ES2555303T3 - Método para producir compuestos de coordinación polimerizados de un complejo de platino - Google Patents
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Abstract
Un método para la producción de un compuesto de coordinación por reacción de un complejo de platino y un polímero que tiene grupos carboxilo en sus cadenas laterales, en donde se usa como material de partida para el complejo de platino bis(nitrato) 1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) o diacuo(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II), estando todos ellos sustancialmente libres de ion plata, , y se usa como el polímero un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula general (1) ó (2):**Fórmula** en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 y L2 cada uno independientemente representan grupos enlazadores, R2 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de grupo amino, un grupo hidrofóbico o un grupo de polimerizable, R4 representa un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo protegido como el formado junto con el grupo terminal -CO, o un grupo hidrofóbico; R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un ion de metal alcalino o un grupo de protección de grupo carboxilo; m representa un número entero de 5 a 20.000, n representa un número entero de 2 a 5.000, y x representa un número entero de 0 a 5.000, con la condición de que x no sea mayor que n, y un átomo de hidrógeno o un ion de metal alcalino suponga el 50% o más de n-x y x R5, comprendiendo el método una etapa de llevar a cabo la reacción en un medio acuoso bajo las condiciones en las que el complejo de platino y el copolímero de bloques formen mutuamente un compuesto de coordinación, y una etapa de recuperación de tal compuesto de coordinación así formado de la mezcla de reacción, en donde la razón de átomos de platino en el complejo de platino a los grupos carboxilo en el copolímero de bloques en la reacción se establece desde 0,475 o más hasta 0,6 o menos, y la concentración del complejo de platino en el medio acuoso en la reacción se establece en 4,62 mM o menos.
Description
DESCRIPCION
Metodo para producir compuestos de coordinacion polimerizados de un complejo de platino Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un conjugado, en particular, un compuesto de 5 coordinacion, de un complejo de platino util como agente anti-tumoral y un copolfmero de bloques.
Antecedentes de la tecnica
Cierto tipo de complejos de platino es util como agente anti-tumoral, y a algunos de ellos ya se les ha dado uso clmico. En particular, se han desarrollado estereoisomeros espedficos de dicloro(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) (aqm en lo sucesivo se puede abreviar como "Dach-Pt(clorato)” en algunos casos) como analogos de cisplatino que 10 se han usado desde antiguo como un agente anti-tumoral, y se ha puesto un gran interes en ellos por su actividad anti-tumoral superior a la de cisplatino. Dach-Pt-(clorato) no se ha usado clmicamente principalmente por su baja solubilidad en agua, mientras que cis-[(1R2R)-1,2-ciclohexanodiamina-N,N']oxalato(2-)-O,O-platino (II) (tambien llamado oxaliplatin), uno de los varios compuestos de Dach-Pt-(clorato) modificado en el que dos grupos clorato, que son ligandos salientes en la molecula, estan sustituidos con grupos oxalato, es en la actualidad ampliamente 15 utilizado para terapia clmica debido a su buena solubilidad en agua y a su potente actividad anti-tumoral.
Con el proposito de impartir propiedades mejoradas adicionales, tambien se han proporcionado conjugados de Dach-Pt con, por ejemplo, dextrano oxidado o carboximetoxidextrano que se obtienen por sustitucion de los grupos clorato de Dach -Pt-(clorato) con un polfmero que tiene grupos carboxilo en sus cadenas laterales (vease documento 1 No patente; los citados documentos estan citados colectivamente mas adelante) y un conjugado de copolfmero de 20 poli(etilenglicol)-bloque-poli(acido glutamico) y Dach-Pt (vease documento 2 No patente). En particular, el documento 2 No patente divulga que el conjugado descrito aid forma una micela polimerica y es soluble en un medio acuoso, y muestra no solo una actividad anti-tumoral comparable a oxaliplatin sino tambien una mayor y prolongada estabilidad del farmaco, mayor acumulacion en el tumor.
En el documento 1 No patente, la sustitucion de los grupos clorato de Dach-Pt-(clorato) con el polfmero se llevo a 25 cabo tratando el Dach-Pt-(clorato) con nitrato de plata, eliminando el cloruro de plata resultante mediante filtracion, convirtiendo el filtrado en el correspondiente complejo-diacuo (ocasionalmente abreviado como Dach-Pt-(hidroxo)) que tiene una mejor solubilidad en agua, haciendo que pase a traves de una resina intercambiadora de aniones, y haciendo reaccionar el complejo con el polfmero en agua (vease pagina 1088 del documento). En el documento 2 No patente, practicamente se llevo a cabo tambien el mismo procedimiento excepto que el clorato de plata producido 30 se elimino mediante centrifugacion (vease la columna derecha en la pagina 226 del documento).
El documento 1 Patente describe un complejo de coordinacion de un copolfmero de bloques que comprende un segmento poli(etilen glicol) y un segmento poli(acido carboxflico) con diaminociclohexanoplatino(II). El complejo se puede usar eficazmente en el tratamiento de tumores, en particular tumores malignos.
El documento 3 No patente describe la cromatograffa lfquida de alta eficacia de complejos de platino(II) y 1R,2R- 35 ciclohexanodiamina potencialmente anti-tumorales asf como cis y trans-DDP, dicloro diamino platino(II).
Lista de los documentos citados
Documento 1 Patente: WO 2005/056641 A1
Documento 1 No patente: Y. OHYA et al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn., Vol. 7, pp. 1085-1096 (1996)
Documento 2 No patente: H. Cabral et al., J. Controlled Release, 101 (2005) 223-232 40 Documento 3 No patente: M. Noji et al., Chem. Lett. (Chemical Society of Japan). No. 11, 1982, 1757-1760 Descripcion de la invencion
El conjugado de poli(etilen glicol)-bloque-poli(acido glutamico) y Dach-Pt que se preparo segun el metodo descrito en el documento 2 No patente formo micelas polimericas en medio acuoso, que especialmente eran micelas polimericas preparadas a partir de [DACHPt]/[Glu]=0,75, y su diametro acumulativo era de 40 nm y su 45 polidispersidad acumulativa era considerablemente menor (|J2/T2=0,03) en concordancia con la medida de sus dispersiones dinamicas de la luz (DLS, por sus siglas en ingles). Cuando los inventores de la presente invencion reprodujeron este metodo, se detecto la presencia del ion plata como mezcla en el conjugado Dach-Pt, y fue imposible o extremadamente diffcil eliminar tal ion de plata del conjugado producido mediante metodos convencionales. Esto es por lo que probablemente el ion plata, que no se elimino por centrifugacion, se llevo dentro 50 de las micelas polimericas. Para preparaciones medicas que se administran a un organismo vivo, la presencia de mezclas de tal ion plata se debe evitar tanto como sea posible.
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As^ un objetivo de la presente invencion es proporcionar un conjugado (o un compuesto de coordinacion) sustancialmente libre del ion plata de un copolfmero de bloques con un complejo de platino, especialmente un conjugado de un copolfmero de bloques con Dach-Pt. Un metodo para lograr el objetivo es eliminar a fondo el ion plata antes de formarse un conjugado de un copolfmero de bloques y un complejo de platino. Como se describio en el documento 1 No patente, se puede usar el complejo de diacuo-platino del que se ha eliminado a fondo el ion plata, si bien los inventores de la presente invencion encuentran que el objetivo de la presente invencion tambien podna lograrse cuando la eliminacion a fondo del ion plata se llevase a cabo en la fase de complejo de bis(nitrato)- platino que corresponde al precursor del complejo de diacuo-platino y se usase el producto resultante como el material de partida del complejo de platino.
Ademas, cuando las micelas polimericas producidas en un medio acuoso a partir del conjugado del complejo platino/polfmero se analizaron por cromatograffa de penetracion en gel (GPC, por sus siglas en ingles), tambien se encontro que una solucion que contiene micelas polimericas que muestra un unico pico se podna proporcionar por reduccion o eliminacion de aquellos picos que eran atribuibles a micelas polidispersas o agregadas, una vez se establecio el uso de la razon del complejo de bis(nitrato)platino y el copolfmero de bloques a un valor numerico espedfico.
Sorprendentemente, se encontro ademas que el uso de una mezcla de complejo de diacuo-platino o complejo de bis(nitrato)platino con un complejo de dihalo-platino (complejo de dicloro-, diyodo-, o dibromo-platino) como material de partida del complejo de platino pudo proporcionar una solucion que contiene micelas polimericas que tienen un pico unico similar y una distribucion de tamano de partfcula aun mas estrecho.
Asf, segun la presente invencion, se proporciona un metodo para la produccion de un compuesto de coordinacion por reaccion de un complejo de platino con un polfmero que tiene grupos carboxilo en su cadenas laterales, en donde se usa como material de partida para el complejo de platino, bis(nitrato)(1,2-ciclohexano-diamina)platino(II) o diacuo(1,2-ciclohexanodiamino)platino(II), la totalidad de ellos esta sustancialmente libre del ion plata, y un copolfmero de bloques representado por la siguiente formula general (1) o (2):
R'O -f CH,CH20 ^L'^COCHNHtrtCOR’CHNH-rR’
COOR6
c=o
OR5
(1)
R’0-( CHjCHjO-^L2—( NHCHCO NH.CHFPCO ), R
f COOR5 m
c-o \2>
I
OR5
en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 y L2cada uno independientemente representa un grupo enlazador, R2 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo protector de grupo amino, un grupo hidrofobico o un grupo polimerizable, R4 representa un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo protegido como el formado junto con el grupo terminal -CO, o un grupo hidrofobico; R5 representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un ion de metal alcalino o un grupo protector de grupo carboxilo; m representa un numero entero de 5 a 20.000, n representa un numero entero de 2 a 5.000, y x representa un numero entero de 0 a 5.000, con la condicion de que x no sea mayor que n, y un atomo de hidrogeno o un ion de metal alcalino supone el 50% o mas, preferiblemente un 80% o mas, y mas preferiblemente un 100% de n'x y x R5, se usa como el polfmero comprendiendo el metodo una etapa de llevar a cabo la reaccion en un medio acuoso en condiciones en las que el complejo de platino y el copolfmero de bloques forman mutuamente un compuesto de coordinacion, y una etapa de recuperartal compuesto de coordinacion formado de la mezcla de reaccion, en donde la razon de atomos de platino en el complejo de platino a los grupos carboxilato en el copolfmero de bloques en la reaccion se establece desde 0,475 o mas hasta 0,6 o
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menos, y la concentracion del complejo de platino en el medio acuoso en la reaccion se establece desde 4,62 mM o menos.
En la presente invencion, se usa diacuo(1,2-ciclohexanodiamina)platino(N) como complejo de diacuo-platino, se usa bis(nitrato)(1,2-ciclohexanodiamina)platino(N) como complejo de bis(nitrato)platino, y se puede usar dicloro(1,2- ciclohexanodiamina)platino(II) como un complejo de dihalo-platino.
En la presente invencion, la razon de atomos de platino en todos los complejo(s) de platino, preferiblemente bis(nitrato)(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) (aqm en lo sucesivo se puede abreviar como Dach-Pt(nitrato)), a grupos carboxilato en el copolfmero de bloques (en base equivalente, que se aplica aqm en lo sucesivo) se establece en desde 0,475 o mas a 0,6 o menos, y mas preferiblemente 0,5 o mas o 0,55 o menos. Se establece preferiblemente que la concentracion final del total de complejo(s) de platino en el lfquido de reaccion del medio acuoso es 2 mg/mL (aproximadamente 4,6 mM) o menos, mas preferiblemente 1 mg/mL (aproximadamente 2,3 mM) o menos. Aunque estas dos condiciones a establecer se pueden seleccionar independientemente, la seleccion simultanea de ambas condiciones conduce a un resultado mas preferible.
Cuando se usa el conjugado de un copolfmero de bloques y un complejo de platino, que se obtiene segun la presente invencion, hecha la premisa como agente anti-tumoral, la distribucion del tamano de partfcula de las micelas polimericas es un factor importante para la acumulacion del farmaco en el tumor por la mejor permeabilidad y efecto de retencion (EPR). Segun la presente invencion, se puede obtener una solucion que contiene micelas polimericas que muestra un unico pico en la medicion de GPC y ademas un estrecho pico de distribucion de diametro acumulativo que es uno de los criterios para el diametro de partfcula, principalmente una distribucion estrecha del tamano de partfcula. Ademas, segun la presente invencion, existe un metodo eficaz para la produccion de conjugados o compuestos de coordinacion que se pueden usar convenientemente como agentes anti-tumoral, por ejemplo aquellos que pueden formar micelas polimericas adecuadas para proporcionar un efecto EPR excelente y estable.
A continuacion se da una detallada descripcion de la presente invencion.
Los terminos principales que se usan en la presente memoria, que se consideran que requieren definiciones estandar, se debenan entender como sigue, aunque no se limiten a ellas.
Un compuesto de coordinacion es un compuesto que se considera que contiene enlace(s) de coordinacion, en donde el enlace de coordinacion existe entre el platino de un complejo de platino y un grupo carboxilo de un copolfmero de bloques. En la memoria, el termino “conjugado” del copolfmero de bloques y complejo de platino se utiliza en el mismo sentido que el compuesto de coordinacion.
El complejo de diacuoplatino, complejo de bis(nitrato)-platino o complejo de dihaloplatino (complejo de dicloro-, diyodo-, o dibromo-platino) que son complejos de platino utiles, pueden contener cualquier otro ligando(s) aparte de los ligandos diacuo, bis(nitrato) o dihalo siempre que cumplan el objetivo de la presente invencion. A continuacion se incluyen ejemplos, pero no se limitan a estos. Un complejo de diacuoplatino puede incluir diacuo(1,2- ciclohexanodiamina)platino(II), cis-diamina-diacuoplatino(II), amina-diacuo-ciclohexilamina platino(II), cis-amina- diacuo(2-metilpiridina)platino(II) y diacuo(1,2-metilpiridina)platino(II) y es particularmente preferido diacuo(1,2- ciclohexanodiamina)platino(II). Un complejo de bis(nitrato)platino puede incluir bis(nitrato)(l,2- ciclohexanodiamina)platino(II), cis-diamina-dinitroplatino(II), amino-dinitro-ciclohexilamina platino(II), cis-amina- dinitro(2-metilpiridina)platino(II) y es particularmente preferido bis(nitrato)(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II). Entre los complejos dihalo-platino (complejo dicloro-, diyodo-, o dibromo-platino), se puede usar preferiblemente el complejo dicloroplatino, puede incluir complejo dicloro(1,2-ciclohexanodiamina)platino, cis-diamina-dicloro-platino(II), amino-dicloro-ciclohexilamina platino(II), y cis-amina dicloro(2-metilpiridina)platino(II) y es particularmente preferible dicloro(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II).
“Ion sustancialmente libre de plata” significa una condicion de que como maximo no contiene mas de 20 ppm de plata, y preferiblemente no se puede detectar plata mediante metodos convencionales (por ejemplo, metodo de absorcion atomica) o no esta contenido en absoluto. El complejo de diacuoplatino sustancialmente libre de ion plata o complejo de bis(nitrato)platino, que se usan como material de partida para el complejo platino, se puede obtener por tratamiento del correspondiente complejo dicloroplatino con nitrato de plata, eliminando el precipitado de cloruro de plata producido, y ademas eliminando el ion de plata aun remanente con, por ejemplo, membrana de osmosis inversa, como se describio en JP Hei 5(1993)-301884A. Sin embargo, el metodo para su preparacion, no esta limitado a las mismas. Ademas, complejos bis(nitrato)platino de esta clase, por ejemplo Dach-Pt(nitrato), estan comercialmente disponibles a partir de W.C. Heraeus GmbH & Co. KG. Tal Dach-Pt(nitrato) es bis (nitrato)(1,2- ciclohexanodiamina)platino(II) (tambien referido como diacuo(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) dinitrato). Si bien estos complejos de platino pueden ser cualquier estereoisomero existente, son preferidos cis-dicloro(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina) y otros complejos de platino que tienen configuracion esterica equivalente.
En la presente invencion, se puede usar cualquier copolfmero de bloques representado por la formula general (1) o (2) de arriba para lograr el objetivo de la presente de la invencion. Si bien, los copolfmeros de bloques preferidos son aquellos representados por la siguiente formula general (1-a) o (2-a) o sus sales:
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en donde R1, L1, L2, R3, R4y R5 son los mismos que se definieron en la formula general (1) y (2), respectivamente; m representa un numero entero de 5 a 20.000; y n representa un numero entero de 10 a 60, siempre que entre los n R5, el atomo de hidrogeno o un ion de metal alcalino ocupa el 50% o mas, preferiblemente el 80% o mas, mas preferiblemente el 100%.
En las definiciones de arriba de los grupos o restos en las formulas generales (1), (2), (1-a) y (2-a) se debenan interpretar en lmea con sus significados o contenidos como se aceptan generalmente por los expertos en la tecnica. Ejemplos espedficos de las mismas se daran mas adelante, pero no se limitan a los mismos.
Para R1, un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir incluye metilo, etilo, n-propilo, iso- propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, decilo y undecilo. En el caso de R1 sustituido, el sustituyente incluye un grupo formilo acetalizado, grupo ciano, grupo formilo, grupo carboxilo, grupo amino, grupo de alcoxicarbonilo C1-C6, grupo acilamida C2-C7, el mismo o diferente grupo tri-alquil C1-C6 siloxi, grupo siloxi, o grupo de sililamino. Los segmentos de poli(etilen glicol) (PEG) que tienen dichos grupos funcionales en un terminal se pueden producir convenientemente de acuerdo con metodos de fabricacion para el segmento de PEG del copolfmero de bloques descrito en, por ejemplo, los Documentos WO96/32434, WO96/33233 y WO97/06202.
Los copolfmeros de bloques representados por la formula general (1) (2), (1-a) o (2-a) asf producidos pueden tener cualquier modo de union dependiendo del metodo de fabricacion utilizado, y pueden estar unidos por cualquier grupo de union siempre que cumplan el objetivo de la invencion. Por ejemplo, los metodos incluyen un metodo para la produccion del copolfmero de bloques objeto mediante el uso de un derivado de PEG que tiene un grupo amino terminal, polimerizacion del mismo utilizando su amino terminal con, por ejemplo, el anddrido de acido N-carboxflico (NCA) de L-aspartato de 13-bencilo y/o el L-glutamato de Y-bencilo para sintetizar un copolfmero de bloques, seguido de la conversion de los grupos bencilo de la cadena lateral en otros grupos ester, o en hidrolisis parcial o completa de los mismos. En este caso, la estructura del copolfmero esta representada por la formula general (1) o (1-a), y el grupo de union L1 tiene una estructura derivada de la estructura terminal del segmento de PEG usado, que preferiblemente es (CH2)b-NH- (en la que b es un numero entero de 1 a 5).
Ademas, el copolfmero segun con la presente invencion se puede producir por un metodo en el que se sintetiza un segmento de poli(acido carboxflico) o poli(aminoacido o un derivado del mismo) y a continuacion se une a un segmento de PEG preliminarmente preparado. En este caso, el copolfmero producido puede tener finalmente la misma estructura que la del copolfmero producido por el primer metodo descrito, o una estructura correspondiente a la formula general (2) o (2-a). Mientras que el grupo de union L2 no esta particularmente limitado, preferiblemente es -(CH2)c-CO- (en la cual c es un numero entero de 1 a 5).
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R5 puede ser cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo protector del grupo carboxilo. El grupo protector del grupo carboxilo incluye, pero no esta limitado a, bencilo, bencihidrilo o un grupo alquilo C1-C6, siendo ejemplos espedficos del grupo alquilo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n- hexilo.
R3 puede ser cada uno independientemente un atomo de hidrogeno un grupo protector del grupo amino, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, acetilo o trifluoroacetilo, y puede ser tambien un grupo hidrofobico tal como bencilcarbonilo o bencihidrilcarbonilo o un grupo polimerizable tal como grupo acriloilo o metacriloilo.
R4 puede ser cada uno independientemente un grupo hidroxilo; un grupo carboxilo protegido con el terminal -CO, por ejemplo, un grupo benciloxi carbonilo, t-butiloxicarbonilo o metoxicarbonilo; un grupo hidrofobico tal como un grupo benciloxi o bencihidriloxi; o un grupo hidrofobico polimerizable tal como un grupo aliloxi o vinilfenilmetoxi. m es un grupo entero de 5 a 20.000, preferiblemente de l0 a 5.000, mas preferiblemente 40 a 500, y n es un numero entero de 2 a 5.000, preferiblemente de 5 a 1.000, mas preferiblemente de 10 a 60, y lo mas preferiblemente de 15 a 40. Asf, aunque la molecula se refiere convenientemente como poli(etilen glicol) en la presente memoria, el prefijo, “poli”, se utiliza como un concepto que incluye a aquellos que estan normalmente bajo la categona de “oligo”.
Mientras que, x, que determina la razon de constitucion de dos tipos de unidades que se repiten las cuales pueden presentarse en el segmento poli(aminoacido o derivado del mismo), particularmente poli(acido aspartico), puede ser un numero entero de 0 a 5.000 (pero no mayor que n). En este caso, cada una de las unidades que se repiten se pueden distribuir al azar o en bloques.
Las condiciones de reaccion para la formacion del compuesto de coordinacion descrito anteriormente que comprenden un complejo de platino y un copolfmero de bloques incluyen que el complejo de diacuoplatino o el complejo de bis(nitrato)platino este presente en un medio acuoso, en particular, agua (que puede ser una solucion acuosa que contiene un disolvente organico miscible en agua tal como metanol, etanol, acetonitrilo, dimetilformamida o similares, en caso necesario), en una cantidad soluble en el medio acuoso a una temperatura en el intervalo de 5°C - 90°C, aunque no estan limitadas a estas; despues, la presencia concurrente del copolfmero de bloques; y agitando suavemente la mezcla o permitiendo que la mezcla macere durante un tiempo suficiente, para formar el compuesto de coordinacion. Aunque es imposible especificar el tiempo suficiente porque vana dependiendo de la temperatura de reaccion, puede ser de 10 a 96 horas a 37°C.
Cuando el complejo de diacuoplatino, especialmente Dach-Pt(hidroxo), o el complejo de bis(nitrato)platino, especialmente Dach-Pt(nitrato), se usa exclusivamente como un material de partida del complejo de platino, se establece una razon de uso de atomos de platino en el complejo de platino a grupos carboxilato en el copolfmero de bloques (base de equivalentes, la misma se aplicara de aqrn en lo sucesivo) desde 0,475 o mas hasta 0,6 o menos, preferiblemente desde 0,5 o mas hasta 0,55 o menos. Los compuestos de coordinacion obtenidos bajo tales condiciones forman pocas o ninguna micela polimerica agregada en un medio acuoso y pueden formar micelas polimericas que tienen practicamente un unico pico como se midio por GPC. Ademas, las micelas pueden encapsular en torno al 80% o mas del complejo de platino que se usa en la reaccion (cantidad de carga).
Cualquier realizacion preferida de la presente invencion es un metodo en el que, como materiales de partida del complejo de platino, Dach-Pt(hidroxo) o Dach-Pt(nitrato), especialmente Dach-Pt(nitrato), y un complejo de dihaloplatino, preferiblemente Dach-Pt(halogeno), especialmente un complejo de dicloroplatino, preferiblemente Dach-Pt(clorato) estan presentes en un medio acuoso en estado de mezcla y reaccionaron con un copolfmero de bloques.
Aunque el alcance de la presente invencion no esta limitado teoricamente, se puede asumir que la coexistencia del complejo de dihaloplatino en este metodo permite mantener la concentracion inicial de complejo de bis(nitrato)platino, el cual reacciona con el copolfmero de bloques en la disolucion de reaccion, a un nivel tan bajo que se produce el compuesto de coordinacion en una razon de reaccion apropiada para formar las micelas polimericas. Por tanto, es posible formar micelas polimericas que tienen practicamente un unico pico como se midio por GPC, con pequena o ninguna formacion de micelas polimericas agregadas, bajo el amplio intervalo de uso de la razon entre el complejo de platino y el polfmero, para proporcionar una mezcla de reaccion lfquida que contiene las micelas polimericas que tienen una estrecha distribucion de tamano de partfcula.
En el Ejemplo 10 de la Publicacion de la Patente Japonesa N° 2000-506855A (o WO97/33894), hay una divulgacion que afirma que calentar a ebullicion cantidades equimolares de Dach-Pt(clorato) y Dach-Pt(nitrato) en agua destilada da como resultado la produccion de un complejo de platino binuclear (esto es, un complejo de platino que tiene dos atomos de platino en una molecula).
Asf, aunque da lugar a la suposicion de que el compuesto de coordinacion segun la presente invencion puede tambien producirse mediante la via del complejo binuclear en presencia del copolfmero de bloques segun la presente invencion, se entiende que el compuesto de coordinacion producido en la presente invencion y la formacion de las micelas polimericas llevan principalmente un complejo de platino mono-nuclear, cuando los factores que incluyen la naturaleza de la mezcla de reaccion son considerados.
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En la presente invencion, el complejo de bis(nitrato)platino, principalmente, Dach-Pt(nitrato) y el complejo de dihaloplatino, especialmente complejo de dicloroplatino, preferiblemente Dach-Pt(halogeno), especialmente Dach- Pt(clorato) se puede mezclar o presentar simultaneamente en medio acuoso a una razon molar de 1:9 a 9:1, preferiblemente 1:4 a 4:1, y mas preferiblemente 1:1. Tal mezcla o condicion coexistente se provoca preferiblemente mezclando el complejo de bis(nitrato)platino y el complejo de dihaloplatino en un medio acuoso, especialmente en agua. Si bien, es tambien posible provocar el mezclado o la condicion coexistente al causar el Dach-Pt(halogeno), especialmente complejo de dicloro platino, preferiblemente Dach-Pt(clorato), para coexistir con un acido fuerte excepto acido clorhndrico, tal como acido sulfurico, acido perclorico, acido trifluorometanosulfonico, acido nftrico, especialmente acido nftrico; o una solucion acuosa que tiene complejo de bis(nitrato)platino que contiene un ion seleccionado del grupo que consiste en los iones clorato, yoduro y bromuro, para producir una cantidad prescrita del complejo de dihaloplatino in situ. La fuente de tales haluros incluye, aunque no esta limitada a los mismos, acido clorhndrico, cloruro sodico y cloruro potasico para ion cloruro; yoduro sodico y yoduro potasico para ion yoduro; y bromuro potasico, bromuro sodico y acido bromhndrico para ion bromuro. Cuando tales dos complejos de platino coexisten, el uso de la razon de los complejos de platino a copoftmero de bloques puede ser de 4:10 a 4:1, preferiblemente de 4,5:10 a 2:1, mas preferiblemente de 5:10 a 3:2, en terminos de la razon (razon equivalente) de los atomos de platino en los complejos de platino para los grupos carboxilato en el copoftmero de bloques.
De este modo se produce el compuesto de coordinacion deseado. El compuesto de coordinacion se puede recuperar o purificar eficazmente utilizando metodos convencionales para la separacion de una micela polimerica, por ejemplo, dialisis o ultrafiltracion o combinacion de los mismos porque el compuesto se asocia automaticamente y forma micelas polimericas estables que encapsulan los complejos de platino en la solucion de reaccion.
Breve descripcion de los dibujos
Fig. 1 es una grafica GPC de la micela polimerica que contiene la solucion como se obtuvo en el Ejemplo 1. El eje de abscisas representa el tiempo de retencion (minutos) y el eje de ordenadas representa el resultado (mV) de absorcion ultravioleta.
Fig. 2 es una grafica que muestra la distribucion del tamano de partfcula de las micelas en la solucion que contiene micelas polimericas como se obtuvo en el Ejemplo 1, que fue medida mediante el metodo dinamico de dispersion de la luz. El eje de abscisas representa el diametro (nm) y el eje de ordenadas representa la intensidad relativa.
Fig. 3 es una grafica GPC de la solucion que contiene micelas polimericas obtenida en el Ejemplo 2. El eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen los mismos significados que en la Fig.1.
Fig. 4 es una grafica que muestra la distribucion del tamano de partfcula de las micelas en la solucion que contiene micelas polimericas como se obtuvo en el Ejemplo 2, el cual se midio mediante el metodo de dispersion dinamica de la luz.
El eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen los mismos significados que en la Fig. 2.
Fig. 5 muestra graficas GPC de cada una de las soluciones de reaccion preparadas por la utilizacion de atomos de platino en el complejo de platino y grupos carboxilato en el copoftmero de bloques a las razones dadas en el Ejemplo 3. El eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen los mismos significados que en la Fig.1.
Fig.6 es una grafica que muestra la variacion en las areas indicadas en las graficas GPC en la Fig. 5, las areas que corresponden a las cantidades de las micelas polimericas formadas respectivamente. El eje de abscisas representa el uso de la razon de atomos de platino en el complejo de platino a los grupos carboxilato en el copoftmero de bloques, y el eje de ordenadas representa el area del pico [mV*sec] de las micelas.
Fig.7 muestra graficas GPC de las soluciones de reaccion preparadas por la utilizacion de los dos tipos de complejos de platino a las razones de uso dadas en el Ejemplo 4. El eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen los mismos significados que en la Fig.1.
Fig.8 es una grafica que muestra la variacion en las areas indicadas en las graficas GPC en la Fig.7, las areas correspondientes a las cantidades de micelas polimericas formadas respectivamente. El eje de abscisas representa {[nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(N)]/([cis-dicloro(trans-L-1,2-ciclohexano-
diamina)platino(N)]+[cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(N)]}, y el eje de ordenadas representa el area pico de las micelas [mV*sec].
Fig.9 es una grafica que muestra la variacion en el area correspondiente a la cantidad de micelas polimericas en cada una de las soluciones de reaccion obtenidas a las diversas razones de uso de atomos de platino en la mezcla equimolar de los dos tipos de complejos de platino al carboxilato en el copoftmero de bloques en el Ejemplo 5. El eje de abcisas representa el uso de la razon de atomos de platino en los complejos de platino al carboxilato en el copoftmero de bloques, y el eje de ordenadas tiene el mismo significado que en la Fig.8.
Fig.10 es una grafica GPC de la solucion de reaccion obtenida en el Ejemplo 6 cuando los dos complejos de platino se formaron in situ. El eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen los mismos significados que en la Fig.1.
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Fig.11 muestra graficas GPC de las soluciones de reaccion como se obtuvieron con una concentracion variada de nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(N) en la solucion de reaccion, a razones variadas del atomo de platino en el nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) al carboxilato en el copolfmero de bloques. El eje de abscisas y el eje de ordenadas tienen los mismos significados que en la Fig.1.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Aqrn en lo sucesivo la presente invencion se describe mas espedficamente, refiriendose a ejemplos espedficos que sin embargo no estan destinadas a limitar la presente invencion. Ademas, en los siguientes ejemplos, se usaron complejos de platino en los que el contenido del ion plata era menor de 5 ppm.
Ejemplo 1
Este Ejemplo describe un ejemplo espedfico en el que coexisten como materiales de partida Dach-Pt(nitrato) y Dach-Pt(clorato).
A 217 mg de bis(nitrato)(trans-L-1,2-diaminociclohexano)platino(II) [que es tambien referido como nitrato cis- diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) y de aqrn en lo sucesivo se utilizara esta nomenclatura] y 189 mg de dicloro(trans-L-1,2-diaminociclohexano)platino(II) [o cis-dicloro(trans-L-1,2-(ciclohexanodiamina)platino(II), y aqrn en lo sucesivo se utilizara esta nomenclatura] se anadieron 220 mL de agua y se calentaron juntos a 70°C para disolver los dos. Esta solucion se enfrio aproximadamente a 37°C, y se disolvieron dentro de la misma 750 mg de poli(etilen glicol)-bloque-poli(acido glutamico) [aqrn en lo sucesivo abreviado como PEG-P(Glu), y cuando el peso molecular del PEG es 12 x 103 y el grado de polimerizacion de P(Glu) es 20, el copolfmero se abrevia como PEG- (Glu)12-20] {[nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)]+ cis-dicloro(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino(II)/[Glu]=1}, y se hizo reaccionar a 37°C durante 72 horas en un lugar oscuro. La solucion obtenida se sometio repetidamente a ultrafiltracion con un aparato de ultrafiltracion (Nippon Millipore: sistema Labscale TFF: peso molecular lfmite 10.000) para eliminar la mayona de los subproductos moleculares bajos, NaNO3 y NaCl, y el complejo de platino y el copolfmero de bloques sin reaccionar que no formaron micelas. El filtrado se concentro para proporcionar 55 mL de la solucion micelar. La cantidad de complejo de platino encapsulado en las micelas fue del 38% de la cantidad anadida. El analisis GPC de la solucion se realizo bajo las siguientes condiciones GPC por cromatograffa lfquida (TOSOH Corporation, series AS-8020). La grafica GPC se muestra en la Fig.1. Separadamente, se llevo a cabo la medicion de la dispersion dinamica de la luz (NICOMP.380ZLS) segun el manual adjunto.
El resultado se muestra en la Fig. 2.
Condiciones GPC
Columna: Waters Ultrahydrogel 500 10 pm 7,8 x 300 mm
Detector: Absortfmetro Ultravioleta (medicion de longitud de nm)
Temperatura de la columna: aproximadamente 40°C Fase movil: 10 mmol/L tampon fosfato (pH 7,4)
Razon de flujo: 0,6 mL/min Volumen simple de inyeccion: 10 pL
Como puede verse en la Fig. 1, se concluye que agregados de micelas polimericas o aquellas que tienen un gran diametro no se formaron porque no se observo el pico en el lado de mayor peso molecular (menor tiempo de retencion). De la Fig. 2, se concluye tambien que el diametro medio de partfcula de las micelas polimericas formadas era 33,3 nm con la desviacion estandar de 7,9 nm (23,7%).
Ejemplo 2
Este Ejemplo describe un ejemplo espedfico en el que se uso Dach-Pt(nitrato) como unico material de partida y se formo un compuesto de coordinacion a una razon espedfica relativa a carboxilato(Glu) en un copolfmero de bloques.
A 227 mg del nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II), se anadieron 120 mL de agua y se calento a 70°C para formar una solucion. Esta solucion se enfrio aproximadamente a 37°C, y se disolvieron dentro de la misma 750 mg de PEG-P(Glu) 12-20 {[nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino(II)]/[Glu]=0,525} y la solucion se hizo reaccionar a 37°C durante 72 horas en un lugar oscuro. Asf la solucion obtenida se sometio repetidamente a ultrafiltracion (peso molecular lfmite 100.000) para eliminar la mayona de los subproductos de bajo peso molecular, NaNO3, y el complejo de platino y el copolfmero de bloques sin reaccionar que no formaron micelas. Esta solucion se sometio a analisis GPC como en el Ejemplo 1. La
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grafica GPC se muestra en la Fig. 3. El resultado de la medicion (NICOMP 380ZLS) de la dispersion dinamica de la luz se muestra en la Fig. 4.
De la Fig. 3, se concluye que agregados de micelas polimericas o aquellas que tienen un gran diametro no se formaron, porque no se observo el pico en el lado de mayor peso molecular. De la Fig. 4, se concluye tambien que el diametro medio de partfcula de las micelas polimericas formadas era de 29,9 nm con la desviacion estandar de 20,7 nm (69,0%). Aunque las micelas polimericas teman una distribucion de tamano mas amplia que la comparada con aquellas obtenidas en el Ejemplo 1, no se observaron micelas polimericas agregadas.
Ejemplo 3
Este Ejemplo uso como material de partida Dach-Pt(nitrato) en solitario e investigo el efecto del uso de la razon de atomos de platino en el complejo de platino al carboxilato (Glu) en el copolfmero de bloques sobre la configuracion de las micelas polimericas formadas a partir del compuesto de coordinacion.
Se disolvio nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) en agua a 70°C (9,238 mmol/L). Esta solucion se enfrio aproximadamente a 37°C, luego se anadio una solucion acuosa de PEP-P(Glu)12-40 {[nitrato cis- diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)]/[Glu]=7/10, 6,5/10, 6/10 5,5/10 y 5/10}. La concentracion final del cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) en cada una de las soluciones se hizo a 2 mg/mL (4,620 mmol/mL) y las soluciones se hicieron reaccionar a 37°C durante 96 horas en un lugar oscuro. Se tomo una porcion de cada una de las soluciones resultantes y se sometieron a analisis GPC bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1. Asf se obtuvieron las graficas GPC que se muestran en la Fig. 5. La correlacion del area micelar con [nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)]/[Glu] se muestra en la Fig. 6. El area micelar alcanzo el maximo cuando [nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)]/[Glu] era 5,5/10. De la Fig. 5, se deduce que aquellas consideradas como micelas polimericas agregadas se formaron cuando la razon del complejo de platino al carboxilato era de 7/10 a 6/10 porque se observaron los picos con hombro en el lado de mayor peso molecular.
Ejemplo 4
Este Ejemplo investiga el efecto de la razon de mezcla de dos tipos de complejos de platino sobre la configuracion de las micelas polimericas formadas a partir de los compuestos de coordinacion.
Se disolvieron nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) y cis-dicloro (trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino(II) en agua a 70°C a razones molares de 9:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4 y 1:9, respectivamente (2,5 mmol/L total). Esas soluciones se enfriaron aproximadamente a 37°C, en las cuales se disolvieron PEG-P(Glu)12-20 {[nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)+ cis-dicloro (trans-L- 1,2ciclohexanodiamina)platino(II)]/[Glu]=1}, y las soluciones se hicieron reaccionar a 37°C durante 72 horas en un lugar oscuro. Se tomo una porcion de cada una de las soluciones de reaccion y se sometieron a analisis GPC bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1. Asf se obtuvieron las graficas gPc que se muestran en la Fig. 7. La correlacion del area micelar con nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(N):cis-dicloro (trans-L- 1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) se muestra en la Fig. 8. El area micelar alcanzo el maximo cuando nitrato de cis- diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II): cis-dicloro (trans-L-1,2-ciclohexanodiamina) platino(II) era 1:1.
Ejemplo 5
Este Ejemplo investiga el efecto de la razon de uso de los atomos de platino en los complejos de platino al carboxilato (Glu) en el copolfmero de bloques sobre la configuracion de las micelas polimericas formadas de los compuestos de coordinacion, cuando se usan dos tipos de complejos de platino.
Se disolvieron nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) y cis-dicloro (trans-L-
1,2ciclohexanodiamina)platino(II) en agua a 70°C a una razon molar de 1:1 (2,5 mmol/L total). Esta solucion se enfrio aproximadamente a 37°C, en la cual se disolvio PEG-P(Glu)12-20 [nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino(II)+ cis-dicloro (trans-L-1,2ciclohexanodiamina)platino(II)/[Glu] a las razones de 1/4, 1/2, 1/1 o 1/0,5. Las soluciones resultantes se hicieron reaccionar a 37°C durante 24 horas en un lugar oscuro. Se tomo una porcion de cada una de las soluciones de reaccion y se sometieron a analisis GPC bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1. La correlacion del area micelar con [nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-
ciclohexanodiamina)platino(N)+cis-dicloro(trans-L-1,2ciclohexanodiamina)platino(N)/[Glu] se muestra en la Fig. 9. El area micelar alcanzo el maximo para el [nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)+cis- dicloro(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II)/[Glu] a la razon de 1:1.
Ejemplo 6
Este Ejemplo describe un ejemplo espedfico en el que consigue in situ un estado coexistente de dos tipos de complejos de platino.
Se disolvio nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) en 10 mL de agua a 70°C. Esta solucion se enfrio aproximadamente a 37°C, se anadieron en la misma 10 pL de acido clortndrico 1N, dentro de la misma se
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disolvieron 44 mg de PEG-P(Glu) 12-40 {[nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(N)]/[Glu]=0,5/1}, y la solucion resultante se hizo reaccionar a 37°C durante 24 horas. Se tomo una porcion de la solucion de reaccion y se sometio a analisis GPC bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1. La grafica GPC se muestra en la Fig. 10. El area micelar fue 8085 (mV/sec).
Ejemplo 7
Este Ejemplo uso como material de partida Dach-Pt(nitrato) en solitario, para investigar el efecto de su concentracion en la solucion de reaccion para formar el compuesto de coordinacion, e investigo el efecto de la razon de uso de atomos de platino en el complejo de platino al carboxilato (Glu) en el copolfmero de bloques sobre la configuracion de las micelas polimericas formadas de los compuestos de coordinacion.
Se disolvieron nitrato de cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) a concentraciones de 4,620 mmol/L, 2,309 mmol/L y 1,155 mmol/L a 70°C, y las soluciones se enfriaron a 37°C. En 30 mL de cada una de las soluciones enfriadas con diferente concentracion, se disolvio PEG-P(Glu) 12-40 {[nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino(II)]/[Glu]=7/10, 6/10, 5,5/10, 5/10, 4/10 y 3/10}, y las soluciones resultantes se hicieron reaccionar a 37°C durante 72 horas en un lugar oscuro. Se tomo una porcion de cada una de las soluciones de reaccion y se sometieron a analisis GPC bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1. Las graficas GPC obtenidas se muestran en la Fig. 11.
Aunque se detectaron picos de micelas polimericas en posiciones aproximadamente a 12 minutos, no se confirmaron picos de micelas polimericas en las soluciones de reaccion de nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino(II) a todos los niveles de concentracion, cuando la razon de atomos de platino en el complejo de platino al carboxilato era de 4/10 o menos.
En la solucion de reaccion que tiene nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) de concentracion 4,620 mmol/L, se observaron picos con hombro en el lado de mayor peso molecular de los picos de micelas polimericas cuando la razon de atomos de platino en el complejo de platino al carboxilato era de 7/10 a 5/10, conduciendo a la conclusion de que se formaron micelas polimericas polidispersas o agregadas.
Igualmente, se observo un pico con hombro muy pequeno en el lado de mayor peso molecular en la solucion de reaccion de nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) 2,309 mmol/lL cuando la razon del complejo de platino al carboxilato era de 7/10, pero el pico desaparecio y se formaron micelas polimericas monodispersas a los razones de 6/10 o menos.
Tambien, en la solucion de reaccion de nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) 1,155 mmol/L, se formaron micelas polimericas monodispersas irrelevantemente a la razon del complejo de platino al carboxilato.
De lo anterior, se entiende que se obtienen micelas polimericas monodispersas mas facilmente a una concentracion de nitrato cis-diacuo(trans-L-1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) no superior a 4,620 mmol/L.
Claims (4)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un metodo para la produccion de un compuesto de coordinacion por reaccion de un complejo de platino y un poKmero que tiene grupos carboxilo en sus cadenas laterales,en donde se usa como material de partida para el complejo de platino bis(nitrato) 1,2-ciclohexanodiamina)platino(II) o diacuo(1,2-ciclohexanodiamina)platino(II), estando todos ellos sustancialmente libres de ion plata, , yse usa como el polimero un copolimero de bloques representado por la siguiente formula general (1) 6 (2):R'O -fCK,CH20 (^L'-tCOCHNHtTtCOR’CHNHt-R’COOR6RuOR5(1)R10-{ CH2CH20*)^-L2—{ NHCHCO^t NHCHP?C01^RRa Ic=oIOR4 5COOR5(2)en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; L1 y L2 cada uno independientemente representan grupos enlazadores, R2 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo protector de grupo amino, un grupo hidrofobico o un grupo de polimerizable, R4 representa un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo protegido como el formado junto con el grupo terminal -CO, o un grupo hidrofobico; R5 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un ion de metal alcalino o un grupo de proteccion de grupo carboxilo; m representa un numero entero de 5 a 20.000, n representa un numero entero de 2 a 5.000, y x representa un numero entero de 0 a 5.000, con la condicion de que x no sea mayor que n, y un atomo de hidrogeno o un ion de metal alcalino suponga el 50% o mas de n-x y x R5,comprendiendo el metodo una etapa de llevar a cabo la reaccion en un medio acuoso bajo las condiciones en las que el complejo de platino y el copolfmero de bloques formen mutuamente un compuesto de coordinacion, yuna etapa de recuperacion de tal compuesto de coordinacion asf formado de la mezcla de reaccion,en donde la razon de atomos de platino en el complejo de platino a los grupos carboxilo en el copolfmero de bloques en la reaccion se establece desde 0,475 o mas hasta 0,6 o menos,y la concentracion del complejo de platino en el medio acuoso en la reaccion se establece en 4,62 mM o menos.
- 2. El metodo segun la reivindicacion 1, en donde el complejo de platino es bis(nitrato)(1,2-ciclohexano- diamina)platino(II).
- 3. El metodo segun la reivindicacion 1 o 2, en donde la razon de atomos de platino en el complejo de platino a los grupos de carboxilato en el copolfmero de bloques en la reaccion se establece desde 0,5 o mas hasta 0,55 o menos.
- 4. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la concentracion del complejo de platino en elmedio acuoso de la reaccion se establece en 2,3 mM o menos.
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