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WO2006125527A1 - Verfahren zur herstellung von tetrahydropyran-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tetrahydropyran-derivaten Download PDF

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Publication number
WO2006125527A1
WO2006125527A1 PCT/EP2006/004388 EP2006004388W WO2006125527A1 WO 2006125527 A1 WO2006125527 A1 WO 2006125527A1 EP 2006004388 W EP2006004388 W EP 2006004388W WO 2006125527 A1 WO2006125527 A1 WO 2006125527A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
independently
polysubstituted
unsubstituted
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/004388
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eike Poetsch
Werner Binder
Michael Kirschbaum
Ralf Schaefer
Dieter Bensinger
Guenther Nothnagel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to CN2006800179265A priority Critical patent/CN101180286B/zh
Priority to KR1020077030166A priority patent/KR101307666B1/ko
Priority to DE112006001001T priority patent/DE112006001001A5/de
Priority to JP2008512721A priority patent/JP5259391B2/ja
Publication of WO2006125527A1 publication Critical patent/WO2006125527A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of tetrahydropyran derivatives, these tetrahydropyran derivatives and the use of these tetrahydropyran derivatives for the preparation of further tetrahydropyran derivatives.
  • the invention particularly relates to the preparation of halogenated tetrahydropyran derivatives.
  • mesogenic or liquid-crystalline tetrahydropyran derivatives which have (mesogenic) substituents, rings and / or ring systems which are suitable in the 2- and / or 5-position, since they have some electrooptical and / or ring systems which are advantageous for use in liquid-crystalline media possess further physical properties.
  • There is therefore a fundamental need for synthesis methods which are as simple and efficient as possible, and which also open up access to various 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivatives in great structural diversity.
  • 2,5-disubstituted dihydropyran derivatives can be obtained either by ring-closing cross-metathesis (DE 10 2004 021338 A1) or by enyne metathesis and optionally further cross-metathesis (DE 10 2004 022891 A1), in each case in the presence of a suitable metalloid.
  • Carbene complex metal-alkylidene complex
  • eg, Grubbs I or Grubbs II catalyst or related catalysts see, inter alia, WO 96/04289, WO 97/06185, Tmka et al., Acc. Chem. 2001, 34, 18, SK Armstrong, J.Chem.Soc, Perkin Trans. I (1998), 371; J. Renaud et al., Angew Chem (2000), 112, 3231).
  • Both methods are outlined in Scheme 1 a or Scheme 1 b, wherein "radical 1 " and “radical 2 " are each suitable (mesogenic) substituents, rings or ring systems. From the accessible dihydropyrans, the desired 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivatives can then also be prepared by (catalytic) hydrogenation.
  • tetrahydropyran derivatives can serve as starting compounds for the synthesis of (further) mesogenic or liquid-crystalline 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivatives.
  • the tetrahydropyran derivatives are said to have all or part of the desired trans stereochemistry already in the preparation.
  • -SO-, -SO 2 -, -CO-O- or -O-CO- may be replaced so that oxygen atoms in the chain are not directly linked to each other;
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 and A 6 independently, also rotated or mirrored, for
  • Z 1 is a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms, -CH 2 O-, -OCH 2 - and, if A 2 is not a cyclohexylene or cyclohexenylene ring, also - CF 2 O- may mean; a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl substituted alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms; Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 independently of one another a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms, -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CF 2 O-, where the -CF 2 O bridge does not have its O atom directly with a
  • Cyclohexylene or cyclohexenylene ring is linked; n1, n2 and n3 are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 independently of one another are H 1 halogen, -CN 1
  • Ci- 6 alkanyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, -OC r6 alkanyl, -OC 2-6 alkenyl, and -OC 2 - mean 6 alkynyl, wherein the aliphatic radicals unsubstituted or substituted with Halogen are monosubstituted or polysubstituted; preferably H or F; and
  • W 1 is -CH 2 -, -CF 2 - or -O-; in which case a and b are both O, then R 1 is not hydrogen, and in the case that a, b, c, d, e and f are all O at the same time, then R 1 and R 2 are not H or unsubstituted alkanyl.
  • the process according to the invention makes the halogenated tetrahydropyran derivatives of the formula I available with the aid of readily available and inexpensive reagents in a simple manner, with good yields and with high chemo- and stereoselectivity.
  • These tetrahydropyran derivatives of the formula I can in turn be used to prepare further mesogenic or liquid-crystalline tetrahydropyran derivatives.
  • the inventive method can in the presence of at least one Lewis acid containing at least one chlorine, bromine or iodine atom, or in the presence of at least one Brönsted acid (protic acid) containing at least one chloride, bromide or iodide anion, or in Presence of a mixture of at least one Lewis acid as defined above and at least one Bronsted acid as defined above.
  • the inventive method can under
  • Lewis and / or Bronsted acids are carried out, it being preferred to use not more than three different acids.
  • particularly preferred is only a Lewis acid or a Brönsted acid or a mixture of a Lewis acid and a
  • Formula III in the presence of at least one Lewis acid, which contains at least one chlorine, bromine or iodine atom. It is preferred that the Lewis acid contains, in addition to any non-halogen radicals or ligands present, only one type of these halogen atoms, ie either only chlorine atoms or only bromine atoms or only iodine atoms.
  • the halogen substituent X 1 of the tetrahydropyran derivative of the formula I corresponds to this halogen atom of the at least one Lewis acid.
  • the Lewis acid contains bromine atoms.
  • the at least one Lewis acid is selected from the
  • a group comprising compounds of the formulas M (X 1 ) n and R 3 M (X 1 ) n-1 , wherein
  • MB Al, Ga, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au and Bi;
  • X 1 represents Cl, Br or I;
  • R 3 is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10
  • n is an integer 2, 3, 4 or 5 and is selected to be equal to the formal oxidation number of M.
  • Lewis acids di-iso-butylaluminum chloride and B '''(X 1 ) 3, Al''' (X 1 ) 3, Ga IM (X 1 ) 3 , In III CX 1 J 3 , Sn IV (X 1 4 , Ti 1 V) 4 , Fe ''(X 1 ) 3 , Zn''(X 1 ) 2) Zr lv (X 1 ) 4 , NbV) s, Au''' (X 1 ) 3 and Bi '' (X 1 ) 3 with X 1 is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine and in particular bromine.
  • the exact amount of Lewis acid to be used can vary within a wide range and depends, inter alia, on the number of halogen atoms X 1 present per molecule of Lewis acid, especially as regards the minimum quantity to be used.
  • the Lewis acid will be present in an amount of from about 20 mole% to about 300 mole%, preferably from about 34 mole% to about 250 mole%, and more preferably from about 50 mole% to about 200 mole % used, wherein the amounts in each case refer to the homoallyl alcohol of the formula II.
  • the reaction temperature is generally between about -80 ° C and about +40 0 C, the exact choice of the reaction temperature also depends on the nature of the selected Lewis acid. Thus, the preferred temperature range for boron halides at -70 to -40 ° C for AI, In, Sn and Ti halides at -5O 0 C to 0 0 C and for Zn and Bi halides at 0 0 C. to + 40 ° C.
  • the reaction time is generally between 1 h and 72 h, preferably between 2 h and 36 h, and more preferably between 4 h and 24 h.
  • the reaction according to the invention can be carried out such that the Lewis acid is added as a solid or in solution to the mixture of the homoallyl alcohol of the formula II and the aldehyde of the formula III dissolved or suspended in a suitable solvent; Alternatively, the Lewis acid may also be initially charged and then, for example, successively mixed with the aldehyde and the homoallyl alcohol or vice versa.
  • the at least one Lewis acid is particularly preferably a compound of the formula M (X 1 ) n , where MB, Al, Fe, Zn or Bi, in particular Bi, is.
  • X 1 is Br.
  • the Lewis acid is AIBr 3 , ZnBr 2 or BiBr 3 .
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a Bronsted acid which contains at least one chlorine, bromine or iodine anion.
  • a Bronsted acid which contains at least one chlorine, bromine or iodine anion.
  • this Brönsted acid are hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide.
  • the Brönsted acid can be used, for example, as a gas which is converted into a further reactant of the process according to the invention, e.g. introduced in a suitable solvent-containing mixture; Alternatively, it is also possible to use a solution containing the Brönsted acid, for example HBr in glacial acetic acid.
  • hydrogen bromide is particularly preferable.
  • the Bronsted acid is used in stoichiometric or more than stoichiometric amount (based on the homoallyl alcohol of the formula II), in particular in the case of a hydrogen halide acid, preferably in an amount of about 100 mol% to about 350 mol%, particularly preferably in an amount of about 100 mol% to about 225 mol%, and more preferably in an amount of not more than about 150 mol%.
  • the reaction temperature in this embodiment is generally between about O 0 C and about + 7O 0 C, preferably between about 10 0 C about 4O 0 C and particularly preferably around room temperature (18-25 ° C).
  • Reaction time is generally between 1 h and 72 h, preferably between 2 h and 36 h and more preferably between 4 h and 24 h and is also influenced by the solvent chosen: In glacial acetic acid, for example, the reaction is usually faster than in water.
  • the reaction according to the invention can be carried out in such a way that the Brönsted acid is added as a solution to the mixture of the homoallyl alcohol of the formula II and of the aldehyde of the formula III dissolved or suspended in a suitable solvent; Alternatively, the Brönsted acid can also be introduced in gaseous form.
  • the reaction of the homoallyl alcohol of the formula II with the aldehyde of the formula III is carried out in the presence of a mixture of at least one Lewis acid and at least one Brönsted acid.
  • these acids are chosen so that they are chemically compatible with each other and do not lead to undesirable side reactions. It is advantageous if the Lewis acid has the same halogen atom as the Brönsted acid, ie, for example, in addition to hydrobromic acid, a Lewis acid bromide of the formula M (Br) n is used.
  • Preferred combinations are HBr with BiBr 3 or AuBr 3 .
  • the Lewis acid is another halogen atom can readily contain as the Brönsted acid, such as in the combination of FeCl 3 with HBr.
  • the compounds of the formula I prepared according to this process variant according to the invention then have as X 1 the halogen of the Brönsted acid, in the example mentioned with FeCl 3 and HBr X 1 is therefore Br.
  • This embodiment of the present invention makes it possible to use a significantly lower amount of Lewis acid compared to the embodiment in which only one or more Lewis acids, but no Bronsted acid is used. Since usually the Brönsted acid used is cheaper than the Lewis acid, this process variant leads to lower costs. At the same time, the use of the Lewis acid allows the process according to the invention to be carried out under milder conditions (in particular at a lower temperature) Reaction temperature) than they are to be observed with the exclusive use of a Brönsted acid.
  • Lewis acid and Bronsted acid can be used in any desired ratio to one another.
  • the Lewis acid based on the Brönsted acid, be present in an amount of from about 0.1 mol% to about 20 mol%, more preferably in an amount of from about 0.3 mol% to about 10 mol % and in particular in an amount of about 0.5 mol% to about 2 mol% is used.
  • the Brönsted acid is preferably used in at least stoichiometric (about 100 mol%) to super-stoichiometric (about 350 mol%) amounts with respect to the homoallyl alcohol of the formula II.
  • the reaction temperature in this embodiment of the invention is generally between about -1O 0 C and about +70 0 C. It is preferred to initially introduce the aldehyde of formula III and the homoallyl alcohol of formula II in a suitable solvent and at about -1O 0 C to about +35 0 C with the Lewis acid to put; then - preferably with external cooling - the Brönsted acid is introduced as a gas at about 0 0 C to about + 5O 0 C to saturation of the reaction medium. Also suitable solutions of Bronsted acids can be used.
  • the reaction time is generally between a few minutes and 24 hours, preferably between 10 minutes and 6 hours and more preferably between 15 minutes and 3 hours.
  • the reaction according to the invention can in principle be carried out solvent-free and preferably in a solvent or solvent mixture.
  • Suitable solvents are those which themselves do not act or act only to a slight extent as acid and are inert to the acid used. The exact choice of the medium depends above all on the solubility behavior of the reactants and on the acid.
  • Suitable solvents which can be used alone or in mixtures of 2 or 3 solvents as the reaction medium are, for example, water; Hydrocarbons such as hexanes, petroleum ether, benzene, toluene, xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, chloroform and especially dichloromethane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-propanol, n-butanol; Ethers, such as diethyl ether, di-isopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or 1,4-dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol, ethyl glycol or polyethylene glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Carbon disulphide; Nitro compounds like
  • Nitromethane or nitrobenzene wherein when using a Lewis acid (either alone or together with a Brönsted acid) as the acid used in the invention, water and alcohols are not used as a solvent or solvent component.
  • a Lewis acid either alone or together with a Brönsted acid
  • water and alcohols are not used as a solvent or solvent component.
  • tetrahydropyran derivatives of the formula I prepared by the process according to the invention generally have a ratio of trans-2.5 to cis-2,5 isomers of about 75:25 or 80:20 to 100: 0.
  • Other processes for the preparation of mesogenic or liquid-crystalline tetrahydropyran derivatives usually give isomer mixtures with a significantly greater cis-2,5-isomer content.
  • the inventive method is characterized by further advantages:
  • Tetrahydropyran derivatives of the formula I are obtainable in good to very good yields.
  • the reaction of the homoallyl alcohol of the formula II with the aldehyde of the formula III is also carried out with high chemoselectivity, i. unwanted by - products are not formed, or at most in small quantities, which further the use of
  • Tetrahydropyran derivatives of the formula I do not disturb.
  • the acid reagents used in the process according to the invention are readily available and usually commercially and inexpensively accessible, their handling requires no special or unusual precautions.
  • the process according to the invention opens up a convergent synthesis strategy for the preparation of further tetrahydropyran derivatives of high structural diversity.
  • Bandwidth various substituted tetrahydropyran derivatives of the formula I are prepared.
  • the compounds of the formula I which can be prepared by the process according to the invention either have no further ring or one, two, three or four further rings (or ring systems), ie the sum of the indices a, b, c, d , e and f is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • (a + b + c + d + e + f) is preferably> 1, especially 1, 2 or 3 and most especially 1 or 2. It is preferred in that the homoallyl alcohol of the formula II and thus the tetrahydropyran derivative of the formula I have no or one ring in the 5-position, ie a + b is preferably 0 or 1. It is further preferred that the aldehyde of the formula III and thus the Tetrahydropyran derivative of formula I in the 2-position either no further ring or one, two or three further rings, ie c + d + e + f is equal to 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2
  • X 1 is determined by the choice of the Lewis acid and / or Bronsted acid and is preferably bromine or chlorine, especially bromine. Bromine is easier to eliminate reductively than chlorine.
  • R 1 is preferably unsubstituted or substituted by one or more fluorine and / or chlorine atoms alkanyl, alkenyl, alkoxy or alkenyloxy each having 1 to 10 carbon atoms and - if a and / or b 1 is / are - also chlorine, fluorine or bromine. Particularly preferably R 1 is unsubstituted or substituted by one or more fluorine and / or chlorine atoms alkanyl or alkoxy each having 1 to 8
  • Carbon atoms in particular unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms and straight-chain alkanyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 2 is preferably Cl, F, Br, -OH, -CO 2 -Ci. 6 alkanyl, -O-aralkyl, -CH (CH 2 O- "protecting group") 2 , unsubstituted or substituted by one or more fluorine and / or chlorine atoms alkanyl, alkenyl, alkoxy or alkenyloxy each having 1 to 8 carbon atoms, especially preferably F, Cl, -OH, -CO 2 -C 6 -alkanyl, -OCH 2 phenyl, -CH (CH 2 OCH 2 aryl) 2 , unsubstituted or substituted by one or more fluorine and / or chlorine atoms alkanyl or alkoxy each with 1 to 8 Carbon atoms and in particular F, Cl, -CO 2 -methyl, -ethyl, -n-propyl, -i-propyl, -n-butyl, -t-butyl
  • R 1 and R 2 also include groups which result from multiple substitution of CH 2 groups by said elements, as far as they are conventional, such as. B. for R 2 and Arylsulfonklareester -O (SO 2 ) -Ar
  • R 1 preferably does not denote hydrogen, halogen or CN.
  • R 2 is preferably not hydrogen, halogen, -CN, -NCS, -NO 2 , -OH, -SF 5 , -O-aralkyl or alkoxy.
  • the rings A 1 and A 2 independently of one another preferably represent 1,4-cyclohexylene or optionally 1,4-phenylene substituted by 1 to 4 fluorine atoms and more preferably
  • the rings A 3 , A 4 , A 5 and A 6 are each, independently of one another, preferably Q 1, 4 -cyclohexylene or substituted by 0 to 4 fluorine atoms 1, 4-
  • Z 1 and Z 2 are preferably a single bond or an alkylene bridge having 2, 4 or 6 carbon atoms, which may also be substituted by one or more fluorine atoms. Particularly preferably Z 1 and Z 2 are both each a single bond.
  • Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are each, independently of one another, preferably a single bond, -CH 2 O- or -CF 2 O-, where the -CF 2 O bridge does not have its O atom directly with a cyclohexylene or cyclohexenylene ring is linked. They are particularly preferably independently of one another a single bond, -CF 2 O- or -CH 2 O-, wherein it is very particularly preferred that in each case only one of Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 is not a single bond. In the event that Z 3 , Z 4 , Z 5 or Z 6 include an oxygen atom, this is preferably not directly bonded to the aldehyde group in formula III.
  • the bridge members Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are particularly preferably chosen so that when they are directly connected to the tetrahydropyran ring in formula I or with the aldehyde group, do not contain an oxygen atom.
  • Preferred homoallylic alcohols of the formula II are selected from the compounds of the formulas 11-1 to II-9:
  • R 1 is as defined above, and preferably represents a 1-7 C alkyl radical.
  • the inventive method an additional process step, which is characterized by the reductive elimination of the substituents X 1 to a compound of formula I, where the other substituents of the tetrahydropyran ring can have different meanings by derivatization.
  • This further process step preferably takes place after the reaction of II with III, more preferably the reductive elimination takes place without further intermediates after ring formation.
  • a preferred embodiment of the reductive elimination of I to IV 20 comprises a radical chain reaction, in the course of which - formally abstracted - the halogen atom X 1 is abstracted in the tetrahydropyran derivative of the formula I and replaced by a hydrogen atom. It is particularly preferred that X 1 in the compound of the formula I to be reacted is bromine or chlorine, in particular bromine.
  • this preferred embodiment of the inventive reductive elimination is carried out in the presence of an organotin hydride or an organosilicon hydride.
  • organotin hydrides are trialkyl and monoaralkyldialkyltin hydrides, especially
  • trialkyltin hydrides in particular tri-n-butyltin hydride (BuaSnH).
  • BuaSnH tri-n-butyltin hydride
  • organotin hydrides which are preferably solid, preferably solid organic, is preferred
  • the organotin hydride bound to a solid support is usually used in amounts of 2 to 4 equivalents, based on the compound of the formula I.
  • Preferred organosilicon hydrides are substituted silanes, particularly preferably tris (trialkylsilyl) silanes, in particular tris (trimethylsilyl) silane (TTMSS) (see, for example, M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 678-683).
  • TTMSS tris (trialkylsilyl) silanes, in particular tris (trimethylsilyl) silane (TTMSS)
  • TTMSS tris (trialkylsilyl) silanes, in particular tris (trimethylsilyl) silane (TTMSS)
  • TTMSS tris (trimethylsilyl) silane
  • the Organosiliciumhydrid is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably from 1, 1 to 1, 5 equivalents, relative to the compound to be reduced of the formula I. 1
  • a further reducing agent such as a complex metal hydride, for example sodium borohydride, Na
  • This preferred embodiment of the invention using an organotin hydride or an organosilicon hydride is usually carried out in the presence of at least one radical chain reaction initiator ("radical initiator"), such as a suitable azo or peroxy compound, for example AIBN (2,2'-azobisisobutyronitrile). or p-methoxybenzoyl peroxide in the presence of UV light.
  • radiation initiator such as a suitable azo or peroxy compound, for example AIBN (2,2'-azobisisobutyronitrile). or p-methoxybenzoyl peroxide
  • the free radical initiator is used in amounts customary for this type of reaction, preferably in an amount of from 1 to 20 mol%, based on the compound of the formula I.
  • the reaction can also be initiated by the action of UV radiation be set.
  • Suitable solvents for this preferred embodiment of the invention are hydrocarbons such as heptane, benzene, xylenes and ethers such as dimethoxyethane or methoxyethanol.
  • the reaction is usually carried out at 20 to 140 0 C.
  • the reaction time is usually 2 to 24 h.
  • X 1 in formula I is bromine and the reductive elimination is carried out by reaction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst and a base.
  • the hydrogenation catalyst is a homogeneous catalyst (eg, a Pd (O) or Pd (II) or a Ni (O) or Ni (II) complex with alkyl- and / or aryl-substituted phosphine or phosphite ligands) or preferred a heterogeneous transition metal catalyst.
  • the hydrogenation catalyst is particularly preferably a heterogeneous palladium, platinum or nickel catalyst, in particular palladium. Particularly preferred is palladium on carbon or palladium on alumina, especially on carbon.
  • the base is preferably a nitrogen base or an amine, in particular a tertiary amine.
  • the amine is preferably a trialkylamine, particularly preferably diisopropylethylamine or thethylamine, in particular triethylamine.
  • the reaction is preferably carried out in 3 to 20 times the amount of THF at a hydrogen pressure between 1 and 50 bar within 1 to 24 hours at a temperature of about 20 to about 120 0 C.
  • the two above-mentioned preferred embodiments of the reductive elimination are characterized inter alia by the fact that the reductive elimination of the tetrahydropyran derivative of the formula I to give the tetrahydropyran derivative of the formula IV while retaining the configuration of the substituents in the 2- and 5-position of the tetrahydropyran rings.
  • the halogenated tetrahydropyran of the formula I in which all three substituents are in the 2-, 4- and 5-position in equatorial orientation, so that the substituent is located in the 2-position trans to the substituent in the 5-position, under Obtaining the stereochemistry the corresponding tetrahydropyran derivative of formula IV with trans-2,5-disubstitution.
  • a, b, c, d, e, f, R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 are as defined above for formula I; and in a second step (B) the dihydropyran derivative of the formula Va and / or Vb is converted into the tetrahydropyran derivative of the formula IV.
  • HX 1 from the tetrahydropyran derivative of formula I is carried out with a strong base.
  • Alcoholates for example alkali metal alkoxides, such as sodium ethylate or potassium tert-butoxide, and strong nonionic nitrogen bases with a pKa value> 20 have proven to be suitable.
  • Examples of these strong nonionic nitrogen bases are those mentioned by JG Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44, including 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); and 1, 1, 3,3-tetramethylguanidine (TMG), 7-methyl-1, 5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene (MTBD) and 2,8,9-triisopropyl-2,5 , 8,9-tetraaza-1 - phosphabicyclo [3.3.3] undecane (TTPU) (see also S. Arumugam, JG Verkade, J. Org. Chem. 1997, 62, 4827).
  • the elimination is preferably carried out in suitable inert solvents or in solvent mixtures, for example in aromatic
  • Hydrocarbons for example toluene, or ethers, for example, 1, 4-dioxane, dimethoxyethane and tetrahydrofuran.
  • the use of nonpolar solvents is particularly preferred.
  • the reaction is generally carried out at temperatures between room temperature and boiling temperature, preferably at elevated temperatures of about 60 0 C to boiling point, more preferably from about 8O 0 C to boiling.
  • the reaction time of the first step (A) is generally between about 1 hour and about 48 hours, preferably between about 4 hours and about 16 hours.
  • step (A) of this preferred embodiment of the invention a mixture of the two dihydropyran derivatives of the formulas Va and Vb is formed, in most cases in an isomer ratio of about 2: 1.
  • step (B) a separation of the two isomers before the further reaction in step (B) is in principle possible with conventional separation methods such as chromatography, but is generally not carried out.
  • the compound of the formula Vb obtainable according to this embodiment of the invention has the same configuration with respect to the configuration of the substituents in the 2- and 5-position of the tetrahydropyran ring as the starting compound of the formula I.
  • the tetrahydropyran derivative of the formula I with all equatorial arrangement readily accessible to the corresponding trans-2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative of the formula Vb.
  • Step (B) for the formation of the tetrahydropyran derivative of the formula IV is carried out under catalytic hydrogenation.
  • the hydrogenation can be under both homogeneous as well as under heterogeneous catalysis.
  • the dihydropyran derivatives of the formula Vb the hydrogenation itself and the choice of conditions under which the hydrogenation is carried out have no influence on the stereochemical orientation of the substituents in the 2- and 5-position of the heterocyclic ring.
  • the corresponding trans-2,5-disubstituted tetrahydropyrans of formula IV are obtained from the most and preferably present trans-2,5-disubstituted compounds of formula Vb to obtain the stereochemistry.
  • the further reaction procedure for the formation of the tetrahydropyran derivatives of the formula IV generally has an influence on the arrangement of the substituents in the 2- and 5-positions of the oxygen heterocycle relative to one another.
  • the heterogeneously catalyzed hydrogenation for example on a heterogeneous palladium, platinum or nickel catalyst mostly predominantly ordirectorsch manure the cis-2,5-configured tetrahydropyran of formula IV.
  • Another object of the present invention are compounds of the formula I. wherein a, b, c, d, e and f are independently 0 or 1, where a + b + c + d + e + f is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 and A 6 independently, also rotated or mirrored, for
  • Z 1 is a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms, -CHaO-, -OCH 2 - and, when A 2 is not a cyclohexylene or cyclohexenylene, also -CF 2 O- can mean;
  • Z 2 represents a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl substituted alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms;
  • Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 independently of one another a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms, -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CF 2 O-, wherein the -CF 2 O bridge is not linked via its O atom directly to a cyclohexylene or cyclohexenylene ring; n1, n2 and n3 are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Y 1, Y 2, Y 3, Y 4, Y 5 and Y 6 are independently H, halo, -CN, Ci- 6 alkanyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, -OCre alkanyl .
  • W 1 is -CH 2 -, -CF 2 - or -O-; in the event that a and b are 0, then R 1 is not H; and in the case that a, b, c, d, e and f are all O at the same time, then R 1 and R 2 are not H or unsubstituted alkanyl.
  • the radicals, substituents and indices a, b, c, d, e, f, X 1 , R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 of the compounds of the formula I according to the invention have the same preferred and particularly preferred meanings given for formula I above in connection with the process according to the invention for their preparation.
  • the substituents are preferably arranged in the 2,5-position trans to each other. In the chair conformation, they are both in an equatorial position in this case.
  • Tetrahydropyran ring in the 2-, 4- and 5-position are all arranged equatorially.
  • the starting compounds of the formulas II and III used in the process according to the invention can be prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works of synthetic organic chemistry, such as Houben-Weyl, Methoden organic Chemie, Georg-Thieme). Verlag, Stuttgart), under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned.
  • aldehydes of the formula III are commercially available or, for example, from other aldehydes by known in the art
  • aldehydes of the formula III in which the formyl group is bonded to a cyclohexyl ring (if, for example, in formula IIIc is 1, Z 3 is a single bond and A 3 is a cyclohexylene radical) according to the DE 196 12 814 A1 disclosed Produce process.
  • aldehydes of the formula III in which the formyl group is linked, for example, via a single bond to an optionally substituted phenylene radical if, for example, in formula MI c is 1, Z 3 is a single bond and A 3 is a phenylene radical
  • Z 3 is a single bond and A 3 is a phenylene radical
  • Z 3 is an alkylene bridge, -CH 2 O-, -OCH 2 - or -CF 2 O- is connected to a cyclic radical
  • Z 3 is an alkylene bridge, -CH 2 O-, -OCH 2 - or - CF 2 O- and
  • a 3 has one of the meaning given in claim 1 and in the description above
  • DIBAL-H di-iso-butylaluminum hydride
  • aldehydes of formula III are available in which the formyl is connected via a single bond with the 5-position of a tetrahydropyranyl radical which is also substituted in the 2-position.
  • DIBAL-H di-iso-butylalumniumhydrid
  • the halide C is - according to the procedure in Scheme 2 - transferred with a suitable reagent in the organometallic derivative D, which is then reacted with E to Homoallylacetat F. From F, the desired homoallyl alcohol of the formula II is then obtainable by saponification.
  • homoallylic alcohols of the formula II in which R 1 - [A 1 -Z 1 ] a - [A 2 -Z 2 ] b - represents an alkyl radical are also prepared by appropriate alkylation with an alkyl halide R 1 - [A 1 -Z 1 ] a - [A 2 -Z 2 ] b -Hal the dianion of crotonic acid and subsequent reduction with LiAlH 4 accessible.
  • This dianion is obtained from crotonic acid, for example by reaction with 2 equivalents of lithium diisopropylamide (LDA) (compare PE Pepper, LS Silbert, J. Org. Chem. 36 (1971) 3290, RH van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 50 (1985) 342).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Alkyl unless otherwise defined in this specification or claims, is in its most general meaning a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical of 1 to 15 (ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15) carbon atoms; this remainder is unsuitable substituted or mono- or poly-substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, carboxy, nitro, -NH 2 , -N (alkanyl) 2 and / or cyano, wherein the multiple substitution can take place with the same or different substituents.
  • the alkyl radical in the aliphatic hydrocarbon chain itself may also be functionalized.
  • alkyl radical is a saturated radical, it is also referred to as "alkanyl”.
  • alkyl also includes unsubstituted or correspondingly in particular with F, Cl, Br, I and / or CN mono- or polysubstituted or differently substituted
  • alkyl is a straight-chain or branched, unsubstituted or substituted alkanyl, alkenyl or alkoxy radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • alkyl is an alkanyl radical, this is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl ; CF 3, CHF 2, CH 2 F, CF 2 CF 3.
  • the alkanyl radical is particularly preferably straight-chain and unsubstituted or substituted by F.
  • alkyl also includes "alkoxy" or "oxaalkyl” radicals.
  • alkoxy is meant an O-alkyl radical in which the oxygen atom is bonded directly to the group or substituted ring substituted by the alkoxy radical and alkyl is as defined above; preferably, alkyl is then alkanyl or alkenyl.
  • Preferred alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy and octoxy, where any of these radicals can also be substituted, preferably with one or more fluorine atoms.
  • oxaalkyl means alkyl radicals in which at least one non-terminal CH 2 group is represented by -O- replaced, that no adjacent heteroatoms (O, S) are present.
  • oxaalkyl includes straight chain radicals of the formula C a H 2a + iO- (CH 2 ) b - wherein a and b are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; more preferably a is an integer from 1 to 6 and b is 1 or 2.
  • thioalkyl preferably comprises a straight-chain radical of the formula C a H2a + iS- (CH 2 ) b-, where a is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 and b is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; more preferably a is an integer from 1 to 6 and b is 0, 1 or 2.
  • the thioalkyl radical may also be substituted with F, Cl, Br, I and / or -CN and is preferably unsubstituted.
  • An alkenyl radical may contain 2 to 15 (ie 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15) carbon atoms and is branched chain or preferably straight chain.
  • one or more CH 2 groups may each be independently replaced by -O- ("alkenyloxy"), -S-, -C ⁇ C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so in that heteroatoms (O, S) are not directly linked to one another.
  • the CH CH group can exist in two configurations, namely E-isomer and Z-isomer.
  • the same applies to the substituted with halogen and / or -CN C C double bond groups.
  • the E isomer (trans) is preferred.
  • the alkenyl radical preferably contains 2, 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms and denotes vinyl, allyl, 1-E-propenyl, 2- Propenyl, 1E-butenyl, 1E-pentenyl, 1E-hexenyl, 1E-heptenyl, 2-propenyl, 2E-butenyl, 2E-pentenyl, 2E-hexenyl, 2E-heptenyl, 3-butenyl, 3E-pentenyl, 3E-hexenyl, 3E-heptenyl, 4-pentenyl, 4Z-hexenyl, 4E-hexenyl, 4Z-heptenyl, 5-hexenyl and 6-heptenyl.
  • Particularly preferred alkenyl radicals are vinyl, allyl 1- E-propenyl, 2-propenyl and 3E-butenyl.
  • an alkynyl radical is present.
  • the replacement of one or more CH 2 groups by -CO-O- or -O-CO- is possible.
  • the following of these radicals are preferred: acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, acetyloxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pentanoyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl, 2-acetyloxypropyl, 3-propionyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl
  • this radical may be straight-chain or branched , It is preferably straight-chain and has 4 to 12 C atoms.
  • alkyl radical, alkanyl radical, alkenyl radical or alkoxy radical is substituted by at least one halogen
  • this radical is preferably straight-chain.
  • Halogen is preferably F or Cl.
  • halogen is preferably F.
  • the resulting residues also include perfluorinated radicals.
  • the fluoro or chloro substituent may be in any position, but preferably in the ⁇ position.
  • alkylene or “alkylene bridge” - unless the terms are defined elsewhere in this description or in the claims - for a divalent aliphatic hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8 carbon atoms in the chain, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by halogen, CN, carboxy, nitro, alkanyl, alkoxy, - NH 2 or substituted with -N (alkanyl) 2 , wherein the multiple substitution with the same or different Substituents can be made.
  • Alkylene or "alkylene bridge” is preferably a straight-chain, unsubstituted or mono- or disubstituted fluorine-substituted, saturated aliphatic radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6 carbon atoms, in particular -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 4 -, -CF 2 CF 2 - and - (CF 2 J 4 -.
  • aralkyl refers to an aryl-alkyl radical, ie a radical in which an aryl substituent is linked via an alkyl bridge to an atom, a chain, another radical or a functional group
  • the alkyl bridge is preferably a saturated bivalent hydrocarbon radical ("alkylene"), in particular methylene (-CH 2 -) and ethylene (-CH 2 -CH 2 -).
  • alkylene methylene
  • -CH 2 -CH 2 -CH 2 - ethylene
  • Preferred examples of an aralkyl group are benzyl and phenethyl.
  • an "aralkyl-O-radical" for the purposes of the present invention is an aralkyl radical which is linked via an oxygen atom bound to the alkyl bridge with another atom, a chain, another radical or a functional group.
  • Preferred examples of an aralkyl O radical are O-benzyl and O-CH 2 CH 2 phenyl.
  • methylene groups of this aralkyl radical can be replaced by hetero bridges such as -O-, -SO 2 -, - (CO) -, etc., so that convenient leaving and protecting groups are obtained.
  • Aryl for an aromatic or partially aromatic ring system, in the narrower one Sense of a benzene ring which may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by simple groups such as 1-5C alkyl, halo, nitro, cyano, etc. to modify or sterically shield its electronic properties (eg tert-butyl).
  • the group aryl is preferably a phenyl radical or a p-tolyl radical.
  • Halogen in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • an "acetal” is the product of a (formal) addition of one equivalent of an alcohol (for example, ethanol) to the carbonyl function of an aldehyde (also referred to as “hemiacetal") or two equivalents of an alcohol (or two) Alcohols) to the carbonyl function of an aldehyde.
  • a "hydrate” of an aldehyde in the context of the present invention is the product of a (formal) addition of one equivalent of water to the carbonyl function of an aldehyde (also called “half” or “semihydrate”) or two equivalents of water to the carbonyl function to understand an aldehyde. It should be noted that an aldehyde with a corresponding acetal (and
  • the compounds of the invention in isomerically pure form for example as pure enantiomers, diastereomers, E or Z isomers, trans or cis isomers, or as a mixture of several isomers in any ratio, for example as a racemate, E / Z isomer mixture or as a cis / trans isomer mixture, may be present.
  • Protective groups may be used to protect optionally functional groups or substituents which may be present in the compounds used in the process according to the invention from undesired reactions in the reaction according to the invention and / or preceding or subsequent reaction and / or work-up steps, which cleavage again after the reaction has ended can be.
  • Methods for using suitable protecting groups are known to those skilled in the art and described, for example, in TW Green, PGM Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons (1999).
  • 0.1 mol of the aldehyde of the formula III and 0.1 mol of the homoallyl alcohol of the formula II are initially charged in 100 ml of dichloromethane. To this mixture is added 0.05 mol to 0.06 mol of a Lewis acid in solid form. After complete reaction (TLC check), the reaction mixture is either filtered through silica gel or worked up in an aqueous state. In this case, 100 ml of water are added dropwise to the mixture and then concentrated with 30 ml. Hydrochloric acid added. It is stirred until complete phase separation. The organic phase is mixed with water, hydrochloric acid and heptane and separated after settling of the aqueous phase. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases are combined and evaporated. The residue is further purified by chromatography on silica gel, crystallization or distillation.
  • 0.1 mol of the aldehyde of formula III, 0.1 mol of Homoallylalkohols of formula II and 0.5 to 5 mol% of the Lewis acid are introduced into 100 ml of dichloromethane at a temperature of 0 0 C to room temperature. Then, under external cooling, gaseous hydrochloric acid is introduced to saturation. The reaction mixture is then added with stirring to saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel, crystallization or distillation.
  • the brominated substrate of the formula I is dissolved in a sufficient amount of tetrahydrofuran (between about four to twelve times the volume or mass of the compound of formula II) with 10 to 30 wt .-% (based on I) 5% palladium on carbon, containing 54.7% water, 2.5 molar equivalents of triethylamine and twice the amount of water (based on the substrate) and hydrogenated in a pressure autoclave at a pressure of 4 to 6 bar with hydrogen until the theoretical hydrogen uptake , After cooling, the reaction mixture is filtered, the filtrate is poured onto ice and concentrated with conc. Hydrochloric acid, the pH to 1. It is extracted twice with heptane or heptane / toluene mixture. The combined organic phases are washed with water four times and evaporated after drying. Further purification takes place - depending on the nature of the product - by means of crystallization, chromatography and / or distillation.
  • TTMSS tris (trimethylsilyl) silane
  • Example B Analogously to Example B is obtained from the tetrahydropyran derivative no. 4 from Table 3 (isomerically pure 2,4-cis) D1; Yield (not optimized): 93%.
  • reaction mixture was evaporated and filtered through silica gel with heptane / toluene (8: 2). Then, by recrystallization from ethanol and heptane, 24.8 g (37% of theory) of 99.5% hydrogenation product IV-c in all-trans configuration are obtained (melting point 62 ° C., K 62 SmB 218 I 1 extrapolated clearing point from 10% in the nematic mixture ZLI-4792: 231 ° C).
  • the indication of the signal position is in ppm relative to
  • Tetramethylsilane the size of the coupling constant J is given in Hertz (Hz).
  • the abbreviations m stand for multiplet, s for singlet, d for doublet, t for triplet, q for quartet. This information also applies to all other NMR spectra listed.
  • 338, 336 Molpeaks; 319, 317: M-19 (F) 257: M® -Br; 97: C 7 H 13 ,, 55: C 4 H 7 -B base peak.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten aus Homoallylalkoholen und Aldehyden, diese Tetrahydropyran-Derivate und die Verwendung dieser Tetrahydropyran-Derivate zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-Derivate. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten.

Description

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran- Derivaten, diese Tetrahydropyran-Derivate und die Verwendung dieser Tetrahydropyran-Derivate zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-
Derivate. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten.
Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen Tetrahydropyran-Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, etwa als Inhaltsstoffe von natürlichen oder synthetischen Aromastoffen, von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser nützlichen Substanzen.
Von besonderem Interesse sind dabei mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate, welche in 2- und/oder 5-Position geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe und/oder Ringsysteme aufweisen, da sie einige, für die Verwendung in flüssigkristallinen Medien vorteil- hafte elektrooptische und weitere physikalische Eigenschaften besitzen. Daher besteht grundsätzlich Bedarf für möglichst einfache und effiziente Syntheseverfahren, welche außerdem einen Zugang zu verschiedenen 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivaten in großer struktureller Vielfalt eröffnen.
Zwei derartige Syntheseverfahren beruhen auf der Anwendung von sogenannten Olefin-Metathese-Reaktionen unter Metall-Alkyliden-Komplex- Katalyse. Mit Hilfe dieser Verfahren sind 2,5-disubstituierte Dihydropyran- Derivate entweder durch eine ringschließende Kreuzmetathese (DE 10 2004 021338 A1 ) oder durch eine Eninmetathese und gegebenenfalls eine weitere Kreuzmetathese (DE 10 2004 022891 A1 ) zugänglich, jeweils in Gegenwart eines geeigneten Metall-Carben-Komplexes (Metall-Alkyliden- Komplexes) (z.B. Grubbs-I- oder Grubbs-Il-Katalysator oder verwandte Katalysatoren; siehe u.a. WO 96/04289; WO 97/06185; T.M. Tmka et al., Acc. Chem. Res. 2001 , 34, 18; S.K. Armstrong, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I (1998), 371 ; J. Renaud et al. Angew. Chem. (2000), 112, 3231). Beide Verfahren sind in Schema 1 a beziehungsweise Schema 1 b skizziert, wobei "Rest1" und "Rest2" jeweils für geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe beziehungsweise Ringsysteme stehen. Aus den zugänglichen Dihydropyranen können dann mittels (katalytischer) Hydrierung auch die gewünschten 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivate hergestellt werden.
Figure imgf000003_0001
Schema 1a. Cy = Cyclohexyl.
H u=(
Ph
Figure imgf000003_0002
H
Rest- Λ (PCy3)2CI2Ru=^
Ph
Figure imgf000003_0003
Schema 1b. Allerdings sind diese beiden Syntheseverfahren wegen des hohen Preises der einzusetzenden Metall-Alkyliden-Komplexe teuer, so dass preiswertere Verfahren wünschenswert erscheinen.
J.O. Metzger und U. Biermann, Bull. Soc. BeIg. (1994), 103, 393-397, beschreiben die Aluminiumchlorid-induzierte Addition von Formaldehyd an substituierte Alkene unter Bildung von 4-Chlor-substituierten Tetrahydro- pyran-Derivaten, welche anschließend in die korrespondierenden halogenfreien Tetrahydropyran-Derivate überführt werden können. Sie offenbaren ein einziges Beispiel der Synthese eines 4-Chlor-Tetrahydro- pyran-Derivats mit zwei Substituenten in 2- beziehungsweise 5-Position, welches als Ausgangsverbindung einen Homoallylalkohol benötigt, der diese beiden Substituenten trägt. Diese Synthese besitzt jedoch geringe Konvergenz und Divergenz, und die Verwendung eines disubstituierten Homoallylalkohols gestattet lediglich die Herstellung von Vorstufen von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivaten mit nur sehr beschränkter struktureller Breite.
E. Hanschke, Chem. Ber. (1955) 88, 1053-61 , beschreibt die Umsetzung von unsubstituiertem Homoallylalkohol mit Formaldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoffen und mit unsubstituierten C-M-Alkanylaldehyden sowie mit Crotylaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoff unter erhöhtem Druck, wobei die für die weitere Umsetzung erwünschten 4- Halogen-substituierten Tetrahydropyran-Derivate nur unselektiv in geringen Ausbeuten neben weiteren Produkten erhalten werden.
J. S. Yadav et al., Synth. Comm. (2002), 32, 1803-1808 beschreiben eine Cyclisierung von Benzaldehydderivaten mit (I-Aryl)-Allylalkoholen. Die resultierenden 4-Chlor-Tetrahydropyrane sind nicht in der gewünschten Art und Weise substituiert. In 3- und 5- Position sind die Produkte unsubstituiert. Als Reagenz wird das Chlorid von Bismut(lll) im Zusammenwirken mit Mikrowellen in Abwesenheit von Lösungsmitteln vorgeschlagen, aber keine Bromide oder lodide.
Es besteht daher die Aufgabe, ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten anzugeben, welche ihrerseits - A -
als Ausgangsverbindungen für die Synthese (weiterer) mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner 2,5-disubstituierter Tetrahydropyran- Derivate dienen können. Die Tetrahydropyran-Derivate sollen außerdem schon in der Herstellung ganz oder teilweise die gewünschte trans- Stereochemie aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I
Figure imgf000005_0001
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Homoallylalkohol der Formel Il
Figure imgf000005_0002
mit einem Aldehyd der Formel III oder dessen Acetal oder Hydrat
Figure imgf000005_0003
in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, und/oder einer Brönsted-Säure, die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidion enthält, umgesetzt wird, wobei in den Formeln I, Il beziehungsweise III a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist; X1 Chlor, Brom oder lod ist;
R1 H, Halogen, -CN, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C=C-, -CH=CH-, -O-, -S-,
-SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
R2 H, Halogen, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
A1, A2, A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000006_0001
Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2- bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF2O- bedeuten kann; eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- bedeuten, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem
Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4 sind;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 unabhängig voneinander H1 Halogen, -CN1
Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCr6-Alkanyl, -OC2-6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; bevorzugt H oder F; und
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b zugleich O sind, dann R1 nicht Wasserstoff bedeutet, und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich O sind, dann R1 und R2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl sind.
Bevorzugt ist R1 kein Wasserstoff, Halogen oder CN wenn (a + b) = 0 ist. Bevorzugt ist R2 keine Gruppe H, Halogen, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl oder Alkoxy, wenn (c + d + e + f) = O ist.
Der Einfachheit halber erfolgt in der vorliegenden Beschreibung die Nummerierung der Tetrahydropyran-Ringpositionen in Formel I - soweit nichts anderes ausdrücklich angegeben - wie folgt:
Figure imgf000007_0001
Das erfindungsgemäße Verfahren macht die halogenierten Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mit Hilfe gut zugänglicher und preiswerter Reagenzien in einfacher Weise, guten Ausbeuten und hoher Chemo- und Stereoselektivität verfügbar. Diese Tetrahydropyran-Derivate der Formel I können ihrerseits verwendet werden, weitere mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, oder in Gegenwart wenigstens einer Brönsted-Säure (Protonensäure), die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidanion enthält, oder in Gegenwart eines Gemischs wenigstens einer wie oben definierten Lewis- Säure und wenigstens einer wie oben definierten Brönsted-Säure ausgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter
Verwendung einer oder mehrerer verschiedener Lewis- und/oder Brönsted- Säuren durchgeführt werden, wobei es bevorzugt ist, nicht mehr als drei verschiedene Säuren einzusetzen. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren lediglich eine Lewis-Säure oder eine Brönsted-Säure oder ein Gemisch aus einer Lewis-Säure und einer
Brönsted-Säure eingesetzt. Soweit voranstehend und nachfolgend von "der Säure" die Rede ist, ist damit - sofern nichts abweichendes angegeben - sowohl die Verwendung einer einzigen Säure als auch mehrerer verschiedener Säuren gemeint. Bei Verwendung von mehr als einer Säure wird die Auswahl mehrerer Säuren nicht besonders beschränkt, sofern diese untereinander chemisch verträglich sind und keine unerwünschten Nebenreaktionen bewirken.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel Il mit dem Aldehyd der
Formel III in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält. Es ist bevorzugt, dass die Lewis-Säure neben gegebenenfalls vorhandenen Nicht-Halogen- Resten oder -Liganden jeweils nur eine Art dieser Halogenatome enthält, d.h. entweder nur Chloratome oder nur Bromatome oder nur lodatome. Der Halogensubstituent X1 des Tetrahydropyran-Derivats der Formel I entspricht diesem Halogenatom der wenigstens einen Lewis-Säure. Ganz besonders bevorzugt enthält die Lewis-Säure Bromatome. Bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure ausgewählt aus der
Gruppe, die Verbindungen der Formeln M(X1)n und R3M(X1)n-1 umfasst, wobei
M B, AI, Ga, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au und Bi bedeutet; X1 Cl, Br oder I bedeutet;
R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.
Beispiele dieser Lewis-Säuren sind Di-iso-butylaluminiumchlorid sowie B'"(X1)3, AI'"(X1)3, GaIM(X1)3, In111CX1J3, Snlv(X1)4, Ti1V)4, Fe'"(X1)3, Zn"(X1)2) Zrlv(X1)4, NbV)s, Au'"(X1)3 und Bi'"(X1)3 mit X1 gleich Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Chlor oder Brom und insbesondere Brom.
Die genaue Menge an einzusetzender Lewis-Säure kann in einem weiten Bereich variieren und hängt - vor allem was die zu verwendende Mindestmenge betrifft - unter anderem von der pro Molekül Lewis-Säure vorhandenen Anzahl an Halogenatomen X1 ab. So können im Fall der Lewis-Säuren, deren Atom M die formale Oxidationszahl 4 (IV) aufweist, bereits 25 mol%, bezogen auf den umzusetzenden Homoallylalkohol der Formel II, ausreichen, um einen vollständigen Umsatz der Reaktionspartner zu gewährleisten. Im allgemeinen wird die Lewis-Säure in einer Menge von etwa 20 mol% bis etwa 300 mol%, bevorzugt in einer Menge von etwa 34 mol% bis etwa 250 mol% und besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 50 mol% bis etwa 200 mol% verwendet, wobei sich die Mengenangaben jeweils auf den Homoallylalkohol der Formel Il beziehen.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -80°C und etwa +400C, wobei die exakte Wahl der Reaktionstemperatur auch von der Natur der jeweils gewählten Lewis-Säure abhängt. So liegt der bevorzugte Temperaturbereich für Borhalogenide bei -70 bis -40°C, für AI-, In-, Sn- und Ti-Halogenide bei -5O0C bis 00C und für Zn- und Bi-Halogenide bei O0C bis +40°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Lewis-Säure als Feststoff oder in Lösung zum dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel Il und des Aldehyds der Formel III hinzugegeben wird; alternativ kann auch die Lewis-Säure vorgelegt und dann beispielsweise nacheinander mit dem Aldehyd und dem Homoallylalkohol oder umgekehrt versetzt werden.
Besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure eine Verbindung der Formel M(X1 )n, wobei M B, AI, Fe, Zn oder Bi, insbsesondere Bi, ist. X1 steht insbesondere für Br. Insbesondere ist die Lewis-Säure AIBr3, ZnBr2 oder BiBr3.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart einer Brönsted-Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodanion enthält. Beispiele dieser Brönsted-Säure sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und lodwasserstoff. Die Brönsted-Säure kann beispielsweise als Gas eingesetzt werden, welches in eine die weiteren Reaktionspartner des erfindungsgemäßen Verfahrens z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel enthaltende Mischung eingeleitet wird; alternativ ist auch die Verwendung einer die Brönsted-Säure enthaltenden Lösung möglich, zum Beispiel HBr in Eisessig. Als in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Brönsted-Säure ist Bromwasserstoff besonders bevorzugt. Die Brönsted-Säure wird - insbesondere wenn es sich um eine Halogenwasserstoff-Säure handelt - in stöchiometrischer oder überstöchiometrischer Menge (bezogen auf den Homoallylalkohol der Formel II) eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 350 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 225 mol% und insbesondere in einer Menge von nicht mehr als etwa 150 mol%.
Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Ausführungsform im allgemeinen zwischen etwa O0C und etwa +7O0C, bevorzugt zwischen etwa 100C etwa 4O0C und besonders bevorzugt um Raumtemperatur (18-25°C). Die
Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h und wird auch vom gewählten Lösungsmittel beeinflusst: In Eisessig beispielsweise verläuft die Umsetzung in der Regel schneller als in Wasser. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Brönsted-Säure als Lösung zu dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel Il und des Aldehyds der Formel III hinzugegeben wird; alternativ kann die Brönsted- Säure auch gasförmig eingeleitet werden.
in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel Il mit dem Aldehyd der Formel III in Gegenwart eines Gemischs aus wenigstens einer Lewis- Säure und wenigstens einer Brönsted-Säure ausgeführt. Diese Säuren sind so ausgewählt, dass sie chemisch miteinander kompatibel sind und nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen führen. Es ist vorteilhaft, wenn die Lewis-Säure das gleiche Halogenatom aufweist wie die Brönsted- Säure, d.h. dass beispielsweise neben Bromwasserstoff-Säure ein Lewis- Säure-Bromid der Formel M(Br)n eingesetzt wird. Bevorzugte Kombinationen sind HBr mit BiBr3 oder AuBr3. Bei entsprechender Reaktionsführung (d.h. Reaktionstemperaturen zwischen etwa 00C und etwa 5O0C und einem Molverhältnis von Brönsted-Säure zu Lewis-Säure von etwa 100 zu etwa 0,5 bis etwa 2) kann die Lewis-Säure ohne weiteres ein anderes Halogenatom enthalten als die Brönsted-Säure, wie zum Beispiel bei der Kombination von FeCI3 mit HBr. Die erfindungsgemäß nach dieser Verfahrensvariante hergestellten Verbindungen der Formel I weisen dann als X1 das Halogen der Brönsted-Säure auf, im genannten Beispiel mit FeCI3 und HBr ist X1 also Br.
Diese Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erlaubt es, im Vergleich zu der Ausführungsform, bei welcher nur eine oder mehrere Lewis-Säuren, aber keine Brönsted-Säure verwendet wird, eine deutlich geringere Menge an Lewis-Säure einzusetzen. Da in der Regel die verwendete Brönsted-Säure preiswerter ist als die Lewis-Säure, führt diese Verfahrensvariante zu geringeren Kosten. Zugleich gestattet die Verwendung der Lewis-Säure die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei milderen Bedingungen (insbesondere bei einer niedrigeren Reaktionstemperatur) als sie bei ausschließlichem Einsatz einer Brönsted- Säure einzuhalten sind.
Grundsätzlich können Lewis-Säure und Brönsted-Säure in beliebigem Mengenverhältnis zueinander eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Lewis-Säure, bezogen auf die Brönsted-Säure, in einer Menge von etwa 0,1 mol% bis etwa 20 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 0,3 mol% bis etwa 10 mol% und insbesondere in einer Menge von etwa 0,5 mol% bis etwa 2 mol% eingesetzt wird. Dabei wird die Brönsted-Säure in bezug auf den Homoallylalkohol der Formel Il bevorzugt in wenigstens stöchiometrischen (ca. 100 mol%) bis überstöchio- metrischen (ca. 350 mol%) Mengen eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Ausführungsform der Erfindung im allgemeinen zwischen etwa -1O0C und etwa +700C. Es ist bevorzugt, zunächst den Aldehyd der Formel III und den Homoallylalkohol der Formel Il in einem geeigneten Lösungsmittel vorzulegen und bei ca. -1O0C bis ca. +350C mit der Lewis-Säure zu versetzen; anschließend wird - bevorzugt unter externer Kühlung - die Brönsted-Säure als Gas bei ca. 00C bis ca. +5O0C bis zur Sättigung des Reaktionsmediums eingeleitet. Auch geeignete Lösungen von Brönsted-Säuren können eingesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und 24 h, bevorzugt zwischen 10 min und 6 h und besonders bevorzugt zwischen 15 min und 3 h.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in jeder Ausführungsform grundsätzlich lösungsmittelfrei und bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind dabei solche, die selbst nicht oder nur in geringem Maß als Säure wirken und gegenüber der eingesetzten Säure inert sind. Die exakte Wahl des Mediums hängt vor allem vom Löslichkeitsverhalten der Reaktanten und von der Säure ab. Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder in Gemischen von 2 oder 3 Lösungsmitteln als Reaktionsmedium eingesetzt werden können sind z.B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexane, Petrolether, Benzol, Toluol, XyIoIe; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Chloroform und insbesondere Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, n-Propanol, n-Butanol; Ether wie Diethylether, Di-iso-propylether, Tetrahydrofuran (THF) oder 1 ,4-Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethyl- oder Monoethylether (Methylglycol, Ethylglycol oder Polyethylenglycol), Ethylenglycol- dimethylether (Diglyme); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol, wobei bei der Verwendung einer Lewis- Säure (entweder alleine oder zusammen mit einer Brönsted-Säure) als erfindungsgemäß eingesetzte Säure Wasser und Alkohole als Lösungsmittel oder Lösungsmittelbestandteil nicht verwendet werden. Bevorzugt sind aliphatische, aromatische und chlorierte Kohlenwasserstoffe, besonders bevorzugt sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan.
Es hat sich überraschend gezeigt, dass bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens jene Stereoisomeren der Tetrahydropyran- Derivate gemäß Formel I überwiegend oder ausschließlich gebildet werden, in welchen die Substituenten in 2- und 5-Position trans zueinander angeordnet sind. Dieser Umstand ist von großem Vorteil für die Verwendung dieser Verbindungen in flüssigkristallinen Medien beziehungsweise zur Herstellung weiterer mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner Tetrahydropyran-Derivate, da die trans-Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position eine bisäquatoriale Konformation unter Ausbildung einer für die mesogenen Eigenschaften bedeutsamen langgestreckten Molekülgestalt ermöglicht. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tetrahydropyran-Derivate der Formel I weisen in der Regel ein Verhältnis von trans-2,5- zu cis-2,5- Isomeren von etwa 75:25 oder 80:20 bis zu 100:0 auf. Andere Verfahren zur Herstellung mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner Tetrahydropyran-Derivate ergeben zumeist Isomerengemische mit wesentlich größerem cis-2,5-lsomerenanteil.
Besonders hohe Selektivitäten, gemessen am isolierten Produkt, ergeben sich nach der Aufarbeitung, wenn das Produkt kristallin anfällt. Durch die hohe Reinheit der Produkte des Verfahrens wird die Kristallbildung begünstigt. Ferner zeigt sich überraschend, dass auch der Halogensubstituent X1 in 4- Position der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I überwiegend oder ausschließlich trans zu dem Substituenten in 5-Position orientiert ist. Damit werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit hoher Selektivität Tetrahydropyran-
Derivate gebildet, deren drei Substituenten in 2-, 4- und 5-Position alläquatorial orientiert sind.
Besonders ausgeprägt ist die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Umsetzung, wenn wenigstens eine Lewis-Säure - entweder alleine oder in Kombination mit wenigstens einer Brönsted-Säure - an der Reaktion beteiligt ist.
Neben der hohen stereochemischen Selektivität zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch weitere Vorteile aus: Die
Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in guten bis sehr guten Ausbeuten zugänglich. Die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel Il mit dem Aldehyd der Formel III erfolgt zudem mit hoher Chemoselektivität, d.h. unerwünschte Nebenprodukte werden nicht oder allenfalls in geringen Mengen gebildet, die die weitere Nutzung der
Tetrahydropyran-Derivate der Formel I nicht stören. Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Säure-Reagenzien sind ohne weiteres und zumeist kommerziell und preisgünstig zugänglich, ihre Handhabung erfordert keine besonderen oder ungewöhnlichen Vorkehrungen.
Von besonderem Vorteil erweist sich, dass das erfindungsgemäße Verfahren eine konvergente Synthesestrategie zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-Derivate hoher struktureller Diversität eröffnet: Ausgehend von einem bestimmten Homoallylalkohol der Formel Il kann durch Variation des Restes des Aldehyds der Formel III eine große
Bandbreite verschieden substituierter Tetrahydropyran-Derivate der Formel I hergestellt werden. Gleiches gilt für das komplementäre Vorgehen, d.h. auch ausgehend von einem bestimmten Aldehyd der Formel III können unter Variation des Restes des Homoallylalkohols der Formel Il Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mit großer struktureller Vielfalt hergestellt werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I können neben dem zentralen halogenierten Tetrahydropyran- Ring entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei, drei oder vier weitere Ringe (beziehungsweise Ringsysteme) aufweisen, d.h. die Summe der Indizes a, b, c, d, e und f ist gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4. (a + b+ c + d + e + f) ist bevorzugt > 1 , besonders 1 , 2 oder 3 und ganz besonders 1 oder 2. Dabei ist es bevorzugt, dass der Homoallylalkohol der Formel Il und somit das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in 5-Position keinen oder einen Ring aufweist, d.h. a + b ist bevorzugt 0 oder 1. Ferner ist es bevorzugt, dass der Aldehyd der Formel III und somit das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in 2-Position entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei oder drei weitere Ringe aufweist, d.h. c + d + e + f ist gleich 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
X1 wird bestimmt durch die Wahl der Lewis-Säure und/oder Brönsted- Säure und ist bevorzugt Brom oder Chlor, insbesondere Brom. Brom lässt sich leichter reduktiv eliminieren als Chlor.
R1 ist bevorzugt unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und - wenn a und/oder b 1 ist/sind - auch Chlor, Fluor oder Brom. Besonders bevorzugt bedeutet R1 unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, insbesondere unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoff atomen.
R2 ist bevorzugt Cl, F, Br, -OH, -CO2-Ci.6-Alkanyl, -O-Aralkyl, -CH(CH2O- "Schutzgruppe")2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt F, Cl, -OH, -CO2-Ci-6-Alkanyl, -OCH2Phenyl, -CH(CH2OCH2Aryl)2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere F, Cl, -Cθ2-Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -i-Propyl, -n-Butyl, -t-Butyl, -n-Hexyl, -OCH2Phenyl, -CH(CH2OCH2Phenyl)2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl oder Alkoxy mit 1 , 2, 5 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
R1 und R2 umfassen auch Gruppen, die durch mehrfache Substitution von CH2-Gruppen durch die genannten Elemente hervorgehen, soweit sie gebräuchlich sind, wie z. B. für R2 auch Arylsulfonsäureester -O(SO2)-Ar
10 oder -O(SO2)-CH3, die als Schutzgruppen oder als Abgangsgruppen in der nachfolgenden Synthese dienen. Es können auch alle CH2-Gruppen einer Alkylgruppe durch die angegebenen Gruppen substituiert sein. Direkte S- S-Bindungen sowie eine -S-O-Kette sind dafür in der Regel weniger gebräuchlich und bevorzugt nicht Teil der Reste R1 oder R2.
15
Für den Fall, dass (a + b) = 0 ist, so bedeutet R1 bevorzugt keinen Wasserstoff, Halogen oder CN. Für den Fall, dass (c + d + e + f) = 0 ist, so bedeutet R2 bevorzugt keinen Wasserstoff, Halogen, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl oder Alkoxy.
20
Die Ringe A1 und A2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4- Cyclohexylen oder gegebenenfalls für mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4-Phenylen und besonders bevorzugt für
Figure imgf000016_0001
Die Ringe A3, A4, A5 und A6 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Qπ 1 ,4-Cyclohexylen oder für mit 0 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4-
OL)
Phenylen und besonders bevorzugt für
Figure imgf000016_0002
35 Z1 und Z2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrücke mit 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatomen, die auch mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind Z1 und Z2 beide jeweils eine Einfachbindung.
Z3, Z4, Z5 und Z6 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung, -CH2O- oder -CF2O-, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist. Besonders bevorzugt sind sie unabhängig voneinander eine Einfachbindung, -CF2O- oder -CH2O-, wobei es ganz besonders bevorzugt ist, dass jeweils nur eines von Z3, Z4, Z5 und Z6 keine Einfachbindung ist. Für den Fall, dass Z3, Z4, Z5 oder Z6 ein Sauerstoffatom beinhalten, so ist dieses bevorzugt nicht direkt an die Aldehydgruppe in Formel III gebunden. Die Brückenglieder Z3, Z4, Z5 und Z6 sind besonders bevorzugt so gewählt, dass, wenn sie direkt mit dem Tetrahydropyranring in Formel I oder mit der Aldehydgruppe verbunden sind, kein Sauerstoffatom beinhalten.
Bevorzugte Homoallylalkohole der Formel Il sind ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln 11-1 bis II-9:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
worin R1 wie oben definiert ist, und bevorzugt für einen 1-7 C Alkylrest steht.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine durch Umsetzung eines Homoallylalkohols der Formel Il mit einem Aldehyd der Formel III in Gegenwart einer Lewis-Säure und/oder Brönsted-Säure zugängliche Verbindung der Formel I einer reduktiven Eliminierung des Substituenten X1 zu einem Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV unterworfen:
Figure imgf000018_0002
wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 wie oben für Formel I unabhängig definiert sind, d. h. die Substituenten können in den Formeln I, II, IM und IV im Allgemeinen unterschiedlich definiert sein. Die Erfindung umfasst daher auch ein Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der Formel IV, das mindestens einen Verfahrensschritt beinhaltet, worin ein Homoallylalkohol der Formel Il
Figure imgf000019_0001
mit einem Aldehyd der Formel III oder dessen Acetal oder Hydrat
Figure imgf000019_0002
wie beschrieben umgesetzt werden.
1 o Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren einen weiteren Verfahrensschritt auf, der durch die reduktive Eliminierung des Substituenten X1 an einer Verbindung der Formel I gekennzeichnet ist, wobei die übrigen Substituenten des Tetrahydropyranrings durch Derivatisierung unterschiedliche Bedeutung haben können.
15 Dieser weitere Verfahrenschritt erfolgt bevorzugt nach der Reaktion von Il mit III, besonders bevorzugt erfolgt die reduktive Eliminierung ohne weitere Zwischenstufen nach der Ringbildung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der reduktiven Eliminierung von I zu IV 20 umfasst eine Radikalkettenreaktion, in deren Verlauf - formal betrachtet - das Halogenatom X1 in dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel I abstrahiert und durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass X1 in der umzusetzenden Verbindung der Formel I Brom oder Chlor ist, insbesondere Brom.
25.
Bevorzugt wird diese bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung in Gegenwart eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids durchgeführt. Bevorzugte Organozinn- hydride sind dabei Trialkyl- und Monoaralkyl-dialkyl-zinnhydride, beson-
30 ders bevorzugt Trialkylzinnhydride, insbesondere Tri-n-butylzinnhydrid (BuaSnH). Typischerweise werden 1 bis 10 Äquivalente und bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente des Zinnhydrids, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel I, eingesetzt. Ferner ist die Verwendung von Organozinnhydriden bevorzugt, die an feste, bevorzugt feste organische
35 Träger gebunden sind; ganz besonders bevorzugte an feste Träger gebundene Organozinnhydride sind solche, die durch Umsetzung von (in situ gebildetem) Bu2SnHLi (Bu = n-Butyl) mit α-Haloalkylpolystyrolen erhalten werden (siehe z.B. U. Gerigk et al., Synthesis 1990, 448-452, und G. Dumartin et al., Synlett 1994, 952-954). Das an einen festen Träger gebundene Organozinnhydrid wird üblicherweise in Mengen von 2 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel I, eingesetzt.
Bevorzugte Organosiliciumhydride sind substituierte Silane, besonders bevorzugt Tris(trialkylsilyl)silane, insbesondere Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS) (siehe z.B. M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991 , 56, 678-683). Das Organosiliciumhydrid wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,5 Äquivalenten, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel I1 eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TTMSS in Kombination mit einem weiteren Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, NaBH4 (siehe z.B. M. Lesage et al., Tetrahedron Lett.. Vol. 30, 2733-2734, 1989). Diese Verfahrensvariante erlaubt den Einsatz von unterstöchiometrischen Mengen des eigentlichen Reduktionsmittels TTMSS, das im Laufe des Reaktionszyklus durch das Natriumborhydrid zurückgebildet wird; somit können beträchtliche Mengen des vergleichsweise teuren TTMSS durch Einsatz des preiswerteren NaBH4 eingespart werden. Typische Mengenverhältnisse sind die 2- bis 10fache Menge, bevorzugt die etwa δfache Menge, an NaBH4 und 5 bis 20 mol%, bevorzugt 10 mol% TTMSS, jeweils bezogen auf die Verbindung der Formel I.
Diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung unter Verwendung eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids erfolgt üblicherweise in Gegenwart wenigstens eines Radikal-Kettenreaktionsstarters ("Radikalstarter"), wie einer geeigneten Azo- oder Peroxyverbindung, zum Beispiel AIBN (2,2'-Azobis-iso-butyronitril) oder p-Methoxybenzoylperoxid in Gegenwart von UV-Licht. Der Radikalstarter wird in für diese Art von Reaktion üblichen Mengen eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 mol%, bezogen auf die Verbindung der Formel I. Alternativ oder zusätzlich zu einem Radikalstarter kann die Umsetzung auch durch Einwirken von UV-Strahlung in Gang gesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Benzol, XyIoIe sowie Ether wie Dimethoxyethan oder Methoxyethanol. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 140 0C. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 2 bis 24 h.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung ist X1 in Formel I Brom und die reduktive Eliminierung erfolgt durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und einer Base. Der Hydrierkatalysator ist ein homogener Katalysator (z.B. ein Pd(O)- oder Pd(II)- oder ein Ni(O)- oder Ni(ll)-Komplex mit Alkyl- und/oder Aryl-substituierten Phosphin- oder Phosphitliganden) oder bevorzugt ein heterogener Übergangsmetallkatalysator. Besonders bevorzugt ist der Hydrierkatalysator ein heterogener Palladium-, Platin- oder Nickel-Katalysator, insbesondere Palladium. Besonders bevorzugt ist Palladium auf Kohle oder Palladium auf Aluminiumoxid, insbesondere auf Kohle. Die Base ist bevorzugt eine Stickstoffbase oder ein Amin, insbesondere ein tertiäres Amin.
Das Amin ist bevorzugt ein Trialkylamin, besonders bevorzugt Di-iso- propylethylamin oder Thethylamin, insbesondere Triethylamin. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in der 3- bis 20fachen Menge THF bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar innerhalb von 1 bis 24 h bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 1200C.
Die Durchführung der reduktiven Eliminierung führt im Fall dieser bevorzugten Ausführungsform bei entsprechender Auswahl von Resten und Substituenten nicht nur zur einer Überführung des halogenierten Tetrahydropyranrings in einen entsprechenden dehalogenierten Tetrahydropyranring, sondern auch zu reduktiver Abspaltung von bestimmten Schutzgruppen. Dies gilt unter anderem für Verbindungen der Formel I, in denen R2 einen O-Aralkylrest darstellt, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten O-Benzylrest.
Die beiden oben genannten bevorzugten Ausführungsformen der reduktiven Eliminierung zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass die reduktive Eliminierung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel I zu dem Tetrahydropyran-Derviat der Formel IV unter Erhalt der Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropy ran rings erfolgt. So wird aus dem halogenierten Tetrahydropyran der Formel I, in welchem alle drei Substituenten in 2-, 4- und 5-Position in äquatorialer Ausrichtung vorliegen, so dass der Substituent in 2-Position trans zu dem Substituenten in 5-Position angeordnet ist, unter Erhalt der Stereochemie das entsprechende Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV mit trans-2,5- Disubstitution erhalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die reduktive Eliminierung von Verbindungen der Formel I zu Tetrahydropyran- Derivaten der Formel IV in zwei Schritten, wobei in einem ersten Schritt (A) das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in ein Dihydropyran-Derivat insbesondere der Formel Va und/oder Vb überführt wird:
Figure imgf000022_0001
Ri+ALz4lfA2-Z2- Z-A4^4-A -A4IK-A6>2
-O Vb
wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 wie oben für Formel I definiert sind; und in einem zweiten Schritt (B) das Dihydropyran-Derivat der Formel Va und/oder Vb in das Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV überführt wird.
Die Eliminierung von HX1 aus dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel I erfolgt mit einer starken Base. Als geeignet haben sich unter anderem Alkoholate, zum Beispiel Alkalialkoxide wie Natriumethylat oder Kalium- tert-butylat, sowie starke nichtionische Stickstoffbasen mit einem pKa-Wert > 20 erwiesen. Beispiele dieser starken nichtionischen Stickstoffbasen sind solche, die von J. G. Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44, genannt werden, unter anderem 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN); 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); sowie 1 ,1 ,3,3- Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1 ,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9-Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1 - phosphabicyclo[3.3.3]undecan (TTPU) (siehe auch S. Arumugam, J. G. Verkade, J. Org. Chem. 1997, 62, 4827).
Die Eliminierung erfolgt bevorzugt in geeigneten, inerten Lösungsmitteln oder in Lösungsmittelgemischen, beispielsweise in aromatischen
Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Toluol, oder Ethern, zum Beispiel 1 ,4- Dioxan, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Die Verwendung unpolarer Lösungsmittel ist besonders bevorzugt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von ca. 600C bis Siedetemperatur, besonders bevorzugt von ca. 8O0C bis Siedetemperatur. Die Reaktionsdauer des ersten Schritts (A) liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 h und etwa 48 h, bevorzugt zwischen etwa 4 h und etwa 16 h.
Üblicherweise wird bei Durchführung des Schritts (A) dieser bevorzugten Ausfϋhrungsform der Erfindung ein Gemisch der beiden Dihydropyran- Derivate der Formeln Va und Vb gebildet, in den meisten Fällen in einem Isomerenverhältnis von etwa 2:1. (In einigen Fällen werden auch weitere isomere Dihydropyranverbindungen erhalten, in denen die endocyclische Doppelbindung nicht in 4,5- beziehungsweise 3,4-Position zu finden ist. Auch diese Doppelbindungsisomeren können ohne weiteres erfindungsgemäß in die gewünschten Tetrahydropyran-Derivate der Formel IV überführt werden.) Zwar ist eine Trennung der beiden Isomeren vor der weiteren Umsetzung in Schritt (B) grundsätzlich mit üblichen Trennmethoden wie Chromatographie möglich, wird aber im allgemeinen nicht ausgeführt. Die nach dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform zugänglichen Verbindung der Formel Vb weist im Hinblick auf die Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropyranrings dieselbe Konfiguration auf wie die Ausgangsverbindung der Formel I. So ist aus dem Tetrahydropyran- Derivat der Formel I mit all-äquatorialer Anordnung ohne weiteres das korrespondierende trans-2,5-disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel Vb zugänglich.
Schritt (B) zur Bildung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel IV erfolgt unter katalytischer Hydrierung. Die Hydrierung kann dabei sowohl unter homogener als auch unter heterogener Katalyse erfolgen. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel Vb hat die Hydrierung selbst und die Auswahl der Bedingungen, unter denen die Hydrierung ausgeführt wird, keinen Einfluss auf die stereochemische Orientierung der Substituenten in 2- und 5-Position des heterocyclischen Rings. Somit werden aus den zumeist und bevorzugt vorliegenden trans-2,5-disubstituierten Verbindungen der Formel Vb unter Erhalt der Stereochemie die korrespondierenden trans-2,5-disubstituierten Tetrahydropyrane der Formel IV erhalten. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel Va hat die weitere Reaktionsführung zur Bildung der Tetrahydropyran- Derivate der Formel IV allerdings in der Regel einen Einfluss auf die Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position des Sauerstoff- heterocyclus relativ zueinander. So ergibt die heterogen katalysierte Hydrierung beispielsweise an einem heterogenen Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysator zumeist überwiegend oder ausschießlich das cis-2,5- konfigurierte Tetrahydropyran der Formel IV. Aus diesem lässt sich durch Isomerisierung zum Beispiel mit einer starken Base wie Kalium-tert-butylat, mit einer Säure oder mit einer Fluorid enthaltenden Verbindung wie CsF oder Tetrabutylammoniumfluorid das gewünschte 2,5-trans-konfigurierte Isomer der Formel IV erhalten. Wird hingegen die Hydrierung unter homogener Katalyse beispielsweise in Gegenwart des Wilkinson- Katalysators Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium(l) (CI-Rh[P(C6H5)3]3) unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 100 bar bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 12O0C über eine Reaktionsdauer von etwa 6 bis etwa 48 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Toluol) ausgeführt (vgl. die Deutsche Patentanmeldung DE 102004036068 A1 ), wird das gewünschte 2,5-trans-lsomere der Verbindung der Formel IV im Überschuss - zumeist in einem Verhältnis von trans-lsomeren zu cis- Isomeren von etwa 3:1 - erhalten. Somit ist das gewünschte trans-2,5- disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV in guten Ausbeuten zugänglich.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
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wobei a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
X1 Chlor, Brom oder lod ist;
R1 H, Halogen, -CN1 einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
R2 H, Halogen, -CN, -NCS1 -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
A1, A2, A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für
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Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CHaO-, -OCH2- bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF2O- bedeuten kann;
Z2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- bedeuten, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 unabhängig voneinander H, Halogen, -CN, Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCre-Alkanyl,
-OC2-6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b O sind, dann R1 kein H bedeutet; und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich O sind, dann R1 und R2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl bedeuten.
Für den Fall, dass c, d, e und f alle zugleich O sind, dann bedeutet R2 bevorzugt einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind.
Diese Verbindungen eignen sich als Ausgangs- beziehungsweise Zwischenverbindungen zur Herstellung weiterer, 2,5-disubstituierter Tetrahydropyran-Derivate. Der Substituent X1 kann wie angegeben durch Wasserstoff ersetzt werden. Durch bekannte nucleophile Substitutionsreaktionen kann X1 auch durch andere Reste substituiert werden, woraus sich interessante Strukturen ergeben.
Bevorzugt haben die Reste, Substituenten und Indizes a, b, c, d, e, f, X1, R1 , R2, A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Z1 , Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I die gleichen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen, die für Formel I oben im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu ihrer Herstellung angegeben sind.
Bevorzugt sind die Substituenten in 2,5-Position trans zueinander angeordnet. In der Sesselkonformation stehen sie in diesem Fall beide in äquatorialer Stellung.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Tetrahydropyran- Derivate der Formel I, in denen die drei Substituenten am zentralen
Tetrahydropyran-Ring in 2-, 4- und 5-Position alle äquatorial angeordnet sind.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in den Standardwerken der synthetischen organischen Chemie wie Houben-Weyl, Methoden organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann aber auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Aldehyde der Formel III sind kommerziell erhältlich oder beispielsweise aus anderen Aldehyden durch im Stand der Technik bekannte
Umsetzungen zugänglich. So lassen sich Aldehyde der Formel III, in welchen die Formylgruppe an einen Cyclohexylring gebunden ist (wenn z.B. in Formel III c gleich 1 ist, Z3 für eine Einfachbindung steht und A3 einen Cyclohexylenrest bedeutet) gemäß dem in DE 196 12 814 A1 offenbarten Verfahren herstellen. Weitere Aldehyde der Formel III, in denen die Formylgruppe beispielsweise über eine Einfachbindung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylenrest verknüpft ist (wenn z.B. in Formel MI c gleich 1 ist, Z3 für eine Einfachbindung steht und A3 einen Phenylenrest bedeutet) oder über eine Alkylenbrücke, -CH2O-, -OCH2- oder -CF2O- mit einem cyclischen Rest verbunden ist (wenn z.B. in Formel III c gleich 1 ist, Z3 eine Alkylenbrücke, -CH2O-, -OCH2- oder -CF2O- ist und A3 eine der in Anspruch 1 und oben in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweist), können aus den nach literaturbekannten Verfahren und/oder kommerziell zugänglichen korrespondierenden Carbonsäure- estern beziehungsweise Carbonsäurederivaten mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Di-iso-butylaluminiumhydrid (DIBAL-H) hergestellt werden (siehe u.a. die Deutsche Patentanmeldung DE 102004021334 A1).
In ähnlicher Weise sind auch Aldehyde der Formel III zugänglich, bei denen der Formylrest über eine Einfachbindung mit der 5-Position eines Tetrahydropyranylrestes, der auch in 2-Position substituiert ist, verbunden ist. Man geht dabei z.B. von einer entsprechenden Carbonsäureester- oder Nitril-Vorstufe aus, welche beispielsweise gemäß dem in Schema 1a gezeigten Metathese-Verfahren (mit z.B. Rest1 = -CO2Alkyl oder -CN) und nach anschließender katalytischer Hydrierung, etwa mit einem homogenen Katalysator wie dem Wilkinson-Katalysator, erhalten werden kann, und setzt diese mit Di-iso-butylalumniumhydrid (DIBAL-H) zum Formylderivat um.
Die Homolallylalkohole der Formel Il sind ebenfalls entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Syntheseverfahren ohne weiteres hergestellt werden. In Schema 2 wird ein Synthesweg ausgehend von einem Allylhalogenid- Derivat der Formel A skizziert:
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A B
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Il Schema 2.
Ausgehend von A, das beispielsweise ausgehend von dem Aldehyd R1-[A1-Z1]a-[-A2-Z2]b-CHO z.B. durch Reformatzki-Synthese zu dem ungesättigten Ester R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH=CH-Cθ2Alkanyl, anschließende Reduktion mit DIBAL-H zum korrespondierenden Allylalkohol R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH=CH-CH2OH und abschließende Halogenierung mit PBr3 (HaI = Br), PCI5 oder SO2CI2 (HaI = Cl) beziehungsweise Hl (HaI = I) hergestellt werden kann, erhält man durch Umsetzung mit einem geeigneten metallischen oder metallorganischen Reagenz die Verbindung B; darin steht "Met" in Abhängigkeit von dem verwendeten metallischen oder metallorganischen Reagenz für Cu, Bi(ReSt)2, In(ReSt)2, Sn(ReSt)3, Sn(Rest), Zn(Rest), Ge(Rest), wobei "Rest" für einen beziehungsweise mehrere geeignete Reste beziehungsweise Liganden an dem genannten Metall steht. Die weitere Umsetzung von B, die auch ohne vorherige Isolierung des intermediär gebildeten B erfolgen kann, mit Formaldehyd (oder einem Syntheseäquivalent) liefert nach entsprechender Aufarbeitung den gewünschten Homoallylalkohol der Formel II.
Ein weiterer Zugang zu Homoallylalkoholen der Formel Il erfolgt gemäß Schema 3; dabei hat "HaI" die gleiche Bedeutung wie oben in Schema 2; "Met" ist bevorzugt Cu(I) (vgl. A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 1982, 469): K'+A A-Z^Hal *4-ALz4rh2-z2->e«
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Schema 3.
Das Halogenid C wird - entsprechend dem Vorgehen in Schema 2 - mit einem geeigneten Reagenz in das metallorganische Derivat D überführt, welches anschließend mit E zum Homoallylacetat F umgesetzt wird. Aus F ist dann mittels Verseifung der gewünschte Homoallylalkohol der Formel Il erhältlich.
Ferner sind Homoallylalkohole der Formel II, in denen R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b- für einen Alkylrest steht, auch durch entsprechende Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal des Dianions der Crotonsäure und anschließende Reduktion mit LiAIH4 zugänglich. Dieses Dianion wird aus Crotonsäure z.B. durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Lithiumdi-iso- propylamid (LDA) erhalten (vgl. P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. 36 (1971 ) 3290; R. H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 50 (1985) 342).
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck
"Alkyl" - sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist - in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxy, Nitro, -NH2, -N(Alkanyl)2 und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasser- stoffkette selbst funktionalisiert sein.
Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte
Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH2-Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"),-SO2-, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, wobei -O-SO2-Verknüpfungen wiederum möglich sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl; CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3.
Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.
Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise "Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy -OCH3, -OC2H5, -O-n-C3H7, -O-n-C4H9, -O- t-C4H9, -OCF3, -OCHF2, -OCHF oder -OCHFCHF2. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl" Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH2-Gruppe durch -O- derart ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel CaH2a+i-O- (CH2)b-, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.
Sofern in einem wie oben definierten Alkylrest eine oder mehrere CH2- Gruppen durch Schwefel ersetzt sind, liegt ein "Thioalkyl"-Rest vor. Vorzugsweise umfasst "Thioalkyl" einen geradkettigen Rest der Formel CaH2a+i-S-(CH2)b-, wobei a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und b 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 0, 1 oder 2. Der Thioalkylrest kann ebenfalls mit F, Cl, Br, I und/oder -CN substituiert sein und ist vorzugsweise unsubstituiert.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen wie oben definierten Alkylrest, in dem eine oder mehrere -CH=CH-Gruppen vorhanden sind. Sofern zwei -CH=CH-Gruppen in dem Rest vorhanden sind, kann dieser auch als "Alkadienyl" bezeichnet werden. Ein Alkenylrest kann 2 bis 15 (d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatome enthalten und ist verzweigtkettig oder vorzugsweise geradkettig. Der Rest ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert, d.h. ein oder beide Wasserstoffe der -CH=CH-Einheit und/oder ein oder mehrere Wasserstoffe der weiteren CH2- beziehungsweise CH3-Gruppen des Alkenylrestes können durch den oder die entsprechenden Substituenten ersetzt sein. Ferner können eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O- ("Alkenyloxy"), -S-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so ersetzt sein, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verbunden sind. Falls die CH=CH-Gruppe an beiden Kohlenstoffatomen einen anderen Rest als
Wasserstoff trägt, etwa wenn sie eine nicht-terminale Gruppe ist, kann die CH=CH-Gruppe in zwei Konfigurationen vorliegen, nämlich als E-Isomer und als Z-Isomer. Entsprechendes gilt für die mit Halogen und/oder -CN substituierten C=C-Doppelbindungsgruppen. Im allgemeinen ist das E- Isomer (trans) bevorzugt. Vorzugsweise enthält der Alkenylrest 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome und bedeutet Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2- Propenyl, 1 E-Butenyl, 1 E-Pentenyl, 1 E-Hexenyl, 1 E-Heptenyl, 2-Propenyl, 2E-Butenyl, 2E-Pentenyl, 2E-Hexenyl, 2E-Heptenyl, 3-Butenyl, 3E- Pentenyl, 3E-Hexenyl, 3E-Heptenyl, 4-Pentenyl, 4Z-Hexenyl, 4E-Hexenyl, 4Z-Heptenyl, 5-Hexenyl und 6-Heptenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste sind Vinyl, AIIyI1 1 E-Propenyl, 2-Propenyl und 3E-Butenyl.
Falls in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C- ersetzt sind, liegt ein Alkinylrest vor. Auch die Ersetzung von einer oder mehreren CH2-Gruppen durch -CO-O- oder -O-CO- ist möglich. Dabei sind die folgenden dieser Reste bevorzugt: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pentanoyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 2- Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 3- Propionyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methoxy- carbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxy- carbonylmethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2- (Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl oder 4-(Methoxycarbonyl)butyl.
Falls in einem Alkylrest eine CH2-Gruppe durch unsubstituiertes oder substituiertes -CH=CH- und eine benachbarte CH2-Gruppe durch CO, -CO- O- oder -O-CO- ersetzt sind, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 4 bis 12 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders bevorzugt Acryloyloxymethyl, 2-Acryloyloxyethyl, 3-Acryloyloxypropyl, 4-Acryloyloxybutyl, 5-Acryloyloxypentyl, 6-Acryloyloxyhexyl, 7-Acryloyloxyheptyl, 8-Acryloyloxyoctyl, 9-Acryloyloxynonyl, Methacryloyloxymethyl, 2-Methacryloyloxyethyl, 3-Methacryloyloxypropyl, 4-Methacryloyloxybutyl, 5-Methacryloyloxypentyl, 6-Methacryloyloxyhexyl, 7-Methacryloyloxyheptyl oder 8-Methacryloyloxyoctyl.
Falls der Alkylrest, Alkanylrest, Alkenylrest beziehungsweise Alkoxyrest mit mindestens einem Halogen substituiert ist, so ist dieser Rest vorzugsweise geradkettig. Halogen ist vorzugsweise F oder Cl. Bei Mehrfachsubstitution ist Halogen vorzugsweise F. Die resultierenden Reste schließen auch perfluorierte Reste ein. Bei Einfachsubstitution kann der Fluor- oder Chlorsubstituent in beliebiger Position sein, vorzugsweise jedoch in ω- Position.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" - sofern die Begriffe nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert sind - für einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, der gegebenenfalls auch einfach oder mehrfach mit Halogen, CN, Carboxy, Nitro, Alkanyl, Alkoxy, - NH2 oder mit -N(Alkanyl)2 substituiert sein kann, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Bevorzugt steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" für einen geradkettigen, unsubstituierten oder mit Fluor einfach oder zweifach substituierten, gesättigten aliphatischen Rest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH2)4-, -CF2CF2- und -(CF2J4-.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Aralkyl" für einen Aryl-Alkyl-Rest, d.h. für einen Rest, in dem ein Aryl- Substituent über eine Alkylbrücke mit einem Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bei der Alkylbrücke handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest ("Alkylen"), insbesondere um Methylen (-CH2-) und Ethylen (-CH2-CH2-). Bevorzugte Beispiele eines Aralkylrestes sind Benzyl und Phenethyl. Ein "Aralkyl-O-Rest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Aralkylrest, der über ein an die Alkylbrücke gebundenes Sauerstoffatom mit einem weiteren Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bevorzugte Beispiele eines Aralkyl-O-Restes sind O-Benzyl und O-CH2CH2Phenyl. Die
Methylengruppen dieses Aralkylrestes können wiederum durch Heterobrücken wie -O-, -SO2-, -(CO)- etc. ersetzt sein, so dass gebrächliche Abgangs- und Schutzgruppen erhalten werden.
im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck
"Aryl" für ein aromatisches oder teilaromatisches Ringsystem, im engeren Sinn für einen Benzolring, der mit einfachen Gruppen wie z.B. 1-5 C Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, usw. einfach, zweifach oder dreifach substituiert sein kann, um seine elektronischen Eigenschaften zu modifizieren oder sterisch abzuschirmen (z.B. tert-Butyl). Bevorzugt handelt es sich bei der Gruppe Aryl um einen Phenylrest oder einen p-Tolylrest.
"Halogen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ist unter einem "Acetal" das Produkt einer (formalen) Addition von einem Äquivalent eines Alkohols (zum Beispiel Ethanol) an die Carbonylfunktion eines Aldehyds (auch als "Halbacetal" bezeichnet) oder von zwei Äquivalenten eines Alkohols (oder zweier Alkohole) an die Carbonylfunktion eines Aldehyds zu verstehen. Ein "Hydrat" eines Aldehyds ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Produkt einer (formalen) Addition von einem Äquivalent Wasser an die Carbonylfunktion eines Aldehyds (auch als "Halb-" oder "Semihydrat" bezeichnet) beziehungsweise von zwei Äquivalenten Wasser an die Carbonylfunktion eines Aldehyds zu verstehen. Dabei ist zu beachten, dass ein Aldehyd mit einem entsprechenden Acetal (und
Halbacetal) beziehungsweise mit seinem Hydrat (und Semihydrat) auch im Gleichgewicht vorliegen kann.
Sofern Reste oder Substituenten der erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beziehungsweise die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen selbst als optisch aktive oder stereoisomere Reste, Substituenten beziehungsweise Verbindungen vorliegen können, weil sie beispielsweise ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, so sind diese von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei ist es selbstverständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in isomerenreiner Form, zum Beispiel als reine Enantiomeren, Diastereomeren, E- beziehungsweise Z- Isomeren, trans- beziehungsweise cis-lsomeren, oder als Gemisch mehrerer Isomeren in jedem beliebigen Verhältnis, zum Beispiel als Racemat, E-/Z-Isomerengemisch oder als cis/trans-lsomerengemisch, vorliegen können. Zum Schutz von gegebenenfalls in den in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen enthaltenen, gegebenenfalls reaktiven funktionellen Gruppen beziehungsweise Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Reaktion und/oder vorausgehenden oder nachfolgenden Reaktions- und/oder Aufarbeitungsschritten können Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden können. Methoden zur Verwendung von geeigneten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und zum Beispiel in T.W. Green, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999), beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
Beispiele
AAV 1 (Allgemeine Arbeitsvorschrift 1)
0,1 mol des Aldehyds der Formel III und 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel Il werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt. Zu dieser Mischung werden 0,05 mol bis 0,06 mol einer Lewis-Säure in fester Form zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder wässrig aufgearbeitet. In diesem Fall werden 100 ml Wasser zur Mischung zugetropft und dann mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt. Es wird bis zur vollständigen Phasentrennung gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, Salzsäure und Heptan versetzt und nach dem Absetzen der wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird weiter durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 1 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 1 wiedergegeben. AAV 2
0,05 mol bis 0,055 mol einer Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Rühren suspendiert. Dann wird der Aldehyd der
Formel III (0,1 mol) portionsweise eingetragen. Anschließend wird der Homoallylalkohol der Formel Il (0,1-0,11 mol) zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder - wie unter AAV 1 oben beschrieben - wässrig aufgearbeitet.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 2 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
AAV 3
0,1 mol des Aldehyds der Formel III, 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel Il und 0,5 bis 5 mol% der Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 00C bis Raumtemperatur vorgelegt. Dann wird unter externer Kühlung gasförmige Hälogenwasser- stoffsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 3 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
AAV 4
1 ,5 Moläquivalente an gesättigter Halogenwasserstoffsäurelösung in Wasser oder Eisessig werden unter Rühren zu einer 0,1 M Lösung des Aldehyds der Formel III und des Homoallylalkohols der Formel Il in Dichlormethan gegeben unter optionaler Zugabe von 0,5 bis 5 mol% Lewis-Säure. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch wie in AAV 1 beschrieben aufgearbeitet.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach
AAV 4 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
Herstellung von Verbindungen der Formel IV aus halogenierten Tetrahydropyran-Dervlaten der Formel I
AAV 5 - Reduktive Eliminierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators und eines Trialkylamins
Das bromierte Substrat der Formel I wird in einer ausreichenden Menge an Tetrahydrofuran gelöst (zwischen etwa dem Vier- bis Zwölffachen des Volumens oder der Masse der Verbindung der Formel II) mit 10 bis 30 Gew.-% (bezogen auf I) 5% Palladium-auf-Kohle, enthaltend 54,7% Wasser, 2,5 Mol-Äquivalenten Triethylamin und der zweifachen Menge an Wasser (bezogen auf das Substrat) versetzt und in einem Druckautoklaven bei einem Druck von 4 bis 6 bar mit Wasserstoff bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abkühlen filtiert man die Reaktionsmischung, gießt das Filtrat auf Eis und stellt mit konz. Salzsäure den pH-Wert auf 1 ein. Man extrahiert zweimal mit Heptan beziehungsweise Heptan/Toluol-Gemisch. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser viermal gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt - in Abhängigkeit von der Natur des Produkts - mittels Kristallisation, Chromatographie und/oder Destillation.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 5 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel IV sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Reduktive Eliminierung mit Tributylzinnhydrid
Figure imgf000039_0001
Nr. 9 - Tab. 2 IV-a
18,5 g (0,05 mol) des 4-Chlortetrahydropyrans Nr. 9 aus Tabelle 2 werden zusammen mit 32 g (0,11 mol) Tributylzinnhydrid und 0,81 g (5 mmol) Azodiisobutyronitril in 500 ml Benzol 24 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Methyl-tert-butylether (MTBE) aufgenommen. Man gibt 232 ml 10%ige wässrige KF-Lösung (0,4 mol KF) und 1 ,08 g (2,5 mmol) 18-Krone- 6 hinzu und durchmischt kräftig. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, mit Heptan/Toluol (9:1 ) über Kieselgel filtriert und der nach dem erneuten Eindampfen erhaltene Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute (nicht optimiert) an IV-a: 8,7 g (52%).
Reduktive Eliminierung mit Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS)
Figure imgf000039_0002
Nr. 16 - Tab. 1 IV-b
20,75 g (0,05 mol) des 4-Bromtetrahydropyrans Nr. 16 aus Tabelle 1 in 600 ml 1 ,2-Dimethoxyethan werden mit 1 ,24 g (5 mmol) TTMSS und 9,5 g (0,25 mol) NaBH4 nach Zugabe von 60 mg (2 mmol) p-Methoxybenzoyl- peroxid unter Rühren in einer Quarzapparatur mit Licht der Wellenlänge 254 nrrv12 Stunden bestrahlt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Heptan/Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Heptan wird IV-b erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 8,1 g (48%). Dehydrohalogenierung von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel Va und/oder Vb Beispiel A
Figure imgf000040_0001
Nr. 3a, b - Tab. 1 AI HQ.
156 g (0,487 mol) 4-Brom-2-(4-bromphenyl)tetrahydropyran Nr. 3a,b aus Tabelle 1 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 84:16) werden mit 87,2 ml (0,73 mol) 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN in 330 ml Toluol 3 Stunden am Rückfluss unter Rühren erwärmt, wobei sich eine Suspension ausbildet. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser und verdünnter Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und kräftig vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingedampft. Es werden 105 g eines Produktgemischs erhalten, das A1 und A2 im Verhältnis 65:35 enthält.
Beispiel B
Figure imgf000040_0002
N-. 2 - Tab. 3 B 1
49,7 g (015 mol) des isomerenreinen 4-Brom-2-(4-bromphenyl)-5- methyltetrahydropyrans Nr. 2 aus Tabelle 3 werden mit 27,8 g (0,225 mol) DBN in 200 ml Toluol 4 h unter Rückfluss gerührt. Darauf wird auf 0°C abgekühlt, der Salzniederschlag abfiltriert und das Filtrat nach dem Eindampfen über Kieselgel mit Toluol/Heptan (1 :1) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Es wird als einziges Isomer das 4,5-Dihydro-5-methyltetrahydropyran B1 erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 15,6 g (73%). Beispiel C
Figure imgf000041_0001
Nr. 3 - Tab. 3 C1
Analog zu Beispiel B wird aus dem Tetrahydropyran-Derivat Nr. 3 aus Tabelle 3 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 85:15; 32,9 g, 0,107 mol) C1 erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 89%.
Beispiel D
Figure imgf000041_0002
Analog Beispiel B wird aus dem Tetrahydropyran-Derivat Nr. 4 aus Tabelle 3 (Isomerenreines 2,4-cis) D1 erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 93%.
Beispiel E
Figure imgf000041_0003
Nr.6 -Tab.3 E1
Figure imgf000041_0004
E2
23,0 g (0,0556 mol) des 4-Bromtetrahydropyrans Nr. 6 aus Tabelle 3 (Isomerengemisch) wird mit 10,36 g (0,0834 mol) DBN in 60 ml Toluol 3 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure unter Rühren angesäuert. Die abgetrennte organische Phase liefert nach dem Eindampfen und Filtrieren über Kieselgel mit einem Toluol/Heptan- Gemisch (1 :1 ) 17,8 g (96%) eines Isomerengemischs aus E1 und E2, wobei E1 das Hauptisomere ist.
Beispiel F
Figure imgf000042_0001
Nr. 18 Tab. 1 F1
Unter Stickstoff werden 100 g (219 mmol) der Bromtetrahydropyrans Nr.
18 aus Tabelle 1 in 165 ml Toluol gelöst, mit 38,5 ml DBN versetzt und 5 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mit 200 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit 300 ml Heptan verdünnt, abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol). Es werden 57,1 g der Verbindung F1 (Gehalt: 60 %; Ausbeute: 41 %) isoliert.
Hydrierung von Verbindungen der Formel V zu Tetrahydropyranen der Formel IV
Figure imgf000042_0002
E1 E2
Figure imgf000042_0003
IV-C
0,2 mol (66,4 g) des Isomerengemischs E1 und E2 aus Beispiel E werden in einem Gemisch aus 600 ml Ethanol und 200 ml Toluol mit 1 mol% Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)-chlorid versetzt. Durch dreimailges Aufpressen von Stickstoff bis zu 50 bar und jeweils anschließendes Entspannen wird das in einem geschlossenen Autoklaven befindliche Gemisch entlüftet. Nach dem Aufdrücken von 10 bar Wasserstoff wird 24 h auf 100 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen und Entspannen wird das
Reaktionsgemisch eingedampft und mit Heptan/Toluol (8:2) über Kieselgel filtriert. Darauf werden durch Umkristallisieren aus Ethanol und Heptan 24,8 g (37 % d. Th.) 99,5 %iges Hydierprodukt IV-c in all-trans Konfiguration erhalten (Schmp. 62°C; K 62 SmB 218 I1 extrapolierter Klärpunkt aus 10% in der nematischen Mischung ZLI-4792: 231 °C).
Tabelle 1
ch
ch
Figure imgf000044_0001
Portionen 2 h
Figure imgf000045_0001
aus
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung (I) zu allen anderen Stereoisomeren
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung (I) zu allen anderen Stereoisomeren
Tabelle 3
Figure imgf000050_0001
lh- Verbinua- ng
Figure imgf000051_0001
* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung (I) zu allen anderen Stereoisomeren
Tabelle 4
Figure imgf000052_0001
* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren
Tabelle 5
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
"bezogen auf die Substituenten in 2- und 5-Position
Substanzcharakterisierung
Die Charakterisierung der in den Tabellen 1-5 angegebenen Substanzen durch Kernresonanzspektren (NMR) bzw. Massenspektren oder
Phasenangaben erfolgt nachstehend. Die Protonenzuordnung gemäß NMR-Spektren für die aufgeführten Beispiele der all-äquatorialen Hauptisomeren 2 H-3,4,5,6-Tetrahydropyranderivate, die in der Sesselkonformation vorliegen, wird anhand der unten stehenden Formel durchgeführt.
Figure imgf000055_0001
H = H4e oder Halogen R z= H5e oder Substituent R' = Substituent
Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 1
1 a) 250 MHz 1H-NMR-Spektrum in CDCI3
Die Angabe der Signalposition erfolgt in ppm bezogen auf
Tetramethylsilan, die Größe der Kopplungskonstante J wird in Hertz (Hz) angegeben. Die Abkürzungen m stehen für Multiplett, s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett. Diese Angaben gelten auch für alle anderen aufgeführten NMR-Spektren.
H43: m 4,13; H6e: ddd 3,96 ■ J = 12, 4, 2; H6a: dt 3,37 • J = 12, 2; H23: m 3,25; H3e und H5e: m 2,08 - 2,3; H5a: dq 2,05 • J = 12, 4; H3a: q 1 ,73 • J = 12; 4 H der beiden Methylengruppen in der Seitenkette: m 1 ,25 - 1 ,6; CH3-Gruppe: t 0,9 • J = 7.
1 b) NMR-Spektrum ist identisch mit 1a. 2) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
H43: m 4,1 ; H6e: ddd 3,95 • J = 12, 4, 2; H6a: dt 3,35 • J = 12, 2; H2a: m 3,0; 16 H m 0,9 - 2,3 bestehend aus den restlichen Tetrahydropyran-, den Cyclohexylen- und den Seitenketten- methylenprotonen; CH3: 1 0,85 • J = 7.
3a) 500 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 7,33, zwei o-H zur Bromsubstitution: d 7,46 ■ J = 8; zwei o-H zur Tetrahydropyränlysubstitution: d 7,19 • J = 8;
H2a, H4a, H6e: m 4,08 - 4,33; H6a: dt 3,57 • J = 12, 2; H3e: ddd 2,44 • J = 12, 4, 2; H5e, H5a: m 2,05 - 2,28; H3a: q 1 ,98 (J = 12).
3b) NMR identisch mit 3a
4) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
2 Aromaten-H: m 6,95; H4a, H6e, H2a: m 4,08 - 4,32; H6a: dt 3,56 ■ J = 12, 2; H3e: ddd 2,44 • J = 12, 4, 2; H5a, H5e: m 2,06 - 2,32; H3a: q 1 ,93 • J = 12.
5) 500 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,27 - 7,45; 4 Aromaten-H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,09 davon 2 o-H zu der Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,27 ■ J = 8; 2 o-H zu der
Benzyloxysubstitution: d 6,94 • J = 8; 2 H der benzylischen CH2- Gruppe: s 5,06; H23, H43: m 4,27; H6e: d,d,d 4,13 • J = 12, 4, 2; H6a: dt 3,56 • J = 12, 2; H3e: ddd 2,44 • J = 12, 4, 2; H5e, H5a: m 2I0 - 2)5; H3a: q 2,10 - J = 12.
6) 500 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten H: AB-q, Zentrum 7,09; 2 o-H zur Estergruppe: d 8,02 • J = 8; 2 o-H zur Tetrahydropyransubstitution: d 7,40 • J = 8; H23: dd 440 ■ J = 12, 2; H6e: dd 4,21 • J = 12, 4; H43: m 3,92; OCH3: s 3,92; H63: t 3,25 • J = 12; H3e: ddd 2,53 ■ J = 12, 4, 2;
H33: q 2,13 • J = 12; H5a: m 2,1 ; CH3: d 1 ,05 • J = 7. 7) 500 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten H: AB-q, Zentrum 7,09; 2 o-H zur Tetrahydropyran- substitution: d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 • J = 8; H2a: dd 4,25 • J = 12, 2; H6e: dd 4,18 • J = 12, 4;
H4a: dt 4,02 • J = 12,4; H6a: t 3,27 • J = 12; H3e: ddd 2,47 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,22 • J = 12; H5a und 1 H der CH2-Seitenkette: m 1 ,93; ein weiteres H der Seitenkette m 1 ,23; CH3: t 0,93 • J = 7.
8) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95; 2 o-H zur Tetrahydropyran- substitution d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 • J = 8; H23: dd 4,27 • J = 12, 2; H4a: dt 4,15 • J = 12,4; H6e: dd 4,08 • J = 12,2; H6a: t 3,26 - J = 12; H3e: ddd 2,45 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,10 • J = 12; H53 und 1 H einer CH2-Seitenkette: m 1 ,68 - 1 ,98; weitere 3 H der beiden CH2 der Seitenkette: m 1 ,10 - 1 ,53; CH3; t 0,90 • J = 7. Schmelzpunkt: 1040C
9) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3 4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,99; 2 o-H zur Tetrahydropyran- substitution d 7,20 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,78 ■ J = 8; H2a: dd 4,30 • J = 12, 2; H6e und H43; m 4,10 - 4,25; H6a: t 3,28 - J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,17 - J = 12; H53 und 1 H einer CH2-Seitenkette: m 1 ,72 - 2,00; weitere 5 H der drei CH2 der Seitenkette: m 1 , 15 - 1 ,5; CH3: t 0,95 • J = 7.
11 ) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,28 - 7,45
4 Aromaten-H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,10 davon 2 o-H zu der Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,26 ■ J = 8; 2 o-H zur O-Benzylgruppe: d 6,94 • J = 8; 2 H der benzylischen CH2-Gruppe: s 5,06; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H66: dd 4,07 • J = 12, 4; H4a: dt 3,98 • J = 12, 4; H63: t 3,22 • J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,18 •
J = 12; H5a: m 2,07; CH3: d 1 ,03 • J = 7.
12) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,30 - 7,47 0 4 Aromaten-H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,09 davon
2 o-H zu der Tetrahydropyransubstitution: d 7,25 • J = 8; 2 o-H zur o-Benzylgruppe: d 6,93 • J = 8; 2 H der benzylischen CH2-Gruppe: s 5,05; H2a dd 4,27 • J = 12, 2; H6θ: dd 4,19 • J = 12, 4; H43: dt 4,03 • J = 12, 4; H63: t 3,26 • J = 12; H3e: ddd 2,50 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,18 • 5 J = 12; H53 und 1 H der CH2-Seitenkette: m 1 ,83 - 2,0; zweites H der
CH2-Seitenkette: m 1 ,12 - 1 ,38; CH3: 1 0,93 • J = 7.
13) 250 MHz 1H-Spektrum in CDCI3
5 Aromaten H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,29 - 7,44 0 4 Aromaten H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,09 davon
2 o-H zu der Tetrahydropyransubstitution: d 7,25 ■ J = 8; 2 o-H zur o-
Benzylgruppe: d 6,93 • J = 8; 2 H der bezylischen CH2-Gruppe: s 5,05;
H23: dd 4,26 ■ J = 12, 2; H6e: dd 4,17 • J = 12; H43: dt 4,02 • J = 12, 4;
H63: t 3,25 - J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,20 • J = 12; H53 5 und 1 H der CH2-Seitenkette: m 1 ,78 - 2,05 5 H der drei CH2-Gruppen in der Seitenkette: m 1 ,10 - 1 ,45 CH3: t 0,90 • J = 7.
14) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI3
F Q Aromaten-H2 —fo )— : t 7,35 • J = 8 (o-H-Kopplung und m-F-
H2
Kopplung); die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,09 - 7,26; H23: dd 4,40 • J = 12, 2; H6e: dd 4,10 • J = 12, 4; H43: dt 3,78 • J = 12, 4; H63: t 3,25 • J = 12; H3e: ddd 2,43 • J = 12, 4, 2; H3a und H53: m 1 ,83 - 2,20; CH3: 5 d 1 ,07 J = 7.
15) 400 MHz-1H-Spektrum in CDCI3 F
Aromaten-H2 — (~θ)— • t 7,38 • J = 8 (o-H-Kopplung und m-F-
H2 Kopplung); die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,10 - 7,23; H2a: dd 4,37 ■ J = 12, 2; H6e: dd 4,12 • J = 12, 4; H4a: dt 3,93 • J = 12, 4; H63: t 3,25 • J = 12; H3e: ddd 2,55 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,14 • J = 12; H53: m 2,08; CH3: d 1 ,07 • J = 7.
16) 500 MHz-1 H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: m 6,95; H2a: dd 4,35 • J = 12, 2 H6θ: dd 4,12 • J = 12, 4; H4a: m 3,91 ; H6a: t 3,23 • J = 12; H3a und H5a: m = 2,05; CH3 d 1 ,06 • J = 7.
17) 500 MHz-1 H-Spektrum in De-Dimethylsulfoxid
2 Aromaten-H: m 7,26; H4a: dt 4,10 • J = 12, 4; H6θ: dd 3,87 • J = 12, 4; H2a: m 3,10; H6a: t 3,03 • J = 12; H3e: ddd 2,25 • J = 12, 4, 2; H5a: m 2,10; H3a und 10 Cyclohexylen-H: m 1 ,00 - 2,04; CH3 d 0,93 • J = 7.
20) Massenspektrum
Molpeaks Mθ460, 462: nicht erkennbar; 369, 371 : (M-91 )®-Benzyl; 290: 369, 371 - Br; 289: 369, 371 - HBr; 91 : PhCH2 ® (Basepeak).
21 ) 250 MHz-1H-Spektrum in CDCI3
2 Aromaten -H: m 2,95; 5 H von OCH2, H4a, H2a, H6e: m 4,2 - 4,5; H6a: t 3,59 • J = 12; H5a: dt 3,04 • J = 12, 4; H3e: ddd 2,54 J 12, 4,2; H3a: q 1 ,99 J = 12; CH3: t 1 ,30 J = 7.
Massenspektrum: Br; 286: 366, 368 - H Br; 241 :
aus Retrodienzerfall von 286:
Figure imgf000060_0001
126 = H5C2O2C^" (C7H10O2); 98: 126 - Ethylen - McLafferty,
Basepeak.
Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 2
1 ) NMR identisch mit 3a der Tabelle 1
2) Identisch mit NMR von Nr. 7, Tabelle 1
3) NMR identisch mit Nr. 8 von Tabelle 1 Schmelzpunkt: 1040C
4) NMR identisch mit Nr. 9 von Tabelle 1
9) NMR identisch mit Nr. 14 von Tabelle 1 Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 3
1a), 1 b) NMR identisch mit Nr. 3a von Tabelle 1
2) 250 MHz-1H-NMR-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 7,34; zwei o-H zur Bromsubstitution: d 7,48 • J = 8; 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,19 • J = 8; H6e: ddd 4,04 • J = 12, 2, 1 ; H43: dt 3,96 • J = 12, 4; H2a: d 3,89 ■ J = 12; H68: dt 3,55 • J = 12, 2; H3a und H5e: m 2,77 - 2,38; H5a: m 1 ,98;
CH3: d 0,86 • J = 7.
3) 250 MHz-1H-NMR-Spektrum in CDCI3
Aromaten-H Ortho zu Cl: t 7,36 • J = 8 (o-H Kopplung und m-F Kopplung); restliche zwei Aromaten-H: m 7,10 - 7,25;
H23: dd 4,30 • J = 12, 2; H68: dd 4,08 • J = 12, 4; H4a: dt 3,88 • J = 12, 4; H6a: t 3,20 • J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a und H5a: m 1 ,95 - 2,17; CH3: d 1 ,04 J = 7.
5) Massenspektrum
338, 336: Molpeaks; 319, 317: M - 19 (F) 257: M® - Br; 97: C7H13?, 55: C4H7?-Basepeak.
7) Massenspektrum 414, 412: Molpeaks; 333: M-Br; 332: M-HBr
289, 287: (M-C9H 17/125)
Figure imgf000061_0001
207: 55: Basepeak.
Figure imgf000061_0002
9) Massenspektrum
598, 596: Molpeaks; 579, 577: M-19 (F);
Figure imgf000062_0001
517: 598, 596 - Br; 516: 598, 596 - HBr;
451, 449: Molpeaks -
Figure imgf000062_0002
(C2iH26BrF4O), Basepeaks.
Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 4
Die NMR-Spektren der Verbindungen Nr. 1a, 1b, 1e sind identisch mit dem der Verbindung Nr. 3a aus Tabelle 1.
Tetrahydropyranderivate IV der Tabelle 5
1 a/b) 250 MHz-1 H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,89, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,10 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,52 • J = 8; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H6e: dm 3,97 • J = 12, 4; H6a: t 3,15 • J = 12; H3e, H4e, H5a und H3a: m 1 ,57 - 1 ,94; H4a: dq 1 ,22 • J = 12, 4; CH3: d 0,75 • J = 7.
Schmelzpunkt: 910C
2a/b)300 MHz-1 H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,88, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- Substitution: d 7,15 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,60 • J = 8; H2a: dd 4,20 • J = 12, 2; H6e: dm 4,07 • J = 12, 4; H6a: t 3,20 ■ J = 12; H38: dm 1 ,99 ■ J = 12, ?; H4e: dm 1 ,80 ■ J = 12; H3a, H53: m 1 ,50 - 1 ,75; Seitenketten -CH2 und H4a: m 1 ,1 - 1 ,3; CH3: 10,92 ■ J = 7. Schmelzpunkt: 92°C 3) 250 MHz-1H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H2a: dd 4,20 • J = 12, 2; H6e: dm 4,07 • J = 12, 4; H6a: t 3,20 ■ J = 12; H3e: dm 1 ,99 • J = 12, ?; H4e: dm 1 ,80 • J = 12, ?; H3a, H5a: m 1 ,50 - 1 ,75; 4 H der 2 Seitenketten-CH2 und H4a: m 1 ,10 - 1 ,30; CH3: t 0,92 - J = 7. Schmelzpunkt: 940C
4a/b)250 MHz-1H-Spektrum in CDCI3
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H2a: dd 4,20 • J = 12, 2; H6e: dm 4,06 • J = 12, 4; H6a: t 3,18 • J = 12; H3e: dm 1 ,97 • J = 12; H4θ: dm 1 ,82 • J = 12; H5a und
H53: m 1 ,53 - 1 ,74; 6 Seitenketten-H der drei CH2-Gruppen und H4a: m 1 ,05 - 1 ,45; CH3: 10,90 • J = 7. Schmelzpunkt: 870C
6) 250 MHz 1H-NMR-Spektrum in CDCI3
F
Aromaten-H2 — (~cn— '■ 1 7,32 • J = 8 (o-H Kopplung und
H2 m-F Kopplung); die restlichen 4 Aromaten H: m 7,18; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H6e: dm 4,09 - J = 12, 4; H6a: 1 3,20 • J = 12; H3e und
H4e: m 1 ,83 - 2,12; H3a und H5a: m 1 ,47 - 1 ,80; 6 H der drei Seitenketten -CH2-Gruppen und H4a: m 1 ,05 - 1 ,40; CH3: 1 0,87 • J = 7.
Schmelzpunkt: 580C (K 58 I) 7) 400 MHz-HrNMR-Spektrum in CDCI3
: t 7,32 • J = 8 (o-H Kopplung und m-F-
Figure imgf000064_0001
Kopplung); die restlichen 4 Aromaten H: m 7,18; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H66: dm 4,04 ■ J = 12, ?; H6a: t 3,18 • J = 12; H3e und H4e: m 1 ,86 - 2,0; H53: m 1 ,78; H3a: dq 1 ,60 • J = 12, 4; H4a: dq 1 ,32 • J = 12, 4; CH3: d θ,86 - J = 7. "• 0 Schmelzpunkt: 550C (K 55 I)
15
0
5
30
35

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran- Derivaten der Formel I
Figure imgf000065_0001
dadurch gekennzeichnet, dass in einem Reaktionsschritt
ein Homoallylalkohol der Formel Il
Figure imgf000065_0002
mit einem Aldehyd der Formel III oder einem Acetal oder Hydrat davon
Figure imgf000065_0003
in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein
Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, und/oder einer Brönsted-Säure, die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidion enthält, umgesetzt wird,
wobei in den Formeln I1 II beziehungsweise III, jeweils unabhängig,
a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
X1 Chlor, Brom oder lod ist; R1 H, Halogen, -CN, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
R2 . H, Halogen, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
A1, A2, A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000066_0001
Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2- bedeutet und, wenn
A2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF2O- bedeuten kann;
Z2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine
Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- bedeuten, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist;
n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;
Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 unabhängig voneinander H, Halogen, -CN, Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCi-6-Alkanyl, -OC2-6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet;
wobei in dem Fall, dass a und b zugleich O sind, dann R1 nicht Wasserstoff bedeutet, und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich O sind, dann R1 und
R2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl sind.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass wenistens eine Lewis-Säure verwendet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Verbindungen der Formeln M(X1)n und R3M(X1)n-1 umfasst, wobei
M B, AI, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au und Bi bedeutet;
X1 Cl, Br oder I bedeutet;
R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 ist und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure in einer Menge von etwa 25 mol% bis etwa 300 mol%, jeweils bezogen auf den eingesetzten Homoallylalkohol der Formel II, und bevorzugt in einer Menge von etwa 50 mol% bis etwa 200 mol% eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Brönsted-Säure
Bromwasserstoffsäure ist.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch aus wenigstens einer Lewis-Säure und wenigstens einer Brönsted-Säure eingesetzt wird.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure in dem Gemisch in einer Menge von 0,1 bis 20 mol%, bevorzugt 0,25 bis 10 mol%, jeweils bezogen auf den eingesetzten Homoallylalkohol der Formel II, eingesetzt wird.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Brom ist.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in 2,5-Position je einen Substituenten außer Wasserstoff trägt und diese Substituenten zueinander trans-konfiguriert sind.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass (a + b+ c + d + e + f) > 1 , insbesondere 1 , 2 oder 3, ist.
11. Verbindung der Formel I
Figure imgf000069_0001
wobei a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander, 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist; X1 Chlor, Brom oder lod ist; R1 H, Halogen, -CN, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
R2 H, Halogen, -CN1 -NCS1 -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; A1, A2, A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000070_0001
Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2- bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF2O- bedeuten kann;
Z2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine
Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- bedeuten, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 unabhängig voneinander H, Halogen, -CN, Cre-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCi-6-Alkanyl, -OC2-6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b 0 sind, dann R1 kein H bedeutet; und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich 0 sind, dann R1 und
R2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl bedeuten.
12. Verbindung gemäß dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die drei Substituenten des Tetrahydropyran- Derivats der Formel I alle äquatorial angeordnet sind.
13. Verbindung gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass (a + b + c + d + e + f) ≥ 1 , insbesondere 1 , 2 oder 3, ist.
14. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetrahydropyran- Derivat der Formel I einer reduktiven Eliminierung zu einem
Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV unterworfen wird
R1+A^H^A2-Z24F(Λfz3-A3-^Z4-A^Z5-A^Z6-A4rR IV
wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Eliminierung mit einem Organo-Zinnhydrid- oder einem Organo-Silicium-Reagenz ausgeführt wird.
16. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Brom ist und die reduktive Eliminierung eine debromierende Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators und einer Base ist.
17. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetrahydropyran- Derivat der Formel I einer Dehydrohalogenierung zu einem Dihydropyran-Derivat insbesondere der Formeln Va und/oder Vb unterworfen wird:
R+ALZ^A^Z^^^ Z^-^Z^-^-Z^-^Z^+R2 Vb
wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig wie in Anspruch 1 definiert sind.
18. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das gemäß dem vorangehenden Anspruch gebildete Dihydropyran-Derivat zu einer Verbindung der Formel IV, die wie in Anspruch 14 definiert ist, hydriert wird.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens einen Verfahrensschritt gemäß Anspruch 1 umfasst, wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 in den Formeln I, II,
III und IV jeweils unabhängig definiert sind.
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