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WO2006125529A1 - Formyltetrahydropyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents

Formyltetrahydropyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung Download PDF

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WO2006125529A1
WO2006125529A1 PCT/EP2006/004424 EP2006004424W WO2006125529A1 WO 2006125529 A1 WO2006125529 A1 WO 2006125529A1 EP 2006004424 W EP2006004424 W EP 2006004424W WO 2006125529 A1 WO2006125529 A1 WO 2006125529A1
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WO
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formula
compounds
independently
formulas
ocf
Prior art date
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PCT/EP2006/004424
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English (en)
French (fr)
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Eike Poetsch
Volker Meyer
Werner Binder
Lars Lietzau
Kai Jaehrling
Kasimir Burek
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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    • C09K2019/3425—Six-membered ring with oxygen(s) in fused, bridged or spiro ring systems

Definitions

  • Cyclohexane rings within a rod-shaped structure If these cyclohexane rings are replaced by arbitrarily oriented 2,5-substituted tetrahydropyran units, then, depending on the orientation of the
  • DE 3306960 A1 discloses considerations that aldehydes can be prepared by oxidation from alcohols or by reduction from carboxylic acids, but does not disclose any embodiments.
  • 2H-pyrans are also described without reference to liquid crystals.
  • Z ⁇ Z 2 , Z 3 is a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms, -CH 2 O-, -OCH 2 -, - (CO) O-, -0 (CO) -, -CF 2 O-, -OCF 2 -, -CH 2 CH 2 CF 2 O- or -OCF 2 CH 2 CH 2 -, n is 0, 1, 2, 3 or 4; n2 and n3 are independently 0, 1, 2 or 3; n4 is O, 1 or 2; W 1 is -CH 2 -, -CF 2 - or -O-, R 1 is H, halogen, CN, NCS, SF 5 , CF 3 , OCF 3 , NH 2 , a boronic ester, an unsubstituted or simply CN or simply or alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted several times by
  • X 2 is F or OCF 3 and g is O, 1 or 2 and alkyl is as defined later
  • transition metal catalysts suitable for the hydroformylation in particular those of the transition metals rhodium (Rh), ruthenium (Ru) or cobalt (Co) are used.
  • the metal nuclei of the catalysts can be equipped with various ligands at the central atom of the transition metal, so with CO
  • the cyano-substituted representatives of formula IV are z. B. indirectly via the dihydropyrane INc accessible. These can be chlorinated in analogy to the chlorination of the unsubstituted 5,6-dihydro-4H-pyran with gaseous hydrochloric acid and then either with AgCN (BA Nelson et al., J. Org. Chem. (1956), 21, 798) or by means of trimethylsilyl cyanide in the presence of SnCl 2 (Reetz, M. et al., Tetrahedron (1983), 33, 961) to cyano compounds of formula IV.
  • the aldehydes via allylation of the carbonyl function, etherification of the alcohol with a propynyl radical and subsequent enyne metathesis, are a dihydropyran ring which is substituted by an optionally substituted ethenyl group (cf. EP 1482020 A1).
  • the optional substituent depends on the optional substitution of the allyl-Grignard compound used for the allylation.
  • the use of the aldehyde compounds according to formula II in this case is accordingly particularly characterized in that compounds of the formula Qa,
  • Tetrahydropyranaldehyden the following formulas A-G:
  • a 5 and A 6 such as A 1 , Z 5 and Z 6 such as Z 1 , f 0, 1 or 2, and e are as defined in a formula II. Depending on the procedure, the meanings of the variables are subject to the restrictions specified or directly apparent there.
  • a further aspect of the present invention are novel formyltetrahydropyrans of the formula II as defined above, which are preferably characterized in that, independently of one another, at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 in the molecule of a group -CF 2 CF 2 -, -CF 2 CH 2 -, -CH 2 CF 2 -, -CH 2 CH 2 CF 2 O-, -OCF 2 CH 2 CH 2 -, -CF 2 O- or -OCF 2 - corresponds to, or, that
  • the E isomer (trans) is preferred.
  • the alkenyl radical contains 2, 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms and is vinyl, allyl, 1E-propenyl, 2-propenyl, 1E-butenyl, 1E-pentenyl, 1E-hexenyl, 1E-heptenyl , 2-propenyl,
  • Halogen in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Substituents or compounds may be present, for example, because they have an asymmetric center, so these are of of the present invention. It is understood that these compounds in isomerically pure form, for example as pure enantiomers, diastereomers, E or Z isomers, trans or cis isomers, or as a mixture of several isomers in any ratio, for example as a racemate, E - / Z
  • 0.135 mole (38.7 g) of (5) and 0.135 mole (16.1 g) of propargyl bromide are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and made into a vigorously stirred emulsion of sodium hydroxide pellets (0.27 mole, 10.8 g), 0.5 ml of water, 40 ml of tetrahydrofuran and 6.75 mmol (2.46 g) of N-cetyl-N, N, N-trimethyl ammonium bromide, heated to 45 0 C and stirred for 16 h at this temperature. Then ice water is poured onto 1.5 l, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with MTB ether.
  • 0.2 g (7) are hydrogenated in 5 ml of methanol and 1 ml of toluene with 0.1 g of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride at 10 bar hydrogen pressure and 90 0 C for 6 h. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and filtered through silica gel with toluene / heptane (3: 7). After evaporation, 0.15 g (8) of oil is obtained.
  • Homoallylic Alcohol Precursor by O-Alkylation with Ethyl-2 (Bromomethyl) acrylate For this purpose, 0.2 mol (8.0 g) of sodium hydride are added dropwise as a 60% suspension in 80 ml of tetrahydrofuran with stirring and external cooling with ice water with 0.2 mol (76.1 g) Homoallylalkohol in 80 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen blanket, wherein the temperature is maintained at 20 0 C. After about 2 hours is the
  • Dihydropyranester (10) are hydrogenated in 300 ml of methanol and 60 ml of toluene at 10 bar hydrogen pressure and 100 ° C for 12 h with 2 g of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride.
  • DCCI dicyclohexylcarbodiimide
  • DAP 4-dimethylaminopyridine
  • the alcohol (30) is oxidized to the aldehyde (31) according to Swern. To do this
  • the dihydropyran (32) generated by metathesis is converted by hydroformylation to the aldehyde (33) analogously to Example 1 and is first reacted with the homoallylic alcohol (34) in an ene-carbonyl reaction to give the bromotetrahydropyran (35).
  • the homoallylic alcohol is synthesized via the acetate of the zinc alcohol (38) which can be prepared by conventional methods by reaction with gaseous formaldehyde in the presence of zinc dust and CoBr 2 .
  • the aldehyde (43) is then reacted with 2-ethyl-1, 3-propanediol to dioxane (4c) (see Example 3).
  • To this are dissolved 44.5 g (110 mmol) of the aldehyde (43) and 12.0 g (115 mmol) of the diol 2-ethyl-1,3-propanediol in 250 ml of toluene, 400 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and until heated to complete conversion of the aldehyde (DC) under reflux at the water.
  • the cooled batch is washed three times with sat.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Formyltetrahydropyrane mit mesogenen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Tetrahydropyranderivaten.

Description

FORMYLTETRAHYDROPYRANE , VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG IN DER HERSTELLUNG VON FLÜSSIGKRISTALLINEN VERBINDUNGEN
5 Die Erfindung betrifft Formyltetrahydropyrane mit mesogenen
Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Tetrahydropyranderivaten.
Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen 1 Q Tetrahydropyran-Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, etwa als Inhaltsstoffe von natürlichen oder synthetischen Aromastoffen, von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser Substanzen.
15
Flüssigkristalline Substanzen besitzen häufig 1 ,4-substituierte
Cyclohexanringe innerhalb einer stäbchenförmigen Gesamtstruktur. Ersetzt man diese Cyclohexanringe durch beliebig orientierte 2,5-substituierte Tetrahydropyraneinheiten, so können sich, je nach Ausrichtung des
20 elektronegativen Sauerstoffatoms, vorteilhafte Veränderungen der physikalischen Gesamteigenschaften des Moleküls ergeben. Insbesondere kann eine Verstärkung der Anisotropie der Elektrizitätskonstanten (Δε) erreicht werden, sowohl für positiv (Δε > 0) als auch für negativ dielektrische Verbindungen (Δε < 0).
25 Beispiele für positive Werte von Δε werden in EP 1482019 A1 offenbart, gleichermaßen findet man eine Verstärkung negativer Δε-Werte in Verbindungen, wie sie in der EP 0967261 A1 offenbart werden. Ebenso ist durch umgekehrt ausgerichtete Tetrahydropyraneinheiten eine Verringerung des Absolutbetrags von Δε denkbar.
30
Eine Verstärkung des positiven Δε ist z. B. für die Anwendung in
Flüssigkristallanzeigen vom IPS-Typ (IPS = in ßlain switching), eine Verstärkung des negativen Δε in Flüssigkristallanzeigen vom VA-Typ (VA = yertical alignment) vorteilhaft.
Linear 4-substituierte (kalimitische bzw. halm- oder stäbchenförmige) Formylcyclohexane sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von flüssigkristallinen Produkten mit Cyclohexanringen. Die Formylgruppe zeichnet sich durch ihre vielseitige Reaktivität, insbesondere zur Kettenverlängerung für den Aufbau von Kohlenstoffgerüsten und zur Erzeugung von Acetalstrukturen aus. So können mit Hilfe der Formylcyclohexane unter Einsatz von Wittig-Reaktionen (z. B. EP 0122389 A2, DE 3509170 A1 , WO 95/30723 A1) bzw. durch Kondensation mit 1 ,3- Dihydroxyverbindungen (z. B. EP 0433836 A2, DE 3306960 A1) hochveredelte, flüssigkristalline oder mesogene Endprodukte hergestellt werden.
Es wurde nun gefunden, dass Formylderivate auch für die Derivatisierung von Tetrahydropyranringen wertvolle Zwischenprodukte sind. In der DE 3306960 A1 werden Teilstrukturen der Formel Ia beschrieben.
Figure imgf000003_0001
Allerdings ist der offenbarte Zugang (Beispiel 14) vielstufig und mit labilen (Halb-) Acetalzwischenstufen versehen, die zu schlechten und unreproduzierbaren Ausbeuten führen. Darüber hinaus sind darin keine Substanzen mit Formylgruppe in Position 2 und einem weiteren Substituenten in Position 5 offenbart. In der Literatur findet man dazu bisher nur eine Verbindung der Formel Ib bei P. Kocienski et al. (Synthesis (1991),
11 , 1029-38).
Figure imgf000004_0001
DE 3306960 A1 offenbart Überlegungen, dass Aldehyde durch Oxidation aus Alkoholen oder durch Reduktion aus Carbonsäuren hergestellt werden können, offenbart aber keine Ausführungsformen.
Es wurde auch gefunden, dass sich bestimmte Dihydropyranverbindungen als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Formyltetrahydropyranen eignen, wovon nur wenige bekannt sind. Ein (2S)-2-(4-Fluorophenoxy- methyl)-3,4-dihydro-2H-pyran ist von M. K. Gurjar et al. hergestellt worden (Synthesis (2000), 4, 557-60), ein 3-(2-Benzyloxy-ethyl)-3,4-dihydro-2H- pyran von AP. Kozikowski et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1980),
11 , 477-9), um die bekannten Vertreter zu benennen, die eine lineare
Struktur besitzen. Einfache 2-Alkyl oder 3-Alkyl-Derivate des 3,4-dihydro-
2H-pyrans sind auch beschrieben, ohne einen Bezug zu Flüssigkristallen. Bekannt sind z. B. bisher alkyl(en)substituierte Dihydropyrane aus C. Fehr et al., HeIv. Chim. Acta (1981) 65, 1247-56.
Es bestand auch die Aufgabe, den Zugang zu linear substituierten
Formyltetrahydropyranen mit variabler Orientierung des Pyranrings zu erweitern und Verfahren zu ihrer Synthese bereitzustellen. Die gebildeten Aldehyde fügen sich in bestehende und neue Synthesen zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranverbindungen ein, deren
Endprodukte z. B. als mesogene oder flüssigkristalline Verbindungen dienen können.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Verfahren zur Herstellung von Formyltetrahydropyranen der Formel Il - A -
«1+ALZLtf-A2-Z2-y-A3-Z34Al-CHO
wobei in der Formel Il
A4 für oder steht,
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
a, b, c unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c gleich 0, 1 , 2 oder 3 ist;
A1, A2, A3 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000005_0003
worin gegebenenfalls ein bis zwei C-Atome durch
Figure imgf000005_0004
N ersetzt sind,
Figure imgf000005_0005
stehen; und
Figure imgf000005_0006
Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CN, NCS, SF5, Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, OCr6- Alkanyl, OC2-6-Alkenyl und OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und
Z\ Z2, Z3 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -(CO)O-, -0(CO)-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O- oder -OCF2CH2CH2- bedeutet, n1 O, 1 , 2, 3 oder 4 ist; n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1 , 2 oder 3 sind; n4 O, 1 oder 2 ist; W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet, R1 H, Halogen, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, ein Boronsäureester, eine unsubstituierte oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -0(CO)- oder -(CO)O- so ersetzt sein können, dass
Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, und
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formeln lila, MIb und/oder IHc hydroformyliert,
Figure imgf000006_0001
R1-fA1-zltfA2-Z2-M-A3-Z3-t INc oder b) eine Verbindung der Formel IV
R z -Z -Z^-R3 IV
durch einen oder mehrere Reaktionen von IV, die mindestens einen
Reduktionsschritt beinhalten, umsetzt, wobei
R3 für CN, COOH, CONHR4, COOR4 und R4 für ein Alkyl, Aralkyl oder (optional substituiertes) Aryl steht, oder c) einen Alkohol der Formel V
Figure imgf000007_0001
zu Aldehyden gemäß Formel Il oxidiert, wobei in den Fomeln Illa-c, IV und V
A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c und R1 die für Formel Il angegebenen Bedeutungen haben.
Das erfindungsgemäße Verfahren macht die Tetrahydropyran-Aldehyde der Formel Il mit Hilfe gut zugänglicher und preiswerter Reagenzien in einfacher Weise, guten Ausbeuten und hoher Chemo- und Stereoselektivität ausgehend von Zwischenprodukten der Formeln Illa-c, IV oder V verfügbar. Die Aldehyde sind nützliche Zwischenstufen für die Synthese von vielen unterschiedlichen Verbindungen, die als flüssigkristalline Substanzen, allein oder in Mischungen, zum Einsatz kommen. Die Aldehyde können auch als Hydrate, als Addukt mit Sulfit oder in Form ihrer Acetale hergestellt, isoliert, gereinigt oder verwendet werden. Die Erfindung umfasst daher auch Aldehyde der Formel II, wobei die Verbindungen der Formeln
Figure imgf000008_0001
und
Figure imgf000008_0002
nicht umfasst sind. Bevorzugte Verbindungen werden unten genannt oder entsprechen den Präferenzen im Zusammenhang mit einem oder mehreren der Verfahren zur Herstellung oder einer oder mehrerer der Verwendungen von Verbindungen der Formel II.
Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass, unabhängig voneinander,
A4 für — ( )— steht,
R1 für F, OCF3, CF3, OCF2H, SF5 steht, A1 und A2 unabhängig voneinander für 1 ,4-Phenylen, 2,5-Difluoro-1 ,4- phenylen oder 2-Fluoro-1 ,4-phenylen stehen, a, b gleich 1 sind, c gleich O ist, und/oder
Z1 eine Einfachbindung, -CF2O-, -OCF2-, -(CF2)2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CH2CH2CF2O- oder -OCF2CH2CH2- ist.
Ebenso bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass
R1 F, Cl, Br, ein Boronsäureester oder eine unsubstituierte oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- oder -0(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, und A1 , A2 und A3 für 1 ,4-Phenylen, 2,3-Difluoro-1 ,4-phenylen, 2-Fluoro-1 ,4- phenylen oder 3-Fluoro-1 ,4-phenylen stehen und a, b und c unabhängig voneinander O oder 1 sind.
Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formeln A-G
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0005
OHC- ) OAlkyl F
Figure imgf000010_0001
wobei X2 für F oder OCF3 und g für O , 1 oder 2 steht und Alkyl wie an späterer Stelle definiert ist
Entsprechend zu den bevorzugten Herstellungsverfahren werden passende Edukte nach den Varianten a), b) und c) eingesetzt.
In der ersten Ausführungsform (a) der vorliegenden Erfindung werden die Tetrahydropyran-Aldehyde Il aus den Dihydropyranen gemäß den Formeln Illa-c erzeugt. In der bevorzugten Ausführungsform von (a) erfolgt die Umsetzung zum Aldehyd in einer Hydroformylierungsreaktion, vorzugsweise einer katalytischen Hydroformylierung unter Verwendung eines Gasgemisches aus Wasserstoff und Kohlenmonoxid. In einer alternativen Ausführungsform wird anstelle von Wasserstoff ein Silanwasserstoff verwendet, wobei die gebildeten Silylenolether leicht in die entsprechenden Aldehyde transformierbar sind. In einer bevorzugten Ausführungsform werden für die Hydroformylierung geeignete Übergangsmetallkatalysatoren, insbesondere solche der Übergangsmetalle Rhodium (Rh), Ruthenium (Ru) oder Cobalt (Co) eingesetzt. Die Metallkerne der Katalysatoren können mit verschiedenen Liganden am Zentralatom des Übergangsmetalls ausgestattet sein, so mit CO
(Brennstoffchemie (1966), 47, 207), Phosphinen (J. Organomet. Chem. (1977), 124, 85), Phosphinoxiden (J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1994), 115; J. Organomet. Chem. (1995), 488, C20-C22) und Phosphiten (J. Organomet. Chem. (1991), 421 , 121 ; ibid (1993), 451 , C15-C17). Besonders bevorzugt sind als Katalysatoren Cobaltverbindungen mit Carbonylliganden oder Rhodiumverbindungen mit phosphorhaltigen Liganden. Die Katalysatoren können auch in situ im Reaktionsgemisch erzeugt werden, indem ein geeignetes käufliches (Precursor-)Salz, z. B. ein Rh(I)SaIz (vergl. Katalog Strem Nr. 20, Strem Chemicals Inc., Kehl, Deutschland), wie Rh(l)acac(CO)2 (acac = acetylacetonat), Rh(l)acac(COD) (COD = 1 ,5-Cyclooctadien), [RhCI(COD)]2 oder [RhCI(CO)2]2 mit den entsprechenden Liganden, im Falle dieser Salze z. B. mit der 2- bis 10- fachen molaren Menge Triphenylphosphin oder Tris(ortho-t- butylphenyl)phosphit, versetzt wird. Auch die literaturbekannten speziellen Ausführungsformen (Angew. Chemie (1993), 105, 1588) der Zwei- oder Mehrphasenkatalyse (supported aqueous phase = SAP) lassen sich auf die Hydroformylierungsreaktion anwenden. So können Dihydropyrane der
Formeln Illa-c mit hydrophilen Substituenten wie OH, NH2, COOH, SO3H im wässrig/organischen Zweiphasensystem in Gegenwart von HRh(CO)(tppts)3 (tppts = Triphenylphosphintris-m-sulfonsäure- Natriumsalz), hydroformyliert werden. Die Hydroformylierung lipophiler Edukte der Formeln Illa-c kann z. B. vorteilhaft mit den sogenannten SAP- Katalysatoren durchgeführt werden, die aus einem gekörnten, porösen Trägermaterial mit großer innerer Oberfläche bestehen, auf welcher der Katalysatorkomplex durch Adsorption oder als dünner Film verteilt ist. Solche trägerfixierten Katalysatorsysteme können bevorzugt mit HRh(CO)(tppts)3 oder Co2(CO)6(tppts)2 hergestellt und zur Hydroformylierung genutzt werden.
Das Verfahren zur Hydroformylierung der Substrate Il ist besonders dadurch gekennzeichnet, dass die Katalyse mit Übergangsmetallkomplexen der Metalle Rhodium oder Cobalt erfolgt, die aus Cobaltverbindungen mit Carbonylgruppen oder Rhodiumverbindungen mit phosphorhaltigen Liganden bestehen. Die Verbindungen lila und IHc werden mit hohen Regioselektivitäten zu den entsprechenden Aldehyden nach Formel Il hydroformyliert, wenn Dikobaltoctacarbonyl oder Rh-Komplexe mit P-Liganden wie Tris(ortho-tert- butylphenyl)phosphit oder Triphenylphosphin als Katalysatoren zum Einsatz kommen. Allerdings lässt die. Regioselektivität der Hydroformylierung von den Verbindungen IMb zu den entsprechenden Aldehyden Il zu wünschen übrig. Selbst unter Verwendung relativ niedriger Temperaturen (40 bis 60 0C) und niedriger molarer Ligandenverhältnisse (2- bis 4-fach an Phosphiten oder Phosphinen) an Rh-Katalysatoren werden die Regioisomeren in einem nahezu 1 :1 Verhältnis erhalten (A. Polo et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1990, 600). Daher ist die Hydroformylierung der Derivate lila oder NIc, insbesondere von lila, bevorzugt.
In einer zweiten Ausführungsform (b) der vorliegenden Erfindung werden die Tetrahydropyran-Aldehyde Il aus den Carbonsäurederivaten IV hergestellt, wobei als Edukte besonders freie Carbonsäuren, Carbonsäureester, -amide, oder -nitrile verwendet werden können oder andere Verbindungen mit einem Kohlenstoffatom der gleichen Oxidationsstufe (+Il I) an dieser Position. Besonders bevorzugt sind Verfahren dieser Ausführungsform, die Edukte vom Typ der Nitrile und
Alkylester, ganz besonders Verbindungen der Formel III mit R3 für CN oder -C(O)OAIkyl, wobei Alkyl wiederum insbesondere für Methyl-, Ethyl- Isopropyl-, t-Butyl- und Benzylgruppen steht. In einer bevorzugten Ausführungsform von (b) werden die Verbindungen gemäß Formel IV mittels reduzierender Metalle, Metallhydride, Metallalkyle oder niederwertiger Borverbindungen reduziert, die eine weitere Reduktion des Aldehyds zum Alkohol vermeiden, besonders bevorzugt von Metall- und/oder Borhydriden, die weitere Alkyl-, Amino-, Halogen- oder Alkoxygruppen tragen können. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird im Verfahren Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) zur Reduktion zum Aldehyd verwendet, wie etwa bei E. Winterfeldt in Synthesis (1975), 9, 617-630 und den darin zitierten Stellen beschrieben, oder andere Dialkylaluminiumhydride oder amino- oder alkoxysubstituierte Lithiumaluminiumhydride wie LiAIH(NH2)2 und LiAIH(O-t-Bu)3. Die Verfahren sind prinzipiell bekannt und in Standardwerken wie J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, Wiley, New York (1992) als Beispiele und Zitate zu finden.
In einer dritten Ausführungsform (c) werden die Alkohol-Verbindungen gemäß Formel V mittels oxidierender Reagenzien zu Aldehyden gemäß Formel IV oxidiert. In bevorzugten Durchführungsformen dieses Verfahrens werden die Oxidationen mittels Oxidationsmethoden durchgeführt, die eine zu weit gehende Oxidation zur Carbonsäure oder zum Carboxylat vermeiden, insbesondere mittels Methoden, die Crθ3 oder Chromat(VI) (insbesondere Pyridinium-Chromate), Organo-Iod-Reagentien vom Typ des Periodinane (Dess-Martin Oxidation), DMSO/DCC (Pfitzner-Moffatt Oxidation), DMSO/Oxalyldichlorid (Swern-Oxidation), Aceton/AI(OAIkyl)3 (Oppenauer Oxidation) oder NaOCI (katalysiert mit 2,2,6,6- Tetramethylpiperidin-N-Oxid (TEMPO) oder mit Übergangsmetallkatalysatoren) verwenden. Stellvertretend für die bekannte Fachliteratur werden zu den angeführten Reaktionstypen die folgenden Literaturstellen angegeben:
Crθ3-Oxidation: (a) J. C. Sauer in "Organic Synthesis", John Wiley Sons, New York (1963), Coli. Vol. 4, 813; b) G.R. Rasmusson et al., ibid. (1973), Coli. VoI 5, 324; c) R.W. Ratcliffe; ibid. (1988), Coli. Vol. 6, 373; d) J.C. Collins, W.W. Hess, ibid. (1988), Coli. Vol. 6, 644; e) B. Khadilkar et al., Synth. Commun. (1996), 26, 205.
Oxidation nach Dess-Martin: a) D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155; J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 7277 b) A. Speicher et al., J. prakt. Chem. (1996), 338, 588. Pfitzner-Moffatt Oxidation: J.G. Moffat in Oxidation", Vol. 2, R.L. Augustine u. DJ. Trecker - Ed. Marcel Dekker, New York, 1971 , 1 -64 (mit DMSO/DCC). Swern-Oxidation: a) A.K. Sharma, D. Swern, Tetrahedron Lett. (1974),
1503; b) D. Swern et al., J. Org. Chem (1976), 41 , 3329; c) P. Kocieήski, R.
Whitby, Synthesis (1991), 1029.
Oppenauer-Oxidation: C. Djerassi in "Organic Reactions", John Wiley Sons, New York (1951 ), Vol. 6, 207.
NaOCI-Oxidation, Ru oder TEMPO-katalysiert: a) RJ. Crawford, J. Org.
Chem. (1983), 48, 1367 b) P.L Anelli et al., Org. Synth. (1990), 69, 212.
Einen Bezug zu 2-Formyltetrahydropyranen hat die bei Kocieήski et al. beschriebene Swern-Oxidation eines entsprechenden Carbinols.
Die Alkoholverbindungen V werden in der Regel nach Standardmethoden aus den Nitrilen und Carbonsäurederivaten der Formel IV durch Reduktion hergestellt. Dazu bieten sich kräftige Reduktionsmittel wie LiAIH4 an.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der 2- oder 3-substituierten Dihydropyran-Verbindungen gemäß den Formeln Illa-c, insbesondere von UIb und Illc, welche in überraschend einfacher Weise aus entsprechenden Homoallylalkoholen über Zwischenstufen hergestellt werden können (Schemata 1-3).
Die neuen Verbindungen der Formel Illb und Illc sind Teil der Erfindung. Bekannte 2-substituierte Dihydropyrane sind bisher alkyl(en)substituierte Dihydropyrane aus C. Fehr et al., HeIv. Chim. Acta (1981 ) 65, 1247-56, und eine Verbindung der Formel
Figure imgf000014_0001
aus M. K. Gurjar et al., Synthesis (2000), 4, 557-60, die ohne Bezug zu flüssigkristallinen Verbindungen hergestellt wurden. Bekannte 3- substituierte Dihydropyrane sind bisher alkylsubstituierte Dihydropyrane aus z. B. P. Kocienski et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1985), 1879-84. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel INb und IHc
Figure imgf000015_0001
sind dadurch gekennzeichnet, dass, wenn a, b, c gleichzeitig 0 sind, dann ist
R1 Halogen, CN, NCS1 SF5, CF3, OCF3, NH2, eine einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C- Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-,
-SO2-, -COO- oder -OCO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; und wenn für IMb a = 1 und b + c = O und A1 gleich 1 ,4-Phenylen, dann ist Z1 ungleich -OCH2- oder -CH2CH2-. Bevorzugt ist a 1 , 2 oder 3. Für den Fall, dass a O ist, steht R1 bevorzugt für eine einfach oder mehrfach mit Fluor substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -COO- oder -OCO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind.
In einer ersten Ausführung der Herstellung der Dihydropyran-Verbindungen gemäß den Formeln Illa-c werden 1 -substituierte Homoallylalkohole an der freien OH-Gruppe allyliert und die offenkettigen Dien-Verbindungen mittels ringschließender olefinischer Metathese unter Abspaltung eines Moleküls Ethylen zu 2-substituierten 3,6-Dihydro-2H-pyranen umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform gemäß Schema 1 erhält man die 2- substituierten Dihydropyrane HIa in einem Syntheseverfahren aus Homoallylalkoholen der Formel VI durch eine O-Allylierung zum Zwischenprodukt VII. Im zweiten Reaktionsschritt wird VII durch eine Ringschluss-Metathese zu VIII umgesetzt. Die olefinische Ringschluss- metathese erfolgt bevorzugt durch Ruthenium-Methyliden-Katalysatoren mit
Carben- oder Phosphin-Liganden (z. B. durch verschiedene „Grubbs- Katalysatoren" nach Grubbs et al.), oder neue verbesserte Varianten.
Die Allylierung von VI erfolgt z. B. unter mizellarer Katalyse mit einem Allylhalogenid in Gegenwart von Cetyltrimethylammoniumbromid in
Tetrahydrofuran und wenig Wasser (B. Jursic et al., Tetrahedron (1988), 44 6677).
Figure imgf000016_0001
VII
Figure imgf000016_0002
llla
Schema 1. Herstellung von 2-subst. 3,6-Dihydro-2H-pyran via Metathese.
In einer zweiten Ausführung der Reaktionsführung werden allgemein 1- substituierte Homoallylalkohole einer Hydroformylierung und danach oder gleichzeitig einem Ringschluss unter Hemiacetalbildung unterzogen. Die resultierenden OH-substituierten Tetrahydropyrane liefern durch Eliminierung der OH-Gruppe zusammen mit einem benachbarten Proton in vorteilhafter Weise die benötigten 2-substituierten 3,6-Dihydro-2H-pyran- Derivate. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man Homoallylalkohole der Formel VI, welche gemäß Schema 2 nach Hydroformylierung, Hemiacetalbildung und Eliminierung der entstandenen OH-Gruppe die 2-substituierten Varianten der Dihydropyrane HIb ergeben. Die Eliminierung der OH-Gruppe erfolgt als Wasser oder nach Umformung in eine Abgangsgruppe, besonders bevorzugt durch Umwandlung in einen Methansulfonsäureester oder in einen p-Toluolsulfonsäureester.
Figure imgf000017_0001
VI
OH
Figure imgf000017_0002
IMb
Schema 2. Herstellung von 2-subst. 3,4-Dihydro-2H-Pyran nach Wuts.
Die beiden in Schema 2 dargestellten Reaktionsschritte können nacheinander oder in einer kombinierten Reaktionsfolge erfolgen. Die
Hydroformylierung folgt prinzipiell literaturbekannten Methoden, im
Speziellen einer an Wuts et al. (Tetrahedron Lett. (1984), 25, 4051 -4) angelehnten Laborsynthese. Der verwendete Rhodium-Katalysator Rhodiumacetat-Dimer ergibt gute Selektivität und ist leicht zu handhaben. Prinzipiell können anstelle des leicht verfügbaren Rhodiumacetats auch andere käufliche Rhodiumkatalysatoren oder literaturbekannte organometallische Cobalt-Katalysatoren, insbesondere Cobaltcarbonyle, eingesetzt werden.
In einer dritten Ausführung der Herstellung von Dihydropyranen werden 2- substituierte Homoallylalkohole der Formel XII einer Hydroformylierung und einem Ringschluss zu Verbindungen der Formel XIII unterzogen. Durch eine anschließende Eliminierung der OH-Gruppe an XIII entsteht das 3- substituierte 3,4-Dihydro-2H-pyran der Formel INc (Schema 3).
Figure imgf000018_0001
XII
Figure imgf000018_0002
XIII
Figure imgf000018_0003
IHc
Schema 3. Herstellung von 3-subst. 3,4-Dihydro-2H-pyran.
Für die Hydroformylierung mit gleichzeitigem Ringschluss gelten die gleichen Bemerkungen wie für das 2-substituierte Substrat VI nach Schema 2.
Die Eliminierung der OH-Gruppe in den Verbindungen X und XIII zu den Eliminierungsprodukten IHb beziehungsweise IHc gelingt durch eine Eliminierung analog Boeckman et al. (J. Am. Chem. Soc. (1991 ), 113, 5337-53 , Schema 3). Dazu wird beispielsweise die OH-Gruppe mit
Mesylchlorid und Triethylamin mesyliert und unmittelbar danach durch leichtes Erwärmen eliminiert. Ebenso geeignet ist p-Toluolsulfonsäure- chlorid, um eine Abgangsgruppe zu erzeugen.
Besonders bevorzugt sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Il aus Verbindungen der Formeln NIb oder NIc. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln NIb oder NIc aus Verbindungen der folgenden Formeln X beziehungsweise XIII hergestellt werden können,
Figure imgf000019_0001
indem die Hydroxylgruppe direkt oder nach Umformung in eine Abgangsgruppe eliminiert wird, wobei A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c und R1 die Bedeutung wie für Formel Il haben.
In einer bevorzugten Verfahrensweise werden die Verbindungen der
Formel X und XIII aus Verbindungen der Formeln VI beziehungsweise XII
Figure imgf000019_0002
durch einen Hydroformylierungsschritt und einen Ringschluss hergestellt, wobei
A1, A2, A3, Z\ Z2, Z3, a, b, c und R1 die Bedeutung wie für Formel Il haben. Die Homoallylalkohole der Formeln VI und XII sind entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Syntheseverfahren ohne Weiteres hergestellt werden. Schema 4 gibt die Synthese eines 1 -substituierten Homoallylalkohols aus Aldehyden wieder. Bei dieser Synthese wird beispielsweise ein AIIyI- Grignard-Reagenz mit einem Aldehyd umgesetzt. Die Aldehyde sind wiederum bekannte Verbindungen oder können z. B. nach einem den erfindungsgemäßen Verfahren angelehnten Verfahren erhalten werden.
Figure imgf000020_0001
IX Schema 4. Herstellung von 1 -substituierten Homoallylalkoholen.
In Schema 5 wird ein Syntheseweg für die 2-substituierten Varianten der
Homoallylalkohole, ausgehend von einem Allylhalogenid-Derivat der Formel XVI, skizziert:
Figure imgf000021_0001
XVII
Figure imgf000021_0002
XII Schema 5. Herstellung von 2-substituierten Homoallylalkoholen.
Ausgehend von XVI, das beispielsweise ausgehend von dem Aldehyd
R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CΗO z. B. durch Reformatzki-Synthese zu dem ungesättigten Ester R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CH=CH-CO2 Alkanyl, anschließende Reduktion mit DIBAL-H zum korrespondierenden Allylalkohol R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CH=CH-CH2OH und abschließende Halogenierung mit PBr3 (HaI = Br)1 PCI5 oder SO2CI2 (HaI = Cl) beziehungsweise Hl (HaI = I) hergestellt werden kann, erhält man durch Umsetzung mit einem geeigneten metallischen oder metallorganischen Reagenz die Verbindung XVII; darin steht "Met" in Abhängigkeit von dem verwendeten metallischen oder metallorganischen Reagenz für Cu, Bi(ReSt)2, In(ReSt)2, Sn(ReSt)3, Sn(Rest), Zn(Rest), Ge(Rest), wobei "Rest" für einen beziehungsweise mehrere organische Reste, Liganden oder Gegenionen an dem genannten Metall steht. Die weitere Umsetzung von XVII, die auch ohne vorherige Isolierung des intermediär gebildeten XVII erfolgen kann, mit Formaldehyd (oder einem Syntheseäquivalent) liefert nach entsprechender Aufarbeitung den gewünschten Homoallylalkohol der Formel XII. Ein weiterer Zugang zu Homoallylalkoholen der Formel XII erfolgt gemäß Schema 6; dabei hat "HaI" die gleiche Bedeutung wie oben in Schema 5; "Met" ist bevorzugt Cu (vgl. A. Carpita, R. Rossi, Synthesis (1982), 469):
R'+A A A Ha,
XVIII
R'+ALz4ifA2-z2-tfA3-z3- I7MOt
XIX
\
XX
Figure imgf000022_0001
XII
Schema 6. Alternative Herstellung von 2-substituierten Homoallylalkoholen.
Das Halogenid XVIII wird - entsprechend dem Vorgehen in Schema 4 - mit einem geeigneten Reagenz in das metallorganische Derivat XIX überführt, welches anschließend mit XX zum Homoallylacetat XXI umgesetzt wird. Aus XXI ist dann mittels Verseifung der gewünschte Homoallylalkohol der Formel XII erhältlich.
Ferner sind Homoallylalkohole der Formel XII, in denen R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c für einen Alkylrest steht, auch durch entsprechende Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b- [A3-Z3]c-Hal des Dianions der Crotonsäure und anschließende Reduktion mit LiAIH4 zugänglich. Dieses Dianion wird aus Crotonsäure z. B. durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) erhalten (vgl. P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. (1971 ), 36, 3290; R.H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. (1985), 50, 342).
Die Synthese der Carbonsäurederivate gemäß Formel IV für die Reduktion zum Aldehyd erfolgt wie anhand der allgemeinen Beispiele in den Schemata 7 und 8 skizziert. MES steht dabei für einen mesogenen Rest R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c- wie in Formel IV. Anstelle der Estergruppe können auch die für R3 in Formel IV angegebenen Substituenten stehen. In beiden Beispielen werden die Verbindungen der Formel IV (dargestellt durch die stellvertretenden Beispielverbindungen XXIV und XXVII) durch ringschließende Metathese aus entsprechend substituierten Vorstufen der Formeln XXII oder XXV und durch nachfolgende Hydrierung des Metatheseproduktes erhalten. Die Vorstufen der Formeln XXII und XXV werden wie in EP 1482019 A1 für solche oder analoge Dienverbindungen beschrieben, erhalten. Alternativ werden Verbindungen der Formel XXII durch Alkylierung einer Allylalkohols HO-CH(MES)-CH2CH=CH2 mit einer entsprechenden Acrylatverbindung erhalten.
Figure imgf000023_0001
XXII XXIII
Figure imgf000023_0002
XXIV
Schema 7. Herstellung von Verbindungen der Formel XXIV als Variante der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Figure imgf000024_0001
XXV XXVI
Figure imgf000024_0002
XXVII
Schema 8. Herstellung von Verbindungen der Formel XXVII als Variante der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Die Cyano-substituierten Vertreter der Formel IV (R3 = CN) sind z. B. indirekt über die Dihydropyrane INc zugänglich. Diese können in Analogie zur Chlorierung des unsubstituierten 5,6-Dihydro-4H-pyrans mit gasförmiger Salzsäure chloriert und dann entweder mit AgCN (B.A. Nelson et al., J. Org. Chem. (1956), 21 , 798) oder mittels Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von SnCI2 (M. Reetz et al., Tetrahedron (1983), 33, 961) zu Cyano-Verbindungen der Formel IV transformiert werden.
Bevorzugt werden also unter anderen solche Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Aldehyden der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass Verbindungen der Formel IV, die für die Reduktion zu Verbindungen der Formel Il bestimmt sind, aus Dihydropyran-Derivaten mittels Hydrierung hergestellt werden, welche wiederum aus passend substituierten Dienen mittels katalytischer Ringschlussmetathese unter Abgabe von Ethylen dargestellt werden.
Die Tetrahydropyran-Aldehyde der Formel Il können verwendet werden, weitere mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran- Derivate herzustellen. Bevorzugt ist die Verwendung der Aldehyd- Verbindungen Il zur Synthese von Additions- oder Kondensationsprodukten der Aldehydgruppe für den Aufbau von Teilelementen mesogener Strukturen. Besonders bevorzugt wird die Aldehydgruppe zum Aufbau von 5- bis 6-gliedrigen Ringsystemen verwendet, ganz besonders zum Aufbau eines weiteren Tetrahydropyranringes oder eines 1 ,3-Dioxanringes.
Demnach ist eine bevorzugte Verwendung der Aldehyde der Formel Il dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 1 ,3-Diolen zu Dioxanen erfolgt. Dies geschieht nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z. B. in Standardwerken der synthetischen organischen Chemie wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Die 1 ,3-Diole sind bevorzugt an Position 2 mit einfachen Substituenten wie R1 (definiert gemäß Formel II) oder mit mesogenen Resten substituiert. Besonders bevorzugt ist eine Substitution durch einen Rest wie R1 oder einen Rest -A-R1, wobei A für einen Cyclohexan-1 ,4-diyl, ein Tetrahydropyran-2,5-diyl oder ein 1 ,3- Dioxan-2,5-diyl steht.
Eine weitere bevorzugte Verwendung der Aldehyde der Formel Il ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Allyl-Metall- Verbindungen zu Homoallylalkoholen als Vorstufen zu Tetrahydropyranen erfolgt. Die entstehenden Homoallylverbindungen dienen als Ausgangsprodukt für die Darstellung eines weiteren benachbarten Pyranringes nach den bereits oben beschriebenen Methoden (Schema 1 und 2).
Ebenso bevorzugt ist die Verwendung der Aldehydgruppe in den Aldehydverbindungen der Formel Il zur Kettenverlängerung über eine Wittig-Reaktion, die zu 1 ,2-Ethenylen-Brücken am Tetrahydropyran führt. Die Verwendung der Aldehydverbindungen nach Formel Il ist demnach besonders dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IX
Figure imgf000026_0001
über eine Wittig-Reaktion aus dem Aldehyd Il hergestellt wird, wobei
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c, die Bedeutung wie für Formel Il haben und, jeweils unabhängig voneinander,
A5 und A6 wie A1,
Z5 und Z6 wie Z1 und Q e und f wie a definiert sind.
In einer weiteren bevorzugten Form der Verwendung von Verbindungen der Formel II, stellt man aus den Aldehyden über eine Allylierung der Carbonylfunktion, Veretherung des Alkohols mit einem Propinylrest und 5 anschließender Enin-Metathese einen Dihydropyranring dar, der durch eine optional substituierte Ethenylgruppe substituiert ist (vgl. EP 1482020 A1 ). Der optionale Substituent richtet sich dabei nach der optionalen Substitution der für die Allylierung eingesetzten Allyl-Grignard-Verbindung. Die Verwendung der Aldehydverbindungen nach Formel Il ist in diesem o Falle demnach besonders dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Qa,
Figure imgf000026_0002
ein (teil)gesättigtes Hydrierungsprodukt von Verbindungen der Formel Qa oder eine synthetische Vorstufe zu Qa der Formeln Qb oder Qc
0
Figure imgf000027_0001
herstellt, wobei in Qa, Qb und Qc
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c, die Bedeutung wie für Formel haben und jeweils unabhängig voneinander A5 und A6 wie A1, Z5 und Z6 wie Z1 und e und f wie a in Formel Il definiert sind. A4 in Qa, Qb und Qc ist bevorzugt ein Ring der Formel
Figure imgf000027_0002
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel II, für den Fall, dass in den betreffenden Formeln, unabhängig voneinander,
A4 für steht,
Figure imgf000027_0003
R1 für F, OCF3, CF3, OCF2H, CN, SF5 steht,
A1 und A2 unabhängig voneinander für 1 ,4-Phenylen, 2,5-Difluoro-1 ,4- phenylen oder 2-Fluoro-1 ,4-phenylen stehen, a, b gleich 1 sind, c gleich O ist, und Z1 eine Einfachbindung, -CF2O-, -OCF2-, -(CF2)2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-,
-CH2CH2CF2O- oder -OCF2CH2CH2- ist.
Ebenso bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R1 F, Cl, Br, ein Boronsäureester oder eine unsubstituierte oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- oder -0(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, und
A1, A2 und A3 für 1 ,4-Phenylen, 2,3-Difluoro-1 ,4-phenylen, 2-Fluoro-1 ,4- phenylen oder 3-Fluoro-1 ,4-phenylen stehen und a, b und c unabhängig voneinander O oder 1 sind.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Tetrahydropyranaldehyden der folgenden Formeln A-G:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
wobei X2 für F oder OCF3 steht und Alkyl allgemein wie an späterer Stelle definiert ist. Insbesondere steht in den Formeln A-G Alkyl für eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-8 C- Atomen.
Aus den besagten erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der Formel Il und ihren Verwendungen ergibt sich insgesamt ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranderivaten, insbesondere der Formel
Ri+ALz4if ALz2if ALZ4Γ *4f z5"A5-tf
Figure imgf000029_0004
umfassend a) die Herstellung eines Formyltetrahydropyrans gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Verfahren, und b) die Verwendung des Formyltetrahydropyrans zur Herstellung eines 2,5- disubstituierten Tetrahydropyranderivats gemäß einer oder mehreren der vorangehenden Ausführungsformen der Erfindung, wobei
R1 , R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c, die Bedeutung wie für Formel Il haben und jeweils unabhängig voneinander
A5 und A6 wie A1, Z5 und Z6 wie Z1, f 0, 1 oder 2, und e wie a in Formel Il definiert sind. Die Bedeutungen der Variablen unterliegen je nach Verfahrensweg den dort festgelegten oder unmittelbar ersichtlichen Einschränkungen.
Eine weitere Verwendung der Aldehyde nach Formel Il ist die
Derivatisierung als Hydrat, Sulfit-Adukt oder die Bildung von Acetalen zum
Zweck der Reinigung bzw. als Schutz des Aldehyds während der
Reinigung, chemischen Umsetzung oder Lagerung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Formyl- tetrahydropyrane der Formel II, wie oben definiert, die bevorzugt dadurch gekennzeichnet sind, dass, unabhängig voneinander, mindestens eines von Z1, Z2, Z3 im Molekül einer Gruppe -CF2CF2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH2CH2CF2O-, -OCF2CH2CH2-, -CF2O- oder -OCF2- entspricht, oder, dass
R1 NCS, SF5, CF3, OCF3 oder OCHF2 entspricht, oder, dass mindestens eines von
A1, A2, A3 oder bedeutet.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Besonders bevorzugt sind Aldehyde der Formeln IIa, IIb oder Nc
Figure imgf000031_0001
wobei
R11 und R12 F, CF3, OCF3, CN, NCS, SF5 oder eine einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- oder -0(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, R13 wie R1 für Formel Il definiert ist, L1, L2 unabhngig voneinander gleich H, Cl oder F sind, und und A1, A2, Z1, Z2, a, b die Definiton wie in Formel Il haben.
Ganz besonders bevorzugt sind die Formyltetrahydropyrane der obenstehenden Formeln A, B, C, D, E, F und G.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" - sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist - in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 (d. h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoff atomen; dieser Rest ist unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxy, Nitro, NH2, N(Alkanyl)2 und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette selbst funktionalisiert sein.
Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierte Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH2-Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"), -SO2-, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -(CO)O- oder -0(CO)- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3. Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.
Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise
"Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte
Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy,
Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy OCH3, OC2H5, O-n-C3H7, O-n-C4H9) O-t-C4H9, OCF3,
OCHF2, OCHF oder OCHFCHF2. Im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl" Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH2-Gruppe durch -O- derart ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel CaH2a+rO-(CH2)b-, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.
Sofern in einem wie oben definierten Alkylrest eine oder mehrere CH2- Gruppen durch Schwefel ersetzt sind, liegt ein "Thioalkyl"-Rest vor. Vorzugsweise umfasst "Thioalkyl" einen geradkettigen Rest der Formel CaH2a+i-S-(CH2)b-, wobei a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und b 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 0, 1 oder 2. Der Thioalkylrest kann ebenfalls mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert sein und ist vorzugsweise unsubstituiert.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen wie oben definierten Alkylrest, in dem eine oder mehrere -CH=CH-Gruppen vorhanden sind. Sofern zwei -CH=CH-Gruppen in dem Rest vorhanden sind, kann dieser auch als "Alkadienyl" bezeichnet werden. Ein Alkenylrest kann 2 bis 15 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatome enthalten und ist verzweigtkettig oder vorzugsweise geradkettig. Der Rest ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert, d. h. ein oder beide Wasserstoffe der -CH=CH-Einheit und/oder ein oder mehrere Wasserstoffe der weiteren CH2- beziehungsweise CH3-Gruppen des Alkenylrestes können durch den oder die entsprechenden Substituenten ersetzt sein. Ferner können eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O- ("Alkenyloxy"), -S-, -C≡C-, -CO-, -(CO)O-, -0(CO)- so ersetzt sein, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verbunden sind. Falls die
CH=CH-Gruppe an beiden Kohlenstoffatomen einen anderen Rest als
Wasserstoff trägt, etwa wenn sie eine nicht-terminale Gruppe ist, kann die
CH=CH-Gruppe in zwei Konfigurationen vorliegen, nämlich als E-Isomer und als Z-Isomer. Entsprechendes gilt für die mit Halogen und/oder -CN substituierten C=C-Doppelbindungsgruppen. Im allgemeinen ist das E- Isomer (trans) bevorzugt. Vorzugsweise enthält der Alkenylrest 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome und bedeutet Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2- Propenyl, 1 E-Butenyl, 1 E-Pentenyl, 1 E-Hexenyl, 1 E-Heptenyl, 2-Propenyl,
2E-Butenyl, 2E-Pentenyl, 2E-Hexenyl, 2E-Heptenyl, 3-Butenyl, 3E- Pentenyl, 3E-Hexenyl, 3E-Heptenyl, 4-Pentenyl, 4Z-Hexenyl, 4E-Hexenyl, 4Z-Heptenyl, 5-Hexenyl und 6-Heptenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste sind Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2-Propenyl und 3E-Butenyl.
Falls in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C- ersetzt sind, liegt ein Alkinylrest vor. Auch die Ersetzung von einer oder mehreren CH2-Gruppen durch -(CO)O- oder -0(CO)- ist möglich. Dabei sind die folgenden dieser Reste bevorzugt: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Acetyloxymethyl, Propionyl- oxymethyl, Butyryloxymethyl, Pentanoyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 2- Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 3-Propionyloxy- propyl, 4-Acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, 2- (Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl oder 4-(Methoxy- carbonyl)butyl.
Falls in einem Alkylrest eine CH2-Gruppe durch unsubstituiertes oder substituiertes -CH=CH- und eine benachbarte CH2-Gruppe durch CO,
-(CO)O- oder -0(CO)- ersetzt sind, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 4 bis 12 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders bevorzugt Acryloyloxymethyl,
2-Acryloyloxyethyl, 3-Acryloyloxypropyl, 4-Acryloyloxybutyl, 5-Acryloyloxy- pentyl, 6-Acryloyloxyhexyl, 7-Acryloyloxyheptyl, 8-Acryloyloxyoctyl,
9-Acryloyloxynonyl, Methacryloyloxymethyl, 2-Methacryloyloxyethyl, 3-Methacryloyloxypropyl, 4-Methacryloyloxybutyl, 5-Methacryloyloxypentyl, 6-Methacryloyloxyhexyl, 7-Methacryloyloxyheptyl oder 8-Methacryl- oyloxyoctyl.
Falls der Alkylrest, Alkanylrest, Alkenylrest beziehungsweise Alkoxyrest mit mindestens einem Halogen substituiert ist, so ist dieser Rest vorzugsweise geradkettig. Halogen ist vorzugsweise F oder Cl. Bei Mehrfachsubstitution ist Halogen vorzugsweise F. Die resultierenden Reste schließen auch perfluorierte Reste ein. Bei Einfachsubstitution kann der Fluor- oder Chlorsubstituent in beliebiger Position sein, vorzugsweise jedoch in ω- Position.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" - sofern die Begriffe nicht an anderer
Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert sind - für einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 , 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, der gegebenenfalls auch einfach oder mehrfach mit Halogen, CN, Carboxy, Nitro, Alkanyl, Alkoxy, - NH2 oder mit -N(Alkanyl)2 substituiert sein kann, wobei die
Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen
Substituenten erfolgen kann. Bevorzugt steht "Alkylen" beziehungsweise
"Alkylenbrücke" für einen geradkettigen, unsubstituierten oder mit Fluor einfach oder zweifach substituierten, gesättigten aliphatischen Rest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-(CHz)4-, -CF2CF2- und -(CF2J4-.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Aralkyl" für einen Aryl-Alkyl-Rest, d.h. für einen Rest, in dem ein Aryl- Substituent über eine Alkylbrücke mit einem Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bei der Alkylbrücke handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest ("Alkylen"), insbesondere um Methylen (-CH2-) und Ethylen (-CH2-CH2-). Bevorzugte Beispiele eines Aralkylrestes sind Benzyl und Phenethyl. Ein "Aralkyl-O-Rest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Aralkylrest, der über ein an die Alkylbrücke gebundenes Sauerstoffatom mit einem weiteren Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bevorzugte Beispiele eines 5 Aralkyl-O-Restes sind O-Benzyl und O-CH2CH2Phenyl.
"Halogen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom beziehungsweise lod.
.. Q Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ist unter einem "Acetal" das Produkt einer (formalen) Addition von einem Äquivalent eines Alkohols (zum Beispiel Ethanol) an die Carbonylfunktion eines Aldehyds (auch als "Halbacetal" bezeichnet) oder von zwei Äquivalenten eines Alkohols (oder zweier Alkohole) an die Carbonylfunktion eines Aldehyds zu verstehen. Ein
1 c "Hydrat" eines Aldehyds ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Produkt einer (formalen) Addition von einem Äquivalent Wasser an die Carbonylfunktion eines Aldehyds (auch als "Halb-" oder "Semihydrat" bezeichnet) beziehungsweise von zwei Äquivalenten Wasser an die Carbonylfunktion eines Aldehyds zu verstehen. Dabei ist zu
2Q beachten, dass ein Aldehyd mit einem entsprechenden Acetal (und
Halbacetal) beziehungsweise mit seinem Hydrat (und Semihydrat) auch im Gleichgewicht vorliegen kann.
Ein Boronsäureester ist erfindungsgemäß ein Rest der Formel -B(OAIkyl)2, P5 wobei die beiden Alkyle auch durch eine Alkylenbrücke oder ein anderes zweibindiges Kohlenwasserstoffradikal ersetzt sein können.
Sofern Reste oder Substituenten der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beziehungsweise die erfindungsgemäß verwendeten 3Q Verbindungen selbst als optisch aktive oder stereoisomere Reste,
Substituenten beziehungsweise Verbindungen vorliegen können, weil sie beispielsweise ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, so sind diese von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei ist es selbstverständlich, dass diese Verbindungen in isomerenreiner Form, zum Beispiel als reine Enantiomeren, Diastereomeren, E- beziehungsweise Z-Isomeren, trans- beziehungsweise cis-lsomeren, oder als Gemisch mehrerer Isomeren in jedem beliebigen Verhältnis, zum Beispiel als Racemat, E-/Z-
Isomerengemisch oder als cis/trans-lsomerengemisch, vorliegen können.
Zum Schutz von gegebenenfalls in den in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen enthaltenen, gegebenenfalls reaktiven funktionellen Gruppen beziehungsweise Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Reaktion und/oder vorausgehenden oder nachfolgenden Reaktions- und/oder Aufarbeitungsschritten können Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden können. Methoden zur Verwendung von geeigneten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und zum Beispiel in T.W. Green, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999), beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent. Alle
Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Tg ist die Glasübergangstemperatur und KIp. ist der Klärpunkt. Ferner bedeuten K = kristalliner Zustand, N = nematische Phase, Sm = smektische Phase und I
= isotrope Phase. Die Angaben zwischen diesen Symbolen stellen die
Ubergangstemperaturen dar. Δn bedeutet optische Anisotropie (589 nm,
20 0C), Δε die dielektrische Anisotropie (1 kHz, 20 0C) und γi die Rotationsviskosität bei 20 0C [mPas].
Die Δn- und Δε-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch
Extrapolation aus flüssigkristallinen Mischungen erhalten, die zu 10 % aus der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung und zu 90 % aus dem kommerziell erhältlichen Flüssigkristall ZLI 4792 (Fa. Merck, Darmstadt) bestehen.
Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:
RT Raumtemperatur
DMSO Dimethylsulfoxid
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
TEMPO 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-Oxid
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid
Beispiele
Beispiel 1
Figure imgf000038_0001
R = C3H7, m = O: (4b)
0,35 Mol (84,8 g) des Diolefins (1) werden in Substanz bei 40 0C unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 30 mg (0,035 mmol) Tricyclohexyl- phosphin(1 ,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden- benzylidenruthenium(IV)chlorid als Metathesekatalysator (Grubbs 2- Katalysator) versetzt, wobei die erste Portion 20 mg beträgt und die zweite Portion von 10 mg nach einer Stunde zugegeben wird. Nach 2 h ist die Ethylenentwicklung praktisch beendet. Das Reaktionsgemisch liefert nach Filtration über Kieselgel mit Toluol/Heptan (1 A) 61 ,3 g (81 ,7 % d.Th.) an (2), das direkt in die Hydroformylierungsreaktion zu (3) eingesetzt wird.
Dazu werden 0,25 Mol (53,55 g) (2) in 200 ml Toluol bei 60 bar und 150 0C mit 3 g Tris(triphenylphosphin)carbonylrhodium(l)hydrid bis zur vollendeten
Synthesegasaufnahme (H2/CO = 1 :1 ) innerhalb von 24 h hydroformyliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Verdampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Toluol/Essigester (9:1 ) über Kieselgel filtriert. Der Eindampfrückstand des Filtrates (37,2 g = 69,5 % d.Th.) wird zwecks Anreicherung des trans-Anteils der Substituenten- anordnung im Formyltetrahydropyrananteil einer basischen Isomerisierung unterworfen.
Dazu werden die 37,2 g des Gemisches in 190 ml Methanol und 48 ml Tetrahydrofuran mit 1 ,8 ml 20%iger, wässriger Natronlauge versetzt und bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Danach wird mit Salzsäure neutralisiert und die Lösung zum Rückstand eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit einem Liter Methyltertiärbutylether versetzt und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der organische Extrakt eingedampft und ergibt 33 g eines 88%igen Aldehydgemisches, das außer dem trans-5-Formyltetrahydropyran (3) noch etwas 4- Formyltetrahydropyran enthält.
Zur Synthese von (4a) werden 33 g (0,135 Mol) (3) mit 27,1 g (0,135 Mol) 2-(4-trans-Propylcyclohexyl)-1 ,3-propandiol in 250 ml Toluol mit 500 mg Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat bis zur vollendeten Wasserabscheidung am Wasserabscheider unter Rückfluss 2 h erwärmt.
Nach dem Erkalten wird mit 10 g Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt, filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel erst mit Heptan/Toluol (1 :1 ), dann mit reinem Toluol filtriert.
Es werden zwei Produktfraktionen erhalten. Aus der einen werden durch Umkristallisation 12,4 g des gewünschten linearen all-trans-lsomeren (4a) (21 ,4 % d.Th.) erhalten, aus der anderen 5 g des vom 4-Formyltetrahydro- pyran abgeleiteten fehlisomeren Dioxanderivates.
(4a): K 106 N 206,9 I; Δε = 21 ,7; Δn = 0,0871
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 erhält man (4b):
Figure imgf000040_0001
(4b): K 87 I; Δε = 23,7; Δn = 0,0550
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 erhält man (4c)
Figure imgf000040_0002
(4c)
(4c): K 88 N (87,9) I; Δε = 35,8; Δn = 0,0880
Beispiel 4
Figure imgf000041_0001
(8)
0,2 Mol (48,8 g) (3) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zwischen 15 bis 25 0C mit 100 ml 2-molarer Allylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, darauf in 200 ml 0,5 N-Salzsäure eingegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel mit Toluol/Essigester (98:2 bis 9:1) filtriert- Die Filtrate ergeben 38,7 g (67,6 % d.Th.) eines Isomerengemisches der Homoallylalkohole (5).
0,135 Mol (38,7 g) (5) und 0,135 Mol (16,1 g) Propargylbromid werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer kräftig gerührten Emulsion aus Natriumhydroxidplätzchen (0,27 Mol; 10,8 g), 0,5 ml Wasser, 40 ml Tetrahydrofuran und 6,75 mmol (2,46 g) N-Cetyl-N,N,N-trimethyl- ammoniumbromid gegeben, auf 45 0C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Darauf wird auf 1 ,5 I Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit MTB- Ether extrahiert. Der Rückstand der vereinigten organischen Phasen wird nach vorherigem Trocknen und Eindampfen über Kieselgel mit Toluol/Heptan 2:8 filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates werden 34,3 g (78,4 % d.Th.) (6) erhalten, das als Rohgemisch direkt in die Enin- Metathese zu (7) eingesetzt wird. 0,028 Mol (9,4 g) (6) werden dazu in 20 ml Dichlormethan mit 115 mg (0,14 m Mol) Bis(tricyclohexylphospin)benzylidenruthenium(IV)chlorid (Grubbs 1 -Katalysator) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf nochmals die gleiche Portion von 115 mg des Katalysators zugesetzt und weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach dem Eindampfen und Filtrieren über Kieselgel mit Toluol/Heptan (3:7) und Umkhstallisation des durch Eindampfen des Filtrates erhaltenen Rückstands (1 ,0 g) erst aus Ethanol, dann aus Heptan, werden 0,6 g eines Isomeren erhalten, dem die Struktur (7) zugeordnet wird.
(7): K 97 I; Δε = 14,2; Δn = 0,0800
0,2 g (7) werden in 5 ml Methanol und 1 ml Toluol mit 0,1 g Tris(triphenyl- phosphin)rhodium(l)chlorid bei 10 bar Wasserstoffdruck und 90 0C 6 h hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und über Kieselgel mit Toluol/Heptan (3:7) filtriert. Nach dem Eindampfen werden 0,15 g (8) als Öl erhalten.
Beispiel 5
Figure imgf000042_0001
O) (10) [Rh]/H2
Figure imgf000042_0002
(4c)
Die Verbindung (9) wird dargestellt aus der entsprechenden
Homoallylalkohol-Vorstufe durch O-Alkylierung mit Ethyl-2- (brommethyl)acrylat. Dazu werden 0,2 Mol (8,0 g) Natriumhydrid als 60%ige Suspension in 80 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser mit 0,2 Mol (76,1 g) Homoallylalkohol in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffschutzgasatmosphäre zugetropft, wobei die Temperatur bei 20 0C gehalten wird. Nach etwa 2 h ist die
Wasserstoffentwicklung beendet. Darauf werden 0,2 Mol (38,6 g) des Brommethylacrylates in 40 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Temperatur 25 0C nicht übersteigt. Anschließend wird 16 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegossen, mit 1 N HCl neutralisiert und die organische Phase abgetrennt. Nach zweimaligem Extrahieren der wässrigen Phase mit Methyltertiärbutylether werden die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen eingedampft und über Kieselgel mit Toluol/Methyl- tertiärbutylether (3:1) filtriert. Der Eindampfrückstand des Filtrates enthält 65,9 g (71 % d.Th.) des Alkylierungsproduktes (9).
0,1 Mol (49,2 g) (9) werden mit 25 ml Toluol auf 60 °C erwärmt und im Abstand von einer Stunde mit 4 Portionen von je 212 mg Grubbs 2- Katalysator (insgesamt 1 Mol %) versetzt. Nach Beendigung der Ethylenentwicklung wird das Reaktionsgemisch über Kieselgel mit Toluol/Methyltertiärbutylether filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates verbleiben 28,8 g (62 % d.Th.) des Dihydropyranesters (10).
0,05 Mol (23,2 g) Dihydropyranester (10) werden in 300 ml Methanol und 60 ml Toluol bei 10 bar Wasserstoffdruck und 100 °C 12 h mit 2 g Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)chlorid hydriert. Der hydrierte Ester (11) wird nach Eindampfen des Lösungsmittels und Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Toluol/Methyltertiärbutylether erhalten (18,4 g = 79 % d.Th.)
Zur Synthese des Aldehyds (12) werden 0,039 Mol (18,4 g) Ester (11 ) in 80 ml Toluol auf -70 0C gekühlt und mit 32,5 ml 1 ,2-N-Diisobutylalumi- niumhydrid (DIBAL-H) in Toluol bei -70 °C unter Rühren versetzt und 4 h nach vollendeter Zugabe und fortgesetztem Rühren noch kalt auf 100 ml kalte 1 N HCl gegossen. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand des Aldehyds (12) kann direkt zur Synthese von (4c) eingesetzt werden, wie unter Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 6
Analog zu Beispiel 5 gelingt auch die Synthese von (13).
Figure imgf000044_0001
(13)
Beispiel 7
Analog zu Beispiel 5 gelingt auch die Synthese von (14), diesmal mit dem Aldehyd (3).
Figure imgf000044_0002
(14)
(14): K 91 SmH (63) N 203,4 I; Δε = 21 ,3; Δn = 0,0880
Beispiel 8
Figure imgf000045_0001
Die Säure (15), hergestellt durch Alkylierung des Natriumsalzes des Methallylalkohols mit dem Na-SaIz der Bromessigsäure (16 h in Tetrahydrofuran bei 60 0C) wird in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) als wasserentziehendem Mittel und 4-Dimethylaminopyridin (DAP) in Dichlormethan (16 h, Raumtemperatur) mit Allylalkohol zum Ester (16) transformiert. Dieser wird nach Claisen-Ireland mittels Lithium- diisopropylamid in Gegenwart von Chlortrimethylsilan zu (17) umgelagert (Zugabe bei -75 °C, dann 16 h Raumtemperatur, Lösungsmittel Tetrahydrofuran). (17) wird mit 3,4,5-Trifluorphenol in Gegenwart von DCCI und DAP zu (18) verestert. Ringschluss zum Dihydropyranester (19) erfolgt durch Erwärmen in Substanz auf 80 0C unter N2-Schutzgas und Zugabe von 0,5 Mol % Grubbs-2-Katalysator, wobei nach dem 15minütigen Schäumen durch die Ethylenentwicklung noch 5 Minuten bei 80 0C gehalten wird. Nach Filtration über Kieselgel mit Toluol wird der (in 65 % d.Th.) isolierte Dihydropyranester (19) (11 g) mit Wilkinson-Katalysator (2 Mol %) Tris(thphenylphosphin)rhodium(l)chlorid in 60 ml Ethylmethylketon und 60 ml Toluol bei 100 0C und 11 bar 17 h zum Tetrahydropyranester (20) hydriert. 0,05 Mol (13,7 g) (20) werden, wie in Beispiel 3 für die Reduktion des Esters (1 1 ) zum Aldehyd (12) beschrieben, mit DIBAL-H zum Aldehyd (21 ) reduziert.
Beispiel 9
Analog zu Beispiel 8 erfolgt die Darstellung des Aldehyds (23) aus dem Ester (22)
DIBAL-H
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0001
(22) (23)
Beispiel 10
Figure imgf000046_0003
(24) (25) (26)
Figure imgf000046_0004
(28) (27)
Figure imgf000046_0005
(29) (30)
Figure imgf000046_0006
(31 ) Die Synthese des Dihydropyranylesters (27) über die Allylierung des Homoallylalkohols und Ringschluss-Metathese von (26) wird analog zu der des Dihydropyranylester (10) aus Beispiel 3 durchgeführt. 51 g des Esters (27) werden in 600 ml n-Heptan mit 12 g Pd/C (5%ig) bei 10 bar Wasserstoffdruck und 23 0C innerhalb von 9 h zu dem Isomerengemisch der Tetrahydropyranester (28) hydriert.
0,074 Mol (21 g) der isomeren Ester (28) werden mit 0,081 Mol (4,55 g) KOH in 200 ml Methanol unter Stickstoff 6 h am Rückfluss gekocht und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel weitgehend abgezogen, der Rückstand mit 90 ml 1 N HCl behandelt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur azeotropen Trocknung wieder verdampft. Bei der alkalischen Verseifung wird ein großer Anteil des cis-Esters bzw. der cis- Säure zum trans-Derivat isomerisiert. Es verbleiben 17 g (90 % d.Th.) der
Tetrahydropyransäure (29).
0,067 Mol (17 g) Säure (29) werden in 90 ml Tetrahydrofuran zu einer Mischung von 0,05 Mol (1 ,91 g) LiAIH4 in 10 ml Tetrahydrofuran derart getropft, dass nur ein gelinder Rückfluss entsteht. Nach vollendeter Zugabe wird noch 6 h am Rückfluss erwärmt. Man lässt erkalten und versetzt mit
75 ml gekühlter 2 N HCl unter Rühren. Nach dem Trennen der beiden
Phasen wird die wässrige Phase noch zweimal mit je 100 ml
Methyltertiärbutylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 12,3 g (76,4 % d.Th.) an Alkohol (30) erhalten.
Der Alkohol (30) wird nach Swern zum Aldehyd (31 ) oxidiert. Dazu werden
0,0635 Mol (4,95 g) Dimethylsulfoxid in 60 ml Dichlormethan bei -60 0C unter Rühren mit 0,0525 Mol (12,5 g) Trifluoressigsäureanhydrid in 15 ml Dichlormethan innerhalb von 5 Minuten unter Erhalt der Temperatur von -60 0C gegeben. Nach vollendeter Zugabe und weiterem 10-minütigem Rühren bei -60 0C werden 0,05 Mol (12,0 g) des Alkohols (30) in 40 ml Dichlormethan unter Rühren zugetropft, wobei während des ca. 5- minütigen Zutropfens und 10 min danach die Temperatur auf -60 0C gehalten wird. Darauf lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und tropft 18,5 ml Triethylamin innerhalb von 10 min derart zu, dass die Temperatur unter zeitweiliger äußerer Kühlung nicht über 30 0C steigt. Nach vollendeter Zugabe wird noch 30 min bei Raumtemperatur belassen, dann das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach dem Trocknen und Eindampfen 6,4 g (54 % d.Th.) des Aldehyds (31).
Beispiel 11
Figure imgf000048_0001
(32) (33) (34)
Figure imgf000048_0002
(36) (35)
H2 [Rh]
Figure imgf000048_0003
(37)
Das durch Metathese erzeugte Dihydropyran (32) wird durch Hydroformylierung zum Aldehyd (33) analog Beispiel 1 überführt und wird mit dem Homoallylalkohol (34) in einer En-Carbonylreaktion zunächst zu dem Bromtetrahydropyran (35) umgesetzt. Die Synthese des Homoallylalkohols erfolgt über das nach klassischen Methoden darstellbare Acetat des Zinkalkohols (38) durch Umsetzung mit gasförmigem Formaldehyd in Gegenwart von Zinkstaub und CoBr2.
Figure imgf000049_0001
(38)
Dazu wird in eine Lösung von 26 g Zinkstaub (0,4 Mol), 13,2 g (0,06 Mol) CoBr2 und 0,2 Mol (51 ,2 g) (38) in 400 ml Acetonitril der durch Erhitzen von 1 ,0 Mol (30 g) Paraformaldehyd auf 220 0C in einem Extrakolben gebildete, gasförmige Formaldehyd eingeleitet, nachdem das Zink mit 1 ml Trifluoressigsäure aktiviert worden ist. Nach dem vollendeten Einleiten wird noch 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 100 ml 2 N HCl gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, der verbleibende Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Essigester (7:3) filtriert und die polarere Fraktion eingedampft. Man erhält den Homoallylalkohol (34) als Rohmaterial in einer Ausbeute von 48 % d.Th. (21 ,9 g).
0,09 Mol (20,5 g) des Homoallylalkohols (34) werden zusammen mit
0,69 Mol (14,0 g) Aldehyd (33) und 5 Mol % BiBr3 (2 g) bei 0 0C vorgelegt. Dann wird unter externer Kühlung bei einer Temperatur zwischen 5-20 0C HBr als Gas eingeleitet, bis aus dem hinter dem Reaktionsgefäß befindlichen Blasenzähler so viele Gasblasen austreten, wie aus der vor dem Reaktionsgefäß befindlichen Waschflasche (ca. 10 min). Darauf wird rasch auf eisgekühlte, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Isomerengemisch der isomeren Bromtetrahydropyrane (35) wird roh in die nächste Reaktionsstufe, in die HBr-Abspaltung zur Erzeugung des Dihydropyrans (36) eingesetzt.
0,057 Mol Isomerengemisch (36) aus der Vorstufe (23,3 g; 63,3 % d.Th.) werden mit 0,086 Mol (10,2 ml) 1 ,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en in 40 ml Toluol 6 h am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und kräftig durchmischt. Die organische Phase wird nach dem Abtrennen mit gesättigter NaHCθ3- Lösung und Wasser gewaschen über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen werden 15,7 g (84 % d.Th.) eines Isomerengemisches der Dihydropyrane (36) erhalten.
Die Hydrierung des Isomerengemisches (36) (15,7 g) erfolgt durch Lösen in 300 ml Methanol und 75 ml Toluol und 20-stündige Hydrierung bei 10 bar, 90 °C mittels 0,48 mmol (448 mg) Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)chlorid als Katalysator. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Toluol über Kieselgel filtriert. Durch mehrfache fraktionierte Kristallisationen aus Ethanol und Heptan erhält man 0,5 g (37).
Beispiel 12
Figure imgf000050_0001
(39) (40)
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 272 g (800 mmol) des Aldehyds in 500 ml THF mit 800 ml einer 1 M Lösung von Allylmagnesiumbromid in Diethylether bei einer Temperatur unter 25 0C versetzt. Der Ansatz wird bei RT über Nacht gerührt, auf Eiswasser gegeben und anschließend mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben.
Figure imgf000051_0001
103 g (81 %; 220 mmol) des Alkohols und 21 g (80 mmol) Triphenylphosphin werden in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit 500 mg Rhodiumacetat-Dimer versetzt. Die Hydroformylierung wird bei 25 bar Synthesegas und 100 0C durchgeführt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über Kieselgel gegeben.
Figure imgf000051_0002
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 100 g (240 mmol) des Lactols und 101 ml (299 mmol) Triethylamin in 500 ml Dichlormethan bei 0-5 °C mit 24,5 ml (320 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben.
Figure imgf000051_0003
60 g (148 mmol) des Enolethers werden in 300 ml Toluol gelöst und mit 9,8 g (15 mmol) Tris-(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphit und 390 mg (1 ,5 mmol) Dicarbonylacetylacetonat-Rhodium(l) versetzt. Die Hydroformylierung wird bei 100 bar Synthesegas und 100 0C durchgeführt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gegeben. Man erhält ein cis/trans-Gemisch des Aldehyds.
Die Signale der Aldehyd-Protonen liegen bei δ = 9.69 ppm und δ = 9.88 ppm.
Figure imgf000052_0001
Der Aldehyd (43) wird anschließend mit 2-Ethyl-1 ,3-propandiol zum Dioxan (4c) umgesetzt (vgl. Beispiel 3). Dazu werden 44,5 g (110 mmol) des Aldehyds (43) und 12,0 g (115 mmol) des Diols 2-Ethyl-1 ,3-propandiol in 250 ml Toluol gelöst, mit 400 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und bis zum vollständigen Umsatz des Aldehyds (DC) am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird dreimal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, eingeengt und über Kieselgel gegeben (Toluol/Heptan 7:3; Toluol; Toluol/Essigester 95:5). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand bei -2O0C aus Ethanol umkristallisiert.
(4c): K 88 N (87,9) I; Δε = 35,8; Δn = 0,0880 Beispiel 13
Figure imgf000053_0001
9,0 g (0,038 mmol) 3-(4'-Pentylcyclohexyl)-2H-3,4-dihydropyran (44) werden in 100 ml Toluol mit 0,4 g Dicobaltoctacarbonyl unter 1 ,7 I Synthesegas (H2/CO = 1 : 1 ) 2 h bei 140 0C / 300 bar umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung eingedampft und der Rückstand mit Heptan / Toluol (1 :1 ) über Kieselgel filtriert. Das Filtrat liefert nach dem Eindampfen 9,1 g eines hellbraunen öligen Rückstands, in dem das Verhältnis von Alkohol (46) zu Aldehyd (45) 4:1 beträgt. Dieses Gemisch wird direkt zur Oxidation zum Aldehyd (45) verwendet (vgl. auch Oxidationsschritt nach Swern in Beispiel 10).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Formyl-Tetrahydropyran-Derivaten der Formel Il
Figure imgf000054_0001
wobei in der Formel Il
A4 für oder steht,
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
a, b, c unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c gleich 0, 1 , 2 oder 3 ist;
A1, A2, A3 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000054_0004
worin gegebenenfalls ein bis zwei C-Atome durch
Figure imgf000054_0005
N ersetzt sind,
Figure imgf000054_0006
stehen;
Figure imgf000055_0001
Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
CN, NCS, SF5, d-e-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Od-6- Alkanyl, OC2-6-Alkenyl und OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und
Z1, Z2, Z3 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -(CO)O-, -0(CO)-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O- oder - CF2OCH2CH2- bedeutet, n1 O, 1 , 2, 3 oder 4 ist; n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1 , 2 oder 3 sind; n4 O, 1 oder 2 ist;
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet;
R1 H, Halogen, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, ein
Boronsäureester, eine unsubstituierte oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- oder -0(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formeln lila, INb und/oder IHc hydroformyliert
Figure imgf000056_0001
oder b) eine Verbindung der Formel IV 0
Ri+ALzHifA-z2iFA3-z3-fcA4-R3 iv durch eine oder mehrere Reaktionen von IV, die mindestens einen Reduktionsschritt beinhalten, umsetzt, wobei
R3 für CN, COOH, CONHR4, COOR4 und R4 für ein Alkyl, Aralkyl oder 1S
(optional substituiertes) Aryl steht, oder c) einen Alkohol der Formel V oxidiert,
R1+A1-Z4d-A-z2iKz34A4-CH2OH V
wobei den Formeln lila, INb, INc, IV und V 0 A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c und R1 die Bedeutung wie für
Formel Il haben.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die
Verbindungen der Formeln IHb und/oder NIc aus Verbindungen der ^ folgenden Formeln X beziehungsweise XIII hergestellt werden,
Figure imgf000056_0002
XIII
Figure imgf000056_0003
indem die Hydroxylgruppe direkt oder nach Umformung in eine Abgangsgruppe eliminiert wird, wobei A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c und R1 unabhängig wie für Formel Il in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel X und XIII aus Verbindungen der Formeln VI beziehungsweise XII
Figure imgf000057_0001
durch einen Hydroformylierungsschritt und einen Ringschluss hergestellt werden, wobei
A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c und R1 die Bedeutung wie für Formel Il in
Anspruch 1 haben.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die
Tetrahydropyran-Verbindungen der Formel IV aus entsprechenden Dihydropyran-Derivaten mittels Hydrierung hergestellt werden, welche wiederum aus passend substituierten Dienen mittels katalytischer Ringschlussmetathese unter Abgabe von Ethylen dargestellt werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Verbindungen der Formel IV zu Aldehyden der Formel Il mittels reduzierender Metalle, Metallhydride, Metallalkyle oder niederwertiger Borverbindungen erfolgt.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Verbindung der Formel IV mit Diisobutylaluminiumhydrid, Dialkylaluminiumhydriden oder amino- oder alkoxysubstituierten Lithiumaluminiumhydriden erfolgt.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroformylierung der Verbindungen der Formeln lila, IMb oder IHc katalytisch unter gleichzeitiger Verwendung von Kohlenmonoxid und Wasserstoff erfolgt, oder anstelle von Wasserstoff mit Hydrosilanen oder Formiaten mit anschließender Hydrolyse der Zwischenprodukte.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroformylierung der
Verbindungen der Formeln lila, IMb oder INc katalytisch unter Verwendung von Übergangsmetallen erfolgt.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Katalyse mit
Übergangsmetallkomplexen der Metalle Rhodium oder Cobalt erfolgt, die aus Cobaltverbindungen mit Carbonylliganden oder Rhodiumverbindungen mit phosphorhaltigen Liganden bestehen.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation der Verbindungen der Formel IV mittels Methoden, die CrO3, lod- Reagentien nach Dess-Martin, DMSO/DCC (Pfitzner-Moffatt- Oxidation), DMSO/Oxalyldichlorid (Swem-Oxidation), Aceton/AI(OAIkyl)3 (Oppenauer-Oxidation) oder NaOCI, katalysiert mit
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-Oxid oder Übergangmetallkatalysatoren, verwenden, durchgeführt wird.
11. Formyl-Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il gemäß Anspruch 1 , wobei die Verbindungen der Formeln
Figure imgf000059_0001
und
Figure imgf000059_0002
■jO nicht umfasst sind.
12. Formyl-Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il gemäß dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines von Z1, Z2, Z3 im Molekül einer Gruppe -CF2CF2-, -CF2CH2-, - 15 CH2CF2-, -CH2CH2CF2O-, -OCF2CH2CH2-, -CF2O- oder -OCF2- entspricht, oder, dass
R1 NCS, SF5, CF3, OCF3 oder OCHF2 entspricht, oder, dass mindestens eines von
20 A1, A2, A3 — /~\- oder —(~\- bedeutet.
13. Formyl-Tetrahydropyran-Derivate gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 25 ausgewählt sind aus den Formeln IIa, IIb oder Hc
Figure imgf000059_0003
30
Figure imgf000060_0001
wobei
R11 und R12 F, CF3, OCF3, CN, NCS, SF5 oder eine einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine Q oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- oder -0(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, und 5 R13 wie R1 in Anspruch 1 definiert ist,
L1, L2 unabhängig voneinander, gleich H, Cl oder F sind, und
A1, A2, Z1, Z2, a, b die Definiton wie in Anspruch 1 für Formel Il haben.
14. Verbindungen der Formel IHb und IHc
Figure imgf000060_0002
5 gemäß der Definition in Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass, wenn a, b und c gleichzeitig O sind, dann ist
R1 Halogen, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, eine einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit
1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere 0
CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-,
-CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- oder -0(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; und wenn a = 1 und b + c = 0 und A1 gleich 1 ,4-Phenylen, dann ist Z1 ungleich -OCH2- oder -CH2CH2-.
15. Verwendung der Aldehyd-Verbindungen der Formel Il gemäß Anspruch 1 zur Synthese von Additions- oder Kondensationsprodukten der Aldehydgruppe.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Aldehydgruppe zum Aufbau eines optional substituierten 5- bis 6- gliedriger Rings dient.
17. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Diolen zu Dioxanen oder mit Allyl-Metall-
Verbindungen zu Homoallylalkoholen und davon weiter zu einem zweiten Tetrahydropyranring erfolgt.
18. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IX
Figure imgf000061_0001
über eine Wittig-Reaktion aus dem Aldehyd M hergestellt wird, wobei
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c, die Bedeutung wie für Formel Il in Anspruch 1 haben und jeweils unabhängig voneinander A5, A6 wie A1, Z5, Z6 wie Z1 und e, f wie a für Formel Il definiert sind.
19. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Qa,
Figure imgf000062_0001
ein (teil)gesättigtes Hydrierungsprodukt von Verbindungen der Formel Qa oder eine synthetische Vorstufe zu Qa der Formeln Qb oder Qc
Figure imgf000062_0002
herstellt, wobei in Qa, Qb und Qc
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c, die Bedeutung wie für Formel
Il in Anspruch 1 haben und jeweils unabhängig voneinander
A5, A6 wie A1,
Z5, Z6 wie Z1 und e, f wie a in Formel Il definiert sind.
20. Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten
Tetrahydropyranderivaten umfassend a) die Herstellung eines Formyltetrahydropyrans gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, und b) die Verwendung des Formyltetrahydropyrans gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung des 2,5- disubstituierten Tetrahydropyranderivats.
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