d, 2H)3 8.32 (d, 2H), 8.60 (s, 2H); RMN31P δ +11.03 (m).
Exemple 43. 5ab (o-Z(R03R04C)fl= O'Pr) est préparé selon 4(C) à partir de 4ab et aussi selon 6(B) à partir de 5a. Exemple 44. 6a est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4a. RMN 1H δ -0.02 (s, 6H), 0.65- 1.77 (1 m, 3H), 1.68 (t, 2H), 1.91 (dd, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.40 (m, 10H), 7.61 (m, 4H); RMN31P δ +7.58 (m).
Exemple 45. 7ab (0-Z(R03R04C)n= OyPr) est préparé selon 4(C) à partir de 4ab. RMN 1H δ 0.42-1.60 (m, 6H), 0.73 et 1.10 (2d, 12H), 2.97 (m, 4H), 4.34 (sept, 2H), 6.52 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 6H), 7.34 (m, 8H), 7.54 (m, 4H); RMN 31P δ +14.06 (m).
Exemple 46. 8a est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4a et de paraformaldéhyde. RMN 1H δ 0.40-1.72 (m, 3H), 2.56 et 2.89 (2m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.78 (m, IH), 6.94 (m, IH), 7.36 (m, 4H), 7.64 (m, 3H); RMN31P δ +8.13 (m). Exemple 47. 9a est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4a et de Ph2PCl. Dans ce cas, après 12 heures à température ambiante, du BH3-Me2S (1 éq.) est ajouté à 0°C au mélange réaction- nel. Après 1 heure, de l'eau est ajoutée et le mélange est concentré. Le résidu est extrait avec le CH2Cl2, séché sur Na2SO4 puis concentré. Le produit pur est obtenu avec un rendement de 68% après purification sur un gel de silice éluant avec un mélange toluène/AcOEt 20:1. RMN 1H δ 0.20-1.55 (1 m, 6H), 3.20 et 3.77 (2m, 2H), 6.74 (ddd, IH), 6.89 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.30-7.53 (m, 10H), 7.60-7.73 (m, 6H); RMN 31P δ +11.01 (m), +14.62 (m).
Exemple 48. 9ab est préparé selon 4(C) à partir de 4ab, Ph2PCl et BH3-Me2S comme décrit pour 9a. Le produit pur est obtenu avec un rendement de 75% après purification sur un gel de silice éluant avec le toluène. RMN 1H δ 0.15-1.50 (1 m, 6H), 0.86 et 1.28 (2d, 6H), 3.22 et 3.91 (2m, 2H), 4.52 (sept, IH), 6.74 (dd, IH), 6.89 (ddt, IH), 7.27-7.55 (m, 14H), 7.68 (m, 3H); RMN 31P δ +13.55(m), +14.45(m).
Exemple 49. lOab est préparé selon 4(C) à partir de 4ab et de 3'ab. RMN 31P δ +13.61 (m). Exemple 50. llaf est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4a et 3 équivalents de TMSCl. RMN1H δ -0.03 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.47-1.30 (1 m, 3H), 1.51 ('t', IH), 2.04 (dd, IH), 6.76 (ddd, IH), 7.08 (ddt, IH), 7.31-7.51 (m, 6H), 8.02 (ddd, IH); RMN31P δ +12.98 (m). Exemple 51. lia est préparé à partir de llaf en chauffant à 50°C pendant 1 heure une solution de lia dans le MeOH en présence de gel de silice. RMN 1H δ 0.03 (s, 9H), 0.62-1.82 (1 m, 3H), 1.53 (T, IH), 1.74 (dd, IH), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.31-7.47 (m, 5H), 7.60-7.68 (m, 2H); RMN31P δ +6.90 (m). Exemple 52. 12a est préparé selon 4(A) ou (B) à partir de 4e. RMN1H δ 0.45-1.80 (m, 6H), 2.19-2.37 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 4.35 et 4.65 (2dd, 4H), 7.32-7.66 (m, 18H); RMN 31P δ +16.39 (m).
Exemple 53. 13a est préparé selon 4(A) à partir de 3d. RMN 1H δ 0.44-1.55 (m, 6H), 0.76 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 2.07 (1 s, IH), 3.07 (ddd, IH), 3.45 (dt, IH), 4.30 (sept, IH), 4.59 (d, IH), 4.85 (dd, IH), 6.58 (dd, IH), 6.99 (ddt, IH), 7.09-7.62 (m, 15H), 7.94 (ddd, IH); RMN 31P δ +14.58 (m), +17.32 (m).
Protocole général 5: Autre voie d'accès aux phosphine-boranes 4a et 5a (Schéma 3) Exemple 54. A une solution de (R7R)-DiPAMP (5'aa) (50 mg, 0.11 mmol) dans le CH2Cl2 (2 ml) est ajouté à -200C du BBr3 (75 μl, 7 éq.) et le mélange est abandonné 1 heure à température ambiante. Ensuite, du MeOH (2 ml) est ajouté à 00C et le mélange est porté à reflux pendant 2 heures ; la réaction est suivie par RMN 31P. Après concentration à sec et une basifîcation contrôlée, (R,R)-5'a est extrait avec un mélange eau/CH2Cl2, séché et concentré. A une solution de (R,R)-5'a dans le THF est ajouté à 00C du Me2S-BH3 (2.1 éq.) et le mélange est abandonné à température ambiante; l'évolution de la réaction est suivie par CCM Après concentration et recristallisation, (R,R)-5a est obtenu avec 90% de rendement. Les spectres RMN 1H et 31P sont identiques à ceux du produit préparé selon le protocole 4.
Exemple 55. Similairement comme précédemment, le (R)-o-(méthylphénylphosphino)phénol (4'a) (108 mg, 0.5 mmol) conduit au (R)-o-(méthylphénylphosphino-borane)phénol (4a) (109 mg) avec 95% de rendement sous l'action de BH3-THF (1.1 éq.). Les spectres RMN 1H et 31P sont identiques à ceux du produit préparé selon le protocole 3. Protocole général 6: Modification de la fonction Z= OH (n= 0, 1) des composés 2-13 (A) A une solution de 2, 3, 4, 5 ou 12 (Z= OH, n= 0) dans le THF ou l'éther à 0°C est ajouté du NaH exempt d'huile (1.0-1.3 éq./P*) et le réactif R05X (1-5 éq./P* d'un réactif monofonctionnel et <0.5 éq./P* pour un réactif bifonctionnel). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ (suivie par CCM). Le résidu est extrait avec le CH2Cl2 et séché sur Na2SO4. Après concentration et purification du résidu sur un gel de silice et/ou cristallisation, le produit modifié est obtenu avec un rendement de 75- 90%. (B) Un mélange de 2, 3, 4, 5 ou 6 (Z= OH, n= 0), de réactif R05X (5 éq. d'un réactif monofonctionnel et <0.5 éq./P* pour un réactif bifonctionnel) et de K2CO3 (3 éq.) dans Facétone (ou DMF) est porté à 500C (ou reflux) jusqu'à la disparition du produit de départ. Les sels sont éliminés par filtration et le filtrat concentré. Après purification du résidu sur un gel de silice et/ou cristallisation, le produit est obtenu avec un rendement de 60-95% (Tableaux 1 et 2). Tableau 1.
Figure imgf000026_0001
Exemple 56.2aa est préparé selon 6(B) à partir de 2a et de l'iodométhane. Les spectres RMN
1H et 31P sont conformes à ceux de la littérature.
Exemple 57. 2ab est préparé selon 6(B) à partir de 2a et de l'iodure d'isopropyle. Les spectres RMN 1H et 31P sont identiques à ceux du produit préparé à partir de 1 et de Fo-
'PrOPhLi selon 1(A) ou (B).
Exemple 58.3aa est préparé selon 6(B) à partir de 3a et de l'iodométhane. Les spectres RMN
H et P sont conformes à ceux de la littérature.
Exemple 59. L'énantiomère de 3aa est préparé à partir de l'énantiomère de 3a. Exemple 60.3ab est préparé selon 6(B) à partir de 3a et de l'iodure d'isopropyle. RMN 1H δ 0.20-1.77 (1 m, 3H)30.98 et 1.07 (2d, 6H), 3.71 (d, 3H), 4.47 (sept, IH), 6.81 (dd, IH), 7.02 (tdd, IH), 7.34-7.51 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 7.84 (ddd, IH); RMN31P δ +106.30 (m). Exemple 61.3an est préparé selon 6(A) à partir de 3a et du (R)-chlorure d'acide de Moscher. RMN 1H δ 0.28-1.78 (1 m, 3H), 3.32 (q, 3H), 3.47 (d, 3H), 7.19 (ddd, IH), 7.31-7.70 (m, 12H), 8.04 (ddd, IH); RMN 19F δ -71.96 (s); RMN31P δ +110.25 (m). Exemple 62.3bd est préparé selon 6(A) à partir de 3b et de l'anhydride triflique (Tf2O) dans l'éther. RMN 1H δ 0.40-1.85 (1 m, 3H), 3.86 (d, 3H), 7.41-7.57 (m, 3H), 7.63-7.83 (m, 5H), 7.90 (m, 2H), 8.17 (m, IH); RMN 19F δ -72.06 (s); RMN31P δ +112.95 (m). Exemple 63.4aa est préparé selon 6(A) ou (B) à partir de 4a et de l'iodométhane. Les spectres RMN 1H et 31P sont conformes à ceux de la littérature. Analyse HPLC sur Daicel Chiralcef OJ (Hexane/PrOH 70:30, 0.9 ml/min, λ= 282 nm): t(R)= 14.4 min, t(S)= 26.8min. Exemple 64. 4ab est préparé selon 6(B) à partir de 4a et de l'iodure d'isopropyle. RMN 1H δ 0.24-1.64 (1 m, 3H), 0.90 et 1.20 (2d, 6H), 1.95 (d, 3H), 4.52 (septd, IH), 6.82 (dd, IH), 7.02 (m, IH), 7.37 (m, 3H), 7.46 (m, IH), 7.57 (m, 2H), 7.93 (ddd, IH); RMN31P δ +9.04 (m). Exemple 65.4ad est préparé selon 6(A) à partir de 4a et de l'anhydride triflique (Tf2O). RMN 1H δ 0.30-1.70 (1 m, 3H), 2.04 (d, 3H), 7.40-7.64 (m, 7H), 8.08 (ddd, 2H). Exemple 66.4al est préparé selon 6(A) à partir de 4a et de COF6 dans le DMF. RMN 1H δ
0.25-1.75 (1 m, 3H), 2.05 (d, 3H), 6.57 (m, IH), 7.29 (md, IH), 7.42 (m, 4H)5 7.64 (m, 2H),
8.03 (ddd, IH); RMN 19F δ -153.94 (d, 2F), -158.87 (t, IF), -161.63 (m, 2F).
Exemple 67. 4an est préparé selon 6(A) à partir de 4a et du (R)-chlorure d'acide de Mosher. RMN 1H δ 0.25-1.50 (1 m, 3H), 1.71 (d, 3H), 3.37 (q, 3H), 7.23-7.45 (m, 12H), 7.61 (m, IH), 7.99 (ddd, IH); RMN 19F δ -70.91 (s); RMN31P δ +12.91 (m). Exemple 68. 4at est préparé selon 6(B) à partir de 4a et du 2,4,6-tris(bromométhyl)- mésitylène. RMN 1H δ 0.40-1.30 (1 m, 9H), 1.71 (d, 9H), 1.88 (s, 9H), 4.88 et 5.02 (2d, 6H), 7.13 (m, 12H), 7.37 (m, 9H), 7.58 (m, 3H), 7.79 (m, 3H); RMN31P δ +9.14 (s). Exemple 69. 4av est préparé selon 6(B) à partir de 4a et de α-bromo(diméthylacétate) d'éthyle. RMN 1H δ 0.50-1.80 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.28 et 1.36 (2s, 6H), 1.96 (d, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.52 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.35-7.58 (m, 6H), 7.91 (ddd, IH); RMN 31P δ +9.85 (m) Exemple 70.4ea est préparé selon 6(A) à partir de 4e et de l'iodométhane. RMN 1H δ 0.42- 1.73 (m, 3H), 1.89 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.20 et 4.47 (2d, 2H), 7.38-7.75 (m, 9H). Exemple 71.4ee est préparé selon 6(A) à partir de 4e et de chlorure de mésyle. RMN 1H δ 0.15-1.65 (m, 3H), 1.92 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 5.13 et 5.35 (2d, 2H), 7.42-7.75 (m, 9H). Exemple 72.5aa est préparé selon 6(B) à partir de 5a et de l'iodométhane. Les spectres RMN
1 'Z 1
H et P sont conformes à ceux de la littérature. Exemple 73.5ai est préparé selon 6(B) à partir de 5a et de 9-(chlorométhyl)anthracène. RMN 1H δ 0.05-1.50 (1 m, 6H), 2.04-2.33 (m, 4H), 5.63 (s, 4H), 6.23 (tm, 4H), 6.53 (tm, 2H), 6.71- 6.84 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 7.29-7.48 (m, 8H), 7.55 (dt, 2H), 7.78 (dm, 4H), 7.87 (m, 2H), 7.97 (dm, 4H), 8.44 (s, 2H); RMN31P δ +17.48 (m).
Exemple 74.5ak est préparé selon 6(A) à partir de 5a et de (PhO)2P(O)Cl. RMN 1H δ 0.25- 1.75 (1 m, 6H), 2.71 (m, 4H), 6.97 (m, 8H), 7.09-7.39 (m, 20H), 7.44 (td, 2H), 7.62 (m, 6H), 7.93 (m, 2H); RMN31P δ +19.27 (m), -17.88 (s).
Exemple 75. 5abe est préparé selon 6(B) à partir de 5a et de 3-bromocyclohexène. RMN 1H δ 0.30-2.11 (m, 18H), 2.62 (m, 4H), 4.64 (1 s, 2H), 5.35-5.92 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.37 (m, 8H), 7.61 (m, 4H), 7.93 (m, 2H); RMN 31P δ +19.61 (m).
Figure imgf000028_0001
Protocole général 7; Préparation des phosphines 4'-12'
La phosphine-borane 4-12 conduit à la phosphine correspondante 4'-12' (suivie par CCM) au bout de 2-12 heures de reflux dans la Et2NH sous atmosphère inerte. Après concentration et purification sous atmosphère inerte du résidu sur un gel de silice et/ou cristallisation, la phosphine est obtenue avec un rendement de 85-95% (Tableau 3).
Exemple 76. 4'ac est préparé selon le protocole 7 à partir de 4ac. RMN 1H δ 1.27 (s, 9H),
1.55 (d, 3H), 7.04 (m, IH), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 6H); RMN31P δ -38.14 (s).
Exemple 77. 4'ak est préparé selon le protocole 7 à partir de 4ak RMN 1H δ 1.54 (d, 3H),
7.10-7.54 (m, 19H); RMN31P δ -17.74 (s), -36.27 (s).
Exemple 78. 4'ao est préparé selon le protocole 7 à partir de 4ao. RMN 1H δ 1.54 (d, 6H), 4.92 (m, 4H), 6.84 (m, 2H), 6.94 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 16H); RMN31P δ -
35.81 (s).
Exemple 79. 4'ap est préparé selon le protocole 7 à partir de 4ap. RMN 1H δ 1.58 (d, 6H),
3.85-4.15 (m, 4H), 6.77 (dd, 2H), 6.92 (t, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 8H), 7.46 (m, 4H); RMN31P δ -34.02 (s).
Exemple 80. 4'aq est préparé selon le protocole 7 à partir de 4aq. RMN 1H δ 1.59 (d, 6H),
3.65 (t, 4H), 4.01 (m, 4H), 6.83 (dd, 2H), 6.92 (tt, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 7.44 (m,
4H); RMN31P δ -35.81 (s).
Exemple 81. 4fdc est préparé selon le protocole 7 à partir de 4dc. RMN 1H δ 1.07 et 1.10 (2d, 6H), 1.13 (s, 9H), 4.48 (sept, IH), 6.70-6.86 (m, 4H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 7H);
RMN 31P O -24.89 (s).
Exemple 82.4'dy est préparé selon le protocole 7 à partir de 4dy. RMN 1H δ 0.93 et 1.11 (2d,
6H), 1.24 (s, 9H), 4.37 (m, 2H), 4.46 (sept, IH), 6.68 (1 s, IH), 6.70-6.95 (m, 6H), 7.25-7.39
(m, 7H); RMN 31P δ -25.04 (s). Exemple 83. 4'fb est préparé selon le protocole 7 à partir de 4fb. RMN 1H δ 0.71 et 1.19 (2d,
12H), 2.35, 3.47 et 4.12 (3m, 6H), 4.31-4.43 (m, 4H), 6.65-6.83 (m, 6H), 7.14.7.30 (m, 8H),
7.35-7.44 (m, 4H); RMN 31P δ -26.13 (s).
Exemple 84.4ffbd est préparé selon le protocole 7 à partir de 4fbd. RMN 1H δ 0.36 et 0.90
(2t, 12H), 1.22 et 1.56 (2m, 8H), 4.01 (quin, 2H), 3.43, 4.10, 4.38 et 4.42 (4m, 8H), 6.67 (dd,
2H), 6.75 (m, 4H)37.14-7.29 (m, 8H), 7.40 (m, 4H); RMN 31P δ -26.67 (s).
Figure imgf000030_0001
Exemple 85. DiPMP (5'a) est préparé selon le protocole 7 à partir de 5a. Dans ce cas, un composé d'addition avec une molécule de Et2NH précipite. RMN 1H (DMSOd6) S 1.00 (t, 6H)5 1.83 et 2.18 (2m, 4H)5 2.53 (q5 4H)5 6.79 (m, 6H)5 7.14 (m, 2H)5 7.21-7.39 (m, 1OH); RMN31P (DMSO-dβ) δ -21.17 (s). La diphosphine libre est obtenue quantitativement après capture de la Et2NH par une résine faiblement acide telle Amberlite® IRC-50 H5 dans le MeOH. RMN 1H δ 2.15 (m, 4H)5 6.46 (1 s, 2H)5 6.91 (m, 4H)5 7.06 (m5 2H)57.30 (m5 12H); RMN 31P o -39.23 (s).
Exemple 86. SMS-PiP (5'ab) est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ab. RMN 1H δ 1.03 et 1.17 (2d, 12H), 1.95 et 2.28 (2m, 4H), 4.47 (sept, 2H), 6.75 (dm, 2H), 6.97 (td, 2H), 7.05- 7.39 (m, 14H); RMN31P δ -19.13(s).
Exemple 87. SMS-Piv (5'ac) est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ac. RMN 1H δ 1.25
(s, 18H), 2.02 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 7.13 (m, 4H)5 7.20-7.38 (m, 12H); RMN31P δ -25.30 (s).
Exemple 88. 5'af est préparé selon le protocole 7 à partir de 5af. RMN 1H δ 1.01 et 1.02 (2d, 36H), 1.22 (sept, 6H), 1.87 et 2.15 (2m, 4H), 6.75 (dm, 2H), 6.82 (td, 2H), 6.95 (m, 2H),
7.15 (m, 2H), 7.23 (m, 10H); RMN31P δ -23.86 (s).
Exemple 89. 5'ag est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ag. RMN 1H δ 0.28 (s, 18H),
2.19 et 2.54 (2m, 4H), 3.78 (s, 4H)5 7,13 (dt, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 12H);
RMN 31P δ -21.25 (s). 0 Exemple 90. 5'ah est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ah. RMN 1H δ 1.83 et 2.08
(2m, 4H), 4.98 (m, 4H), 6.94 (m, 4H), 7.05-7.40 (m, 14H); RMN 19F δ -142.22 (m, 4F), -
153.57 (m, 2F), -162.21 (m, 4F); RMN 31P δ -20.90 (s).
Exemple 91. 5'aj est préparé selon le protocole 7 à partir de 5aj. RMN 1H δ 1.42 (s, 18H),
1.99 et 2.38 (2m, 4H), 4.42 (s, 4H), 6.65 (dm, 2H), 6.86 (td, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.16-7.43 (m, 5 12H); RMN 31P δ -20.96 (s).
Exemple-92.5fap est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ap. RMN 1H δ 1.94 et 2.27
(2m, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.30 (t, 4H), 3.99 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 6.87 (td, 2H), 7.04 (m, 2H),
7.22-7.40 (m, 12H); RMN 31P δ -20.24 (s).
Exemple 93. 5'bb est préparé selon le protocole 7 à partir de 5bb. RMN 1H δ 1.30 et 1.36 (2d, 0 12H), 2.19 (m, 4H), 4.79 (m, 2H), 7.06 (dt, 2H), 7.22-7.56 (m, 16 H), 7.75 (m, 2H), 8.16 (m,
2H);RMN 31P δ -23.31 (s).
Exemple 94. 5'bc est préparé selon le protocole 7 à partir de 5bc. RMN 1H δ 1.48 (1 s, 18H),
2.14 (m, 4H), 6.83-7.85 (m, 22H); RMN 31P δ -27.98 (m).
Exemple 95. 5'az est préparé selon le protocole 7 à partir de 5az. RMN 1H δ 2.06 et 2.34 (2m, 5 4H), 6.75 (m, 4H), 6.94-7.42 (m, 24H); RMN 31P δ -22.53 (s).
Exemple 96. 5'abc est préparé selon le protocole 7 à partir de 5abc. RMN 1H δ 0.85 et 0.87
(2d, 12H), 1.88 (m, 2H), 1.96 et 2.31 (2m, 4H), 3.61 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 6.82 (m, 2H),
6.99 (m, 2H), 7.19-7.35 (m, 12H); RMN 31P δ -20.29 (s). Exemple 97. 5'abf est préparé selon le protocole 7 à partir de 5abf. RMN 1H δ 1.08-2.46 (m, 0 * 24H), 4.20 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.17-7.40 (m, 12H); RMN 31P δ -19.28
(S)-
Exemple 98. 5'abb est préparé selon le protocole 7 à partir de 5abb. RMN 1H δ 1.16-1.34 (m, 24H), 1.89 et 2.31 (2m, 4H), 4.49 et 4.76 (2sept, 4H), 6.49 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 4H), 7.22- 7.38 (m, 10H); RMN 31P δ -21.43 (s). Exemple 99. 5'abbb est préparé selon le protocole 7 à partir de 5abbb. RMN 1H δ 1.10 (d,
6H), 1.22 (m, 18H), 1.32 (d, 6H), 1.34 (d, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 4.30 (sept, 2H), 4.49 (sept, 2H), 4.87 (sept, 2H), 6.48-6.60 (m, 4H), 7.23-7.37 (m, 10H); RMN 31P δ -22.56
(s). Exemple 100. 5'ae est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ae. RMN 1H δ 1.88 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 6.98 (m, 2H), 7.06-7.35 (m, 20H), 7.76 (m, 4H); RMN 31P δ -24.72 (s). Exemple 101. 5'acb est préparé selon le protocole 7 à partir de 5acb. RMN 1H δ 1.89-2.24 (m, 4H), 7.11-7.29 (m, 16H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.55 (m, 2H), 7.96 (m, 4H); RMN 31P δ -
23.48 (s). ,
Exemple 102. 5'akb est préparé selon le protocole 7 à partir de 5akb. RMN H δ 1.86-2.22
(m, 4H)56.96 (m, 4H), 7.11-7.58 (m, 26H), 7.69 (m, 4H), 7.96 (m, 4H); RMN 31P δ -24.43 (s),
+31.20 (s).
Exemple 103. 5'abd est préparé selon le protocole 7 à partir de 5abd. RMN 1H δ 0.67 et
0.85 (2t, 12H), 1.44 et 1.55 (2m, 8H), 1.95 et 2.31 (2m, 4H), 4.10 (quin, 2H), 6.74 (m, 2H),
6.80 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.18-7.38 (m, 12H); RMN 31P δ -20.16 (s).
Exemple 104. 5'abh est préparé selon le protocole 7 à partir de 5abh. RMN 1H δ 1.36 (s,
18H), 1.86 et 2.28 (2m, 4H), 6.82-7.02 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 10H); RMN 31P δ -19.85 (s). Exemple 105. 5'ay est préparé selon le protocole 7 à partir de 5ay. RMN 1H δ 1.33 (s, 18H), 2.02 et 2.19 (2m, 4H), 4.27 et 4.35 (2d, 4H), 6.70 (1 s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.31 (m, 12H); RMN 31P δ -24.44 (s).
Exemple 106. 7'ab est préparé selon le protocole 7 à partir de 7ab. RMN 1H δ 0.89 et 1.03 (2d, 12H), 1.63 (d, 2H), 1.97 (d, 2H), 4.32 (sept, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 20 H), 7.37 (m, 4H); RMN 31P δ -29.14 (s).
Exemple 107. 12'aa est préparé selon le protocole 7 à partir de 12aa. RMN 1H δ 2.09 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 4.53 et 4.75 (2d, 4H), 7.16-7.47 (m, 18H); RMN 31P δ -24.77 (s). Exemples de modifications de l'atome de phosphore P* (voir aussi les produits préparés selon le protocle 5) Exemple 108. Préparation du sel DiPAMP-2HBF4 (5faa-2HBF4)
A la DiPAMP (5faa) (50 mg) dans l'éther est ajouté une solution 50% HBF4 (2.2 éq.) dans l'éther. Le précipité blanc est filtré, rincé avec de l'éther et séché sous vide. RMN 1H δ 3.25 (m, 4H), 3.99 (s, 6H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.57-7.78 (m, 8H), 7.96 (m, 6H); RMN 19F δ -149.49 (IF, s), -149.54 (3F, s); RMN 31P δ +8.39 (m). Exemple 109. Préparation du sel (SMS-PiP)-2HBF4 (5'ab-2HBF4) Le composé est préparé comme dans l'exemple précédent à partir de la SMS-PiP (5'ab) (50 mg). RMN 1H δ 1.23 et 1.30 (2d, 2χ6H) 3.25 (m, 4H), 4.68 (sept, 2H)5 7.02 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.71 (m, 4H), 7.93 (m, 6H); RMN 19F δ -149.10 (IF, s), -149.16 (3F, s); 31P NMR o +2.41 (m). Exemple 110. Préparation de ro-(méthylphénylphosphino-oxyde)phénol (4f a-oxyde)
A une solution d'o-(méthylphénylphosρhino)phénol (4'a) (25 mg) dans le THF, est ajouté à température ambiante une solution aqueuse de 30% H2O2 (200 μl). Après 10 min, le mélange est concentré à sec fournissant quantitativement le 4'a-oxyde sous forme d'un solide blanc. RMN 1H δ 2.10 (d, 3H), 6.86 (ddt, IH), 6.94 (ddd, IH), 7.06 (m, IH), 7.39 (m, IH), 7.52 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 11.10 (1 s, IH); RMN 31P δ +43.38 (1 s) ; [α]D 58 (c 1, MeOH). Synthèse des précurseurs métalliques et catalyseurs
Toutes les opérations ont été conduites sous atmosphère d'argon avec des solvants anhydres et dégazés. Les précurseurs métalliques, bis(2,5-norbornadiène)rhodium tétrafluoroborate [(^d)2Rh]BF4, (2,5-norbornadiène)ruthénium dichlorure polymère [(nbd)RuCl2Jn, et bis(2- méthyMlyl)(l,5-cyclooctadiène)ruthénium [(cod)Ru(C4H7)2] sont commerciaux. Exemple 111. Préparation des catalyseurs au Rhodium Rh-L*
A une solution de [(nbd)2Rh]BF4 (2.8 mg, 1% Rh) dans le MeOH (0.5 ml), une solution du ligand L* (2 éq. dans le cas de monophosphines; 0.75 éq. avec des diphosphines) dans le MeOH (0.5 ml) ou le CH2Cl2 (0.5 ml) est ajoutée goutte à goutte à température ambiante. Le mélange est hydrogéné sous 1 atm d'H2 pendant 15 min, filtré à travers un fritte et le filtrat renfermant le catalyseur Rh-L* est utilisé directement dans les essais. Par exemple, le complexe Rh-(5'ab) avant hydrogénation: RMN 31P (MeOH) δ +52.99 (d; J 158.08). Préparation des catalyseurs au Ruthénium Exemples 112. Préparation du (l,5-cyclooctadiène)ruthénium dihalogénure [(COd)RuX2Ix A une solution de [(cod)Ru(C4H7)2] (160 mg, 0.5 mmol) dans l'acétone (3 ml), une solution 0.2 M HX (X= Cl, Br, ï) dans l'acétone (5 ml, 1 mmol) est ajoutée à température ambiante. Les complexes [(cod)RuX2]x correspondants précipités sont filtrés, rincés avec de l'acétone et séchés sous vide. Rendement de 75-85%. Exemple 113. Préparation du (l,5-cyclooctediène)(l,3,5-cyclooctatriène)ruthénium hydrure trifluorornéthanesulfonate [(cod)(cot)RuH]OTf
A une solution de [(cod)Ru(C4H7)2] (160 mg, 0.5 mmol) et de 1,5-cyclooctadiène (185 μl, 1.5 mmol) dans l'éther (3 ml) à 0°C est lentement ajouté de l'acide triflique (44 μl, 0.5 mmol). Le complexe [(cod)(cot)RuH]OTf précipité est filtré, rincé avec de l'éther et séché sous vide (185 mg, rendement 80%). Essais des ligands L* et catalyseurs préparés en catalyse asymétrique Exemples 114-162. Protocole général d'hydrogénation d'oléfînes
A une solution du substrat (0.5 mmol) dans le MeOH (7 ml), une solution du catalyseur Rh- L* dans le MeOH (préparé ci-dessus) est ajoutée sous argon puis, un cycle vide/H2 est appliqué. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante sous 1 bar d'H2 (10 bars avec l'acide atropique) jusqu'à l'arrêt de consommation d'H2. La solution est analysée par CG sur une colonne Lipodex E, Chiralsil-L-Val ou CP-Chiralsil DEX CB. Les acides sont estérifïés dans le CH2Cl2 avec TMSCH2N2 (hexanes) avant analyse ; Tableaux 4, 5 et 6. Il ressort des exemples qu'il est possible, en utilisant des ligands de la présente invention, d'accélérer sigmfïcativement la cinétique de la réaction et d'améliorer l'ee.
Tableau 4. Exemple Substrat Ligand Cat. (%) Temps (min) Conv. (%) Ee (%)
Figure imgf000034_0001
117 5'bc 0.1 5 100 97.9
Témoin DiPAMP 0.1 15 100 93.6
NHAc
118 5'ab 0.1 7 100 99.4
119 0.1 5 100 99.6
CO2Me 5'ac
120 5'af 1 5 100 99.3
121 5'ah 0.1 6 100 99.0
122 5'bc 0.1 5 100 98.5
123 5'abd 0.1 5 100 99.9
Tableau 5. Exemple Substrat Ligand Cat. (%) Temps (min) Conv. (%) Ee (%)
Témoin DiPAMP 1 20 100 92.9
124 Ph NHAc 5'ab 1 5 100 99.6
125 \ 5'ac 1 10 100 99.6
126 CO2H
5'ah 1 7 100 99.2
127 5'bc 1 9 100 99.3
128 4'fb 1 3 100 99.4
Témoin PAMP 1 15 100 22.6
Ph NHAc
129 4'ab 1 3 100 35.0
Témoin DiPAMP 1 20 100 94.9
CO2Me
130 5'a 1 150 99 94.7
131 5'ab 1 5 100 99.7
132 5'ac 1 9 100 99.7
133 5'ah 1 7 100 99.4
134 5'bc 1 9 100 99.2
135 5'abc 1 4 100 99.7
136 5ag 1 5 100 99.7
137 4'fb 1 4 100 99.2
138 5'abb 1 3 100 99.2
Témoin Bn \ / NHAc DiPAMP 1 15 100 96.1
139 5'ab 1 4 100 98.8
140 M CO2Et 5'ab 0.1 40 100 98.5
141 5'abh 1 4 100 98.5
142 5'abb 1 3 100 99.1
Figure imgf000034_0002
Tableau 6. Exemple Substrat Ligand Cat. (%) Temps (min) Conv. (%; ) Ee (%)
Figure imgf000035_0001
Témoin Ph DiPAMP 1 180 100 6.8
150 =((10 bars) 5'ab 1 120 100 79.3
151 CO2H 5'abf 1 120 100 87.1
152 5'abb 1 120 100 90.3
Témoin Me DiPAMP 1 330 >99 65.8 0 153 5'ab 1 30 100 82.1
154 AcHN CO2Me 5'ah 1 45 97 72.7
Témoin AcHN DiPAMP 1 330 >99 87.0
155 5'ab 1 120 95 90.4
156 Me CO2Me 5'ah 1 120 95 90.3
Témoin AcO DiPAMP 1 60 >99 59.1
157 )= 5'ab 1 45 100 92.8 5 158 Ph7 5'bb 1 120 >99 82.4
Témoin i ^cHN DiPAMP 1 13 100 84.0
159 >= 5'ab 1 5 100 99.0
160 Ph7 4'fb 1 20 100 96.6
161 5'abb 1 3 100 99.7
162 5'abc 1 10 100 97.7
Exemples 163-166. Protocole d'hydrogénation de cέtones avec des catalyseurs Ru-L* 0
Précurseur P T Temps Conv. Ee
Tableau 7. Exemple Substrat Ligand Métallique Méthode (bar) (0C) (h) (%) <°-
Témoin o DiPAMP [(cod)RuBr2]2 A 60 35 16 9 6.9
163 5'ab [(COd)RuBr2I2 A 60 35 16 45 47.5
164 Ph-^CO2Me 5'ab [(COd)RuBr2J2 A 90 40 16 87 53.6
165 5'af [(cod)RuBr2]2 A 90 40 16 96 45.7
5 Témoin DiPAMP [(cod)RuCl2]2 A 60 50 16 22 0.9
Témoin DiPAMP [(COd)RuCl2I2 B 60 50 16 54 23.1
Témoin
Figure imgf000035_0002
DiPAMP [(cod)RuI2]2 B 60 50 16 49 45.0
Témoin DiPAMP [(cod)Ru(OTf)2]2 A 20 20 16 95 28.3
Témoin DiPAMP [(COd)RuBr2J2 A 20 20 16 19 40.7
166 5'ab [(COd)Ru(OTf)2I2 A 20 20 16 100 26.2
(A) Une solution de [(cod)RuX2]x (10 μmol) et du ligand L* (10 umol) dans l'acétone (1 ml) V est agitée pendant 30 min à température ambiante puis concentrée. Au résidu est ajouté une solution du substrat (1 mmol) dans le MeOH (2 ml) et la solution homogène est hydrogénée à la température et à la pression indiquées.
(B) A un mélange de [(cod^utQH^] (3.2 mg, 10 umol) et du ligand L* (10 umol) dans l'acétone (1 ml), une solution de 0.22 M HX (22 umol, 2.2 éq.) (X= Cl, Br, I) dans le MeOH 5 (100 μl) est ajoutée goutte à goutte à température ambiante. Au bout de 30 min d'agitation, le mélange est concentré. Au résidu est ajouté une solution du substrat (1 mmol) dans le MeOH (2 ml). Le mélange est hydrogéné à la température et à la pression indiquées. Le brut est analysé par CG sur une colonne CP-Chiralsil DEX CB ; Tableau 7. Exemple 167. Protocole général d'hydrogénation de cétones avec des catalyseurs type Noyori DPEN-Ru-L*
Une solution de [(cod)RuCl2]2 (2.8 mg, 5 μmol, préparé comme décrit ci-dessus) et du ligand L* (10 μmol) dans l'acétone (0.5 ml) est agitée à 400C pendant 30 min puis concentrée. Le résidu est transféré dans le DMF (0.5 ml) à de la 1,2-diphényléthylène-diamine (DPEN) (2.1 mg, 10 μmol) et le mélange est agité pendant 1 h puis concentré. Au résidu est ajouté une solution d'acétophénone (120 mg, 1 mmol) et du 'BuOK (3.4 mg, 30 μmol) dans l''PrOH (1 ml). Le mélange est hydrogéné à température ambiante pendant 3 h sous 10 bars H2. Le brut est analysé par CG sur colonne CP-Chiralsil DEX CB à 12O0C: t(R)= 6.5 min, t(S)= 7.0 min.
Tableau 8. Exemple Substrat Ligand DPEN Conv. (%) Ee (%) Témoin 9 (R,R)-DiPAMP ISJS 99 29.7 (R)
167 PJ1-AN. (R,R)-5'ab ISJtS 100 34.0 (R)
Exemple 168. Protocole d'hydrosilylation de cétones
A une solution de [(nbd)2Rh]BF4 (1.9 mg, 5 μmol) dans le THF (0.5 ml), une solution du ligand L* (1.1 éq. par atome de Rh) dans le THF (0.5 ml) est ajoutée à température ambiante et le mélange est agité pendant 15 min. Ensuite, le mélange est refroidi à O0C et l'acéto- phénone (58 μl, 0.5 mmol) est ajoutée suivie de Ph2SiH2 (138 μl, 0.75 mmol). Après 2.5 h, une solution de K2CO3 (0.5 mg) dans le MeOH (0.5 ml) est ajoutée et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis concentré. Le brut est analysé par CG sur une colonne CP-Chiralsil DEX CB comme indiqué ci-dessus. Tableau 9. Exemple Substrat Ligand Temps (min) Conv. (%) Ee (%)
Témoin O DiPAMP 150 93 173
168 ph^k. 5'ab 150 82 30.3

Claims

REVENDICATIONS
1) Nouveaux composés organiques du phosphore optiquement actifs dont l'atome de phosphore est porteur de chiralité et d'un groupe (hétéro)aryle fonctionnalisé en position ortho ou 2 de celui-ci, caractérisés par la formule générale (I),
Figure imgf000037_0001
dans laquelle :
- m est un nombre entier supérieur ou égal à 1, n est un entier égal à zéro ou 1,
- P* symbolise un atome de phosphore asymétrique,
- E désigne un doublet d'électron (2e~), un borane (BH3), ou un acide tel que HBF4, TfOH, HClO4, HPF6, HBr, HI, HCl, HF, AcOH5 CF3CO2H, MsOH, - R03 et R04 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-4 ou alkoxy en C1-4 éventuellement substitués par des atomes de fluor et/ou par d'autres alkyles ou alkoxys en C1-4 éventuellement substitués; ou peuvent être liés de manière à former un cycle, par exemple un cycloalcane en C5-6, un dioxolane, un dioxane, ou être liés avec Ar pour former par exemple un napht-l,8-diyle éventuellement substitué, - (z) repère la liaison établie entre le groupement (CR03R°4)n et Z, et lorsque n= 0, alors
(y) repère la liaison établie entre Ar et Z,
- Ar symbolise un groupement aromatique ou polyaromatique en C4-14 lié à l'atome P* par la liaison (x) et au groupement Z-(CR03R04V par la liaison (y) de façon telle que le groupement Z-(CR03R04)n soit en position ortho ou 2 de l'atome P*; Ar inclut ou non un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, O, S, ou peut éventuellement porter un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, O, Si, halogène, et/ou Ar peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles et/ou alkoxys en C1-1O aussi éventuellement substitués ou qui peuvent former un cycle entre eux; tel que le phosphino-Ar peut représenter un phosphinobenzène, 1- phosphinonaphtalène, 2-phosphinonaphtalène, N-(R05)-2-méthyl-7-phosphinoindole, N-(R05)- 7-phosphinoindoline, ou Z-(CR03R04VAr-PhOSPhUiO peut représenter un N-(R05)-2-phos- phinopyrrole ou N-(R05)-2-phosphinoindole, dans lesquels N-(R05) représente un atome d'azote lié à un hydrogène, un groupe aryle en Cβ-u tel 1-naphtyle éventuellement substitué, alkyle en C1-18, aryl-alkyle ou alkoxycarbonyle tel tert-butoxycarbonyle, éventuellement substitués par des alkyles, alkoxys et/ou des hétéroatomes tels que N, P ou F, - Z représente un groupe OR05, SR05, SO2R05, N(R06R07), C(O)N(R06R07), N-(R05), et avec m= 1, (CR03R04)n = CH2, Z peut représenter aussi un alkyle ramifié ou un cycloalkyle en C5-7 éventuellement substitués par des alkyles en C1-1O ou aryles en C544; ou encore peut représenter un groupe trialkylsilyle en C1-10, triphénylsilyle, un (hétéro) aryle en Cs-14, substitués éventuellement par des atomes de fluor ou des alkyles en C1-10,
- avec m≥ 2, Z peut représenter un groupement R05 lié en fin de chaîne(s) à des O-, S-, N-, NC(O)-terminaux, interrompu éventuellement par des hétéroatomes tels que N, O, S, Si, P; ou encore R05 peut représenter une chaîne hydrocarbonée chirale, un polymère, une résine, un gel, un siloxane, ou un bras espaceur (spacer) entre ceux-ci et les O-, S-, N-, NC(O)- terminaux; à titre d'exemple R05 peut représenter un squelette de formule (H),
Figure imgf000038_0001
dans laquelle :
- A symbolise un atome de carbone, O, S, ou un groupement Ts-N, CH, CH2, (-Si(R05|)2O- Si(R05|)2)m' , un aromatique tel que benzène, pyridine, où R05' représente un radical alkyle en C1-10 et m' un entier supérieur ou égal à 1, - A01, A02, A03, A04 symbolisent indépendamment l'un de l'autre un CH2, (R05l)CH où R05' représente un radical alkyle en C1-1O,
- B01, B02, B03, B04 symbolisent indépendamment l'un de l'autre un CH2, C(O), SO2, (R08R09)Si, C(O)N, C(O)O, où R08 et R09 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle en C1-18, cycloalkyle en C5-8 ou aryle en C6-1O substitués le cas échéant par des alkyles, alcényles ou aryles, et/ou renferment des hétéroatomes tels O, N, Si, P, halogène,
- k01, k02, k03, k04 sont indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers variant de zéro à 10, et I01, 102, 103, 104 sont indépendamment l'un de l'autre des entiers variant de zéro à 1,
- (x01), (x02), (x03), (x04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A et A01, A02, A03, A04, et lorsque k01, k02, k03 ou k04 est égal à zéro, alors (x01), (x02), (x03), (x04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A et B01, B02, B03, B04,
- (y01), (y02), (y03), (y04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A01, A02, A03, A04 et gθl βO2 gO3 gO4
- (z01), (Z02X (z03), (z04) repèrent respectivement les liaisons établies entre B01, B02, B03, B04 et les O-, S-, N-, NC(O)-terminaux, et lorsque I01, 102, 103 ou I04 est égal à zéro, alors (y01), (y02), (y03), (y04) repèrent respectivement les liaisons établies entre A01, A02, A03, A04 et les O-, S-, N-, NC(O)-terminaux, et lorsque k01 et I01, k02 et I02, k03 et I03, ou k04 et I04 sont égaux à zéro, alors (x01), (x02), (x03), (x04) repèrent les liaisons entre A et les O-, S-, N-, NC(O)-terminaux; par exemple, avec m> 2, R05 peut être une résine Merrifield ou Wang, un (CH2)2, (CH2)3, (- CH2CHa)2O, (-CH2CH2)2NTs, ccα'-o-xylyle, 2,6-bis(métnylène)pyridine, l,2,4,5-(tétraméth- ylène)benzène, diglycolyle, phthaloyle, trimésoyle, 2,6-(pyridine)dicarbonyle, (benzène)- disulfonyle, l,2-bis(dialkylsilyle)éthane, bis(dialkylsilyle)oxy, - avec m= 1 :
- OR05 représente un atome d'oxygène chargé négativement, un hydroxyle, un alkoxy en Cj-i8, linéaire ou ramifié, cyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitués par un ou plusieurs (hétéro) aryles en C4-14 - tous ces radicaux possèdent ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C*; ou encore OR05 représente un radical (hétéro) aryloxy en Cs-14 qui renferme éventuellement des atomes de fluor, un ou plusieurs groupements nitro, cyano, trifluorométhyle et similaires; R05 renferme éventuellement des hétéroatomes tels que O, N, Si, halogène tel le fluor, et/ou un groupement fonctionnel tel une insaturation, un hydroxyle, un amino, un (di)alkylamino, un carboxyle, un ester, un amide, un ammonium, un sulfonate, un sulfate, un phosphite, un phosphonate, un phosphate, une phosphine ou leurs dérivés; OR05 représente aussi un acyl-oxy en Cj.36, un (hétéro) aroyloxy en C4-M, éventuellement chiraux et/ou substitués par des hétéroatomes et/ou des alkyles; ou OR05 représente un groupement silyloxy, un groupe sulfate ou sulfonate renfermant un alkyle, aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par des atomes de fluor, O, N, des alkyles et/ou des aryles; ou encore OR05 (chiral ou non) représente un phosphinite, phosphonite, phosphate, phosphite, phosphinate, phosphonate, borate, uréthane ou ester sulfamique; OR05 peut former également un cycle avec Ar pour former par exemple un 2,3- dihydro-2,2-diméthyl-7-benzofuranyle ou un radical de formule (Ia) :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle : - P01* symbolise un atome de phosphore asymétrique avec les atomes P* et P01* ayant la même configuration absolue,
- (x) repère la liaison établie entre le radical et P*,
- E01 désigne indépendamment de E ce qui est défini précédemment pour E,
- Q01 symbolise un groupe C(Me)2 ou Si(Me)2, - R05" représente un atome d'hydrogène, un radical en CMO tel méthyle ou tert-butyle, - R01 et R02 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et sont définis ci-après,
- dans SR05, R05 est tel que défini précédemment et notamment un hydrogène, un radical isopropyle, tert-butyle ou aryle en C6-1O éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en CM0, aryle en C5.10, ou par des hétéroatomes tels que O, N, Si, halogène, - dans SO2R05, R05 représente un radical isopropyle, tert-butyle ou cycloalkyle en
C5-6, un dialkylamino,
- dans N(R06R07), R06 et R07 représentent indépendamment l'un de l'autre ce qui est défini précédemment pour R05 et en particulier un hydrogène, une chaîne linéaire ou ramifiée en C1-Io, un radical cycloalkyle en C5-8, ou aussi R06 et/ou R07 peuvent être liés avec Ar (n= 0) pour former un cycle (par exemple pour former 2-méthyl-indol-7-yle, carbazol-1-yle), ou être liés entre eux (n= 0 ou 1) pour former un cycle en C4V7; ou encore R06 ou R07 représentent un acyle en C1-36, un aroyle en C4-14, un alkoxycarbonyle en C1-10, un sulfonyle éventuellement substitués; tous ces radicaux possèdent ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C*; ou encore N(R06R07) peut former un sel avec un acide minéral ou organique, un ammonium quaternaire avec des alkyles C1-1O activés, ou former un complexe de borane,
- dans C(O)N(R06R07), R06 et R07 représentent indépendamment l'un de l'autre ce qui est défini précédemment pour R05 et en particulier un hydrogène, une chaîne linéaire ou ramifiée en C1-10, un radical cycloalkyle en Cs-8; ou R06 et R07 peuvent être liés entre eux pour former un cycle en C4-7 éventuellement substitué; ou encore C(O)N(R06R07) représente une oxazoline substituée en position 4 par un ou deux groupements alkyle ou aryle en C1-6,
- R01 représente un hydrogène, un halogène tel que Cl, Br, I ou F, un radical alkyle en C1-18, un cycloalkyle en Cs-7, un aryle ou hétéroaryle en C4-14, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy ou aryle et/ou par des hétéroatomes tels que O, N, Si, P, halogène; ou encore R01 représente un groupe aryloxy en C5.14, alkoxy en Ci-iβ - possédant ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C* ou substitué par un ou plusieurs halogènes -, un groupement azoté faisant partie d'un cycle aliphatique en C4-6, ou un (di)alkylamino en C1-18 - où les alkyles, différents ou identiques, possèdent ou non un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques symbolisés chacun par C* et éventuellement substitués par des hétéroatomes -; R01 représente encore un groupement Z'-(CR03'R04%-Ar' comme défini ci-après et différrent de Z-(CRo3RO4)n-Ars
- R02 est différent de R01 et représente un alkyle en C1-18, un cycloalkyle en C5-7, un aryle ou hétéroaryle en C4-14, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, aryle et/ou par des hétéroatomes tels que O, N, Si, P, halogène; R02 représente aussi un vinyle; dans le cas particulier où R02 peut représenter un groupement alkoxy, R01 et R02 sont liés entre eux et forment une chaîne hydrocarbonée aminoalkoxy en C2-3 renfermant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques C*; ou encore R02 représente un squelette de formule générale (F) lié à l'atome P* de (I) par la liaison (w),
Figure imgf000041_0001
dans laquelle : 10 - n' est un nombre entier égal à zéro ou 1,
- P'* symbolise un atome de phosphore asymétrique,
- E1 désigne indépendamment de E ce qui est défini précédemment pour E5 et E' désigne •«- également un atome d'oxygène,
- R03' et R04' représentent indépendamment l'un de l'autre et de R03 et R04 ce qui est défini 5 précédemment pour R03 et R04,
- Ar' symbolise un groupement aromatique ou polyaromatique en C4-14 lié à l'atome P'* par la liaison (x1) et au groupement Z'-(CR03'R04')n' par la liaison (y1) de façon telle que le groupement Z'-(CR03|R04|)n> soit en position ortho ou 2 de l'atome P1*, et Ar' représente indépendamment de Ar ce qui est défini précédemment pour Ar, 0 - (z1) repère la liaison établie entre le groupement (CR03rR04')n- et Z', et lorsque n - O5 alors (y1) repère la liaison établie entre Ar' et Z',
- Z' représente indépendamment de Z ce qui est défini précédemment pour Z5
- R01' représente indépendamment de R01 ce qui est défini précédemment pour R01,
- Q représente une chaîne hydrocarbonée interrompue éventuellement par des hétéroatomes 5 telle -C(R08R09)-, (-CH(R08))2 (dans ce cas, les radicaux R08 peuvent être liés pour former un cycle éventuellement substitué), (-CH(R08))2CH2, (-CH2)2Si(R08R09), (-CH2)2P(E")(R08), - CH(R08)CH2CH2CH(R08)-5 (-CH(R08)CH2)2O, (-CH(R08)CH2O)2P(E")(R08), ou encore un 1,2- phénylène, ferrocène-l5l'-diyle, 2,6-bis(diméthylène)pyridine, N-(R05)-pyrrolidine-354-diyle; où N-(R05)-, R08 et R09 représentent comme décrit précédemment, et E" désigne indépendant- 0 ment de E et de E' ce qui est défini précédemment pour E et également un atome d'oxygène; - à l'exclusion des composés de formule (I) où m= 1 avec les signifcations suivantes: • avec E désignant 2e" ou BH3: Z-(CR03R04)n-Ar désigne un ortho-anisyle ; R01 désigne un phényle ou méthyle, R02 désigne un méthyle, cyclohexyle, cyclopentadiényle, phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle5 5 halogène, l-(2-hydroxy)éthyle, l-(2-amino-2-phényl)éthyle, alkoxy, aryloxy, (di)alkylamino, un groupe (alcanesulfonyl)méthyle ou (N,N-dialkylaminosulfonyl)méthyle,
• avec E désignant 2e" ou BH3: R01 désigne un phényle ; R02 désigne un o-anisyle, Z-(CR03R04VAr désigne un 2-(hydroxy)-l-naρhtyle, 2-(O-acétyllactoxy)-l-naρhtyle, 2-(O-diphényIphosphino-E02)oxy-l-naphtyle où E02 désigne 2e" ou BH3, • avec E désignant 2e": R01 désigne un phényle ; R02 désigne un méthyle,
Z-(CR03R04VAr désigne un 2-méthoxy-l-naphtyle, 2-acétoxy-l-naphtyle,
• avec E désignant 2e" ou HBr : R01 désigne un phényle ; R02 désigne un méthyle, Z-(CR03R04VAr désigne un 2-hydroxyphényle, 2-(3,3'>5,5'-tétra-tert-butyl-l,r-bisphényl-2,2f- phosphite)phényle, 2-(3,3'-di-tert-butyl-5,5I,6,6I-tétraméthyl-l,r-bisphényl-2,2'-phos- phite)phényle, 2J-di-tert-buryl-9,9-dimé1hyl-5-(méthylphénylphosphino-E02)xanth-4-yle où E02 désigne 2e", BH3 ou O,
• avec E désignant 2e": Z-(CR03R04VAr est un 2-camphanoxy-5-méthylphén-l-yle, R01 désigne un phényle ; R02 désigne un isopropyle,
• avec E désignant 2e": Z-(CR03R04)n-Ar désigne une oxazoline substituée en position 4 par méthyle, isopropyle, tert- butyle, phényle, R01 désigne un phényle ; R02 désigne 1-naphtyle, 2-naphtyle, 2-biphénylyle,
• avec E et E' identiques désignant 2e" ou BH3: Q désigne CH2CH2 , Z-(CR03R04VAr et Z'-(CR03'R04')n-Ar' identiques désignent un ortho-anisyle, R01 et R01' identiques et désignent un éthyle, cyclohexyle, phényle, 2-naphtyle, anisyle, chlorophényle, (méthanesulfonyl)phényle, p-(N,N-diméthylamino)phényle, thioanisyle,
• avec E et E' identiques désignant 2e": Q désigne CH2CH2, R01 et R01' identiques et désignent un phényle,
Z-(CR03R04VAr et Z^(CR031R041V-Ar' identiques désignent un o-hydroxyphényle, o-thio- anisyle, o-(méthanesulfonyl)phényle, o-acétyl-phényle, 2-méthoxy-4-(sodium sulfonyl)- phényle, 2-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)phényle,
• avec E et E' identiques désignant 2e" ou BH3:
Z-(CR03R04VAr et Z'-(CR03'R04'V-Ar' identiques désignent un ortho-anisyle, R01 et R01' identiques et désignent un phényle, Q désigne CH2SiMe2CH2, CH2SiPh2CH2, CH2SiBn2CH2, l,r-ferrocényle, 2,6-bis(diméthyl- ène)pyridine, N-(R05)-pyrrolidine-3,4-diyle.
2) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils possèdent:
- un excès énantiomérique (ee) d'au moins 95%,
- m égal à 1, et n égal à zéro ou 1, - les atomes P* et P'* ont la même configuration absolue, - R03 et R04 représentent un atome d'hydrogène ou sont liés avec Ar de manière à former un cycle pour former par exemple un napht-l,8-diyle éventuellement substitué.
- Ar un groupement aromatique tel que Z-(CR03R04)n-Ar représente un radical 2- (néopentyl)phényle, 2-(isobutyl)phényle, 2-(cyclohexylméthyl)phényle, 2-R05O-phényle ou 2- hydroxyphényle éventuellement substitués par un ou plusieurs alkyles et/ou alkoxys en C1-1O éventuellement substitués, l-R05O-napht-2-yle, l-naphtol-2-yle, 2-R05O-napht-l-yle, 2- naphtol-1-yle, thiophénol-2-yle, 2-(thio-isopropoxy)phényle, 2-(thio-tert-butoxy)phényle, 2- (2'-propanesulfonyl)phényle, 2-(tert-butylsulfonyl)phényle, 2-(hydroxyméthyl)phényle, 2- (R05O-méthyl)phényle, 2-(R06R07)N-phényle, 2-(N,N-diisopropylaminométhyl)phényle5 2- (N,N-dicyclohexylaminométhyl)phényle, 2-(N,N-diisopropylamido)phényle, 2-(4',4'-diméth- yloxazoline)phényle, N-(R05)-2-méthylmdol-7-yle, N-(R05)-indolin-7-yle, N-(R05)-pyrrol-2- yle, N-(R05)-indol-2-yle, dans lesquelles R05, R06, R07 et N-(R05) sont tels que définis précédemment,
- dans OR05, R05 représente une charge négative, un atome d'hydrogène, un isoprop- yle, iso- sec- ou tert-butyle, 3-pentyle, néopentyle, 2-méthyl-but-3-yle, (cycloalkyle)méthyle ou cycloalkyle en C3-S), 7-norbornadiényle, 7-norbornényle, 7-norbornyle, allyle, méthylallyle, 2-(alkoxycarbonyl)allyle, cyclohexène-3-yle, propargyle, méthoxyméthyle (MOM), (2- méthoxyéthoxy)méthyle (MEM), 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), 2-méthoxyéthyle, α-tétrahydropyranyle, arabino- gluco- ou galacto- pyranosyle et dérivés acylés, glycidyle, (triméthylsilyl)méthyle, bis(triméthylsilyl)méthyle, l-(trifluorométhyl)éthyle, un radical - (CH2)m-Rf (où m-1, 2 ou 3, Rf est un perfluoroalkyle en C1-10), 2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4- méthylène, alanine-β-yle diprotégé, benzyle, pentafluorobenzyle, 9-anthryhnéthyle, 2- cyanobenzyle, 2-méthoxybenzyle, 2-nitrobenzyle, 1-naphtylméthyle, diméthoxybenzyle, 2- phénylbenzyle, α-(méthyl)benzyle, α-(alkoxycarbonyl)benzyle, 2-pyridylméthyle, 2- hydroxyéthyle, 2-aminoéthyle, sodium 2-(sulfonate)éthyle, phényle, pentafluorophényle, 2- cyanophényle, 2-(trifluorométhyl)phényle, l-phényl-lH-tétrazol-5-yle, isopropylcarbonyle, cycloalkanoyle en C3^, pivaloyle, triisopropylacéryle, α-alkoxy-, α-aryloxy- ou α-N-tosyl- aminoacétyle éventuellement α-substitués par un alkyle ou aryle, N-(trifluoroacétyl)prolyle, α-méthoxy-α-(trifluorométhyl)phénylacétyle, O-acétyllactyle, α-acétoxyisobutyryle, α- (acétyl)acétyle, α-(alkoxycarbonyl)acétyle, camphanoyle, benzoyle, 2,4,6-triméthylbenzoyle, 2,4,6-triisopropylbenzoyle, 1-naphtoyle, 2-naphtoyle, 2-bromobenzoyle, 2-iodobenzoyle, 2- cyanobenzoyle, 2-trifluorométhylbenzoyle, 2-nitrobenzoyle, O-acétylsalicyloyle, diméthoxy- benzoyle, 2-phénoxybenzoyle, 2-furoyle, 2-thiophènecarbonyle, 2-pyridine-carbonyle, quinaldyle, triméllitoyle, (alkoxycarbonyl)méthyle, (tert-butoxycarbonyl)méthyle, α-(alkoxy- carbonyl)éthyle, α-(alkoxycarbonyl)- α-méthyl-éthyle, aroylméthyle en C4-10, tert-butoxy- carbonyle (Boc), 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), (iso) menthoxycarbonyle, (di)alkyl- carbamoyle, N,N-alkylènecarbamoyle, N-pyrrolidinecarbonyle, carbazole-9-carbonyle, (N3N- dialkylcarbamoyl)méthyle, (N,N-alkylènecarbamoyl)rnéthyle, mésyle, trésyle, perfiuoro- alcanesulfonyle en C1.9, benzènesulfonyle, pentafluorobenzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle, 2-mésitylènesulfonyle, pentaméthylbenzènesulfonyle, 2,4,6-triisopropyl-benzènesulfonyle, 1- naphtalènesulfonyle, 2-naphtalènesulfonyle, 2-(méthylsulfonyl)benzènesulfonyle, 8-quino- linesulfonyle, 2-thiophènesulfonyle, 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle, α-toluène- sulfonyle, o-anisolesulfonyle, 10-camphosulfonyle, (di)alkylsulfamoyle, N,N-alkylène- sulfamoyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, triphénylsilyle, tert-butyl(diméthyl)siryle, diméthyl(isopropyl)silyle, cyclohexyl(diméthyl)siryle, diméthyl(phényle)silyle, diisopropyl- (méthyl)silyle, 1,3,2-benzodioxaphosphole, l,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxyde, 2,2'- éthylidène-bis(4,6-di-tert-butylρhénoxy)phosphino, (1,1 '-binapht-2,2'-dioxy)phosphino, (1,1'- binapht-2,2'-dioxy)phospWno-oxide, (3,3'-di(méthylsilyl)-l,r-binapht-2,2'-dioxy)phosphino, di(menthoxy)phosphino, diisopropoxyphosphino, 4,5-diphényl-l,3,2-dioxaphospholidine, diisopropylphosphino-oxyde, diphénoxphosphino, diphénylphosphino-oxyde; OR05 représente également un radical de formule (Ia) comme défini en revendication 1,
- R01 représente un Cl, un groupement méthoxy, 2,2,2,-trifluoroéthoxy, N- ou O- éphédrino, N- ou O-prolinolo, aryloxy en C5-14, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, cyclohexyle, phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, 2,3-diméώyl-phényle, 3,5-diméthyl-phényle, 5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyle, m- ou p-anisyle, (trifluorométhyl)- phényle, 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, pentafluorophényle, triméthylsilylméthyle,
- R02 représente un alkyle en Ci-18, un cycloalkyle en Cs-7, un aryle ou hétéroaryle en C4-1O, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, aryle et/ou par des hétéroatomes tels que O5 N, Si, P, halogène; R02 représente aussi un vinyle; dans le cas particulier où R02 représente un groupement alkoxy, R01 et R02 sont liés entre eux et forment une chaîne aminoalkoxy telle que éphédrino, prolinolo, ou encore R02 représente un squelette de formule générale (I1) comme définie précédemment dans laquelle :
- P'* et P* ont la même configuration absolue; R01' et R01 sont identiques,
- (CR031R041V et (CR03R04),, sont identiques; Z' et Z sont identiques; Ar' et Ar sont identiques, - Q représente un CH2, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (-CH2)2SiMe2, (-CH2)2SiBn2, (-CH2)2SiPh2,
1,2-phénylène, ferrocène-1, l'-diyle.
3) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils possèdent:
- un excès énantiomérique (ee) d'au moins 95%,
- m> 2, les atomes P* et P'* ont la même configuration absolue, - Ar représente un noyau benzène, naphthalène, pyrrole, indole, indoline, 2-méthyl- indole, éventuellement substitués comme défini en revendication 1,
- R01, R02, R01', (CR03lR04%<, (CR03R04)n, Ar1, et Q sont comme définis en revendication 2.
4) Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce qu'ils possèdent: - E et F sont identiques,
- Z-(CR03R04)n-Ar représente un 2-R05O-phényle, l-R05O-napht-2-yle, 2-R05O-napht- 1-yle, 8-R05O-napht-l-yle,
- Q représente un CH2, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (-CH2)2SiMe25 ferrocène-U'-diyle.
5) Composés selon l'une des revendications 1, 2 et 4, caractérisés en ce qu'ils possèdent m= 1, n= 0 et OR05 représente comme défini en revendications 1 ou 2.
6) Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que les radicaux R05, R06 ou/et R07 de OR05, SR05, SO2R05, N(R06R07) et C(O)N(R06R07), possèdent 2 à 3 atomes de carbone soit sur l'atome de carbone directement lié à O, S ou N, soit sur l'atome de carbone directement lié à la fonction qui sert à modifier O5 S ou N, et en ce que N-(R05) est un 1 -naphtyle éventuellement substitué ou un tert-butoxycarbonyle.
7) Composés selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que les liaisons (z), (z1), (z01), (z02), (z03) et (z04), sont terminées par un atome d'oxygène ou d'azote.
(Y)
8) Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R représente un radical vinyle ou un alkylène en C1-2 terminé par un atome de O5 N5 P ou Si. 9) Composés selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que R01 représente un radical comme défini en revendication 2, lié à l'atome P* ou P'* par un atome de carbone. 10) Complexes phosphine-métalliques utiles pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique à base d'un métal de transition et à titre de ligand dudit métal, au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (DI)5
(III) MpLq(X')r(Sv)s(Sv%. Ht dans laquelle
- M représente un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le cobalt, le palladium, le platine, le nickel ou le cuivre, - L représente un composé optiquement actif de formule générale (I) tel que définie précédemment dans l'une des revendications 1 à 9, dans lesquelles E et/ou E' représentent 2e" et E et/ou E01 représentent 2e",
- lorsque le complexe est cationique, X1 représente un ligand anionique coordinant tel que les ions halogénures Cl, Br ou I, un groupement anionique tel que OTf, BF4, ClO4, PF6, SbF6, BPh4, B(C6Fj)4, B(3,5-di-CF3-C6H3)4, p-TsO, OAc, ou CF3CO2 ou même π-allyle, 2- méthylaHyle, et lorsque le complexe est anionique, X1 représente un cation tel que Li, Na, K, ammonium substitué ou non par des alkyles,
- Sv et Sy représentent indépendamment l'un de l'autre, une molécule ligand telle que H2O, MeOH, EtOH, aminé, 1,2-diamine (chirale ou non), pyridine, une cétone telle acétone, un éther tel THF, un sulfoxide tel DMSO, un amide tel DMF ou N-méthylpyrrolidinone, une oléfïne telle éthylène, 1,3-butadiène, cyclohexadiène, 1,5-cyclo-octadiène, 2,5-norbornadiène, 1,3,5-cyclooctatriène, ou un substrat insaturé, un nitrile tel acétonitrile, benzonitrile, un arène ou eta- aryle en C5-12 éventuellement substitués par un ou plusieurs C1-5 alkyles, iso- ou tertioalkyles, tels benzène, p-cymène, hexaméthylbenzène, pentaméthylcyclopentadiènyle, - H représente un atome d'hydrogène,
- p est un nombre entier égal à lou 2; q est un nombre entier variant de 1 à 4; r est un nombre entier variant de O à 4; s et s' indépendamment l'un de l'autre sont des nombres entiers variant de O à 2; t est un nombre entier variant de O à 2.
11) Complexes selon la revendication précédente, caractérisés en ce que M représente le rhodium, ruthénium, ou iridium, et le ligand L représente un composé de formule générale
(I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 9, avec R01 et R02 sont tels que définis en revendication 2, liés à l'atome P* ou P'* par un atome de carbone, et avec E, E' et E01 représentant 2e".
12) Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 11 pour la préparation de catalyseurs phosphine-métalliques utiles pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique.
13) Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que l'on transforme asymétriquement et catalytiquement des liaisons C=C, C=O ou C=N de substrats insaturés éventuellement porteurs d'au moins un centre chiral, par hydrogénation, transfert d'hydrogène, hydrosilylation, hydroboration, hydroformylation, isomérization d'oléfïnes, hydrocyanation, hydrocarboxylation, ou allylation électrophile.
14) Utilisation selon la revendication précédente caractérisée en ce que l'on réduit asymétriquement et catalytiquement des liaisons C=C, C=O ou C=N, par hydrogénation, transfert d'hydrogène, hydrosilylation ou hydroboration des dérivés de l'alkylidène glycine éventuellement substitués, dérivés de l'acide maléique α- et/ou β- substitué, dérivés de l'alkylidène de l'acide succinique, dérivés des acides cinnamique ou acrylique α- et/ou β- substitués, dérivés de l'éthylène, énamides, énamines, énols, éthers d'énols, esters d'énols, alcools allyliques, cétones prochirales éventuellement substituées et/ou α-insaturées, dérivés de α- ou β-cétoacides, dicétones et dérivés, dérivés d'imines prochirales, oximes, aussi des sels, mono/di -esters ou -amides, et dérivés substitués des substrats mentionnés.
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