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WO2004069259A1 - 糖尿病治療剤 - Google Patents

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WO2004069259A1
WO2004069259A1 PCT/JP2004/001279 JP2004001279W WO2004069259A1 WO 2004069259 A1 WO2004069259 A1 WO 2004069259A1 JP 2004001279 W JP2004001279 W JP 2004001279W WO 2004069259 A1 WO2004069259 A1 WO 2004069259A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
ring
substituent
insulin
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/001279
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takao Ikenoue
Yoko Kageyama
Yukio Iino
Nobuo Kondo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
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Priority to JP2005504900A priority patent/JPWO2004069259A1/ja
Priority to EP04708897A priority patent/EP1595544A4/en
Priority to MXPA05008363A priority patent/MXPA05008363A/es
Priority to CN2004800094107A priority patent/CN1771040B/zh
Priority to BR0407303-7A priority patent/BRPI0407303A/pt
Priority to CA002515294A priority patent/CA2515294A1/en
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel diabetic preventive / therapeutic agent, more specifically, a medicament obtained by combining a compound represented by the following general formula (I) with a specific drug, particularly a diabetic related to a preventive or therapeutic agent for diabetes, is a sole hypoglycemic hormone.
  • a metabolic disorder caused by the absolute or relative deficiency of an insulin characterized primarily by persistent hyperglycemia.
  • Sustained hyperglycemia not only exacerbates metabolic abnormalities caused by insulin deficiency, but also causes microvascular disorders in the kidneys, nerves and retina, and large vessel disorders such as arteriosclerosis, resulting in a healthy life. Is significantly impaired.
  • the goal of diabetes control is to correct this hyperglycemic condition, thereby preventing and delaying the development of chronic complications.
  • hypoglycemic agents such as insulin preparations, insulin secretagogues, insulin sensitizers, and glucosidase inhibitors have been widely applied as clinical treatments. Although these hypoglycemic agents have been shown to be useful, each has many problems. For example, the effectiveness of the insulin secretagogue and insulin sensitizer is diminished in diabetic patients with markedly reduced insulin secretion of the knee. In diabetic patients with remarkable insulin resistance, the effectiveness of the insulin preparation diinsulin secretion enhancer decreases.
  • hypoglycemic drugs it may be useful to use a combination of drugs with different mechanisms of action, but it is not possible to use a combination of existing hypoglycemic drugs.
  • the only way to correct hyperglycemia in response to various diabetes conditions There is a world.
  • One of the main actions related to the hypoglycemic action of insulin is the action of enhancing the sugar transport capacity of peripheral cells to allow the sugar in the blood to be taken up into peripheral cells, resulting in lowering blood sugar levels.
  • Can be The compound represented by the general formula (e) described in a patent application (W002 / 4180) filed by the present applicant has a sugar transport enhancing activity and is useful for treating diabetic patients. That is, the compound represented by the general formula (I) is a compound that lowers the blood glucose level by enhancing the glucose transport activity of peripheral cells, and can be an oral drug having a new mechanism of action against diabetes. Further, the compound represented by the general formula (I) is described in a patent application (W002 / 44180) for its sugar transport-enhancing effect, but does not describe the effect of using the compound in combination with another agent. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide, for example, a medicament which can be used as an excellent preventive and therapeutic agent for diabetes, in particular, a preventive and therapeutic agent for diabetes having a hyperglycemic improving effect which cannot be obtained by using conventional hypoglycemic agents. is there.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using a compound represented by the following general formula (I) in combination with at least one drug selected from the following group A, The present inventors have found that a remarkable therapeutic effect can be obtained in the antidiabetic action, especially in the hypoglycemic action as compared with the case where they are not used in combination.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one drug selected from the following group A.
  • ring A represents an aromatic ring, a heterocyclic ring or an aliphatic ring,
  • R 2 5 R 3 and: 4 which may be identical or different, each independently, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl Group, alkyl group, mercapto group, alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, acyl group, acyloxy group, amino group, alkylamino group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, Trifluoromethyl group, aryl group optionally having substituent (s), heteroaryl group optionally having substituent (s), pendyloxy group optionally having substituent (s), aryloxy group optionally having substituent (s), A heteroaryloxy group which may have a substituent, an arylamino group which may have a substituent, an arylvinyl group which may have a substituent, Or an
  • R 6 and R 7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a mercapto group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, Syloxy group, amino group, alkylamino group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, trifluoromethyl group), and one W— is one NR 1 —, — 0— Or —CR 8 R 9 — (wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R 8 and R s are the same as above.
  • the position of each carbon atom is indicated. However,
  • the above substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a mercapto group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an alkylamino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, and a hydroxyl group. It is selected from the group consisting of moyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, aryl, and heteroaryl groups. ]
  • A Insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretagogues, insulin sensitizers, biguanides, gluconeogenesis inhibitors, glucose absorption inhibitors, renal glucose reabsorption inhibitors, 3-adrenergic receptor agonists, Glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, dipeptidyl peptide-IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, advanced saccharification products Inhibitor, glycogen synthase kinase-3P and harmful drug, glycogen phosphorylase inhibitor, antihyperlipidemic drug, appetite suppressant, lipase inhibitor, blood pressure lowering Laxatives, peripheral circulation improvers, antioxidants, diabetic neuropathy treatments.
  • the present invention also provides the above-mentioned 3 pharmaceutical composition for a disease caused by hyperglycemia, for the purpose of preventing and / or treating the disease.
  • the present invention also provides the above pharmaceutical composition for diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance or obesity, and for the purpose of prevention and / or treatment thereof.
  • the medicament of the present invention is a combination of the compound represented by the general formula (I) and at least one drug selected from the group A (that is, a concomitant drug). ) May be in any form as long as the compound can be combined with at least one drug selected from the group A. Therefore, the agent for preventing or treating diabetes of the present invention is a single preparation obtained by simultaneously preparing the compound represented by the general formula (I) and at least one drug selected from the group A. Or a combination of at least two drugs obtained by separately formulating the compound represented by the general formula (I) and at least one drug selected from the group A. Good.
  • the compound represented by the general formula (I) has a sugar transport-enhancing action as described above, is useful for treating diabetic patients, and has a sugar transport action of peripheral cells. It is an oral drug with a new mechanism of action for diabetic diseases by lowering blood sugar levels by enhancing blood pressure.
  • the definition of each symbol in the general formula (I) is as described above.
  • the lower alkyl group represented by each symbol is defined as follows. can do.
  • the lower alkyl group refers to a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group , N-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group , 2-hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • it is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably, a methyl group, an ethyl group and the like.
  • the aryl group refers to a monocyclic or bicyclic aromatic substituent having 6 to 13 carbon atoms composed of carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a fluorenyl group. And preferably a phenyl group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group refers to a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and an n-pentyl group.
  • the alkoxy group refers to an alkoxy group having a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and specifically, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n- Pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, n-nonyloxy, n-decyloxy, n-pentadecyloxy, n-dodecyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec- Butoxy, tert-butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexyloxy, 2-cyclohexylethoxy, 1-adamantyloxy, 2- Adamantyloxy group, 1-adamantylmethyloxy group, 2- (1-adamantyl) ethy
  • the alkylthio group refers to an alkylthio group having a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, cyclopropylthio And a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group and a cyclobutylthio group.
  • the alkylsulfonyl group refers to an alkylsulfonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having a carbon number of! To 12, specifically, for example, a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group , Sulfonyl group, pen sulfonyl group, hexane sulfonyl group, heptanyl sulfonyl group, oxyl sulfonyl group, nonane sulfonyl group, decane sulfonyl group, pentadecane sulfonyl group, dodecane sulfonyl group, etc. .
  • An acyl group is a formyl group, an acyl group having a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a linear, branched or cyclic alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • acyl group having a straight-chain or branched or cyclic alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having an aryl group which may be substituted, for example, formyl group , Acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, acryloyl, methylacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, benzoyl, naphthoyl, etc. I can do it.
  • the acyloxy group refers to a formyloxy group, an acyloxy group having a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyloxy group having a substituted or unsubstituted aryl group, Specifically, for example, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group, an isobutyryloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a bivaloyloxy group, a hexanoyloxy group, an acryloyloxy group, and a methylacryloyloxy group And crotonyloxy, isocrotonyloxy, benzoyloxy, naphthyloxy and the like.
  • the alkylamino group is an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group, and examples of the alkyl group include those shown in the above-mentioned "alkyl group". Specific examples include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and a methylethylamino group.
  • the alkoxycarbonyl group refers to an alkoxycarbonyl group having a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and specifically includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and isopropoxy. Examples thereof include a carbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, a diisopropylcarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • the force-rubamoyl group is a force-rubamoyl group which may have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on nitrogen, and specifically includes, for example, a carnomoyl group and an N-methylcarbamoyl group.
  • the sulfonyl group is a sulfonyl group which may have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on a sulfur atom, and specifically includes, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propyl group. Examples include a sulfonyl group, a butylsulfonyl group, and the like.
  • the aromatic ring refers to an aromatic ring composed of a single or two rings composed of carbon atoms, and specifically includes, for example, a benzene ring, a naphthylene ring, an indene ring, and a fluorene ring. , Nafyu Ren ring and the like.
  • Heterocycle means a 5- to 7-membered heterocycle composed of 1 to 3 rings composed of carbon, nitrogen, oxygen, zeolite, etc., specifically, for example, pyridine ring, dihydropyran Ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, virazine ring, pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, oxazole ring, isooxazole ring, pyrazole ring, imidazole ⁇ , thiazolyl ⁇ , isothiazole ring, thiadiazole ring, pyrrolidine ring, piperi Gin ring, piperazine ring, indole ring, isoindole ring, benzofuran ring, isobenzofuran ring, benzothiophene, benzopyrazole ring, benzimidazole ring, benzoxazolyl ring, benzothiazolyl ring, purine, pyrazo Mou
  • Aliphatic ⁇ represents a monocyclic ring composed of carbon atoms or an aliphatic ring composed of two rings, and specifically, for example, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, Examples include a cyclooctane ring, a decalin ring, a norbornane ring and the like, and preferably a cyclohexane ring.
  • the heteroaryl group refers to a 5- to 7-membered heteroaromatic substituent consisting of 1 to 3 rings composed of carbon, nitrogen, oxygen, thio, etc., specifically, for example, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group.
  • the aryloxy group is an aryloxy group having an aryl group on an oxygen atom, and examples of the aryl group include those described in the above “aryl group”. Specific examples include a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like.
  • the heteroaryloxy group is a heteroaryloxy group having a heteroaryl group on an oxygen atom, and examples of the heteroaryl group include those shown in the above “heteroaryl group”. Specific examples include a 2-pyridyloxy group, a 3-pyridyloxy group, a 4-pyridyloxy group, a 2-pyrimidinyloxy group, and the like.
  • the arylamino group is an arylamino group in which a nitrogen atom is substituted with an aryl group, and examples of the aryl group include those shown in the above-mentioned "aryl group". Specific examples include a phenylamino group, a 1-naphthylamino group, and a 2-naphthylamino group.
  • the aryl group is a vinyl group substituted at the 1- or 2-position with the aryl group, and examples of the aryl group include those shown in the above-mentioned "aryl group". Specific examples include a 1-phenylvinyl group and a 2-phenylvinyl group.
  • An arylethynyl group is an ethynyl group in which the 2-position is substituted with an aryl group, and examples of the aryl group Is the same as the above-mentioned “aryl group”. Specific examples include a phenylethynyl group.
  • substituent optionally has a substituent means that at least one substituent is substituted with the substituent described in the above (I) when there is no substituent, and when it has a substituent.
  • substituents may be the same or different, and the position and number of the substituents are arbitrary, and are not particularly limited.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable As the salt thereof, the following are preferable.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • RRR 4 includes a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a nitro group, a cyano group, and a trifluoromethyl group.
  • Butoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, trifluoromethoxy Si and trifluoromethyl are more preferred.
  • —X— —NH—, —NR 5 — (R 5 represents a lower alkyl group), —S—, or one CH 2 — is preferable, and one NH— or one NMe— is more preferable.
  • Y— is 1 NH—, 1 NR 5 — (R 5 is an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, and an optionally substituted carbamo group.
  • R 5 represents an optionally substituted sacyl group or a substituent
  • an alkoxycarbonyl group which may have one or more substituents more preferably one NAc-, one N (COCH 2 CH 3 )-, one N (COCH 2 CF 3 ) One, -N (COCF 2 CF 3 ) one, one N (COCH 2 OEt) one,-N (COCH 2 OH)-, one N (COOMe) one, or one N (COOEt)- preferable.
  • ⁇ Z— is preferably one NH— or one CH 2 —, more preferably one CH 2 —.
  • One W— is preferably one NH—, —NR 1 — (R 1 represents a lower alkyl group), or one CH 2 —, more preferably one NH— or one NM e—.
  • —X— and —Y— in the general formula (I) may be the same or different—NH— or —NR 5 (wherein R 5 is a lower alkyl group which may have a substituent, An optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, or an optionally substituted sulfonyl group).
  • one Z— is one CH 2 — or one CR 6 R 7 —
  • R 6 and R 7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group , A mercapto group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an alkylamino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a cyano group, and a trifluoromethyl group.
  • - W- is - NR 1 - (wherein; R 1 is water atom, an optionally substituted lower alkyl group or ⁇ Li may have a substituent - Which represents a hydroxyl group).
  • R 1 is water atom, an optionally substituted lower alkyl group or ⁇ Li may have a substituent - Which represents a hydroxyl group).
  • R 5 may have, a hydroxyl group, a mercapto group, an alkoxy group and an alkylthio group are particularly preferable.
  • Ring A is preferably an aromatic ring or a heterocyclic ring, more preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring or a thiophene ring, and further preferably a benzene ring.
  • Ring B is preferably an aromatic ring which may have a substituent or may have a substituent, and may be an aliphatic ring, and may have a benzene ring or a substituent which may have a substituent.
  • a cyclohexane ring is more preferable, and a cyclohexane ring which may have a substituent is more preferable.
  • the absolute configuration of the carbon atoms of a and b is preferably R or S, and more preferably R.
  • the compound represented by the general formula (I) for example, the compounds described in Tables 1 and 2 are preferable, but other than these, the compounds described in W002 / 44180 can be mentioned.
  • the compound itself has a high sugar transport activity, and is useful as a preventive and / or therapeutic drug for diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance or obesity.
  • —X— is —NH—
  • — Y— is — NAc —
  • —N (COCH 2 CH 3 ) — one N (COCH 2 CF 3 ) one, — N (C OCH 2 ⁇ Et) ⁇ , one of N (CO CH 2 OH) one, one Z—CH—CH 2 —
  • ring A is benzene
  • ring B is substituted
  • Compounds that are a combination of cyclohexane rings that may have a group are particularly preferred. Also, among the descriptions in Tables 1 and 2, compound numbers 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 and 132 are particularly preferred.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the general formula (I) include, for example, compounds that are sufficiently acidic, such as ammonium salts and alkali metal salts thereof.
  • examples of such salts include thorium salts and potassium salts, which are preferred), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts and magnesium salts, which are preferred), and organic base salts such as dicyclohexylamine. Salts, benzathine salts, N-methyl-D-glucan salts, hydramine salts, salts of amino acids such as arginine or lysine, and the like.
  • acid addition salts thereof for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, and monomethyl sulfate. And other organic acid salts. In some cases, it may be a hydrate or a hydrate.
  • the compound represented by the general formula (I) includes all isomers such as optical isomers and geometric isomers, hydrates, solvates and crystal forms.
  • the compound represented by the general formula (I) can be synthesized, for example, by the production method described in W002 / 4180. Further, the compound of the present invention obtained by synthesis can be purified by a usual means, for example, a technique such as extraction, distillation, crystallization, or column chromatography.
  • Examples of the drug which can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) in the present invention include insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretagogues, insulin resistance improvers, biguanides, sugars Newborn inhibitor, glucose absorption inhibitor, renal glucose reabsorption inhibitor,?
  • adrenergic receptor agonist glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, Peptidyl peptidase IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproducts inhibitor, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, antihyperlipidemic drug, appetite
  • Combination of one or more compounds represented by the general formula (I) and the above-mentioned drugs provides for the simultaneous administration of a single formulation, simultaneous administration of the same or different routes of administration as separate formulations, and staggered administration of the same or different routes of administration as separate formulations.
  • the combination of the compound represented by the general formula (I) and the above-mentioned drug includes the above-mentioned administration form as a single preparation or a combination of separate preparations as described above. Including.
  • the compound represented by the general formula (I) and one or more of the above drugs as appropriate, an advantageous effect that is at least an additive effect in preventing or treating the above diseases can be obtained.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) may be reduced as compared with the case where the compound is used alone, or the side effect of at least one drug selected from the group A used in combination may be reduced.
  • Specific compounds of drugs used in combination that can be avoided or reduced and suitable diseases to be treated are exemplified as follows, but the present invention is not limited to these. Typical compounds include their free forms, and their or other pharmacologically acceptable salts.
  • the Insurin preparations human insulin, include Insurin of animal origin, for example, Nyuroita New Lente, Ultralente, such as pulmonary absorbable insulin can be mentioned up.
  • Insulin analogs refer to proteins or peptides derived from insulin that retain the action of insulin, and include, for example, lip mouth, aspart, glargine, and the like.
  • Insulin-like agents are substances other than insulin analogues that exert a hypoglycemic effect by exerting insulin physiological actions such as promoting glucose uptake into cells to some extent independent of insulin.
  • Good, eg insulin receptor kinase stimulants eg L-78 3 281, TER-174 1 11, CLX-0 901, KRX-6 13
  • vanadium and the like eg insulin receptor kinase stimulants (eg L-78 3 281, TER-174 1 11, CLX-0 901, KRX-6 13), vanadium and the like.
  • Insulin secretagogues are those that act on 5 cells of the kidney and exert a hypoglycemic effect by increasing the secretion of insulin into the blood.
  • sulfonylurea agents for example, tolvuvamide, chlorpropa Midid, Tolazamide, Acetohexamide, Gliclazide, Glimepiride, Glipizide, Glibenclamide (glipride), etc.
  • Meglitinides eg, nateglinide, repaglinide, mitiglinide, etc.
  • non-sulphonylurea and meglitinides And potassium channel inhibitors eg, BTS-67-582).
  • Insulin resistance ameliorating agents are those which exert a hypoglycemic effect by enhancing the action of insulin on the target tissue of insulin, and include, for example, peroxisome proliferator-activated receptor (PPM) agonism.
  • PPM peroxisome proliferator-activated receptor
  • thiazolidinedione-based compounds such as pioglizozone, oral gliglizone, troglitazone, gliglizone, etc., or GI-262,570, GW-192, JTT Non-thiazolidinedione compounds such as -501, YM-440, etc., PPM alginate (for example, bisphenol A diglycidyl ether, LG-1 064 41, etc.), PPM ⁇ agonist (clofibrate , Fibrate compounds such as bezafibrate and clinofibrate, or non-fibrate compounds), PPAR / agonists (eg KRP-297), retic Id X receptor agonists (e
  • Biguanides are drugs that exert a hypoglycemic effect by inhibiting gluconeogenesis in the liver, promoting anaerobic glycolysis in tissues or improving insulin resistance in the periphery, such as metformin and phenformin. , Buformin and the like.
  • Gluconeogenesis inhibitors refer to those that exert a hypoglycemic effect mainly by inhibiting gluconeogenesis.
  • glucagon secretion inhibitors such as M & B 389 OA
  • glucagon receptor antagonists Eg, CP-9971, NNC-92-16987, L-16849, BAY27-9555, etc.
  • a sugar absorption inhibitor refers to a substance that exerts a hypoglycemic effect by inhibiting enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the digestive tract and inhibiting or delaying absorption of sugar into the body.
  • examples include dalcosidase inhibitors (eg, acarbose, voglibose, miglitol, etc.), and para-amylase inhibitors (eg, AZM-127).
  • a renal glucose reabsorption inhibitor refers to a substance that exerts a hypoglycemic effect by inhibiting reabsorption of glucose in renal tubules.
  • Examples thereof include sodium-dependent glucose transporter inhibitors (eg, T-1 0 95, phlorizin, etc.).
  • Adrenergic receptor agonists are those that exert the effect of ameliorating hypertension and hyperinsulinemia by stimulating 33 adrenergic receptors in fat, increasing fatty acid oxidation and consuming energy.
  • CL-316, 243, TAK-677, and the like are those that exert the effect of ameliorating hypertension and hyperinsulinemia by stimulating 33 adrenergic receptors in fat, increasing fatty acid oxidation and consuming energy.
  • CL-316, 243, TAK-677, and the like are those that exert the effect of ameliorating hypertension and hyperinsulinemia by stimulating 33 adrenergic receptors in fat, increasing fatty acid oxidation and consuming energy.
  • Examples of glucagon-like peptide-1 analogs include, for example, exendin-4 and NN-2211, and examples of glucagon-like peptide-1 receptor agonists include, for example, AZM-134.
  • Examples of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor include NVP-DPP-728.
  • Glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, dipeptidyl peptidase IV inhibitor and glucagon-like peptide-1 can mimic or enhance the action of glucagon-like peptide-1 in cells. It shows the effect of improving diabetes.
  • Aldose reductase inhibitors are those preferred for the treatment of diabetic complications Inhibition of aldose reductase, an intracellular sorbitol that is excessively accumulated due to an increase in the polyol metabolic pathway resulting from a sustained hyperglycemic state, which is observed in tissues that develop diabetic complications The lowering is caused by, for example, epalrestat, tolress evening, fidales evening, generales evening.
  • the advanced glycation end product inhibitor is preferably used for the treatment of diabetic complications, and reduces the cell damage by inhibiting the production of the end glycation end product which is promoted by maintaining the hyperglycemic state in the diabetic state.
  • diabetes include, for example, NNC-39-0.028, 0PB-91995, and the like.
  • glycogen synthase kinase-3 inhibitors examples include SB-216673, CHIR-98014, and the like.
  • glycogen phosphorylase inhibitors examples include CP-911 49 and the like.
  • anti-hyperlipidemic drugs examples include hydroxymethyl glueyl rilcoenzyme A reductase inhibitors (eg, pravathine, simvathine, fluvasthine, and atorbasthine), fibrate-based drugs (eg, clofibrate) , Bezafibrate, synfibrate, etc.), bile acid excretion enhancers and the like.
  • Appetite suppressants include, for example, sibutramine, mazindol and the like, and lipase inhibitors include, for example, orristhate.
  • antihypertensives examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, cabtopril, alacepril, etc.), angiotensin II receptor antagonists (eg, force desartan cilexetil, valsartan, etc.), calcium antagonists (eg, Examples include cilnidipine, amlodipine, dicardipine, etc., diuretics (eg, trichlormethiazide, spironolactone), sympathomimetic agents (eg, clonidine, reservin, etc.).
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, cabtopril, alacepril, etc.
  • angiotensin II receptor antagonists eg, force desartan cilexetil, valsartan, etc.
  • calcium antagonists eg, Examples include cilnidipine, amlodipine, dicardipine, etc., diuretics (eg,
  • Peripheral circulation improving agents include, for example, ethyl icosaventate.
  • examples of the antioxidant include lipoic acid and probucol.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic neuropathy include mecobalamin, mexiletine hydrochloride and the like.
  • hypoglycemic agents antihyperlipidemic agents, antiobesity agents, antihypertensive agents, peripheral circulation improving agents, antioxidants, therapeutic agents for diabetic neuropathy, etc. are also represented by the general formula (I). As long as it is used in combination with a compound, it is included in the present invention.
  • insulin preparations insulin secretagogues, insulin sensitizers, biguanides, and sugar absorption inhibitors are preferred.
  • NPH is used as an insulin preparation
  • sulfonylprea agents and meglitinides are used as insulin secretagogues
  • peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) argonist is used as an insulin sensitizer.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • thiazolidinedione-based compounds such as piogliyuzone, mouth sigliyuzone, trogliyuzone, and sigliyuzone are preferred, and as a sugar absorption inhibitor, a glucosidase inhibitor (among others, acarbose and voglibose) is preferred.
  • insulin secretagogues and biguanides are particularly preferred, and sulfonylprea agents such as gliclazide, glimepiride and glibenclamide, meglitinides such as nateglinide, levaglinide and mitiglinide, metformin, phenformin and buformin Preferred biguanides are preferred.
  • Hyperglycemia diseases caused by hyperglycemia include diabetes, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia Hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) is used in combination with at least one drug selected from the group A, in the treatment of diabetes, Phosphorus preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretagogues, insulin sensitizers, biguanides, gluconeogenesis inhibitors, glucose absorption inhibitors, renal glucose reabsorption inhibitors,?
  • adrenergic receptor agonists Glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist dipeptidyl peptidase IVP, harmful agent, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor
  • at least one drug selected from the group consisting of appetite suppressants and lipase inhibitors, insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretagogues, insulin sensitizers, Biguanides, gluconeogenesis inhibitors, sugar absorption inhibitors, renal glucose reabsorption Drug, 33 adrenergic receptor agonist, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, diptidylpeptide-IV inhibitor, glycogen synthesis More preferably, it is combined with at least one drug selected from the group consisting of an enzyme kinase-3
  • insulin gliclazide, a sulfonylide agent, glimepiride, glibenclamide, meglitinides, nateglinide, repaglinide, mitiglinide, pioglizozone, a glyuzone, oral gliglizone, and biguanide Metformin, phenformin, buformin and the glucosidase inhibitors acarbose, voglibose and miglitol are particularly preferred.
  • an insulin preparation an insulin derivative, insulin Activator, insulin secretion Promoter, insulin resistance improver, biguanide, gluconeogenesis inhibitor, sugar absorption inhibitor
  • Renal glucose reabsorption inhibitor ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, dipeptidyl peptidase IVP and Harmful agents, aldose reductase inhibitors, terminal glycation endproducts inhibitors, glycogen synthase kinase-3 inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, antihyperlipidemic agents, appetite suppressants, 'lipase inhibitors, blood pressure lowering Agent, a peripheral circulation improving agent, an antioxidant and a therapeutic agent for diabetic neuropathy, preferably in combination with at least one agent selected from the group consisting of aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product inhibitor, Combination with at least one drug selected from the group consisting of antihypertensives, peripheral circulation improvers, antioxidants and drugs for treating diabetic neuropathy More preferably,
  • insulin preparations In the treatment of obesity, insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretagogues, insulin sensitizers, biguanides, gluconeogenesis inhibitors, glucose absorption inhibitors, renal glucose reabsorption inhibition Drug, 3 adrenergic receptor agonist, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, glycogen synthase kinase It is preferable to combine the drug with at least one drug selected from the group consisting of -3P harmful drug, glycogen phosphorylase inhibitor, appetite suppressant and lipase inhibitor, and? 3 adrenergic receptor agonist, appetite suppressant And at least one drug selected from the group consisting of Preferred.
  • the combination may be made into a single preparation by combining both. However, they may be made into kits as separate preparations into one package, or they may be packaged separately.
  • a compound represented by the general formula (I) and The proportion of the at least one drug selected from the group A depends on many factors, for example the desired dosage and the pharmaceutically acceptable carrier used, and can vary widely. In either case of combining both into a single preparation or separate preparations, the content (weight) of the compound represented by the general formula (I) is at least one selected from the group A with respect to 1.
  • One kind of drug is
  • drugs that are combined with the compound represented by the general formula (I) are insulin preparations, insulin derivatives, glucagon-like peptide-
  • the content (weight) of the compound represented by the general formula (I) is 0.1 U to 500 U relative to 1.
  • the medicament of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of diseases caused by hyperglycemia, diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance or obesity. .
  • the present medicament When the present medicament is applied to a patient as a single preparation, it can be administered such that each component falls within the above range.
  • the above ratio can be adopted as an average ratio.
  • Per preparation for the present invention preferably 0.01 to 2000 mg of a compound represented by the general formula (I); 0.01 to 2000 mg of a drug selected from the group A (however, insulin preparation, insulin derivative, glucagon-like peptide) -1, glucagon-like peptide-1 analog, in the case of any one, can contain about 0.1 U to 500 U).
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is used, it can be administered orally, intravenously, subcutaneously, or intramuscularly.
  • the dose varies depending on the condition, age, and administration method of the patient to be administered.
  • the compound represented by the general formula (I) is 0.001 to 1000 ⁇ ⁇ / ⁇ 3 ⁇ 4 days, preferably:! Up to 300 mg / person / day, 0.001-2000 mg of drug selected from group A (however, insulin preparation, insulin derivative, glucagon-like peptide-1 or glucagon-like peptide-1 analog) If so, use 0.01 U to 100 U U) Oh
  • the medicament of the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Formulations include injections, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, creams, suppositories, etc.
  • Pharmaceutical carriers include, for example, lactose, glucose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, calcium carbonate, kaolin, starch, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, ethanol, carboxy.
  • the above-mentioned application amounts of any of the compounds of siglisunzone, metformin, phenformin, pformin, acarbose, voglibose, and miglitol may be administered simultaneously or separately.
  • the sugar transport activity of the compound (I) in the present invention was evaluated with reference to the method described in the literature (Annual Review. Oppo Biochemistry, Vol. 55, pp. 109, 1986). .
  • the above fat cell suspension was dispensed into polystyrene test tubes at a ratio of 200/1, 100 ⁇ l of a test substance (10 mg / ml dimethyl sulfoxide solution diluted with KRH) was added, and the mixture was shaken. The cells were cultured at 37 ° C for 30 minutes.
  • Table 3 shows the results of evaluating the sugar transport activity of the compound (I) of the present invention at a concentration of 100 ⁇ g / ml.
  • the sugar transport activity in the table was determined from the ratio of insulin ( ⁇ ) to the potentiating action.
  • the sugar transport activity A in the table was determined as the concentration (EC50: jug / ml) of the test conjugate which was equivalent to 50% of the enhancing action of insulin ( ⁇ ) when the enhancing action was 100%.
  • Table-3 The abbreviations in Table-3 indicate No: the compound number in Table-1 and Table-2, and A: sugar transport activity, respectively.
  • Example 1 Examination of the combined effect with insulin secretagogue using normal mice Compound No. 96 shown in Table 1 above and a compound represented by the following structural formula (I The study was conducted using I). This compound is a compound described as Example 129 in the published patent publication (W00Z / 44180) and was synthesized according to the method described in the published patent publication.
  • Compound (II) (10 Omg / kg) was orally administered to C57BL / 6NCrj mice (11 weeks old, male), and immediately thereafter, gliclazide (3 mg / kg) was orally administered. After administration, blood was collected from the tail vein with time, and the blood glucose level was measured. Using the area under the blood glucose fluctuation curve up to 70 minutes after administration as an index, the amount of change from the value in the control group (vehicle-administered group) was compared.
  • Example 2 Investigation of the combined effect with insulin secretagogue using GK rats according to the method described in Example 1, instead of compound (II), Compound No. 6, described in Tables 1 and 2, Similar experiments are performed using 8, 62, 80, 81, 88, 91, 98, 105, 106, 129, 130, 131, and 132 instead of normal mice using GK rats. As a result, when compound No. 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 98, 105, 106, 129, 130, 131, 132 in Tables 1 and 2 was used in combination with gliclazide However, as in Example 1, all show a remarkable hypoglycemic effect as compared with the single group.
  • Example 3 Examination of combined effect with biguanide drug using db / db mouse The study was carried out using Compound (98) represented by the following structural formula, which is Compound No. 98 shown in Table 1 above. This compound is a compound described as Example 131 in the published patent publication (W002 / 44180), and was synthesized according to the method described in the published patent publication.
  • Compound (III) (3 Omg / kg) was orally administered to C57BL / KsJ-db / dbJcl mice (10-week-old, male), and immediately after that, methosolemin (10 Omg / kg) was orally administered. Blood was collected from the tail vein 60 minutes after the administration, and the blood glucose level was measured.
  • Example 4 Examination of the combined effect with a biguanide agent using KK-Ay mice (Compound numbers described in Tables 1 and 2 in place of compound (III) according to the method described in Example 3) 6 ⁇ Perform the same experiment on 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 105, 106, 129, 130, 131, 132 using KK-Ay mice instead of db / db mice. As a result, Compound Nos.
  • Example 6 Examination of the combined effect with glycinezone using db / db mice (Part 2) According to the method described in Example 5, instead of compound (III), Tables 1 and 2 are described. Perform the same experiment using compound numbers 6 ⁇ 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 105, 106, 129, 130, 131, 132. As a result, when compound Nos. 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 105, 106, 129, 130, 131 and 132 described in Tables 1 and 2 were used in combination with pioglisunzone However, as in Example 3, all show a remarkable hypoglycemic effect as compared to the single group.
  • Example 7 Examination of the combined effect with insulin using db / db mice (Part 1) Similar to the method described in Example 3, except that insulin (0.2 U / kg) was used instead of metformin Perform the experiment. As a result, when compound (III) and insulin were used in combination, a significant hypoglycemic effect was exhibited as in Example 3, as compared with the single group.
  • Example 8 Examination of the combined effect with insulins using db / db mice (Part 2) According to the method described in Example 7, instead of compound (III), the compounds described in Tables 1 and 2 were used. Perform the same experiment using compound numbers 6 ⁇ 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 105, 106, 129, 130, 131 and 132. As a result, when Compound Nos. 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 105, 106, 129, 130, 131 and 132 described in Tables 1 and 2 were used in combination with insulin, As in Example 3, all show a significant hypoglycemic effect as compared to the single group.
  • the present invention is useful for treating a disease caused by hyperglycemia. That is, the compound represented by the general formula (I)
  • the use of at least one drug selected from the above-mentioned Group A in an appropriate combination makes it possible to achieve a markedly higher level of efficacy than when the compound represented by the general formula (I) or at least one other drug is used alone.
  • the present invention is useful as a preventive and / or therapeutic drug for diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, abnormalities of Tang metabolism or obesity, since a diabetic action can be obtained.
  • the diabetes preventive / therapeutic agent of the present invention containing a compound represented by the general formula (I) and at least one other drug in combination or in a mixture thereof cannot be obtained by the use of a conventional hypoglycemic agent. Since the action is obtained, the present invention is extremely useful for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.

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Description

明細 糖尿病治療剤 発明の背景
本発明は新規糖尿病予防 ·治療剤、 詳しくは下記一般式 （I ) で示される化合 物に特定の薬剤を組み合わせてなる医薬、 特に糖尿病の予防又は治療薬に関する 糖尿病は、 唯一の血糖降下ホルモンであるィンスリンの絶対的又は相対的不足 に起因する代謝異常であり、 持続的な高血糖を主な特徴とする。高血糖状態の持 続は、 インスリン不足に起因する代謝異常をさらに増悪させるのみならず、 腎臓 -神経 ·網膜などにおける細小血管障害や、 動脈硬化などの大血管障害を引き起 こし、 健康な生活を著しく損なうこととなる。 したがって、 糖尿病コントロール の目標は、 この高血糖状態を是正することによって、 慢性合併症の発症を予防、 進展を遅延することにある。
これまでインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ひ -グルコシダーゼ阻害剤などの血糖降下剤が臨床治療法として広く適用されて いる。 これらの血糖降下剤は有用性が認められているものの、 それぞれが多くの 問題点を抱えている。例えば、 膝臓のインスリン分泌能が著しく低下した糖尿病 患者ではィンスリン分泌促進剤ゃィンスリン抵抗性改善剤の有効性は低下する。 また、 ィンスリン抵抗性が著しい糖尿病患者ではィンスリン製剤ゃィンスリン分 泌促進剤の有効性は低下する。
血糖降下剤のこのような不利点を補完する目的で、 作用機序の異なる薬剤を組 み合わせて用いることは有用であると考えられるが、 既存の血糖降下剤を組み合 わせての使用では、 多様な糖尿病の病態に対応して高血糖状態を是正するには限 界がある。
ィンスリンの血糖降下作用に関わる主要な作用の一つとして、 末梢細胞の糖輸 送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、 結果的に血 糖値を低下させる作用があげられる。 本出願人による特許出願 （W002/4 180) に 記載されている一般式 （ェ） で示される化合物は、 糖輸送増強作用を有し、 糖尿 病患者に対する治療を行うのに有用である。 すなわち、 一般式 （I ) で示される 化合物は末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させる化合物 であり、 糖尿病疾患に対する、 新たな作用機序による経口薬剤となり得る。 また、 一般式 （I ) で示される化合物は、 その糖輸送増強作用について特許出 願 （W002/44180) に記載されているが、 他剤との併用効果については記載されて いない。 発明の開示
本発明の目的は、 例えば、 優れた糖尿病予防 ·治療剤として使用できる医薬、 特に従来の血糖降下剤の使用では得られない高血糖改善効果を有する、 糖尿病の 予防 ·治療剤を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 （I ) で示される化合物と下記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組み合わ せて使用することにより、 組み合わせて使用しない場合と比較して抗糖尿病作用 、 特に血糖降下作用において著明な治療的効果が得られることを見いだし、 本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的 に許容される塩と下記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組み合わせて なる医薬組成物を提供する。
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〔式中、 環 Aは芳香環、 複素環、 または脂肪族環を示し、 R2 5 R3及び： 4は、 同一または異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスル ホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキ シル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリ フルォロメチル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへ テロアリール基、 置換基を有してもよいペンジルォキシ基、 置換基を有してもよ ぃァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を 有してもよいァリールアミノ基、 置換基を有してもよいァリ一ルビ二ル基、 また は置換基を有してもよいァリ一ルェチニル基を示し、 環 Bは置換基を有してもよ い芳香環、 置換基を有してもよい複素環、 又は置換基を有してもよい脂肪族環を 示し、 一 X—、 一 Y—および— Z—は同一または異なってもよく、 それぞれ独立 して一 0—、 一 N H―、 一 NR5—、 一 S―、 一 S O—、 一 S 02—、 - C H2 - 、 - C R6 R7 - または— C〇_ (式中 R5は置換基を有してもよい低級アルキ ル基、 置換基を有してもよいァシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボ ニル基、 置換基を有してもよい力ルバモイル基、 または置換基を有してもよいス ルホニル基を示し、 R6、 R7は同一または異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基 、 アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル 基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基を示す） を示し、 一 W—は一 N R1—、 — 0—、 または— C R8 R9— (式中 R1は水素原子、 置換基を有してもよ い低級アルキル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 R8、 Rsは同 一または異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 アルキルスルホ ニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフ ルォロメチル基を示す） を示し、 a， b， cはそれぞれの炭素原子の位置を示す 。 但し、
上記置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァ リール基からなる群から選ばれる。 〕
A：インスリン製剤、 ィンスリン誘導体、 ィンスリン様作用剤、 ィンスリン分泌 促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害 剤、 腎糖再吸収阻害剤、 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 グルカゴン様ぺプ チド - 1、 グルカゴン様ぺプチド - 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチド - 1受容体ァ ゴニスト、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害剤、 アルドース還元酵素阻害剤、 終 末糖化産物生成阻害剤、 グリコーゲン合成酵素キナーゼ - 3 P且害薬、 グリコ一ゲ ンホスホリラーゼ阻害薬、 抗高脂血症薬、 食欲抑制剤、 リパーゼ阻害薬、 血圧降 下剤、 末梢循環改善薬、 抗酸化剤、 糖尿病性神経障害治療薬。
本発明は、 又、 高血糖症に起因する疾患を対象とし、 その予防及び/又は治療 を目的とする上言 3医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症、 耐糖能障害また は肥満症を対象とし、 その予防及び/又は治療を目的とする上記医薬組成物を提 供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1における化合物（ 11 )とグリクラジドの併用効果を示すグラフ である （平均値土標準偏差、 各群 N=4) 。
図 2は、 実施例 2における化合物 ( I I I)とメトホルミンの併用効果を示すグラ フである （平均値 +標準偏差、 各群 N=6) 。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬は、 前記一般式 （I ) で示される化合物と前記 A群より選択され る少なくとも 1種の薬剤を組み合わせてなるもの （すなわち、 併用剤） であり、 投与時に前記一般式 （I ) で示される化合物と前記 A群より選択される少なくと も 1種の薬剤を組み合わすことができるものであればどのような形態であつても よい。従って、 本発明の糖尿病予防 ·治療剤は、 前記一般式 （I ) で示される化 合物と前記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤を同時に製剤化して得られ る単一の製剤であっても、 前記一般式 （I ) で示される化合物と前記 A群より選 択される少なくとも 1種の薬剤を別々に製剤化して得られる少なくとも 2種の製 剤を組み合わせたものであってもよい。
本発明において一般式 （I ) で示される化合物は、 前記の様に糖輸送増強作用 を有し、 糖尿病患者に対する治療を行うのに有用であり、 末梢細胞の糖輸送作用 を増強することにより血糖値を降下させ、 糖尿病疾患に対する、 新たな作用機序 による経口薬剤である。 一般式 （I ) で示される化合物は、 一般式 （I ) におけ る、 各記号の定義は前記の通りであるが、 各記号が示す低級アルキル基などは、 例えば、 次の様に定義をすることができる。
低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアル キル基を示し、 具体的に例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル 基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 s e c - プチル基、 t e r t -プチル基、 ィソペンチル基、 t e r t -ペンチル基、 ネオペ ンチル基、 2 -ペンチル基、 3 -ペンチル基、 n-へキシル基、 2 -へキシル基、 シ クロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが あげられる。 好ましくは炭素数 1〜3のアルキル基、 特に好ましくは、 メチル基 、 ェチル基などがあげられる。
ァリール基とは、 炭素原子で構成される炭素数 6〜1 3の単環または 2環より なる芳香族置換基を示し、 具体的に例えばフエニル基、 インデニル基、 ナフチル 基、 フルォレニル基などがあげられ、 好ましくはフヱニル基があげられる。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子があげ られ 。
アルキル基とは、 炭素数 1〜 1 8の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキ ル基を示し、 具体的に例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-プチル基 、 n-ペンチル基、 n-へキシル基、 n-ヘプチル基、 n-ォクチル基、 n-ノニル 基、 n-デシル基、 n-ゥンデシル基、 n-ドデシル基、 イソプロピル基、 イソブ チル基、 s e c -ブチル基、 t e r t -プチル基、 ィソペンチル基、 t e r t -ぺ ンチル基、 ネオペンチル基、 2 -ペンチル基、 3 -ペンチル基、 n-へキシル基、 2 -へキシル基、 t e r t -ォクチル基、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 1ーァダマンチル基、 などがあげられ、 好 ましくは n-へキシル基、 n-ヘプチル基、 n-ォクチル基、 n-ノニル基、 n -デ シル基、 n-ゥンデシル基、 n-ドデシル基、 イソプロビル基、 イソブチル基、 s e c-ブチル基、 t e r t -プチル基、 ィソペンチル基、 t e r t -ペンチル基、 ネオペンチル基、 2-ペンチル基、 3-ペンチル基、 n-へキシル基、 2-へキシル 基、 t e r t -ォクチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 1—ァダマンチル基などがあげられ、 より好ましくは 、 ィ'ソプロピル基、 t ert -プチル基、 t e rt-ォクチル基、 1ーァダマンチ ル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 18の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル 基を有するアルコキシ基を示し、 具体的に例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n - プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 n-ペンチルォキシ基、 n-へキシルォキシ基、 n-ヘプチルォキシ基、 n-ォクチルォキシ基、 n-ノニルォキシ基、 n-デシルォ キシ基、 n-ゥンデシルォキシ基、 n-ドデシルォキシ基、 イソプロポキシ基、 ィ ソブトキシ基、 s e c -プトキシ基、 t e r t -ブトキシ基、 シクロプロピルォキ シ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シク口へプチルォキシ基、 2—シクロへキシルエトキシ基、 1ーァダマンチルォ キシ基、 2—ァダマンチルォキシ基、 1—ァダマンチルメチルォキシ基、 2- ( 1—ァダマンチル） ェチルォキシ基、 トリフルォロメトキシ基などがあげられ、 好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n- ブトキシ基、 t ert-ブトキシ基、 n-ペンチルォキシ基、 n-へキシルォキシ 基があげられる。
アルキルチオ基とは、 炭素数 1〜12の直鎖または分岐鎖状または環状のアル キル基を有するアルキルチオ基を示し、 具体的に例えばメチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 n-プロピルチォ基、 イソプロピルチオ基、 n-プチルチオ基、 イソプチル チォ基、 s e c -プチルチオ基、 t ert -プチルチオ基、 シクロプロピルチオ基 、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロプチルチオ基などがあげ られる。
アルキルスルホニル基とは、 炭素数:!〜 1 2の直鎖または分岐鎖状または環状 のアルキル基を有するアルキルスルホ二ル基を示し、 具体的に例えばメタンスル ホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基、 プ夕ンスルホニル基、 ペン夕ンスルホニル基、 へキサンスルホニル基、 ヘプ夕ンスルホニル基、 ォク夕 ンスルホニル基、 ノナンスルホニル基、 デカンスルホニル基、 ゥンデカンスルホ ニル基、 ドデカンスルホニル基などがあげられる。
ァシル基とは、 ホルミル基、 または炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖もしく は環状のアルキル基を有するァシル基、 または炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐 鎖もしくは環状のアルケニル基を有するァシル基、 または炭素数 1〜 6の直鎖も しくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するァシル基、 または置換されて いてもよいァリール基を有するァシル基であり、 具体的に例えばホルミル基、 ァ セチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバ レリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ァクリロイル基、 メ夕クリロイル基 、 クロトノィル基、 イソクロトノィル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基などがあ げられる。
ァシルォキシ基とは、 ホルミルォキシ基、 または炭素数 1〜 6の直鎖もしくは 分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するァシルォキシ基、 または置換されてい てもよぃァリ一ル基を有するァシルォキシ基を示し、 具体的に例えばホルミルォ キシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソブ チリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ 基、 へキサノィルォキシ基、 ァクリロイルォキシ基、 メ夕クリロイルォキシ基、 クロトノィルォキシ基、 イソクロトノィルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ナフ トィルォキシ基などがあげられる。 アルキルアミノ基とは、 アルキル基で一置換もしくは二置換されたァミノ基で あり、 そのアルキル基の例は前記「アルキル基」 で示したものがあげられる。 具 体的に例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基 、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァ ミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 メチルェチルァミノ基などがあげられる。 アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 1〜 8の直鎖または分岐鎖または環状の アルキル基を有するアルコキシカルボ二ル基を示し、 具体的に例えばメトキシカ ルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシ カルボニル基、 n-ブトキシカルボニル基、 ィソプト シカルボニル基、 s e c - ブトキシカルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基などがあげられる。
力ルバモイル基とは、 窒素上に炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖または環状の アルキル基を有してもよい力ルバモイル基であり、 具体的に例えばカルノ モイル 基、 N—メチルカルパモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N, N—ジメチル 力ルバモイル基、 N—ピロリジルカルボニル基、 N—ピぺリジルカルボニル基、 N—モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
スルホニル基とは、 硫黄原子上に炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖または環状 のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、 具体的に例えばメチルスルホ ニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 な どがあげられる。
芳香環とは、 炭素原子で構成される単璟または 2つの環からなる芳香環を表し 、 具体的に例えばベンゼン環、 ナフ夕レン環、 インデン環、 フルオレン環などが あげられ、 好ましくはベンゼン環、 ナフ夕レン環などがあげられる。
複素環とは、 炭素および窒素、 酸素、 ィォゥなどで構成される 5〜 7員の 1 ~ 3つの環からなる複素環を表し、 具体的に例えば、 ピリジン環、 ジヒドロピラン 環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ビラジン環、 ピロール環、 フラン環、 チオフ ェン環、 ォキサゾール環、 イソォキサゾール環、 ピラゾール環、 イミダゾール璟 、 チアゾ一ル璟、 イソチアゾール環、 チアジアゾール環、 ピロリジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 インドール環、 イソインドール環、 ベンゾフラン環、 ィ ソベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン璟、 ベンゾピラゾール環、 ベンゾイミダゾ —ル環、 ペンゾォキサゾ一ル環、 ベンゾチアゾ一ル環、 プリン璟、 ピラゾ口ピリ ジン環、 キノリン璟、 イソキノリン環、 ナフチリジン環、 キナゾリン璟、 ベンゾ ジァゼピン環、 力ルバゾ一ル環、 ジペンゾフラン環、 などがあげられ、 好ましく はピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン璟、 ピリミジン環、 フラン環、 チオフ ェン環などがあげられ、 より好ましくはピリジン環、 ピリミジン環、 チォフェン 環などがあげられる。
脂肪族璟とは、 炭素原子で構成される単環または 2つの環からなる脂肪族環を 表し、 具体的に例えばシクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環、 デカリン璟、 ノルボ ルナン環などがあげられ、 好ましくはシクロへキサン環があげられる。
ヘテロァリール基とは、 炭素および窒素、 酸素、 ィォゥなどで構成される 5〜 7員の 1〜3つの環からなる複素芳香族置換基を表し、 具体的に例えば、 ピリジ ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピローリル基、 フラニ ル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ピラゾリル基、 イミ ダゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 インドリル 基、 イソインドリル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル 基、 ペンゾピラゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ぺンゾォキサゾリル基、 ベン ゾチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフチリジニル基、 キナゾリル 基などがあげられ、 好ましくは 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル 基、 1一ピラゾリル基などがあげられる。 ァリ一ルォキシ基とは、 酸素原子上にァリ一ル基を有するァリ一ルォキシ基で あり、 そのァリール基の例は前記「ァリール基」 で示したものがあげられる。 具 体的に例えば、 フエノキシ基、 1—ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基な どがあげられる。
ヘテロァリールォキシ基とは、 酸素原子上にヘテロァリ一ル基を有するへテ口 ァリールォキシ基であり、 そのへテロアリール基の例は前記「ヘテロァリ一ル基 」 で示したものがあげられる。 具体的に例えば、 2—ピリジルォキシ基、 3—ピ リジルォキシ基、 4—ピリジルォキシ基、 2—ピリミジニルォキシ基などがあげ られる。
ァリールァミノ基とは、 窒素原子上にァリール基で置換されたァリールァミノ 基であり、 そのァリ一ル基の例は前記「ァリ一ル基」 で示したものがあげられる 。 具体的に例えば、 フエニルァミノ基、 1—ナフチルァミノ基、 2—ナフチルァ ミノ基などがあげられる。
ァリールビニル基とは、 ァリール基で 1位または 2位が置換されたビニル基で あり、 そのァリール基の例は前記「ァリール基」 で示したものがあげられる。 具 体的に例えば、 1—フエ二ルビニル基、 2—フエ二ルビニル基などがあげられる ァリールェチニル基とは、 ァリール基で 2位が置換されたェチニル基であり、 そのァリ一ル基の例は前記「ァリール基」 で示したものがあげられる。 具体的に 例えば、 フェニルェチニル基などがあげられる。
"置換基を有してもよい" とは、 置換基を有し無い場合、 及び置換基を有する 場合には、 上記（I)に記載の置換基により、 少なくとも 1個以上置換されている ことを示し、 該置換基は同一または異なっていてもよく、 また置換基の位置およ び数は任意であって、 特に限定されるものではない。
本発明では、 また、 一般式 （I ) で表される化合物またはその製薬学的に許容 されるその塩としては、 式中、 次のものが好ましい。
R1としては水素原子、 メチル基が好ましい。
R R R4としては水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アル コキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 ベ ンジルォキシ基、 置換基を有してもよいァリールォキシ基、 または置換基を有し てもよぃァリールェチニル基が好ましく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 メトキシ 基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 ベンジルォキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 トリフルォ ロメトキシ基、 トリフルォロメチル基がより好ましい。
—X—としては— NH―、 — NR5— (R5は低級アルキル基を示す） 、 — S— 、 または一 CH2—が好ましく、 一 NH—または一 NMe—がより好ましい。
— Y—としては一 NH―、 一 NR5— (R5は置換基を有してもよいァシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有してもよいカルバモ ィル基、 または置換基を有してもよいスルホ二ル基を示す） 、 または—◦一が好 ましく、 ― NR5— (R5は置換基を有してもよいァシル基、 置換基を有してもよ いアルコキシカルボニル基、 または置換基を有してもよい力ルバモイル基を示す ) がより好ましく、 一 NAc―、 一 N (COCH2 CH3) ―、 一 N (COCH2 CF3) 一、 ― N (COCF2 CF3) 一、 一 N (COCH2OEt) 一、 ― N (C OCH2OH) ―、 一 N (COOMe) 一、 または一 N (COOEt) —がさら に好ましい。
― Z—としては一 NH—または一 CH2—が好ましく、 一 CH2—がより好まし い。 一 W—としては一 NH―、 -NR1 - (R1は低級アルキル基を示す） 、 または 一 C H2—が好ましく、 一 NH—または一 NM e—がより好ましい。
又、 一般式 （I ) の—X—および—Y—が同一でも異なってもよく— N H—、 または— NR5 (式中 R5は置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有し てもよいァシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有 してもよい力ルバモイル基、 または置換基を有してもよいスルホ二ル基を示す） であり、 一 Z—が一 C H2—または一 CR6 R7 - (式中、 R6、 R7は同一または 異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキ ル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメ チル基を示す） であるのが好ましく、 さらに、 — W—が— NR1— (式中; R1は水 素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァリ —ル基を示す） であるのが好ましい。 ここで、 R5において、 有してもよい置換 基としては、 水酸基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基が特に好ま しい。
環 Aとしては芳香環または複素環が好ましく、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 チォフェン環がより好ましく、 ベンゼン環がさらに好ましい。
環 Bとしては置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもょ ヽ脂肪族 環が好ましく、 置換基を有してもよいべンゼン環または置換基を有してもよぃシ ク口へキサン環がより好ましく、 置換基を有してもよいシクロへキサン環がさら に好ましい。
環 Bが置換基を有してもよいシクロへキサン環である場合、 aおよび bの炭素 原子の絶対配置としては Rまたは Sであるのが好ましく、 Rであるのがさらに好 ましい。 一般式 （I)で示される化合物は、 例えば表- 1及び表— 2に記載の化合物が 好ましいが、 これら以外にも W002/44180に記載の化合物を上げることができ、 後 述の表一 3記載のように、 その化合物自体が高い糖輸送活性を有するものであり 、 糖尿病、 糖尿病合併症、 高インスリン血症、 耐糖能異常又は肥満症の予防薬及 び/又は治療薬として有用である。
本発明に用いる一般式 （I) の化合物においては—X—がー NH—、 — Y—が — NAc -、 -N (COCH2CH3) ―、 一 N (COCH2 CF3) 一、 — N (C OCH2〇Et) ―、 一 N (CO CH2 OH) 一のいずれか、 一 Z—がー CH2— 、 一 W—が— NH―、 環 Aがベンゼン璟、 環 Bが置換基を有してもよいシクロへ キサン環の組み合わせである化合物が特に好ましい。 また、 表一 1、 2記載の中 でも化合物番号 6、 8、 62、 80、 81、 88、 91、 96、 98、 105、 106、 129、 130、 131、 132が特に好ましい。
表一 1
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Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
7
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一般式 （I) で示される化合物の製薬学的に許容される塩とは、 具体的に例え ば十分に酸性である化合物についてはそのアンモニゥム塩、 アルカリ金属塩 （ナ トリウム塩、 カリウム塩などが例示され、 これらが好ましい） 、 アルカリ土類金 属塩 （カルシウム塩、 マグネシウム塩などが例示され、 これらが好ましい） 、 有 機塩基の塩としては、 例えば、 ジシクロへキシルァミン塩、 ベンザチン塩、 N- メチル -D-グルカン塩、 ヒドラミン塩、 アルギニンまたはリジンのようなァミノ 酸の塩などが挙げられる。 さらに十分に塩基性である化合物ついては、 その酸付 加塩、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 りん酸などの無機酸塩、 または酢酸、 乳酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマル酸、 モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙 げられる。 また、 場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また一般式 （I ) で示される化合物は、 全ての光学異性体及び幾何異性体など の異性体、 水和物、 溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
なお、 一般式 （I ) で示される化合物は、 例えば、 W002/4 180に記載の製造方 法で合成することができる。 又、 合成して得た本発明の化合物は、 通常の手段、 例えば、 抽出、 蒸留、 結晶化、 カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製 することができる
本発明において一般式 （I ) で示される化合物と組み合わせて使用できる薬剤 としては、 例えば、 インスリン製剤、 インスリン誘導体、 インスリン様作用剤、 ィンスリン分泌促進剤、 ィンスリン抵抗性改善剤、 ビグアナィ ド剤、 糖新生阻害 剤、 糖吸収阻害剤、 腎糖再吸収阻害剤、 ? 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 グ ルカゴン様ペプチド- 1、 グルカゴン様ペプチド- 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチ ド- 1受容体ァゴニスト、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害剤、 アルド一ス還元 酵素阻害剤、 終末糖化産物生成阻害剤、 グリコーゲン合成酵素キナーゼ - 3阻害 薬、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 抗高脂血症薬、 食欲抑制剤、 リパーゼ 阻害薬、 血圧降下剤、 末梢循環改善薬、 抗酸化剤、 糖尿病性神経障害治療薬など の 1種又は 2種以上の組む合わせや混合物を挙げることができる。
一般式 （I ) で示される化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせ て使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての 同一又は異なる投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異な る投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 一般式 （I ) で示される化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製 剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
一般式 （I ) で示される化合物と、 1種類又はそれ以上の上記薬剤を適宜組み 合わせて使用することにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な 効果を得ることができる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較して一般 式 （I ) で示される化合物の使用量を減少させたり、 或いは併用する前記 A群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる 組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具 体的な化合物においてはそのフリー体、 及びその又は他の薬理学的に許容される 塩を含む。
ィンスリン製剤としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィンスリンが挙げられ 、 例えば、 ΝΡΗΝ レンテ、 ウルトラレンテ、 経肺吸収可能なインスリンなどが挙 げられる。
ィンスリン類縁体とは、 ィンスリンから誘導されるタンパク質又はべプチドで インスリン作用を保持しているものをいい、 例えばリスプ口、 ァスパルト、 グラ ルギン （glargine) などが挙げられる。
ィンスリン様作用剤とは、 細胞への糖取り込み促進作用などのィンスリンの生 理作用を、 ある程度インスリンに依存せずに発揮することによって、 血糖降下作 用を発揮する、 インスリン類縁体以外のものをいい、 例えばインスリン受容体キ ナ一ゼ刺激薬 （例えば L- 7 8 3 2 8 1、 TER- 1 7 4 1 1、 CLX- 0 9 0 1、 KRX- 6 1 3など） 、 バナジウムなどが挙げられる。
インスリン分泌促進剤とは、 脬臓 5細胞に作用し、 血液中へのインスリン分泌 を増加させることによって、 血糖降下作用を発揮するものをいい、 例えばスルホ ニルゥレア剤 （例えば、 トルブ夕ミド、 クロルプロパミド、 トラザミ ド、 ァセト へキサミ ド、 グリクラジド、 グリメピリド、 グリピジド、 グリベンクラミ ド （グ リプリド） など） 、 メグリチニド類 （例えば、 ナテグリニド、 レパグリニド、 ミ チグリニドなど） 、 スルホニルゥレア剤 ·メグリチニド類以外の ATP感受性カリ ゥムチャネル阻害剤 （例えば BTS- 67- 582など） などが挙げられる。
ィンスリン抵抗性改善剤とは、 ィンスリンの標的組織におけるィンスリンの作 用を増強することによって、 血糖降下作用を発揮するものをいい、 例えば、 ペル ォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 （PPM) ァァゴ二スト (例えば、 ピオグリ夕ゾ ン、 口シグリ夕ゾン、 トログリタゾン、 シグリ夕ゾンなどのグリ夕ゾン類などの チアゾリジンジオン系化合物、 あるいは GI- 2 6 2 5 7 0、 GW- 1 9 2 9、 JTT- 5 0 1、 YM- 4 4 0などの非チアゾリジンジオン系化合物など） 、 PPMァアン夕ゴ ニスト （例えば bisphenol A diglycidyl ether, LG- 1 0 0 6 4 1など） 、 PPM αァゴニスト （クロフイブラート、 ベザフイブラート、 クリノフイブラートなど のフイブラート系化合物、 あるいは非フイブラート系化合物など） 、 PPARひ/ァ ァゴニスト （例えば KRP- 2 9 7など） 、 レチノイド X受容体ァゴニスト （例えば L G- 1 0 0 2 6 8など）、 レチノィド X受容体アン夕ゴニスト （例えば ΗΧ 5 3 1な ど） 、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ- 1 B阻害剤 （例えば ΡΤΡ- 1 1 2など） などが挙げられる。
ビグアナィド剤とは、 肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進 作用あるいは末梢におけるィンスリン抵抗性改善作用などによって、 血糖降下作 用を発揮するものをいい、 例えば、 メ トホルミン、 フェンホルミン、 ブホルミン などが挙げられる。 糖新生阻害剤とは、 主に糖新生を阻害することによって、 血糖降下作用を発揮 するものをいい、 例えば、 グルカゴン分泌抑制剤 （例えば M&B 3 9 8 9 OAなど ) 、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト （例えば CP- 9 9 7 1 1、 NNC- 9 2 - 1 6 8 7、 L- 1 6 8 0 4 9、 BAY 2 7 - 9 9 5 5など） 、 グルコース- 6 -ホスファターゼ 阻害剤などが挙げられる。
糖吸収阻害剤とは、 食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻 害し、 体内への糖の吸収を阻害又は遅延することによって、 血糖降下作用を発揮 するものをいい、 例えば、 -ダルコシダーゼ阻害剤 （例えばァカルボース、 ボ グリボース、 ミグリ トールなど） 、 ひ-アミラーゼ阻害剤 （例えば AZM- 1 2 7な ど） などが挙げられる。
腎糖再吸収阻害剤とは、 腎尿細管中の糖の再吸収を阻害することによって、 血 糖降下作用を発揮するものをいい、 例えば、 ナトリウム依存性グルコース輸送体 阻害剤 （例えば T- 1 0 9 5、 フロリジンなど） などが挙げられる。
3 3アドレナリン受容体ァゴニストとは、 脂肪における ? 3アドレナリン受容 体を刺激し、 脂肪酸酸ィ匕を亢進させてエネルギーを消費させることによって、 肥 満症、 高インスリン血症の改善作用を発揮するものをいい、 例えば、 CL- 3 1 6 2 4 3、 TAK- 6 7 7などが挙げられる。
グルカゴン様ペプチド- 1類縁体としては、 例えば、 ェキセンジン- 4、 NN- 2 2 1 1などが挙げられ、 グルカゴン様ペプチド- 1受容体ァゴニストとしては、 例えば、 AZM- 1 3 4などが挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害剤として は、 例えば、 NVP-DPP- 7 2 8などが挙げられる。 グルカゴン様ペプチド- 1類縁 体、 グルカゴン様ペプチド- 1受容体ァゴニスト、 ジぺプチジルぺプチダーゼ IV 阻害剤及びグルカゴン様ぺプチド- 1は細胞におけるグルカゴン様ぺプチド- 1の 作用を模倣又は増強することによって、 糖尿病改善作用を発揮するものをいう。 アルド一ス還元酵素阻害剤とは、 糖尿病性合併症の処置に好ましいもののうち 、 糖尿病性合併症を発症する組織において認められる、 高血糖状態の持続に起因 するポリオール代謝経路の亢進によつて過剰に蓄積される細胞内ソルビト一ルを 、 アルド一ス還元酵素を阻害することによって低下させるものをいい、 例えば、 ェパルレスタツト、 トルレス夕ット、 フィダレス夕ヅト、 ゼネレス夕ットなどが 挙げられる。
終末糖化産物生成阻害剤とは、 糖尿病性合併症の処置に好ましいもののうち、 糖尿病状態における高血糖状態の持続によつて亢進する終末糖ィ匕産物の生成を阻 害することによって細胞障害を軽減させるものをいい、 例えば、 NNC- 3 9 - 0 0 2 8、 0PB- 9 1 9 5などが挙げられる。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ - 3阻害薬としては、 例えば、 SB- 2 1 6 7 6 3 、 CHIR- 9 8 0 1 4などが挙げられ、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害薬として は、 例えば CP- 9 1 1 4 9などが挙げられる。
抗高脂血症薬としては、 例えば、 ヒドロキシメチルグル夕リルコェンザィム A 還元酵素阻害剤 （例えばプラバス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァ トルバス夕チンなど） 、 フイブラート系薬剤 （例えばクロフイブラート、 ベザフ イブラート、 シンフイブラートなど） 、 胆汁酸排泄促進薬などが挙げられる。 食欲抑制薬としては、 例えば、 シブトラミン、 マジンドールなどが挙げられ、 リパーゼ阻害薬としては、 例えば、 オルリス夕ヅトなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、 例えば、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬 （例えばカブ トプリル、 ァラセプリルなど） 、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬 （例えば力 ンデサルタンシレキセチル、 バルサルタンなど） 、 カルシウム拮抗薬 (例えばシ ルニジピン、 アムロジピン、 二カルジピンなど） 、 利尿薬 （例えばトリクロルメ チアジド、 スピロノラクトンなど） 、 交感神経遮断薬 （例えばクロ二ジン、 レセ ルビンなど） などが挙げられる。
末梢循環改善薬としては、 例えば、 ィコサベント酸ェチルなどが挙げられる。 抗酸ィ匕剤としては、 例えば、 リポ酸、 プロブコールなどが挙げられる。
糖尿病性神経障害治療薬としては、 例えば、 メコバラミン、 塩酸メキシレチン などが挙げられる。
さらに、 例示した以外の血糖降下剤、 抗高脂血症薬、 抗肥満薬、 血圧降下剤、 末梢循環改善薬、 抗酸化剤、 糖尿病性神経障害治療薬なども一般式 （I ) で示さ れる化合物と組み合わせて用いられる限りは本発明に含まれる。
上記 A群にあげられている薬剤のうち、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進 剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤、 糖吸収阻害剤が好ましい。 ここ で、 インスリン製剤としては N P Hが、 インスリン分泌促進剤としては、 スルホ ニルゥレア剤、 メグリチニド類が、 インスリン抵抗性改善剤としてはペルォキシ ソ一ム増殖薬活性化受容体 (PPAR) ァァゴ二スト （なかでもピオグリ夕ゾン、 口 シグリ夕ゾン、 トログリ夕ゾン、 シグリ夕ゾンなどのチアゾリジンジオン系化合 物） が、 糖吸収阻害剤としてはひ-グルコシダーゼ阻害剤 （なかでもァカルボ一 ス、 ボグリボース） が好ましい。 これのうち、 本発明では、 特にインスリン分泌 促進剤及びビグアナイド剤が好ましく、 グリクラジド、 グリメピリ ド、 グリベン クラミ ドといったスルホニルゥレア剤、 ナテグリニド、 レバグリニド、 ミチグリ ニドといったメグリチニド類、 メトホルミン、 フェンホルミン、 ブホルミンとい つたビグアナィ ド剤が好ましい。
高血糖に起因する疾患としては、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高ィンスリン血症、 糖代謝異常、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァ テロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等が 挙げられる。
例えば、 前記一般式 （I ) で示される化合物と前記 A群より選択される少なく とも 1種の薬剤と組み合わせて使用する場合、 糖尿病の処置においては、 インス リン製剤、 インスリン誘導体、 インスリン様作用剤、 インスリン分泌促進剤、 ィ ンスリン抵抗性改善剤、 ビグアナィド剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害剤、 腎糖再 吸収阻害剤、 ? 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 グルカゴン様ペプチド- 1、 グルカゴン様ぺプチド- 1類縁体、 グルカゴン様べプチド- 1受容体ァゴニストヽ ジぺプチジルぺプチダーゼ IVP且害剤、 グリコ一ゲン合成酵素キナーゼ- 3阻害薬 、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、 食欲抑制剤及びリパーゼ阻害薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、 インスリ ン製剤、 インスリン誘導体、 インスリン様作用剤、 インスリン分泌促進剤、 イン スリン抵抗性改善剤、 ビグアナィド剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害剤、 腎糖再吸 収阻害剤、 3 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 グルカゴン様ペプチド- 1、 グ ルカゴン様ぺプチド- 1類縁体、 グルカゴン様べプチド- 1受容体ァゴニスト、 ジ ぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害剤、 グリコ一ゲン合成酵素キナーゼ- 3阻害薬お よびグリコ一ゲンホスホリラ一ゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組み合わせるのが更に好ましく、 インスリン製剤、 インスリン誘導体 、 インスリン様作用剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ビグ ァナイ ド剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害剤および腎糖再吸収阻害剤からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが最も好ましい。 これらの 中でインスリン、 スルホニルゥレァ剤であるグリクラジド、 グリメピリド、 グリ ベンクラミ ド、 メグリチニド類であるナテグリニド、 レパグリニド、 ミチグリニ ド、 グリ夕ゾン類であるピオグリ夕ゾン、 口シグリ夕ゾン、 ビグアナィ ド剤であ るメ トホルミン、 フェンホルミン、 ブホルミン、 グルコシダ一ゼ阻害剤であ るァカルボ一ス、 ボグリボース、 ミグリ トールが特に好ましい。
同様に、 前記一般式 （I ) で示される化合物と前記 Α群より選択される少なく とも 1種の薬剤と組み合わせて使用する場合、 糖尿病性合併症の処置においては 、 インスリン製剤、 インスリン誘導体、 インスリン様作用剤、 インスリン分泌促 進剤、 ィンスリン抵抗性改善剤、 ビグアナィ ド剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害剤
、 腎糖再吸収阻害剤、 ^ 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 グルカゴン様べプチ ド - 1、 グルカゴン様ペプチド- 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド- 1受容体ァゴ 二スト、 ジぺプチジルぺプチダーゼ IVP且害剤、 アルドース還元酵素阻害剤、 終末 糖化産物生成阻害剤、 グリコーゲン合成酵素キナーゼ- 3阻害薬、 グリコーゲン ホスホリラ一ゼ阻害薬、 抗高脂血症薬、 食欲抑制剤、 'リパーゼ阻害薬、 血圧降下 剤、 末梢循環改善薬、 抗酸化剤および糖尿病性神経障害治療薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、 アルドース還元酵 素阻害剤、 終末糖化産物生成阻害剤、 血圧降下剤、 末梢循環改善薬、 抗酸化剤お よび糖尿病性神経障害治療薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組み合わせるのが更に好ましい。
また、 肥満症の処置においては、 インスリン製剤、 インスリン誘導体、 インス リン様作用剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド 剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害剤、 腎糖再吸収阻害剤、 3アドレナリン受容体 ァゴニスト、 グルカゴン様ペプチド- 1、 グルカゴン様ペプチド- 1類縁体、 グル カゴン様ぺプチド- 1受容体ァゴニスト、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害剤、 グリコ一ゲン合成酵素キナーゼ- 3 P且害薬、 グリコ一ゲンホスホリラーゼ阻害薬 、 食欲抑制剤及びリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤と組み合わせるのが好ましく、 ? 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 食欲抑制 剤およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み 合わせるのが更に好ましい。
本発明の前記一般式 （I ) で示される化合物と前記 A群より選択される少なく とも 1種の薬剤を組み合わせる医薬において、 その組み合わせ方は、 両者を合わ せて単一製剤としても良く、 又、 別個の製剤としてキットにして一つのパヅケ一 ジにしても良いし、 別々に包装しても良い。 一般式 （I ) で示される化合物と前 記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤の割合については、 多くの要因、 例 えば所望の投与量及び使用される医薬的に許容される担体に依存しており、 広範 囲に変わり得るが、 両者を合わせて単一製剤とする場合、 別個の製剤とする場合 のいずれにおいても、 一般式 （I ) で示される化合物の含量 （重量） 1に対して 、 前記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤 （但し、 ィンスリン製剤、 ィン スリン誘導体、 グルカゴン様ペプチド- 1、 グルカゴン様ペプチド- 1類縁体） は
0.01〜： L00程度であることが好ましい。 又、 一般式 （I ) で示される化合物と組 み合わせる薬剤がインスリン製剤、 インスリン誘導体、 グルカゴン様ペプチド-
1、 グルカゴン様ペプチド- 1類縁体の場合は、 一般式 （I ) で示される化合物 の含量 （重量） 1に対して 0 . 1 U〜5 0 0 Uである。 本発明の医薬は、 高血糖 症に起因する疾患、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症、 耐糖能障害ま たは肥満症を対象とし、 その予防及び/又は治療に使用することができる。 本医薬を単一製剤として患者に適応する場合、 それぞれの成分が上記範囲にな るように投与することができる。 また、 それぞれの有効成分を別個の製剤として 投与する場合は、 平均的な比率として上記比率を採用することができる。
本発明のための 1製剤あたりでは、 好ましくは一般式 （I ) で示される化合物を 0.01〜； I000mg、 A群より選択される薬剤を 0.01〜2000mg (但し、 インスリン製剤 、 インスリン誘導体、 グルカゴン様ペプチド- 1、 グルカゴン様ペプチド- 1類縁 体 、ずれかの場合は、 0 . 1 U〜 5 0 0 U ) 程度含有することができる。
本発明の医薬を使用する場合、 経口投与、 静脈内投与、 皮下投与、 または筋肉 内投与することができる。 投与量は投与する患者の症状、 年齢、 投与方法によつ て異なるが、 通常前記一般式 （I ) で示される化合物は 0.001〜1000η^/Ί¾ 日 、 好ましくは:！〜 3 0 0 O mg/人/日、 A群より選択される薬剤を 0.001〜2000 mg (但し、 インスリン製剤、 インスリン誘導体、 グルカゴン様ペプチド- 1、 グ ルカゴン様べプチド- 1類縁体いずれかの場合は、 0 . 0 1 U〜 1 0 0 0 U) で あ o
本発明の医薬は常法により製剤化することができる。 製剤の形としては注射剤 、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 .カプセル剤、 クリーム剤、 座剤などが挙げられ
、 製剤用担体としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 D-マンニトール、 澱粉、 結 晶セルロース、 炭酸カルシウム、 カオリン、 デンプン、 ゼラチン、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ド ン、 エタノール、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム塩、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ァセチルセルロース、 白糖、 酸化チタン、 安息香酸、 パラォキシ安息香酸エステル、 デヒドロ酢酸ナトリウム 、 アラビアゴム、 トラガント、 メチルセルロース、 卵黄、 界面活性剤、 白糖、 単 シロップ、 クェン酸、 蒸留水、 エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコール 、 マクロゴール、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸ナ トリウム、 プドウ糖、 塩化ナトリウム、 フエノール、 チメロサール、 パラォキシ 安息香酸エステル、 亜硫酸水素ナトリウム等があり、 製剤の形に応じて、 本発明 の化合物と混合して使用される。
本発明の化合物を具体的に投与する場合、 例えば表— 1または 2記載の化合物 番号 6、 8、 6 2、 8 0、 8 1、 8 8、 9 1、 9 6、 9 8、 1 0 5、 1 0 6、 1 2 9、 1 3 0、 1 3 1、 1 3 2の何れかの化合物の上記用量を、 ィンスリン、 グ リクラジド、 グリメピリ ド、 グリベンクラミ ド、 ナテグリニド、 レパグリニド、 ミチグリニド、 ピオグリタゾン、 口シグリ夕ゾン、 メトホルミン、 フェンホルミ ン、 プホルミン、 ァカルボ一ス、 ボグリボース、 ミグリ トールのいずれかの化合 物の上記適用量を同時にもしくは別々に投与するれば良い。
次に、 実施例により本発明をさらに詳細に述べる。 なお、 以下の実施例は、 本 発明を説明するものであって、 本発明をこれに限定するものではない。 (参考例 1 )
糖輸送活性評価
1 . ラヅト脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラヅト （体重 150- 200g) 6頭を断頭放血後に開腹し、 傍精巣 脂肪組織を合計 6 g摘出した。 これを 5 %の B S A (ゥシ血清アルブミン） を含 む 6mlの K R H (クレプスリンガーへぺス：組成、 塩ィ匕ナトリウム 130mM、 塩ィ匕 カリウム 4.7mM、 リン酸 2水素カリウム 1.2mM、 硫酸マグネシウム 1.2mM、 塩ィ匕カ ルシゥム lmM、 へぺス 25mM、 pH=7.6) 中で 2匪角に細断し、 24mgのコラゲナ一ゼ (タイプ I ) を加えて約 40分間消化処理を行い、 単離された脂肪細胞約 6 mlを得 た。 バッファ一交換によりコラゲナ一ゼを除去後、 2 %B S A/K R H溶液をカロ えて再浮遊させ、 脂肪細胞懸濁液 45mlを得た。
2 . 糖輸送活性評価
本発明における化合物（I )の糖輸送活性評価は文献記載の方法 （ァニューアル •レビュー .ォプ 'バイオケミストリ一、 5 5卷、 1 0 5 9頁、 1 9 8 6年） を 参考に行った。 すなわち、 上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に 200 /1 ずつ分注し、 被験物質 （10mg/mlのジメチルスルホキシド溶液を KR Hで希釈） の溶液を 100〃1加え、 震とう後、 37°Cで 30分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた 2- [14C(U)]- deoxy- D-glucoseの量 を測定することにより評価した。 すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に 2- [ 1 4 C(U)]-deoxy- D- glucoseを添カ卩し （最終濃度 0.5〃Ci/サンプル） 、 5分後にサイ トカラシン B (最終濃度 10〃M) を加えることにより糖輸送を停止させた。 フタ ル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファ一を分離させ、 脂肪 細胞層に含まれる 2- [1 4C(U)] -deoxy-D-glucoseの量を液体シンチレ一シヨンカウ ン夕一で測定し、 取り込まれた糖の量を定量した。 本評価系において糖輸送増強 作用を有するィンスリン （ΙΟΟηΜ) はィンスリン非添加対照群に比べ 7倍程度の 増強作用を示した。
表 - 3に本発明における化合物（I )の 100〃g/mlの濃度における糖輸送活性評価 結果を示す。 表中の糖輸送活性はインスリン （ΙΟΟηΜ) の増強作用に対する割合 より求めた。 表中の糖輸送活性 Aはィンスリン （ΙΟΟηΜ) の増強作用を 1 0 0 % とした場合の、 増強作用 5 0 %に相当する被験ィ匕合物の濃度 （EC50： ju g /m l ) として求めた。
表- 3中の略号は、 N o ：表- 1及び表- 2における化合物番号、 A：糖輸送 活性をそれぞれ示す。
表一 3
Figure imgf000034_0001
(実施例 1 ) 正常マウスを用いたィンスリン分泌促進剤との併用効果の検討 上記表- 1記載の化合物番号 9 6であって、 下記の構造式で示される化合物（I I)を用いて検討を行った。 この化合物は公開特許公報 (W00Z/44180) に実施例 1 29として記載されている化合物であり、 該公開特許公報に記載の方法に従い合 成したものである。
Figure imgf000035_0001
(II)
C57BL/6NCrjマウス （11週齢、 雄性） に化合物 (II) (10 Omg/kg) を経口投 与し、 その直後にグリクラジド （3mg/kg) を経口投与した。 投与後、 経時的に 尾静脈より採血を行い、 血糖値を測定した。 投与後 70分までの血糖変動曲線下 面積を指標とし、 対照群 （Vehicle投与群） の値からの変ィ匕量を比較した。
化合物（II) (10 Omg/kg) とグリクラジド （3mg/kg) との併用投与群では、 グリクラジド （ 3mg/kg)単独群及び化合物（II) ( 10 Omg/kg)単独群に比べて 顕著な血糖降下を示した。
(実施例 2 ) GKラヅトを用いたィンスリン分泌促進剤との併用効果の検討 実施例 1記載の方法に準じて、 化合物（II)の代わりに、 表— 1、 2記載の化合 物番号 6、 8、 62、 80、 81、 88、 91、 98、 105、 106、 129 、 130、 131、 132を正常マウスの代わりに GKラヅ トを用い、 用いて同様 の実験を行う。 その結果、 表ー1、 2記載の化合物番号 6、 8、 62、 80、 8 1、 88、 91、 98、 105、 106、 129、 130、 131、 132の化 合物をグリクラジドと併用した場合、 実施例 1と同様に単独群に比べていずれも 顕著な血糖降下作用を示す。
(実施例 3) db/dbマウスを用いたビグアナィド剤との併用効果の検討 上記表- 1記載の化合物番号 98であって、 下記の構造式で示される化合物（I Π)を用いて検討を行った。 この化合物は公開特許公報 (W002/44180) に実施例 131として記載されている化合物であり、 該公開特許公報に記載の方法に従い 合成したものである。
Figure imgf000036_0001
(III)
C57BL/KsJ- db/dbJclマウス （10週齢、 雄性） に化合物（III) (3 Omg/kg) を 経口投与し、 その直後にメトホソレミン (10 Omg/kg) を経口投与した。 投与後 60分に尾静脈より採血を行い、 血糖値を測定した。
化合物 (III) (3 Omg/kg) とメトホルミン （10 Omg/kg) との併用投与群で は、 メトホルミン （10 Omg/kg)単独群及び化合物 (III) (3 Omg/kg)単独群 に比べて顕著な血糖降下を示した。
(実施例 4) KK— Ayマウスを用いたビグアナィド剤との併用効果の検討 ( 実施例 3記載の方法に準じて、 化合物（III)の代わりに、 表— 1、 2記載の化 合物番号 6ヽ 8、 62、 80、 81、 88、 91、 96、 105、 106、 12 9、 130、 131、 132.を、 d b/d bマウスの代わりに KK一 Ayマウス を用いて同様の実験を行う。 その結果、 表— 1、 2記載の化合物番号 6、 8、 6 2、 8 0、 8 1 s "8 8 9 1、 9 6、 1 0 5、 1 0 6、 1 2 9、 1 3 0、 1 3 1 、 132の化合物をメトホルミンと併用した場合、 実施例 3と同様に単独群に比 ベていずれも顕著な血糖降下作用を示す。
(実施例 5 ) db/dbマウスを用いたグリタゾン類との併用効果の検討 （その 1 ) C57BL/KsJ- db/dbJclマウスを用いて、 ピオグリ夕ゾン 10日間経口投与 （1 Omg/kg/日） の有無、 および、 化合物（III)の単回経口投与の有無で経口糖負荷 試験を実施する。 その結果、 化合物（III)とピオグリ夕ゾンを組み合わせて使用 した場合、 単独群に比べて顕著な血糖降下作用を示す。
(実施例 6) db/dbマウスを用いたグリ夕ゾン類との併用効果の検討 （その 2) 実施例 5記載の方法に準じて、 化合物（III)の代わりに、 表— 1、 2記載の化 合物番号 6ヽ 8、 62、 80、 81、 88、 91、 96、 105、 106、 12 9、 130、 131、 132を用いて同様の実験を行う。 その結果、 表— 1、 2 記載の化合物番号 6、 8、 62、 80、 81、 88、 91、 96、 105、 10 6、 129、 130、 131、 132の化合物をピオグリ夕ゾンと併用した場合 、 実施例 3と同様に単独群に比べていずれも顕著な血糖降下作用を示す。
(実施例 7) db/dbマウスを用いたインスリンとの併用効果の検討 （その 1) 実施例 3記載の方法に準じて、 メトホルミンの代わりにインスリン （0. 2 U/kg) を用いて同様の実験を行う。 その結果、 化合物（III)とインスリンとを併 用した場合、 実施例 3と同様に単独群に比べて顕著な血糖降下作用を示す。
(実施例 8) db/dbマウスを用いたインスリン類との併用効果の検討 （その 2) 実施例 7記載の方法に準じて、 化合物（III)の代わりに、 表— 1、 2記載の化 合物番号 6ヽ 8、 62、 80、 81、 88、 91、 96、 105、 106、 12 9、 130、 131、 132を用いて同様の実験を行う。 その結果、 表— 1、 2 記載の化合物番号 6、 8、 62、 80、 81、 88、 91、 96、 105、 10 6、 129、 130、 131、 132の化合物をインスリンと併用した場合、 実 施例 3と同様に単独群に比べていずれも顕著な血糖降下作用を示す。 上記の結果からも明らかなように、 本発明は高血糖症に起因する疾患に対する 治療を行うのに有用である。 すなわち、 前記一般式 （I) で示される化合物と前 記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤を適宜組み合わせて使用することに より、 一般式 （I ) で示される化合物又は他の少なくとも 1種の薬剤を単独で使 用する場合よりも著しい抗糖尿病作用が得られることから、 本発明は、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症、 $唐代謝異常または肥満症の予防及び/又は 治療薬として有用である。
一般式 （I ) で示される化合物と、 他の少なくとも 1種の薬剤を組み合わせ又 は混合して含む本発明の糖尿病予防 ·治療剤によって、 従来の血糖降下剤の使用 では得られなぃ抗糖尿病作用が得られることから、 本発明は高血糖症に起因する 疾患の予防又は治療に極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩と下 記 A群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
Figure imgf000039_0001
ェ
〔式中、 環 Aは芳香環、 複素環、 または脂肪族環を示し、 R2 , 及び R4は、 同一または異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスル ホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキ シル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリ フルォロメチル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへ テロアリール基、 置換基を有してもよいべンジルォキシ基、 置換基を有してもよ ぃァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を 有してもよいァリールアミノ基、 置換基を有してもよいァリ一ルビニル基、 また は置換基を有してもよいァリ一ルェチニル基を示し、 環 Bは置換基を有してもよ い芳香環、 置換基を有してもよい複素環、 又は置換基を有してもよい脂肪族環を 示し、 一 X—、 _ Y—および— Z—は同一または異なってもよく、 それぞれ独立 して一 0—、 一 N H—、 一 N R5—、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02—、 一 C H2— 、 - C R6 R7 s または一 C O— （式中 R5は置換基を有してもよい低級アルキ ル基、 置換基を有してもよいァシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボ ニル基、 置換基を有してもよい力ルバモイル基、 または置換基を有してもよいス ルホニル基を示し、 R6、 R7は同一または異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基 、 アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル 基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基を示す） を示し、 一 W—は一 N R1 -, —0—、 または— C R8 R9— (式中 R1は水素原子、 置換基を有してもよ い低級アルキル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 R8、 R9は同 一または異なってもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホ ニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフ ルォロメチル基を示す） を示し、 a , b， cはそれぞれの炭素原子の位置を示す 。 但し、
上記置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 メルカプト基、 アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ァリール基、 ヘテロァ リール基からなる群から選ばれる。 〕
A ：インスリン製剤、 ィンスリン誘導体、 ィンスリン様作用剤、 ィンスリン分泌 促進剤、 ィンスリン抵抗性改善剤、 ビグアナィド剤、 糖新生阻害剤、 糖吸収阻害 剤、 腎糖再吸収阻害剤、 3アドレナリン受容体ァゴニスト、 グルカゴン様ぺプ チド - 1、 グルカゴン様ぺプチド - 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチド- 1受容体ァ ゴニスト、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害剤、 アルド一ス還元酵素阻害剤、 終 末糖化産物生成阻害剤、 グリコーゲン合成酵素キナーゼ -3阻害薬、 グリコ一ゲ ンホスホリラーゼ阻害薬、 抗高脂血症薬、 食欲抑制剤、 リパーゼ阻害薬、 血圧降 下剤、 末梢循環改善薬、 抗酸化剤、 糖尿病性神経障害治療薬。
2. 一般式 （I) 中、 環 Aが、 芳香環または複素環、 R2、 R R4が、 水素原 子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシ ル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 置換基を有してもよいァリール基 、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 ベンジルォキシ基、 置換基を有して もよぃァリールォキシ基、 または置換基を有してもよいァリ一ルェチニル基、 - X—が、 —NH—、 -NR5- (R5は低級アルキル基を示す） 、 ― S―、 または 一 CH2—、 一 Y—が、 ― NH—、 -NR5- (R5は置換基を有してもよいァシ ル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有してもよい力 ルバモイル基、 または置換基を有してもよいスルホ二ル基を示す） 、 または一 0 一、 一 Z—が、 一 NH—または一 CH2_、 一 W—が、 -NH-s -NR1 - ( 1は低級アルキル基を示す） 、 または— CH2—、 環 Bが、 置換基を有してもよい 芳香環または置換基を有してもよい脂肪族環である請求項 1記載の医薬組成物。
3. 一般式 （I) 中、 環 Aが、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環又はチォ フェン環、 環 Bが、 置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい シクロへキサン環である請求項 2記載の医薬組成物。
4. 一般式 （I) 中、 R2、 R3、 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 メトキシ 基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 ペンジルォキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 トリフルォ ロメ トキシ基又はトリフルォロメチル基である請求項 3記載の医薬組成物。
5. 一般式 （I) 中、 一 X—が一 NH—または一 NMe—、 一 Y—が、 一 NR5 - (R5は置換基を有してもよいァシル基、 置換基を有してもよいアルコキシ力 ルポ二ル基、 または置換基を有してもよい力ルバモイル基を示す） 、 一 Z—が、 一 CH2—、 —W—がー NH—または— NMe—である請求項 3記載の医薬組成 物。
6. 一般式 （I) 中、 —X—が— NH—または一 NMe―、 一 Y—が、 — NR5 ― (R5は置換基を有してもよいァシル基、 置換基を有してもよいアルコキシ力 ルボニル基、 または置換基を有してもよい力ルバモイル基を示す） 、 —Z—が、 — CH2—、 —W—が— NH—または— NMe—である請求項 4記載の医薬組成 物。 '
7. 一般式 （I) 中、 — Y—が— NAc―、 — N (COCH2 CH3) ―、 -N ( COCH2 CF3) 一、 一 N (C0CF2 CF3) 一、 一 N (C0CH20E t) -
、 -N (C0CH20H) 一、 一 N (COOMe) ―、 または一 N (COOEt ) 一である請求項 6記載の医薬組成物。
8. —般式 （I) 中、 環 Aがベンゼン璟、 ― X—がー NH—、 ― Y—が— NAc 一、 ― N (C0CH2 CH3) 一、 ― N (C0CH2 CF3) 一、 ― N (C0CH2 OEt) —又は— N (C0CH20H) 一、 ― Z—が— CH2—、 ― W—が— NH ―、 環 Bが置換基を有してもよいシク口へキサン環である請求項 2記載の医薬組 成物。
9. 一般式 （I) 中、 環 Aがベンゼン環、 R2、 R R4が、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 シクロプ 口ピル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 シ クロプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 ベンジルォキシ基、 メチルチオ基、 ェチル チォ基、 トリフルォロメトキシ基又はトリフルォロメチル基、 一 X—が一NH— ヽ —Y—が— NAc—ヽ 一 N (COCH2 CH3) 一、 一 N (COCH2 CF3) 一 、 一 N (COCH2OE t) —又は一 N (COCH2OH) ―、 一 Z—が一 CH2 一、 一W—が— NH—、 環 Bが置換基を有してもよいシクロへキサン環である請 求項 1記載の医薬組成物。
10. A群の薬剤が、 インスリン製剤、 インスリン類縁体、 インスリン分泌促進 剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤及び糖吸収阻害剤からなる群から 選ばれる請求項 1〜 9のいずれか 1項記載の医薬組成物。
11. A群の薬剤が、 インスリン製剤、 インスリン類縁体、 スルホニルゥレア剤 、 メグリチニド類、 グリ夕ゾン類、 ビグアナイド剤及びひ-ダルコシダーゼ阻害 剤からなる群から選ばれる請求項 10記載の医薬組成物。
12. A群の薬剤が、 インスリン、 グリクラジド、 グリメピリ ド、 グリベンクラ ミ ド、 ナテグリニド、 レパグリニド、 ミチグリニド、 ピオグリ夕ゾン、 口シグリ 夕ゾン、 メトホルミン、 フェンホルミン、 プホルミン、 ァカルボース、 ボグリボ —ス及びミグリ トールからなる群から選ばれる請求項 11記載の医薬組成物。
13. A群の薬剤が、 ィンスリン分泌促進剤又はビグアナィド剤である請求項 1 0記載の医薬組成物。
14. 高血糖症に起因する疾患を対象とし、 その予防及び/又は治療を目的とす るものである請求項 1〜 13のいずれか 1項記載の医薬組成物。
15. 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症、 耐糖能障害または肥満症を 対象とし、 その予防及び/又は治療を目的とするものである請求項 1〜13のい ずれか 1項記載の医薬組成物。
4
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