WO2006132430A1

WO2006132430A1 - 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2006132430A1
Application number: PCT/JP2006/311969
Authority: WO
Inventors: Katsutoshi Kobayashi; Shoko Nagasaki; Kazunori Kataoka; Chieko Tsuchiya
Original assignee: NanoCarrier Co Ltd; University of Tokyo NUC
Current assignee: NanoCarrier Co Ltd; University of Tokyo NUC
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2007-12-09
Also published as: RU2007148462A; US20080249256A1; RU2382056C2; AU2006255938A1; JPWO2006132430A1; EP2656840A1; EP1897900A1; EP2656840B1; EP2474310A1; EP1897900B1; CN101203549B; EP1897900A4; CA2611450C; KR101275968B1; PT2656840E; CN101203549A; CA2611450A1; HK1120817A1; KR20080020672A; AU2006255938B2

Abstract

ビス(ニトロラト)白金錯体および場合によって、ジハロ白金錯体の共存下で、ポリ(エチレングリコール)-block-ポリ(グルタミン酸)をそれぞれ特定の割合で使用して反応させる製造方法、が提供される。抗腫瘍性白金錯体とカルボキシル基を側鎖に有するブロックコポリマーの配位化合物が効率よく得られる。

Description

明細書

白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 '

技術分野

本発明は、抗腫瘍剤として有用な白金錯体とブロックコポリマーとのコンジュゲート、特に，配位化合物、の製造方法に関する。

背景技術

ある種の白金錯体は抗腫瘍剤として有用であり、それらの幾つかは既に臨床使用されている。就中、ジクロロ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) [D a c h— P t ( c h I o r a t o ) と略記する場合あり]の特定の立体異性体は、古くから抗腫瘍剤として臨床使用されてきたシスブラチンのアナログとして開発され、シスブラチンを越える抗腫瘍活性を示すことから注目されてきた。 D a c h— P t ( c I

0 r a t o ) は、主として水溶性が低い等の理由で臨床使用されるに至らなかった。ところが、 D a c h— P t ( c h I o r a t o ) の修飾された多種多様な化合物の一つであり、その分子中の離脱性配位子である 2つのクロラト基をォキザラ卜（ o X a I a t o ) で置換した c i s— [ ( 1 R 2 R) - 1 , 2—シクロへキサンジァミン一N， N' ] ォキザラト（2—）一0, 0—白金（ I I ) [ォキザリブラチン（o x a I

1 p I a t i n ) とも称されている]は良好な水溶性および強力な抗腫瘍性等を示すことから、現在、広く臨床使用されている。

また、さらなる改良された特性を付与すべく側鎖にカルボキシル基を有するポリマーを用いて D a c h— P t ( c h I o r a t o ) のクロラト基を置換して得た、例えば、酸化デキストランまたは力ルポキシメトキシデキストランと D a c h— P tのコンジユゲート（非特許文献.1参照、文献名は下記にまとめて記載する。以下同様。）およびポリ（ェチレングリコール）一b l o c k—ポリ（グルタミン酸）と D a c h— P tのコンジユゲー卜（非特許文献 2参照）も提供されている。特に，非特許文献 2では、記載されたコンジュゲートが水性媒体中で高分子ミセルを形成して可溶化されており、ォキザリブラチンに匹敵する抗腫瘍活性を示すことのみならず、高い薬剤安定性と長時間の高い腫瘍内蓄積性を示すことも記載されている。

非特許文献 1では、 D a c h— P t (c h l o r a t o) のクロラト基をポリマーで置換するに際し、硝酸銀で処理した後、生じる塩化銀を濾去し、次いでァニオン交換樹脂にかけて水溶解性の向上した対応するジアコ錯体 [または D a c h - P t ( h y d r o x o) と略記する場合あり]に変換した後，水中でポリマーと反応させている（同 1 088頁参照）。非特許文献 2でも、生じる塩化銀を遠心処理で除去すること以外、ほぼ同様な処理が行われている（同 226頁右欄参照）。

引用文献の一覧

非特許文献 1 : Y. OH YA e t a l . J . B i om a t e r . S c i . P o l y m e r E d n , V o l . 7 p p. 1 085— 1 0 96 ( 1 996)

非特許文献 2 ： H. C a b r a l e t a に J . C o n t r o l i e d R e I e a s e 1 0 1 (2005) 223 - 232

発明の開示

上記の非特許文献 2記載の方法で得られるポリ（エチレングリコール）一 b I o c k—ポリ（グルタミン酸）と D a c h - P tのコンジュゲートは、水性媒体中で高分子ミセルを形成し、この高分子ミセルは、具体的には、 [DAC H P t ] ノ [G l u] = 0. 75により調製された高分子ミセルであり、それらの動的光散乱（D L S) .の測定によると、キュムフン卜、c um u I a n t ) 直径が 40 n mでめり、キュ厶ラント多分散性が相当低い（ ₂ZT²=0. 03) ものである。本発明者等が本方法を追試したところ、 D a c h— P tのコンジユゲー卜には銀イオンの混在が検出され、常法では、生成したコンジユゲー卜から銀ィオンを除去することは不可能ないし極めて困難であった。これは、上記の遠心処理では除去されていない銀イオンが高分子ミセルに取り込まれてしまうためと考えられる。生体に投与される医薬としては、かような銀イオンの混在は可能な限り回避する必要がある。

したがって、本発明の目的は実質的に銀イオンを含まない、ブロックコポリマーと白金錯体、特にブロックコポリマーと D a c h - P tのコンジュゲート（または配位化合物）を提供することにある。かような目的を達成するには、ブロックコポリマーと白金錯体のコンジユゲー卜が形成される前に徹底的に銀イオンを除去しておくことが一つの方法である。非特許文献 1に記載されているようにジアコ白金錯体の段階で当該銀イオンの除去を行ったものを使用してもよいが、本発明者らは、また、ジアコ白金錯体の前駆体に相当するビス（ニトロラト）白金錯体の段階で銀イオンの徹底除去を行ったものを白金錯体の出発原料として使用すると本発明の目的を達成できることを見出した。

さらに、ビス（ニトロラト）白金錯体とブロックコポリマーの使用割合を特定の数値になるように設定すれば、得られたポリマーと白金錯体のコンジユゲー卜が水性媒体中で形成する高分子ミセルをゲル浸透ク口マトグラフィー（GP C) で分析したとき、多分散または凝集した.ミセルに起因するとみなせるピークを減少させるかもしくは消失させ、単一のピークを示す高分子ミセル含有溶液を提供できることを見出した。

さらにまた、まったく意外にも、白金錯体の出発原料として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトラト）白金錯体とジハロ白金錯体（ジクロ口一、ジョウドーまたはジブロモ白金錯体）を混合した状態で使用すると. 同様な単一ピークを示し，しかもよリー層粒子径分布の狭い高分子ミセル含有溶液が提供できることも見出した。

したがって，本発明によれば、白金錯体と側鎖に力ルポキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、白金錯体として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体、特に後者. とジハロ白金錯体（ジクロロー、ジョウドーまたはジブロモ白金錯体）を混合した状態で使用し、該ポリマーとして、下記の一般式（ 1 ) または（2 ) ：

R1Q -eCH ，₂2CリH' '₂20

I

OR⁵

R¹0-( CH 2₂C"H' '₂20、 f

上式中、 R ¹は水素原子または未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝の。 ₂アルキル基を表し、 L ¹および L ²は相互に独立して、連結基を表し、 R²はメチレン基またはエチレン基を表し、 R³は水素原子、ァミノ基の保護基、疎水性基または重合性基を表し、 R⁴はヒド口キシル基、末端の一 COと一緒になつて保護されたカルボキシル基または疎水性基を表し、各 R⁵はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオンまたは力ルポキシル基の保護基を表し、 mは 5〜20, 00 0の整数であり、 nは 2〜5, 000の整数であり、かつ、 Xは 0〜5， 000の整数であるが、但し、 Xは nより大きくなく、そして n— Xおよび X個の R ⁵中、水素原子またはアル力リ金属のイオンが 50%以上、好ましくは 8 Oo/o以上、より好ましくは 1 00%を占める、で表されるブロックコポリマーを使用し、そして反応が水性媒体中で該白金錯体

(混合物状態にある白金錯体を包含する）と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、およびこうして得られる配位化合物を回収する工程、を含んでなる方法が提供される。この態様の好ましい本発明では、ジアコ白金錯体として、ジアコ（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が使用され、ビス（ニトロラト）白金錯体として、ビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が使用され、そしてジハロ白金錯体として、ジクロ口（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が使用される。また、別の態様の本発明によれば、白金錯体と側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、白金錯体として、実質的に銀イオンを含まないビス（ニトロラト）（ 1 , 2 ーシクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 、ジアコ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) またはビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とジアコ（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) の混合物を出発原料として使用し、そして該ポリマーとして、上記の一般式（ 1 ) または（2) で表されるブロックコポリマーを使用し、そして反応が水性媒体中で該白金錯体（混合物状態にある白金錯体を包含する）と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、およびこうして得られる配位化合物を回収する工程、を含んでなる方法も提供される。この態様の好適な本発明では、ブロックコポリマー中のカルポキシレート基に対する総白金錯体、好ましくはビス（ニトラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) [以下、 D a c h— P t (n i t r a t i) と略記する場合あり]中の白金原子の割合（当量基準、以下、同様）が、 0. 4より大きく、好ましくは 0. 45以上 0. 7以下、より好ましくは 0. 475以上 0. 6以下、特に好ましくは 0. 5以上 0. 55以下に設定される。また、総白金錯体の最終濃度は、水性媒体の反応液中 2 m _gZ m L (約 4. 6 mM) 以下、好ましくほ I mgZm L (約 2. 3 mM) 以下に設定される。これらの両設定条件は、個別に選択することができるが、両者を同時に選択することがよリ好ましい結果をもたらす。

以上の本発明により得られるブロックコポリマーと白金錯体のコンジユゲー卜が抗腫瘍剤として使用されることを前提にすれば、薬剤の高い透過性と保持効果 [e n h a n c e d p e r m e a b i I i t y a n d r e t e n t i o n (E P R) e f f e c t ]を介して腫瘍に蓄積させる上で、高分子ミセルの粒子径がどのような分布を有するものであるかが重要なファクタ一となる。本発明によれば、 G P Cの測定により単一ピークを示し、しかも粒子径の一尺度であるキュムラン卜 '直径の分布が狭いピーク、すなわち粒子径分布の狭いピークを示す、高分子ミセル含有溶液が提供できる。したがって、本発明によれば、抗腫瘍剤として都合よく使用できる、例えば、安定して優れた E P R効果をもたらすのに好適な高分子ミセルを形成することのできるコンジユゲー卜または配位化合物の効果的な製造方法が提供される。

以下，本発明についてより詳細に説明する。

本明細書で使用する場合に、一定の解釈を必要とすると思われる主たる用語については、限定されるものでないが、以下の如く理解される。配位化合物とは、配位結合を含むとみなされる化合物であって、白金錯体の白金とブロックコポリマーのカルボキシル基との間で配位結合とみなされる結合が存在する化合物を意味する。また、本明細書では、ブ口ックコポリマーと白金錯体のコンジユゲートにいう、コンジユゲートは配位化合物と互換可能な意味で使用している。

使用される白金錯体であるジアコ白金錯体、ビス（ニトロラト）白金錯体またはジハロ白金錯体（ジクロロー、ジョウド一またはジブロモ白金錯体）は、本発明の目的に沿う限り、ジアコ、ビス（ニトロラト）またはジハ口の配位子の他にどのような配位子を有するものであってもよし、。しかし、限定される.ものでないが次のものを例示できる。ジアコ白金錯体としては、ジアコ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 、シスージアミンージアコ白金（ I I ) 、アミノージアコーシクロへキシルァミン白金（ 1 1 ) 、シス一アミンージアコ（2—メチルピリジン）白金（ I I ) などが挙げられ、特に、ジアコ .（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が好ましい。ビス（ニトロラト）白金錯体としては、ビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジアミ 'ン）白金（ I I ) 、シス一ジアミンージニトロ白金（ I I ) 、アミノ一ジ二トローシクロへキシルァミン白金（ 1 1 ) 、シス一アミン一ジニトロ (2—メチルピリジン）白金（ I I ) などが挙げられ、特に、ビス（二トロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が好ましい。また、ジハロ白金錯体（ジクロロー、ジョウド一またはジブロモ白金錯体）は、ジクロロ白金錯体が好ましく使用でき、具体的には、ジクロロ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 、シス一ジアミンージクロ口白金（ I I ) 、アミノージクロロ一シクロへキシルァミン白金（ I I ) 、シス一アミンージクロ口（2—メチルピリジン）白金 ( I I ) などを挙げることができ、特に、ジクロロ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が好ましい。

実質的に銀イオンを含まないとは、最大でも、 20 _{P P} mの銀を含むにすぎず，好ましくは，常法（例えば、原子吸光法）では銀が検出できないかもしくはまったく含まない状態を意味する。白金錯体の出発原料として使用する実質的に銀イオンを含まないジアコ白金錯体またはビス (ニトロラト）白金錯体は、限定されるものでないが、対応するジクロ口白金錯体を硝酸銀で処理し、次いで、生成した塩化銀の沈殿を除去した後、例えば、特開平 5— 30 1 884号公報に記載されているように、さらに逆浸透膜を使用して未だ残存する銀イオンを除去することによリ得ることができる。また、かような範疇に入るビス（ニトラト）白金錯体、例えば D a c h— P t ( η ί t r a t o ) は、 W. C. H e r a e u s Gm b H & C o. KGから市販されている。このような D a c h— P t ( n i t r a t o ) は、ビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シク口へキサンジァミン）白金（ I I ) [またはジアコ（ 1 , 2—シク Εへキサンジァミン）白金（ I I ) ジニトレートと称すこともできる]である。これらの白金錯体は、存在しうる如何なる立体異性体であってもよいが、シスージクロ口（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジアミン）およびこれに相当する立体配置を有する他の白金錯体を用いるのが好ましい。本発明では、上記の一般式（ 1 ) または（2) で示されるブロックコポリマーであれば、すべて本発明の目的を達成するのに使用できる。しかし、好ましいブロックコポリマーとしては、下記の一般式（ 1一 a) または（2— a ) で示されるものまたはその塩を挙げることができる：

I

OR⁵

R¹0~( CH₂CH₂0¾-L²— ( NHCHCOr

(CH₂)₂

(2-a)

I

OR⁵

上式中、 R¹、 L ¹、 L²、 R³、 R⁴、および R⁵はそれぞれ一般式 ( 1 ) および（2) について定義したのと同義でリ、 mは 5〜20， 000の整数であり、 nは 1 0〜60の整数であり、但し、 n個の R⁵ 中、水素原子もしくはアルカリ金属のイオンが 5 Oo/o以上、好ましくは 800/₀以上、より好ましくは 1 0 Oo/oを占める。上記の一般式（ 1 ) 、（2) 、（ 1一 a.) および（2— a) 中の各基または部分の定義は、当業者が通常認識している意味または内容を有するものとして解釈されねばならない。限定されるものでないが、以下に、具体例を挙げる。

R¹についていう、未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝の C ―， ₂アルキル基としては、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i -プロピル、 n-ブチル、 S-ブチル、 t -ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル、デシル、ゥンデシル等が挙げられる。また置換された場合の置換基としてはァセタール化ホルミル基、シァノ基、ホルミル基、力ルポキシル基、アミノ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 C₂_₇ァシルアミド基、同 —もしくは異なるトリ- C，_₆アルキルシロキシ基、シロキシ基またばシリルアミノ基が挙げられる。このような官能基を片末端に有するポリ (エチレングリコール）（以下、 P E Gと略記する場合あり）セグメン卜は、例えば、 WO 96 32434、 WO 96 33233、 WO 9 7 06202に記載のプロックコポリマーの P E Gセグメント部の製造法によって、都合よく形成できる。

こうして形成される一般式（ 1 ) 、（2) 、 ( 1 - a ) または（2— a ) で示されるブロックコポリマーは、その製造方法に応じて、どのような連結様式をもとり得、そして本発明の目的に沿う限り、どのような連結基で結合されていてもよい。例えば、末端にアミノ基を有する P E G誘導体を用いて、そのアミノ末端から、例えば、 ^—ベンジルー L— ァスパルテー卜およびノまたは r一べンジルーし一グルタメートの N —カルボン酸無水物（N CA) を重合させてブロック共重合体を合成し、その後側鎖ベンジル基を他のエステル基に変換するか、または部分もしくは完全加水分解することによリ目的のブロック共重合体を得る方法が挙げられる。この場合共重合体の構造は一般式（ 1 ) または（ 1一 a ) となり、連結基 L ¹は用いた P EGセグメントの末端構造に由来する構造となるが、好ましくは- （C H₂) b- N H-を挙げることができる (ここで、 bは "！〜 5の整数である。）。

また、ポリ（カルボン酸）またはポリ（アミノ酸またはその誘導体）セグメント部分を合成してから、予め用意した P EGセグメント部分と結合させる方法でも、本発明の共重合体は製造可能であり、この場合結果的に上記の方法で製造したものと同一の構造となることもあるが、一般式（2) または（2— a) に対応する構造となることもあり、連結基 L²は特に限定されるものではないが、好ましくは- (C H₂) _c-CO- を表す（ここで、 cは 1〜5の整数である。）。

R⁵は、それぞれ独立して水素原子または力ルポキシル基の保護基であることができる。力ルポキシル基の保護基としては、限定されるものでないが、ベンジル、ベンズヒドリルたは C —₆アルキル基が挙げられ、アルキル基の具体的なものとしては、メチル、ェチル、 n-プロピル、 ί -プロピル、 η-ブチル、 S-ブチル、 t -ブチル、 n-ペンチルぉょぴ n-へキシルを挙げることができる。

R ³はそれぞれ独立して水素原子またはァミノ基の保護基、例えばべンジルォキシ力ルポニル、 t一ブチルォキシ力ルポニル、ァセチルまたはトリフルォロアセチル基等であることができ、また、ベンジルカルポニルまたはべンズヒドリルカルボニル基等の疎水性基であることができ、また、ァクリロイルまたはメタクリルロイル基等の重合性基であることもできる。 R ⁴はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基または末端の一 COと一緒になって保護されたカルボキシル基、例えばベンジルォキシカルポニル、 t -プチルォキシカルポニルまたはメトキシカルボニル基等であることができ、また、ベンジルォキシまたはべンズヒドリルォキシ基等の疎水性基であることができ、また、ァリルォキシまたはビニルフエニルメトキシ基等の重合性の疎水性基であることもできる。 mおよび nは、それぞれ 5 ~ 20， 000の整数、好ましくは 1 0〜 5 , 000、特に好ましくは 40〜 500、および 2〜 5, 000、より好ましくは 5〜 1 , 000、特に nは、好ましくは 1 0〜 60であり、 1 5〜 40がより好ましい。したがって、本明細書では便宜上、ポリ（エチレングリコール）等と称しているが、「ポリ」の語は、所謂、「オリゴ」の範疇に入るものも包合される概念として用いている。

またポリ（アミノ酸またはその誘導体）セグメント、特に、ポリ（ァスパラギン酸）の場合に存在しうる 2種の繰り返し単位の構成割合を規定する、 Xは、 0〜5, 000の整数（ただし nより大きくない）であることができる。この場合、各繰り返し単位はランダムに分布していることも、プロヅク状に分布していることもできる。

上記の白金錯体とブロックコポリマーからなる配位化合物を形成する反応条件としては、水性媒体中、特に水中（必要により、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、等の水混和性の有機溶媒を含む水溶液であることができる。）で、限定されるものでないが、 5°C〜 90°Cの温度において、ジアコ白金錯体、特に D a c h— P t ( h y d r o x o) またはビス（ニトロラト）白金錯体、特に D a c -P t ( n i t T a t o ) が水性媒体に溶解する範囲内で該白'金錯体を存在させ、それにプロックコポリマーを共存させて配位化合物が形成するのに十分な時間，緩和に撹拌するかまたは静置する条件を挙げることができる。このような十分な時間は反応温度によリ変動するので限定できないが、 37°Cの温度では、 1 0〜96時間とすることができる。白金錯体の出発原料として、ジアコ白金錯体、特に D a c h— P t

( h y d r o x o ) またはビス（ニトロラト）白金錯体、特に D a c h 一 P t ( n i t r a t o) のみを用いる場合、白金錯体中の白金原子のプロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する使用割合（当量基準、以下同様）は、 0. 4より大きく、好ましくは 0. 45以上 0. 7 以下、より好ましくは 0. 47 5以上 0. 6以下、特に好ましくは 0.

5以上 0. 55以下に設定されることが好ましい。このような条件下で、得られる配位化合物は水性媒体中で殆どもしくは全く凝集した高分子ミセルを形成することなく、 G P Cで測定したとき，ほぼ単一のピークを有する高分子ミセルを形成することができ、しかも反応に使用した白金錯体の量（仕込み量）の約 80%以上ミセル内に取り込ませることができる。

本発明のもう一つの好適な態様は、白金錯体の出発原料として、ジァコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体、好ましくは D a c h— P t (h y d r o x o) または D a c h— P t ( n i t r a t o) 、特に、 D a c h— P t (n i t r a t o) とジハロ白金錯体、好ましくは D a c h— P t (h a I o g e n o) , 特にジク口口白金錯体、好ましくは D a c h— P t (c h l o r a t o) とを混合した状態で水性媒体中に存在せしめて、プロックコポリマーとの反応を行う方法である。理論によリ本発明の範囲が限定されるものでないが、この方法では、ジハロ白金錯体を共存させることで、ブロックコポリマーと反応するビス（ニトロラト）白金錯体の反応溶液中の初期濃度を低く保つことができるため、適度な反応速度で配位化合物が生成し，そして高分子ミセルを形成すると推定できる。そのため、白金錯体とポリマーの広範な使用比率であっても、殆どもしくは全く凝集した高分子ミセルを形成することなく、 G P Cで測定したとき、ほぼ単一のピークを有する高分子ミセルを形成し、しかも、粒子径分布の狭い高分子ミセル含有反応混合溶液を与えることができる。

なお、特表 2000— 506855号公報（または WO 97 338 94) の実施例 1 0によると、蒸留水中で D a c h— P t (c h l o r a t o) と D a c h— P t (n i t r a t o) とを等モル量で煮沸すると二核白金錯体（すなわち，一分子中に 2つの白金原子を有する白金錯体）が生成することが記載されている。

したがって、本発明に従うブロックコポリマーの存在下においても、当該二核錯体の形成を経て本発明に従う配位化合物が生成されることも予測されるが、本発明で生成され、そして高分子ミセルを形成する配位化合物には、反応溶液の性状等を考慮すると、主として、単核白金錯体が担持されているものと理解される。

本発明では、水性媒体中に、ビス（ニトロラト）白金錯体、好ましくは D a c h— P t (n i t r a t o) とジハロ白金錯体、特にジク口口白金錯体、好ましくは D a c h— P t (h a I o g e n o ) 、特に D a c h— P t ( c h l o r a t o) は、モル比において、 1 ： 9〜 9 ： 1. 好ましくは 1 ： 4〜4 ： 1、より好ましくは 1 ： 1で混合または共存させることができる。このような混合した状態または共存状態は、ビス (ニトロラト）白金錯体とジハロ白金錯体を水性媒体、特に水中で混合してもたらすのが好ましい。しかし、 D a c h— P t ( h a l o g e n o) 、特にジクロロ白金錯体、好ましくは D a c h— P t ( c I o r a t o) に塩酸を除く強酸である、硫酸、過塩素酸、トリフルォロメタンスルホン酸、硝酸、特に硝酸と共存させるか、またはビス（ニトロラト）白金錯体の水溶液にクロライド、ョウドおよびブロマイドイオンからなる群より選ばれるハライドイオンを共存させて、所謂、 i n s i t uで所定量のジハロ白金錯体を生成させ、上記の混合した状態または共存状態をもたらしてもよい。このようなハライド源としては、限定されるものでないが、クロライドイオンについては、塩酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を挙げることができ、ョウドイオンについては、ョゥ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を挙げることができ、そしてブロマイドイオンについては、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化水素酸を挙げることができる。この二種類の白金錯体が共存する場合の白金錯体とブロックコポリマーの使用比率は、白金錯体中の白金原子とプロックコポリマ一中のカルボキシレート基の割合（当量比）として、 4 : 1 0 ~ 4 ： 1、好ましくは 4. 5 ： 1 0〜 2 ： 1、より好ましくは 5 ： 1 0 〜3 ： 2となるようにすることができる。

こうして、目的とする配位化合物が生成されるが、かような配位化合物は反応溶液中で自律的に会合して、白金錯体を内包した安定な高分子ミセルを形成するので、高分子ミセルを分離する常法、例えば、透析もしくは限外濾過またはそれらの組み合わせ使用によリ、効率よく回収または精製することができる。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1で得られた高分子ミセル含有溶液の G P Cチヤ一トである。横軸は保持時間（分）であり、縦軸は紫外吸光光度計の出力 ( m V ) である。

図 2は、実施例 1で得られた高分子ミセル含有溶液のミセルの動的光散乱測定による粒子径分布を示すグラフである。横軸は直径（n m ) を表し、縦軸は相対的強度を表す。

図 3は、実施例 2で得られた高分子ミセル含有溶液の G P Cチヤ一トである。横軸、縦軸は図 1 と同じ意味を表す。

図 4は、実施例 2で得られた高分子ミセル含有溶液のミセルの動的光散乱測定による粒子径分布を示すグラフである。横軸、縦軸は図 2と同じ意味を表す。

図 5は、実施例 3の各割合の白金錯体中の白金原子とブロックコポリマーにおけるカルボキシレート基を使用して得られた各反応液の G P C チヤ一トである。横軸、縦軸は図 1 と同じ意味を表す。

図 6は、図 5に関する G P Cチャートから、それぞれ形成された高分子ミセル量を示す該チヤート中の面積の変動を示すグラフである。横軸は白金錯体中の白金原子とプロックコポリマーにおけるカルボキシレー卜の各使用割合を示し、縦軸は、ミセルのピーク面積 [ m V '秒]を示す。

図 7は、実施例 4の各割合で 2種の白金錯体を使用して得られた各反応液の G P Cチャートである。横軸は、縦軸は図 1 と同じ意味を表す。図 8は、図 7に関する G P Cチャートから、それぞれ形成された高分子ミセル量を示す該チヤー卜中の面積の変動を示すグラフである。 '横軸は { [シスージアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) 硝酸塩] / ( [シス一ジクロロ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) ] + [シス一ジアコ（トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) ] }を示し、縦軸はミセルのピーク面積 [mV■秒]を表す。

図 9は、実施例 5の 2種の白金錯体の等モル量の混合物中の白金原子とブロックコポリマー中のカルポキシレートの使用割合を変えて得られた各反応液の高分子ミセル量の面積の変動を示すグラフである。横軸は白金錯体中の白金原子とプロックコポリマー中のカルボキシレー卜の使用割合を示し、縦軸は図 8と同じ意味を表す。

図 1 0は、実施例 6の 2種の白金錯体を ί n s i t uでもたらした場合に得られた反応液の G P Cチヤ一卜である。横軸および縦軸は図 1 と同じ意味を表す。

図 1 1は、シスージアコ（トランス一L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩の反応液中の濃度、およびシスージアコ

(トランス一 L— 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩中の白金原子とプロックコポリマーのカルボキシレー卜の割合を変化させた場合の G P Cチャートである。横軸と縦軸は図 1 と同じ意味を表す。

発明を実施するための最良の形態

以下、具体例を挙げ、本発明をより具体的に説明するが、これらに本発明を限定することを意図するものでない。なお、以下の例で使用する白金錯体は銀イオン含量が 5 p pm未満のものを使用した。

実施例 1 この例では、出発原料として D a c h— P t ( 0 | セ「 3 セ 0) と 0 a c h - P t ( c h l o r a t e) が共存する場合の具体例が説明される。

B i s ( n i t r a t o ) ( t r a n s— L— 1 , 2— d i a m i no c y c I o h e x a n e ) p I a t i n u m ( I I ) [またはシス一ジアコ（トランス一L一 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩とも称され、以下、かかる名称を使用する] 2 1 7 m gおよび D i c h l o r o ( t r a n s— L— 1 , 2— d ι a m i n o c y c I o h e x a n e) p I a t i n u m ( I I ) [またはシスーンヮロロ (トランス一 L— 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とも称され、以下、かかる名称を使用する] 1 89mgに水 22 OmLを加え、 70°Cの温度まで加温することにより溶解させた。この溶液を約 3 7°Cの温度まで冷却し、ポリ（エチレングリコール）一 b I o c k—ポリ（グルタミン酸）（以下、 P EG— P (G I u ) と略記し、 P EGの分子量が 1 2 X 1 0³であり、 P (G I u ) の重合度が 20の場合、 P EG— P (G I u) 1 2- 20の如く略記する。） 750 m gを溶解させ { [シス一ジアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) 硝酸塩 +シスージクロ口（トランス一 L一 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) ] Z [G l u] = 1 }、 37°Cの温度にて暗所で 7 2時間反応させた。得られた溶液につき、限外ろ過装置（日本ミリポア製：し a b s c a l e ' T F Fシステム：分子量分画 1 00, 000) を使用し、限外ろ過を繰り返し、低分子の副生成物である N a N 0₃、 N a C I およびミセルにならなかった未反応白金錯体とブロックコポリマのほとんどを除去し、濃縮することによりミ'セル溶液 55 m Lを得た。ミセルに取り込まれた白金錯体の量は仕込み量の 38%であった。この溶液につき以下の G P C条件による液体クロマ卜グラフ法（東ソ一（株） AS— 8020シリーズ）を使用し G P C分析を行った。 G P Cチヤ一トを図 1に示す。別に動的光散乱測定（N I C OMP - 380 Z LS) を添付のマニュアルに従って行った。結果を図 2に示す。

G P C条件

カラム： Wa t e r s U l t r a h y d r o g e I 500

1 0 / m 7. 8 x 300 mm

検出器：紫外吸光光度計（測定波長 240 nm)

カラム温度：約 40°C

移動相： 1 0mm o I Lリン酸緩衝液（ p H 7. 4)

流更： 0. 6 mし Zm ί n .

試料注入量： 1 0〃 L

図 1から明らかなように、高分子量則（保持時間の短い方）に何らのピークも観察されないことから、凝集したかまたは著しく大きな直径を有する高分子ミセルは形成していないことがわかる。また、図 2から、形成した高分子ミセルの平均粒子径は 33 · 3 nmであり、標準偏差は 7. 9 n m (23. 7%) であることがねかる。

実施例 2

この例では、出発原料として D a c h— P t ( n i t r a t o ) のみを使用しブロックコポリマーのカルボキシレート（G I «J) に対して特定割合で配位化合物を形成する具体例が説明される。シスージアコ（トランス一し一 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩 227 £に水1 2 Om Lを加え、 70°Cに加温することにより溶解させた。この溶液を約 37 °Cの温度まで冷却し、 P EG - P (G I u ) 1 2— 20の 7 50m gを溶解させ { [シスージアコ (トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩] Z [G l u] = 0. 525}、 37 °Cの温度にて暗所で 7 2時間反応させた。得られた溶液につき、限外ろ過（分子量分画 1 00, 00 0) を繰り返し、低分子の副生成物である N a N 0₃及びミセルにならなかった未反応白金錯体とプロックコポリマーのほとんどを除去した。この溶液につき実施例 1 と同様に G P C分析を行った。 G P Cチャートを図 3に示す。別に動的光散乱測定（N I COMP 380 Z L S) を行った結果を図 4に示す。

図 3より、高分子量側に何らのピークも観察されないことから、凝集したかまたは著しく大きな直径を有する高分子ミセルは形成していないことがわかる。また、図 4から、形成した高分子ミセルの平均粒子径は 29. 9 n mであり、標準偏差は 20. 7 n m (69. 0%) であることが分かる。実施例 1の方法によって得られたものに比し、高分子ミセルのサイズ分布が広いことが観察されるが、凝集した高分子ミセルは観察されない。

実施例 3

この例では、出発原料として D a c h— P t (n i t r a r o) のみを使用し、白金錯体の白金原子とプロックコポリマーのカルボキシレート（G I u) 使用割合が及ぼす、生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態'への影響について検討される。水中にシスージアコ（トランス一 L一 1， 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) 硝酸塩を 70°Cの温度にて溶解させた（9. 238m mo I / L) 。この溶液を約 37°Cの温度まで冷却し、 P EG— P (G I u) 1 2— 40水溶液を { [シスージアコ（トランス一 L一 1， 2— シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩] Z [G I u] = 7/ 1 0、 6. 5Z1 0、 6 1 0、 5. 5/1 0、 5 1 0}となるように添加し、シスージアコ（トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) の最終濃度をそれぞれ、 2m gZm L (4. 620m mo I /m L) とし、 37 °Cの温度にて暗所で 96時間反応させた。得られた溶液の一部をとリ実施例 1 と同様な条件下で G P C分析を行った。得られた G P Cチャートを図 5に、ミセル面積と [シス一ジアコ（トランスー L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩] Z [G I u] の関係を図 6に示す。ミセル面積は [シスージアコ（トランス一L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩] Z [G I u ] = 5. 5/ 1 0で極大を示した。図 5から、白金錯体とカルポキシレートの割合が 7 1 0〜6 1 0では、高分子量側に肩ピークが観察され、凝集した高分子ミセルとみなせるものが形成していると推察される。

実施例 4

この例では、 2種の白金錯体の混合比が及ぼす生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。

水中にシス一ジアコ（トランス一L— 1 , 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) 硝酸塩およびシス一ジクロロ（トランス一 L— 1 , 2 —シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) をそれぞれモル比が 9 ：' 1、 4 ： 1、 2 ： 1、 1 ： 1、 1 ： 2、 1 ： 4、 1 ： 9になるように 70 °C の温度で溶解させた（合計 2. 5mmo I /L) 。この溶液を約 37 °C の温度まで冷却し、 P EG— P (G I u) 1 2— 20を溶解させ { [シス一ジアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金 ( I I ) 硝酸塩 +シスージクロ口（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) ] [G I u] = 1 }、 37 °Cの温度にて暗所で 7 2時間反応させた。得られた溶液の一部をとり、実施例 1 と同様条件下で G P C分析を行った。 G P Cチャートを図 7に、ミセル面積とシス一ジアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩：シスージクロ口（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) の関係を図 8示す。ミセル面積はシス一ジアコ（トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩：シスージクロロ（トランス一 L— 1 , 2—シク口へキサンジァミン）白金（ I I ) = 1 ： 1で極大を示した。

実施例 5

この例では、 2種の白金錯体を使用する場合の白金錯体における白金原子プロッケコポリマーのカルボキシレート（G I u) に対する使用割合が及ぼす生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。

水中にシス一ジアコ（トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) 硝酸塩およびシス一ジクロロ（トランス一 L— 1 , 2 —シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) をそれぞれモル比が 1 ： 1になるように 70°Cの温度にて溶解させた（合計 2. 5 mm o I ZL) 。この溶液を約 37 °Cの温度まで冷却し、 P EG— P (G I u) 1 2- 2 0を [シスージアコ（トランス一 L一 1， 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) 硝酸塩 +シス一ジクロロ（トランス一しー 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) ] Z [G I u] = 1 4、 1 Z2、 1 1、 1 ZO. 5になるように溶解させ、 37 °Cの温度にて暗所で 2 4時間反応させた。得られた溶液の一部をとリ、実施例 1 と同様な条件下で G P C分析を行った。ミセルの面積と [シス一ジアコ（トランス一 L- 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩 +シスージクロ口（トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) ] / [G I u] の関係を図 9に示す。ミセル面積は [シスージアコ (トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩 +シス一ジクロロ（トランス一L— 1 , 2—シクロへキサンジアミン）白金（ I I ) ] [G I u] = 1 ： 1で極大を示した。

実施例 6

この例では、 2種の白金錯体の共存状態を ί n s i t uでもたらす例についての具体的が説明される。

1 0 m Lの水にシスージアコ（トランス一 L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩を 70°Cの温度にて溶解させた。この溶液を約 37°Cの温度まで冷却し、 1 N塩酸 1 0 j« Lを加え、 P EG— P (G I u) 1 2— 40の 44mgを溶解させ { [シス一ジアコ（トランスー L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩] / [G I u ] = 0. 5Z 1 }、 37 °Cの温度で 24時間反応させた。得られた溶液の一部をとリ、実施例 1 と同様な条件下で G P C分析を行った。 G P Cチャートを図 1 0に示す。高分子ミセルの面積は 8085 (m V 秒）であった。 ' · 実施例 7

この例では、出発原料として D a c h— P t ( n i t r a t o) のみを使用し、配位化合物を形成させる際の反応液中の濃度および白金錯体の白金原子のブロックコポリマーのカルポキシレート（G I u ) に対する使用割合が及ぼす、生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。

シス一ジアコ（トランス一 L一 1 , 2—シク口へキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩を 4. 620mmo l Zし， 2. 309 mm o I / L , 1. 1 55 mm o I Lの濃度になるように 70°Cの温度にて溶解させた後、約 37°Cの温度まで冷却した。冷却したそれぞれの濃度の溶液 3 Om Lに、 P EG— P (G I u ) 1 2— 40を { [シス一ジアコ（トランスー L一 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩] Z [G I u ] = 7 1 0、 6/ 1 0, 5. 5/1 0、 5 1 0、 4/1 0, 3/1 0となるように }溶解し、暗所で 37 °Cの温度にて 7 2時間反応させた。得られた反応液の一部をとリ実施例 1 と同様の条件で G P C分析を行った。得られた G P Cチャートを図 1 1に示す。

高分子ミセルのピークは、約 1 2分の位置に検出されるが、シスージアコ（トランス一L— 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩水溶液の全ての濃度の反応液において、白金錯体中の白金原子とカルボキシレートの割合が 4 1 0以下の場合、高分子ミセルのピークが確認されなかった。

シス一ジアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩濃度が 4. 620 mmo I Lの反応液においては、白金錯体中の白金原子とカルボキシレートの割合が 7Z 1 0〜5Z'1 0 のとき、高分子ミセルのピークの高分子量側に肩ピークが観察され、凝集または多分散な高分子ミセルが形成していると推察される。

同様に、 2. 309 mm o I しのシスージアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩反応液においては、白金錯体とカルボキシレートの割合が 7 1 0で、高分子量側にわずかに肩ピークが観察されたが、 6 1 0以下の割合では肩ピークが消失し、単分散な高分子ミセルが形成された。

また、 1. 1 55mmo l / Lのシスージアコ（トランス一 L一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩反応液においては、白金錯体とカルボキシレー卜の割合に拘わらず、単分散な高分子ミセルが形成された。

以上のことから、シスージアコ（トランスー丄一 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 硝酸塩 4. 620 mm o I ZL以下の濃度において、単分散な高分子ミセルが得られやすいことがわかる。

Claims

請求の範囲

1. 白金錯体と側鎖に力ルポキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、

白金錯体として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体とジクロ口一、ジヨウドーまたはジブロモ白金錯体から選ばれるジハロ白金錯体を混合した状態で使用し，

該ポリマーとして、一般式（ 1 ) または（2) ：

R1Q -fCH_oCH₂0

OR⁵

上式中、 R¹は水素原子または未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝の C ₂アルキル基を表し、 L ¹および L ²は相互に独立して連結基を表し、 R²はメチレン基またはエチレン基を表し、 R³は水素原子、ァミノ基の保護基、疎水性基または重合性基を表し、 R⁴はヒドロキシル基、末端の一 COと一緒になつて保護されたカルボキシル基または疎水性基を表し、各 R⁵はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオンまたは力ルポキシル基の保護基を表し、 mは 5〜 20, ひ 00 の整数であり、 nは 2〜5, 000の整数であり、かつ、 _xは 0〜5， 000の整数であるが、但し、 Xは nより大きくなく、そして n — Xおよび X個の R ⁵中、水素原子またはアル力リ金属のイオンが 50%以上を占める、

で表されるブロックコポリマーを使用し、そして

ϋ反応が水性媒体中で該白金錯体と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、および

こうして得られる配位化合物が反応混合物から回収される工程、を含んでなる上記方法。

2. ジアコ白金錯体がジアコ（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) であり、ビス（ニトロラト）白金錯体がビス（ニトロラト） ( 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) であり、そしてジハ口白金錯体がジクロ口（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I

I ) 、ジョウド（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) およびジブロモ（ 1 , 2—シクロへキサンァミン）白金（ I I ) から選ばれる請求項 1記載の方法。

3. 混合した状態がビス（ニトロラト）白金錯体とジクロ口一、ジョゥドーまたはジブロモ白金錯体から選ばれるジハロ白金錯体を混合することにより形成される請求項 1記載の方法。

4. 混合した状態がビス（ニトロラト）白金錯体の水溶液にクロライド、ョウド、およびブロマイドからなる群より選ばれるハライドのィォンを加えることにより形成される請求項 1記載の方法。

5,. 混合した状態がビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とジクロ口（ 1 , 2—シクロへキサンジアミ'ン）白金（ I I ) 、ジョウド（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) およびジブロモ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) からなる群よリ選ばれるジハロ白金錯体を混合することによリ形成される請求項 1記載の方法。

6. 混合した状態がビス（ニトロラト）（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) の水溶液にクロライド、ヨウドおよびプロマイドからなる群よリ選ばれるハライドのイオンを加えることにより形成される請求項 1記載の方法。

7. 混合した状態がビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) の水溶液にジクロロ（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) を混合することにより形成される請求項 1記載の方法。

8. ビス（ニトロラト）白金錯体としてのビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とジハロ白金錯体としてのジクロロ（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が、モル比において、 1 ： 9〜9 ： 1で存在する請求項 1記載の方法。

9. ビス（ニトロラト）白金錯体としてのビス（ニトロラト）（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とジハロ白金錯体としてのジクロロ（ 1， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が、モル比において、 1 ： 4〜4 ： 1で存在する請求項 1記載の方法。

1 0. ビス（ニトロラト）白金錯体としてのビス（ニトロラト）（ 1， ₂—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とジハ口白金錯体としてのジクロロ（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) が、モル比において、 1 ： 1で存在する請求項 1記載の方法。

1 1. 総白金錯体中の白金原子対ブロックコポリマー中のカルポキシレート基の割合が、 4 ： 1 0— 4 ： 1 となるように両反応体が使用される請求項 1記載の方法。

1 2. 総白金錯体中の白金原子対ブロックコポリマー中のカルボキシレート基の割合が、 4. 5 ： 1 0 - 2 ： 1 となるように両反応体が使用される請求項 1記載の方法。

1 3. 総白金錯体中の白金原子対ブロックコポリマー中のカルボキシレート基の割合が、 5 ： 1 0— 3 ： 2となるように両反応体が使用される請求項 1記載の方法。

1 4. 白金錯体と側鎖に力ルポキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、

白金錯体として、実質的に銀イオンを含まないビス（ニトロラト）

( 1 ， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) 、ジアコ（ 1 , 2— シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) またはビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) とジアコ（ 1 ， 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) の混合物を出発原料として使用し、該ポリマーとして、一般式（ 1 ) または（2) ：

上式中、 R ¹は水素原子または未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝の ₂アルキル基を表し、 L ¹およびし²は相互に独立して連結基を表し、 R²はメチレン基またはエチレン基を表し、 R³は水素原子、ァミノ基の保護基、疎水性基または重合性基を表し、 R⁴はヒドロキシル基、末端の一 COと一緒になつて保護されたカルボキシル基または疎水性基を表し、各 R⁵はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオンまたはカルボキシル基の保護基を表し、 mは 5〜 20, 000 の整数であり、 nは 2〜5, 000の整数であり、かつ、 Xは 0〜 5， 000の整数であるが、但し、 Xは nより大きくなく、そして n— Xおよび X個の R ⁵中、水素原子またはアル力リ金属のイオンが 5 Oo/o以上を占める、

で表されるブロックコポリマーを使用し、そして

該反応が水性媒体中で該白金錯体と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、および

こうして得られる配位化合物が反応混合物から回収される工程、を含んでなる方法。

1 5. 白金錯体が、ビス（ニトロラト）（ 1 , 2—シクロへキサンジァミン）白金（ I I ) である請求項 1 4記載の方法。

1 6. 反応において、ブロックコポリマ一中のカルボキシレート基に対する白金錯体中の白金原子の割合が 0. 4より大きく設定される請求項

1 4記載の方法。

1 7. 反応において、ブロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する白金錯体中の白金原子の割合が 0. 45以上0. 7以下に設定される請求項 1 4記載の方法。

1 8. 反応において、ブロックコポリマ一中のカルボキシレート基に対する白金錯体中の白金原子の割合が 0. 475以上 0. 6以下に設定される請求項 1 4記載の方法。

1 9. 反応において、ブロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する白金錯体中の白金原子の割合が 0. 5以上 0. 55以下に設定される請求項 1 4記載の方法。

20. 反応において、水性媒体中の白金錯体濃度が 4. 62mM以下に設定される請求項 1 4記載の方法。