WO2006118341A1

WO2006118341A1 - 新規ラクタム化合物

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Publication number: WO2006118341A1
Application number: PCT/JP2006/309349
Authority: WO
Inventors: Hideyuki Tanaka; Wataru Miyanaga; Masaru Takayanagi; Ryusuke Hirama; Yoko Kageyama; Tatsuya Ishikawa; Itsuya Tanabe; Yoriko Okamatsu
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2006-11-09
Anticipated expiration: 2007-10-28
Also published as: KR20080004632A; BRPI0610034A2; JPWO2006118341A1; RU2007144076A; NO20076040L; CN101166742A; ZA200709235B; CA2607506A1; US7951799B2; AU2006241684A1; NZ563131A; CN101166742B; EP1878734A1; IL186972A0; JP5056412B2; EP1878734A4; US20080108604A1; NZ587672A

Abstract

本発明は、新規ラクタム化合物、この化合物を有効成分として含有する、糖輸送増強作用剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、肥満症の予防および／または治療薬などを提供する。また、本発明は、新規ラクタム化合物の製造方法、及び、その製造中間体をも提供する。

Description

明細書

新規ラタタム化合物技術分野

本発明は、医薬、殊に糖輸送増強作用を有し優れた血糖降下作用を有する新規ラクタム化合物、その製造方法、及び、その製造中間体に関する。本発明は又、該ラクタム化合物を含有する医薬組成物に関する。背景技術

II型糖尿病の薬物治療は、食事療法あるいは運動療法により十分な改善が見られない患者の治療法として位置づけられており、これまでに血糖降下作用を司る内因性ホルモンであるインスリンを用いた製剤や、あるいはインスリン分泌促進や末梢ィンスリン抵抗性改善などの作用を有する経口血糖降下剤が開発されてきた。現在は経口血糖降下剤を用いることにより血糖を厳密に調節する方法が II型糖尿病の薬物治療の主流となっているが、高血糖を是正するのに十分なィンスリン'作用が得られない場合には、インスリン療法が主要な手段として行われている。一方、 I型糖尿病に対しては、患者のインスリン分泌能が廃絶しているため、インスリン療法の投与が唯一の治療法になっている。

このように重要な治療法として用いられているインスリン療法であるが、注射剤であるために手技の煩雑さや患者の教育という問題があり、コンプラィアンスの向上という面から投与法の改善が強く望まれている。近年、注射剤に変わる各種非注射製剤によるインスリン投与法の開発がいくつか試みられているが、吸収効率が低いことや吸収が安定しないなどの問題から実用化には至っていない。

インスリンの主要な血糖降下作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を增強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。このように、末梢細胞の糖輸送作用を増強することによ'り血糖値を降下させるような新たな経口薬剤が見出されれば、糖尿病疾患に対して有望な治療法となると予想される。

末梢細胞の糖輸送増強作用を有し、血糖値を低下させる作用を有するラクタム化合物としては、下式で表される化合物とその合成方法が知られている

(特許文献 1 ：国際公開 W002/44180 A1パンフレツト、特許文献 2 ：米国'特許出願公開公報 US2004/0048847 Al、特許文献 3 ：国際公開 W02004/069259 A1 パンフレット）。し力し、本発明化合物の具体的記載はない。

[式中、 Aは芳香環、複素環、脂肪族環を示す]

また上記のほかに、末梢細胞の糖輸送増強作用を有し、血糖値を低下させる作用を有する化合物としては、国際公開 W000/71506 A1パンフレツト（特許文献 4 )、国際公開 W002/40485 A1 パンフレット（特許文献 5 ) ならびに J. Biol. Chem. 2002， 277， 46 (15) , 43565 (非特許文献 1 ) に記載の化合物が知られているが、本発明化合物とは全く異なる構造を有するものである。また、これらは医薬品として実用化には至っていない。

また、ラタタム構造を有する化合物にいてみると、いくつかの化合物が報告されている（非特許文献 2 ： Khira. Farm. Zh. 1991， 25 (11) ；非特許文献 3 ： Pharmaceutical Chemical Journal, 1991， 25 (11) , 768；非特許文献 4 ：薬学雑誌、 1986, 715；非特許文献 5 ： Chem, Pharra. Bull. 1984, 3724；非特許文献 6 ：薬学雑誌、 1984, 1004；非特許文献 7 ： J. Org. Chem. 1983, 4367)。しかし、本発明化合物とは異なる構造を有するものであり、さらには、これらの化合物と末梢細胞の糖輸送増強作用や血糖値降下作用との関係については全く報告されていない。発明の要約

本発明は、低用量において血糖降下作用を発揮し、副作用が少なく、医薬としての物性に優れた糖尿病治療薬を提供することを目的とする。中でも特に、膜透過性に優れた、経口投与用糖尿病治療薬を提供することを目的どする。

本発明は、新規ラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を提供することを目的とする。

本発明は、又、上記ラタタム化合物を含むラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩の製造方法とその製造中間体の提供を目的とする。

本発明は、又、糖輸送増強作用剤を提供することを目的とする。

本発明は、又、血糖降下剤を提供することを目的とする。

本発明は、又、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および Zまたは治療薬を提供することを目的とする。

本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは上記の課題を解決するために種々のラクタム化合物を合成し、特定の縮合二環式複素環を下式（ 1 )化合物の Uを含む環部に有すること（下式（1— 1 ) 化合物の A部に有すること）、あるいは特定の置換チォフェンおよび置換ベンゼンを下式（1一 2 ) 化合物の A₂部に有することに、化学構造上の特徴を有する特定のラクタム化合物に、予期せぬ高い血糖降下作用を見出し、本発明を完成するに至った。さらには、それらに高い膜透過性を見出し、本発明を完成するに至った。本発明の完成により、投与量を減らすこと等が可能となる。

すなわち本発明は、以下の発明を提供する。

[ 1 ] 下記式（1 )で表されるラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

( 1 )

[式（1) 中、

Rは、置換基（下記置換基群 1より選ばれる）を 1〜3個有してもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アルコキシ基を表し、

Yは Nまたは CR' のいずれか (cおよび dが指し示す結合がともに単結合の場合は NHまたは CHR' のいずれか）を表し、 R' は水素原子、もしくは置換基（下記置換基群 1より選ばれる）を 1〜3個有してもよい、低級ァルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシァノ基を表し、

Uは Cまたは Nを表し、

a, b, c, dが指し示す結合と Vに関して、

i) Uが Cのとき、

aは二重結合、 bおよび dは単結合、 cは単結合または二重結合のどちらであよく、

Vは- X -、または Yの側から、 - CH₂— 0-、 -0— CH₂-、 -CH = N -、 - 1^ = ^^-もしくは-]^ =。^1-を表し、

ii) Uが Nのとき、

aおよび cは単結合、 bおよび dは二重結合、 Vは- N -、または Yの'側から - CH— X-、を示し、

Xは 0， Sまたは NHを表し、

Uを含む二環式縮環は、 1〜 3個のフッ素原子で置換されていてもよい。置換基群 1 ：バロゲン基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ァセトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルアミノ基、ァセチルァミノ基、メトキシカルバモイル基。 ]

[2] 下記式（1一 1)で表される [1]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

【化 1】

(1- 1)

[式 (1 - 1) 中、

Rは、置換基（請求項 1記載の置換基群 1より選ばれる）を 1〜3個有してもよい、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、

(2) (3) (4)

(5) (6) (7)

[式（2)、 (3) において、 Xは O, Sまたは NHを表し、 Yは Nまたは C R' を表す。ここで R' は水素原子、もしくは置換基（請求項 1記載の置換基群 1より選ばれる）を 1〜3個有してもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロ.ゲン基、ニトロ基またはシァノ基を表す。 ]]

[3] 式（1— 1)において、 Rがメチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基またはメトキシ基を表す、 [2]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[4] 式（1— 1) において、 Aが式（2)、（3)、（4) または（5) で表され..る有機基である、 [ 2 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[5] 式（1一 1)において、 Aが式（2)で表される有機基であり、式（2) において Yが CR' を表す、 [2]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[6] 式（1— 1)において、 Aが式（2)で表される有機基であり、式（2) において Yが CR' を表し、 R，が水素原子または低級アルキル基である、 [ 2 ]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[7] 式（1— 1) において、 Aが式（5) で表される有機基である、 [2] 記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[8] 式（1一 1) で表される化合物が、下記式（a) 〜（j) で表される化合物群から選択される [ 2 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[9] 式（1一 1) で表される化合物が、式（a) で表される化合物である [8]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[1 0] 式（1一 1) で表される化合物が、式（b) で表される化合物である [ 8 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[1 1] 式（1— 1) で表される化合物が、式（c) で表される化合物である [ 8 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[1 2] 式（1— 1) で表される化合物が、式（d) で表される化合物である [8]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[1 3] 式（1— 1) で表される化合物が、式（e) で表される化合物である [ 8 ]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[1 4] 式（1一 1) で表される化合物が、式（f) で表される化合物である [ 8 ]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[1 5] 式（1一 1) で表される化合物が、式（g) で表される化合物である [ 8 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 [16] 式（1_ 1) で表される化合物が、式（h) で表される化合物である [ 8 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[17] 式（1一 1) で表される化合物が、式（i) で表される化合物である [8]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 ' [18] 式（1— 1) で表される化合物が、式（j) で表される化合物である [ 8 ]記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[19] 下記式（1— 2) で表されるラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

(1-2)

[式（1— 2) 中、

R₂は、メチル基、.ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルォ口メチル基、トリフルォ口メチル基またはメトキシ '基を表し、

A ₂は下記式（2— 2)、（3— 2) のいずれかを表す。

(2-2) (3-2)

[式（2— 2) において R ₂' は低級アルキル基を表し、式（3— 2) において R₂" は水素原子または低級アルキル基を表す。 ]

[20] 下記式で表される化合物群から選択される [19]記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

[2 1] [1]〜[20]のいずれかに記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。

[22] [1]〜[20]のいずれかに記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする血糖降下剤。

[23] [1]〜[20]のいずれかに記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および. zまたは治療薬。

[24] [1]〜[20]のいずれかに記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。

[25] [1]〜[20]のいずれかに記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。

[26] 血糖降下薬を製造するための [1]〜[ 20]のいずかに記載のラタタム化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。

本発明は又、式（1)、（1一 1)あるいは（1— 2) 等を含むラタタム化合物の合成中間体に関する以下の発明を提供する

[27] 下記式（1— 3)で表されるシクロへキサン誘導体又はその化学的に許容されうる酸類との塩。

(1-3) [式（1— 3) 中、 R3、 R 3' はそれぞれ独立に、水素原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、ハロゲン基または低級アルキル基を示す。]

[28] 式（1一 3) 中、 R3、 R3，が水素原子を示し、 2-アミノシクロへキシルァミノ基部の立体配置が（1R,2R)である下記式（2— 3)で表される化合物又はその化学的に許容されうる酸類との塩

(2— 3)

[29] 式（3— 3)で表される化合物と 1,2 -ジアミノシクロへキサンを反応させることを特徴とする式（4— 3)で表される化合物又はその化学的に許容されうる酸類との塩、の製造方法。

3)

[30] 式（5— 3)で表される化合物と 1,2-ジアミノシクロへキサンを反応させることを特徴とする式（ 1一 3)で表される化合物又はその化学的に許容されうる酸類との塩、の製造方法。

(5-3)

[式（5— 3) 中、 R3、 R3，は上記式（1— 3) 中のものと同じ基を示す。]

後述の試験例で示すように、式（1)、（1一 1)あるいは（1一 2) で表される化合物は、 f輸送増強作用と、高い血糖降下作用を有し、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、'糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および zまたは治療薬として有用である。また、式（1 )、（1一 1 )あるいは（1— 2 ) で表せる化合物は、例えば、溶解性や膜透過性に優れており、医薬として好ましい物性を備えている。特に膜透過性に優れているため、経口投与において吸収性が高く、血中濃度の個体内あるいは個体間の変動も少なくすることができる。

また、式（1 )、（1一 1 )あるいは（1— 2 ) で表せる化合物は、副作用も少ない。

また、式 U— 3 ) で表される合成中間体を経由することにより、より安定的に、式（1 )、（1一 1 )あるいは（1— 2 ) で表せる化合物等を合成することができうる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明について詳述する。

本発明における糖輸送増強作用とは、生体膜を介する糖輸送能力を増強させる作用を示し、生体膜の外側から内側への糖輸送または生体膜の内側から外側への糖輸送のどちらに対する作用でもよい。具体的に例えばインスリン作用、すなわち筋肉細胞内および脂肪細胞内へのグルコース輸送を増強させる作用などがあげられる。

糖輸送の「糖」とは、生体内に存在する 5単糖または 6単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、ァラビノース、ガラクトース、フルクト一スなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。

「置換基を 1〜 3個有してもよい」とは、無置換もしくは、それぞれ独立して選択される置換基を 1〜 3個有する場合を示し、置換基を有する場合の置換基が、ともにハロゲン基である場合、置換基数は 2〜 3個が好ましく、ハロゲン基以外の場合は 1個が好ましい。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、 n -ブチル基、 n -ペンチル基、 n -へキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t -ブチル基、イソペンチル基、 t e r 't -ペンチル基、ネオペンチル基、 2 -ペンチル基、 3 -ペンチル基、 n -へキシル基、 2 -へキシル基、シクロプロピル'基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などがあげられ、炭素数 1〜3のものが好ましく、特にメチル基、ェチル基、シクロプロピル基などが好ましい。

「置換基を 1〜 3個有してもよい低級アルキル基」の具体的な例としては、例えば、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、 1 —ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基などが挙げられる。

「低級アル'コキシ基」とは、炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、ェトキシ基、 n -プロポキシ基、 n -ブトキシ基、 n -ペンチルォキシ基、 n -へキシルォキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 s e c -ブトキシ基、 t e r t -ブトキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブトキシ基、シ'ク口ペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などがあげられ、炭素数 1〜3 のものが好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。

「低級アルケニル基」とは、炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビュル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテュル基、 3—ブテニル基などがあげられ、炭素数 1〜 3のものが好ましく、特にビニル基、 1一プロぺニル基が好ましレ、。

「低級アルキニル基」とは、炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばェチュル基、 1一プロピニル基、 2—プロビュル基、 1ーブチュル基、 2—プチニル基、 3—プチニル基などがあげられ、炭素数 1〜 3のものが好ましく、特にェチニル基、 1—プロビュル基、 2 _プロビュル基が好ましい。

「低級アルキルチオ基」とは、炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチォ基、ェチルチオ基、 n -プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n -'プチルチォ基、イソブチルチオ基、 s e c -プチルチオ基、 t e r t -ブチルチオ基、シク口プロピル'チォ基、シク口ブチルチオ基、シク口ペンチルチオ基、シク口ブチ^ "チォ基などがあげられ、炭素数 1〜 3のものが好ましい。

「低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、その低級アルキル基の例は前記「低級アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、メチルァミノ基、ェチルアミノ基、プロピルァミノ基、イソプロピルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルァミノ基、ジィソプロピルァミノ基、メチルェチルァミノ基などがあげられる。

「ハロゲン基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を表し、特にフッ素原子が好ましい。

「医薬的に許容しうる塩」とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニゥム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、力リウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシゥム塩、マグネシゥム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基との塩などが挙げられる。有機塩基の塩としてはたとえばジシク口へキシルァミン塩、ベンザチン塩、 N-メチル '-D-グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によつては含水物あるいは水和物であってもよい。

また本発明は、全ての光学異性体及ぴ幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物、さらにはこれらの混合物を包含するものである。さらに本発明には、プロドラッグ、すなわち体内で変換されて本発明ラタタム化合物（1 )、 ( 1一 1 )あるいは（1— 2 ) を生成する化合物も包含される。

上記式（1 ) において、

Rは、置換基を 1〜 3個有してもよい、低級アルキル基または低級アルコキシ基が好ましい。 ' 上記式（1— 1) において、

Aが示す式（2) から（7) の有機基は、さらに 1から 3個の置換基で置換されていてもよく、その場合、該置換基はフッ素原子である。ただし、該置換基を有さないのが好ましい。

Aで表される基として、後述の表 2中、実施例 1〜 17に関して、 Aとして示される基が好ましい。

式（2)、 (3) において Xとしては 0, または NHが好ましく、 Yとしては CH， C- Meまたは Nが好ましく、特に CHまたは C— Meが好ましい。

Rで表される基として、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基またはメトキシ基が好ましく、中でもヒドロキシメチル基、メトキシメチル基またはシクロプロピル基が特に好ましく、さらに好ましくはヒドロキシメチル基である。

置換基群 1に表される置換基のうち、ハロゲン基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メチルァミノ基またはジメチルァミノ基が好ましく、特にハロゲン基、水酸基、メトキシ基が好ましい。

上記式（1— 2) において、

A₂で表される基として、後述の表 2中、実施例 18および 19に関して、 Aで示される基が好ましい。

R₂で表される基として、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基またはメトキシ基が好ましく、中でもヒドロキシメチル基、メトキシメチル基またはシクロプロピル基が特に好ましく、さらに好ましくはヒドロキシメチル基である。

式（2— 2) 中 R₂' として好ましくはメチル '基またはェチル基であり、式 (3— 2) 中 R₂" として好ましくは水素原子またはメチル基である。

本発明において、上記各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物は好ましい。

またより具体的には、これらに限定されるものではないが、実施例に記載の化合物がそれぞれ好ましい。

以下に、本発明化合物（1)、（1— 1)及び（1— 2) の代表的な製造法を説明する。

例えば後述の方法にて合成される、 4一 [(1R， 2R)-2-ァミノシクロへキジルァミノ]— 3—ピロリン一 2_オン（8) を出発原料として用い、 W002/44180 (特許文献 1) に記載の方法と同様の方法で対応するアルデヒド（9) と反応させることにより、環化体（10) を得ることができる。

こうして得られた環化体（10) に対し、一般的に使用されるァシル化条件によりァシル化を行うことにより、本発明化合物（ 1 )、（ 1 _ 1 )及び（1 一 2)、特に、実施例記載の化合物等を得ることができる。

例えば、化合物（1)、（1一 1)あるいは（1— 2)において Rが置換基を有してもよい低級アルキル基である化合物は、環化体（10) に対し、対応するカルボン酸を、 WSC . HC 1 { 1 -[3 - (ジメチルァミノ）プロピル] ― 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩 } などのような縮合剤を用いて反応させる（method A) 力 \ カルボン酸から一般的な方法で誘導される、あるいは巿販される酸無水物を塩基性条件化で反応させるなどの方法で合成することができる。ァシル化の際に、環化体（10) に対しァシル基が 2つ入ったジァシル体が一部副生する場合には、そのまま塩基処理を行うことにより、モノァシル体（1)、（ 1一 1 )あるいは（1一 2)へと収束させることもできる (method B，C)。また、特に Rがヒドロキシメチル基である化合物は、対応するカルボン酸としてァセトキシ酢酸を用い、 WSC縮合を行った後、塩基処理によってァセチル基の脱保護を行うことにより（ジァシル体が副生する場合には脱ァシル化と同時に）、得ることができる。

また、化合物（1)、（1— 1)あるいは（1一 2)において Rが低級アルコキシ基である化合物は、環化体（ 10 ) に対し.、アルキルク口口ホルメートを、含水溶媒中で塩基性条件下作用させることにより、得ることができる（method D)。

(₈) (₁₀) method A; RC00H/ WSC (1) tnathod B; 1) RC00H/ WSC

2) base/ eOH mathod C; 1) (RCO) 20/ Pyridine

2) base/ MeOH mathod D; R'OCOCI

base/ H20/ so I vent アルデヒド（9) は、市販のものを用いるか（例えば、（9 c) および（9 h) は Lancaster Synthesis Ltd.より市販されている）、既知の合成方法—をそのまま、あるいはそこに容易な応用を施して、利用することにより得ることができる。たとえば、下表 1に示すアルデヒド（9a) 〜（9 j ) は、下表 1に示す文献に記載の方法、もしくは参考例に示した方法により得ることができる。

アルデヒド合成法

9a Benassi, Rois, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 9, 1984, 1479-1486 または、参考例 1

9b Noyce, D. S et. al, J. Org. Chem, 1974, 39， 2828

9d Usha Rao et. al, Tetrahedron Lett, 24, 45, 1983, 5023-5024

または、参考例 2

9e 参考例 3

9f 参考例 4

9g Gmeiner, P. et. al, J. Med. Chem, 2001, 4, 2691

9i Onyamboko, N. V et. al, Bull. Soc. Chim. Belg, 89, 9, 1980, 773-778

9j Kerins, F. et. al, J. Org. Chem, 2002, 67 (14)， 4968-4971 上記製造法に準じて、あるいはそれに容易な応用を施して、本発明の化合物（1 )、（1— 1 )あるいは（1— 2 ) を製造することができる。また、上記の方法で得られる本発明の化合物（1 )、（1— 1 )あるいは（1— 2 ) は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフ.ィー等の手法を用いて精製することができる。

出発原料である 4一（2 -アミノシクロへキシルァミノ）一 3—ピロリン一 2—オン（8 ) は、 W002/44180 (特許文献 1 ) に記載の方法に従い、以下のようにして合成できる。

(11) (8) しかし、テトラミン酸（1 1) は脱水二量体を生成しやすく不安定であることが知られており（Mulhollandら， J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972 年， 2121〜2128ページ、非特許文献 8)、この方法で安定的に（8) を得ることは難しいとも思われ、別法が望まれていた。

そこで本発明者は鋭意研究を重ね、以下の、テトラミン酸を経由することなく得られる化合物（1 2) を出発原料とした（8) の製造方法を完成した。本方法により、より安定的に収率よく（8) を得ることができ、その結果として本発明化合物（1)、（1— 1)あるいは（1— 2) をより安定的に収率よく得ることができうる。

(12) (13) (8)

すなわち、（1 2)と 1,2-ジアミノシクロへキサンを反応させ新規合成中間体（13) を得た後、（1 3)を脱保護することにより（8) を得る合成方法である。

化合物（12)は、 J. Heterocyclic Chemistry, 1996年， 33卷， 825〜829 ページ（非特許文献 9) に記載の方法と同様にして得ることができる。式（1 2)中、 R3、 R3'として好ましくは水素原子であり、式（1 2) において R3、 R3'が水素原子を表す化合物は、 N- (ベンジルォキシカルボニル) -グリシンとメルドラム酸を原料として製造することができる。

式（1 3) 中、 K3、 R3，として好ましくは水素原子であり、また、'2-アミノシクロへキシルァミノ基部の立体配置が（1R,2R) である化合物が好ましい。また化合物（1 3 ) はその化学的に許容されうる酸類との塩であってもよい。

化合物（1 3 )は（1 2 )と 1，2-ジアミノシク口へキサンを反応させることにより製造することができるが、この際、（1 2 )と 1，2-ジアミノシクロへキサンの比率には特に限定はないが、経済的観点からはモル比 1： 0.8〜1： 1.2が好ましく、さらに好ましくはモル比 1： 0.9〜1： 1.1である。

この（1 3 )を得る反応においては酸が存在することが好ましレ、。この際、酸としては塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン酸、 ρ·トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸等の有機酸、およびこれらの混合物が用いられるが、塩化水素が特に好ましい。塩化水素源としては塩化水素一酢酸ェチル'、塩化水素一メタノール、塩化水素—ジォキサンなどの塩化水素ガスの有機溶媒溶液を用いることができるし、また塩酸を用いることができる。酸の量は 1,2-ジアミノシク口へキサンに対してモル比 0.01以上で用いられるが、 0.8〜： L.2であることが好ましく、 0.9〜： L.1であることがさらに好ましい。

反応溶媒としては、メタノール'、エタノール、 2-プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル'類、へキサン、ヘプタン等の炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロ口ホルム、クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミド、 Ν-メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が用いられる。溶解性と生成物の単離のしゃすさの観点からアルコール類、エステル類、およびその混合物が好ましい。特にエタノールと酢酸ェチルの混合物が好適に用いられる。

反応温度は 0°Cから反応混合物の沸点までの間で行なわれる。好ましくは 30°C〜80° (、さらに好ましくは 50°C〜70°Cが用いられる。

反応時間は、溶媒の種類や温度に依存するが、概ね 1〜24時間で ¾る。反応の経過は、例えば高速液体クロマトダラフで分析することができる。

反応によって生成した（1 3 )は、固化、晶析、抽出、クロマトグラフィ等の方法、またはそれらの方法の組み合わせによって精製し、単離することができる。固化または晶析を行なう場合は、（1 3 )を含む溶液または混合物に貧溶媒を加えることにより実施できる。貧溶媒としては、たとえばヘプタン、トノレエン'、酢酸ェチル等を用いることができる。また、（1 3 )を含む溶液または混合物を冷却することによつても固化または晶析を行なうことができる。さらには貧溶媒の添加と冷却を合わせて用いることもできる。単離する形態がフリ一体である場合、反応に用いた酸を除去することが望ましい。酸を除去する方法としては（1 3 )を含む溶液または混合物のアルカリ性水溶液による洗浄を挙げることができる。単離する形態は化学的に許容されうる塩であってもよく、その場合は反応に用いる酸との塩として単離することが好適である。もちろん（1 3 )を単離せずに次工程に供することも可能である。本明細書において化学的に許容されうる酸類としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等）、有機カルボン酸（例ば、酢酸、クェン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフノレォロ酢酸、'タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、ェナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル'酸、乳酸、シユウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、 p—トノレエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）が挙げられる。

式（1 3 ) で示される化合物においては塩酸塩が好ましい。またフリー体も好ましい。

化合物（8 ) は、化合物（1 3 ) を脱保護、すなわちベンジルォキシカルボニル基を除去することにより得ることができる。脱保護の方法としてはべンジルォキシカルボ二ル基を除去する通常の方法を用いることができる。たとえば貴金属触媒を用いる水素還元、貴金属触媒と水素供与体を用いる水素移動反応などが挙げられるが、貴金属触媒を用いる水素還元が好適である。貴金属触媒としてはパラジウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒等が用いられるが、パラジウム触媒が好適である。パラジウム触媒としてはパラジウムブラックまたは各種の担体にパラジウムを担持させたものを用いる.ことができる。例えばパラジウムブラック、パラジウム一炭素、パラジウム一アルミナ、パラジゥムー炭酸力ルシゥム、パラジウム一硫酸バリウム、水酸化パラジゥム一炭素などが挙げられるが、パラジウム炭素が好ましい。

ベンジルォキシカルボ二ル基を除去する反応において、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 2-プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン'、ジォキサン、 1，2-ジメトキシェタン等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル'類、へキサン、ヘプタン等の炭化水素、トルェン'、キシレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン'、クロ口ホルム、クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリノレ類、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドン等のアミド類おょぴこれらの混合物が用いられるが、貴金属触媒の除去の観点からは生成物である化合物（8 ) またはその塩をよく溶解するアルコール頻、特にメタノールが好ましい。

反応温度は 0°Cから反応混合物の沸点までの間で行なわれる。好ましくは 10°C〜50°C、さらに好ましくは 20°C〜40°Cが用いられる。

上記のようにして得られた（8 ) またはその塩は、固化、晶析、抽出、ク口マトグラフィ等の方法、またはそれらの方法の組み合わせによって精製し、単離することもできるし、そのまま使用することもできる。

なお、例えば、原料としてフリー体である（1 3 ) を用いて上記反応を行えば、容易にフリー体の（8 ) を得ることができる。

なお合成中間体化合物（8 ) は、本発明化合物（1 )、（1— 1 )あるいは（1 一 2 ) のみならず、特許文献 1 , 2に記載の方法により、例えばべンズアルデヒドまたは置換べンズアルデヒドと反応させることにより、特許文献 1 ， 2に記載の糖尿病治療薬へと導くこ.ともできる。

本発明化合物（1 )、（1— 1 )あるいは（1— 2 ) は常法により、その医薬的に許容しうる塩にすることができる。例えば、式（1 )、（1— 1 )あるいは ( 1 - 2 ) の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、 '他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行う方法が挙げられる。

本発明の化合物を糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および zまたは治療薬として使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、有効成分である化合物の量として通常 0. 001〜1000ragZkg/日である。

本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、 D-マンニトール'、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン'、ヒドロキシプロピル'セノレロース、ヒドロキシプロピル 'メチノレセルロース、ポリビニノレピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセノレロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ァセチルセルロース、白糖、酸化チタン'、安息香酸、パラォキシ安息香酸ェステル'、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クェン酸、蒸留水、ェタノ一ノレ、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴーノレ、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フヱノール、チメロサール、パラォキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。

さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して 0. 01〜100重量％、好ましくは 1〜100重量％である。実施例

以下、実施例、参考例および試験例により本発明をさらに詳細に述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各実施例で製造ざれる化合物の構造は表に後述する参考例 1 アルデヒド（9a) の合成

(工程 1) 7—ブロモ _ 1一べンゾフランの合成

炭酸カリウム（50.0g， 362raraol)の DMFlOOral 懸濁液に、 2—プロモフエノール（20.6g， 120mmol)、ブロモアセトアルデヒドジメチルァセタール（20.2g， 120mra_Ol)を順に加え、 95でで1 5時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチル-水で分液し、有機層を 1M—水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をクロ口ベンゼン 20 Om 1に溶解し、五酸化二リン（8.07g， 56.Sramol)および 8 5 %リン'酸 (27ral)からなる溶液に室温で加え、 95°Cで 1 5時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣を、シリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン 100%) で精製することにより、油状物（10.4_g, 47%)を得た。

-醒 (300MHz, CDC1₃) δ=6.84 (1Η, d， J=2.4Hz) , 7.12 (1H, t， J=7.8Hz) , 7.46(1H， dd， J=2.4, 7.8Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 7.8Hz), 7.69(1H, d， 1=2.4Hz).

(工程 2) アルデヒド（9 a) の合成

マグネシウム粉末（1.33g, 54.7ramol)を加熱しながら減圧乾燥し、室温に冷却後、マグネシウムが浸る程度の THFを加えた。ヨウ素 l Omgを加え、ェ程 1化合物 0. 45 gを徐々に加え、発熱が始まったところで、工程 1化合物 10. 0 gの THF 106m 1溶液を徐々に滴下した（工程 1化合物の合計 10.45g， 53.0mmol)。還流状態の反応液を、さらに 85 °Cに加熱し 1. 5 時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 DMF(6.15ral， 73.9mmol)を加え、室温で 30分撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 Om lを加えて反応を停止し、有機溶媒を留去した後、酢酸ェチル-水で分液した。水層を酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 '濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =80 :20)で精製することにより、標題化合物（6.62g, 85%)を得た。

-腿 (300MHz, CDC1₃) δ=6.87(1Η, d， J=2.4Hz), 7.39(1H, t, J=7.8Hz) , 7.78(1H， d, J=2.4Hz), 7. S0(1H, dd， J=2.4, 7.8Hz) , 7.88 (1H, dd， J=2.4, 7.8Hz) , 10.45 (1H, s). 参考例 2 アルデヒド（9d) の合成

(工程 1 ) 2 _ブロモフエニルプロパルギルエーテルの合成

2—ブロモフエノール (6.12g, 35.3膽 ol) と臭化プロノレギル（5.67g， 38. lmraol) を DMF (34ml) に溶解した。その溶液に炭酸カリウム（10.9g, 78.9ramol) を加えて、室温で 14時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（7.91g， 9S.0%) を黄色油状物として得た。

]H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ = 2.54 (1Η， J = 2.3Ηζ， t), 4.78 (2Η, J = 2.3Ηζ， d), 6.89 (ΙΗ' J = 1.5, 7.3, 7.9Hz, ddd), 7.07 (1Η， J = 1.5, 8.2Hz, dd), 7.28 (1Η， J = 1.8, 7.3， 8.2Hz, ddd), 7.55 (1H， J = 1.8, 7.9Hz, dd). (工程 2) 7—ブロモ一 2—メチル一 1—ベンゾフランの合成

工程 1化合物（504rag， 2.39ramol) を N， N—ジェチルァニリン（2.5ml) に溶解した。その溶液にフッ化セシウム（392mg， 2.58腿 ol)を加えて 250°C で 5時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、ジェチルエーテルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を 1M—塩酸、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮した後、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 100%) にて精製し、標題化合物（351ra_g, 70.2%) を黄色油状物として得た。

ー丽 (300MHz, CDCI3) δ =2.50 (3H， J = 0.9Hz, d)， 6.43 (1H, J = 0.9Hz, d)， 7.04 (1H, J = 7.6, 7.6Hz' dd), 7.35 (1H， J = 0.8, 7.6Hz, dd), 7.39 (1H, J = 0.8, 7.6Hz, dd).

(工程 3) アルデヒド（9d) の合成

工程 2化合物 (499'mg, 2.36膽 ol) を TH F (12ral)に溶解し、 — 78*Cに冷却した。その溶液に n-ブチルリチウム（1.57M へキサン溶液， 1.66ral, 2.61ramol)を加えて 1時間攪拌し、 DMF (0.37ral， 4.74讓 ol) を加えて一 7 8 °Cで 2時間半攪拌した。 2 M—塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、薄層シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、目的物（346rag， 91.1%) を黄色油状物として得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ =2.54 (3Η， s)， 6. 5-6.48 (1Η, m)， 7,31 (1H, J = 7.6Hz, t), 7.75-7.78 (2H, m), 10.4 (1H， s). 参考例 3 アルデヒド（9e) の合成

(工程 1 ) 2—二トロべンズアルデヒドジブチルァセタールの合成

2—二トロべンズアルデヒド（4.53g, 30. Oramol) 1—ブタノーノレ（13.7ml， 150瞧 ol)、トルエン（60ral) からなる溶液に、 p -トルエンスルホン酸一水和物（57mg， 0.300mmol) およびモレキュラーシーブス- 4 A (lg) を加え、 2 日間還流した。セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリゥム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮することにより、工程 1化合物（8.43g, quant) を褐色油状物質として得た。

¾ -匿 (300MHz, CDC1₃) δ =0.92 (6Η, t, J=7.2Hz) , 1.32- 1.45 (4H， ra)， 1.53-1.64 (4H, m), 3.48-3.67 (4H, m)， 6.02 (1H, s)， 7.45 (1H, dt， J=l.5, 8.1Hz), 7.59 (1H, dt, J=l.2, 7.5Hz)， 7.78-7.83 (2H, m) .

(工程 2) アルデヒド（9e) の合成

工程 1化合物（2.81g， 10. OOmmol) の THF (30ml) 溶液に、 2—プロぺニルマグネシウムブロミド（0.5M- THF溶液、 60. Oral, 30. OOmmol) を一 40°C で加え、 1時間撹拌した。飽和塩化アンモ.二ゥムを加えて反応を停止し、 1 M_塩酸（60ral) を加えて室温で 1 5分間撹した。 2M—水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1 ： 5) で精製することにより、標題化合物（655ra_g， 41%) を得た。 'H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ=2.50(3H， s), 6.28 - 6.30 (1H， ra), 7.23 (1H, t， J=7.8Hz) , 7.56 (1H, d, J=7.8Hz)， 7.80(1H, d， J=7.8Hz) , 9.87 (1H， brs), 10.09 (1H, s). 参考例 4 アルデヒド（9f) の合成

(工程 1) 2， 6—ジブ口モー 1— (2 _クロ口エトキシ）ベンゼンの合成 2， 6_ジブ口モフヱノール（3.90g， 15. OOmmol) , 炭酸カリウム（2.48g, 17.94mmol)、 DMF (40nl) からなる溶液に、 1 _ブロモ一 2—クロ口エタン（4.30g, 29.98mraol) を加え、室温で 16時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチルー水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n -へキサン）で精製することにより目的物（4.75g, quant. ) を無色油状物質として得た。

'H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ =3.91 (2Η, t, J=6.6Hz), 4.27 (2H, t， J=6.6Hz) , 6.89 (1H, t， J=7.8Hz) , 7.51(2H， d， J=7.8Hz) .

(工程 2) アルデヒド（9f) の合成

n_ブチルリチウム（1.54M_n-へキサン溶液、 29.2ral, 44.97mmol) の T H F (40ral) 溶液に工程 1化合物（4.75g, 15. OOmmol) の THF (20ml) 溶液を — 40。Cで加え 15分間撹拌した。次いで DMF (2.19g, 44.97mmol) を加え、一 40°Cで 1. 5時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、反応液を濃縮した。酢酸ェチルー水で分液し、有機層を 1 M—塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、濃縮することにより、標題化合物（2.32g, quant) を無色結晶として得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ=3.25(2Η, t, J=7.2Hz) , 4.74 (2H, t, J=7.2Hz), 6.93 (1H, t， J=7.5Hz) , 7.41 (2H, d, J=7.5Hz)， 7.58(1H, d， J=7.5Hz) , 10.20 (IH, s). 実施例 1

(工程 1) 環化体化合物（10a) の合成 4_[ (1 R， 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ]一 3—ピロリン —2—オン（8) (I15rag, 0.589mmol) のメタノール 5ml溶液に、 7—ホルミル一 1—ベンゾフラン（9a) (86rag, 0.589匪 ol)、酢酸（0.02ml)を順に加え、 50°Cで 12時間撹拌した。主生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、環化体化合物（10a) (148rag, 78%) を得た。 (工程 2)

工程 1化合物（10a) (72rag, 0.222mmol) の DMF5ral溶液に、ァセトキシ酢酸（263mg， 2.22腕 ol)、 WS C · HC 1 (341mg, 1.78膽 ol)を順に加え、室温にて 14時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチル -水で分液し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮し.、メタノール 5 m 1に溶解した。炭酸力リウム（307mg， 2.22ramol)を加え、室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチル-水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をオタタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相 H P L Cに付し、トリフル'ォロ酢酸を 0. 1%含有する（vZv)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、実施例 1化合物（59rag， 70%) を白色個体として得た。実施例 2

実施例 1工程 2と同様にして、実施例 1工程 1化合物（ 1 0a) (75rag, 0.232匪 ol) の DMF 6ml 溶液に、シクロプロパンカルボン酸（0.185ml, 2.32mraol) _N WS C · HC 1 (356rag, 1.86mmol)を順に加え、室温にて 1 9時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチル '-水で分液し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相 H PLCに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する（v/v)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、実施例 2化合物（61rag, 67%) を得た。実施例 3

実施例 1工程 1化合物（10a) (150rag， 0.464mmol)、ァセトニトリル 3 m 1、水 3m lからなる溶液に、炭酸カリウム（641mg， 4.64mraol)、メチルクロ口ホルメ一ト (0.358ml, 4.64画 1)を順に加え、室温で 2時間撹拌した。ァセトニトリルを留去後、残った水層をジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シ'リカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、実施例 3化合物（55rag, 31%) を得た。実施例 4

実施例 1工程 1化合物（10a) (I50mg, 0.464ramol) のピリジン 7. 5 m 1溶液に、無水プロピオン酸 (0.595ml， 4.64腿 ol)を加え、室温にて 4時間撹拌した後、 70°Cで 1 6時間撹拌した。濃縮し、トルエン共沸をした後、ジクロロメタン—水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮し、メタノール 7. 5m lに溶解し、炭酸カリゥム（321mg, 2.33ramol)を加え、室温で 2時間撹拌した。濃縮後、ジクロロメタン -水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、ジクロロメタン-ジェチルエーテルの混合溶媒に懸濁させて析出した固体をろ取し、さらに残ったろ液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、実施例 4化合物（132rag， 75%) を得た。実施例 5

(工程 1 ) 環化体化合物（10c) の合成

実施例 1工程 1と同様、 4一 [ (1 R， 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ]一 3 _ピロリン一 2—オン（8) (404mg, 2.07mmol) のメタノール 2 Om l溶液に、 7—ホルミルインドール（ 9 c) (300rag， 2.07mmol)、酢酸 (0.059ral)を順に加え、 50°Cで 18時間撹拌した。反応液を濃縮し、メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 30の溶液に懸濁させ、析出した固体をろ取することにより、環化体化合物（10c) (151rag, 23%)を白色固体として得た。 (工程 2) 工程 1化合物（1 Oc) (50mg, 0.155mmol)の DMFlral 溶液に、メトキシ酢酸（0.071ral， 0.929醒1)ヽ WSC - HC 1 (119rag, 0.620隱 ol)を順に加え、室温にて 14時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチル水で分液し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、メタノール 2. 5m lに溶解した。炭酸力リウム（107mg， 0.775mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮後、 1M—塩酸で中和し、酢酸ェチル-水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、薄層カラムクロマトグラフィ一で精製することにより、実施例 5化合物（24mg, 39%)を得た。実施例 9

(工程 1) 環化体化合物（10d) の合成

実施例 1工程 1と同様の方法で、 4_[ (1 R， 2 R) _ 2—アミノシクロへキシルァミノ]— 3—ピロリン _ 2—オン（8) (421rag, 2.16ramol) を、メタノールの代わりにエタノール 21m lに溶解し、アルデヒド（ 9 d) (346mg, 2.16ramol)、酢酸 (0.025ral)を順に加え、 60 °Cで 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンとジェチルエーテルを加えて得られた固体をろ取することにより、標題化合物 (10d) (59Smg, 82%)を得た。

(工程 2)

工程 1化合物（1 0d) (149rag, 0.444mmol) とァセトキシ酢酸（266rag, 2.25励 1)を DMF (2.5ml)に溶解した。その溶液に WSC-HC 1 (383mg， 2.00瞧 ol) を加えて室温で 3時間攪拌した。更にァセトキシ酢酸（159mg, 1.35ramol) と WSC · HC 1 (255mg, 1.33mmol) を加えて室温で 13時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣をメタノール（3.0ml) に溶解し、炭酸カリウム（617rag, 4.46mmol) を加えて室温で 1時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣に水を加えて祈.出した固体をろ過して標題化合物（122rag, 69.4%) を得た。実施例 1 2

(工程 1) 環化体化合物（10e) の合成

実施例 1工程 1と同様の方法で、 4一 [ (1 R， 2 R) _ 2—アミノシクロへキシルァミノ]一 3—ピロリン一 2—オン（8) (782rag, 4. Olmmol) のメタノール（20ml)溶液に、アルデヒド（9e) (638mg, 4. Olmmol) 、酢酸（0.046ml， 0. SOOramol) を順に加え、 50°Cにて 1 2時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣にメタノールとジクロロメタンを加えて得られた固体をろ取することにより、標題化合物（10e) (221rag, 16%) を得た。

(工程 2)

工程 1化合物（1 Oe) (107mg, 0.318ramol) の DMF (5ml) 溶液に、メトキシ酢酸（0.244ral, 3.18raraol) および WSOHC1 (488rag, 2.55圆 ol) を加え、室温でー晚撹拌した。更にメトキシ酢酸（0.244ral, 3. ISramol) および WSO HC1 (488mg, 2.55ramol)を加え室温でー晚撹拌し、更にメトキシ酢酸（0.122ml， 1.59墮 ol) および WSC.HC1 (244rag, 1· 27隨 ol) を加え、室温でー晚撹拌した後、更にメトキシ酢酸（0.244ml, 3. ISramol) および WSO HC1 (488mg, 2.55raraol) を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルで希釈して水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をメタノール（5ml) に溶解し.、炭酸カリゥム（410mg， 2.97mmol) を加え、室温で 30分間撹拌した。ジクロロメタン（15ral) を加えて析出した不溶物をろ過し、得られたろ液を濃縮した後シリ力ゲルク口マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール 9 ： 1) で粗精製した。更に実施例 1工程 2と同様に逆相 HPLCで精製することにより、標題化合物（38mg, 37%) を白色固体として得た。実施例 6〜8、 10〜： 1 1、および 13〜1 9

表 3に示す実施例 6〜8、 10〜1 1、および 13〜19化合物も、実施例 1工程 1と同様の方法で 4_[ (1 R， 2R) —2—アミノシクロへキシルァミノ]一 3—ピロリンー 2_オン（8) と対応するアルデヒド（9) から閉環体（ 10 ) としだ後、上記実施例 1〜 5の対応するァシル化の条伴を用いてァシル化することにより、得た。

環化体（1 0) 合成の際、主生成物として 2種類のジァステレオマーが生成する場合には、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール'：クロ口ホルム = 1 ： 6) で展開したときの高極性側成分を精製することで目的のジァステレオマーを得ることができる。

表 2に、実施例 1〜1 9の中間体として得られた閉環体（1 0) の構造および物性データを示す。 {表中の略号は、 N o ：化合物番号、 D：化合物データ、 MS ： E S I -MS m 、 N 1 ： ^-NMR (DMS O - d6、 TMS内部標準、 Sppm)、 Y： 4— [ (1 R, 2 R) — 2 _アミノシクロへキシルアミノ]— 3—ピロリン一 2—オン（8) と対応するアルデヒド（9) の反応で得られる閉環体（1 0) の収率、をそれぞれ示す。 }

表 2

(IH, s), 6.79 (IH, s), 6.90-6.94 (IH, m), 7.26 (IH, J = 7.2Hz, dd)， 7.42 (IH, J = 5.4Hz, d), 7.69 (IH, J = 5.4Hz, d), 7.73 (IH, J = 7.2Hz, d) MS: 340 (M+H) +

Nl: 0.70-2.90 (11H， m)， 3.71 (1H， d, J = 16.2Hz), 3.87 (1H， d, J = 16.2Hz), 5.23 (IH, s)， 6.24 (IH,

*

c 23% s)， 6.39(1H, brs)， 6.58(1H, d, J = 7.5Hz), 6.69 (1H， s)， 6.81(1H， t, J = 7.5Hz), 7.2S(1H, brs)， 7.35(lH, d, J = 7.5Hz). MS: 323 (M+H) +

N1 : 0.78-0.98 (1 H, m), 0.99—1.23 (2H, m), 1.38-1.71 (3H, m), 1.76-1.95 (2H, m〉， 2.15—2.27 (1 H, m), 2.47 (3H, s),

* 2.80-2.92 (1 H, m), 3.73 (1 H, J = 16.4Hz, d), 3.86 (1 H, J =d 82% 16.4Hz, d), 4.08 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 6.36 (1 H, s), 6.55

(1 H, s), 6.72 (1 H, s), 6.67 (1 H, J = 7.6Hz, d), 7.05 (1 H, J = 7.6, 7.6Hz, dd), 7.34 (1 H, J = 7.6Hz, d) MS:

338(M+H) +

Nl: 0.78-0.93(lH， m)， 0.99-1.29(4H_; m),

1.40- 1.50(2H， m)， 1·70' 1.96(1Η， m),

* 2.13·2.31(1Η, m), 2.40(3H, s)， 2.78-2.90(lH, m)，

3.67(1H, d, J=16.5Hz), 3.86(1H， d, J=16.5Hz),e 16%

5.22(1H, s), 6.09(1H， s), 6.23(lH, s), 6.52(1H， d, J=7.5Hz), 6.68(1H, s)， 6.76(lH, t， J=7.5Hz), 7.21(1H, d, J=7.5Hz), 10.72(lH, s). MS:

337(M+H) +. Nl: 0.82- 1.35(5H, m), 1.45-1.68(2H, m)，

1.77- 1.87(1H, m), 2.06-2.19(lH, m),

2.78- 2.88(lH, m)， 3.17(2H, t, J=8.4Hz), 3.69(1H,f quant. d, J=16.5Hz), 3.83(1H, d, J=16.5Hz), 4,56(2H, d,

J=8.4Hz), 4.85(1H， s)， 6.29(1H, s), 6.58(1H， d, J=7.5Hz), 6.65-6.70(2H, m)， 7.07(lH, d，

J=7.5Hz). MS: 326(M+H) +.

Nl: 0.77-1.00 (2H, m), 1.01-1.16 (3H, m), 1.36- 1.62 (2H， m), 1.78- 1.88 (IH, m)， 2.04-2.15 丫、》 (1H， m)， 2.83-2.95 (lH, m), 3.78 (IH, J = 16.4Hz,

*

d), 3.89-3.94 (IH, J = 16.4Hz, d), 5.40 (1H， s)，g 60%

6.43 (1H， J = 0.9， 6.7Hz, d), 6.55 (IH, s), 6.67 (IH, J = 2.3Hz, d)， 6.83 (1H， s), 7.17 (1H， J = 6.7， 8.8Hz， dd), 7.57 (IH, J = 0.9， 8.8Hz, dd), 8.09 (IH, J = 2.3Hz, d) MS: 324(M+H) +

Nl: 0.69-0.90 (2H, m), 0.95-1.19 (3H, m), 1.28-1.42 (1H， m)， 1.42-1.53 (IH, m)， 1.76-1.87 (1H， m), 2.05-2.17 (1H， m), 2.82-2.95 (IH, m)，

*

3.77 (IH, J = 16.4Hz, d), 3.91 (IH, J = 16.4Hz, d),h 69% 5.82 (1H， s)， 6.37 (IH, s), 6.94 (IH, s), 7.24 (IH, J

= 0.9, 7.0Hz, dd), 7.48 (IH, J = 7.0, 7.3Hz, dd), 7.55 (1H， J = 4.4, 8.2Hz, dd), 7.84 (IH, J = 0.9, 8.2Hz, dd), 8.38 (IH, J = 1.7, 8.2Hz, dd), 8.96 (IH, 1.7, 4.4Hz, dd) MS: 335(M+H) + Nl: 1.02-1.4K4H, m)， 1.51-1.82(4H, m)， 2.46(3H, s)， 2.49-2.62(lH, m), 2.96.3.12(1H, m)，

*

10i 42% 3.82-4.22(2H, m), 5.36"5.50(lH, m), 7.03(1H, d,

J=4.2Hz), 7.09(1H, d_; J=4.2Hz). MS:

336(M+H) +.

Nl: 0.70-3.40(11H, m), 3.70(lH, d, J=16.2Hz), 3.85(1H, d, J=16.2Hz), 5.02 (1H， s)， 5.29(1H, dd，

* J=ll.l, 1.5Hz)_; 5.66(1H， dd, J=17.7, 1.5Hz),

10j 65%

6.29(1H, s), 6.69(1H, s), 6.86·6.92(1Η, m)， 7.06-7.22(2H， m), 7.32·7.52(2Η, m) MS:

310(M+H) +. 表 3に、実施例 1〜1 9の構造および物性データを示す。 {表中の略号は、 N o ：実施例番号、 D ：化合物データ、 M S： E S I -M S m/z、 N 1 ： Ή-NMR (DM S O - d6、 TM S内部標準、 S ppm)、 Y :対応する閉環体（1 0 ) を原料としたァシル化の収率、をそれぞれ示す。 }

表 3

98

6l7C60C/900idf/X3d ΐ^8ΐΙ/900ί OAV Nl: 0.45-0.64(2H, m), 0.92-1.18(2H, m),

I.31·1.50(2Η, m), 1.95-2.06(1H, m)， 2.29·2.47(1Η, m), 2.97(1H， dt, J=4.5,

II.4Hz), 3.84(1H， d, J=16.5Hz), 3.88(1H, d, J=16.5Hz), 3·92·4.01(1Η，

6 -CF2H 65% m), 6.18(1H, s)， 6.87(1H， s), 6.88(1H， s),

7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.04(1H, d, J=7.5Hz), 7.08(1H, t， J=52.8Hz), 7.24(1H， t, J=7.5Hz), 7.65(lH, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, d, J=2.4Hz). MS: 402(M+H) +.

Nl: 0.42-0.60(lH, m), 0.69"0.80(lH, m), 0.92-1.12(2H, m), 1.34-1.52(2H, m)， 1.97-2.07(1H， m), 2.24-2.4l(lH, m)，

*

3.02(1H, dt, J=4.2, ll.lHz), 3.84(lH, d, J=16.5Hz), 3.90·4.00(2Η, m), 6.23(lH,

7 -CF3 69%

s)， 6.94(1H, s)， 6.97(1H, s)， 7.02(1H， d, J=2.4Hz), 7.03(1H, d, J=7.8Hz), 7.26(1H, t， J=7.8Hz), 7.69(lH, d, J=7.8Hz)， 8.06(1H, d, J=2.4Hz). MS: 420(M+H) +.

Nl : 0.45-0.58 (IH, m), 0.90.1.25 (3H, m)， 1.35- 1.44 (2H, m), 1.8.2.1 (1H， m),

2.50-2.76 (IH, m), 2.68-2.81 (IH, m),

*

3.83 (1H， J = 16.4Hz, d), 3.93 (IH, J =

16.4Hz, d), 3.88-4.0 (2H, m), 4.71 (IH, J

-CH20H 73%

= 12Hz, d), 5.58 (IH, s)， 6.90 (IH, m)， 7.06 (IH, J = 5.7Hz, d), 7.39 (IH, J = 6.9Hz, t), 7.52 (IH, J = 5.7Hz, t), 7.74-7.81 (IH, m)， 7.85-7.90(lH, m) MS: 398 (M+H) +

Nl : 0.46-0.67 (1H， m), 0.68.0.81 (IH, m), 0.92- 1.21 (2H， m)， 1.34- 1.54 (2H， m), 1.94-2.06 (IH, m), 2.38-2.59 (IH,

m)， 2.45 (3H, s)， 2.88-3.01 (1H， m), 3.80 (d， J = 16.4Hz, IH), 3.93 (d, J = 16.4Hz,

IH), 3.93-4.05 (IH, m), 4.09 (IH, J =

-CH20H 69%

4.4, 15.2Hz, dd), 4.53 (1H， J = 4.4Hz, t), 4.65 (1H，. J = 4.4, 15.2Hz, dd), 5.80 (IH, s), 6.60 (IH, s)， 6.82 (IH, s), 6.82 (IH, s), 6.90 (IH, J = 7.3Hz, d), 7.14 (1H.， J = 7.3, 7.3Hz, dd), 7.48 (IH, J = 7.3Hz, d) MS: 396(M+H)+

Nl: 0.44-0.64 (IH, m), 0.65-0.77(lH, m)， 0.91- 1.14 (2H, m)， 1.32- 1.54 (2H, m)， 1.92-2.08 (IH, m)， 2.37-2.45 (1H，

* m), 2.45 (3H, s), 2.89 (1H， J = 4.1,

11.1Hz, dt), 3.80 (1H， J = 16.4Hz, d)，

3.87 (1H， J = 16.4Hz, d)， 3.96-4.08 (1H，

-CH20Me 56%

m)， 4.22 (IH, J = 14.7Hz, d), 4.56 (IH, J = 14.7Hz, d), 5.93 (IH, s), 6.60 (IH, s)， 6.79 (IH, s), 6.79 (1H， s), 6.90 (1H， J = 7.3Hz, d), 7.13 (IH, J = 7.3, 7.3Hz, dd), 7.49 (IH, J = 7.3Hz, d) MS:

410(M+H) +

Nl: 0.36-0.58(lH, m)， 0.76' 1.18(3H, m),

1.31- 1.49(2H, m)， 1.89·2·02(1Η, m)，

* 2.24-2.46(4H, m), 2.83'2.95(1H, m)，

3.80(1H, d, J=16.5Hz), 3.88-4.07(3H,

-CH20H 47% m), 4.56(1H, d, J=13.2Hz), 6.0l(lH, s)，

6.16(1H, s), 6.69(1H, d, J=7.5Hz), 6.74(1H, s), 6.89(1H, t， J=7.5Hz), 7.36(1H, d, J=7.5Hz), 10.57(1H, s). MS: 395(M+H) +.

Nl: 0.35-0.57(lH, m)， 0.73"1.18(3H, m), 1.30·1.49(2Η, m), 1.91'2.05(1H, m)，

* 2.27·2.48(4Η, m), 2·82'2.96(1Η, m)，

3.47 (3H, s), 3.80(1H， d, J=16.5Hz), 3.86·4.10(3Η, m), 4.4l(lH, d,

-CH20 e 37%

J=12.0Hz), 5.90(1H， s), 6.18(1H, s), 6.69(1H, d, J=7.5Hz), 6.76(lH_; s), 6.90(1H, t, J=7.5Hz), 7.37(lH, d, J=7.5Hz), 10.13(1H, s). MS:

409(M+H) +.

Nl: 0.57-0.76(lH, m)， 0.91-1.10(3H， m),

1.41- 1.56(2H, m), 1.92'2.06(1H， m)， 2.28-2.6l(lH, m), 2.90(1H, dt, J=4.5,

*

11.4Hz), 3.19(2H, t, J=8.4Hz), 3.78(1H,

-CH20H 48% d， J=15.9Hz), 3.82(1H， d, J=15.9Hz),

3.86-4.03(2H, m), 4.34(1H， t, J=4.8Hz),

4.42- 4.63(3H, m)， 5.37(lH, s),

6.67-6.79(4H, m), 7.19(1H, t, J=4.2Hz). MS: 384(M+H) +.

Nl: 0.527-0.723 (2H， m), 1.03-1.14 (2H， m)， 1.33-1.55 (2H， m), 1.98-2.07 (1H，

CyN m)， 2.32-2.47 (IH, m), 2.95-3.08 (1H，

*

m)， 3.81 (IH, J = 16.7Hz, d), 3.93 (IH, J = 16.7Hz, d), 3.96-4.11 (2H, m)， 4.49

-CH20H 19% (IH, J = 5.3Hz, t), 5.05 (1H， J = 5.3,

15.5Hz, dd), 5.97 (IH, s), 6.73 (IH, J = 2.3Hz, d), 6.76 (IH, s)， 6.91 (IH, s)， 6.95-6.98 (IH, m), 7.24 (1H， J = 6.8, 8.8Hz, dd), 7.75 (1H， J = 8.8Hz' d), 8.10 (1H， J = 2.3Hz， d) MS: 3S2(M+H) +

Nl: 0.45-3.10(9H_; m)， 3.32(3H， s), 3.81(1H, d, J=16.5Hz), 3.87(lH, d， J=16.5Hz), 3.95-4.10(1H, m), 4.34(1H，

*

d， J=14.1Hz), 4.81(1H, d, J=14.1Hz),

-CH20Me 43%

6.05(1H, s), 6.68-6.76(2H, m)， 6.85(1H, s)， 6.88(1H, s), 7.18-7.26(1H, m)， 7.70-7.76(lH, m), 8.06"8.12(lH, m). MS: 396(M+H) +.

Nl: 0.40-0.58(2H, m), 1.00' 1.10(2H, m)， 1.2- 1.3 (IH, m), 1.39- 1.46 (IH, m), 1.94-2.02 (IH, m), 2.25-2.40 (1H， m),

* 2.98 (1H， J = 3.0, 4.2, 12Hz, ddd), 3.80

(IH, J = 16Hz, d), 3.89 (IH, J = 16Hz， d), 3.95-4.03 (1H， m)， 4.09 (IH, J = 5.1,

-CH20H 70%

15Hz， dd), 4.42 (1H， J = 5.1Hz, d, OH), 5.19 (1H， J = 5.1, 15Hz, dd), 6.40 (IH, s), 6.78 (IH, s), 6.80 (1H， s)， 7.49-7.60 (3H, s), 7.95 (IH, J = 1.8， 8.1Hz, dd), 8.40 (1H， J = 1.5， 5.7Hz' dd), 8.90 (IH, J = 1.8， 4.2Hz, dd) MS: 393(M+H) +

Nl: 0.30-0.42(lH, m), 0.48'0.67(1H, m), 0.97- 1.18(2H, m), 1.26- 1.37(1H, m)， 1.40· 1.50(1Η, m), 1.99-2.08(lH, m),

* 2.18-2.35(1H, m), 3.14(1H， dt, J=4.8，

10.8Hz), 3.84(1H, d, J=16.2Hz), 3.41(1H, d, J=16.2Hz), 3.93-4.04(lH,

-CF2H 61 %

m)， 6.64(1H, d, J=3.0Hz), 6.84(lH, s)， 6.84 (IH, s), 7.56-7.65(3H, m), 7.74(lH, t, J=54.0Hz)， 8.01(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz), 8.45(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 8.98(1H， dd, J=7.5, 1.8Hz). MS:

413(M+H) +. Nl: 0.61-0.80(1H, m), 0.92-1.23(2H, m),

1.25-1.37(1H, m), 1.44"1.60(2H, m)，

* 1.93-2.06(1H, m)， 2.37"2.62(4H, m),

2.93-3.05(lH, m), 3.68"4.0l(4H, m),

18 -CH20H 59% 4.51(1H, t， J=4.8Hz), 4.63(1H, d，

J=15.3Hz), 5.41(1H, s), 6.83(1H， s)， 6.90(1H, s)， 7.15(1H, d, J=5.4Hz), 7.46(1H, dd, J=5.4_; 1.2Hz). MS:

394(M+H) +.

Nl: 0.40·3.40(9Η, m), 3.70-4.02(4H, m), 4.39-4.64(2H, m), 5.39'5.41(1H, m),

19 -CH20H 39%

* 5.47(1H, brs)， 5.67(lH, d, J=18.0Hz),

6.70-7.60(7H, m). MS: 368(M+H) + 実施例 2 0

4— [ ( 1 R， 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ]— 2—ォキソ一 3 一ピロリン一 1—力ルボン酸ベンジルェステル塩酸塩の合成

(1R,2R)-1,2-ジアミノシクロへキサン 2294g (20.09mol) をエタノール 3.1Lに溶解させて溶液とした。攪拌機を備えた 100Lグラスライニング反応槽に、酢酸ェチル 26.8L、非特許文献 9の方法に従い合成した 4ーヒドロキシー 2—ォキソ一 3—ピロリン一 1一力ルボン酸ベンジルエステノレ 4635g (含量 96.2%， 19.12mol) およびエタノール 12.5Lを加え、さらに先ほど調製した (1R,2R)- 1，2-ジアミノシクロへキサンのェタノール溶液を 15〜*21°Cで添加した。洗い込みにエタノール 2.2Lを使用した。続いて 6M塩酸 3.35L (20.1mol) を 19〜25°Cで添カ卩した。洗い込みに水 0.3Lを使用した。反応混合物を 60°Cに加熱し、同温度で 3時間反応させた。温度を約 60°Cに保ちながら酢酸ェチル 4.4Lを加え、 50°Cまで冷却し、種結晶 2.4gを添加し、 50°C で 1時間保持した。温度を約 50°Cに保ちながら酢酸ェチル 22.3Lを 1時間で加え、 50°Cで 1時間保持し、 4.6時間かけて 10°Cまで冷却し、さらに 10°Cで 10時間保持した。析出した固体を遠心分離機で分離し、冷却した酢酸ェチル一エタノール混合溶液（容積比 75： 25) 17.8Lで洗浄した。得られた湿固体を 50°Cで 19時間減圧乾燥し、 4— [ ( 1 R， 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ ]ー 2—ォキソ一 3—ピロリン一 1 _カルボン酸ベンジルェステル塩酸塩 6342gを得た。

プロトン NMR (DMSO-d6； 400MHz) ： δ 8.30(brs, 3H), 7.69(d, J=8.7Hz, 1H)， 7.28〜7.46(m, 5H), 5.19(m, 2H)， 4.82(s， IH), 4.34(d, J=16.3Hz, IH), 4.20(d, J=16.3Hz, IH), 3.20(m, 1H)， 2.94(m, IH), 2.05(brd, 1H)， 1.9l(brs, IH), 1.67(br-s_; 2H), 1.46(m, 1H)， 1.15〜： l.35(m，3H)

マススぺクトル（ESI) ： m/Z= 330 [M+H]⁺, 364 [M+Cl]一実施例 2 1

4 - [ ( 1 R , 2 R ) 一 2—アミノシクロへキシルァミノ ]ー3—ピロリン一 2—オン塩酸塩の合成

4— [ ( 1 R , 2 R) — 2 _アミノシクロへキシルァミノ]— 2—ォキソ一 3 —ピロリン _ 1 —カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 13.0g (35.5mmol)にメタノール 50.3mLと 5%パラジウム炭素（水分 50%)' 1.58g を加え、水素ガス雰囲気下 25°Cで 3時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、メタノール 13mLで洗浄して洗液をろ過液と合わせた。攪拌しながらこの溶液に 30°Cにてテトラヒドロフラン 60mLを 30分で滴下した。 2時間かけて 10°Cまで冷却し、 10°Cで 1夜攪拌した。析出した固体をろ別し、 10°Cに冷却したメタノールーテトラヒドロフラン（容積比 1： 1) 30mLで洗浄した。 50°Cで 1夜減圧乾燥し固体 7.50gを得た。この固体 7.0gをさらに 50°Cで 1 夜減圧乾燥し、 4 _ [ ( 1 R , 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ]一

3—ピロリン一 2—オン塩酸塩 6.19gを得た。

プロトン NMR (DMSO-d6； 400MHz) ： δ 8.19(br-s, 3H)， 6.87(d， J=8.8Hz, IH), 6.66(s, 1H)， 4.57(d, J=0.96Hz, IH), 3.83(d, J=16.5Hz, 1H)， 3.73(d, J=16.5Hz, IH), 3.08(m, 1H)， 2.91(m， 1H)， 2.04(br-d, IH), 1.93(br-d, IH), 1.67(br-s, 2H), 1.44(m, IH), 1.13〜： l.33(m,3H)

マススペクトル（ESI) : m/Z= 196 [M+H]+， 230 [M+Cl]一なお、原料のベンジルエステル塩酸塩を、分液操作を用いて有機溶媒に抽出することを含む常法によりフリー体とし、そのフリ一体を原料として、上記と同様の接触還元による脱保護反応をおこなうことで、フリー体の（すなわち塩の形態をとらない） 4一 [ ( 1 R, 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ]— 3—ピロリン一 2—オンを得ることができる。実施例 2 2

4— [ ( 1 R， 2 R) 一 2—アミノシクロへキシルァミノ]— 3—ピロリン一 2—オン塩酸塩溶液の調製

メタノール 32L に 4— [ ( 1 R, 2 R) 一 2 —アミノシクロへキシルアミノ]— 2—ォキソ一 3 _ピロリン一 1—カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 3999gと 5%パラジウム炭素（水分 52%) 486gを加え、激しく攪拌しながら 25°Cで 4.5時間水素ガスを吹き込んだ。高速液体ク口マトグラフで分析したところ原料である 4一 [ ( 1 R, 2 R) —2—アミノシクロへキシルァミノ，一 2 _ォキソ '一 3—ピロリン一 1—カルボン酸ベンジルエステルは検出されず、定量的に 4一 [ (1 R， 2R) 一 2—アミノシクロへキシルアミノ]— 3—ピロリン一 2—オン塩酸塩が生成していることが確認された。加圧ろ過器を用いてパラジウム炭素をろ別し、メタノール 8.0Lで洗浄し、洗液とろ過液を合わせ、 4一 [ (1 R, 2 R) 一 2—アミノシクロへキシルァミノ] 一 3—ピロリン一 2—オン塩酸塩のメタノール溶液を得た。

また、以下に化学構造式を示した化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造される。

試験例 1 糖輸送活性評価

1. ラット脂肪細胞の取得

雄性ウィスターラット（ 6〜7週齢） 3 頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計 3 g摘出した。これに 2%の BS A (ゥシ血清アルブミン）を含む KRH (クレブスリンガーへぺス：組成、塩化ナトリウム 13 OmM、塩化カリウム 4. 7mM, リン酸 2水素カリウム 1. 2 mM、硫酸グネシゥム 1. 2mM、塩化カルシウム 1 mM、へぺス 25mM、 pH= 7. 6) を脂肪細胞の全体量が 4 m iとなるように加え、 5分間鋏で刻んだ。 8mg のコラゲナーゼ（タイプ I) を加えて 35分間消化処理を行い、ナイロンメッシュで未消化断片を除去し単離された脂肪細胞約 3m 1を得た。バッファ一交換によりコラゲナーゼを除去後、 2%B S A/KRH溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液 1 5m lを得た。 '

2. 糖輸送活性評価

本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法（ァニューアル · レビュ一 ·ォブ ·バイオケミストリー、 55卷、 1059頁、 1 986年）を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に 200 μΐ ずつ分注し、被験物質（lOrag/ralのジメチルスルホキシド溶液を KRHで希釈）の溶液を 100 μ 1加え、 37°Cで 30分間振とう培養した。

糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた 2-["C(U)]-deoxy-D- glucose の量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に 2_[¹⁴C(U)]- deoxy-D- glucoseを添加し (最終濃度 0.5 μ Ci/サンプル) 、 5分後にサイトカラシン B (最終濃度

を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルに重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる 2_[¹⁴C(U)]-deoxy-D_gluc_OSeの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン（ΙΟΟηΜ) はィンスリン非添加対照群に比べ 3-9倍程度の増強作用を示した。

表 4に本発明化合物の糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はィンスリン（ΙΟΟηΜ) の増強作用を 100%とした場合の、増強作用 50%に相当する被験化合物の濃度（EC50： μ g/m 1 ) として求めた。表 4

No. EC50( μ g/ml)

1 0.65

2 0.39

5 0.26

6 0.58

7 1.94

8 0.61

9 0.92

11 0.73

12 0.63

13 0.90

14 1.3

16 1.36

17 0.59

18 3.1

19 0.45

試験例 2 病態マウスあるいはラッ卜での血糖降下作用評価

2 0時間絶食した C57BL/KsJ_db/dbJcl マウス（8 9週齢）もしくは GK/Jclラットに対して被験化合物を単回経口投与し、投与直前と投与後 3 0、 6 0、 1 2 0、 1 8 0分に尾静脈より採血を行い、富士ドライケム 5500 (グルコースォキシダーゼ法）にて血糖値を測定した。被験動物は 4〜 5例を一群とし、血糖値は平均値として求めた。被験化合物は 5 0 %ポリエチレングリコール 4 0 0水溶液または 1 0 0 %ポリエチレングリコール 4 0 0に溶解して投与した。表 5 (マウス）及び表 6 (ラット）に、上記の方法に従い測定した血糖値をもとに算出した血糖降下度を示す。血糖降下度は、投与後 1 2 0分の一時点での血糖値と投与直前の血糖値との差を、投与直前の血糖値に対する百分率として算出した。

また *は W002/44180 (特許文献 1 ) 中の実施例 1 2 9の化合物

[US2004/0048847 (特許文献 2 )中の実施例 1 2 9の化合物、 W02004/069259 (特許文献 3 ) 中の実施例 1 (II)の化合物に同じ ]である。

C57BL/KsJ-db/dbJclマウスにおける血糖降下度（％)

投与量（mg/kg)

100 30 10 3

1 - - 51 4

5 - - 41 28

8 - - 23 26

16 - 一 36 12

18 - 一 41 21

19 - - 36 31

氺 64 30 16 - 一：未評価

GK/Jclラットにおける血糖降下度（％)

投与量（mg/kg)

実施例番号

100 30 10

2 - - 43 -

9 - - 37 30

12 - - 34 ―

14 - - 36 -

17 - - 35 - 氺 38 22

一：未評価

試験例 3 膜透過性の評価以下の方法に準じて、本発明化合物について MDCK細胞を用いた膜透過性評価を行った。該膜透過性はヒト腸管での透過吸収性を良好に反映すると考えられる。表 7に結果を示す。

(方法）

10 FBS添加 D-MEM/F12培地（ギブコ社製）含有フラスコで 37°C炭酸ガスィンキュベータ内にてィヌ腎尿細管由来上皮細胞株 MDCK (Madin Darby Canine Kidney cell line) を 3— 4日間培養する。該細胞を Trypsin/EDTA溶液（ギブコ社製）によりフラスコから剥がし、ピペッティングにより単細胞化する。該細胞を上記同培地に懸濁し、トランスゥエルプレート（コスター社製）のトランスゥエル（粘膜側ゥエル）に 0. lml容量にて 2xl0⁵細胞/ゥェル入れる。該トランスゥエルを同培地 0. 6mlを入れた基底膜側ゥエルに移し、 37°C炭酸ガスインキュベータ内で 3日間培養する。培養後粘膜側ゥエルおよび基底膜側ゥエルの培地を新しい同培地に交換し、同条件にて 1日間インキュペートする。かくして良好な MDCK単層培養細胞が得られる。

インビトロ透過吸収実験に際しては、両ゥエルから培地を除去し、粘膜側ゥエルを PBS緩衝液（ρΗ6· 5) で、基底膜側ゥエルを PBS緩衝液（pH7. 4) で洗浄する。次いで、粘膜側ゥエルに PBS緩衝液（_ΡΗ6· 5) 0. 1ml, 基底膜側ゥエルに PBS緩衝液（pH7. 4) 0. 6mlを添カ卩して、 15分間 37°Cインキュベータ内でインキュベートすることにより平衡化する。

粘膜側ゥエルを、 PBS緩衝液 (pH6. 5) で調製した被検物質含有溶液 0. lral と置換し、該ゥエルを、 PBS緩衝液（pH7. 4) 0. 6ral と置換した基底膜側ゥェルに移した時点を透過吸収開始時とし、その後経時的に基底膜側ゥエルからサンプリングする。このようにしてサンプリングしたサンプル中の被検物質の量を、 HPLC分析により測定し、反応時間に応じた粘膜側から基底膜側に透過吸収された該物質量を求め、透過係数（cra/sec) を求める。

(結果）表 7

実施例透過係数 IO—⁷ cm/sec)

1 8

o 10

5 20

6 8

9 40

12 . 20

16 9

17 10

19 10 上記結果から明らかなように、本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、低用量で優れた血糖降下作用を示すので、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症に対する有用な治療薬になると考えられる。

なお、本発明化合'物の優れた血糖降下作用は、正常マウスや KK- Ay Ta Jcl マウスを用いても上記と同様にして、評価することができる。

さらに加えて、本発明の化合物は膜透過性にすぐれている。経口投与において高い吸収性を示し、個体内あるいは個体間変動の少ない、使いやすい経口投与薬剤になると考えられる。産業上の利用分野

本発明の式（1 )、（1— 1 )あるいは（1— 2 ) で表される化合物は、糖輸送増強作用と、高い血糖降下作用を有し、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および./または治療薬として有用である。

Claims

：請求の範囲

1. 下記式（1) で表されるラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる

[式（1) 中、

Yは Nまたは C R，のレ、ずれか (cおよび dが指し示す結合がともに単結合の場合は NHまたは CHR' のいずれか）を表し、 R，は水素原子、もしくは置換基（下記置換基群 1より選ばれる）を 1〜3個有してもよい、低級ァルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシァノ基を表し、

Uは Cまたは Nを表し、

^^(^(！が指し示す結合とに関して、

i) Uが Cのとき、

Vは - X_、または Yの側から、 - CH₂— 0—、— O— CH₂ -、 - CH = N -、 - N = N-もしくは- N=CH-を表し、

ii) Uが Nのとき、

aおよび cは単結合、 bおよび dは二重結合、 Vは- N -、または Yの側から一 CH— X-、を示し、

Xは 0， Sまたは NHを表し、

Uを含む二環式縮環は、 1〜 3個のフッ素原子で置換されていてもよい。置換基群 1 ：ハロゲン基、水酸基、メトキシ'基、エトキシ基、ァセトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルアミノ基、ァセチルァミノ基、メトキシカルバモイル基。 ]

2. 下記式（1一 1) で表される請求項 1記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

(1-1)

[式（1— 1) 中、

Aは下記式（2) から（7) の有機基のいずれかを示す。

[式（2)、 (3) において、 Xは 0， Sまたは NHを表し、 Yは Nまたは CR' を表す。ここで R，は水素原子、もしくは置換基（請求項 1記載の置換基群 1より選ばれる）を 1〜3個有してもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ァルキルアミノ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシァノ基を表す。 ]]

3. 式（1— 1) において、 Rがメチル '基、ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基またはメトキシ基を表す、請求項 2記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

4. 式（1— 1) において、 Aが式（2)、（3)、（4) または（5) で表される有機基である、請求項 2記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

5. 式（1一 1) において、 Aが式（2) で表される有機基であり、式（2) において Yが CR' を表す、請求項 2記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

6. 式（1— 1) において、 Aが式（2) で表される有機基であり、式（2) において Yが CR' を表し、 R' が水素原子または低級アルキル基である、請求項 2記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

7. 式（1— 1) において、 Aが式（5) で表される有機基である、請求項 2記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

8. 式（1一 1) で表される化合物が、下記式（a) 〜（j) で表される化合物群から選択される請求項 2記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

9. 式（1一 1) で表される化合物が、式（a) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。'

1 0. 式（1一 1) で表される化合物が、式（b) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

1 1. 式（1一 1) で表される化合物が、式（c) で表される化合物である請求項 8記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

1 2. 式（1一 1) で表される化合物が、式（d) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

1 3. 式（1一 1) で表される化合物が、式（e) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

1 4. 式（1— 1) で表される化合物が、式（f) で表される化合物である請求項 8記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

1 5. 式（1— 1) で表される化合物が、式（g) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

1 6. 式（1— 1) で表される化合物が、式（h) で表される化合 ?ある請求項 8記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

17. 式（1— 1) で表される化合物が、式（i) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

18. 式（1_ 1) で表される化合物が、式（j) で表される化合物である請求項 8記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

19. 下記式（1一 2) で表されるラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

(1 -2)

[式（1— 2) 中、

R。は、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルォロメチル基またはメトキシ基を表し、

A₂は下記式（2— 2)、 (3-2) のいずれかを表す。

(2-2) (3-2)

[式（2— 2) において R₂' は低級アルキル基を表し、式（3— 2) において R₂" は水素原子または低級アルキル基を表す。 ]]

20. 下記式で表される化合物群から選択される請求項 19記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

2 1 . 請求項 1〜2 0のいずれか 1項記載のラクタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。

2 2 . 請求項 1〜2 0のいずれか 1項記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする血糖降下剤。

2 3 . 請求項 1〜2 0のいずれか 1項記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防およぴ, /または治療薬。

2 4 . 請求項 1〜2 0のいずれか 1項記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。

2 5 . 請求項 1〜2 0のいずれか 1項記載のラタタム化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。

2 6 . 血糖降下薬を製造するための請求項 1〜2 0のいずれか 1項記載のラクタム化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。

2 7 . 下記式（1一 3 ) で表されるシクロへキサン誘導体又はその化学的に許容されうる酸類との塩

(1 -3)

[式（1一 3) 中、 R 3、 R3' はそれぞれ独立に、水素原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、ハ口ゲン基または低級アルキル基を示す。 ]

28. 請求項 27記載の式（1— 3) 中、 R3、 R 3 ' が水素原子を示し、 2 -アミノシクロへキシルァミノ基部の立体配置が（1R，2R) である下記式（2 — 3 )で表される化合物又はその化学的に許容されうる酸類との塩

(2-3)

29. 式（3— 3)で表される化合物と 1， 2-ジアミノシクロへキサンを反応させることを特徴とする式（4— 3)で表される化合物又はその化学的に許容されうる酸類との塩、の製造方法。