FR2995212A1 - Composition pharmaceutique comprenant de la lacidipine et procede de preparation - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique solide comprenant de la lacidipine et de la polyvinylpyrrolidone, dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90. L'invention concerne également un procédé de préparation de ladite composition comprenant les étapes suivantes : a) la fourniture d'une solution de polyvinylpyrrolidone et de lacidipine dans un solvant polaire, b) la pulvérisation de la solution de l'étape a) sur un diluant solide, de manière à obtenir des granulés, c) éventuellement, l'addition aux granulés obtenus dans l'étape b) d'au moins un excipient supplémentaire choisi de préférence parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant, un diluant et les combinaisons de ceux-ci, et d) la mise en forme des granulés résultants en une forme solide, de préférence en un comprimé.

Description

Domaine technique La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de la lacidipine et un procédé de préparation de ladite composition.

Contexte de l'invention La lacidipine (4- {2-R1E)-3-(tert-butoxy)-3-oxoprop-1-én-1-yliphény11-2,6- diméthy1-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de 3,5-diéthyle) est un antagoniste dihydropyridine des canaux calciques. La lacidipine est principalement utilisée pour la prévention et le traitement de l'hypertension. La formule chimique de la lacidipine est la suivante : Sa synthèse est décrite dans le brevet US 4 801 599. La lacidipine a été principalement commercialisée sous le nom commercial de Motens 15 ou Lacipil®, sous la forme de comprimés pelliculés qui comprennent du lactose et de la polyvinylpyrrolidone en tant que principaux excipients. Puisque la lacidipine est faiblement soluble dans l'eau, la production de compositions pharmaceutiques pour l'administration orale de lacidipine est un véritable défi depuis longtemps. 20 Le document US 4 801 599 décrit la préparation de comprimés de lacidipine à la fois par granulation humide et par compression directe. La demande de brevet international WO 2006/113309 suggère de réduire la taille des particules de la lacidipine afin d'améliorer sa biodisponibilité. Finalement, la demande internationale WO 95/08987 décrit un procédé de préparation 25 d'une composition pharmaceutique solide comprenant un dérivé de dihydropyridine, ledit procédé comprenant les étapes de préparation d'une solution contenant ledit dérivé de dihydropyridine et un surfactant, et de pulvérisation de ladite solution sur un support sous un courant d'air chaud. Il existe encore un besoin de compositions pharmaceutiques de lacidipine alternatives et de procédés pour les préparer.

Résumé de l'invention Selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide de lacidipine comprenant les étapes suivantes : a) la fourniture d'une solution de polyvinylpyrrolidone et de lacidipine dans un solvant polaire dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90, b) la pulvérisation de la solution de l'étape a) sur un diluant solide, de manière à obtenir des granulés, c) éventuellement, l'addition aux granulés obtenus dans l'étape b) d'au moins un excipient supplémentaire choisi de préférence parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant, un diluant et des combinaisons de ceux-ci, et d) la mise en forme des granulés résultants en une forme solide, de préférence en un comprimé.

Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé par une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : la polyvinylpyrrolidone de l'étape a) présente un poids moléculaire moyen allant de 10 000 à 1 000 000 g.morl, de préférence de 20000 à 60000 g.morl le solvant polaire fourni dans l'étape a) est choisi parmi l'éthanol et les mélanges éthanol/eau comprenant au moins 80 % (v/v) d'éthanol, le diluant dans l'étape b) est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, des monosaccharides, de préférence le lactose, des disaccharides et les combinaisons de ceux-ci, l'étape b) est réalisée dans un processeur à lit fluidisé, le solvant polaire est évaporé durant l'étape b) au moyen d'un flux de gaz, dans l'étape c), un diluant, de préférence le lactose, et un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium, sont ajoutés aux granulés, le rapport pondéral entre le diluant utilisé dans l'étape b) et le diluant ajouté dans l'étape c) se situe dans une plage allant de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,5, et le traitement comprend en outre l'enrobage de la forme solide obtenue dans l'étape d). Un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique solide comprenant de la lacidipine et de la polyvinylpyrrolidone, dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90.

Dans des modes de réalisation préférés, la composition pharmaceutique solide peut être obtenue ou est obtenue par un procédé tel que défini précédemment. Dans certains modes de réalisation supplémentaires, la composition pharmaceutique solide comprend : de 0,3 % à 2 % en poids de lacidipine de 2,1 % à 18 % en poids de polyvinylpyrrolidone, de 80 % à 90 % en poids d'un diluant, ledit diluant étant choisi de préférence parmi le mannitol, le lactose, tel que le lactose monohydraté et la cellulose microcristalline, et de 0,1 % à 1,5 % en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium. Dans certains autres modes de réalisation, la composition pharmaceutique solide comprend : une partie intragranulaire comprenant la lacidipine, la polyvinylpyrrolidone et un diluant, et une partie extragranulaire comprenant un diluant et un lubrifiant, dans laquelle le rapport pondéral du diluant intragranulaire sur le diluant extragranulaire est dans une plage allant de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,6. Dans d'autres modes de réalisation, la composition pharmaceutique solide comprend de 0,5 mg à 10 mg, de préférence de 2 mg à 6 mg de lacidipine par unité de dosage. 30 Finalement, la composition pharmaceutique peut être caractérisée en ce que la lacidipine est sous une forme essentiellement amorphe.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique solide telle que décrite ci-dessus pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de l'hypertension chez un patient.

Description détaillée de l'invention - Description générale de la composition pharmaceutique et procédé selon l'invention Selon un premier aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide comprenant de la lacidipine et de la polyvinylpyrrolidone. Ladite composition pharmaceutique solide est destinée à une administration orale.

De manière surprenante, le Demandeur a montré que le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone (également appelée ci-après PVP ou povidone) a un impact très important sur les paramètres pharmacocinétiques de la lacidipine in vivo après administration orale. En effet, une diminution du rapport lacidipine/PVP (par exemple, de 1/9 à 1/10) a augmenté significativement la valeur Cnia' in vivo, qui peut conduire à une augmentation des effets secondaires chez les patients, en particulier chez les patients sous administration chronique. Un tel impact sur la C. ne pouvait pas être anticipé à partir de données in vitro puisque le Demandeur a montré que des comprimés présentant un rapport pondéral distinct de lacidipine/PVP (par exemple, de 1/10 à 1/9) présentent en fait le même profil de dissolution in vitro pour la lacidipine. Contrôler la valeur C. sans altérer la biodisponibilité globale de la lacidipine représente en effet un vrai défi pour les fabricants de produits génériques. Selon les directives de bioéquivalence émises par l'Agence Européenne des Médicaments (CHMP, guideline on the investigation of bioequivalence, 20 janvier 2010), les paramètres à analyser afin de déterminer si un « médicament » est bioéquivalent au médicament de référence et peut être qualifier de médicament générique sont l'AUC et la C. (après l'administration d'une seule dose à jeun). Pour ces paramètres, l'intervalle de confiance à 90 % pour les rapports du médicament générique et du médicament de référence doivent être contenus au sein de l'intervalle acceptable de 80,00 % à 125,00 %. Dans le cas des formulations de lacidipine, le Demandeur a montré que de tels critères peuvent être obtenus, par rapport à Lacipil® en tant que médicament de référence, en contrôlant précisément le rapport pondéral de la lacidipine sur l'agent de liaison, en particulier le rapport de la lacidipine sur la PVP. Par conséquent, dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend de la lacidipine, et de la polyvinylpyrrolidone de manière à ce que le rapport pondéral de la lacidipine sur la PVP soit d'environ 1/9, à savoir environ 0,111. Tel qu'utilisé ici, un rapport pondéral d'environ 1/9 signifie un rapport pondéral de 0,111 ± 0,005. Telle qu'utilisée ici, une PVP (également appelée povidone ou polyvinylpyrrolidone) se 10 rapporte à un polymère obtenu à partir du monomère de N-vinylpyrrolidone. Dans certains modes de réalisation, la polyvinylpyrrolidone est choisie parmi des PVP présentant un poids moléculaire moyen de 10 000 à 1 000 000 g.morl (ce qui signifie que le poids moyen des polymères présents dans lesdites PVP se situe dans la plage de 10 000 à 1 000 000 g.mori). Un poids moyen de 1.104 à 100.104 g.morl englobe un 15 poids moyen de 1.10 40.104, de 40.104 à 50.104, et de 50.104 à 100.104 g.morl. Dans certains modes de réalisation, la polyvinylpyrrolidone présente un poids moléculaire moyen d'environ 20 000 à 80 000 g.mori, de préférence d'environ 20 000 à 60 000 g.morl par exemple d'environ 30 000 g.morl à environ 50 000 g.morl. 20 Une autre manière pour définir les polyvinylpyrrolidones adaptées est la valeur K. Les valeurs K sont dérivées de la viscosité relative dans l'eau et peuvent être calculées en utilisant l'équation de Fikentscher. La valeur K est généralement utilisée afin d'exprimer le poids moléculaire moyen de la povidone et fait généralement partie du nom commercial des povidones. La corrélation entre la valeur K et le poids moléculaire 25 moyen de la povidone est présentée, par exemple, dans Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009). Généralement, les PVP adaptées ont une valeur K de 17 à 90, de préférence de 17 à 60, de manière encore plus préférée de 25 à 35. Par exemple, la PVP peut avoir une valeur 30 K de 25 à 30. La lacidipine présente au sein de la composition peut être cristalline, amorphe ou un mélange de formes amorphes et cristallines. Dans un mode de réalisation préféré, la à 10.104, de 10.104 à 20.104, de 20.104 à 30.104, de 30.104 à 4 lacidipine présente dans la composition selon l'invention est sous une forme essentiellement amorphe. Tel qu'utilisé ici, « une lacidipine sous une forme essentiellement amorphe ou dans un état essentiellement amorphe » signifie qu'au moins 98 %, de préférence au moins 99 % 5 de la lacidipine présente dans la composition pharmaceutique est amorphe. De préférence, la lacidipine présente dans la composition pharmaceutique est amorphe. La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre d'autres excipients tels que des diluants, des liants, des agents d'écoulement, des lubrifiants, des arômes, 10 des colorants et des combinaisons de ceux-ci. Les excipients pharmaceutiques appropriés peuvent être trouvé dans le Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharrnaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009). Les excipients préférés sont décrits en détail ci-après. Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend en 15 outre un diluant et un lubrifiant. Sans être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense que le procédé de formulation peut avoir certains impacts sur la biodisponibilité de la lacidipine. Les procédés préférés sont ceux qui permettent un mélange intime de la PVP avec la 20 lacidipine. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique peut être obtenue, ou est obtenue, par un procédé comprenant une étape de séchage-pulvérisation dans laquelle une solution de lacidipine et de PVP est pulvérisée sur un support, de 25 préférence sur un diluant. Dans certains modes de réalisation, une telle étape de séchage-pulvérisation peut être une étape de granulation sur lit fluidisé. Sans être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense qu'une telle étape favorise la formation d'une dispersion solide dans laquelle la lacidipine dans un état essentiellement amorphe est dispersée au sein de la matrice de PVP à la surface du diluant tout en permettant la 30 granulation.

Par conséquent, selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide de lacidipine, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) la fourniture d'une solution de polyvinylpyrrolidone et de lacidipine dans un solvant polaire dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90, b) la pulvérisation de la solution de l'étape a) sur un diluant solide, de manière à obtenir des granulés, c) éventuellement, l'addition aux granulés obtenus àl'étape b) d'au moins un excipient supplémentaire choisi de préférence parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant, un diluant et les combinaisons de ceux-ci, et d) la mise en forme des granulés résultants en une forme solide, de préférence en un comprimé. Telle qu'utilisée ici, « une forme solide » signifie qu'une ou plusieurs formes identiques peuvent être préparées par le procédé de l'invention. Telle qu'utilisée ici, une forme solide englobe toutes les formes pharmaceutiques comprenant de la lacidipine à l'état solide telles que les pilules, les comprimés, les capsules de gélatine dure et analogues. De préférence, la forme solide se rapporte à un comprimé non enrobé ou à un comprimé pelliculé.

Dans l'étape a), le solvant est choisi de manière à favoriser la dissolution de la PVP et de la lacidipine. Le solvant est choisi de préférence parmi des solvants recommandés par la Pharmacopée Européenne. Dans un mode de réalisation préféré, le solvant est choisi parmi l'éthanol et des mélanges éthanol/eau qui comprennent au moins 80 %, de préférence au moins 90 %, de manière plus préférée au moins 95 % d'éthanol, le pourcentage étant exprimé en volume comparativement au volume total du mélange. Dans certains modes de réalisation, la solution fournie dans l'étape a) est une solution limpide, ce qui signifie que la PVP et la lacidipine sont complètement dissoutes.

Dans l'étape b), le diluant solide peut être virtuellement tout diluant couramment utilisé dans des formulations pharmaceutiques. En particulier, le diluant peut être choisi parmi n'importe quel agent pharmaceutiquement acceptable ou combinaison d'agents qui augmente le volume global du principe actif de manière à que la production d'un comprimé ayant une taille adaptée soit possible. Dans certains modes de réalisation, le diluant est sous la forme d'une poudre. Dans certains autres modes de réalisation, le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, les monosaccharides, les disaccharides et les hydrates de ceux-ci. Par exemple, les monosaccharides englobent, sans y être limités, le lactose tel que le lactose anhydre et le lactose monohydraté, le mannitol, le glucose et le sorbitol. Un exemple de disaccharide est le saccharose. Dans certains modes de réalisation, le diluant est choisi dans le groupe constitué par le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline et un mélange de ceux- ci. De préférence, le diluant utilisé dans l'étape b), et éventuellement dans les étapes subséquentes, est le lactose tel que le lactose monohydraté. Le solvant de la solution est au moins partiellement évaporé durant l'étape b). 15 L'évaporation du solvant peut résulter du procédé de pulvérisation/séchage. Dans certains modes de réalisation, l'évaporation du solvant peut être favorisée au moyen d'un flux de gaz, généralement au moyen d'un flux d'air chaud. Dans certains modes de réalisation, l'étape b) et/ou l'étape c) peuvent être suivies d'une 20 étape de séchage des granulés. Cette étape de séchage peut être réalisée en soumettant les granulés à un courant de gaz ou en chauffant les granulés à une température de 30 °C à 80 °C. Dans des modes de réalisation avantageux, l'étape b) est réalisée dans un processeur à lit 25 fluidisé. Dans un tel cas, le diluant, par exemple, le lactose, peut être mis en suspension dans l'air chaud du lit fluidisé. La solution contenant la PVP et la lacidipine peut être pulvérisée sur un diluant fluidisé au moyen de buses, ce qui favorise la formation des granulés. Les granulés peuvent être ensuite séchés avec de l'air chaud. Comme variante, le séchage et la pulvérisation peuvent survenir simultanément. 30 A titre d'exemple, on peut utiliser un appareil à lit fluidisé disponible dans la commerce équipé d'un insert pour une pulvérisation par le haut (les gouttelettes sont pulvérisées depuis le haut) ou une pulvérisation par le bas en utilisant une colonne de type Wurster, ou une pulvérisation tangentielle en utilisant un disque rotatif (les gouttelettes sont pulvérisées à partir d'un côté du bas). Dans un appareil à lit fluidisé de Wurster, les particules du diluant sont entraînées dans un gaz à vitesse élevée et passent à travers la colonne de Wurster où de fines gouttelettes de la solution comprenant la lacidipine et la PVP sont pulvérisées à partir d'une buse à jet. Le flux de gaz est chauffé pour permettre l'évaporation du solvant à partir de la solution pulvérisée. Le résultat est le dépôt d'une pluralité de particules de lacidipine conjointement avec la PVP sur le substrat de diluant.

L'étape c) est facultative. Toutefois, il peut être avantageux de mélanger les granulés avec au moins un excipient. Une telle étape peut permettre d'améliorer les propriétés pharmaco-techniques et/ou les propriétés pharmacocinétiques de la composition finale. Dans certains modes de réalisation, l'étape c) comprend le mélange des granulés obtenus dans l'étape b) avec au moins un lubrifiant et au moins un diluant. Le diluant utilisé dans l'étape c) peut être identique ou distinct de celui utilisé dans l'étape b). Par exemple, le diluant dans l'étape c) peut être choisi dans le groupe constitué par le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline et un mélange de ceux-ci. De préférence, le diluant utilisé dans l'étape c) est atomisé. Dans certains modes de réalisation, le diluant ajouté dans l'étape c) est le lactose tel que le lactose monohydraté. Par exemple, un diluant approprié est un lactose monohydraté qui a été atomisé. Dans certains modes de réalisation, le diluant utilisé dans l'étape b) est le lactose et le diluant utilisé dans l'étape c) est le lactose, le mannitol ou la cellulose cristalline. Dans d'autres modes de réalisation, le diluant utilisé dans l'étape b) est le mannitol et le diluant utilisé dans l'étape c) est le lactose, le mannitol ou la cellulose cristalline.

Dans certains modes de réalisation supplémentaires, le diluant utilisé dans l'étape b) est la cellulose microcristalline et le diluant utilisé dans l'étape c) est le lactose, le mannitol ou la cellulose cristalline. Dans certains autres modes de réalisation, les diluants utilisés dans les deux étapes b) et c) sont le lactose.

Sans être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense que le rapport entre les quantités intraganulaire et extragranulaire du diluant peut affecter la mise en oeuvre du produit durant les étapes de fabrication ainsi que les caractéristiques de la composition finale et par conséquent, la libération de la lacidipine in vivo. Par conséquent, dans certains modes de réalisation préférés, le rapport pondéral du diluant utilisé dans l'étape b) sur le diluant ajouté dans l'étape c) varie de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,5.

Généralement, ledit rapport est d'environ 2,3. Le lubrifiant ajouté dans l'étape c) peut être n'importe quel sel de stéarate tel que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc. Le stéarate de magnésium est préféré.

L'étape d) peut consister en la compaction des granulés de manière à obtenir une forme solide comme un comprimé. Cette étape peut être réalisée par des moyens traditionnels, par exemple, en utilisant une presse à comprimés.

Le procédé selon l'invention peut être réalisé en utilisant des excipients et un dispositif qui sont disponibles commercialement. Le procédé selon l'invention peut comprendre une ou plusieurs étapes supplémentaires. Par exemple, les excipients et le principe actif peuvent être tamisés avant utilisation 20 et/ou les granulés peuvent être tamisés ou dimensionnés avant d'être mis en forme. Le procédé peut également comprendre une ou plusieurs étapes de séchage. Dans certains modes de réalisation préférés, le procédé de l'invention comprend en outre une étape d'enrobage de la forme solide. Un tel enrobage peut être réalisé par des 25 procédures classiques en utilisant un agent d'enrobage traditionnel et une turbine d' enrobage. L'étape d'enrobage peut ainsi comprendre les sous-étapes suivantes : - la pulvérisation de l'agent d'enrobage sur la forme solide, et - le séchage de la forme solide enrobée. 30 L'agent d'enrobage est de préférence mis dans un solvant, tel que l'eau, l'éthanol ou l'éther diéthylique, avant d'être pulvérisé sur la forme solide. L'agent d'enrobage peut comprendre un agent formant un film. Les exemples d'agent formant un film sont un dérivé cellulosique hydrosoluble tel que la méthylcellulose, Phydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique, un dérivé cellulosique insoluble dans l'eau tel que l'éthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose et le phtalate d'hydroxypropylméthyl- cellulose, la polyvinylpyrrolidone, le polyvinyl acétophtalate, le polyacétate de vinyle, les alcools polyvinyliques, le polyéthylène glycol, les graisses et le sirop de sucre. Dans certains modes de réalisation, l'agent formant un film est choisi parmi des polymères solubles dans l'eau. L'agent d'enrobage est généralement un mélange comprenant au moins un agent formant un film conjointement avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant et/ou un pigment (par exemple, l'oxyde de fer, l'oxyde d'aluminium et/ou le dioxyde de titane). Les agents d'enrobage appropriés sont Opadry® fourni par Colorcon, à base de HPMC (hydroxypropylméthylcellulose) ou à base de PVA (alcool polyvinylique). - Modes de réalisation particuliers du procédé Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide de lacidipine comprend les étapes suivantes : a) la fourniture d'une solution de polyvinylpyrrolidone et de lacidipine dans de l'éthanol ou un mélange éthanol/eau comprenant au moins 80 % d'éthanol par volume, dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90, b) la pulvérisation de la solution de l'étape a) sur un diluant solide, de préférence du lactose monohydraté, de manière à obtenir des granulés, ladite étape b) étant réalisée dans un processeur à lit fluidisé, c) l'addition aux granulés obtenus dans l'étape b) d'au moins un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium, et d'au moins un diluant, de préférence le lactose monohydraté, de manière à ce que le rapport pondéral du diluant utilisé dans l'étape b) sur le diluant utilisé dans l'étape c) soit de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,6, d) la mise en forme des granulés résultants en une forme solide, de préférence en un comprimé, et e) l'enrobage du comprimé de l'étape d). - Modes de réalisation particuliers de la composition pharmaceutique selon l'invention Comme il a été mentionné ci-avant, un premier objet de la présente invention est une 5 composition pharmaceutique comprenant de la lacidipine, de préférence dans un état essentiellement amorphe, et de la polyvinylpyrrolidone de manière à ce que le rapport pondéral de la lacidipine sur la PVP soit d'environ 1/9, à savoir environ 0,111. Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention est obtenue, ou peut être obtenue, par un procédé selon l'invention tel que décrit ci-dessus. 10 Par conséquent, dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique comprend : une partie intragranulaire qui peut correspondre aux granulés obtenus dans l'étape b), et une partie extragranulaire qui correspond aux excipients ajoutés aux granulés 15 dans l'étape c) et/ou dans l'étape d'enrobage du procédé selon l'invention. Dans certains modes de réalisation, la partie intragranulaire comprend la PVP, la lacidipine et un diluant, de préférence le lactose tel que le lactose anhydre ou le lactose monohydraté, et la partie extragranulaire comprend un diluant, de préférence le lactose, 20 tel que le lactose anhydre ou le lactose monohydraté, un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium et éventuellement un agent d'enrobage. Dans certains modes de réalisation, le diluant de la partie intragranulaire est le lactose et le diluant de la partie extragranulaire est le lactose, le mannitol ou la cellulose microcristalline. Dans d'autres modes de réalisation, le diluant dans la partie intragranulaire est le 25 mannitol et le diluant utilisé dans la partie extragranulaire est le lactose, le mannitol ou la cellulose cristalline. Dans certains modes de réalisation supplémentaires, le diluant dans la partie intragranulaire est la cellulose microcristalline et le diluant utilisé dans la partie extragranulaire est le lactose, le mannitol ou la cellulose cristalline. 30 Dans certains autres modes de réalisation, le diluant présent dans les parties intragranulaire et extragranulaire est le lactose.

De préférence, le rapport pondéral du diluant intragranulaire sur le diluant extragranulaire est dans une plage allant de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,5. Généralement, ledit rapport pondéral peut être d'environ 2,3. Dans certains autres modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention 5 comprend : de 0,3 % à 2 % de lacidipine, de préférence dans un état essentiellement amorphe, de 2,1 % à 18 % de polyvinylpyrrolidone, de préférence de la polyvinylpyrrolidone présentant une valeur K d'environ 25 à environ 30, 10 - de 80 % à 90 % d'un diluant, de préférence le lactose, et - de 0,1 % à 1,5 % d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut comprendre en outre de 2 % à 3 % en poids d'un 15 agent d'enrobage, de préférence un agent d'enrobage comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ou un alcool polyvinylique. Dans certains autres modes de réalisation, la composition pharmaceutique peut comprendre un excipient supplémentaire. Les exemples d'excipients supplémentaires 20 sont des agents d'écoulement tels que le dioxyde de silicium, des agents de délitement tel que la croscarmellose sodique, les surfactants, les arômes, les pigments et analogues. Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention est dépourvue de surfactant et d'agent de délitement. En effet, ces excipients ne sont pas cruciaux pour l'obtention d'une libération appropriée de lacidipine in vivo et in vitro. 25 Dans certains autres modes de réalisation, la composition pharmaceutique peut comprendre un principe actif supplémentaire. Les principes actifs supplémentaires appropriés sont tout principe actif qui peut être administré conjointement avec de la lacidipine à un patient afin d'augmenter ou de supporter l'effet thérapeutique favorisé 30 par la lacidipine. Par exemple, un tel principe actif peut être un autre agent antihypertenseur tel que des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ACE.

La composition pharmaceutique comprend de préférence de 0,5 mg à 10 mg, de préférence de 2 mg à 6 mg de lacidipine par unité de dosage, à savoir par forme solide. Le dosage de la lacidipine peut être, par exemple, de 2 mg, 4 mg ou 6 mg par comprimé.

Dans des modes de réalisation préférés, la composition pharmaceutique est une composition à libération immédiate. Une composition à libération immédiate telle qu'utilisée ici se rapporte à une composition dans laquelle au moins 65 % de la lacidipine initialement présente dans une unité de dose de ladite composition se dissout en 30 min lorsque ladite unité de dose est soumise à un test de dissolution in vitro, de préférence dans les conditions de mise en oeuvre décrites dans l'exemple ci-dessous (600 ml de tampon à pH 6,8 + 0,4675 % p/v de Tween® 20, 50 tr/min, 37± 0,5 °C, un appareil à palettes tel que USP Dissolution Apparatus 2, l'unité de dose étant de préférence un comprimé contenant 6 mg de lacidipine).

Dans certains autres modes de réalisation, la composition pharmaceutique selon la présente invention peut être caractérisée en ce que, une seule unité de dose journalière de ladite composition, lorsqu'elle est administrée par voie orale à un patient adulte à jeun, est adaptée pour fournir un profil pharmacocinétique pour la lacidipine présentant une C. moyenne et une AUC0, moyenne situées dans la plage de 80 % à 125 % de celles obtenues après l'administration d'une seule unité de dose journalière d'un médicament de référence, de préférence Lacipil®, à jeun. Il va de soi que l'unité de dose journalière de la composition et celle du médicament de référence contiennent la même quantité de lacidipine.

Un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour le traitement ou la prévention de l'hypertension chez un patient. L'invention concerne également un procédé de traitement de l'hypertension chez un patient comprenant l'étape d'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique selon l'invention à un patient en ayant besoin.

Finalement, l'invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de l'hypertension chez un patient.

D'autres aspects et avantages de la présente invention seront décrits dans les exemples qui suivent, lesquels devront être considérés comme illustratifs et non pas comme limitant l'étendue de la présente demande.

EXEMPLE 1- Préparation de comprimés pharmaceutiques selon l'invention Divers comprimés enrobés d'un film ont été préparés comme suit : 1. Tamiser le diluant et le transférer dans le lit fluidisé, 2. Dans un récipient approprié, dissoudre la povidone (PVP) dans le solvant, 3. Ajouter la lacidipine à la solution de povidone et agiter jusqu'à l'obtention d'une solubilisation complète 4. Evaporer le solvant par pulvérisation de la solution sur le diluant dans le lit fluidisé de manière à obtenir un granulat. La température du produit peut être d'environ 30 °C à 40 °C, 5. Ajouter les excipients restants au granulat de l'étape 4) 6. Transformer le mélange final en comprimés, 7. Enrober les comprimés finals avec l'agent d'enrobage Opadry dans de l'eau. Les tableaux 1 ci-après montrent les quantités d'excipients utilisées pour la préparation de comprimés selon l'invention ainsi que de comprimés comparatifs. Chaque comprimé de l'invention diffère du comprimé comparatif correspondant par le rapport pondéral de la lacidipine sur la povidone. Durant le procédé, l'éthanol et l'eau ont été éliminés. Chaque comprimé final contient 6 mg de lacidipine.

Comprimé n° 1 Comprimé n°2 (comparatif) (Invention) Rapport pondéral Rapport pondéral lacidipine/PVP : 1/10 lacidipine/PVP : 1/9 Granulat Lacidipine 6,00 6,00 Povidone 60,00 54,00 Lactose monohydraté 267,00 273,00 Ethanol* 142,50 126,00 Mélange fmal (excipients extragranulaires) Lactose monohydraté (Lactose atomisé) 114,50 114,50 Stéarate de magnésium 2,50 2,50 Agent d'enrobage Opadry à base d'hypromellose 11,30 11,30 Eau purifiée* 83,00 83,00 Total 461,30 mg 461,30 mg Comprimé n° 3 Comprimé n°4 (comparatif) (Invention) Rapport pondéral Rapport pondéral lacidipine/PVP : 1/10 lacidipine/PVP : 1/9 Granulat Lacidipine 6,00 6,00 Povidone 60,00 54,00 Lactose 200,00 206,00 monohydraté Ethanol* 142,50 126,00 Eau purifiée* 17,50 14,00 Mélange fmal (excipients extragranulaires) Lactose 181,50 181,50 monohydraté (Lactose atomisé) Stéarate de magnésium 2,50 2,50 Agent d'enrobage Opadry à base d'hypromellose 11,30 11,30 Eau purifiée* 83,00 83,00 Total 461,30 mg 461,30 mg Comprimé n°5 Comprimé n° 6 (comparatif) (Invention) Rapport pondéral Rapport pondéral lacidipine/PVP : 1/10 lacidipine/PVP : 1/9 Granulat Lacidipine 6,00 6,00 Povidone 60,00 54,00 Cellulose microcristalline (Avicel PH 101) 200,00 206,00 Ethanol* 133,50 122,00 Mélange fmal (excipients extragranulaires) Lactose monohydraté (Lactose atomisé) 181,50 181,50 Stéarate de magnésium 2,50 2,50 Agent d'enrobage Opadry à base d'hypromellose 11,30 11,30 Eau purifiée* 83,00 83,00 Total 461,30 mg 461,30 mg Comprimé no 7 Comprimé n° 8 (comparatif) (Invention) Rapport pondéral Rapport pondéral lacidipine/PVP : 1/10 lacidipine/PVP : 1/9 Granulat Lacidipine 6,00 6,00 Povidone 60,00 54,00 Mannitol (Pearlitol 160) 250,00 256,00 Ethanol* 142,50 126,00 Mélange final (excipients extragranulaire) Mannitol atomisé (Pearlitol 200SD) 129,50 129,50 Stéarate de magnésium 4,50 4,50 Agent d'enrobage Opadry à base d'hypromellose 11,30 11,30 Eau purifiée* 83,00 83,00 Total 461,30 mg 461,30 mg Comprimé n° 9 Comprimé no 10 (comparatif) (Invention) Rapport pondéral Rapport pondéral lacidipine/PVP : 1/10 lacidipine/PVP : 1/9 Granulat Lacidipine 6,00 6,00 Povidone 60,00 54,00 Lactose broyé (Granulac 200) 267,00 273,00 Ethanol* 142,50 126,00 Mélange final (excipients extragranulaires) Cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 114,50 114,50 Stéarate de magnésium 2,50 2,50 Agent d'enrobage Opadry à base d'hypromellose 11,30 11,30 Eau purifiée* 83,00 83,00 Total 461,30 mg 461,30 mg Comprimé n° 11 Comprimé n° 12 (comparatif) (Invention) Rapport pondéral Rapport pondéral lacidipine/PVP : 1/10 lacidipine/PVP : 1/9 Granulat Lacidipine 6,00 6,00 Povidone 60,00 54,00 Lactose broyé 285,00 291,00 Ethanol* 142,50 126,00 Eau purifiée* 17,50 14,00 Mélange fmal (excipients extragranulaires) Mannitol atomisé (Pearlitol 200SD) 94,50 94,50 Stéarate de magnésium 4,50 4,50 Agent d'enrobage Opadry à base d'hypromellose 11,30 11,30 Eau purifiée* 83,00 83,00 Total 461,30 mg 461,30 mg EXEMPLE 2- Profil de dissolution in vitro de la lacidipine pour le comprimé n° 1 (comparatif) et le comprimé n° 2 (de l'invention) comparativement au médicament de référence (Lacipil® 6 mg).

Des tests de dissolution in vitro ont été réalisés en utilisant les paramètres suivants : - Milieu : 600 ml de tampon à pH 6,8 + 0,4675 % p/v de Tween 20 - Appareil 2 : palettes à 50 tr/min - Température : 37 °C Les résultats sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. Il apparaît clairement que les trois comprimés produisent un profil de dissolution de lacidipine in vitro similaire.

Tableau 2 : Cinétique de dissolution in vitro de la lacidipine pour le comprimé n° 1 (comparatif), le comprimé n° 2 (invention) et le comprimé de référence (Lacipil® - 6 mg) Comprimé n° 1 Comprimé n° 2 Comprimé de Lacipil® (comparatif) (invention) (6 mg) . % de lacidipine % de lacidipine % de lacidipine dissoute Temps (mm) dissoute dissoute 0 0,0 0,0 0,0 10 36,5 34,7 34,9 15 56,0 56,1 57,4 20 72,4 73,9 77,9 30 85,5 89,4 94,2 45 93,8 92,7 95,3 EXEMPLE 3- Evaluations des paramètres pharmacocinétiques du comprimé n° 1 (comparatif) et du comprimé n° 2 ('invention) comparativement au médicament de référence (Lacipil® 6 mg) Une étude de biodisponibilité comparative dans un seul centre, randomisée, à dose unique, en laboratoire en aveugle, a été conduite dans des conditions à jeun pour les deux formulations à tester (comprimé n° 1 et comprimé n° 2) en comparaison avec le produit de référence Lacipil® 6 mg. La vitesse et l'étendue de l'absorption de la lacidipine ont été mesurées et comparées suite à une dose unique (1 x 6 mg) de comprimé pelliculé. Les résultats pharmacocinétiques sont résumés dans les tableaux 3 et 4 ci-dessous : Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé n° 1 (comparatif) comparativement au médicament de référence. Paramètre Moyennes géométriques* Rapport (%) Limites de confiance à 90 % (%) Comprimé n° 1 Référence Inférieure Supérieure Cmax 5061,9 4222,3 119,88 106,68 134,73 AUCT 15253,8 13954,1 109,31 99,09 120,59 *les unités sont en pg/ml pour C. et en pg- h/m1 pour AUCT Pour C.', la limite supérieure pour l'intervalle de confiance à 90 % est en dehors de la plage acceptable de 80,00 % à 125,00 %. En d'autres termes, un rapport pondéral lacidipine/PVP de 1/10 a grandement augmenté la valeur Cmax comparativement au médicament de référence. Les critères de bioéquivalence n'ont pas été satisfaits pour le comprimé n° 1 alors que le comprimé n° 1 avait un profil de dissolution in vitro similaire à celui du médicament de référence. Tableau 4 :Paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé n°2 (invention) comparativement au médicament de référence. Moyennes géométriques* Rapport (%) Limites de confiance à 90 % (%) omprime Comprimé . , Inférieure Supérieure n° 2 Référence C. (ng/ml) 8,669 8,389 103,3 91,87 116,25 AUCT (ng/ml) 31,965 32,210 99,2 91,08 108,12 Il apparaît que le comprimé n° 2 a satisfait les critères de bioéquivalence en ce qui concerne la vitesse et l'étendue de l'absorption de la lacidipine. De tels résultats illustrent le grand impact du rapport pondéral lacidipine/PVP sur la pharmacocinétique in vivo de la lacidipine, qui ne peut pas être anticipée à partir des profils de dissolution in vitro. De même, les comprimés n° 4, 6, 8, 10 et 12 présentent des paramètres pharmacocinétiques au sein des limites de confiance de 80 à 125 %.

Claims (15)

1. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide de lacidipine comprenant les étapes suivantes : a) la fourniture d'une solution de polyvinylpyrrolidone et de lacidipine dans un solvant polaire dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90, b) la pulvérisation de la solution de l'étape a) sur un diluant solide, de manière à obtenir des granulés, c) éventuellement, l'addition aux granulés obtenus dans l'étape b) d'au moins un excipient supplémentaire choisi de préférence parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant, un diluant et les combinaisons de ceux-ci, et d) la mise en forme des granulés résultants en une forme solide, de préférence en un comprimé.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la polyvinylpyrrolidone de l'étape a) a un poids moléculaire moyen de 10 000 à 1 000 000 g.mo1-1, de préférence de 20 000 à 60 000 g.mo1-1.
3. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, dans lequel le solvant polaire fourni dans l'étape a) est choisi parmi l'éthanol et les mélanges d'éthanol/eau comprenant au moins 80 % (vis') d'éthanol.
4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le diluant dans l'étape b) est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, des monosaccharides, de préférence le lactose, les disaccharides et les combinaisons de ceux-ci.
5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'étape b) est réalisée dans un processeur à lit fluidisé.
6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel dans l'étape c), un diluant, de préférence le lactose, et un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium, sont ajoutés aux granulés.
7. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le rapport pondéral entre le diluant utilisé dans l'étape b) et le diluant ajouté dans l'étape c) se situe dans une plage allant de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,5.
8. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant en outre 10 l'enrobage de la forme solide obtenue dans l'étape d).
9. 9. Composition pharmaceutique solide comprenant de la lacidipine et de la polyvinylpyrrolidone, dans laquelle le rapport pondéral de la lacidipine sur la polyvinylpyrrolidone est d'environ 10/90. 15
10. 10. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 9, ladite composition pharmaceutique solide pouvant être obtenue ou étant obtenue par un procédé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8. 20
11. 11. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 9 ou 10, comprenant : de 0,3 % à 2 % en poids de lacidipine, de 2,1 % à 18 % en poids de polyvinylpyrrolidone, de 80 % à 90 % en poids d'un diluant, de préférence choisi parmi le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose et les combinaisons de ceux-ci, et 25 de 0,1 % à 1,5 % en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium.
12. 12. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, comprenant : 30 - une partie intragranulaire comprenant la lacidipine, la polyvinylpyrrolidone et un diluant, et - une partie extragranulaire comprenant un diluant et un lubrifiant,dans laquelle le rapport pondéral du diluant intragranulaire sur le diluant extragranulaire est dans une plage allant de 2 à 3, de préférence de 2,1 à 2,6.
13. 13. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, dans laquelle la lacidipine est sous une forme essentiellement amorphe.
14. 14. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, comprenant de 0,5 mg à 10 mg, de préférence de 2 mg à 6 mg de lacidipine par unité posologique.
15. 15. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de l'hypertension chez un patient.10