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WO2006123073A1 - Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine, et procede de preparation. - Google Patents

Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine, et procede de preparation. Download PDF

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WO2006123073A1
WO2006123073A1 PCT/FR2006/050128 FR2006050128W WO2006123073A1 WO 2006123073 A1 WO2006123073 A1 WO 2006123073A1 FR 2006050128 W FR2006050128 W FR 2006050128W WO 2006123073 A1 WO2006123073 A1 WO 2006123073A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
trimethoxybenzyl
piperazine
weight
percent
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2006/050128
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme BESSE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Priority to EA200702386A priority Critical patent/EA013645B1/ru
Priority to EP06709507A priority patent/EP1881831A1/fr
Publication of WO2006123073A1 publication Critical patent/WO2006123073A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers

Definitions

  • the present invention relates to the field of developing solid pharmaceutical compositions for the sustained release of the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
  • the active substance 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine belongs to the chemical class of piperazine derivatives and has the following formula:
  • 1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine is a molecule that, by preserving the energetic metabolism of the cell exposed to hypoxia or ischemia, prevents the collapse of intracellular levels of adenosine triphosphate ( ATP).
  • 1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine thus allows the operation of ion pumps and sodium-potassium transmembrane fluxes and maintains cellular homeostasis.
  • 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine has a myocardial and cerebral antianoxic effect due to its action on energy metabolism. This effect would be related to inhibition of lipid oxidation and increased glucose oxidation.
  • 1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine is today mainly used in pharmaceutical compositions having an anti-anginal effect intended to treat patients suffering from angina, including effort angina, vertigo, vestibular syndrome or to treat cyclosporine-induced nephropathy.
  • 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is used in the form of a pharmaceutically acceptable salt of this active ingredient, and more particularly 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride. .
  • European Patent Application No. EP 0 673 649 discloses a composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine depot wherein the sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is made possible by the combination of a water-insoluble polymer, such as ethylcellulose or a polymethacrylate, with a plasticizer.
  • Plasticizers with good water permeability are those with which the best results of regular release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine are obtained.
  • the combination of a polymer insoluble in water with a plasticizer allows obtaining a relatively permeable the film to obtain a regular release of the active principle.
  • the examples illustrate tablets comprising the combination of the insoluble ethylcellulose polymer and the acetyl tributyl citrate plasticizer.
  • the wet granulation phase is followed by a step of compressing the active ingredient and excipient mixture in the form of tablets which are lubricated before being coated with a solution or suspension comprising the combination of the polymer. insoluble in water and the chosen plasticizer, in order to achieve a good recovery of the tablet by the polymeric film for controlled release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
  • the polymethacrylates described in this French patent application are polymethacrylates Eudragit®.
  • the pharmaceutical compositions described in the French patent application N FR 2818549 0 are prepared by producing a thermoformable mixture of the active ingredient and or polymethacrylates, followed by a step of co-extrusion or co-injection pressure.
  • the European Patent Application EP 0 1108424 discloses pharmaceutical compositions for sustained release of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in which the active principle is included in a hydrophilic matrix consisting of a cellulose derivative polymer , more particularly a cellulose ether such as hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • compositions described in the European patent application N 0 EP 1.108.424 are obtained according to a process comprising a step of granulation of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine and a binder by wet granulation. then a mixture of the granules thus obtained with the hydroxypropyl methylcellulose, prior to the lubrication and compression steps.
  • compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine described in the state of the art allow a release of this active ingredient on a regular basis in time and therefore have pharmacotechnical characteristics, in particular satisfactory in vitro dissolution profile.
  • the present invention provides novel solid pharmaceutical compositions for sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine which have at least as good pharmacotechnical characteristics as some of the controlled release pharmaceutical compositions of 1- (2, 3,4-trimethoxybenzyl) piperazine which can be prepared by a simple and inexpensive process.
  • the present invention relates to a solid sustained-release pharmaceutical composition
  • a solid sustained-release pharmaceutical composition comprising the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, in combination with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent, where appropriate in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • a sustained release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine can be obtained when the trimethoxybenzyl) piperazine was combined with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent.
  • the combination of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent made it possible to obtain a solid pharmaceutical composition whose pharmacotechnical characteristics, including the release profile of the active ingredient in vitro and the pharmacokinetic profile in vivo, were similar, or even identical, certain sustained-release pharmaceutical compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine already marketed.
  • the new sustained release solid pharmaceutical compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention can be prepared by a simple process of direct compression of the mixture. active ingredient and excipients, requiring no granulation step, whether dry or wet or any extrusion step or injection pressure.
  • Polyethylene oxide is a compound having the following formula:
  • n is an integer which can vary considerably, for example from 10 2 to 10 6 .
  • polyethylene oxide having a molecular weight ranging from 6,000,000 to 8,000,000, for example approximately 7,000,000. It is particularly possible to use a polyethylene oxide of which a concentrated solution at 1% by weight. The weight has a viscosity at 25 ° C. of between 7500 mPa / s and 10.000 mPa / sec (reference unit: mPa / s).
  • a solid sustained-release pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention comprises from 5% to 80% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of said composition.
  • a solid pharmaceutical composition according to the invention comprises from 20 to 50% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of the composition.
  • the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is released rapidly, which entails certain drawbacks in that of his short half-life time in the body.
  • the content of polyethylene oxide exceeds 80% by weight, the release of the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is considerably delayed, which entails other disadvantages, because the plasma concentration in 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of this active ingredient, is not sufficient to allow optimal therapeutic efficacy.
  • this composition comprises of 33% by weight to 41% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of said composition.
  • a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention comprises 37% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of said composition.
  • compositions according to the invention it is possible to use a combination of several polyethylene oxides, for example 2, 3, 4 or 5 polyethylene oxides having distinct molecular weights, in the molecular weight range of the polyethylene oxides previously defined in the present description.
  • polyethylene oxide was much greater than the use of other water-soluble polymers, in particular polymers derived from cellulose. such as hydroxypropylcellulose.
  • a solid pharmaceutical composition according to the invention may comprise, in addition to the active ingredient which is associated with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent, also one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the lubricating agents are chosen from magnesium stearate or calcium or zinc stearate, talc, sodium stearyl fumarate, magnesium silicate, calcium silicate and tribasic calcium phosphate, stearic acid, benzoate sodium, hydrogenated vegetable oils, glyceryl benehate, light mineral oils, polyethylene glycol.
  • the composition comprises one or more flow agents.
  • the flow agents mention may be made of colloidal silica, silica dioxide, magnesium or calcium silicate, talc, colloidal silica and talc are preferentially chosen.
  • the one or more flow agents are used in combination with 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, for obtaining a solid base material in the form of a powder in which 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is regularly distributed and which has a good fluidity.
  • composition according to the invention further comprises one or more binding agents.
  • the binding agents are chosen from polyvinylpyrrolidone, a polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, acacia, acacia, hydrocolloids, dextrins, gelatin, glucose, guar gum, starch and starch. pregelatinized, maltose, maltodextrin and mixtures thereof.
  • the hydrocolloids may be chosen from alginic acid, a salt of alginic acid, such as sodium alginate, a derivative of alginic acid, a carrageenan or a carrageenan derivative.
  • the binding agent (s) make it possible to obtain a final pharmaceutical composition, especially in the form of tablets, having good mechanical characteristics, in particular good disintegration characteristics.
  • composition according to the invention further comprises one or more diluents.
  • the diluents are selected from lactose, including lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dicalcium phosphate, sucrose, starch or a starch derivative, carbonate, including calcium carbonate or sodium or magnesium, bicarbonate, including calcium or sodium bicarbonate, mannitol, sucrose, xylitol, sorbitol, maltose, glucose, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, sulfate calcium, dextrate, dextrin, fructose, kaolin, lactitol, dextrose, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oils type I, and mixtures thereof
  • the diluting agent (s) makes it possible to obtain a final pharmaceutical composition of a controlled volume or size in which the various active principles and other excipients are distributed in a homogeneous manner.
  • the invention further relates to a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, characterized in that it comprises: a) from 10 to 20 percent by weight of 2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) from 5 to 80 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) from 0 to 85 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated based on the total weight of the composition.
  • a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine characterized in that it comprises: a) from 10 to 20 percent by weight of 2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperaz
  • the subject of the invention is also a solid pharmaceutical composition with sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, characterized in that it comprises: a) from 15 to 20 percent by weight of (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) from 20 to 50 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) from 30 to 65 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated with respect to the total weight of the composition.
  • the invention also relates to a solid pharmaceutical composition for the sustained release of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, characterized in that it comprises: a) 17.5 percent by weight of 1 (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) 37 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) 1 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) 44.5 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated based on the total weight of the composition.
  • polyethylene oxide in combination with 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine does not require, in order to obtain the desired pharmacotechnical characteristics, the presence of a plasticizer.
  • a cellulose-derived polymer especially hydroxypropylcellulose
  • hydroxypropylcellulose does not allow the manufacture of a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4) -trimethoxybenzyl) piperazine having the pharmacotechnical characteristics, in particular an in vitro release profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, in accordance with the desired one.
  • 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is released too rapidly.
  • a pharmaceutical composition according to the invention does not comprise a polymer derived from cellulose.
  • the solid pharmaceutical composition according to the invention comprises (i) the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, (N) at least one polyethylene oxide, (Ni) at least one flow agent, (iv) at least one binder, (v) at least one diluent and (vii) at least one lubricating agent.
  • a solid pharmaceutical composition according to the invention comprises, as excipients other than polyethylene oxide, respectively from 2 to 10% by weight of one or more flow agents, at 97% by weight of one or more diluents, from 0.5 to 5% by weight of one or more binding agents, and from 0.5 to 5% by weight of one or more lubricating agents, the percentages by weight being expressed relative to the total weight of excipients other than polyethylene oxide.
  • a solid pharmaceutical composition according to the invention may also comprise one or more coloring agents whose content does not exceed, in general, 1% by weight relative to the total weight of said composition, and whose content is often less than 0. , 5% by weight relative to the total weight of said composition.
  • colloidal silica and / or talc are preferably used.
  • lactose monohydrate is preferably used as the diluting agent.
  • polyvinylpyrrolidone also known as povidone
  • povidone polyvinylpyrrolidone
  • magnesium stearate is preferably used as a lubricating agent.
  • a formulation combining a diluent and a binding agent such as the formulation marketed under the name LUDIPRESS® by the company BASF PHARMA, which contains 96, is used.
  • the solid pharmaceutical composition for the sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is characterized in that it comprises: a) 17.5 percent by weight of 2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) 37 percent by weight of polyethylene oxide (s); and c) 0.2 percent by weight anhydrous colloidal silica, d) 40.63 percent by weight lactose monohydrate; e) 1.47 percent by weight of polyvinyl pyrrolidone; f) 1 percent by weight of magnesium stearate; g) 2 percent by weight of talc; and h) 0.2 percent by weight of a coloring agent. the percentages by weight being calculated with respect to the total weight of the composition.
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine used in the pharmaceutical composition according to the invention is preferably in the form of dihydrochloride.
  • a powder of dihydrochloride of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine small particle size so that the active ingredient is homogeneously distributed in the final pharmaceutical composition.
  • a powder of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride is used, the mean particle diameter of which varies from 5 ⁇ m to 30 ⁇ m, better still from 10 ⁇ m to 20 ⁇ m, as measured by dry particle size distribution. as described in the examples.
  • the solid pharmaceutical composition according to the invention is preferably in the form of tablets. Indeed, thanks to the combination of active ingredient and excipients that the pharmaceutical composition of the invention comprises, a final formulation in tablet form can be easily prepared by a simple process of direct compression of the mixture of the active ingredient and excipients , whose pharmacotechnical characteristics are optimal.
  • each tablet comprises 31.5 mg to 38.5 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride, more preferably 34 mg to 36 mg.
  • each tablet has a mass ranging from 180 mg to 220 mg, better from 195 mg to 205 mg.
  • Such tablets are adapted to good compliance with patients.
  • tablets having a tablet disintegration time greater than 60 minutes can be prepared.
  • tablets having a breaking strength of from 30 to 120 newtons, more preferably 60 to 90 newtons can be prepared.
  • the tablets which may be prepared with the solid pharmaceutical composition of the invention may possess an in vitro dissolution profile as well as an in vivo pharmacokinetic profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or the pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, which are very satisfactory, given the sustained release objectives of the active ingredient pursued, and justifying a good therapeutic efficacy.
  • tablets which have the dissolution profile can be prepared.
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by an area under the plasma concentration curve from 0 itio to infinity (AUCo- ⁇ ), between 600 and 1170 ng.h / ml
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a maximum plasma concentration (C max ) value of between 40 and 110 ng / ml)
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a Tmax value of between 2 and 6 hours.
  • Tmax the skilled person will understand the time required to obtain the maximum plasma concentration of the active ingredient.
  • the tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine of the invention possesses an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a plasma half-life (t ⁇ / 2) between 4.5 and 10.
  • the invention also relates to a process for the manufacture of sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising a step of producing a mixture of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, with at least one oxide polyethylene, at least one lubricant, and optionally one or more other pharmaceutically acceptable excipients, then a step of obtaining tablets by direct compression of the mixture obtained in the previous step.
  • the subject of the invention is a process for the manufacture of sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising the following steps: a) forming a mixture of the following constituents:
  • the invention also relates to a process for the manufacture of sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising the steps of: a) providing a mixture of the following constituents:
  • step a) in step a), one third of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, and then, in step b), the remaining two-thirds of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine used in the above processes is preferably in the form of dihydrochloride.
  • the subject of the invention is also a sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine which can be obtained by any of the methods defined above, said tablet being characterized in that it has the following characteristics:
  • a sustained-release 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet obtainable by one of the processes defined above is characterized in that it has the in vitro dissolution profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in a buffer solution at pH 1, 2 according to:
  • a sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtainable by one of the methods defined above is characterized in that it has an in vivo pharmacokinetic profile defined by at least one of the following parameters, or a combination of these parameters:
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by an area under the plasma concentration curve from 0 itio to infinity (AUCo- ⁇ ), between 600 and 1170 ng.h / ml
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a maximum plasma concentration (C max ) value of between 40 and 110 ng / ml)
  • the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a Tmax value of between 2 and 6 hours.
  • Tmax the skilled person will understand the time required to obtain the maximum plasma concentration of the active ingredient.
  • the tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a plasma half-life (ti / 2 ) of between 4.5 and 10 h.
  • the tablets according to the invention consist of non-dandruff tablets.
  • a film-coating may be provided without this film-coating modifying the pharmacotechnical characteristics, in particular the in vitro dissolution profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, as compared with non-dandruff tablets. .
  • FIG. 1 illustrates the in vitro dissolution curves of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtained with sustained release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention from three separate manufacturing batches.
  • FIG. 2 illustrates a comparison of the dissolution curves of a tablet comprising hydroxypropylcellulose (formulation No. 1) and a tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention (formulation N 2).
  • Figure 3 illustrates the in vivo pharmacokinetic profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
  • Example 1 Process for the manufacture of a sustained-release pharmaceutical composition comprising 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
  • the powder is dispersed by a venturi at a pressure of 2 bar.
  • This excipient is used in the formulas studied as flow agent in order to allow a good distribution of the active ingredient in the mixture intended for compression.
  • the anhydrous colloidal silica used is marketed by the Company
  • This component is a water-soluble nonionic polymer sold under the name POLYOX TM by the company DOW. He plays the role of delay agent. This excipient also has good properties for direct compression. It complies with USP (Polyethylene oxide) monograph specifications.
  • the POLYOX TM WSR 303 used is a high molecular weight excipient (# 7,000,000). Its viscosity 25 0 C in 1% solution is between 7500 mPa / s and 10 000 mPa / s.
  • the povidone used in the composition of the finished product to 1.47% is incorporated in the form of Ludipress ® LCE (see below) where it acts as a binder.
  • the povidone used is marketed by BASF (Ludipress ® LCE). Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • This excipient acts as a diluent in the composition up to 40.63%.
  • This excipient of vegetable origin is used as a lubricant at a level of 1% in the final mixture.
  • the magnesium stearate used during development is provided by the company Quarrechim. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • This excipient is used as an anti-adherent and as a flow agent up to 2% in the final mixture.
  • the talc used during development is marketed by Luzenac. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Example 2 Pharmacotechnical characteristics of a composition in tablet form according to the invention.
  • Dissolution medium Buffer pH 1, 2 (Pharmeuropa) - Quantity of dissolution medium per tank: 1000 ml
  • the uniformity of the content of the active ingredient is consistent with a coefficient of variation of less than 5%;
  • formulation No. 1 comprising hydroxypropylcellulose
  • formulation No. 2 which consists of a formulation according to the invention.
  • Formulations # 1 and # 2 have the compositions detailed in Table 4 below. Table 4
  • formulation N 0 2 consists of a formulation according to the invention.
  • Formulation N 0 1 consists of a formulation which comprises hydroxypropylcellulose and which does not comprise polyethylene oxide.
  • FIG. 2 illustrates a comparison of the dissolution profile in vitro between the formulation No. 1 comprising hydroxypropylcellulose and the formulation N 0 2 according to the invention.
  • Formulation No. 1 comprising hydroxypropyl methylcellulose has an in vitro dissolution profile which is distinct from that of the formulation N 0 2 according to the invention.
  • the subjects under study were present at least 11 hours before the administration of one of the formulations and remained for the next 24 hours.
  • the study was conducted on 26 healthy male and female specimens, in order to conduct the study with at least 24 subjects that could be evaluated.
  • the test product was modified-release tablets assayed with 35 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride as described in the present patent application, and more specifically in Example 1.
  • Samples of a volume of 10 ml of venous blood were collected on each individual in heparinized glass tubes, respectively before oral administration of the tablet of the test formulation according to the invention, and at times 1, 2, 3 , 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 and 48 hours after oral administration of the tablet.
  • C max a maximum plasma concentration value of between 40 and 110 ng / ml

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Abstract

Composition pharmaceutique solide à libération prolongée comprenant le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, en association avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Description

Composition pharmaceutique solide à
Libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, et procédé de préparation
La présente invention se rapporte au domaine de la mise au point de compositions pharmaceutiques solides pour la libération prolongée du principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.
Le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine appartient à la classe chimique des dérivés de pipérazine , il possède la formule suivante :
Figure imgf000002_0001
La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est une molécule qui, en préservant les métabolismes énergétiques de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, évite l'effondrement du taux intracellulaire de l'adénosine triphosphate (ATP). La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine permet ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire. Ainsi, la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine possède un effet antianoxique myocardique et cérébrale du fait de son action sur le métabolisme énergétique. Cet effet serait lié à l'inhibition de l'oxydation des lipides et à l'augmentation de l'oxydation du glucose.
La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est aujourd'hui principalement utilisée dans des compositions pharmaceutiques à effet anti-angoreux destinées à traiter des patients affectés d'un angor, y compris un angor d'effort, des vertiges, un syndrome vestibulaire ou encore pour traiter la néphropathie induite par la cyclosporine. En général, la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est utilisée sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce principe actif, et plus particulièrement le dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine.
Le dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est rapidement absorbé et éliminé par l'organisme, sa demi-vie plasmatique étant inférieure à 6 heures. C'est la raison pour laquelle diverses formulations de trimétazidine à effet retard ont été proposées dans l'état de la technique.
Ainsi, la demande de brevet européen N0EP 673 649 décrit une composition de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine à effet retard dans laquelle la libération prolongée de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est rendue possible grâce à la combinaison d'un polymère insoluble dans l'eau, tel que l'éthylcellulose ou un polyméthacrylate, avec un agent plastifiant. Des agents plastifiants ayant une bonne perméabilité à l'eau sont ceux avec lesquels les meilleurs résultats de libération régulière de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine sont obtenus. Selon la demande de brevet européen N0EP 673 649, la combinaison d'un polymère insoluble dans l'eau avec un agent plastifiant permet l'obtention d'un film relativement perméable permettant d'obtenir une libération régulière du principe actif.
Les exemples illustrent des comprimés comprenant la combinaison du polymère insoluble d'éthylcellulose et de l'agent plastifiant acétyltributylcitrate.
Les comprimés décrits dans la demande de brevet européen N0EP 673 649 sont préparés selon un procédé de granulation par voie humide.
La phase de granulation par voie humide est suivie d'une étape de compression du mélange principe actif et excipient sous la forme de comprimés qui sont lubrifiés avant d'être enrobés au moyen d'une solution ou d'une suspension comprenant la combinaison du polymère insoluble dans l'eau et de l'agent plastifiant choisi, afin de réaliser un bon recouvrement du comprimé par le film polymérique permettant une libération contrôlée de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.
La demande de brevet français publiée sous le N0FR 2.818.549 décrit des compositions à libération contrôlée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine dans lesquelles le contrôle de la libération du principe actif est obtenu du fait de l'utilisation de polymères du groupe des polyméthacrylates, qui possèdent des propriétés plastiques, sans ajout d'agent plastifiant.
Les polyméthacrylates décrits dans cette demande de brevet français sont les polyméthacrylates Eudragit® . Les compositions pharmaceutiques décrites dans la demande de brevet français N0FR 2.818.549 sont préparées en réalisant un mélange thermoformable du principe actif et du ou des polyméthacrylates, suivie d'une étape de co- extrusion ou de co-injection sous pression.
La demande de brevet européen N0EP 1.108.424 décrit des compositions pharmaceutiques à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine dans lesquelles le principe actif est inclus dans une matrice hydrophile constituée d'un polymère dérivé de cellulose, plus particulièrement un éther de cellulose tel que l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose.
Les compositions pharmaceutiques décrites dans la demande de brevet européen N0EP 1.108.424 sont obtenues selon un procédé comprenant une étape de granulation de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine et d'un liant par granulation par voie humide, puis un mélange des granulés ainsi obtenus avec l'hydroxypropylméthylcellulose, préalablement aux étapes de lubrification et de compression.
Certaines compositions pharmaceutiques à libération contrôlée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine décrites dans l'état de la technique permettent une libération de ce principe actif de manière régulière dans le temps et possèdent donc des caractéristiques pharmacotechniques, notamment de profil de dissolution in vitro, satisfaisantes.
Toutefois, compte-tenu du grand intérêt thérapeutique de la 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, il existe un besoin dans l'état de la technique pour de nouvelles compositions pharmaceutiques à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine possédant de bonnes caractéristiques pharmacotechniques, notamment en terme de profil de dissolution in vitro, au moins aussi satisfaisantes que celles qui ont déjà été proposées.
De plus, il existe un besoin dans l'état de la technique pour des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine susceptibles d'être préparées par des procédés plus simples et moins onéreux que les procédés utilisés pour préparer les compositions connues.
La présente invention fournit de nouvelles compositions pharmaceutiques solides pour la libération prolongée de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine qui possèdent des caractéristiques pharmacotechniques au moins aussi satisfaisantes que certaines des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine connues et qui peuvent être préparées selon un procédé simple et peu coûteux.
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique solide à libération prolongée comprenant le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, en association avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, le cas échéant en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
De manière surprenante, on a montré selon l'invention qu'une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine pouvait être obtenue lorsque la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine était combinée avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant.
Plus précisément, on a montré selon l'invention que la combinaison de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant permettait l'obtention d'une composition pharmaceutique solide dont les caractéristiques pharmacotechniques, y compris le profil de libération du principe actif in vitro et le profil pharmacocinétique in vivo, étaient similaires, voire identiques, à certaines compositions pharmaceutiques à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine déjà commercialisées.
De plus, comme cela sera détaillé plus loin dans la description, les nouvelles compositions pharmaceutiques solides à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention peuvent être préparées par un simple procédé de compression directe du mélange du principe actif et des excipients, ne nécessitant aucune étape de granulation, que ce soit par voie sèche ou par voie humide ni aucune étape d'extrusion ou encore d'injection sous pression.
L'oxyde de polyéthylène est un composé possédant la formule suivante :
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dans laquelle n est un entier qui peut varier considérablement, par exemple de 102 à 106.
Pour la fabrication de compositions pharmaceutiques solides selon l'invention possédant de bonnes caractéristiques de libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, on a montré que les meilleurs résultats étaient obtenus en utilisant un oxyde de polyéthylène de haut poids moléculaire, de préférence un oxyde de polyéthylène dans lequel la valeur de n varie de 104 à 5.105.
Préférentiellement, on utilise un oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire allant de 100 000 à 10 000 000, mieux de 1 000 000 à 10.000 000 et encore mieux de 4 000 000 à 10.000 000.
A titre illustratif, on peut utiliser un oxyde de polyéthylène possédant un poids moléculaire allant de 6 000 000 à 8 000 000, par exemple d'environ 7 000 000. On peut notamment utiliser un oxyde de polyéthylène dont une solution concentrée à 1 % en poids possède une viscosité à 250C comprise entre 7500 mPa/s et 10.000 mPa/s (unité de référence : mPa/s).
Avantageusement, une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention comprend de 5% à 80% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de ladite composition.
Préférentiellement, une composition pharmaceutique solide selon l'invention comprend de 20 à 50% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de la composition.
Lorsque la teneur en oxyde de polyéthylène est inférieure à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition, le principe actif 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est libéré rapidement, ce qui entraîne certains inconvénients du fait de son temps de demi-vie courte dans l'organisme. Lorsque la teneur en oxyde de polyéthylène dépasse 80% en poids, la libération du principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est considérablement retardée, ce qui entraîne d'autres inconvénients, du fait que la concentration plasmatique en 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou en un sel pharmaceutiquement acceptable de ce principe actif, n'est pas suffisante pour permettre une efficacité thérapeutique optimale.
Selon un mode de réalisation préféré d'une composition pharmaceutique solide selon l'invention, cette composition comprend de 33% en poids à 41% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de ladite composition.
A titre illustratif, une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention comprend 37% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de ladite composition.
Dans certains modes de réalisation d'une composition selon l'invention, on peut utiliser une combinaison de plusieurs oxydes de polyéthylène, par exemple 2, 3, 4 ou 5 oxydes de polyéthylène possédant des poids moléculaires distincts, dans la gamme de poids moléculaire des oxydes de polyéthylène définis précédemment dans la présente description.
On a montré que, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'invention, l'utilisation d'oxyde de polyéthylène était bien supérieure à l'utilisation d'autres polymères solubles dans l'eau, en particulier de polymères dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose.
De plus, on a montré que la mise en œuvre d'un ou de plusieurs oxydes de polyéthylène ne nécessitait pas l'ajout d'un agent plastifiant.
Comme cela a déjà été mentionné, une composition pharmaceutique solide selon l'invention peut comprendre, en plus du principe actif qui est associé avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, également un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Préférentiellement, les agents lubrifiants sont choisis parmi le stéarate de magnésium ou de calcium ou de zinc, le talc, le sodium stéaryl fumarate, le silicate de magnésium, le silicate de calcium et le phosphate de calcium tribasique, l'acide stéarique, le benzoate de sodium, les huiles végétales hydrogénées, le glyceryl benehate, les huiles minérales légères, le polyéthylène glycol. Avantageusement, la composition comprend un ou plusieurs agents d'écoulement. Parmi les agents d'écoulement, on peut citer la silice colloïdale, le dioxyde de silice, le silicate de magnésium ou de calcium, le talc, la silice colloïdale et le talc sont choisis préférentiellement.
Notamment, le ou les agents d'écoulement sont utilisés en combinaison avec la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, pour l'obtention d'un matériau de base solide sous forme de poudre dans lequel la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est régulièrement répartie et qui possède une bonne fluidité.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de plus un ou plusieurs agents liants.
De préférence, les agents liants sont choisis parmi la polyvinylpyrrolidone, un copolymère polyvinylpyrrolidone-vinyl acétate, l'acacia, la gomme arabique, les hydrocolloïdes, les dextrines, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, le maltose, la maltodextrine, ainsi que leurs mélanges.
Les hydrocolloïdes peuvent être choisis parmi l'acide alginique, un sel de l'acide alginique, tel que l'alginate de sodium, un dérivé de l'acide alginique, un carrageenan ou encore un dérivé de carrageenan.
Notamment, le ou les agents liants permettent l'obtention d'une composition pharmaceutique finale, notamment sous la forme de comprimés, possédant de bonnes caractéristiques mécaniques, notamment de bonnes caractéristiques de désagrégation.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de plus un ou plusieurs agents diluants.
De préférence, les agents diluants sont choisis parmi le lactose, y compris le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, la poudre de cellulose, le phosphate dicalcique, la saccharose, l'amidon ou un dérivé d'amidon, le carbonate, y compris le carbonate de calcium ou de sodium ou de magnésium, le bicarbonate, y compris le bicarbonate de calcium ou de sodium, le mannitol, le sucrose, le xylitol, le sorbitol, le maltose, le glucose, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, le dextrate, la dextrine, le fructose, le kaolin, le lactitol, le dextrose, le glyceryl palmitostéarate, les 'huiles végétales hydrogénées type I, ainsi que leurs mélanges
Notamment, le ou les agents diluants permettent d'obtenir une composition pharmaceutique finale d'un volume ou d'une taille contrôlée dans laquelle les différents principes actifs et autres excipients sont répartis de manière homogène.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 10 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 5 à 80 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 0 à 85 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 15 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 20 à 50 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 30 à 65 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
L'invention est également relative à une composition pharmaceutique solide pour la libération prolongée de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) 1 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) 44,5 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
Comme cela a déjà été mentionné précédemment, la présence d'oxyde de polyéthylène en combinaison avec la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ne nécessite pas, pour l'obtention des caractéristiques pharmacotechniques désirées, la présence d'un agent plastifiant.
De plus, comme cela est illustré dans les exemples, l'utilisation d'un polymère dérivé de cellulose, notamment l'hydroxypropylcellulose, ne permet pas la fabrication d'une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine possédant les caractéristiques pharmacotechniques, notamment un profil de libération in vitro de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, conforme à celui recherché. Avec l'hydroxypropylcellulose, la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine est libérée de manière trop rapide.
D'ailleurs, de préférence, une composition pharmaceutique selon l'invention ne comprend pas de polymère dérivé de cellulose.
En général, la composition pharmaceutique solide selon l'invention comprend (i) le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, (N) au moins un oxyde de polyéthylène, (Ni) au moins un agent d'écoulement, (iv) au moins un agent liant, (v) au moins un agent diluant et (vii) au moins un agent lubrifiant.
Selon un mode de réalisation préféré, une composition pharmaceutique solide selon l'invention comprend, en tant qu'excipients autres que l'oxyde de polyéthylène, respectivement de 2 à 10% en poids d'un ou plusieurs agents d'écoulement, de 50 à 97% en poids d'un ou plusieurs agents diluants, de 0,5 à 5% en poids d'un ou plusieurs agents liants, et de 0,5 à 5% en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total des excipients autres que l'oxyde de polyéthylène.
Une composition pharmaceutique solide conforme à l'invention peut également comprendre un ou plusieurs agents colorants dont la teneur n'excède pas, en général, 1% en poids par rapport au poids total de ladite composition, et dont la teneur est souvent inférieure à 0,5% en poids par rapport au poids total de ladite composition.
Comme agent d'écoulement, on utilise de préférence de la silice colloïdale et/ou du talc.
Comme agent diluant, on utilise de préférence du lactose monohydraté.
Comme agent liant, on utilise de préférence de la polyvinylpyrrolidone, encore désignée povidone.
Comme agent lubrifiant, on utilise de préférence le stéarate de magnésium.
Dans un mode de réalisation particulier d'une composition pharmaceutique solide conforme à l'invention, on utilise une formulation combinant un agent diluant et un agent liant, comme la formulation commercialisée sous la dénomination LUDIPRESS® par la Société BASF PHARMA, qui contient 96,5% en poids de lactose monohydraté et 3,5% en poids de povidone, par rapport au poids total de ladite formulation combinant l'agent diluant et l'agent liant.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique solide pour la libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine est caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; et c) 0,2 pour cent en poids de silice colloïdale anhydre, d) 40,63 pour cent en poids de lactose monohydraté ; e) 1 ,47 pour cent en poids de polyvinyl pyrrolidone ; f) 1 pour cent en poids de stéarate de magnésium ; g) 2 pour cent en poids de talc ; et h) 0,2 pour cent en poids d'un agent colorant. les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine utilisée dans la composition pharmaceutique selon l'invention se trouve préférentiellement sous la forme de dichlorhydrate .
Préférentiellement, on utilise une poudre de dichlorhydrate de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de faible granulométrie, afin que le principe actif soit réparti de manière homogène dans la composition pharmaceutique finale. De préférence, on utilise une poudre de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dont le diamètre moyen de particules varie de 5μm à 30 μm, mieux de 10 μm à 20μm, tel que mesuré par granulométrie en voie sèche, comme cela est décrit dans les exemples.
La composition pharmaceutique solide selon l'invention se présente préférentiellement sous la forme de comprimés. En effet, grâce à la combinaison de principe actif et d'excipients que la composition pharmaceutique de l'invention comprend, une formulation finale sous forme de comprimés peut être aisément préparée par un simple procédé de compression directe du mélange du principe actif et des excipients, dont les caractéristiques pharmacotechniques sont optimales.
De préférence, chaque comprimé comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 mg à 36 mg.
Préférentiellement, chaque comprimé a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg.
De tels comprimés sont adaptés à une bonne compliance vis-à-vis des patients.
De plus, grâce à la combinaison originale de principe actif et d'excipients d'une composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés ayant un temps de désagrégation du comprimé supérieur à 60 minutes.
Egalement, grâce à la mise en œuvre d'une composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés ayant une résistance à la rupture allant de 30 à 120 newtons, mieux de 60 à 90 newtons.
De plus, les comprimés susceptibles d'être préparés avec la composition pharmaceutique solide de l'invention peuvent posséder un profil de dissolution in vitro ainsi qu'un profil pharmacocinétique in vivo de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou du sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, qui sont très satisfaisants, compte tenu des objectifs de libération prolongée du principe actif poursuivis, et justifiant une bonne efficacité thérapeutique.
Ainsi, grâce à la composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés qui possèdent le profil de dissolution in vitro de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 ,2 suivant :
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; et
- libération de 65 à 85 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai.
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..
Grâce à la composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine qui possèdent un profil pharmacocinétique in vivo suivant :
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml
-de préférence, le comprimé 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml)
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h. Par « valeur de
Tmax », l'homme du métier comprendra le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum du principe actif.
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une demi-vie plasmatique (tι/2) comprise entre 4,5 et 10h.
L'invention a également pour objet un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant une étape de réalisation d'un mélange de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, avec au moins un oxyde de polyéthylène, au moins un agent lubrifiant, et le cas échéant un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables, puis une étape d'obtention de comprimés par compression directe du mélange obtenu à l'étape précédente.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :
- au moins une partie de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; et
- au moins un agent d'écoulement ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;
- au moins un agent liant ;
- au moins un agent diluant ;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :
- au moins un agent lubrifiant ;
- au moins un agent antistatique ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c). L'invention est également relative à un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :
- au moins une partie de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; et
- la silice colloïdale anhydre ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;
- de la polyvinylpyrrolidone ;
- du lactose monohydraté ;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :
- du talc ;
- du stéarate de magnésium ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c).
Dans certains modes de réalisation des procédés définis ci- dessus, on incorpore, à l'étape a), un tiers de la quantité finale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, puis on incorpore, à l'étape b), les deux tiers restant de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine. La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine utilisée dans les procédés ci-dessus, se trouve préférentiellement sous la forme de dichlorhydrate.
L'invention a également pour objet un comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par l'un quelconque des procédés définis ci-dessus, ledit comprimé étant caractérisé en ce qu'il possède les caractéristiques suivantes :
- il comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 à 36 mg ;
- il a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg ;
- il possède un temps de désagrégation supérieur à 60 minutes ;
- il possède une résistance à la rupture allant de 30 à 120 N, mieux de 60 à 90 N ;
Notamment, un comprimé à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par l'un des procédés définis ci-dessus est caractérisé en ce qu'il possède le profil de dissolution in vitro de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 , 2 suivant :
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; et
- libération de 65 à 85 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai ;
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..
Notamment, un comprimé à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par l'un des procédés définis ci-dessus est caractérisé en ce qu'il possède un profil pharmacocinétique in vivo défini par au moins l'un des paramètres suivants, ou une combinaison de ces paramètres :
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml
-de préférence, le comprimé 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml)
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h. Par « valeur de
Tmax », l'homme du métier comprendra le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum du principe actif.
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une demi-vie plasmatique (ti/2) comprise entre 4,5 et 10h.
En général, les comprimés selon l'invention consistent en des comprimés non pellicules.
Toutefois, dans certains modes de réalisation, un pelliculage peut être prévu sans que ce pelliculage ne modifie les caractéristiques pharmacotechniques, notamment le profil de dissolution in vitro de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, par rapport aux comprimés non pellicules.
L'invention est en outre illustrée par les figures et les exemples qui suivent.
FIGURES La figure 1 illustre les courbes de dissolution in vitro de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine obtenue avec des comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine conforme à l'invention provenant de trois lots de fabrication distincts.
En ordonnée, le pourcentage de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine libéré dans la solution, par rapport à la quantité initiale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine contenue dans les comprimés ;
En abscisse, le temps de dissolution, exprimé en minute.
La figure 2 illustre une comparaison des courbes de dissolution d'un comprimé comprenant de l'hydroxypropylcellulose (formulation N°1 ) et d'un comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention (formulation N°2).
En ordonnée, le pourcentage de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine libéré dans la solution, par rapport à la quantité initiale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine contenue dans les comprimés ;
En abscisse, le temps de dissolution.
La figure 3 illustre le profil pharmacocinétique in vivo du 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine.
En ordonnée, la concentration plasmatique de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, exprimée en ng/ml ;
En abscisse, le temps de libération de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.
EXEMPLES
Exemple 1 : Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant du dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine
A. Produits
Dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine : Dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine commercialisé par la Société ORGASYNTH ou par la Société CHEMI. Le principe actif se présente sous la forme de petits cristaux ayant un diamètre moyen de particules, selon les lots de fabrication, allant de 11 ,828 μm à 16,056 μm selon une distribution monomodale, après analyse par granulométrie laser en voie sèche à l'aide d'un appareil de mesure MASTERIZER® 2000 commercialisé par la Société MALVERN, équipé d'un dispositif SCIROCCO 2000 et chargé avec le logiciel MASTERIZER® 2000, version 3.01 , selon la méthode suivante :
- Diffraction/diffusion statique de la lumière.
- Paramètres : - Etendue de mesure : 0.020 à 2000 μm
- Masse d'échantillon nécessaire de 20 mg à 100 mg
- Dispersion : la poudre est dispersée par un venturi à une pression de 2 bars.
- Pourcentage de vibration du SCIROCCO 2000 : 70 %
Silice colloïdale anhydre [Ph. Eur. (0434)1
Cet excipient est utilisé dans les formules étudiées comme agent d'écoulement afin de permettre une bonne répartition du principe actif dans le mélange destiné à la compression.
La silice colloïdale anhydre utilisée est commercialisée par la Société
DEGUSSA sous la dénomination commerciale d'Aérosil® 200.
Tout autre approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Oxyde de oolvéthylène :
Ce composant est un polymère non ionique soluble dans l'eau commercialisé sous la dénomination POLYOX™ par la société DOW. Il joue le rôle d'agent retard. Cet excipient possède également de bonnes propriétés pour la compression directe. Il est conforme aux spécifications de monographie USP (Polyethylene oxide).
Le POLYOX™ WSR 303 utilisé est un excipient de haut poids moléculaire (# 7 000 000). Sa viscosité 25 0C en solution à 1 % est comprise entre 7 500 mPa/s et 10 000 mPa/s.
Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui- ci.
Povidone [Ph. Eur. (0685)1 :
La povidone entrant dans la composition du produit fini à hauteur de 1 ,47 % est incorporée sous forme de Ludipress® LCE (voir ci-après) où elle joue le rôle de liant.
La povidone utilisée est commercialisée par la société BASF (Ludipress® LCE). Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Lactose monohvdraté [Ph. Eur. (0187)1 :
Cet excipient joue le rôle de diluant dans la composition à hauteur de 40,63%.
Il est incorporé sous forme de Ludipress® LCE (voir ci-après). Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui- ci.
Ludioress® LCE :
Cet excipient commercialisé par la société BASF est un agent de compression directe. Il se compose à 96,5 % de lactose monohydraté et à 3,5 % de povidone respectivement conformes à la Pharmacopée Européenne. Il permet d'associer le rôle de diluant et d'agent liant. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui- ci. Stéarate de magnésium [Ph. Eur. (0229)1 :
Cet excipient d'origine végétale est utilisé comme lubrifiant à hauteur de 1 % dans le mélange final.
Le stéarate de magnésium utilisé au cours du développement est fourni par la société Quarrechim. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Talc [Ph. Eur. (0438)1 :
Cet excipient est utilisé comme anti-adhérent et comme agent d'écoulement à hauteur de 2 % dans le mélange final. Le talc utilisé au cours du développement est commercialisé par la société Luzenac. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Colorant :
Le colorant retenu est le « Pigment blend PB 23028 orange » commercialisé par la société COLORCON :
- Lactose monohydraté [Ph. Eur. (0187)]
- Jaune de quinoléine (E104)
- Rouge cochenille A (E124)
- Jaune orange S (E110)
Tout autre approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
B. Matériel
Tous les matériels sont mis à disposition selon les procédures en vigueur sur le site de fabrication, conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication :
- Cuve CMA ROBOTAINER de capacité adaptée (ou équivalent)
- Mélangeur CMA ROBOTAINER de capacité adaptée (ou équivalent) - Machine à comprimer rotative FETTE (ou équivalent)
- Poinçons : rond 8R8
- Tamis inox d'ouverture de maille 0.800 mm
C. Description du procédé de fabrication
Toutes les étapes intervenant au cours de la fabrication sont menées en conformité avec les Bonnes Pratiques de Fabrication.
Etape préliminaire : EQUIPEMENT - MATIERES PREMIERES - DOCUMENTATION
Vérifier :
- la propreté du matériel et de la zone de travail,
- la conformité des documents de fabrication,
- la conformité des matières premières. Effectuer les pesées.
Etape a) : PREMELANGE
- Prémélanger environ un tiers de la quantité de dichlorhydrate de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine avec un volume équivalent de silice colloïdale anhydre dans une cuve par retournement (ou équivalent). Agiter jusqu'à homogénéisation du mélange.
- Tamiser le prémélange sur une grille d'ouverture de maille 0,8 mm. Vérifier l'absence de mottes.
Etape b) : MELANGE
- Dans le mélangeur, introduire le Ludipress® (ou équivalent) (mélange de lactose monohydraté et povidone K30), le solde de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine et le colorant, préalablement tamisés sur grille d'ouverture de maille 0,8 mm si nécessaire.
- Ajouter le prémélange principe actif/silice colloïdale anhydre.
- Introduire la totalité de l'oxyde de polyéthylène. - Mélanger l'ensemble pendant environ 15 min à environ 10 tr.min"1.
Etape c) : MELANGE FINAL
- Ajouter le stéarate de magnésium et le talc préalablement tamisés sur une grille d'ouverture de maille 0,8 mm dans le mélangeur.
- Mélanger pendant environ 5 min à une vitesse de 10 tr.min"1.
Etape d): COMPRESSION
- Equiper la machine à comprimer avec les poinçons adéquats, de forme ronde et de diamètre 8 mm.
- Procéder au réglage de la machine de manière à obtenir des comprimés conformes aux spécifications désirées.
- Réaliser la compression du mélange final.
Etape additionnelle: CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC/PVDC/Aluminium.
D. Composition qualitative et quantitative de la composition finale
La composition qualitative et quantitative en principe actif et excipient de la formulation finale est détaillée dans le Tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1
Figure imgf000026_0001
-Lactose monohydraté 96,5% +1-2%
-Povidone 3,5% +/-0,5%
Exemple 2 : Caractéristiques pharmacotechniques d'une composition sous forme de comprimés selon l l''iinnvveennttiioonn..
A. Méthodes
Les différentes méthodes d'analyse des caractéristiques pharmacotechniques d'une composition sous forme de comprimés conforme à l'invention sont détaillées dans le Tableau 2 ci-dessous. Tableau 2
Figure imgf000027_0001
* déterminée sur une prise d'essai de 3 g ± 5 % à l'aide d'un analyseur électronique d'humidité de type MA 30 (ou équivalent) à 100 0C pendant 15 min ;
**cet essai n'est pas exigé par la Pharmacopée Européenne car la quantité de substance active par comprimé est supérieure à 2 mg et supérieure à 2% de la masse du comprimé. Cependant, cet essai est réalisé sur les lots pilotes afin de vérifier que la répartition de la substance active dans les comprimés prélevés à différents moments est conforme.
Méthode de dissolution in vitro
Appareils :
-Sotax AT7 à palette tournante
-Spectrophotomètre type Perkin Elmer Lambda 20
Conditions opératoires :
- Milieu de dissolution : Tampon pH 1 ,2 (Pharmeuropa) - Quantité de milieu de dissolution par cuve : 1000 ml
- Vitesse de rotation des palettes: 50 rpm
- Température du bain : 37° C ± 0,5° C
- Nombre de cuves : 6
- Nombre d'unité par cuve : 1
- Cuve de circulation quartz de trajet optique : 1 cm -Longueur d'onde :233 nm
-Temps de prélèvement : 15, 30, 60, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 720,
840 min
-Vitesse pompe péristaltique : 30 trs/min
Solution Témoin
Dans une fiole jaugée de 500 ml (classe A), dissoudre 17,5 mg 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine exactement pesés, dans le milieu de dissolution et compléter au trait de jauge à l'aide de ce même solvant.
Méthode d'identification et de dosage du principe actif
Appareils :
-Chaîne HPLC : HP1100, Agilent
-Logiciel d'acquisition : HPChem, Agilent
Conditions opératoires :
-Type colonne : Kromasil 100 C18 5μm, 150x4,6 mm, maintenue à 4O0C
- Longueur d'onde : 240 nm
- Volume injecté : 20 μl
-Temps de rétention : 10 min environ -Temps d'analyse : 15 min -Débit : 1 ,2 ml/min -Phase mobile :
-solution d'heptanesulfonate de sodium à 2,87 g/l 500ml
Ajusté à pH3,0 avec H3PO4 dilué R
-Méthanol 500ml Solution témoin :
Dans une fiole jaugée de 50 ml (classe A), dissoudre 35 mg de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine exactement pesés dans de l'eau R et compléter au trait de jauge à l'aide du même solvant.
Prélever 1 ,0 ml de la solution obtenue, les introduire dans une fiole jaugée de 10 ml (classe A) et compléter au trait de jauge avec la phase mobile.
B. RESULTATS
Les résultats d'analyse des caractéristiques pharmacotechniques d'une composition préparée conformément à l'exemple 1 sont détaillées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3
Figure imgf000029_0001
Les résultats des contrôles effectués sur les comprimés prélevés sur le vrac de chacun des 3 lots de validation sont satisfaisants : - la masse moyenne et l'uniformité de masse sont conformes ; - la désagrégation s'effectue en plus de 60 min ;
- la friabilité est largement inférieure à 1 % ;
- la résistance à la rupture des comprimés est conforme (le lot 4003 ne s'écarte que de 1 N par rapport aux spécifications attendues) ;
- l'uniformité de teneur en principe actif est conforme avec un coefficient de variation inférieur à 5 % ;
- la dissolution in vitro dans un tampon pH 1 ,2 est conforme pour chaque intervalle de temps ;
- la teneur moyenne en principe actif est conforme.
De plus ces résultats sont reproductibles entre les 3 lots de validation.
Une comparaison des profils de dissolution in vitro des lots N0 1 , 2 et 3 décrits dans le Tableau 3 ci-dessus sont représentés sur la Figure 1. Les résultats de la comparaison montrent une très grande reproductibilité des caractéristiques de dissolution in vitro d'un lot de fabrication à un autre.
Exemple 3 : Etude comparative des profils de dissolution in vitro.
Dans cet exemple, on a comparé les profils de dissolution in vitro de deux formulations, respectivement la formulation n° 1 comprenant de l'hydroxypropylcellulose et la formulation n° 2, qui consiste en une formulation selon l'invention.
Les formulations n°1 et n° 2 ont les compositions détaillées dans le Tableau 4 ci-dessous. Tableau 4
Figure imgf000031_0001
Seule la formulation N0 2 consiste en une formulation conforme à l'invention. La formulation N0 1 consiste en une formulation qui comprend de l'hydroxypropylcellulose et qui ne comprend pas d'oxyde de polyéthylène.
La figure 2 illustre une comparaison du profil de dissolution in vitro entre la formulation N°1 comprenant de l'hydroxypropylcellulose et la formulation N0 2 selon l'invention.
Les résultats des essais comparatifs montrent que :
- la formulation N°1 comprenant de l'hydroxypropylméthylcellulose possède un profil de dissolution in vitro qui est distinct de celui de la formulation N0 2 selon l'invention.
- la formulation n° 2, qui est conforme à l'invention, possède un profil de dissolution in vitro permettant d'obtenir un profil pharmacocinétique in vivo (Cmax, AUC, Tmax et tι/2) tel que décrit à l'exemple 4. Exemple 4 : Etude des profils de dissolution in vitro de comprimés d'une composition pharamaceutique selon l'invention..
Dans cet exemple, on a étudié les caractéristiques de pharmacocinétique in vivo de comprimés de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine préparés conformément à l'exemple 1.
A. Méthode d'analyse des données de pharmacocinétique in vivo
Le taux et l'étendue de l'absorption de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine après administration d'une formulation de comprimés conforme à l'invention et dosée à 35 mg ont été évalués. On a déterminé les variables pharmacocinétiques suivantes :
- la valeur d'aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo- ) ;
- la valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) ;
- le profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par la valeur de Tmax ;
- le temps de demi-vie plasmatique (ti/2).
Cette étude a été réalisée en duo double aveugle et a consisté en deux phases de traitement de 48 heures chacune. Les répartis ont été répartis de manière aléatoire dans les différents groupes.
Pour cette étude, les administrations consécutives de la formulation selon l'invention ont été séparées d'au moins 7 et d'au plus 14 jours.
Les individus soumis à l'étude étaient présents au moins 11 heures avant l'administration de l'une des formulations et sont restés pendant les 24 heures suivantes.
L'étude a été réalisée sur 26 individus mâles et femelles sains, de manière à réaliser l'étude avec au moins 24 sujets susceptibles d'être évalués. Le produit test a été des comprimés à libération modifiée dosés à 35 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine tels que décrits dans la présente demande de brevet, et plus spécifiquement à l'exemple 1.
Les sujets ont reçus une dose orale unique de 35 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine (1 comprimé à libération modifiée) par phase de traitement.
Pour la réalisation de l'étude, on a prélevé 18 échantillons d'un volume de 10 ml de sang veineux dans des tubes de verre héparinés, prélevés sur une durée de 48 heures. Le volume de sang total prélevé chez un sujet n'a pas excédé 380 ml, ce qui a exclu la répétition des investigations en laboratoire (180 ml de sang prélevé pendant la phase de traitement et 21 ml de sang prélevé pour les investigations de laboratoire avant et après l'étude.
Des échantillons d'un volume de 10 ml de sang veineux ont été recueillis sur chaque individu dans des tubes de verre héparinés, respectivement avant la prise orale du comprimé de la formulation de test selon l'invention, et aux temps 1 , 2, 3, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 et 48 heures après la prise orale du comprimé.
La concentration de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, exprimée en ng/ml , a été mesurée dans chacun des échantillons de sang prélevé.
Les analyses statistiques des paramètres Cmax, AUC (0-°°) et t1/2 ont inclus l'analyse de variance, après transformation logarithmique des données. On a aussi calculé des intervalles de confiance à 90 % pour chaque point de donnée.
B. Résutats
Les données recueillies pendant l'étude montrent que les comprimés de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine préparés conformément à l'exemple 1 possèdent les caractéristiques de pharmacocinétique in vivo suivantes :
- une valeur d'aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml ;
- une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml) ;
- une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h ;
- un temps de demi-vie plasmatique (tι/2) comprise entre 4,5 et 10h.
Le profil de libération in vivo de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine est illustré dans la figure 3.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique solide à libération prolongée comprenant le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, en association avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, le cas échéant en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le ou les oxydes de polyéthylène possède(nt) un poids moléculaire allant de 1 000 00 à 10 000 000.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 5 à 80 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène, par rapport au poids total de la composition.
4. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 20 à 50 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène, par rapport au poids total de la composition.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les agents lubrifiants sont choisis parmi le stéarate de magnésium ou de calcium ou de zinc, le talc, le sodium stéaryl fumarate, le silicate de magnésium, le silicate de calcium et le phosphate de calcium tribasique, l'acide stéarique, le benzoate de sodium, les huiles végétales hydrogénées, le glyceryl benehate, les huiles minérales légères, le polyéthylène glycol.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs agents d'écoulement.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que les agents d'écoulement sont choisis parmi la silice colloïdale, le talc, le dioxyde de silice, le silicate de magnésium ou de calcium
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs agents liants.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que les agents liants sont choisis parmi la polyvinyl pyrrolidone, un copolymère polyvinylpyrrolidone-vinyl acétate, la gomme arabique, un hydrocolloïde, la cellulose microcristalline, les dextrines, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, le maltose, la maltodextrine, ainsi que leurs mélanges.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs agents diluants.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que les agents diluants sont choisis parmi le lactose, y compris le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, la poudre de cellulose, le phosphate dicalcique, la saccharose, l'amidon ou un dérivé d'amidon, le carbonate, y compris le carbonate de calcium ou de sodium ou de magnésium, le bicarbonate, y compris le bicarbonate de calcium ou de sodium, le mannitol, le sucrose, le xylitol, le sorbitol, le maltose, le glucose, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, le dextrate, la dextrine, le fructose, le kaolin, le lactitol, le dextrose, le glyceryl palmitostéarate, leshuiles végétales hydrogénées type I, ainsi que leurs mélanges.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 10 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 5 à 80 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 0 à 85 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 15 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 20 à 50 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 30 à 65 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) 44,5 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agent plastifiant .
16 . Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de polymère dérivé de cellulose.
17. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; et c) 0,2 pour cent en poids de silice colloïdale anhydre, d) 40,63 pour cent en poids de lactose monohydraté ; e) 1 ,47 pour cent en poids de polyvinyl pyrrolidone ; f) 1 pour cent en poids de stéarate de magnésium ; g) 2 pour cent en poids de talc ; et h) 0,2 pour cent en poids d'un agent colorant. les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.
18. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que chaque comprimé comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 à 36 mg.
20. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que chaque comprimé a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg.
21. Composition selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que le temps de désintégration du comprimé est supérieur à 60 minutes.
22. Composition selon l'une des revendications 18 à 21 , caractérisée en ce que la résistance à la rupture du comprimé est 30 à 120 Newtons, mieux de 60 à 90 Newtons.
23. Composition selon l'une des revendications 18 à 22, caractérisée en ce que les comprimés possèdent le profil de dissolution in vitro de la 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 ,2 suivant :
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; et
- libération de 65 à 85 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai ;
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..
24. Composition selon l'une des revendications 18 à 23, caractérisée en ce que les comprimés possèdent un profil pharmacocinétique in vivo défini par au moins l'un des paramètres suivants, ou une combinaison de ces paramètres :
- une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml ; - une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml) ;
- une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h ; et
- une demi-vie plasmatique (ti/2) comprise entre 4,5 et 1Oh.
25. Procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant une étape de réalisation d'un mélange de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, avec au moins un oxyde de polyéthylène, au moins un agent lubrifiant, et le cas échéant un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables, puis une étape d'obtention de comprimés par compression directe du mélange obtenu à l'étape précédente.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :
- au moins une partie de la quantité finale de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; et
- au moins un agent d'écoulement ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;
- au moins un agent liant ;
- au moins un agent diluant ;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :
- au moins un agent lubrifiant ;
- au moins un agent antistatique ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c).
27. Procédé selon l'une des revendications 25 et 26, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :
- au moins une partie de la quantité finale de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; et
- une silice colloïdale anhydre ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;
- de la polyvinyl pyrrolidone ;
- du lactose monohydraté ;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :
- du talc ;
- du stéarate de magnésium ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c).
28. Procédé selon l'une des revendications 26 et 27, caractérisé en ce qu'à l'étape a) on incorpore un tiers de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, et en ce qu'à l'étape b) on incorpore les deux tiers restants de la quantité finale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.
29. Procédé selon l'une des revendications 26 à 28, caractérisé en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine consiste en dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.
30. Comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 26 à 29, caractérisé en ce qu'il possède les caractéristiques suivantes :
- il comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 mg à 36 mg.
- il a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg ;
- il possède un temps de désagrégation supérieur à 60 minutes ;
- il possède une résistance à la rupture allant de 30 à 120 Newtons, mieux de 60 à 90 Newtons;
31. Comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 26 à 30, caractérisé en ce qu'il possède le profil de dissolution in vitro de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 ,2 suivant :
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; et - libération de 65 à 85 pour vent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai ;
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..
32. Comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 30 à 31 , caractérisé en ce qu'il possède un profil pharmacocinétique in vivo défini par au moins l'un des paramètres suivants, ou une combinaison de ces paramètres :
- une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml ;
- une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml) ;
- une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h ; et
- une demi-vie plasmatique (ti/2) comprise entre 4,5 et 10h.
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