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WO2006115285A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2006115285A1
WO2006115285A1 PCT/JP2006/308919 JP2006308919W WO2006115285A1 WO 2006115285 A1 WO2006115285 A1 WO 2006115285A1 JP 2006308919 W JP2006308919 W JP 2006308919W WO 2006115285 A1 WO2006115285 A1 WO 2006115285A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
pharmaceutical composition
reaction
solid pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/308919
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naomi Nagaoka
Shigeyuki Marunaka
Makoto Fukuta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2006115285A1 publication Critical patent/WO2006115285A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the functional characteristics of an orally administered product are basically evaluated by the absorption efficiency of the drug (active ingredient).
  • drug active ingredient
  • bioavailability biological property of the drug, physicochemical Determined by nature.
  • N ⁇ 2-[(3 R, 4 S)-4-( ⁇ 2 ⁇ ⁇ Methoxy-5— [5— (Trifluoronorenomethinole) 1 1 H-Tetrazonol 1 1] Benzyl ⁇ amino) 1-3-phenylpiperidicy 1-yl] 1-2-oxoethyl ⁇ acetamide or Or a prodrug thereof, a saccharide, and a solid pharmaceutical composition containing a hydrophilic water-insoluble substance;
  • [12] A method for producing a solid pharmaceutical composition according to [11], which is granulated by a wet granulation method;
  • a solid pharmaceutical composition comprising mannitol, crystalline cellulose, and a tachycun receptor antagonist having a basic group;
  • [21] A method for preventing / treating lower urinary tract disease, digestive system disease or central nervous disease, which comprises administering an effective amount of the solid composition according to [1] to a mammal;
  • Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • Z a methylene group which may have a substituent.
  • Ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • the compound (I) may be a solid pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) (hereinafter also simply referred to as compound (I)) or a salt thereof or a prodrug thereof. I) can be stably released over time.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention containing the compound has a lower urinary tract symptom, digestive tract disease or central nervous disease. Useful as a preventive / therapeutic agent.
  • Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • Z a methylene group which may have a substituent.
  • a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • Ar represents an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group, each of which may have a substituent.
  • aryl group for example, a C 6 14 aryl group such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like are used, and phenyl is preferable.
  • aralkyl group for example, a C 7 19 aralkyl group such as benzyl, naphthylethyl, benzhydryl, trityl and the like are used, and preferably benzyl or benzhydryl.
  • substituents of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” include, for example,
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ci-s alkylene dioxy eg, methylene dioxy, ethylene dioxy, etc.
  • Nono halogenated which may also be C 2 - 6 alkynyl
  • G Ci Ci- 6 alkylamino eg, dimethylamino, jetylamino, etc.
  • Ci-16 alkyl has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). which may be d one 6 alkyl, and the like (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isobuchinore, sec one Puchinore, tert Buchinore, pen chill, hexyl and the like to).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by 4 ′ include, for example, the “optionally substituted group” represented by R 1 described later. The same as the “hydrocarbon group”.
  • substituted of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , for example, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), which may have substituent (s) Examples thereof include a hydroxy group and an acyl group.
  • a hydroxy group and an alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group, etc.
  • acyl group as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R 3 , for example,
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” in the above-mentioned “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include monoreforino, thiomorpholino, piperazi N-1 _yl, piperidino, pyrrolidine 1-1-yl and the like.
  • the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec. Puchinore, tert Buchinore, hexyl, etc.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Lower alkoxy groups for example, C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentinoreoxy, hexyloxy, etc.
  • Mono-lower alkylamino groups for example, mono-amino such as methinoreamino and ethylamino
  • Lower alkyl group for example, C ⁇ s alkylcarbonyl group such as acetyl and propionyl
  • Mono-lower alkyl group rubermoyl group for example, mono-C 6 alkyl unit rubermoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.
  • Aryl force rubamoyl group for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.
  • Aryl force rubamoyl group for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.
  • Ariru group e.g., phenyl, C 6 of naphthyl - like 1 0 Ariru group
  • Ariruokishi group e.g., Fueninoreokishi, C 6 such Nafuchiruokishi - like 1 0 ⁇ Li Ruokishi group
  • a lower alkylcarbonylamino group which may be halogenated for example, a halogenated group such as acetylamino, trifluoroacetylamino, etc.
  • Examples of the “5- or 6-membered heterocyclic group” represented as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 include a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • Examples of the above-mentioned “5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidier, tetrahydrofuryl, tetrahydrochenyl, piperidyl, tetrahydropyraenole, morpholinyl, thiomorpholinole, piperazil and the like.
  • non-aromatic heterocyclic groups may further be condensed with other aromatic or non-aromatic homocyclic rings or heterocyclic rings.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic group” may have a substituent such as an oxo group.
  • Examples of the “acinole group” represented by R 1 include the same “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. .
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms containing 5 or 1 to 4 members (preferably 5 to 10 members) (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic or Bicyclic) and heterocyclic groups.
  • Lower alkenyl groups e.g., Bulle, Ariru, isopropenyl, Puteyuru, C 2 _ 6 alkenyl groups such as iso Buteyuru etc.
  • one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms are 5 to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group, etc., which may be substituted by 1 or 2 oxo groups, etc.
  • X is preferably 0 or NH.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) examples include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 above.
  • Z is preferably a methylene group.
  • Power, et 1 a substituent selected to 3 have also been good Le , hydrocarbon radical (C ⁇ e al Kill group, C 7 - 19 Ararukiru group (benzyl group) or a C 6 - 14 Ariru group (Fuel group, etc.)),
  • X is 0 or NH
  • ring a represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Ariruokishi group e.g., such as C 6 _ Ariruokishi group such as phenoxy.
  • Lower Arukanoiru group e.g., formyl; Asechiru, propionyl, butyryl, etc.
  • C WINCH 6 alkyl one carbonyl group such Isobuchirinore
  • Aryl group eg C 6 — 10 aryl group such as benzoyl, naphthoyl, etc.
  • Mono-lower alkylamino groups for example, monoalkylamino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.
  • Arylthio groups for example, C such as phenylthio, naphthylthio, etc.
  • Alkylsulfonyl groups for example, Ci-ealkylsulfonyl groups such as methinoresulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.
  • arylsulfonyl groups for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.
  • Mono-lower alkylamino group for example, monoamino such as methylamino and ethylamino
  • the “C ⁇ 6 alkyl group” of the “optionally substituted C ⁇ s alkyl group” has 1 to 5 of the above substituents at the substitutable position of the alkyl group, preferably 1 Or 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • It is preferably a 6- alkyl group optionally having 3 substituents selected from ureido, and the like.
  • R 13 is
  • R 12 is a hydrogen atom, C 3 alkyl group or a C 3 - shows the 6 cycloalkyl group.
  • the a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the a ring may further have 1 to 8 substituents in addition to the R 11 4-position NH at the 1-position and the 3-position phenyl group.
  • R 13 and R 14 may have an oxo group and may form a 5- to 7-membered ring.
  • salts in “compound (I) or salt thereof” and “compound (A) or salt thereof” include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, and organic acids. And salts with basic or acidic amino acids.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Compound (a) can also be produced by the following method.
  • the raw material compound includes a case where a salt is formed, and examples of such a salt include the same salts as those described later.
  • the compound obtained in each step can be used as a crude crude product in the reaction solution for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be recrystallized, distilled, chromatographed. It can be easily purified by such separation means.
  • a compound in the formula is commercially available, a commercially available product can be used as it is.
  • the compound (a a) has the formula (a b):
  • Examples of the base include sodium hydroxide, lithium hydroxide hydroxide, etc .; hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lithium; carbonates such as sodium carbonate, carbonated lithium Acetates such as sodium acetate; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and ⁇ -methylmorpholine; aromatic amines such as pyridine, picoline, ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline, and the like.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (ab).
  • the amount of compound (ba) to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (ab).
  • Conversion of compound (d) to imine or oxime can be carried out using a known method, for example, using various amines in a solvent inert to the reaction.
  • metal hydrides examples include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanohydride, dibutylaluminum hydride.
  • Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.), sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are preferred.
  • the amount of the metal hydride to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine or oxime.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, Preferably, it is about 0.5 hours to about 40 hours.
  • the following reduction reaction can be carried out without isolating the intermediate imine or oxime, and the amine compound (c) can be obtained directly from the compound (d) force.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • Examples of reactive derivatives of compound (e) include the formula (e a):
  • a salt thereof hereinafter referred to as a reactive derivative (e a)
  • compound (f) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (f)), and the resulting imine or iminium ion is subjected to a reduction reaction.
  • compound a salt thereof (hereinafter referred to as “compound”), and the resulting imine or iminium ion is subjected to a reduction reaction.
  • the imine or imminium ion formation reaction and its reduction reaction can be carried out according to the method described in Step 1, V.
  • R 12 ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring b represents a benzene ring which may have a substituent and may be condensed
  • Other symbols are as defined above.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 12 ′ include, for example, a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, isobutinore , sec- Puchinore, tert- Puchinore, pen chill, C WINCH 6 alkyl cyclohexyl, etc., etc., to), a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, C 3 of cyclohexyl, etc., to a consequent opening - 6 Shikuroa alkyl group), lower alkyl -
  • prop Rugiru - like 6 alkynyl group a lower alkenyl group (e.g., Bulle, ⁇ Li Le, isopropenyl, Buteyuru, c 2 _ 6 alkenyl groups such as Isobuteyuru etc.), ⁇ aralkyl group (e.g., benzyl, alpha - methylbenzyl, such as phenethyl C 7 — ij aralkyl group, etc.), aryl groups (eg, C 6 — i such as phenyl, naphthyl, etc., aryl groups, etc., preferably phenol groups, etc.).
  • aralkyl group e.g., benzyl, alpha - methylbenzyl, such as phenethyl C 7 — ij aralkyl group, etc.
  • aryl groups eg, C 6 — i such as phenyl, naphthy
  • This step consists of compound (d) and formula (h):
  • the amount of the optically active amine (h) to be used is about 0.9 to about 10 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (d).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used.
  • the reaction temperature is usually about 30 ° C. to about 20 ° C., preferably about 50 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0. 1 hour to about 48 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours.
  • reaction can be promoted by an azeotropic dehydration operation known per se.
  • T H F complex T H F complex, catechol poran, etc.
  • sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium acetooxyborohydride and the like are preferable.
  • the amount of metal hydride to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent include methanol, ethanol, propanol, butanol, Alcohols such as benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include ethers such as tilether, dimethoxetane, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
  • a preferred solvent is an alcohol, with ethanol being particularly preferred.
  • the solvent can be used in a solvent-free state up to about 100 times by weight or less of the imine solvent.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used include a heterogeneous catalyst in which a transition metal is supported on a support.
  • Non-homogeneous catalysts include, for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium oxide such as palladium oxide; nickel such as developed nickel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon Etc.
  • heterogeneous catalysts supporting palladium are preferable, and palladium carbon and palladium carbon hydroxide are particularly preferable.
  • This reaction is more preferably a reductive alkylation reaction, and it is preferable that ⁇ — ⁇ 2-[(3 R, 4 S) 4-1 4-amino-3-phenylbiperidine -1-yl] -1--2-oxoethyl ⁇ acetamide or Its salt and formula
  • Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, esters such as ethyl acetate, forces such as acetic acid / reponic acids, methanol, ethanol, 2-propanoles, butanols, alcohols such as benzalkanols, -Trinoles such as acetoetryl, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Tyl sulfoxide or the like is used. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the imine produced here can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc., but it is preferable to carry out the reductive reaction as it is without isolation.
  • Examples of the reduction reaction of imine or imidium ion include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride as a reducing agent examples include the metal hydrides exemplified in Process B, but preferably sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyhydrogen borohydride and the like. And most preferably sodium triacetoxyborohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine or imime ion.
  • Preferred solvents are strength rubonic acids, halogenated hydrocarbons and esters. More preferably, it is a mixed solvent of sulfonic acids and halogenated hydrocarbons, carboxylic acids and esters.
  • acetic acid is preferable for carboxylic acids
  • dichloromethane is preferable for halogenated hydrocarbons
  • ethyl acetate is preferable for esters.
  • a mixed solvent of dichloromethane and acetic acid, ethyl acetate and succinic acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually about _80 ° C to about 80 ° C, preferably about _40 ° C to about 40 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours. Preferably from about 1 hour to about 24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include the catalysts exemplified in Step B of Step B, preferably palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, and acid palladium, and most preferably palladium carbon.
  • the catalyst is used in an amount of about 0.01 to about 1 equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalent.
  • solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • toluene is preferred.
  • the amount of solvent used is appropriately determined according to the solubility of N— [2-oxo-2- (4-oxo-1-3-biperiperidine)] ethyl] acetamide and (VII). .
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually about 30 ° C to about 20 ° C (preferably about 50 ° C to about 150 ° C, and the reaction time is usually about 0 ° C. 1 hour to about 48 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours.
  • the imine is hydrogenated to be converted into an optically active compound ().
  • [(1 S) _ 1 _phenylethyl] amine is used as the optically active amine (h ′)
  • the optically active compound () is optically active.
  • the compound (i ') is N— [2—oxo 2—
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of the substrate (imine).
  • the solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compound.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, hexane, etc.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include the catalysts exemplified in Step B of Step B, preferably a nickel catalyst, particularly preferably a developed nickel catalyst.
  • the amount used is about 0.01 to about 10 equivalents, preferably about 0.1 to about 5 equivalents.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • a preferred solvent is an alcohol, with ethanol being particularly preferred.
  • the solvent can be used in a solvent-free state up to 100 weight times or less of the solvent of the substrate, but it is usually preferable to use about 5 to about 30 times weight of the substrate.
  • Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is, for example, usually about 0.1 to about 5 MPa, preferably about 0.1 to about IMP a.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 60 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 120 hours.
  • N— ⁇ 2-[(3 R, 4 S) 1-41amino-3_phenylpiperidine-1-1] -1-oxoethyl ⁇ acetamide is obtained as a free compound
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide
  • organic acids eg methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • N-acetylyldaricin When N-acetylyldaricin is used as the acylating agent, it can be produced, for example, by using a condensing agent.
  • the “condensation agent” include N, N′-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropinole) carposimide hydrochloride, carbodidiimidazole, and G (N-succin).
  • the “organic phosphorus compound” is reacted in the presence of a base according to the method described in, for example, JP-A-5-8-43979.
  • the “organophosphorus compounds” include methenore phenylene phosphate, etheno ole o-phenylene phosphate (EPPA) and other ano quinoles o_phenylene phosphite, fenenore o-phenylene phosphite, p —Caroline fenenole o-phenylene phosphite and other aryleno olefins—diphenyl / phospholinoleazide are used.
  • the amount of the "condensing agent" to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the substrate.
  • the amount of the reactive derivative (b a ') to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of substrate.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 15 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 ° C. Time, preferably about 30 minutes to about 16 hours.
  • N-acetylyldaricin is most preferred.
  • a method using a condensing agent is desirable, and it is more preferable to add a base.
  • inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acid for example, methanesulfonic acid, benzene
  • Sulfonic acid for example, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum or ammonia
  • organic bases eg, trimethy / reamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, or N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.
  • the compound (a) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • Compound (a) When it contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also included as the compound (a), and also known synthesis methods and separation methods (for example, Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) can be obtained individually. For example, when compound (a) has an optical isomer, an optical isomer resolved from the compound is also included in compound (a).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or an optical isomer is obtained by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or 1,2 secondary amino acid in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy-1- ⁇ - (trifluoromethyl) phenol / Reacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester form or amido form, respectively.
  • an amide or ester diastereomer when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or an alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (a) may be a crystal.
  • the crystal of compound (a) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (a).
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization from solution” includes saturation by changing factors related to the solubility of the compound (dissolved and dissolved, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of solvent.
  • there is a method of shifting from a non-saturated state to a supersaturated state Specifically, for example, concentration method, slow cooling method, reaction method (diffusion method, electrolytic method), hydrothermal growth Law and flux method.
  • Solvents used include, for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorophenol), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc.) , Cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, , Dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water Etc. are used. These solvents may be
  • crystallization from melt examples include normal breathing method (lifting method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method ( VLS method, liquid phase epitaxy method) and the like.
  • a preferred example of the crystallization method is obtained by dissolving the compound (a) in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C. And a method of cooling the solution to a temperature equal to or lower than the melting temperature (for example, 0 to 50 ° C. (preferably, 0 to 20 ° C.)).
  • a suitable solvent eg, alcohols such as methanol and ethanol
  • the crystals thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the melting point of about 124 ° C to about 134 ° C, and by interfacial spacing (d value) of about 7.26, about 4.61, about 4.54, about 4.38 by powder X-ray crystal diffraction.
  • d value interfacial spacing
  • the “A-type crystal” is preferably crystallized from a supersaturated state at a low temperature.
  • the supersaturated temperature is preferably less than 46 ° C, more preferably 30 ° C or less, and most preferably 20 ° C or less.
  • a crystal having a melting point of about 107 ° C. to about .119 ° C. may be added as a seed crystal.
  • the “crystallization method” exemplified for the compound (a) or a salt thereof can be applied, but the “crystallization method from solution” is preferably applied.
  • the “B-type crystal” is preferably crystallized from a supersaturated state at a high temperature.
  • the temperature in the supersaturated state is preferably 46 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, and most preferably 55 ° C. or higher.
  • crystals having a melting point of about 1 24 ° C. to about 1 3 4 ° C. may be added as seed crystals.
  • the crystallization method the “crystallization method” exemplified in the compound (a) or a salt thereof can be applied, but the “crystallization method from solution” is preferably applied.
  • binder examples include pregelatinized starch, gelatin, gum arabic powder, polyvinyl pyrrolidone, dextrin, and punoleran.
  • lubricant examples include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • coloring agent examples include yellow ferric iron oxide and iron sesquioxide.
  • Examples of the “light-shielding agent” include titanium oxide, talc, calcium carbonate, and magnesium carbonate.
  • Examples of the “plasticizer” include polyethylene glycol, propylene glycol, and copolyvidone.
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes those containing talc or / and magnesium stearate in addition to the above components.
  • the “basic group” in the above-mentioned “tachykinin receptor antagonist having a basic group” is a group having affinity with a hydrogen ion, or a group showing donation of an electron pair.
  • Group, guanidino group and the like is a group having affinity with a hydrogen ion, or a group showing donation of an electron pair.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by combining known methods employed according to the dosage form.
  • the conditions for each process may be determined according to conventional methods.
  • the tablet obtained above may be further coated with a film to form a coated preparation.
  • a pan coating apparatus is usually used as the film coating operation.
  • the film-coated tablet include a film-coated round tablet, a film-coated tablet type tablet, and a film-coated type tablet.
  • the film coating solution can be prepared by dissolving or suspending a high molecular weight for film coating such as hydroxypropylmethylcellulose in a solvent such as water. It is preferable to add a colorant and a light-shielding agent to the film coating solution.
  • the product (tablet) temperature when spraying the film coating solution is preferably controlled to about 10 to 100 ° C. More preferably, the temperature is controlled at about 30 to 80 ° C, and more preferably about 40 to 60 ° C.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the above compound can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, nu, ushi, hidge, monkeys, humans, etc.) It can be used as a safe preventive or therapeutic agent for such substance P-related diseases.
  • Lower urinary tract disease for example, frequent urination, urinary incontinence, overactive bladder, dysuria such as interstitial cystitis, pelvic visceral pain, etc.
  • Gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, clone disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (eg, Helicopactor pylori) ( Gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyp, fl dandruff, hemorrhoid disease, peptic ulcer, local ⁇ regeneration S recruitment, vomiting Nausea)
  • Gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, clone disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (eg, Helicopactor pylori) ( Gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyp,
  • Inflammatory or allergic diseases e.g., allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, tracheositis, hemorrhoids, retinopathy, surgery, post traumatic Inflammation, remission of swelling, sore throat, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases eg, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, bone softening , Osteopenia, osteopaget disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of knee osteoarthritis, and destruction of joint tissues in similar diseases
  • Respiratory diseases for example, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus * pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease Cough etc.
  • Infectious diseases [HIV infection, cytomegaloinoles, influenza virus. Herpes virus and other viral infections, rickettsial infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, Helicopactor pylori infection, systemic Infectious fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute vinores encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock syndrome, etc. ]
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, knee cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, Cervical cancer
  • Central neurological diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt ⁇ Jacob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, multiple occurrences Sclerosis) (eg, schizophrenia), depression, mania, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, uncomfortable mental state Central and peripheral neuropathy (eg, head injury, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory impairment Harm (eg, senile dementia, amnesia, cerebral vascular dementia, etc.), cerebrovascular disorders (eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt ⁇ Jacob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, multiple occurrences
  • asymptomatic cerebrovascular disorder e.g., transient cerebral ischemia Seizures, hypertensive encephalopathy, cerebral blood barrier disorders, etc.
  • recurrence and sequelae of cerebrovascular disorders eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, movements of daily living
  • central hypofunction after cerebrovascular occlusion e.g. Cerebral circulation: impaired or abnormal renal circulation automatic regulation, sleep disorder (insomnia), etc.
  • Cardiovascular diseases eg, acute coronary syndromes (eg, acute myocardial infarction, unstable angina), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary intervention (percutaneous coronary artery formation) Restenosis after surgery (PTCA), atherectomy (DCA), stent placement, restenosis after coronary artery bypass surgery, other peripheral arteries (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and Restenosis after bypass surgery, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, ratane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), heart failure (Acute heart failure, chronic heart failure including congestive), Arrhythmia, Atherosclerotic lesion development, Thrombosis, Hypertension, Hypertensive tinnitus, Hypotension, etc.)
  • ischemic heart disease eg, myocardial infar
  • Liver disease eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Knee diseases [eg, chronic knee inflammation]
  • Metabolic disorders eg, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), glucose intolerance, obesity, prostatic hypertrophy, sexual dysfunction etc.
  • Endocrine diseases for example, Addison's disease, Cushing syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.
  • Abnormal properties of blood and blood cell components for example, increased platelet aggregation ability, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion ability, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, self-immune hemolytic anemia , Disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC), multiple myelopathy, etc.
  • Gynecological diseases eg climacteric disorder, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, breast disease, etc.
  • Skin diseases eg keloids, hemangiomas, psoriasis, epilepsy, etc.
  • Eye diseases eg glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • Otorhinolaryngological disorders eg Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, flatness, dysphagia, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be produced by methods other than granulation, for example, conventional methods such as mixing, kneading, tableting, coating, sterilization, and emulsification. Regarding the manufacture of the drug product, for example, you can refer to each section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Further, the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A No. 9 2 6 3 5 4 5.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the compound ( ⁇ ) or compound (I) or the type, administration route, symptoms, patient age, etc. For example, orally to an adult patient with abnormal urination When administered, compounds per kg body weight per day
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing about 0.05 to 5 Omg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg as (A) or compound (I) Can be administered in divided doses.
  • the dosage is the type and content of compound (A) or compound (I), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, Mammals such as humans, rats, mice, cats, dogs, rabbits, rabbits, pigs, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied parenterally, about 0.1 to about 1 week 10 Omg of compound (A) or compound (I) should be released from the dosage form.
  • animal to be administered eg, Mammals such as humans, rats, mice, cats, dogs, rabbits, rabbits, pigs, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an appropriate amount of a pharmaceutically active ingredient other than the compound (A) or the compound (I), as long as it does not impair elution stability. It can also be used in combination with other pharmaceutically active ingredients.
  • compound (A) or compound (I) and other pharmaceutically active ingredients are used in combination, (1) compound (A) or compound (I) or other active pharmaceutical ingredient is administered alone Compared with, the dose can be reduced. More specifically, when compound (A) or compound (I) is used in combination with an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist, compared to when an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist is administered alone. Since the dose can be reduced, for example, side effects such as boil can be reduced;
  • the treatment period can be set longer by selecting Compound (A) or another pharmaceutically active ingredient with a different mechanism of action from Compound (I);
  • the therapeutic effect can be sustained by selecting Compound (A) or another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from Compound (I);
  • Insulin preparations eg, ushi, animal insulin preparations extracted from porcine knees; E. coli, yeast-engineered human insulin preparations; insulin insulin; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, I NS-1 etc.)), insulin sensitivity enhancers (eg, piodaritazone hydrochloride, troglitazone, oral diglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI— 262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), ⁇ -Dalcosidase inhibitor (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emidatetate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) Sulfonylureas (e.g.
  • insulin secretion promoters eg, levaglinide, senaglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLGL_1, nateglinide, etc.
  • di Peptidyl peptidase IV inhibitors eg, NVP—DPP—278, ⁇ —100, ⁇ 32/98, etc.
  • 33 agonists eg, CL_316243, S R-5861 1—A, UL—TG—307, AJ-9677, AZ40140, etc.
  • amylin agonists eg, plumlintide, etc.
  • phosphotyrosine phosphatase inhibitors eg, vanadic acid, etc.
  • gluconeogenesis inhibitors eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-
  • Aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zoponolestat, fidarestat (SNK-860), minarelet Stat (AR 1-509), CT-112, etc., Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3 etc.), AGE inhibitor (eg, ALT-945, Pimagedin, Piratoxatin, N-Phenacillthiazoliu) Mubuguchi mid (ALT-766), EXO-226, etc., active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, etc.), etc.
  • Neurotrophic factor eg, NGF, NT-3 etc.
  • AGE inhibitor eg, ALT-945, Pimagedin, Piratoxatin, N-Phenacillthiazoliu
  • Mubuguchi mid ALT-766
  • EXO-226, etc. active oxygen
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolepastatin, serivastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action (For example, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) etc.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolepastatin, serivastatin or their salts (eg, sodium salt)
  • squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium inhibitors eg, manidipine, diphedipine, amlodipi
  • Efonidipine, dicanorespine, etc. clonidine, etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfluramine, fuenteolamine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.
  • ⁇ lipase inhibitors eg, Orlistat, etc.
  • 33 agonists eg, CL 316243, SR-586 1 1 A, UL—TG—307, AJ—9677, AZ40140, etc.
  • peptide appetite suppressants eg, lebutin
  • CNTF ciliary neurotrophic factor
  • cholecyst hunagoest eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.
  • Xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcimuteopromine salicylate
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazi
  • Trikuguchi lumetiazide hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorthiazide, penflutide, polythiazide, methiclotiazide etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • Chlorbenzenesulfonamide-based preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • metabolic antagonists eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, E.g., vincristine, vindesine, taxonole, etc.
  • cisplatin etopoxide, etc.
  • 5-flurouracil derivatives such as frutsone or neofluxone.
  • Microbial or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides with immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cyto force-in obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon, interferon, etc.) Mouth chicken (IL), etc.
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2, IL-12 among others IL-1, IL-2, IL-12.
  • Progesterone derivatives eg, megestero-monoreacetate
  • Metoku Oral pramide drugs Tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above)
  • Fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid, etc.
  • Mon I GF-1, or antibodies to cachexia-inducing factors TNF-III, LIF, IL-6, Oncostatin M, etc.
  • Steroids eg, dexamethasone
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cycloxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, oral fuecoxip, etc.
  • Glycation inhibitors eg, Dic-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, V X853, prosaptide, etc.
  • central nervous system drugs eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin
  • Antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin
  • Antidepressants eg, antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT—59 4), endothelin receptor antagonists (eg, ABT) — 627), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indoleamine uptake inhibitors (eg, floxetine, paroxetine), n
  • Cabsaicin protein kinase C inhibitors (eg, LY-333531), anxiolytics (eg, benzodiazepines), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil), dopamine receptor agonists (eg, apomorphine), dopamine receptors Antagonists (eg, haloperidonor), serotonin receptor agonists (eg, tandospirone taenoate, sumatriptan, tegaserod), serotoene receptor antagonists (eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron), serotonin uptake inhibitors (eg, , Flupoxamine maleate, floxetine, paroxetine), sleep inducers (eg, triazolam, zolpidem), hypnotics (eg, ramelteon), anticholinergic drugs, a receptor blockers (eg, tamsulosin
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR 1 5 9 8 9 7, GR 1 4 9 8 6 1, SR48 9 6 8 (saredutant), SR 1 44 1 90, Y ⁇ 3 5 3 75, ⁇ 3 8 3 3 6, ZD 7 944, L 1 743 9 8 6, MD L 1 0 5 2 1 2 A, ZD 6 0 2 1, MDL 1 05 1 7 2A, SCH 20 5 5 2 8, SC H6 Piperidine derivatives such as 2 3 73, R_ 1 1 3 28 1, Perhydroisoindole derivatives such as RPR-1 06 1 4 5, Quinolines such as SB-4 14240 Derivatives, pyropyrimidine derivatives such as ZM-253270, pseudopeptide derivatives such as MEN1 1420 (nepa du tant), SCH217048, L 659877, PD-1 47714 (CAM-2291), MEN 10376 S 16474, etc. , GR 100679, DNK333, GR 9480, UK—22467
  • the pharmaceutical composition of the present invention in which compound (A) or compound (I) and a concomitant drug are combined or used in combination includes (1) a pharmaceutical composition comprising compound (A) or compound (I) and a concomitant drug. These include those formulated in a single form, and (2) those in which the pharmaceutical composition containing Compound (A) or Compound (I) and the concomitant drug are separately formulated. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention comprises the compound (A) or compound (I) and the active ingredient of the concomitant drug separately or simultaneously, as they are or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, etc. It can be formulated by the same method as the composition.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical composition, formulation, type, type of active ingredient, etc. It is different and is not particularly limited.
  • the total dose of Compound (A) or Compound (I) and the concomitant drug is not particularly limited as long as it does not cause side effects, but it is usually about 0.005 to 1 per kg body weight of mammals by oral administration. 00 mg, preferably about 0.05 to 50 mg, more preferably about 0.2 to 30 mg, which is usually administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered first, it is used in combination within 1 minute to IS, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a method of administering a drug can be mentioned.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and the pharmaceutical composition of the present invention formed into an oral administration preparation after about 15 minutes.
  • about 0.005 to 10 Omg / kg is orally administered as a daily dose.
  • Solvent Liquid A; 0.05% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% Trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
  • Injection volume 2 ⁇ L
  • flow rate 0.5 mL / min
  • detection method UV 220 nm MS conditions
  • Injection volume 2 A (L, flow rate: 0.5 mL / min, detection method: UV220 nm MS conditions
  • Solvent Liquid A; 0.1% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.1% Trifanoleo mouth Acetic acid-containing acetonitrile
  • step 5 A solution of the compound obtained in step 3 (2. OO g), hydrochloric acid (0.2 mL) and palladium carbon (10 wt%, 0.30 g) in ethanol (3 OmL) was added to 0.5 M Pa of hydrogen. The mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours in an atmosphere. After the catalyst was filtered off, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-ferro-4-piperidone as a pale yellow powder. The obtained product was used in the next step without further purification. (Process 5)
  • Di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g) was added to a solution of the compound obtained in step 4 (3.47 g) and Et 3 N (2.76 mL) in acetonitrile (5 OmL). Stir for hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • step 1 To a solution of the compound obtained in step 1 (1.20 g) in THF (12 mL) was added 1MK-se 1 ectride / THF (7 mL) solution at _78 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 12 The following Reference Example compounds are described in Reference Example 12, using tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate and the corresponding halogenated compounds (4-fluoro-2-methylbromobenzene, 2-chloropyridine). It was synthesized by reacting and processing in the same way as the method.

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Abstract

本発明は、Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミドもしくはその塩またはそのプロドラッグ、糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医薬組成物に関する。本発明によれば、経時的な溶出安定性に優れた医薬組成物を提供することができる。

Description

明細書
医薬組成物
技術分野
本発明は、 経時的な溶出安定性に優れた固形医薬組成物に関する。
.. 背景技術
経口投与製剤の機能特性ほ、 基本的に薬物 （活性成分) の吸収効率により評価 される。 経口投与において、 投与された薬物量のうち消化管から吸収され循環血 流中に到達したものの割合、 すなわちバイオアベィラピリティー （生物学的利用 能） は薬物の生物学的性質、 物理化学的性質により決定される。
—方、 製剤からの薬物の放出 (溶出） 特性ち、.同様に薬物の吸収 ' いては 治療効果を決定する重要な要因となる。 とのバイオア イラビリティーを下げる 要因がある場合は医薬品開発に困難が生じることとなる。 よって、 経口投与製剤 には投与後に速やかに薬物が製剤から溶出され、 かつ安定した溶出特性を有する . ことが望まれる。 しかしながら、 従来から用いられてきた一般的な製剤処方では、 水分などの外部環境のため製剤が経時変化し、 上記薬物の溶出特性にも経時的な 変化が生じることが多い。 .
発明の開示 ：
.すなわち、 投与後に速やかに薬物が溶出するとともに、 薬物の溶出特性が外部 環境による影響を受けにくく、 経時変化が少ない医寒組成物が渴望され Tい.た。 ' そこで本願発明者らは鋭意検討を行ったところ、'活性成分としての特定の化合 物、 糖類および親水性水不溶性物質を含む医薬組成物が上記課題を解決すること を見出した。
すなわち、 本発明は、
〔1〕. N— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) - 4 - ( { 2 ·^メトキシー 5— [ 5— （トリ フノレオロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3— フエニルピペリジシー 1—ィル] 一 2—ォキソェチル} ァセトアミ ドもしくはそ の塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医 薬組成物；
〔2〕 N— {2— [ (3 R, 4 S) -4- ( {2—メトキシー 5— [5— （トリ フルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3— フエ二ルビペリジン一 1一ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはそ の塩またはそのプロドラッグの含有量が組成物全体に対して 0. 3重量。/。〜 65 重量％である 〔1〕 記載の固形医薬組成物；
〔3〕 糖類が二糖類または糖アルコール類である 〔1〕 記載の固形医薬組成物；
〔4〕 糖アルコール類がマンニトールである 〔3〕 記載の固形医薬組成物； [5] 糖類の含有量が組成物全体に対して 30重量％〜 90重量％である 〔 1〕 記載の固形医薬組成物；
〔6〕 親水性水不溶性物質がセルロース類である 〔1〕 記載の固形医薬組成物；
〔7〕 セルロース類が結晶セルロースである 〔6〕 記載の固形医薬組成物；
〔8〕 セルロース類が低置換ヒドロキシプロピルセルロースである 〔6〕 記載の 固形医薬組成物；
〔 9〕 親水性水不溶性物質の含有量が組成物全体に対して 5重量。/)〜 40重量％ である 〔1〕 記載の医薬組成物；
〔10〕 糖類の含有量 Z親水性水不溶性物質の含有量の比率が 2を超える 〔 1〕 記載の固形医薬組成物；
〔1 1〕 N- {2- [ (3 R, 4 S) —4一 （ {2—メ トキシ一 5— [5— (ト リフルォロメチル) — 1 H—テトラゾールー 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3 —フエ-ルビペリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくは その塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含む混合物を 造粒することを特徴とする 〔 1〕 記載の固形医薬組成物の製法；
〔12〕 湿式造粒法で造粒される 〔11〕 記載の固形医薬組成物の製法；
〔13〕 流動層造粒法で造粒される 〔11〕 記載の固形医薬組成物の製法；
〔14〕 錠剤である 〔1〕 記載の固形医薬組成物； 〔1 5〕 40°C、 75%相対湿度下で 2ヶ月保存後の N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4一 （ {2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチノレ) 一 1 H—テト ラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） _ 3—フエエルピぺリジン一 1—ィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドもしくはその塩またはそのプロドラッグ の溶出率 （％) と溶出率初期値との差が ±25%以内である 〔1〕 記載の固形医 薬組成物。
〔16〕 初期相対湿度 5 %〜 75 %で密封後、 40 °Cで 2ヶ月経過時の N _ { 2 ― [ (3R, 4 S) 一 4一 ( { 2—メトキシ一 5 _ [5— （トリフルォロメチ ル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3一フエ二ルピぺ リジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその塩またはそ のプロドラッグの溶出率 （％) と溶出率初期値との差が ±25%以内である
〔1〕 記載の固形医薬,組成物；
〔1 7〕 タキキュン受容体拮抗剤である 〔1〕 記載の固形医薬組成物； 〔1 8〕 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤である 〔 1〕 記載の固形医薬,袓成物；
〔1 9〕 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不 安神経症、 不安症状、 骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防 '治療剤である 〔1〕 記載の固形医薬,袓成物；
〔20〕 マンニトール、 結晶セルロース、 および塩基性基を有するタキキュン受 容体拮抗剤を含有する固形医薬組成物；
〔21〕 哺乳動物に対して、 〔 1〕 記載の固形組成物の有効量を投与することを 特徴とする下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療方法；
〔22〕 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防■治療剤を製造す るための 〔1〕 記載の固形医薬組成物の使用；
〔23〕
式
Figure imgf000005_0001
(I )
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基ま たは芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換 基を有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、 B環は置換基を有してい てもよい芳香環を示す。 但し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換 基を有した芳香環を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医薬組成物；
〔2 4〕 糖アルコール、 セルロース類、 および塩基性基を有するタキキュン受容 体拮抗剤を含有する固形医薬組成物、
に関する。
なお、 本明細書中では、 上述の 「本発明の固形医薬組成物」 と 「本発明の医薬 糸且成物」 とはしばしば同義で用いられる。
本発明によれば、 活性成分としての特定の化合物、 糖類および親水性水不溶性 物質を含む固形医薬組成物は、 当該特定の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを経時的に安定して放出することができる。
特に、 本発明によれば、 従来の医薬組成物では経時的な溶出安定性が不十分で あった N— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) —4一 ( { 2—メトキシー 5— [ 5— (トリ フルォロメチル） — i H—テトラゾール一 1一^ fル] ベンジル } ァミノ） 一 3— フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] _ 2 _ォキソェチル } ァセトアミド （以下、 化 合物 （A) ともいう） もしくはその塩またはそのプロドラッグを経時的に安定し て放出することができる固形医薬組成物を提供することができる。 また、 本発明によれば、 式 （I) で示される化合物 （以下、 単に化合物 (I) と もいう） もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む固形医薬組成物である場 合も同様に化合物 （I) を経時的に安定して放出することができる。
上記化合物 （A) および化合物 （I) は優れたタキキュン受容体拮抗作用を有 するので、 当該化合物を含む本発明の固形医薬組成物は、 下部尿路症状、 消化器 疾患または中枢神経疾患等の予防 ·治療剤として有用である。
図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 Aの溶出率を示すグラフである。 日局パドル法に従い、 50 r p m、 37 °C、 n = 6の条件で行なつた。 試験液には、 崩壊試験法第 2液 （ p H 6.8) 900mlを用いた。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明を詳細に説明する。
N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4— ( {2—メトキシー 5— [5— （トリフ ォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジノレ） ァミノ） 一 3—フ 二ルビペリジン _ 1一ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミ ド （化合物 (A) ) は、 式
Figure imgf000006_0001
で表される
また、 式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基ま たは芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換 基を有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は置換基を有してい てもよい芳香環を示す。 伹し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換 基を有した芳香環を示す。 〕 で表される化合物は以下のように定義される。
A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基または芳 香族複素環基を示す。
「ァリール基」 としては、 例えば、 フエエル、 ナフチル、 アントリル、 フエナ ントリル等の C 6 1 4ァリール基等が用いられ、 好ましくは、 フエニルである。
「ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 ナフチルェチル、 ベンズヒ ド リル、 トリチル等の C 7 1 9ァラルキル基等が用いられ、 好ましくは、 ベンジル またはべンズヒ ドリルである。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれた 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 イミダ ゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 チアジァゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾ リル等） 等が用いられる。
該 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基とし ては、 例えば、
( 1 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、
( 2 ) C i -sアルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ 等） 、
( 3 ) ニトロ、
( 4 ) シァノ、 5) ハロゲン化されていてもよい 6アルキル、
6) ノヽロゲン化されていてもよい C2— 6アルケニル、
7) ノヽロゲン化されていてもよい C2— 6アルキニル、
8) ノヽロゲン化されていてもよい C3— 6シクロアルキル、
9) C6— 14ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチノレ、 2一ナフチル、 ビフエ リル、 2—アンスリル等） 、
10) ハロゲン化されていてもよい d— eアルコキシ、
1 1) ハロゲン化されていてもよい c i— 6アルキルチオまたはメルカプト、
1 2) ヒドロキシ、
(1 3) ァミノ、
14) モノー〇 6アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、
15) モノー C6一 14ァリールァミノ (例、 フエエノレアミノ、 1一ナフチノレア ノ、 2—ナフチルァミノ等） 、
16) ジー C i一 6アルキルァミノ (例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、
17) ジー C6— 14ァリールァミノ (例、 ジフエニノレアミノ等) 、
18) ァシル、
1 9) アシノレアミノ、
20) ァシルォキシ、
21) 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、
22) 5ないし 10員芳香族複素環基 （例、 2—または 3—チェニル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—， 3—， 4一， 5—または 8—キノリル、 1一， 3—， 4一または 5—イソキノリル、 1—， 2—または 3—^ fンドリル、 2—べ ンゾチアゾリル、 2_ベンゾ [b] チェニル、 ベンゾ [b] フラエル等） 、 (23) スノレホ、
(24) C6— 14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 ナフチノレオキシ等） 等 から選ばれる 1ないし 3個が挙げられる。 上記 「ハロゲン化されていてもよい Ci一 6アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい d一 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソブチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペン チル、 へキシル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—プロ モェチル、 2, 2， 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 4, 4, 4—トリ フノレオロブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C2— 6アルケエル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2— 6アルケニル （例、 ビニル、 ァリル、 イソプ ロぺニル、 ブテニル、 イソブテニノレ、 s e c—プテニノレ等） 等が挙げられる。 具 体例としては、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル、 s e c—ブテニル、 3, 3, 3 _トリフルオロー 1一プロぺニノレ、 4， 4, 4ート リフルオロー 1—ブテニル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C2_6アルキ -ル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2_6アルキ-ル （例、 ェチュル、 プロパルギル、 プチニル、 1—へキシュル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 ェチュル、 プ 口パルギル、 ブチュル、 1—へキシュル、 3, 3， 3—トリフルォロ一 1—プロ ピエル、 4, 4, 4一トリフルオロー 1一プチニル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C3— 6シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク口へキシル等) 等が挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピノレ、 シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 4， 4—ジクロロシク口へキシノレ、 2, 2, 3， 3ーテトラフルォロシク口ペンチル、 4一クロロシク口へキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素等) を有していてもよい — 6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 s e c一ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 例えばメ ト キシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4_ト リブノレオロブトキシ、 ィソプトキシ、 s e cーブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキ シルォキシ等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C^eアルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素等) を有していてもよい Ci— 6アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピノレチォ、 プチルチオ、 s e c一プチ/レチォ、 t e r t一プチルチオ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォ 口メチノレチォ、 トリフノレオ口メチノレチォ、 ェチノレチォ、 プロピルチオ、 イソプロ ピルチオ、 ブチルチオ、 4， 4, 4—トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。
上記 「ァシル」 としては、 例えば、
一 （C = 0) — R3、
一 (C=S) ~R 一 SO2— R3、
— SO— R3、
一 (P = 0) (OR4) (OR4' ) (R3は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有して いてもよい複素環基を示し、 1 4ぉょび1 4' は同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ）
などが挙げられる。
R 尺4ぉょぴ! 4' でそれぞれ示される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいヒド ロキシ基、 ァシル基などが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、
( i ) ヒドロキシ基、
( i i ) Ci一 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキシ、 t一ブトキシ基など） 、
( i i i ) C6— 14ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキ シ基など） 、
( i V) C アルキル一カルボエルォキシ基 （例えば、 ホルミルォキシ、 ァセ トキシ、 プロピオニルォキシ基など） 、
(V) C6— 14ァリール一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ペンジノレオキシ、 ナフ チルーカルボニルォキシ基など）
などが挙げられ、 好ましくは、 ヒドロキシ基および アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。 R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「ァシル基」 としては、 例えば、
― (C = 0) — R' '、 一 (C = S) _R' '、 一 S〇2— R '、 一 SO— R '、 - (C = 0) NR ' R' , '、 ― （C = O) O— R '、 - (C=S) 〇一 R' '、 - (C = S) NR' ' R" '
〔式中、 R 'はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 を示し、 R' ' 'はそれぞれ水素原子または低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c_プチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの アルキル基など、 特にメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピルなどの C 3アルキル基などが好ましい。 ） を示 す。 〕
で表されるァシル基などが挙げられる。
R' 'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のもの が挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 として例示した 「〇ト6アルコキシ 基」 、 「C6— 14ァリールォキシ基」 、 「じ アルキル一カルボエルォキシ 基」 および 「C6一 14ァリール一カルボ-ルォキシ基」 はさらに後述する R1で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなど で置換されていてもよく、 これらの置換基としては特にハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） などが好ましい。
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 は、 環状ァミノ。基 （例 えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含ん でいてもよい 5ないし 9員の環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ基など） など） を形成していてもよい。 R 3で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 前記の R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 とし ての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と同様のものなどが挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 後 述する R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが挙 け'られる。
上記 「ァシルァミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 Cい 6アルキル一力 ルボニルァミノ (例、 ァセチルァミノ等) 、 C 6一 1 4ァリール一カルボニルアミ ノ (例、 フエ二ルカルポニルァミノ、 ナフチルカルポニルァミノ等） 、
C ^ 6アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボ-ルァミノ、 ェトキ シカルポニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ 等） 、 C i— 6アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホ -ルァミノ、 ェチル スルホニルァミノ等） 、 C 6 4 4ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスル ホニルァミノ、 2一ナフチノレスノレホニノレァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ 等） 等が挙げられる。
上記 「ァシルォキシ」 としては、 例えば — 6アルキル一力ルポニルォキシ
(例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C 6一 1 4ァリール一カルボエルォ キシ (例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等) 、 C — 6アルコキ シ一カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルポニルォ キシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシ等） 、 モノー C 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカ ルバモイルォキシ等) 、 ジー C _6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチ ルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等） 、
C 6— 3 4ァリール一力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナ フチルカルバモイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキシ等が挙げられる。
上記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えばモノレホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジ ンー 1 _ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1ーィル等が挙げられる。 該 「置換基 を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例え ば C 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソプチル、 s e c一プチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペンチル、 へキシル等） 、 C 6 ― 1 4ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエェリル、 2 一アンスリル等) 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—または 3—チェェ ノレ、 2—， 3—または 4—ピリジル、 2 - , 3—， 4—， 5—または 8—キノリ ノレ、 1 - , 3—， 4—または 5—イソキノリル、 1一， 2—または 3—インドリ ル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾ [ b ] フラニル 等） 等の 1ないし 3個が挙げられる。
A rとしては、 それぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ベンズヒドリ ル基またはべンジル基が好ましく、 より好ましくはそれぞれ置換基を有していて もよいフエ-ル基またはべンズヒドリル基である。
該 「置換基」 としては、 1 ) ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子など） 、 2 ) C ^ eアルキル基、 および 3 ) 複素環基 （炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含 む 5または 6員の芳香族複素環基 （ピリジルなど） ） などから選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基が好ましい。
A rとして、 最も好ましくはフエ-ル基である。
R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換 基を有していてもよい複素環基を示す。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と しては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水 素基等が挙げられ、 炭素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。 具体的には、 例え ばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基等 力 いられる。 「アルキル基」 は、 例えば低級アルキル基等が好ましく、 例えばメチル、 ェチ ノレ、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t ーブチル、 ペンチル、 へキシル等の -6アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」 は、 例えば低級アルケニル基等が好ましく、 例えばビニル、 1一プロぺニル、 ァリル （allyl) 、 イソプロべ-ル、 ブテニル、 イソブテュル 等の C 2— 6アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」 は、 例えば低級アルキ-ル基等が好ましく、 例えばェチニル、 プ口パルギルおよび 1一プロピエル等の C 2 _ 6アルキ二ル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」 は、 例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、 例えば シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シク口へキシノレ等の
C 3ー6シクロアルキル基等が汎用される。
「ァリール基」 は、 例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエェ リルおよび 2—アンスリル等の C 6— i 4ァリール基等が好ましく、 例えばフエェ ル基等が汎用される。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が 有していてもよい置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、
二トロ基、
シァノ基、
ヒドロキシ基、
ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオロメチノレ、 ェチル、 2—プロ モェチル、 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 4 , 4 , 4一トリフノレオロブチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチノレ、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシル等のハロゲン化されていてもよい C — 6アル キル基等） 、
低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシ等の C アルコキ シ基等） 、
アミノ基、
モノー低級アルキルァミノ基 (例えば、 メチノレアミノ、 ェチルァミノ等のモノー
C — 6アルキルアミノ基等） 、
ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジー 一 6アルキルアミノ基等） 、
カルボキシル基、
低級アルキル力ルポ-ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等の C ^sアルキ ルーカルボニル基等） 、
低級アルコキシカルボ-ル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシカルボ二/レ、 ブトキシカルポ-ル等の C _ 6アルコキシ一カルボ ニル基等） 、
力ルバモイル基、
チォカルバモイル基、
モノー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカル バモイル等のモノー C 6アルキル一力ルバモイル基等） 、
ジー低級アルキル力ルバモイル基 (例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ノレバモイル等のジ一 C i _ 6アルキル一力ルバモイル基等） 、
ァリール力ルバモイル基 （例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイ ル等の C 。ァリール一力ルバモイル基等） 、
ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C 6— 1 0ァリール基等） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエニノレオキシ、 ナフチルォキシ等の C 6— 1 0ァリ ールォキシ基等） 、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルァミノ基 (例えば、 ァセチ ルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ等のハロゲン化されていてもよレ、
C卜 6アルキル一カルボニルァミノ基等） 、
ォキソ基、
5または 6員の複素環基、
等が用いられる。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 上記の置換 基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有 していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なってい てもよい。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として 表される 「5または 6員の複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む、 5または 6員の芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の 5または 6員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「5または 6員の芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェ-ル、 ピ 口リル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 イミ ダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2， 3一ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサジ ァゾリル、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2 , 3—チアジア ゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリミジ -ル、 ピラジニル、 トリアジニルなどが挙げられる。
上記の 「5または 6員の非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジエル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロチェニル、 ピペリジル、 テトラヒドロピラエ ノレ、 モルホリニル、 チオモルホリニノレ、 ピペラジ-ルなどが挙げられる。
これらの非芳香族複素環基は、 更に他の芳香族若しくは非芳香族の同素環若し くは複素環と縮合していてもよい。 「5または 6員の複素環基」 は、 ォキソ基などの置換基を有していてもよい。 R 1で示される 「アシノレ基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様 のものが挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1種 または 2種の 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへテロ原子を含む 5な いし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環式ないし 3環式、 好ましくは 単環式または 2環式） 複素環基等が挙げられる。 例えば 2—または 3 _チェニル、 2—または 3—フリル、 1一、 2 _または 3—ピロリル、 1—、 2—または 3— ピロリジニル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 3—、 4一または 5—イソ ォキサゾリル、 2—、 4一または 5—チアゾリル、 3—、 4一または 5—ィソチ ァゾリル、 3—、 4一または 5—ピラゾリル、 2—、 3—または 4一ビラゾリジ ニル、 2—、 4一または 5—ィミダゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環 基、 例えば 2—、 3—または 4 _ピリジル、 N—ォキシド一 2—、 3—または 4 —ピリジル、 2—、 4一または 5—ピリミジニル、 N—ォキシド一 2—、 4一ま たは 5—ピリミジェル、 チオモルホリエル、 モルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 3—または 4ーピペリジル、 チォピラエル、 1， 4ーォキサジニル、 1 , 4ーチ ァジニル、 1， 3—チアジュル、 ピぺラジニル、 トリアジエル、 3 _または 4— ピリダジニル、 ピラジュル、 N—ォキシドー 3—または 4一ピリダジニル等の炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 6員環基、 例えばインドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズォキサゾリノレ、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジ ニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノリジニル、 1， 8 —ナフチリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 アタリジニル、 フエナン トリジエル、 クロマニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等の炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個 含む 2環性または 3環性縮合環基 （好ましくは、 上記の 5ないし 6員環が炭素原 子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個と縮合して形成される基） 等が用いられる。 中でも、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員 （好ましくは 5または 6 員） の複素環基が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 が有していてもよい 置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、
低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチノレ、 へキシル等の じ丄 アルキル基等） 、
シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 _ 6シクロアルキル基等） 、
低級アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 1—プロピニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、
低級アルケニル基 (例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プテュル、 イソ ブテュル等の C 2 _ 6アルケニル基等） 、
ァラルキル基 （例えばベンジル、 ひ一メチノレベンジル、 フエネチノレ等の
C 7一 ァラルキル基等） 、
ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチノレ等の C 6 _ 1 0ァリール基等、 好ましく はフエニル基等） 、
低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等の C !— 6ァ ルコキシ基等） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエノキシ等の C 6— 1 0ァリールォキシ基等） 、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル等の C i— eアルキル一カルボニル基等） 、
ァリールカルボ-ル基 （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の 。ァリ 一ルー力ルポニル基等） 、
低級アルカノィルォキシ基 (例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピ ォ -ルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等の アルキル—カル ボニルォキシ基等） 、
ァリールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等 の 。ァリール一カルボニルォキシ基等） 、
カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ- ル、 プロポキシカノレポニル、 イソプロポキシカノレボニノレ、 ブトキシカルポ二ノレ、 ィソブトキシカルボニル、 t e r t一ブトキシカルボニル等の アルコキシ —カルボニル基等） 、
ァラルキルォキシ力ルポエル基 （例えば、 ベンジルォキシカルポニル等の C 7 _ nァラルキルォキシカルボニル基等) 、
力ルバモイル基、
モノー、 ジ一またはトリ—ハロゲノー低級アルキル基 （例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチノレ、 トリフルォロメチノレ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル等のモ ノー、 ジーまたはトリーハロゲノ一 アルキル基等） 、
ォキソ基、
アミジノ基、
イミノ基、 ·
アミノ基、 モノ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ等のモノー C i— 4アルキルアミノ基 等） 、
ジ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロ ピノレアミノ、 ジィソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ等の ジ— ^— 4アルキルアミノ基等） 、
炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ たへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例 えば、 アジリジニル、 ァゼチジュル、 ピロリジュル、 ピロリニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリジニル、 ピぺリジル、 モルホリニル、 ジヒ ドロピリジル、 ピリジル、 N—メチノレピペラジニル、 N—ェチルピペラジニル等 の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、
アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の
Cい 3アルキレンジォキシ基等） 、
ヒドロキシ基、
ニトロ基、
シァノ基、
メルカプト基、
スルホ基、
スノレフイノ基、
ス j ノ基、
スルファモイル基、
モノアルキルスルファモイノレ基 (例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチ ィル、 N—ブチルスルファモイル等のモノー〇 _6アルキルスルファモイル基 等） 、 基 （例えば N, N -
Figure imgf000022_0001
N, N—ジ プチルス レファモイノレ等のジ一 C
Figure imgf000022_0002
、
アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピ ルチオ、 プチノレチォ、 s e c一プチノレチォ、 t e r t—プチノレチォ等の
— 6アルキルチオ基等） 、
ァリールチオ基 （例えば、 フエ-ルチオ、 ナフチルチオ等の C 6— i。ァリールチ ォ基等） 、
低級アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィ二 ル、 プロピルスノレフィエル、 ブチノレスノレフィエル等の C i— 6ァノレキルスルフイエ ル基等） 、
ァリールスルフィエル基 （例えば、 フエニルスルフィエル、 ナフチルスルフィ二 ル等の c 6 _ 。ァリールスルフィニル基等） 、
低級アルキルスルホエル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プ 口ピルスルホニル、 ブチルスルホニル等の C i— 6アルキルスルホニル基等） 、 了リ一ルスルホニル基 (例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の C 6_1 0ァリールスルホニル基等） 、
等が用いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していて もよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 1としては、
( 1 ) 水素原子、
( 2 )
( i ) C — 6アルコキシ基、
( i i ) — 6アルコキシ一力ルポニル基、
( i i i ) 力ルバモイル基、 ( i V ) シァノ基、
(v) C アルキルチオ基、 および
(v i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 ベンゼン環が縮 合していてもよい複素環基 （例えば、 トリァゾリル等の炭素原子以外に窒素 原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 更 にべンゼン環が縮合していてもよい、 5または 6員の芳香族複素環基等） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい、 炭化水素基 （C^ 6ァ ルキル基、 C7 19ァラルキル基 （ベンジル基等） または C6 14ァリール基 (フエニル基等） ） 、
(3) 式：— （C =〇） 一 Ra、 一 (C = S) — Ra、 一 S02— Ra、 — S〇2— NRaRa， 、 一 (C = 0) NRaRa， 、 または
- (C=-0) 0-Ra
〔式中、
Raは
1) 水素原子、 または
2) それぞれ
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5また は 6員の芳香族または非芳香族複素環基） 、 C 6アルカノィルもしくは C 14ァリ一ルーカルボニルで置換されていてもよい C 6アルキル基、 ( i i i ) 6アルコキシ基、
( i v) アミノ基、
(V) モノ一またはジー C — 6アルキルアミノ基、
(v i) — 6アルカノィルァミノ基、
(V i i ) N—C1ー6ァルキル一N' — Ci— 6アルカノィルァミノ基、 (v i i i) Ci— sアルコキシ一カルボニル基、
( i x) 一 6アルコキシ、 モノーまたはジ一 — 6アルキルァミノ、 ノヽロ ゲノ C _ 6アルキルまたはハ口ゲン原子で置換されてレ、てもよい C _ 6アル カノィル基、
(X ) C6— 14ァリール一カルボニル基、
(X i ) C 7— 19ァラルキル一カルボニル基、
(X i i ) C3_6シクロアルキル一カルボニル基、
(X i i i ) 複素環一力ルポニル基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ない し 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環一カルボニル基） 、
(X i V) ヒ ドロキシ基、
(X V) C7一 19ァラルキルォキシ基、
(x V i ) C3_6シクロアルキルォキシ基、
(X V i i ) C — 6アルコキシ一 6アルコキシ基、
( X V i i i ) 力ルバモイノレ基、
(X i X) モノーまたはジー Ci— 6アルキル力ルバモイル基、
(X X) C — 6アルキルスルホニル基、
(x X i ) モノーまたはジー アルキルアミノスルホニル基、
(x i i ) ホルミル基、
(x X i i i ) ホルミノレアミノ基、
(X X i V) ォキソ基、 および
(X X V)
Figure imgf000024_0001
アル力ノィルぉょぴ C _ 6アルコキシ _ C i _ 6アル力ノィ ルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香 族複素環基）
力 ^選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、 (a) 炭化水素基 （じい 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニ ル基、 C3_6シクロアルキル基、 。7_19ァラルキル基 （ベンジル、 2—フエ ニルェチル等） または。6-14ァリール基 （5または 6員の芳香族複素環が縮 合していてもよいフエニル基等） 、 または
(b) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5または 6 員の芳香族または 4ないし 6員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ra， は水素原子または Cい 6アルキル基を示す。 〕
で表されるァシル基、 または
(4) C -6アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置 換されていてもよい複素環基 (例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基） が好ましい。
R1としては、 水素原子またはァシル基がより好ましい。 最も好ましくは、 R 1は、 式：一 （C = 0) — Rbまたは一 （C=0) NRbRb，
〔Rbは、 それぞれ、
( i ) ヒ ドロキシ、
( i i) アルコキシ、
( i i i ) C^ 6アルカノィル、
( i v) C — 6ァノレキノレスノレホニノレ、
(v) ァミノ、
(V i ) モノ一またはジ一 6アルキルァミノ、
(V i i ) C^eアルカノィルァミノ、 および
(v i i i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい複素環基
(例えば、 テトラゾリル、 ピロリジニル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1 個ないし 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい、 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基等）
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい、
( 1 ) 炭化水素基 （例えば、 — 6アルキル基等） 、 または
( 2 ) 複素環基 （例えば、 ピペリジル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含 む 5または 6員の非芳香族複素環基等） を示し、
R b ' は水素原子または C 6アルキル基を示す。 〕
で表されるァシル基である。
Xは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
Xで示される 「置換基を有していてもよいイミノ基」 における 「置換基」 とし ては、 置換基を有していてもよレ、炭化水素基またはァシル基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
該 「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル 基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様のものが挙げ られる。
Xとしては、 0または N Hが好ましい。
Zは置換基を有していてもよぃメチレン基を示す。
Zで示される 「置換基を有していてもよいメチレン基」 における 「置換基」 と しては、 置換基を有していてもよい炭化水素基およびアシ^^基から選ばれる 1ま たは 2個の置換基またはォキソ基が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
該 「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル 基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様のものが挙げ られる。 Zは （ i ) 置換基を有していてもよい低級アルキル基または （ i i ) ォキソ基 のいずれかで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。 すなわち、 式 （I )
Figure imgf000027_0001
〔Yは水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはォキソ基を示 す。 〕 が好ましい。
Υで示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「低級アルキル 基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 s e c—プチノレおよび t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C 6アルキル基等が挙げられる。
Yで示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 とし ては、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換 基」 と同様のものが挙げられる。
Zとしては、 メチレン基が好ましい。
A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を示す。 即ち、 A環は お よび A r以外に更に 1ないし 8個の置換基を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいピぺリジン環」 の 「置換基」 としては、 上記 A r で示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換 基と同様のものが挙げられる。
A環は、 R Xおよび A r以外に置換基を有さないものが好ましい。
B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。
「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「芳香環」 としては、 上記 A rで示さ れる 「芳香族複素環基」 、 ベンゼン環またはそれらの縮合環が用いられる。
「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「置換基 j としては、 上記 A rで示さ れる 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基と同 様のものが挙げられる。 置換基の数は 1ないし 5個である。 B環としては、
( i ) ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基または C 6アルキルチ ォ基を置換基として有していてもよい複素環基 （炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、
( 1 i ) ノヽロゲン化されていてもよい 一 6アルキル基、
( i i i ) ハロゲン化されていてもよい C^eアルコキシ基、
( i V) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素等） 、
(V) ニトロ、
(V i ) ハロゲン化されていてもよい C^eアルキルで置換されていてもよい じ6ー14ァリール基、
(V i i) ハロゲン化されていてもよい C^ 6アルキルアミノ基、
(V i i i ) シァノ基、 および
( i x) C 3— 6シクロアルキルォキシ基
力 ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環 （フラ ン等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） またはベンゼン環が縮合していてもよい、 ベンゼン環が好ましい。
また、 B環としては、
( i ) ノヽロゲン化されていてもよい C^sアルキル基 （トリフルォロメチル 等） を置換基として有していてもよい複素環基 （例えば、 テトラゾリル等の炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種 のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、 ( i i ) ハロゲン化されていてもよい C _6アルキル基 （トリフルォロメチル 等） 、 及び
( i i i ) ハロゲン化されていてもよい C — 6アルコキシ基 （トリフルォロメ トキシ等） から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環 （フラ ン等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） が縮合していてもよい、 ベンゼン環がより好ましい。
B環として最も好ましくは、 2位がメトキシで、 5位が 5— (トリフルォロメ チル） _ 1 H—テトラゾールー 1—ィルでそれぞれ置換されたベンゼン環である。 化合物 (I) において、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R1は メチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換基を 有した芳香環を示す。
化合物 (I) としては、 次のものが好ましい。
Arが、 それぞれ 1) ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子など） 、
2) — 6アルキル基、 および 3) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （ピリジルなど） ） などから選ばれる 1 ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基を有していてもよい、 フエニル 基、 ベンズヒドリル基またはべンジル基で、
R1が、
(1) 水素原子、
(2)
( i ) C — 6アルコキシ基、
( i i ) C — 6アルコキシ一カルポニル基、
( i i i ) カルパモイノレ基、
( i v) シァノ基、
(V) — 6アルキルチオ基、 および
(v i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 ベンゼン環が縮合 していてもよい複素環基 （例えば、 トリァゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ない し 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 更にベンゼン 環が縮合していてもよい、 5または 6員の芳香族複素環基等）
力、ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよレ、、 炭化水素基 （C^eアル キル基、 C7— 19ァラルキル基 （ベンジル基等） または C6— 14ァリール基 （フエ エル基等） ） 、
(3) 式：一 （C = 0) — Raヽ 一 (C = S) 一 Raヽ — S〇2— Raヽ
一 S02— NRaRa， 、 一 (C=0) NRaRa， 、 または
一 (C = 0) O— Ra
〔式中、
R aは
1) 水素原子、 または
2) それぞれ
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5また は 6員の芳香族または非芳香族複素環基） 、 d_6アルカノィルもしくは C 6—14ァリール一カルボニルで置換されていてもよい C 6アルキル基、 ( i i i ) C — 6アルコキシ基、
( i v) アミノ基、
(V) モノーまたはジー Ci_6アルキルアミノ基、
(v i ) C — 6アルカノィルァミノ基、
(V i i ) N— 一 6アルキル— N' —C^eアルカノィルァミノ基、 (V i i i ) Ci— 6アルコキシ—カルボ二ル基、
( i x) — 6アルコキシ、 モノーまたはジー C — 6アルキルァミノ、 ノ、口 ゲノ C 一 6アルキルまたはハ口ゲン原子で置換されていてもよい アル カノィル基、
(X) C6— アリールーカルボ二ル基、 (x i ) C7— 19ァラルキル一カルボニル基、
(X i i ) C3— 6シクロアルキル—カルボニル基、
(x i i i ) 複素環一力ルポニル基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ない し 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環一カルボニル基） 、 (x i v) ヒドロキシ基、
(X V) C7一 19ァラルキルォキシ基、
( X V i ) C3一 6シクロアルキルォキシ基、
(X V i i ) 6アルコキシ一 C^ 6アルコキシ基、
( x V i i i ) カルノ モイノレ基、
( X i X) モノーまたはジー C _ 6アルキル力ルバモイル基、
(X X) — 6アルキルスルホニル基、
(X X i ) モノ一またはジ一 Ci— 6アルキルアミノスルホエル基、
(x i i ) ホノレミノレ基、
(x X i i i ) ホノレミノレアミノ基、
(X X i V) ォキソ基、 および
(X X V) 6アルカノィルおよび C — sアルコキシ一 アルカノィ ルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香 族複素環基）
力、ら選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、
(a) 炭化水素基 （C^sアルキル基、 C2— 6アルケ-ル基、 C2_6アルキ- ル基、 C3一 6シクロアルキル基、 〇7ー19ァラルキル基 （ベンジル、 2—フエ ニルェチル等） または C6— 14ァリール基 （5または 6員の芳香族複素環が縮 合していてもよいフエ-ル基等） 、 または (b) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 力 ら選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5または 6 員の芳香族または 4ないし 6員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ra' は水素原子または C sアルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 また は
(4) C^ 6アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置 換されていてもよい複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基） で、
Xが、 0または NHで、
Zが、 メチレン基で、
B環が、
( i ) ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基または アルキルチ ォ基を置換基として有していてもよい複素環基 （炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、
(i i) ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基、
( i i i ) ノヽロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、
( i v) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素等） 、
(V) ニトロ、
(v i) ハロゲン化されていてもよい アルキルで置換されていてもよい C6 14ァリール基、
(V i i) ハロゲン化されていてもよい C — eアルキルアミノ基、
(V i i i ) シァノ基、 および
( i x) C 6シクロアルキルォキシ基 力、ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環 （フラ ン等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） またはベンゼン環が縮合していてもよレ、、 ベンゼン環であるものが好ましい。 化合物 （ I ) としては、
A rがフエニル基で、 一 (C = 0) 一 Rbまたは一 （C = O) NRbRb，
〔Rbは、 それぞれ
( i ) ヒ ドロキシ、
(i i) C — 6アルコキシ、
( i i i ) じ アルカノィル、
( i v) Ci— 6アルキルスルホ -ル、
(V) ァミノ、 +
( V i) モノ一またはジ一 Cuアルキルァミノ、
(v i i ) 6アルカノィルァミノ、 および
(V i i i ) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい複素環基、 力、ら選ばれる置換基を有していてもよい、
(1) 炭化水素基、 または
(2) 複素環基を示し、
Rb' は水素原子または アルキル基を示す。 〕
で表されるァシル基で、
Xが Oまたは NHで、
Zがメチレン基で、
B環が
( i ) ハロゲン化されていてもよい アルキル基を置換基として有してい てもよい複素環基、 ( i i) ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基、 及び
( i i i ) ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 6アルコキシ基、
力 ^選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環が縮合 していてもよい、 ベンゼン環であるものがより好ましい。
また、 化合物 （I) としては、 次のものも好ましい。
(1) Xが酸素原子の場合、
R1^- (C^O) 一 R3
〔R3は、 前記と同意義を示すが、 _6アルキル基または炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5な いし 7員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環基 （例えば、 ピペリジル など。 該複素環基は C卜 6アルキル—力ルポ-ル基等を置換基として有していて もよレヽ。 ) が好ましい。 〕
などのァシル基で、
環 Bがハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよい アルキルから選ば れる 1または 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環である、
化合物 （I) 。
(2) Xがィミノ基の場合、
R1がー （C = 0) — R3 (R3は、 前記と同意義をを示す） または
- (C = 0) NR' ' R' ' '
〔R' 'および R' ' 'は、 前記と同意義を示すが、 R' 'は〇ト6アルコキシ等を置 換基として有していてもよい C^ 6アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7 員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環基 （例えば、 ピペリジルなど。 該複素環基は C i _ 6アルキル一カルボ二ル基等を置換基として有していてもよ い。 ) が好ましく、 R' ' 'は水素原子または C 2 -6アルキル基が好ましい。 〕 などのァシル基で、 環 Bがハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい い 6アルキル、 ハロゲン化 されて V、てもよい C — 6アルコキシおよび炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員 （好まし くは 5または 6員） の複素環基 （例えば、 1 H—または 2 H—テトラゾリルなど。 該複素環基はハ口ゲン化されていてもよい C — 6アルキル等を置換基として有し ていてもよい。 ) 力、ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含んで 、てもよい 5ないし 6員環と縮合していてもよいベンゼン環 （例え ば、 フエ二ノレ、 ベンゾフラニルなど。 ） である、
化合物 （ I ) 。
また、 化合物 ( I ) のなかでも好ましいものは、 式 （a )
Figure imgf000035_0001
〔式中、
a環は、 さらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
R1 1は、 水素原子、 または
R1 1' — C (=θ) —で示される基
[式中、
R11'は、
( i ) 置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基、
( ί ί ) 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 または
( i i i ) 置換基を有していてもよい C i— 6アルコキシ基 (ただし、 メ トキシメチル基および 1—ァセチルビペリジン一 4一ィル基を除 く） を示す。 ]を示し、
R12は、 水素原子、 3アルキル基または C 3— 6シクロアルキル基を示 す。 〕
で表される、 光学活性な化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a) ともいう） が 好ましい。
R11' としての （i) 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環 基」 の 「含窒素 5または 6員複素環基」 としては、 炭素原子と 1個以上の窒素原 子以外に、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 含窒素 5または 6員芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和 の含窒素 5または 6員非芳香族複素環基等が挙げられる。
上記の 「含窒素 5または 6員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル. ビラゾリノレ、 1, 2, 3 --ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3, 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2, 3ーチアジアゾリル、 1, 2, 4
—チアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1， 2, 3—トリアゾリノレ、 1，
2， 4_トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル. ビラジニノレ、 トリアジニル等が挙げられる。
上記の 「含窒素 5または 6員非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジ 二ル、'ピペリジエル、 モルホリエル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ジヒド 口ピリジル、 テトラヒドロピリジル、 ジヒドロピリミジル、 テトラヒドロピリミ ジル等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 の 「含窒素 5ま たは 6員複素環基」 としては、 好ましくは含窒素 5または 6員非芳香族複素環基 であり、 より好ましくは、 ピぺリジニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロピリミジ -ル等である。 該 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 の 「含窒素 5ま たは 6員複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソプチノレ、 s e c一プチル、 t e r tーブチル、 ペンチノレ、 へキシル等の C 6アルキル基等） 、
シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の〇3_ 6シクロアルキル基等） 、
低級アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 1—プロピニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、
低級アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソ ブテニル等の C 2— 6アルケニル基等） 、
ァラルキル基 (例えば、 ベンジル、 ひ一メチルベンジル、 フエネチル等の
C 7 ^ ァラルキル基等） 、
ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C e ^。ァリール基等、 好ましく はフエエノレ基等） 、
低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等の
d— 6アルコキシ基等） 、 .
ァリールォキシ基 (例えば、 フエノキシ等の C 6 _ 。ァリールォキシ基等) 、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリノレ等の C卜 6アルキル一カルボニル基等） 、
ァリール力ルポニル基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル等の C 6— 1 0ァリール 一力ルポニル基等） 、
低級アルカノィルォキシ基 （例えば、 ホノレミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピ ォニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等のじ アルキル—カル ボエルォキシ基等） 、 ァリールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等 の C 。ァリール一カルボニルォキシ基等） 、
カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカルボ二/レ、 ブトキシカルボ二ノレ、 イソブトキシカルポニル、 t e r t—ブトキシカルボニル等の — 6アルコキシ 一カルボニル基等） 、
ァラルキルォキシカルボニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル等の C 7一„ァラルキルォキシカルボニル基等） 、
力ルバモイル基、
モノー、 ジーまたはトリーハロゲノー低級アルキル基 （例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチノレ、 2 , 2 , 2 _トリフルォロェチノレ等のモノ 一、 ジーまたはトリ一ハロゲノー C —4アルキル基等） 、
ォキソ基、
アミジノ基、
イミノ基、
アミノ基、
モノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ等のモノー アルキルアミノ基 等） 、
ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロ ピルァミノ、 ジィソプロピルァミノ、 ジプチルァミノ、 メチルェチルァミノ等の ジ— アルキルアミノ基等） 、
炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ たへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例 えば、 アジリジエル、 ァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ィミダゾリジニル、 ピぺリジニル、 モルホリニル、 ジ ヒドロピリジル、 ピリジル、 N—メチルビペラジエル、 N—ェチルビペラジニル 等の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、
アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C i _ 3アルキレンジォキシ基等) 、
ヒドロキシ基、
ェトロ基、
シァノ基、
メルカプト基、
スルホ基、
スルフィノ基、
ホスホノ基、
スルファモイル基、
モノーアルキルスルファモイル基 （例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェ チノレスノレファモイノレ、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファ モイル、 N -プチルスルフ了モイル等のモノ— C _ 6アルキルスルファモイル基 等） 、
プチルスルファモイル等のジ一 C ^ 6アルキルスルファモイノレ基等） 、 アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチォ、 イソプロピ ルチオ、 プチルチオ、 s e cーブチルチオ、 t e r t一プチノレチォ等の
— 6アルキルチオ基等） 、
ァリールチオ基 （例えば、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ等の C 。ァリールチ ォ基等） 、
低級アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスルフィ二ル、 ェチルスルフイエ ノレ、 プロピルスルフィエル、 プチルスルフィエル等の アルキルスルフイエ ル基等） 、 ァリールスルフィニル基 (例えば、 フエニルスルフィエル、 ナフチルスルフィ二 ル等の C 6 。ァリールスルフィエル基等） 、
アルキルスルホニル基 (例えば、 メチノレスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピ ルスルホニル、 プチルスルホニル等の C i— eアルキルスルホニル基等） 、 ァリールスルホニル基 （例えば、 フエ-ルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の
C 6— i。ァリールスルホニル基等） 、
等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 の 「含窒素 5ま たは 6員複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は 各置換基は同一または異なっていてもよい。
ただし、 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基 J から 1— ァセチルビペリジン一 4—ィル基は除かれる。
「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 としては、 C 6アルキルスルホニル基、 C i - 6アルキル基、 ォキソ基等を有してもよい含 窒素 5または 6員複素環基が好ましく、 特に C _ 6アルキルスルホ二ル基を有し てもよい含窒素 5または 6員複素環基が好ましい。
R 1 1 ' としての （i i ) 「置換基を有していてもよい C 6アルキル基」 の 「。^ 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 ィソプチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチルおよ びへキシル等の C卜 6アルキル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい C 6アルキル基」 の 「0 ^ 6アルキル基」 が有 していてもよい置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
ニトロ基、
シァノ基、
ヒ ドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフゾレオロメチノレ、 ェチル、 2—プロ モェチノレ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペンタフノレォロェチル、 プロピル、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 ィソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 s e c —プチノレ、 t e r t—プチノレ、 4 , 4， 4—トリフルォロブチル、 ペンチノレ、 ィソ ペンチル、 ネオペンチル、 5 , 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシル等のハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル基 等） 、
低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の C 6アルコキ シ基等） 、
アミノ基、
モノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等のモノ一
— 6アルキルアミノ基等） 、
ジ一低級アルキルアミノ基 (例えば、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノ等のジ一
— 6アルキルアミノ基等） 、
カルボキシル基、
低級アルキルカルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオエル等の C i— 6アルキ ルーカルボエル基等） 、
低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボェ ノレ、 プロポキシカルボ-ル、 ブトキシカルボエル等の — 6アルコキシ一力ルポ ニル基等） 、
カノレバモイノレ基、
チォカルバモイノレ基、
モノー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカル バモイル等のモノー C — 6アルキル一力ルバモイル基等） 、 ジー低級アルキル力ルバモイル基 (例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ルバモイル等のジー C 6アルキル—力ルバモイル基等） 、
ァリール力ルバモイル基 （例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイ ノレ等の C 6 -ェ。ァリール一力ルバモイル基等） 、
ァリール基 （例えば、 フエ-ル、 ナフチル等の C 6一 1 0ァリール基等） 、 ァリールォキシ基 (例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ等の C 6 _ 。ァリ ールォキシ基等） 、
ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1 3個の置換基で置換されてい てもよい低級アルキルカルボニルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 2—ヒドロキシァセチノレアミノ 等のハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1 3個の置換基で置換され ていてもよい C _6アルキル一カルボニルァミノ基等) 、
ォキソ基、
5 7員の複素環基、
ホルミルアミノ基、
N— 一 6アルキル一 N—ホルミルアミノ (例えば、 ホルミノレメチノレアミノ、 ェ チルホルミルアミノ等） 、
ゥレイド基、
アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピ ルチオ、 プチノレチォ、 s e c一プチルチオ、 t e r t一プチノレチォ等の
アルキルチオ基等） 、
アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィエル、 プチルスルフィニル等の C！― 6アルキルスルフィエル基 等） 、
アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピ ルスルホニル、 ブチルスルホ -ル等の アルキルスルホ -ル基等） 、 等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基」 の 「置換基」 として表される
「5〜7員の複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含 む、 5〜7員の芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の 5〜7員の非芳香族複素 環基等が挙げられる。 「5〜7員の複素環基」 は、 ォキソ基等の置換基を有して いてもよい。
該 「5〜7員の芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダ ゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリ ノレ、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3ーチアジアゾリル、 1, 2， 4ーチアジアゾリル、 1 , 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリアゾリノレ、 1 , 2， 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニ ル、 ピラジュル、 トリアジニル等が挙げられる。
上記の 「5〜 7員の非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジニノレ、 テ トラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロチェニル、 ピぺリジニル、 テトラヒ ドロビラ二 ノレ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピぺラジェル等が挙げられる。
これらの非芳香族複素環基は、 更に他の芳香族若しくは非芳香族の同素環若し くは複素環と縮合していてもよい。
該 「置換基を有していてもよい C^sアルキル基」 の 「C^ 6アルキル基」 は、 上記の置換基を、 じ アルキル基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましく は 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一 または異なっていてもよい。
ただし、 「置換基を有していてもよい アルキル基」 から、 メトキシメチ ル基は除力れる。
「置換基を有していてもよい Cュ—6アルキル基」 としては、
(1) -NR13R14
(式中、 R13は、
(a) 水素原子、 もしくは
(b) ォキソ基、 ヒドロキシ基等から選ばれる 3個の置換基を有し ていてもよい〇卜6アルキル基を示し、 かつ
R14は、 水素原子または アルキル基を示す力、 または
Ri3と Ri4でォキソ基を有していてもよい 5〜7員環を形成していても よい。 ) 、
(2) C 6アルキルスルホニル基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ォキソ基、
(5) アルキルチオ基、
(6) アルキルスルフィニル基、
(7) ウレイド、 等から選ばれる 3個の置換基を有していてもよい 6ァ ルキル基であることが好ましい。
より好ましくは、
(1) -NR13R14
(式中、
R13は、
(a) 水素原子、 もしくは
(b) ォキソ基を有していてもよい — 6アルキル基を示し、 かつ
R 14は水素原子を示すか、 または
R13と R14でォキソ基を有していてもよい 5〜 7員環を形成していても よい。 ) 、
(2) 6アルキルスルホニル基、
(3) ヒドロキシ基おょぴ
(4) ォキソ基
から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい — 6アルキル基である。 R11' としての （ i i i) 「置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基」 の Γθ^^アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキ シ、 へキシルォキシ等の C i— 6アルコキシ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基」 の 6アルコキシ基」 が有していてもよい置換基としては、 上記 「置換基を有していてもよい
C i _6アルキル基」 の置換基と同様の置換基が例示できる。
「置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基」 としては、 無置換の c — 6アルコキシ基が好ましい。
R12は、 水素原子、 C 3アルキル基または C 3— 6シクロアルキル基を示す。
3アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル等が挙げられる。
c3_6シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル等が挙げられる。
R12としては、 水素原子、 メチル、 ェチル、 シクロプロピルが好ましく、 水 素原子またはメチルであることがより好ましい。
a環は、 さらに置換基を有していてもよいピぺリジン環を示す。 即ち、 a環は、 1位の R11 4位の NHおよび 3位のフエニル基以外に、 さらに 1ないし 8個 の置換基を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいピぺリジン環」 の 「ピペリジン環」 が有していて もよい置換基としては、 R11' として示される 「置換基を有していてもよい含窒 素 5または 6員複素環基」 および 「置換基を有していてもよい — 6アルキル 基」 の置換基として例示したものと同様な置換基が挙げられる。
a環は、 I 11、 NHおよびフエ-ル基以外に置換基を有さないものが好まし い。
光学活性な化合物 （a) は、 式 （a— A) (a-A)
R "
〔式中、 各記号は前記と同意義である。 〕
で示される配置 （即ち、 ピぺリジン環の 3位と 4位がシス配置） を有する化合物 であることが好ましい。
化合物 （a) 中、 ピぺリジン環の部分構造が式：
Figure imgf000046_0001
で示される化合物であって、
R11'が
( i ) C 6アルキルスルホ -ル基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素 環基、
( i i)
(1) -NR13R14 (式中、
R13は、
(a) 水素原子、 もしくは
(b) ォキソ基を有していてもよい Ci 6アルキル基であり、 かつ
R 14は水素原子であるか、 または
R13と R14でォキソ基を有していてもよい 5~ 7員環を形成していて あよい。 ) 、
(2) Ci 6アルキルスルホニル基 ( 3 ) ヒドロキシ基、 および
( 4 ) ォキソ基
から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい C i— eアルキル基、 または ( i i i ) じい 6アルコキシ基であり、
R 1 2が水素原子またはメチルである、 化合物が好ましい。
なお、 化合物 （A) は化合物 （I ) の範囲に包含される。
「化合物 ( I ) もしくはその塩」 および 「化合物 （A) もしくはその塩」 にお ける 「塩」 としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸 との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属 塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミ- ゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチル アミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ノレチジン、 エタノー ノレァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミン、 シク口へキシ /レアミン、 ジシクロへキシノレァミン、 N , N ' —ジベンジノレエチレンジァミン等との塩が挙 げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレ イン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好 適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸 等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
「化合物 （A) もしくはその塩またはそのプロドラッグ」 および 「化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグ」 の 「プロドラッグ」 は、 生体内 における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 （A) もしくは化合 物 （I ) またはその塩に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分 解等を起こして化合物 （A) もしくは化合物 ( I ) またはその塩に変化する化合 物、 胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (A) もしくは化合物 ( I ) また はその塩に変化する化合物をいう。
化合物 (A) もしくは化合物 （I ) またはその塩のプロドラッグとしては、 化 合物 (A) もしくは化合物 （I ) またはその塩のアミノ基がァシル化、 アルキル 化、 りん酸化された化合物 （例えば、 化合物 (A) もしくは化合物 ( I ) または その塩のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノカルボ二ノレ 化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4一ィル) メ トキシカ ルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィ ォキシ メチル化、 t e r t一プチノレ化された化合物等） ；化合物 （I ) またはその塩の ヒドロキシル基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ホウ酸化された化合物 （例 えば、 化合物 （I ) またはその塩のヒドロキシル基がァセチル化、 パルミ トイル ィ匕、 プロパノィル化、 ビバロイノレ化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポエル化されたィ匕合物等） ；化合物 （I ) またはその 塩のカルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) またはその塩のカルボキシ基がェチルエステノレ化、 フエニルエステル化、 力ルポ キシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメ チルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエス テル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル エステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステノレ化、 メチルアミド 化された化合物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によつ て化合物 （A) もしくは化合物 （I) またはその塩から製造することができる。 また、 化合物 (A) もしくは化合物 （I) またはその塩のプロドラッグは、 広 川書店 199◦年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記 載されているような生理的条件で化合物 （A) もしくは化合物 （I) またはその 塩に変化するものであってもよい。
以下、 単に 「化合物 （A) 」 および 「化合物 （I) 」 と述べた場合は、 特に断 りがない限り、 それらの塩およびそれらのプロドラッグもこれらの定義に含まれ るものとする。
また、 本発明の医薬組成物において、 化合物 （A) および化合物 (I) は、 溶 媒和物、 例えば、 水和物をその範囲内に包含する。 また、 化合物 （A) および化 合物 （I) は、 同位元素 （例、 3H、 14C、 35 S、 125 Iなど） などで標識され ていてもよい。
化合物 （I) が不斉中心を有する場合、 ェナンチォマーあるいはジァステレオ マーなどの異性体が存在しうる。 このような異性体およびそれらの混合物はすべ て本発明の範囲内に包含される。 また、 コンホメーシヨンによる異性体が生成す る場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も化合物 (I) またはそ の塩に含まれる。 化合物 (I) は、 活性面からみて、 シス体が好ましい。
化合物 (A) および化合物 （I) は、 例えば、 WO 03/101964に開示 される製造法により製造することができる。
また、 化合物 （a) は、 以下の方法でも製造することができる。 なお、 原料化 合物は、 塩を形成している場合も含み、 このような塩としては、 例えば、 後述の 塩と同様のもの等が挙げられる。
また、 各工程で得られる化合物は、 反応液のままカゝ粗製物として次の反応に用 いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 また、 式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることも できる。
化合物 (a) のうち、 R11が R11'— (C = 0) 一 （R11'は上記と同意義を 示す） である式 （a a) ：
Figure imgf000050_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a a) と称する） は、 下記の A 法あるいは B法を用レ、て製造することができる。
[A法]
化合物 （ a a ) は、 式 （ a b ) ：
Figure imgf000050_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a b) と称する） と、 ァシル化 剤である式 （b) ：
R11' COOH (b)
〔式中、 R11'は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (b) と称する） またはその反 応性誘導体とを反応させることによつて製造できる。
化合物 （b) の反応个生誘導体としては、 例えば、 式 （b a) ：
R11' - (C = 0) -L (b a)
〔式中、 Lは脱離基を示し、 R11'は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその塩 （以下、 反応性誘導体 （b a) と称する） が用い られる。
Lで示される脱離基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、
置換スルホ二ルォキシ基 (例えば、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニノレ ォキシ等の d— 6ァノレキノレス/レホニノレォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、
-トルエンスルホニルォキシ等の C 6— 14ァリールスルホニルォキシ基；ベンジ ルスルホニルォキシ基等の C7— 16ァラルキノレスルホニルォキシ基等） 、 ァシルォキシ基 (ァセトキシ、 t e r t一ブチルカルボニルォキシ、 ベンゾィ /レ 才キシ等) 、
ヘテロ環またはァリール基 （コハク酸イミ ド、 ベンゾトリァゾール、 キノリン、 4 _ニトロフエュノレ等） で置換されたォキシ基、
ヘテロ環 （イミダゾーノレ等） , 等が挙げられる。
本反応は、 化合物 （b) 、 反応性誘導体 （b a) や化合物 (a b) の種類によ り異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添加しても良 い。
化合物 (a b) と化合物 (b) の反応は、 例えば、 特開昭 58— 43979号 などに記載された方法に従って、 塩基の存在下、 有機リン化合物を作用させるこ とによって行われる。 ここで用いられる有機リン化合物としては、 例えば、 メチ ル o—フエエレンホスファイ ト、 ェチル o—フエ二レンホスファイ ト （EPP A) などのァノレキノレ o—フエ二レンホスファイ ト、 フエ二ノレ o—フエ二レンホ スフアイ ト、 p—クロ口フエ二ノレ o—フエ二レンホスファイ トなどのァリーノレ o—フエ二レンホスファイ トなどが用いられるが、 特に E P P Aが好ましい。 塩 基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェ チルァミン、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジ （n—プチル） ァミン、 ジイソプチ ルァミン、 ジシクロへキシルァミンなどのアルキルアミン類、 ピリジン、 2 , 6 —ルチジンなどの環状ァミンなどが用いられるが、 なかでもジィソプロピルェチ ルァミンなどの有機三級ァミンが好適である。 化合物 （b ) 、 塩基および縮合剤 の使用量は、 通常、 化合物 （a b ) 1モルに対し、 それぞれ約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 5モル程度である。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トル ェン等の炭化水素類；ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のェ ーテノレ類；酢酸ェチノレ等のエステル類；クロロホルム、 ジクロロメタン等のハロ ゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミド等のアミ ド類； ピリジン等の 芳香族ァミン類等が挙げられ、 適宜混合して用いても良い。 反応温度は通常、 約 一 1 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通 常、 約 1 5分間〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分間〜約 1 6時間である。
化合物 （a b ) と化合物 ( b a ) の反応において、 溶媒としては、 例えば、 ベ ンゼン、 トルエン等の炭化水素類；ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロ フラン等のエーテノレ類；酢酸ェチ 等のエステノレ類；クロロホノレム、 ジクロロメ タン等のハロゲン化炭化水素類； Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等のアミド類； ピリジン等の芳香族ァミン類；水等が挙げられ、 適宜混合して用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力 リ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素塩；炭酸 ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭酸塩；酢酸ナトリゥム等の酢酸塩； トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン等の 3級ァミン類；ピリジン、 ピコリン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン等の芳香族ァミン類等が挙げられる。 塩基 の使用量は、 例えば、 化合物 （a b ) 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル、 好 ましくは約 1〜約 1 0モルである。 化合物 （b a ) の使用量は、 通常、 化合物 （a b ) 1モルに対して、 約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。
反応温度は、 通常、 約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 0 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 1 5分間〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分間〜 約 1 6時間である。
A法において原料ィヒ合物として用いる化合物 （a b ) は、 後述する B法により 得られる化合物 ( a a ) を脱ァシル化反応等に付すことにより製造することが出 来る。
このような脱ァシル化反応は、 公知の方法、 例えば、 Wiley— Interscience社 1 9 9 9年刊 「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 (Theodore W. Greene, Peter G. M. Wuts著） 等に記載されている方法またはそれに準ず る方法により行うことができる。 当該反応は、 化合物 ( a a ) の種類により異な る力 通常、 酸または塩基の存在下、 必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。
酸としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 、 カルボン酸類
(例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸等） 、 スルホン酸類 （例え ば、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等） 、 ルイス酸類 （例えば、 塩ィ匕ァ ルミ二ゥム、 塩化スズ、 臭化亜鉛等） 等が挙げられ、 必要に応じて 2種以上を混 合して用いても良い。 酸の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異な るが、 通常、 化合物 ( a a ) 1モルに対して、 約 0 . 1モル以上であり、 溶媒と して用いることもできる。
塩基としては、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金 属水酸化物、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキ シド、 ナトリゥムエトキシド等のアルコキシド等） または有機塩基 （トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のァミン類； ピリジ ン、 4—ジメチルァミノピリジン等の環状アミン等） 等が挙げられ、 なかでも水 酸ィ匕ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 ナトリゥムェトキシド等が好適である。 塩基 の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なり、 通常、 化合物 （a a ) 1モルに対して、 約 0 . 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 1〜約 5モルで める。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2一プロパノール、 ブタノール、 イソブタノーノレ、 t e r t—ブ タノール等のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類；へキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 t e r tーブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリノレ類；酢酸ェチル等のエステル 類；酢酸等のカルボン酸類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトァ ミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられ る。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 例えば、 約一 5 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 0°C〜約 1 0 0 °Cの範囲であり、 反応時間は化合物 ( a a ) の種類、 反応温度等によって異な るが、 例えば、 約 0 . 5〜約 1 0 0時間、 好ましくは約 0 . 5〜約 2 4時間であ る。
[B法]
Figure imgf000054_0001
工程 3
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 本方法において原料化合物として用いる化合物 （d ) は、 WO O 3 / 1 0 1 9 6 4号公報に記載の製造法等に準じて製造することができる。
(工程 1 )
本工程は、 式 （d ) で示される化合物 （以下、 化合物 （d ) と称する） をイミ ンまたはォキシムに変換した後、 還元反応に付すことにより、 式 （c ) で示され る化合物 （以下、 アミン体 （c ) と称する） へ変換する工程である。
化合物 ( d ) のィミンまたはォキシムへの変換は、 公知の方法を用いて行うこ とが出来、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 種々のアミン類を用いて行うことが 出来る。
アミン類としては、 アンモニア水、 塩化アンモ-ゥム、 酢酸アンモニゥム等の アンモニア類； ヒドロキシルァミン、 O—メチルヒドロキシルァミン、 O—ベン ジルヒドロキシノレアミン等のヒドロキシルァミン類；ペンジノレアミン、 アミノジ フエニルメタン、 1—フエニルェチルァミン等の有機アミン類等が挙げられ、 こ れらは塩酸塩、 硫酸塩等塩の形で用いてもよく、 あるいはそれらの水溶液を用い ることも出来る。 ァミン類の使用量は、 化合物 ( d ) 1モルに対して、 例えば、 約 1〜約 5 0モルであり、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。
反応に不活性な溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジクロロメタ ン等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等のエーテ /レ類；メタノーノレ、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノーノレ, ベンジルアルコール等のアルコーノレ類；ァセトニトリル等の二トリノレ類； N, N —ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 これらの溶媒 は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 、 カルボ ン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等） 、 スルホン 酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、 ルイス酸類 (例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三フッ化ホウ素、 塩化チタ ン等） 、 酢酸塩 （例えば、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等） 、 モレキュラーシ 一ブス （例えば、 モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 A等） 、 脱水剤 （例えば、 硫酸マグネシウム等） 等が挙げられる。 触媒の使用量は、 化合物 ( d ) 1モルに 対して、 例えば、 約 0. 0 1〜約 5 0モルであり、 好ましくは約 0. 1〜約 1 0 モルである。
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 5 0 で あり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5時間〜約 4 8時間、 好ましくは約 0 . 5時間 〜約 2 4時間である。
イミンまたはォキシムのァミン体 （ c ) への変換は、 反応に不活性な溶媒中、 種々の還元反応により行うことが出来る。 このような還元反応は、 自体公知の方 法により行うことが出来るが、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添 加反応による方法が挙げられる。
金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチ ゥム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホゥ素リチウム、 水素化ジブチルアルミニゥ ム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ボラン錯体 （ボラン一 T H F錯体、 カテコールボラン等） 等が挙げられ、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等が好ま しい。 金属水素化物の使用量は、 例えば、 ィミンまたはォキシム 1モルに対して、 約 1〜約 5 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。
金属水素化物による還元反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 こ のような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；へ プタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジクロロメタン等のハ ロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類；メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジ ルアルコール等のアルコーノレ類；ァセトニトリル等の二トリノレ類； N, N—ジメ チルホルムアミ ド；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 これらの溶媒は、 適宜 の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約 _ 8 0 °C〜約 8 0 °C、 好ましくは約一 4 0 °C〜約 4 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 4 8時間、 好ましくは約 1時間〜約 2 4時間である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 触媒と しては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウム等のパラジゥ ム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、 白金炭素等の白金類； ロジ ゥム炭素等のロジウム類等が挙げられる。 その使用量はィミンまたはォキシム 1 モルに対して、 約 0 . 0 0 1〜約 1モル、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 0 . 5モル である。
接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 プタノール等の アルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン. クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テト ラヒ ドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチル ホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；水またはそれらの混合物が 挙げられる。
反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜約 5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜 約 1 0気圧である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましく は約 0 . 5時間〜約 4 0時間である。
本工程では、 中間体であるィミンまたはォキシムを単離することなく、 次の還 元反応を行ない、 ィ匕合物 ( d ) 力 ら直接アミン体 （c ) を得ることも出来る。 こ の場合、 反応混合物の p Hは約 4から約 5とするのが好ましい。
(工程 2 ) 本工程は、 アミン体 （C) を、 アルキル化反応または還元的アルキルィ匕反応に 付すことにより、 化合物 （a a) へ変換する工程である。
アルキル化反応は自体公知の方法により行うことが出来る力 例えば、 ァミン ルキル化剤である式 （e) ：
Figure imgf000058_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (e) と称する） またはその反 応性誘導体と反応させることにより行うことが出来る。
化合物 （e) の反応性誘導体としては、 例えば、 式 （e a) ：
Figure imgf000058_0002
' (ea)
〔式中、 L1は脱離基を、 R 12は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその塩 （以下、 反応性誘導体 （e a) と称する） が挙げ られる。
L1で示される脱離基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、
置換スルホエノレオキシ基 （例えば、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニル ォキシ等の C — 6アルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホエルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ等の。6_14ァリールスルホニルォキシ基；ベンジル スルホニルォキシ基等の C7_16ァラルキルスルホニルォキシ基；メトキシスルホ ニルォキシ基等のじ アルコキシスルホニルォキシ基等） 、 ヘテロ環またはァリール基 （コハク酸イミ ド、 ベンゾトリァゾール、 キノリン、
4一-トロフエニル等） で置換されたォキシ基、
ヘテロ環 （イミダゾール等）
等が挙げられる。
アルキル化剤として化合物 （e ) または上記反応性誘導体 （e a ) を用いる反 応は、 反応性誘導体 （e a ) ゃァミン体 （c ) の種類により異なるが、 通常、 溶 媒中、 塩基の存在下、 '化合物 （e ) または反応性誘導体 （e a ) をァミン体 ( c ) と反応させることにより行うことが出来る。
溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコー ル類；ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のェ一テル類；了 セトン等のケトン類；ァセトニトリル等の-トリノレ類； N , N—ジメチルホルム ァミ ド等のァミ ド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等を挙げる ことが出来、 適宜混合して用いてもよい。
塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 ピリジン、 ピコリン、 N， N _ジメチルァ-リン等の有機塩基；炭酸 力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム等の無機塩基が 挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 アミン体 （c ) 1モルに対して、 約 1〜 約 1 0 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。
反応性誘導体 （e a ) としては、 例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリ ド、 ブ ロミ ド、 ョーダイド等） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例え ば、 メタンスノレホネート、 ： —トノレエンスルホネート、 ベンゼンスルホネート 等） 等が挙げられ、 特にハライド類が好ましく使用される。 化合物 ( e ) または 反応性誘導体 （e a ) の使用量は、 例えば、 アミン体 （c ) 1モルに対して、 約 1〜約 5モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加 物としては、 例えば、 よう化ナトリウム、 よう化カリウム等のよう化物の塩が挙 けられ、 その使用量は、 アミン体 （c) 1モルに対して、 約 0. 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 0. 1〜約 5モルである。
反応温度は、 通常、 約— 1 0°C〜約 200°C、 好ましくは約 0°C〜約 1 10°C であり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5時間〜約 48時間、 好ましくは約 0. 5時 間〜約 1 6時間である。
還元的アルキル化反応は自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 アミン体 （c) を式 （f ) ：
Figure imgf000060_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (f ) と称する） と反応させ、 生成したィミンまたはイミニゥムイオンを還元反応に付すことによって行うこと が出来る。
ィミンまたはイミユウムイオンの生成反応およびその還元反応は、 工程 1にお いて記載した方法に準じて行うことが出来る。
本工程において、 中間体であるイミンまたはイミニゥムイオンを単離すること なく、 次の還元反応を行ない、 アミン体 （c) から直接ィヒ合物 （a a) を得るこ とも出来る。 この場合、 反応混合物の pHは約 4から約 5とするのが好ましい。 (工程 3)
本反応は、 化合物 (d) を還元的ァミノ化反応に付すことにより、 化合物 (a a) へ変換する工程である。 本反応は自体公知の方法により行うことが出来る力 例えば、 化合物 (d) を、 式 （g) ：
Figure imgf000061_0001
( g )
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 ) と称する） と反応させ、 生成したィミンまたはイミ二ゥムィオンを還元反応に付すことにより行うことが 出来る。
ィミンまたはイミニゥムイオンの生成反応およびその還元反応は、 工程 1にお V、て記載した方法に準じて行うことが出来る。
本工程において、 中間体であるィミンまたはイミニゥムイオンを単離すること なく、 次の還元反応を行ない、 化合物 （d ) から直接化合物 ( a a ) を得ること も出来る。 この場合、 反応混合物の p Hは約 4から約 5とするのが好ましい。 上記 A法あるいは B法に記載の方法により得られた化合物 （a a ) を、 種々の ァシル化反応、 アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸ィ匕反応、 還元反応等、 公 知の反応に付すことにより、 さらに誘導化することも出来る。 このような反応は 自体公知の方法に準じて行うことが出来る。
化合物 ( a b ) またはアミン体 （c ) のラセミ体から自体公知の方法に従って 光学分割することにより得られる光学活性体を、 上記 A法、 B法に従い反応させ ることにより、 光学活性な化合物 （a ) を製造することも出来る。 このような光 学分割法としては、 例えば、 後述の分別再結晶法、 キラノレカラム法、 ジァステレ ォマ一法等が挙げられる。
光学活性な化合物 （a ) の中でも、 特にアミノ基とフエニル基がシス配置を有 する式 （a ' ) ：
Figure imgf000062_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 ァミノ基とフエ二ル基はシス配置の関係で ある。 〕 で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a ' ) と称する） は、 上記 B法工程 2において光学活性な式 （ c a ) ：
Figure imgf000062_0002
( ca)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 了ミノ基とフエ二ル基はシス配置の関係で ある。 〕 で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （c a ) と称する） を用 い、 A法、 B法に従って反応させることにより製造することが出来る。 原料化合 物として用いる光学活' 1·生な化合物 （c a ) は、 以下に示す C法によって製造でき る。
[C法]
Figure imgf000062_0003
〔式中、 R 1 2'は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 b環は、 置換 基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン環を示し、 他の記号は前記 と同意義を示す。 〕 R 1 2'で示される 「置換基を有していていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素 基」 としては、 例えば、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 ィソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 ペン チル、 へキシル等の C卜 6アルキル基等） 、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロ プロピル、 シクロプチノレ、 シク口ペンチル、 シク口へキシル等の C 3— 6シクロア ルキル基等） 、 低級アルキ-ル基 （例えば、 ェチュル、 1一プロビュル、 プロパ ルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、 低級アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリ ル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル等の c 2 _ 6アルケニル基等） 、 ァ ラルキル基 (例えば、 ベンジル、 α—メチルベンジル、 フエネチル等の C 7— i j ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C 6— i。ァリ ール基等、 好ましくはフエ二ノレ基等） 等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよ い置換基としては、 上記 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の 「置 換基」 と同様の置換基が例示できる。
R 1 2 'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、
Figure imgf000063_0001
アルキル基または C 3_6シクロアルキル基が好ましい。
b環で示される 「置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン 環」 の 「ベンゼン環」 の置換基としては、 （i ) ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 、 ( i i ) C ^ 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） および （ i i i ) ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 力 選ばれる置換基で置換されていてもよい、 炭素原子以 外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個 有する 5または 6員の芳香族複素環基 （例、 テトラゾール） 等が挙げられる。 ま た、 該ベンゼン環は上記 「芳香族複素環基」 やベンゼン環と縮合していてもよい。 (工程 1 )
本工程は、 化合物 （d ) と式 （h ) ：
Figure imgf000064_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕
で表される光学活性なァミンまたはその塩 （以下、 光学活性なァミン （h) と称 する） とを縮合させてイミンを得、 これを水素化することにより、 ァミノ基とフ ヱニル基がシス配置である式 （i) で表される化合物またはその塩 （以下化合物 (i) と称する） へ変換する工程である。
化合物 （d) に光学活性なァミン （h) を反応させ、 ィミンに変換する工程は、 自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 光学活性なァミン （h) を用い、 必要に応じて触媒を用いて行うことが出来る。 本反応において用いられる光学活性なァミン （h) は置換基を有していてもよ V、光学活性な 1一フエニルェチルァミン誘導体であり、 例えば、 （ R ) —または (S) 一 1—フエニルェチルァミン、 （R) —または （S) _1—フエニルプロ ピノレアミン、 （R) —または (S) 一 1 - (1一ナフチル) ェチルアミン、 (R) 一または (S) 一 1一 （2—ナフチル） ェチルァミン、 (R) —または (S) -1- (4—トルィル） ェチルァミン等が挙げられる。 特に （R) —また は （S) — 1—フエニルェチルァミンが好ましい。
光学活性なァミン （h) の使用量は、 化合物 (d) 1モルに対して、 約 0. 9 〜約 10モル、 好ましくは約 1〜約 2モルである。
本反応において用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可 溶ィ匕するものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジク口 口メタン等のハ口ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテノレ類；メタノール、 エタノーノレ、 2—プロパノーノレ、 ブタ ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類；ァセトェトリル等の-トリノレ 類； N， N—ジメチノレホルムアミ ド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 こ れらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 とりわけトルエンが好まし い。 溶媒の使用量は、 化合物 （d ) と光学活性なァミン （h ) の溶解度等により 適宜決定される。 無溶媒に近い状態から、 化合物 ( d ) の 1 0 0重量倍以下の溶 媒中までで反応を行うことができるが、 通常、 化合物 （d ) に対して 5〜3 0重 量倍用いることが好ましい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 、 カルボ ン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等） 、 スルホン 酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、ルイス酸類 (例えば、 塩化ァノレミエゥム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三フッ化ホウ素、 塩化チタ ン等） 、 酢酸塩 （例えば、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等） 、 モレキュラーシ 一ブス （例えば、 モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 A等） が挙げられる。 好 ましくはルイス酸であり、 特に塩ィヒアルミニウムが好適である。 触媒の使用量は、 化合物 ( I V) 1モルに対して、 例えば、 約 0. 0 1〜約 1 0モルであり、 好ま しくは約 0 . 0 2〜約 1モルである。
反応温度は用いる溶媒によって異なる力 通常、 約 3 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ま しくは約 5 0 °C〜約 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 1時間〜約 4 8 時間、 好ましくは約 0 . 1時間〜約 2 4時間である。
本反応において、 自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来 る。
イミンを水素化することにより、 光学活性な化合物 （i ) へ変換する工程は、 自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。 金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチ ゥム、 水素化ホゥ素亜口、、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブチルアルミニゥ ム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニゥムリチウム、 ボラン錯体 （ボラン—
T H F錯体、 カテコールポラン等） 等が挙げられる。 なかでも、 水素化ホウ素ナ トリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム等が好ましい。 金属水素化物の使用量は、 例えば、 ィミン 1モルに対して、 約 1〜約 5 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。
この際用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可溶化する ものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジクロロメタン 等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル類；メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類；ァセトニトリル等の二トリル類； N, N —ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 これらの溶媒 は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態か ら、 イミンの約 1 0 0重量倍以下の溶媒中までで反応を行うことができるが、 通 常、 ィミンに対して、 約 5〜約 3 0重量倍用いることが好ましい。
反応温度は、 通常、 約一 8 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約一 5 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5時 間〜約 1 2時間である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 触媒と しては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウム等のパラジゥ ム類；展開エッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、 白金炭素等の白金類；ロジ ゥム炭素等のロジウム類等が挙げられる。 これら触媒の中で、 ニッケルを担持す る不均一触媒が好ましく、 特にラネーニッケルが好ましい。 その使用量は、 イミ ン 1モルに対して、 約 0 . 0 0 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 1〜約 5モル である。
接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ノレ、 ベ ンジルアルコール等のアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 ク 口口ホルム等のハ口ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチルホルムァミド等のァミド類；酢酸等のカルボン酸類；水または それらの混合物が挙げられる。 好ましい溶媒はアルコールであり、 とりわけエタ ノールが好ましい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態から、 ィミンの約 1 0 0 重量倍以下の溶媒中までで反応を行うことができるが、 通常、 ィミンに対して約
5〜約 3 0重量倍用いることが好ましい。
水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 0. 1〜約 5 M P aであり、 好ましくは 約 0 . 1〜約 I MP aである。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好まし くは約 2 0 °C〜約 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 1 2 0時間で める。
(工程 2 )
本工程は、 工程 1で得られた化合物 （i ) を加水素分解に付すことにより、 ァ ミノ基とフエニル基がシス配置である化合物 ( c a ) を得る工程である。 このよ うな加水素分解反応は、 自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 接 触水素添加反応による方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる触媒としては、 担体に遷移金属を担持させた不均一触媒が挙げられる。 不均 —触媒としては、 例えば、 パラジウム炭素、 水酸ィヒパラジウム炭素、 酸化パラジ ゥム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、 白金炭素 等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。 これら触媒の中で、 パラジウムを担持する不均一触媒が好ましく、 特にパラジウム炭素、 水酸化パラ ジゥム炭素が好ましい。 その使用量は、 化合物 （ i ) 1モルに対して、 約 0. 0 0 0 1〜約 1モル、 好ましくは約 0 . 0 0 1〜約0. 5モノレである。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 プタノール、 ベ ンジルアルコール等のアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 ク ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； ァセトニトリル等の-トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド等のアミド類； 酢酸等のカルボン酸類；水またはそれらの混合物が挙げられる。 好ましい溶媒は アルコールであり、 とりわけエタノールが好ましい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に 近い状態から、 化合物 ( i ) の約 1 0 0重量倍以下の溶媒中までで反応を行うこ とができるが、 通常、 化合物 （ i ) に対して、 約 5〜約 3 0重量倍用いることが 好ましい。
水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。 反応が行なわれる水素圧は、 例えば、 通常、 約 0 . 1〜約 5 MP aであり、 好ましくは約 0 . 1〜約 I M P aである。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 6 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 1 2 0時間である。
本方法において、 中間体である化合物 （i ) を単離することなく、 次の加水素 分解を行ない、 ィ匕合物 （d ) 力 ら直接化合物 （c a ) を得ることも出来る。 光学活性な式
Figure imgf000068_0001
で表される化合物 （A) またはその塩は、 前記 A法または B法により製造できる が、 原料化合物であるアミン体として光学活性な式 « ϋ 、 し で表される Ν— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) 一 4—アミノー 3—フエニルピぺリジン 一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドまたはその塩を用い、 前記 Β法 工程 2に従って、 アルキル化反応または還元的アルキルィヒ反応に付することによ り製造するのが好ましい。 本反応は還元的アルキルィ匕反応の方がより好ましく、 Ν— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) 一 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドまたはその塩と式
Figure imgf000069_0001
で表される 2—メ トキシー 5— [ 5 - (トリフルォロメチル) — 1 H—テトラゾ 一ルー 1一^ fル] ベンズアルデヒドまたはその塩とを反応させ、 生成したィミン またはイミ-ゥムイオンを還元反応に付することによって行うことができる。 ィ ミンまたはィミニゥムイオンの生成反応およびその還元反応は B法工程 2におい て記載した方法に準じて行うことが出来る。
ィミンまたはイミニゥムイオンの生成反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロロホ /レ ム、 ジクロロメタン等のハ口ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等のエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 酢酸など の力/レポン酸類、 メタノール、 エタノ^ "ル、 2—プロパノーノレ、 ブタノーノレ、 ベ ンジルアルコーノレ等のアルコーノレ類、 ァセトエトリルなどの-トリノレ類、 N, N ージメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメ チルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス 酸類 (例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩ィ匕チ タンなど) 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシー ブス （モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用 量は、 化合物 ( I I ) 1モルに対して、 例えば、 0〜 5 0モルであり、 好ましく は 0〜 1 0モルである。
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 2 0 0°C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 5 0 °Cで あり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5時間〜約 4 8時間、 好ましくは約 0 . 5時間 〜約 2 4時間である。
ここで生成したィミンは例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの通 常の分離手段により単離、 精製することができるが、 単離せずにそのまま還元反 応を行う方が好ましい。
ィミンまたはイミ-ゥムイオンの還元反応は、 例えば、 金属水素化物を用いる 方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
「還元剤としての金属水素化物」 としては、 B法工程 1に例示した金属水素化 物が挙げられるが、 好ましくは、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素 ナトリウム、 トリァセトキシ水素ィ匕ホウ素ナトリウムなどであり、 最も好ましく は、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムである。 還元剤の使用量は、 例えば、 ィミンあるいはイミェゥムイオン 1モルに対して、 約 1〜約 5 0モル、 好ましく は約 1〜約 1 0モルである。 また、 反応溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口 ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 酢酸 などのカルボン酸類、 メタノーノレ、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノーノレ、 ベンジルアルコール等のアルコーノレ類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシドなどが用いら れる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 好ましい溶媒は力 ルボン酸類、 ハロゲン化炭化水素類およびエステル類である。 より好ましくは力 ルポン酸類とハロゲン化炭化水素類、 カルボン酸類とエステル類の混合溶媒であ る。 とりわけカルボン酸類では酢酸、 ハロゲン化炭化水素類ではジクロロメタン、 エステル類では酢酸ェチルが好ましい。 中でも好ましいのは、 ジクロロメタンと 酢酸、 酢酸ェチルと齚酸の混合溶媒である。
必要に応じ、 添加物を加えることにより反応を有利に進めることが出来る。 添 加物としては、 有機アミン類 （例、 トリメチノレァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など） が好ましく、 なか でもトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチノレアミンが好適である。 その使用量 は、 例えば、 ィミンあるいはイミニゥムイオン 1モルに対して、 約 0 . 0 0 1〜 約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5モルである。
反応温度は、 通常、 約 _ 8 0 °C〜約 8 0 °C、 好ましくは約 _ 4 0 °C〜約 4 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 4 8時間、 好ましくは約 1時間〜約 2 4時間である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる 「触媒」 としては、 B法工程 1に例示した触媒が挙げられるが、 好ましくは、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸ィヒパラジウムなどのパラジウム類が あり、 最も好ましくはパラジウム炭素である。 触媒の使用量は約 0 . 0 0 1〜約 1当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 0. 5当量である。
接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなど のアルコール類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメ タン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類；酢 酸などのカルボン酸類；水などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混 合して用いてもよい。 好ましい溶媒はアミド類およびエステル類である。 より好 ましくはアミ ド類とエステル類の混合溶媒である。 とりわけアミド類では N, N ージメチルァセトアミド、 エステル類では酢酸ェチルが好ましい。 最も好ましい のは、 N， N—ジメチルァセトアミドと酢酸ェチルの混合溶媒である。
必要に応じ、 添加物を加えることにより反応を有利に進めることが出来る。 添 加物としては、 有機ァミン類 (例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリ ジン、 N， N一ジメチルァェリンなどの芳香族ァミン類など) が好ましく、 なか でもトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンが好適である。 その使用量 は約 0 . 0 0 1 ~ 1 0当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜5当量である。
反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜約 5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜 約 1 0気圧である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましく は約 0 . 5時間〜約 4 0時間である。
ィミンあるいはイミ-ゥムイオンの還元反応は、 接触水素添加反応の方がより 好ましい。
原料化合物として用いる光学活性なアミン体である N— { 2— [ ( 3 R， 4 S ) 一 4ーァミノ一 3—フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドまたはその塩は以下に示す D法によって製造できる。
[D法]
Figure imgf000073_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕
(工程 1)
本工程は C法工程 1において記載した方法に準じて行うことが出来る。 本工程 は N— [2—ォキソ一2— (4—ォキソ一 3—フエ二ルビペリジン _1—ィル） ェチノレ] ァセトアミドと光学活性なァミン
Figure imgf000073_0002
( h' )
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 光学活性な ァミン （h' ) と称する） またはその塩とを縮合させ、 ィミンに変換した後、 水 素化することにより （ ） へ変換する工程である。
N— [2—ォキソ一2— (4—ォキソ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一^ fル） ェチル] ァセトアミドと光学活性なァミン （h' ) を反応させ、 ィミンに変換す る工程は、 それ自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 例えば、 反応に不 活性な溶媒中、 光学活性なァミン （ ) を用い、 必要に応じ触媒を用いて行う ことが出来る。
本反応において用いられる光学活性なァミン （ ） は置換基を有していても よい 1一フエニルェチルァミン誘導体であり、 （ S) —配置の光学異性体が望ま しい。 例えば、 [ (1 S) — 1一フエニルェチル] ァミン、 [ (1 S) — 1—フ ェニノレプロピル] ァミン、 [ (1 S) — 1— (1—ナフチル） ェチル] ァミン、 [ (1 S) — 1— （2—ナフチノレ） ェチル] ァミン、 [ (1 S) — 1— （4ート ルイル） ェチル] ァミンなどが挙げられる。 特に [ ( 1 S ) - 1—フエ二ルェチ ノレ] ァミンが好ましい。 光学活性なァミン （V I I I， ） の使用量は、 N— [ 2 一ォキソ一 2— ( 4—ォキソ _ 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル) ェチル] 了 セトアミ ド 1モルに対して、 約 0 . 9〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 2モル である。
本反応において用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可 溶化するものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロ 口メタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタ ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル 類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 とりわけトルエンが好ま しい。 溶媒の使用量は、 N— [ 2—ォキソ一 2— ( 4—ォキソ一3—フエ二ルビ ペリジン一 1一ィル） ェチル] ァセトアミ ドと （V I I ) の溶解度などによ り適宜決定される。 無溶媒に近い状態から、 N— [ 2—ォキソ一2— （4ーォキ ソー 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル） ェチノレ] ァセトアミ ドの 1 0 0重量倍 以下の溶媒中までで反応を行うことができるが、 通常約 5〜約 3 0重量倍用いる ことが好ましい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カル ボン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス 酸類 （例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩化チ タンなど） 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシー ブス （モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 好ましくは スルホン酸類であり、 特に p—トルエンスルホン酸が好適である。 触媒の使用量 は、 N- [ 2—ォキソ一2— ( 4—ォキソ一 3—フエ-ルビペリジン一 1ーィ ノレ） ェチル] ァセトアミ ド 1モルに対して、 例えば、 約 0. 0 0 1〜約 1 0モル であり、 好ましくは約 0. 0 1〜約 1モルである。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、 通常、 約 3 0 °C〜約 2 0 0 ° (、 好ま しくは約 5 0 °C〜約 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 1時間〜約 4 8 時間、 好ましくは約 0 . 1時間〜約 2 4時間である。
本反応において、 自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来 る。
次にイミンを水素化することによって光学活性な化合物 （ ） へ変換するが、 光学活性なァミン （h ' ) として [ ( 1 S ) _ 1 _フエニルェチル] アミンを 用いた場合には、 光学活性な化合物 ( i ' ) としては N— [ 2—ォキソ一 2—
( ( 3 R , 4 S ) —3—フエニル一 4一 { [ ( 1 S) 一 1一フエニルェチル] ァ ミノ） ピぺリジン一 1—ィノレ） ェチル] ァセトアミドが得られる。
本水素化反応は、 それ自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 反応に不 活性な溶媒中、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方 法が挙げられる。 中でも接触水素添加反応の方がより好ましい。
還元剤としての 「金属水素化物」 としては、 B法工程 1に例示した金属水素化 物が挙げられる。
還元剤の使用量は、 例えば、 基質 （ィミン） 1モルに対して約 1〜約 5 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。 この際用いられる溶媒は、 反応に悪影響を 及ぼさず、 原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、 例えば、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチノレエーテ レ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセト 二トリルなどの二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 1 0 0重量倍以下の溶媒中まで で反応を行うことができる ί 通常基質に対して約 5〜約 3 0重量倍用いること が好ましい。 反応温度は、 通常、 約一 8 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約一 5 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましく は約 0. 5時間〜約 1 2時間である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる 「触媒」 としては、 B法工程 1に例示した触媒が挙げられるが、 好ましくは、 ニッケル触媒が好ましく、 特に展開ニッケル触媒が好ましい。 その使用量は約 0 . 0 0 1〜約 1 0当量、 好ましくは約 0 . 1〜約 5当量である。 接触水素添加反応 は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノーノレ、 ブタノール、 ベンジルアルコ一ルなど のアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロ口メタン、 クロロホルムなどのノヽ ロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テト ラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステノレ類； N, N—ジメ チルホルムアミ ドなどのアミド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれら の混合物が用いられる。 好ましい溶媒はアルコール類および芳香族炭化水素類で ある。 より好ましくはアルコール類と芳香族炭化水素類の混合溶媒である。 とり わけアルコール類ではエタノールが好ましく、 芳香族炭化水素類ではトノレェンが 好ましい。 最も好ましいのは、 エタノールとトルエンの混合溶媒である。 溶媒の 使用量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 1 0 0重量倍以下の溶媒中までで反応 を行うことができるが、 通常基質に対して約 5〜約 3 0重量倍用いることが好ま しい。
必要に応じ、 添加物を加えることにより反応を有利に進めることが出来る。 添 加物としては、 有機ァミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族アミン類など） が好ましく、 なか でもトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンが好適である。 その使用量 は約 0 . 0 0 1〜約 1 0当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5当量である。
水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 0 . 0 1〜約 5 M P aであり、 好ましく は約 0. 1〜約 1 M P aである。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ま しくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 1 2 0時 間である。
工程 1で得られるィミンは例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一などの 通常の分離手段により単離、 精製することができるが、 単離せずにそのまま還元 反応を行う方が好ましい。 また、 本方法において、 上記ィミンの生成反応および 還元反応を同時に行ない、 N— [ 2—ォキソ一 2— （4一ォキソ一 3—フエエル ピペリジン— 1一ィル） ェチル] ァセトアミ ドから直接光学活性な化合物
( i ' ) を得ることも出来る。
(工程 2 )
本工程は、 工程 1で得られた化合物 （ i ' ) を加水素分解に付すことにより、 N - { 2 - [ ( 3 R, 4 S ) —4一アミノー 3—フエ-ルビペリジン一 1ーィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドまたはその塩を得る工程である。 このよ うな加水素分解反応は、 それ自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 接触水素添加反応による方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中触媒存在下に行うことが出来る。 用いられ る触媒としては、 不均一触媒が用いられる。 不均一触媒としては例えば、 パラジ ゥム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウムなどのパラジウム類、 展開- ッケル触媒などのニッケル類；酸化白金、 白金炭素などの白金類、 酢酸ロジウム などのロジウム類などが挙げられる。 これら触媒の中で、 パラジウムを担持する 不均一触媒が好ましく、 特にパラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素が好ましい。 その使用量は 0 . 0 0 0 1〜1当量、 好ましくは 0 . 0 0 1〜0. 5当量である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 ベン ジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシエタ ン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエス テノレ類；ァセトニトリルなどの二トリノレ類； N, N—ジメチルホルムァミドなど のアミド類；酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。 好ましい溶媒はアルコールであり、 とりわけエタノールが好ましい。 溶媒の使用 量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 100重量倍以下の溶媒中までで反応を行 うことができるが、 通常基質に対して約 5〜約 30重量倍用いることが好ましい。 水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。 反応が行なわれる水素圧は、 例えば、 通常、 約 0. 1〜約 5 MP aであり、 好ま しくは約 0. 1〜約 IMP aである。 反応温度は、 通常、 約 0°C〜約 200°C、 好ましくは約 20°C〜約 60°Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 120 時間である。
本方法において、 中間体である化合物 （ i， ） を単離することなく、 上記イミ ンの生成反応、 ィミンの水素化おょぴ加水素分解を同時に行ない、 N— [2—ォ キソー 2— (4—才キソ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル) ェチル] ァセト アミドから直接、 N- {2- [ (3R, 4 S) 一 4ーァミノ一 3—フエュルピぺ リジン— 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミドまたはその塩を得ること も出来る。
N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4ーァミノ _ 3—フエニノレビペリジン一 1 ( ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドは、 例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグ ラフィ一などの通常の分離手段により単離、 精製することができる。
上記の方法において N— {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一アミノー 3 _フエニル ピぺリジン一 1_ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドが遊離化合物として 得られる場合、 常法に従って、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸など） 、 有機酸 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエン スルホン酸、 シユウ酸、 フマール酸、 マレイン酸、 酒石酸など） との塩を生成さ せることもでき、 N— {2- [ (3 R, 4 S) —4一アミノー 3—フエエルピぺ リジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドが塩の形態で得られる場 合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。 N— {2- [ (3R, 4 S) —4—アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドは有機酸との塩の形態で得られるのが好ましく、 メタンスルホン酸塩が最も好ましい。 メタンスルホン酸塩を形成させる際の酸の 使用量は、 N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン _1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド 1モルに対して、 例えば約 0. 9〜約 5モルであり、 好ましくは約 0. 9〜約 2モルである。
本方法で得られる N— { 2— [ (3 R, 4 S) —4一アミノー 3—フエ二ルビ ペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチノレ } ァセトアミ ドのメタンスルホン酸塩 は化学純度 (99%以上） 、 ェナンチォマー過剰率 （99. 5%e e以上） 、 ジ ァステレオマー過剰率（99. 5%d e以上）と極めて高く、 高品質である。
D法工程 1の原料ィヒ合物として用いる N— [2—ォキソ一 2— （4—ォキソ一 3_フエ二ルビペリジン一 1 _ィル） ェチル] ァセトアミ ドは、 例えば、 基質と して 3—フエ二ルビペリジン一 4一オンまたはその塩を用い、 ァシル化剤である N—ァセチルグリシンもしくはその塩の反応性誘導体とを反応させることによつ て製造できる。
N—ァセチルダリシンまたはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、 式 （b a' ) ：
CH3CONHCH2— (C = O) 一 L' (b a ' )
〔式中、 L' は脱離基を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 反応性誘導体 （b a' ) と称する） またはその塩が用いられる。 L ' で示される脱離基としては、 A法で用いる反応十生誘導体 （b a ) の Lで示 される脱離基で例示したものが挙げられる。
ァシル化剤として N—ァセチルダリシンを用いる場合には、 例えば、 縮合剤を 用いることによって製造できる。 該 「縮合剤」 としては、 例えば、 N、 N ' —ジ シクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ノレ） カルポジイミド 塩酸塩、 カルボエルジイミダゾール、 ジー （N—スクシン イミジノレ） カルボナート、 N—ェチ — 5—フエニノレイソキサゾリゥムー 3 ' ― スルホン酸塩、 1 H—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシトリス （ジメチルァ ミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩、 Ο— (ベンゾトリアゾール一 1 一^ fル) 一 N, N, Ν， , N， ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロリンィ匕 物塩、 有機リン化合物などが挙げられる。
該 「有機リン化合物」 については、 例えば、 特開昭 5 8— 4 3 9 7 9号などに 記載された方法に従って塩基の存在下、 反応させる。 該 「有機リン化合物」 とし ては、 列えばメチノレ フエ二レンホスフェイ ト、 ェチノレ o—フエ二レンホスフ エイ ト （E P P A) などのァノレキノレ o _フエ二レンホスフェイ ト、 フエ二ノレ o—フエ二レンホスフェイ ト、 p—クロ口フエ二ノレ o—フエ二レンホスフェイ トなどのァリーノレ o—フエ二レンホスフェイ 卜、 ジフェニ^/ホスホリノレアジド などが用いられる。 - 該 「縮合剤」 の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル、 好ましく は 1〜3モルである。
本反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添加しても良 い。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェチノレエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのェ ステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェ チルなどのエステル類、 N , N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類、 ピリジ ンなどの芳香族ァミン類、 ァセトニトリルなどの-トリル類、 水などが例示でき、 適宜混合溶媒として用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素カリウムなどの炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸塩、 酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、 トリメチノレアミン、 トリェチルァミン、 N—メチ ノレモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァ二 リンなどの芳香族ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して、 約 0 . 5〜約 1 0 0モル、 好ましくは約 0. 5〜約 1 0モルであ る。
反応性誘導体 （b a ' ) の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して約 1〜約 1 0 モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。 反応温度は、 通常、 約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 1 5分間 〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分問〜約 1 6時間である。
ァシル化剤としては、 N—ァセチルダリシンが最も好ましい。 この場合、 縮合 剤を用いる方法が望ましく、 塩基を添加することがさらに好ましい。 中でも、 縮 合剤として 1ーェチルー 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル） 力ノレボジィミ ド 塩酸塩を用い、 塩基としてトリェチルァミンを添加することが最も好ましい。 こ の場合、 溶媒としてはァセトニトリルを用いるのが好ましい。
上記の方法において化合物 ( a ) が遊離化合物として得られる場合、 常法に従 つて、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等） 、 有機酸 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマ ール酸、 マレイン酸、 酒石酸等） 、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム等 のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 アルミユウ ムまたはアンモ-ゥム等） または有機塩基 （例えば、 トリメチ /レアミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ト リエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミンまたは N， N ' —ジベンジルェチ レンジアミン等） 等との塩を生成させることもでき、 ィ匕合物 ( a ) が塩の形態で 得られる場合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩に変換することもで きる。 また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合物を 塩として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば化合物 （a ) の塩として 例示したものが挙げられる。
このような方法により生成した化合物 （a ) は、 例えば、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の通常の分離手段により単離、 精製することができる。
化合物 ( a ) 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも化合物 （a ) として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法 （例えば、 濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶 等） によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （a ) に光 学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物 ( a ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学 活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割 することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム 法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 (+) 一マンデル酸、 (一) 一マンデ ル酸、 （+) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+) — 1一フヱネチノレアミン、 (一） - 1ーフエネチノレアミン、 シンコニン、 (一) —シンコニジン、 ブルシン 等） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和ェ 程を経てフリ一の光学異¾£体を得る方法。
2 ) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分 離する方法。 例えば液体ク口マトグラフィ一の場合、 E NAN T I O— O VM (東ソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 C H I R A Lシリーズ等のキラルカラ ムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有 機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ト リフルォロ酢酸、 ジェチルァミン等） を単独あるいは混合した溶液として展開さ せることにより、 光学異¾£体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィー の場合、 CP— Ch i r a s i l— D eX CB (ジーエルサイエンス社製） 等 のキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー法 等） 等を経て単一物質とした後、 加水分解反応等の化学的な処理により光学活性 な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （I) が分子内にヒドロキシまたは 1 , 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光学活性 な有機酸 （例えば、 MTPA 〔α—メ トキシ一 α— （トリフルォロメチル） フエ 二/レ酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等） 等とを縮合反応に付すことにより、 そ れぞれエステル体またはァミド体のジァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 (I) 力カルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学活性アミンまたはアルコー ル試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれアミド体またはエステル体のジ ァステレオマーが得られる。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるい は塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 化合物 （a) は、 結晶であってもよい。
化合物 （a) の結晶は、 化合物 (a) に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶 化することによって製造することができる。
ここで、 結晶化法としては、 例えば、 溶液からの結晶化法、 蒸気からの結晶化 法、 溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 としては、 化合物の溶解度に関係する因子 （溶^!且 成、 pH, 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） または溶媒の量を変化させるこ とによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であ り、 具体的には、 例えば濃縮法、 徐冷法、 反応法 （拡散法、 電解法） 、 水熱育成 法、 融剤法等が挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素 類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化炭化水素類 (例、 ジク ロロメタン、 クロロホノレム等） 、 飽和炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプタン、 シ クロへキサン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ノレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等) 、 二トリル類 (例、 ァセトニトリル 等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシ ド等） 、 酸アミ ド類 （例、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルァ ルコール等） 、 水等が用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当 な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 ： 1 0 0 (容積比） ） で混合して用いられる。 必要 に応じて種晶を使用することもできる。
該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法） 、 気相 反応法、 化学輸送法等が挙げられる。
該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えばノルマルブリージング法 （引上 げ法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロー トゾーン法) 、 特殊成長法 (V L S法、 液相エピタキシー法） 等が挙げられる。 結晶化法の好適な例としては、 化合物 （a ) を 2 0 ~ 1 2 0 °Cの温度下に、 適 当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノール等のアルコール類等） に溶解し、 得られ る溶液を溶解時の温度以下 （例えば 0〜 5 0 ° (：、 好ましくは 0〜 2 0 °C) に冷却 する方法等が挙げられる。
このようにして得られる結晶は、 例えばろ過等によって単離することができる。 得られた結晶の解析方法としては、 粉末 X線回折による結晶解析の方法が一般 的である。 さらに、 結晶の方位を決定する方法としては、 機械的な方法または光 学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物 （a ) の結晶は、 高純度、 高品質であり、 吸湿 性が低く、 通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。 また、 生物学的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現 等） にも優れ、 医薬として極めて有用である。
化合物 (a) の結晶としては、 化合物 （A) (好ましくはフリー体） の結晶が 好ましく用いられる。
化合物 Aの結晶としては、 例えば、 約 107°C〜約 119 °Cの融点を有し、 粉 末 X線結晶回析により、 面間隔 （d値） 約 5. 83、 約 5. 17、 約 4. 61、 約 4. 00、 約 3. 40オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターン を示すもの （A型結晶） が挙げられる。
あるいは、 約 124°C〜約 134 °Cの融点を有し、 粉末 X線結晶回析により、 面間隔 （d値） 約 7. 26、 約 4. 61、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 63 オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示すもの （B型結晶） も挙げられる。
化合物 (A) の結晶は、 化合物 （a) またはその塩で例示した 「結晶化法」 を 適用して得ることができるが、 「溶液からの結晶化法」 を適用するのがより望ま しい。
上記 「A型結晶」 は、 低い温度の過飽和状態から晶析することが望ましい。 過 飽和状態の温度は好ましくは 46 °C未満であり、 さらに好ましくは 30 °C以下で あり、 最も好ましくは 20°C以下である。 過飽和状態においては、 必要に応じて、 約 107°C〜約.119 °Cの融点を有する結晶を種晶として添加してもよい。 晶析 方法は、 化合物 （a) またはその塩で例示した 「結晶化法」 を適用することがで きるが、 「溶液からの結晶化法」 を適用するのが好ましい。 用いられる溶媒とし ては、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化 炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素類 （例、 へ キサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリノレ類
(例、 ァセトニトリノレ等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシド等） 、 酸アミド類 （例、 N, N—ジメチルホルムアミド 等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコール等) 、 水などが挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 により過飽和状態にする方法としてより好ましくは、 溶解度の高い溶媒に化合物 （A) の結晶を溶解しておいて溶解度の低い溶媒を添 加することによって行う。 溶解度の高い溶媒としてエタノールを用いて溶解し水 を添加する方法および溶解度の高い溶媒として酢酸ェチルを用いて溶解しジィソ プロピルエーテルもしくはヘプタンを添加する方法がより好ましい。 中でも溶解 度の高い溶媒として酢酸ェチルを用いて溶解しヘプタンを添加する方法が最も好 ましい。 このようにして得られる結晶は、 例えばろ過などによって単離すること ができる。
上記 「B型結晶」 は、 高い温度の過飽和状態から晶析することが望ましい。 過 飽和状態の温度は好ましくは 4 6 °C以上であり、 さらに好ましくは 5 0 °C以上で あり、 最も好ましくは 5 5 °C以上である。 過飽和状態においては、 必要に応じて、 約 1 2 4 °C〜約 1 3 4 °Cの融点を有する結晶を種晶として添カ卩してもよレ、。 晶析 方法は、 化合物 （a ) またはその塩で例示した 「結晶化法」 を適用することがで きるが、 「溶液からの結晶化法」 を適用するのが好ましい。 用いられる溶媒とし ては、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化 炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素類 (例、 へ キサン、 ヘプタン、 シク口へキサン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類
(例、 ァセトニトリル等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシド等) 、 酸アミ ド類 (例、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコール等） 、 水などが挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 により過飽和状態にする方法としてより好ましくは、 溶解度の高い溶媒に化合物 （A) の結晶を溶解しておいて溶解度の低い溶媒を添 加することによって行う。 溶解度の高い溶媒としてテトラヒドロフランを用いて 溶解しジィソプロピルエーテルもしくはへプタンを添加する方法がより好ましい。 このようにして得られる結晶は、 例えばろ過などによって単離することができる。 本発明の医薬組成物中における化合物 （A) または化合物 ( I ) の含有量は、 医薬組成物全体の量に対して、 0 · 3重量％〜 6 5重量％、 好ましくは 0 . 3重 量％〜 5 0重量％、 より好ましくは 0 . 3重量％〜 3 5重量％である。
本発明の医薬組成物は、 上記化合物 (A) もしくは化合物 （I ) またはその塩 と共に、 糖類および親水性不溶性物質を含む。 上記 「糖類」 としては、 例えば、 二糖類 （例、 マルトース、 スクロース、 セルビオース、 ラタ トース） 、 糖アルコ ール類 (例、 マンニトール (マンニッ ト） 、 エリスリ トーノレ、 キシリ トール、 マ ルチトール、 ソルビトール等） 、 単糖類 （例えば、 ァラビノース、 キシロース、 リボース、 2—デォキシリボース、 ブドウ糖、 果糖、 ガラク ト一ス、 マンオース、 ソルボース、 ラムノース、 フコース等) 、 オリゴ糖 (マルト トリオース、 ラフィ ノース糖、 スタキオース等) 等が挙げられるが、 化合物 (A) または化合物 ( I ) の溶出安定性を良好にするという観点から、 好ましくは二糖類およぴ糖ァ ルコール類であり、 より好ましくは糖アルコール類であり、 特に好ましくはマン 二トールである。
上記 「糖類」 は、 医薬組成物全体の量に対して 3 0重量％〜9 0重量％、 好ま しくは 4 0重量％〜 9 0重量％、 より好ましくは 5 0重量％〜 9 0重量％の量で 医薬組成物に配合される。
上記 「親水性水不溶性物質」 とは、 水にほとんど溶解しないが親水性官能基を 有し、 容易に水に親和する物質のことを意味し、 例えば、 セルロース類 （例、 結 晶セルロース、 低置換ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ド ロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カルポキシメチルセノレロース、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム等） 、 デンプン類 （例、 コーンスターチ等） 等が挙げ られるが、 化合物 （A) または化合物 （I ) の溶出安定性を良好にするという観 点から、 好ましくはセルロース類であり、 より好ましくは結晶セルロースおよび 低置換ヒ ドロキシプロピルセルロースである。 上記 「親水性水不溶性物質」 は、 医薬組成物全体の量に対して 5重量。/。〜 4 0 重量％、 好ましくは 5重量。/。〜 2 5重量％、 より好ましくは 5重量。/。〜 1 0重 量。 /0の量で医薬組成物に配合される。
また、 上記 「糖類」 の含有量と 「親水性水不溶性物質」 の含有量との比は 2以 上、 好ましくは 2〜1 5の範囲であり、 より好ましくは 3〜9の範囲である。 また、 本発明の医薬組成物は、 上記化合物 （A)もしくは化合物 （I ) 、 糖類 および親水性水不溶性物質に加えて、 溶出安定性を損なわない範囲で、 医薬組成 物の製剤に通常用いられる賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 香料、 遮 光剤、 可塑剤等の各種添加剤を含んでもよい。
当該 「賦形剤」 としては、 例えば、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸 カルシウム、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム、 ケィ酸アルミニウム、 メタケ ィ酸アルミニウムなどが挙げられる。
当該 「崩壌剤」 としては、 例えばクロス力 ^/メロースナトリゥム、 力ノレボキシ メチルスターチナトリゥム、 クロスリンク ドィンソルブルポリビュルピロリ ドン などが挙げられる。
当該 「結合剤」 としては、 例えば、 α化デンプン、 ゼラチン、 アラビアゴム粉 末、 ポリビニノレピロリ ドン、 デキストリン、 プノレランなどが挙げられる。
当該 「滑沢剤」 としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ス テアリン酸マグネシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
当該 「着色剤」 としては、 例えば黄色三二酸ィ匕鉄、 三二酸化鉄などが挙げられ る。
当該 「香料」 としては、 合成物おょぴ天然物のいずれでもよく、 例えばレモン フレーバー、 ライムフレーバー、 才レンジフレーバー、 ストロベリーフレーバー、 メントールなどが挙げられる。
当該 「遮光剤」 としては、 例えば酸化チタン、 タルク、 炭酸カルシウム、 炭酸 マグネシゥムなどが挙げられる。 当該 「可塑剤」 としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 コポリビドンなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物の好ましい一態様としては、 上記の成分に加えてさらに、 タルクまたは/およびステアリン酸マグネシゥムを含むものが挙げられる。
本発明の医薬組成物の剤形は、 特に限定されないが、 円形または楕円形等の錠 剤の素錠、 およびその被覆錠剤などの錠剤が好ましく、 被覆錠剤がより好ましレ、。 また、 本発明の他の実施態様としては、 マンニトール、 結晶セルロースおよび 塩基性基を有するタキキニン受容体拮抗剤を含有する固形医薬組成物が挙げられ る。
ここで、 上記 「塩基性基を有するタキキニン受容体拮抗剤」 の 「塩基性基」 と は、 水素イオンとの親和性を有する基、 また、 電子対の供与 を示す基であり、 例えば、 アミノ基、 グァニジノ基等が挙げられる。
このような塩基性基を有する 「塩基性基を有するタキキエン受容体拮抗剤」 と しては、 例えば、 化合物 (A) 、 化合物 （I ) 、 欧州特許出願公開第 4 3 6， 3 3 4号明細書記載の式
Figure imgf000089_0001
で表される化合物、 国際公開第 9 2 / 1 7 4 4 9号パンフレット記載の式
Figure imgf000089_0002
で表される化合物、 国際公開第 9 5 / 1 6 6 7 9号パンフレツト記載の式
Figure imgf000090_0001
で表される化合物等が挙げられ、 好ましくは化合物 (A) 、 化合物 ( I ) である。
[製造方法]
本発明の固形医薬組成物は、 その剤形に応じて採用される公知の方法を組み合 わせることによって、 製造することができる。 各工程の条件は、 常法に従い決定 すればよい。
好ましくは、 本発明の固形医薬組成物は、 化合物 （A) または化合物 （I ) 、 糖類および親水性水不溶性物質を含む混合物を造粒することにより製造される。 造粒は通常用いられる造粒機を用いて行われるが、 薬物の親水性の向上および含 量均一个生の向上という点から、 湿式造粒法または流動層造粒で造粒することが好 ましい。
上記造粒は、 好ましくは約 0ないし 1 0 o°cで行われる。 用いられる化合物 (A) または化合物 （I ) 、 糖類および親水性水不溶性物質の量は、 それぞれ上 述したとおりである。
得られる顆粒は、 5 0 // 111なぃし1 . 5 mmの粒子を 5 0 %以上 （好ましくは 1 5 0 111なぃし1 . 0 mmの粒子を 5 0 %以上） 含む。 水分の除去の目的で、 得られた顆粒は、 約 1 0ないし 8 0 °Cで約 0 . 0 1ないし 7 2時間、 乾燥しても よい。
さらに、 調製した顆粒を整粒してもよい。 整粒には通常、 パワーミルなどの巿 販の整粒機が用いられる。 整粒後の顆粒は約 5 0 / mないし 1 . 5 mmの粒子を 5 0 %以上 （好ましくは 1 5 0 mないし 1 . 0 mmの粒子を 5 0 %以上） 含む。 これらに、 さらにクロスカルメロースナトリウムなどの崩壌剤おょぴステアリン 酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。 これらの混合には通常、 タンブラ 一混合機などの市販の混合機が用いられる。 用いられる崩壌剤の量および滑沢剤 の含量は、 通常の製剤に用いられる量よりも若干多く、 それぞれ約 0 . 1ないし 5 0重量％および約 0 . 1ないし 1 0重量％である。
得られた混合顆粒を顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、 通常、 丸剤、 錠剤、 カプセル剤などの剤形に仕立てられる。 好ましくは、 円形錠剤やオーパル、 ォブ 口ング型錠剤などの錠剤に成形される。 成形には錠剤機などの市販の成形機が用 いられる。 錠剤に成形する際の打錠圧は通常、 約 1ないし 2 5 k Nである。 円形 錠剤は、 通常、 直径約 5ないし 2 0 mm、 厚さ約 1ないし 1 0 mmである。 ォー バル型錠剤は、 通常、 長径約 7ないし 2 0 mm, 短径約 5ないし 1 5 mm、 厚さ 約 1ないし 1 0 mmである。 ォブロング型錠剤は、 通常、 長径約 7ないし 2 0 m m、 短径約 5ないし 1 5 mm、 厚さ約 1ないし 1 0 mmである。
上記で得られた錠剤は、 被覆製剤とするために、 さらにフィルムコーティング を施してもよい。 フィルムコーティング操作としては通常、 パンコーティング装 置などが使用される。 フィルムコーティング錠としては、 円形錠剤をフィルムコ 一ティングしたものやォーノくル型錠剤をフィルムコーティングしたもの、 ォブロ ング型錠剤をフィルムコーティングしたものがあげられる。 フィルムコーティン グ液は、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムコーティング用高 分子をたとえば水などの溶媒に溶解または懸濁させることによって調製できる。 該フィルムコーティング液には、 さらに、 着色剤や遮光剤を配合させることが好 ましい。 フィルムコーティング液を噴霧している時の製品 （錠剤） 温度は約 1 0 ないし 1 0 0 °Cにコントローノレすることが好ましい。 約 3 0ないし 8 0 °Cにコン トローノレすることがより好ましく、 約 4 0ないし 6 0 °Cにコントロールすること がさらに好ましい。
上記のように得られた本亮明の固形医薬組成物は、 溶出安定性に優れている。 具体的には、 本発明の医薬組成物において、 4 0 °C、 7 5 %相対湿度下で 2ケ 月保存後の化合物 （A) または化合物 ( I ) の溶出率 （％) と溶出率初期値との 差が ± 2 5 %以内、 好ましくは ± 2 0 %以内、 より好ましくは ± 1 0 %以内であ る。
また、 本発明の医薬組成物において、 初期相対湿度 5 %〜 7 5 ° /。で密封後、 4 0 °Cで 2ヶ月保存後の化合物 （A) または化合物 （I ) の溶出率 （％) と溶出率 初期値との差が ± 2 5 %以内、 好ましくは ± 2 0 %以内、 より好ましくは ± 1 0 %以内である。
化合物 （A) または化合物 （I ) は、 カブサイシンにより誘発される気管の血 管透過性の亢進抑制作用の他、 優れたタキキュン受容体拮抗作用、 特にサブスタ ンス P受容体拮抗作用、 ニューロキュン A受容体拮抗作用を有する一方、 毒性が 低く、 安全である。
従って、 上記化合物を含む本発明の医薬組成物は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど) に 対して、 例えば、 以下のようなサブスタンス P関連疾患の安全な予防'治療剤と して使用することができる。
( 1 ) 下部尿路疾患 〔例えば、 頻尿、 尿失禁、 過活動膀胱、 間質性膀胱炎などの 排尿異常、 骨盤内臓痛など〕
( 2 ) 消化器疾患 〔例えば、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病、 ゥレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌 （例えば、 へリコパクター ' ピロリなど） に起因する異常 （例えば、 胃炎、 胃潰瘍など） 、 胃癌、 胃手術後障 害、 消化不良、 食道潰瘍、 陴炎、 大腸ポリープ、 fl旦石症、 痔疾患、 消化性潰瘍、 時局†生回 S募炎、 嘔吐、 悪心など〕
( 3 ) 炎症性もしくはアレルギー性疾患 〔例えば、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー、 皮膚炎、 ヘルぺス、 乾癬、 気管 支炎、 喀痰、 網膜症、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜 炎、 炎症性眼疾患など〕
( 4 ) 骨，関節疾患 〔例えば、 関節リウマチ （慢性関節リウマチ） 、 変形性関節 炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨粗鬆症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化 症、 骨減少症、 骨ページエツト病、 硬直性脊髄炎、 変形性膝関節炎及びそれらの 類似疾患における関節組織の破壊など〕
( 5 ) 呼吸器疾患 〔例えば、 カゝぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 *肺 塞栓、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪肺、 成人呼吸促迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 咳など〕
( 6 ) 感染症 [H I V感染症、 サイトメガロウイノレス、 インフルエンザウイルス. ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症、 性感染 症、 カリニ肺炎、 へリコパクター 'ピロリ感染症、 全身性真菌感染症、 結核、 侵 襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウイノレス脳炎、 急性バクテリア髄膜炎、 エイズ脳 症、 敗血症、 セプシス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 トキシンショック症候群など〕
( 7 ) 癌 〔例えば、 原発性、 転移性または再発性の、 乳癌、 前立腺癌、 膝癌、 胃 癌、 肺癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 贪道癌、 十二指腸癌、 頭類部癌
(舌癌、 咽頭癌、 喉頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝 臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮癌 （子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚 癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管線維腫、 網膜 肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、 上顎 洞腫瘍、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫、 脂肪肉腫、 子宮筋腫、 骨芽 細胞腫、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 癌性の中皮腫瘍、 白血病などの腫瘍、 ホジキン病な ど〕
( 8 ) 中枢神経疾患 〔例えば、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロイツフェルト ■ャコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症 （A L S ) 、 ハンチントン舞踏病、 糖尿病性ニューロパシー、 多発性硬化症など） 、 精 神疾患 （例、 統合失調症 （精神分裂病） 、 うつ病、 躁病、 不安神経症、 脅迫神経 症、 恐慌性障害、 てんかん、 アルコール依存症、 不安症状、 不快精神状態など） 、 中枢および末梢神経障害 （例、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知 覚機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 むち打ち症など） 、 記憶障 害 （例、 老年期痴呆、 健忘症、 脳血管痴呆など） 、 脳血管障害 （例、 脳出血、 脳 梗塞等の障害及びその後遺症 ·合併症、 無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳血液関門の障害など） 、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生活動作障害など） 、 脳血管閉塞後の中枢 機能低下症、 脳循環 '腎循環自動調節能の障害または異常、 睡眠障害 （不眠症） など〕
(9) 循環器疾患 〔例えば、 急性冠動脈症候群 （例、 急性心筋梗塞、 不安定狭心 症など） 、 末梢動脈閉塞症、 レイノ一病、 バージャ一病、 冠動脈インターベンシ ヨン （経皮的冠動脈形成術 (PTCA) 、 ァテレク トミー （DCA) 、 ステント 留置等） 後の再狭搾、 冠動脈バイパス手術後の再狭窄、 その他の末梢動脈におけ るインターペンション （血管形成術、 ァテレクトミー、 ステント留置等） 及びバ ィパス手術後の再狭窄、 虚血性心疾患 （例、 心筋梗塞、 狭心症など） 、 心筋炎、 間歇性跛行、 ラタネ梗塞、 動脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症など） 、 心 不全 （急性心不全、 うつ血性を含む慢性心不全） 、 不整脈、 動脈硬化巣の進展、 血栓症、 高血圧症、 高血圧性耳鳴り、 低血圧症など〕
(10) 疼痛 〔例えば、 偏頭痛、 神経痛など〕
(1 1) 自己免疫疾患 〔例えば、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多 発動脈炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 ベーチェット病 など〕
(12) 肝疾患 〔例えば、 慢性を含む肝炎、 肝硬変、 間質性肝疾患など〕
(13) 膝疾患 〔例えば、 慢性を含む膝炎など〕
(14) 腎疾患 〔例えば、 腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微 小血管症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症 など〕
(15) 代謝性疾患 〔例えば、 糖尿病 （インスリン依存性糖尿病、 糖尿病性合併 症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血管症、 糖尿病性神経障害など） 、 耐糖能異 常、 肥満、 前立腺肥大症、 性的機能不全など〕 ( 1 6 ) 内分泌疾患 〔例えば、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞種、 原 発性アルドステロン症など〕
( 1 7 ) その他の疾患
1 ) 移植片拒絶反応 〔例えば、 移植後の拒絶反応、 移植後の赤血球増加症 ·高血 圧 · )1蔵器障害 ·血管肥厚、 移植片対宿主疾患など〕
2 ) 血液 ·血球成分の性状異常 〔例えば、 血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の異 常、 白血球粘着能の亢進、 血液粘度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免 疫性溶血性貧血、 播種性血管内凝固症候群 （D I C) 、 多発性骨髄症など〕
3 ) 婦人科疾患 〔例えば、 更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 卵巣 疾患、 乳腺疾患など〕
4 ) 皮膚疾患 〔例えば、 ケロイド、 血管腫、 乾癬、 搔痒など〕
5 ) 眼疾患 〔例えば、 緑内障、 高眼圧症など〕
6 ) 耳鼻咽喉疾患 〔例えば、 メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平後 ί 障害、 嚥下障害など〕
7 ) .環境 ·職業性因子による疾患 〔例えば、 放射線障害、 紫外線 ·赤外線■レー ザ一光線による障害、 高山病など〕
8 ) 運動失調
9 ) 慢性疲労症候群
なお、 本発明の医薬組成物は、 造粒以外の方法、 例えば、 混和、 混練、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法でも製造できる。 製剤の製造に 関しては、 例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。 また本発明の医 薬製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよ い。 該徐放剤の調製は、 特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記載の方法に準ずるこ とができる。
本発明の医薬組成物の投与量は、 化合物 (Α) もしくは化合物 （I ) またはの 種類、 投与ルート、 症状、 患者の年令などによっても異なる力 例えば、 排尿異 常の成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 1 k gあたり化合物 (A) もしくは化合物 （I) として約 0. 005〜5 Omg、 好ましくは約 0. 05〜10mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜4mgを含む本発明の医薬組成物 を、 1〜 3回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物 （A) もしく は化合物 (I) の種類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒト、 ラット、 マウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 ゥシ、 ブタ等の哺乳動物） 、 投与 目的により種々異なるが、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1週間に 約 0. 1から約 10 Omgの化合物 (A) もしくは化合物 (I) が投与製剤から 放出されるようにすればよい。
本発明の医薬組成物は、 必要に応じて、 溶出安定性を損なわない範囲で、 化合 物 （A) もしくは化合物 （I) 以外の医薬活性成分を適量配合してもよいし、 ま たは他の医薬活性成分と併用して使用することもできる。
化合物 (A) もしくは化合物 （I) と他の医薬活性成分とを併用することによ り、 （1) 化合物 （A) もしくは化合物 （I) または他の医薬活个生成分を単独で 投与する場合に比べて、 その投与量を軽減することができる。 より具体的には、 化合物 （A) もしくは化合物 （I) と抗コリン剤または NK— 2受容体アンタゴ ニストを併用した場合、 抗コリン剤または NK— 2受容体アンタゴニストを単独 投与する場合に比べて、 それらの投与量を軽減することができるので、 例えば、 ロ渴等の副作用の軽減を図ることができる ；
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と併用する薬物を選択することができる ；
(3) 化合物 (A) もしくは化合物 （I) と作用機序が異なる他の医薬活性成分 を選択することにより、 治療期間を長く設定することができる；
(4) 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と作用機序が異なる他の医薬活性成分 を選択することにより、 治療効果の持続を図ることができる；
(5) 化合物 (A) もしくは化合物 （I) と他の医薬活性成分とを併用すること により、 相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得ることができる。 化合物 （A) もしくは化合物 （I) とともに本発明の医薬組成物に配合し得る または本発明の医薬組成物と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する） とし ては、 例えば、 以下のようなものが用いられる。
(1) 糖尿病治療剤
ィンスリン製剤 〔例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽出された動物ィンスリン製剤； 大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インス リン亜 口、；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 I NS— 1等） など〕 、 インスリン感受性増強剤 （例、 塩酸ピオダリタゾ ン、 トログリタゾン、 口ジグリタゾンまたはそのマレィン酸塩、 J TT- 501、 MCC- 555、 YM-440、 G I— 262570、 KRP— 297、 FK— 614、 CS— 011等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァ カルボース、 ミグリ トール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤 (例、 フェン ホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミン等） 、 スルホニルゥレア剤 (例、 トルブタ ミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセ トへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリ ド等） やその他のィンスリン分泌 促進剤 (例、 レバグリニド、 セナグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム 塩水和物、 G L Ρ _ 1、 ナテグリニド等） 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 剤 （例、 NVP— DPP— 278、 ΡΤ— 100、 Ρ 32/98等） 、 33ァゴ ニスト （例、 CL_316243、 S R- 5861 1— A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチ ド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻 害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース— 6—ホスファタ一 ゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGLT (sodium- glucose cotransporte r) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 等。
(2) 糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレ スタツト、 ゾポノレレスタツ ト、 フィダレスタツト (SNK- 860) 、 ミナルレ スタット （AR 1 -509) 、 CT- 112等） 、 神経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 945、 ピマゲジン、 ピラトキサチ ン、 N—フエナシルチアゾリゥムブ口ミ ド (ALT - 766) 、 EXO- 226 等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリド 等） 等。
(3) 抗高脂血症剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 (例、 プラバスタチン、 シ ンパスタチン、 ロバスタチン、 ァトルバスタチン、 フノレパスタチン、 セリバスタ チンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物 (例、 ベザフィ ブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート等) 等。
(4) 降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプ リル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カンデサルタン シレ キセチル等) 、 カルシウム措抗剤 (例、 マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピ ン、 エホニジピン、 二カノレジピン等） 、 クロ二ジン等。
(5) 抗肥満剤
中枢性抗肥満薬 (例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フエンテ ノレミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエタミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等） 、 眸リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 ；33ァゴ-スト （例、 CL一 316243、 SR- 586 1 1一 A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、 ぺプチ ド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシ ストキュンァゴェスト （例、 リンチトリプト、 F PL— 15849等） 等。
(6) 利尿剤
キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオブロミン、 サリチル酸カル シゥムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジ ド、 トリク口ルメチアジド、 ヒドロクロロチアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベ ンジルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジ ド等） 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等) 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド 系製剤 (例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミド、 ィ ソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミド等。
( 7 ) 化学療法剤 1
アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、代謝拮 抗剤 （例、 メソトレキセート、 5 -フルォロウラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 ァドリアマイシン等) 、 植物由来抗癌剤 (例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソーノレ等） 、シスプラチン、 .カルポプラチン、 エトポキシド等、 なかでも 5—フルォロゥラシル誘導体であるフルツ口ンあるいはネオフルッ口ン 等。
( 8 ) 免疫療法剤
微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン （例、 インターフェロン、 インター口 ィキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス ロポェチン等） 等、 なかでも I L一 1、 I L— 2、 I L—1 2等。
( 9 ) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体 (例、 メゲステロ一ノレアセテート） 〔ジャーナル'ォ ブ.クリニ力ノレ .オンコロジー （Journal of Clinical Oncology) 、 第 1 2卷、 2 1 3〜2 2 5頁、 1 9 9 4年〕 、 メトク口プラミド系薬剤、 テトラヒドロカン ナビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコ サペンタエン酸等） 〔プリティシュ .ジャーナル ·ォブ ·キャンサー (British Journal of Cancer) 、 第 6 8卷、 3 1 4〜 3 1 8頁、 1 9 9 3年〕 、 成長ホル モン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF—ひ、 L I F、 I L一 6、 オンコスタチン Mに対する抗体等。
(10) 消炎剤
ステロイ ド剤 (例、 デキサメサゾン等） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 シクロォキ シゲナーゼ阻害剤 (例、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 アムピロキシカム、 セレコキシブ、 口フエコキシプ等） 等。
(1 1) その他
糖化阻害剤 （例、 丁ー711等） 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128、 V X853、 p r o s a p t i d e等） 、 中枢神経系作用薬 （例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミプラミン、 フロキセチン、 パロキセチン、 ドキセピンな どの抗うつ薬) 、 抗てんかん薬 (例、 ラモトリジン、 カルバマゼピン) 、 抗不整 脈薬 （例、 メキシレチン） 、 アセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT—59 4) 、 エンドセリン受容体拮抗薬 （例、 ABT— 627) 、 モノアミン取り込み 阻害薬 （例、 トラマドル） 、 インドールァミン取り込み阻害薬 （例、 フロキセチ ン、 パロキセチン) 、 麻薬性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 GABA受容体作動薬 (例、 ギヤバペンチン） 、 GAB A取り込み阻害薬 （例、 チアガビン） 、 ひ 2受 容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カブサイシン） 、 プロテイン キナーゼ C阻害剤 （例、 LY— 333531) 、 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピ ン類） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 シルデナフィル） 、 ドーパミン受容 体作動薬 （例、 アポモルフイン） 、 ドーパミン受容体拮抗薬 （例、 ハロペリ ドー ノレ） 、 セロ トニン受容体作動薬 （例、 タエン酸タンドスピロン、 スマトリプタン、 テガセロッド） 、 セロトェン受容体拮抗薬 （例、 塩酸シプロヘプタジン、 オンダ ンセトロン） 、 セロトニン取り込み阻害薬 （例、 マレイン酸フルポキサミン、 フ ロキセチン、 パロキセチン） 、 睡眠導入剤 （例、 トリァゾラム、 ゾルピデム） 、 睡眠薬 （例、 ラメルテオン） 、 抗コリン剤、 a 受容体遮断薬 （例、 タムスロシ ン） 、 筋弛緩薬 （例、 バクロフェンなど) 、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 二 コランジル） 、 クロライドチャンネル開口薬 （例、 ルビプロストン） 、 カルシゥ ムチャンネル遮断薬 （例、 二フヱジピン） 、 アルツハイマー病予防 '治療薬 （例、 ドネぺジル、 リバスチグミン、 ガランタミン） 、 パーキンソン病治療薬 （例、 L 一ドーパ） 、多発性硬化症予防 '治療薬 （例、 インターフェロン ]3— 1 a) 、 ヒ スタミン Hi受容体阻害薬 （例、 塩酸プロメタジン） 、 プロ トンポンプ阻害薬 (例、 ランソプラゾール、 オメプラゾ ル） 、抗血栓薬 （例、 アスピリン、 シロ スタゾール) 、 NK- 2受容体アンタゴニスト、 NK- 3受容体ァンタゴニスト (例、 タルネタント） 、 H I V感染症治療薬 （サキナビル、 ジドブジン、 ラミプ ジン、 ネビラピン） 、 慢性閉塞性肺疾患治療薬 （サルメテロール、 チォトロピウ ムブロミド、 シロミラスト） 等。
抗コリン剤としては、 例えば、 アト口ピン、 スコポラミン、 ホマトロピン、 ト ロピカミド、 シクロペントラート、 臭化ブチルスコポラミン、 臭化プロパンテリ ン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化メペンゾラ一ト、 フラボキサート、 ピレン ゼピン、 臭化ィプラトビゥム、 トリへキシフエ二ジル、 ォキシブチニン、 プロピ ベリン、 ダリフエナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまたは その塩 （例、 硫酸ァトロピン、 臭化水素酸スコボラミン、 臭化水素酸ホマトロピ ン、 塩酸シクロペントラート、 塩酸フラボキサート、 塩酸ピレンゼピン、 塩酸ト リへキシフエ二ジル、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） などが用 いられ、 なかでも、 才キシプチニン、 プロピベリン、 ダリフエナシン、 トルテロ ジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまたはその塩 （例、 塩化ォキシプチユン、 酒石酸トルテロジンなど） が好適である。 また、 アセチルコリンエステラーゼ阻 害薬 (例、 ジスチグミンなど)なども使用することができる。
NK— 2受容体アンタゴ-ストとしては、 例えば、 GR 1 5 9 8 9 7、 GR 1 4 9 8 6 1、 SR48 9 6 8 (s a r e d u t a n t) 、 SR 1 44 1 90、 Y Μ 3 5 3 75、 ΥΜ 3 8 3 3 6、 ZD 7 944, L一 743 9 8 6、 MD L 1 0 5 2 1 2 A、 ZD 6 0 2 1、 MDL 1 05 1 7 2A、 SCH 20 5 5 2 8、 S C H6 2 3 73、 R_ 1 1 3 28 1などのピぺリジン誘導体、 RPR- 1 06 1 4 5などのペルヒドロイソインドール誘導体、 SB— 4 14240などのキノリン 誘導体、 ZM— 253270などのピロ口ピリミジン誘導体、 MEN1 1420 (n e p a du t a n t) 、 SCH217048, L一 659877、 PD— 1 47714 (CAM- 2291) , MEN 10376 S 16474などのプソ ィドぺプチド誘導体、 その他、 GR 100679、 DNK333、 GR 9480 0、 UK— 224671、 MEN 10376、 MEN 10627, またはそれら の塩などが挙げられる。
化合物 (A) もしくは化合物 (I) と併用薬物とを配合または併用する本発明 の医薬組成物には、 （1) 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と併用薬物とを含 有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、 （2) 化合物 (A) もしくは 化合物 （I) を含む医薬組成物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれ も含まれる。 以下、 これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、 化合物 （A) もしくは化合物 （I) および併用薬物の有効 成分を、 別々にあるいは同時に、 そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体な どと混合し、 上述した本発明の医薬組成物と同様の方法により製剤化することが できる。
本発明の併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬組成物の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類 などによって異なり、 特に限定されない。 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と 併用薬物との合計として、 その投与量は、 副作用の問題とならない範囲で、 特に 限定されないが、 通常、 経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.005〜1 00 m g、 好ましくは約 0.05〜50mgであり、 更に好ましくは約 0. 2〜 3 0 m gであり、 これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の医薬組成物と併用薬物とを同 B寺期に投与してもよいが、 併用薬物を先に投与した後、 本発明の医薬組成物を投 与してもよいし、 本発明の医薬組成物を先に投与し、 その後で併用薬物を投与し てもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投 与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与 した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の医薬組成物を投与する方法が挙げられる。 本発明の医薬組 成物を先に投与する場合、 本発明の医薬組成物を投与した後、 1分〜 I S以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬 物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 00 l〜200mg/k gを経口投与し、 約 15分後に経口投与製剤に製形され た本発明の医薬組成物約 0.005〜10 Omg/k gを 1日量として経口投与 する。
本発明の併用剤において、 併用剤全体に対する本発明の医薬組成物の含有量は、 併用剤の形態によって相違するが、 通常、 併用剤全体に対して 0. 3重量％〜6 5重量％、 好ましくは 0. 1〜50重量 °/0、 さらに好ましくは 0. 5〜20重 量％程度である。
上記のとおり、 化合物 (A) または化合物 （I) はタキキュン受容体拮抗作用 を有する。 従って、 当該ィヒ合物を含む本発明の医薬組成物は、 下部尿路疾患、 消 化器疾患または中枢神経疾患に代表される疾患、 より具体的には過活動膀胱、 過 敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不安神経症、 不安症状、 骨 盤内臓痛または間質性膀胱炎などの疾患の予防 ·治療剤として使用することがで さる。
本発明の医薬組成物の投与量は、 治療すべき患者の症状により種々選択できる。 例えば、 化合物 （A) もしくは化合物 (I) として、 通常、 成人 1人あたり、 経 口投与の場合、 例えば約 lmg〜約 500mg、 好ましくは約 5 m g〜約 100 mg、 非経口投与の場合、 約 0. lmg〜約 10 Omg、 さらに好ましくは約 0. 3mg〜約 1 Omgの範囲から選択でき、 これらを 1日 1〜 3回に分けて投与で きる。 実施例
以下に、 参考例、 調製例、 実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に 説明するが、 本発明は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しなレ、範囲で変化させてもよい。
参考例、 調製例、 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言 及しない限り、 TLC (Th i n L a y e r Ch r oma t o g r a p hy, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行った。 TLC観察においては、 TL Cプレートとしてメルク （Me r c k) 社製のシリカゲル 60 F 254を用い、 展 開溶媒として、 カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、 検出には UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリカゲ ノレとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ） を用いた。 室温とあるのは通常約 10°Cから 35 °Cの温度を意味する。 さらに、 抽出液の乾 燥には硫酸ナトリゥムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、 調製例、 参考例における略号の意味は以下の通りである。
NMR：核磁気共鳴スぺクトル
LC-MS ：液体クロマトグラフィ一一質量分析スペクトル
E S I ：エレクトロスプレーイオン化法
DMF： N, N—ジメチルホルムアミド， THF ：テトラヒドロフラン， DM S〇 ：ジメチルスルホキシド， I P E ：ジィソプロピルエーテノレ， E P P A：ェ チゾレ o—フエ二レンホスフェイト， Na BH (OAc) 3 ： トリァセトキシ水 素ィ匕ホウ素ナトリウム， HOB t ' H20 : 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物， WS C · HC 1 ： 1—ェチルー 3— （ジメチルァミノプロピノレ） カル ポジィミド 塩酸塩， E t 3N： トリェチルァミン， Hz：ヘルツ， J ：カップ リング定数， m :マルチプレット， q :クワルテット， t : トリプレット， d : ダブレツト， s ：シングレツト， b r ：ブロード， l i k e :近似， M：分子ィ オンピーク， c i s ：シス， t r a n s ： トランス， R f ： リターデーシヨン ファタター， N：規定濃度， M： モノレ濃度， MP a ：メガパスカル， w t %：重 量パーセント， B o c ： t e r t—ブチルォキシカルボ二ノレ。
実施例、 調製例、 参考例における L C—MSは以下の条件により測定した。 LC-MS (条件 A)
測定機器： ウォーターズ社 LC一 MSシステム
HP LC部：アジレント社 HP 1 100
MS部： ウォーターズ社 ZQ
HPLC条件
カラム： CAPCELL P AK C 18 UG 120、 S _ 3 μ m、 2. 0 X 50 mm (資生堂）
溶媒： A液； 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 04 %トリフ ルォロ酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =90/10) 、 4. 00分 (A液/ B液 =5/95) 、 5. 50分 （A液/ B液 =5/95) 、 5. 51分 （A 液/ B液 =90/10) 、 5. 51分 （A液/ B液 = 10/ 90 ) 、 8. 00分 （A 液/ B液 =90/10)
注入量： 2 μ L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV 220 nm MS条件
イオン化法： ES I
LC-MS (条件 B)
酒 J定機器： ウォーターズ社 LC— MSシステム
HP LC部：アジレント社 HP 1 100
MS部：マイクロマス社 ZMD
HPLC条件
カラム： CAPCELL PAK C 18UG 120, S— 3 m、 1. 5 X
35 mm (資生堂） 溶媒： A液； 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 04 %トリ フルォロ酢 有ァセトニトリノレ
グラジェントサイクル： 0. 00分 （Αί夜/ B液 = 90/10) , 2. 00 分 （Α液/ Β液 =5/95) 、 2. 75分 （Α液/ Β液 =5/95) 、 2. 76分 (Α液/ Β液 = 90/10) 、 3. 60分 （Α夜/ Β液 = 90 / 10 )
注入量： 2 A( L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV220 nm MS条件
イオン化法： ES I
実施例、 調製例、 参考例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により行 つた。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Comb i P r e p ODS—A S— 5 / m、 50 X 20m m
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフノレオ口 酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 1. 00分 （A 液/ B液 =95/5) 、 5. 20分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 40分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6. 60分 （A液/ B液 = 95/5)
流速： 25mL/m i n、 検出法： UV220 nm
参考例 1
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエニノレピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチノレエステル
(工程 1)
3— [ (3—エトキシー 3—ォキソプロピル） ァミノ]一 2—フエュルプロパン 酸ェチノレ （1. 0 g) および炭酸ナトリウム （0. 72 g) のァセトニトリル (2mL) 溶液にベンジルプロミド （ 0. 64 g ) を加え， 75でで 2時間攪拌 した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 3— [ベンジル ( 3一エトキシ一 3—ォキソプロピル）アミノ]— 2—フエニルプロパン酸ェチル が無色油状物 （ 1. 20 g) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 22 (6 Η, . t l i k e, J = 7.
1Hz) , 2. 35-2. 48 (2H, m) , 2. 67-2. 88 (3H, m) : 3. 27 (1H， d d， J = 13. 0, 9. 8 H z) ， 3. 57 (1 H, d, J = 14. OH z) ， 3. 72 (1 H, d, J - 14. OH z) ， 3. 80 (l H d d, J = 9. 8 Hz, 5. 4Hz) , 4. 02-4. 24 (4H， m) , 7. 19一 7. 40 (1 OH, m)
(工程 2)
水素化ナトリウム （60%油性， 0. 27 g) のベンゼン （6. lmL) 溶液 に， 工程 1で得られた化合物 （1. 30 g) のエタノール (1. 4mL) 溶液を 加え， 70°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を冷却した後， 濃塩酸 (1. 7m L) を加え， 混合物を減圧下に濃縮した。 得られた残渣に酢酸 （4mL) および 濃塩酸 (4mL) を加え， 120°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃 縮した後， 得られた残渣に水および酢酸ェチルを注ぎ， 有機層を飽和食塩水で洗 净し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 10) にて分離'精製することに より 1一べンジノレ一 4ーヒ ドロキシ一 5—フエ二ルー 1, 2， 5， 6—テトラヒ ドロー 3—ピリジンカルボン酸ェチルが無色油状物 （0. 46 g) として得られ
I
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 30 (3 Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 62 (1 H, d d, J = 11. 6， 6. 2Hz) ， 2. 88 ( 1 H, d d, J = 11. 6， 5. 2Hz) , 3. 23-3. 40 (2H, m) , 3. 63 (2 H， s) , 3. 64— 3. 74 (1H， m) , 4. 23 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 24-7. 38 (1 OH, m)D (工程 3)
工程 2で得られた化合物 （15. 0 g) の酢酸 （90mL) 溶液に濃塩酸 (9 OmL) を加え， 120°Cで 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した 後， 得られた残渣に酢酸ェチルを注ぎ， 水酸ィ匕ナトリウム水で塩基性とした。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 1一べ ンジル一3—フエ二ルー 4ーピペリジノンが無色油状物 （10. 4 g) として得 られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 2. 47— 2. 85 (4Η, m) ， 3. 0 0-3. 25 (2H, m) , 3. 67 (2Η, s) ， 3. 8 1 ( 1 H, d d, J =10. 0， 5. 6 H z) ， 7. 19— 7. 40 (1 OH, m) 。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 (2. O O g) , 塩酸 (0. 2mL) およびパラジゥ ム炭素 （10w t%， 0. 30 g) のエタノール （3 OmL) 溶液を， 0. 5M P aの水素雰囲気下， 40°Cで 3時間攪拌した。 触媒をろ別した後， 反応溶液を 減圧下に濃縮することにより粗 3—フエ-ルー 4—ピペリ ドンが淡黄色粉末とし て得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。 (工程 5)
工程 4で得られた化合物 （3. 47 g) および E t3N (2. 76mL) のァ セトニトリル （5 OmL) 溶液に二炭酸ジー t e r t—ブチル （6. 55 g) を 加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗诤し， 乾燥 後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて分離'精製することにより 4一才 キソー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルが 白色粉末 （3. 90 g, 71%) として得られた。 得られた生成物はこれ以上精 製することなく次の工程に用いた。
(工程 6) 工程 5で得られた化合物 （9. 70 g) の THF (10 OmL) 溶液に 1ML - s e 1 e c t r i d e/THF ( 78 m L) 溶液を一 78 °Cで加え， 0°Cで 1 時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物 を酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を 10 %クェン酸水溶液およぴ飽和食塩水で洗 浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて分離 '精製することによ り粗 4ーヒドロキシ— 3—フエエルピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルエステル （9. 32 g， 95%) が無色油状物として得られた。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 50 (9Η, s) ， 2. 57 (2H, t, J = 6. 1 H z) , 3. 45— 3. 75 (3 H, m) ， 4. 10-4. 40 (2H, m) ， 7. 15-7. 21 (2H, m) ， 7. 28-7. 41 (3H， m) 。
(工程 7)
工程 6で得られた化合物 （3. 02 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナ トリウム （60%油性， 0. 87 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反 応液に 3 , 5一ビス (トリフルォロメチノレ） ベンジルブ口ミ ド (5. 00 g) を 室温で加えた後， さらに 1時間攪拌した。 反応液を水に注いだ後， 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 10 ： 1) にて分離'精製することにより標 題化合物が無色油状物 （4. 07 g, 74%) として得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 46 (9Η, s) ， 1. 70—1. 8 5 (1H, m) ， 2. 00— 2. 10 ( 1 H, m) , 2. 87-2. 95 ( 1 H, m) ， 3. 08-3. 20 (1H, m) ， 3. 40— 3. 60 ( 1 H, m) , 3. 84-3. 90 (1H, b r s) , 3. 90-4. 20 (2H, m) , 4. 1 9 (1H, d， J = 12. 6Hz) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 7. 20-7. 40 (5H, m) , 7. 53 (2H, s) ， 7. 73 ( 1 H，
S )
参考例 2
4一 [ (2—メ トキシベンジノレ) ァミノ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1—カル ボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
(工程 1)
参考例 1の工程 5で得られた化合物 (8. 82 g) ， ヒドロキシルァミン 塩 酸塩 （6. 67 g) および酢酸ナトリウム （7. 88 g) のエタノール （5 Om L) および水 (2 OmL) 混合溶液を 75 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を水 に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水 溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 4 - (ヒ ドロキシィミノ） - 3—フエニノレビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルエステルが白色ペースト状物質として得られた。 得られた生成物はこれ 以上精製することなく次の工程に用いた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物およびラネーニッケル （約 30 g) の THF (150 mL) およびエタノール （ 150 m L ) 混合溶液を 5気圧の水素雰囲気下， 5 0°Cで 6時間攪拌した。 触媒をろ別後， ろ液を減圧下に留去することにより 4一 アミノー 3—フエニノレビペリジン-一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステノレ (8. 79 g) が無色固形物として得られた。 得られた生成物はこれ以上精製す ることなく次の工程に用いた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 00 g) および o—ァニスアルデヒ ド （1. 9 7 g) の酢酸 （0. 15mL) および塩化メチレン （4 OmL) 混合溶液に N a BH (OAc) 3 (9. 20 g) をカロえ， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧 下に留去した後， 残渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗净し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去 した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) にて分離 '精製することにより c i s体の標題化合物が無色油状 物 （ 3. 41 g , 76%) として， t r a n s体の標題ィヒ合物が無色油状物 （ 0. 96 g, 16%) として， それぞれ得られた。
c i s体： R f =0. 6 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 2) 。
t r a n s体： R f =0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) 。
参考例 3
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベ ンジル] 才キシ] ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t一ブチルエステル (工程 1 )
1—ァセチル一 4ーピベリジノン （77 g) を塩化メチレン （300mL) に 溶解し， 氷冷攪拌しながらトリメチルシリノレトリフルォロメタンスルホネート
(20 OmL) , 次いでべンズヒドロール （92 g) を添加した。 一夜室温に放 置した後， 水 （50 OmL) , 酢酸ナトリウム （50 g) を加え激しく攪拌した。 塩化メチレン層を分取し， 重曹水で洗浄した後， 乾燥し， 減圧下に溶媒を留去し た。 ェチルエーテルで処理することにより 1一ァセチルー 3—ベンズヒ ドリルー 4—ピペリジノンが無色プリズム晶 （132. 6 g， 86%) として得られた。 融点： 133— 136°C。
I R (KB r ) 3060， 3025， 2900, 2860, 1715, 1640, 1490, 1450, 1420, 1250, 980, 745, 705, 695 c
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （10. 2 g) に水 （20 OmL) および濃塩酸 (2 0 OmL) を加え 5時間加熱した。 さらに 80 °Cで一夜攪拌した後， 熱時濾過し 濾液を減圧下に濃縮した。 残留物 （結晶） をエタノールでほぐして濾取すること により 3—べンズヒドリル一 4—ピぺリドン 塩酸塩が無色結晶 （ 8. 00 g， 80%) として得られた。 融点： 208— 210°C。
I R (KB r ) 2980, 2800, 2710, 1735， 1590, 145 0, 1385, 1170， 755, 7 10, 700, 540 cm一1。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 (7. 55 g) および E t3N (6. 97mL) の D MF (35 OmL) 溶液に二炭酸ジー t e r t一ブチル （6. 00 g) を加え， 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒 を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶化することにより 3—ベンズヒド リノレー 4ーォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステノレが白 色粉末 （ 8. 86 g, 97%) として得られた。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （4. 50 g) の THF (8 OmL) 溶液に 1ML— s e 1 e c t r i d e/THF (18. 5mL) 溶液を一 78°Cで加え， 0°Cで 3時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後, 生成 物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより粗 3—べンズヒドリルー 4 ーヒ ドロキシピペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—プチ エステノレ （4. 5 0 g, 99%) が無色アモルファスとして得られた。 得られた生成物はこれ以上 精製することなく次の工程に用いた。
(工程 5)
工程 4で得られた化合物 (1. 66 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナ トリウム （60%油性， 0. 90 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反 応液に 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルプロミ ド （6. 89 g) , ヨウ化ナトリウム （3. 37 g) を室温で加えた後， さらに 3 B寺間攪拌した。 反 応液を水に注レ、だ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %クェン酸 水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 黄色油状 物の粗標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (E S I +) : 594 (M+H) 。
参考例 4
c i s - 3—ベンズヒドリノレ一 4 _ [ [3—フノレオ口一 5— (トリフゾレオロメチ ル） ベンジル] 才キシ] ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステ ル
参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 29 g) の DMF (3 OmL) 溶液 に水素化ナトリウム （60%油十生， 0. 70 g) を加えた後, 室温で 30分間攪 拌した。 反応液に 3—フルオロー 5— （トリフノレオロメチル） ベンジルブロミ ド (4. 50 g) , ヨウ化ナトリウム （2. 62 g) を室温で加えた後， さらに 3 時間攪拌した。 その後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標 題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (E S I +) : 544 (M+H) 。
参考例 5
c i s— 3一べンズヒドリル一 4一 [ [3— (トリフルォロメ トキシ） ベンジ ル] 才キシ] ピぺリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステル
参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 50 g) の DMF (4 OmL) 溶液 に水素化ナトリウム （60%油性， 0. 82 g) を加えた後， 室温で 30分間攪 拌した。 反応液に 3— （トリフルォロメ トキシ） ベンジルプロミ ド （ 5. 20 g) ' ヨウィ匕ナトリウム （3. 06 g) を室温でカロえた後， さらに 3時間攪拌し た。 その後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を 得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (E S I +) : 542 (M+H) 。
参考例 6
c i s - 3一べンズヒドリルー 4一 [ [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル 参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 50 g) の DMF (4 OmL) 溶液 に水素化ナトリウム （60%油性， 0. 82 g) を加えた後， 室温で 30分間攪 拌した。 反応液に 4一 （トリフノレオロメチル） ベンジルブロミド （4. 88 g) : ヨウ化ナトリウム （3. 06 g) を室温で加えた後， さらに 3時間攪拌した。 そ の後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (E S I +) : 526 (M+H) 。
参考例 7
5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一ィル] 一 2， 3 ージヒドロ _ 1—ベンゾフラン一 7—カルバルデヒド
(工程 1)
2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミン （4. 5 g) および
E t 3N (6. lmL) の塩化メチレン （4 OmL) 溶液に， トリフルォロ酢酸 無水物 （6. 2mL) を 0°Cで加え， 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を水に 注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより N— (2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ) 一 2， 2, 2—トリフルォ ロアセトアミド （7. 1 g) が淡橙色晶として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 3. 23 (2Η, t， J = 8. 7 H z) , 4. 60 (2H， t, J = 8. 7Hz) , 6. 76 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 12 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz) ， 7. 51 ( 1 H, m) , 7. 65-7. 80 ( 1 H, b r) 。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (6. 9 g) の四塩化炭素 （9 OmL) 溶液にトリフ ェニノレフォスフイン （ 12. 6 g) を室温で加え， 95でで 14時間攪姅した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を DMF (7 OmL) 溶液に溶解した。 この DMF溶液をアジ化ナトリウム （3. 3 g) の DMF (5 OmL) 溶液に 0°Cで 滴下し， 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 20→1 ： 2) にて分離'精製する ことにより標題化合物 （2. 2 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 3. 33 (2Η, t， J = 9. OH z) ， 4. 73 (2H， t, J = 9. OHz) ， 6. 92 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 0. 6H z) ， 7. 17-7. 21 ( 1 H, d d 1 i k e) , 7. 24— 7. 28 (1 H, m) 。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （3. 8 g) のトリフルォロ酢酸 （52mL) 溶液に へキサメチレンテトラミン （10. 2 g) を加え， 1◦ 0°Cで 48時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を単離し、 シリカゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 20→1 ： 2) で精製することにより標題化合物が無色プリズム晶 （1. 28 g, 31%) として得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 3. 41 (2Η, .t, J = 8. 7H z) ， 4. 93 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 46-7. 47 ( 1 H, m) , 7. 71 - 7. 72 (1 H, m) ， 10. 24 (1 H, s) 。
以下の参考例化合物は， フエエル酢酸ェチル誘導体を用い， 参考例 1に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 1
Figure imgf000116_0001
参考例 MS (ESI)
B
番号 立体化学 R' X
(M+H)+
8 (±)-c/s Boc O
Figure imgf000116_0002
Me
9 (±)-c/s Boc O Ό 518
Figure imgf000116_0003
参考例 12
c i s_4— [ [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ォキシ] ― 3 一 （4—フルオロフェニル） ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルェ ステル
(工程 1)
(土） 一 B I NAP (0. 90 g) , ナトリウム一 t e r t—ブトキシド （5. 02 g) , トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （0) (0. 55 g) 及びトルエン （20 OmL) を窒素雰囲気下で混合し， 4—フルォロブロモベン ゼン （10. 54 g) ， 次いで 4一ォキソ一 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t -ブチル （ 8. 0 g ) を加えた。 室温下で 5分間攪拌の後， 60 °Cとして 7時 間攪拌した （窒素雰囲気下） 。 室温まで放冷後， 反応液を水， 飽和食塩水で洗浄 し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン： = 1 ： 4) で分離'精製することにより 3 一 （4_フルオロフェニノレ） 一4—ォキソ一 1ーピペリジン力ノレボン酸 t e r t—プチル （ 1. 46 g) が無色結晶として得られた。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1, 50 (9 Η, s) ， 2. 52— 2. 5 9 (2H, m) , 3. 44-3. 51 (2Η, m) , 3. 67-3. 71 (l Η, m) ， 4. 18-4. 21 (1H, m) , 4. 27 (1 H, b r. ) ， 7. 02 一 7. 17 (4H, m) 。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 20 g) の THF (12mL) 溶液に 1MK— s e 1 e c t r i d e/THF (7mL) 溶液を _78°Cで加え， 0°Cで 1時間 攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) で分離'精製し， へキサンより結晶化することにより c i s— 3— （4ーフノレオロフェニル） 一4ーヒ ドロキシー 1—ピぺリジンカル ボン酸 t e r t—ブチノレ （657mg) が無色結晶として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 34 (1 Η, d, J = 2. 9Hz) 1. 47 (9H, s ) , 1. 82— 1. 89 (2H, m) , 2. 86— 2. 89 (1 H， m) , 3. 18-3. 25 (1 H, m) , 3. 45 (1 H, b r ) 3. 94 (2H, b r ) , 4. 08-4. 09 ( 1 H, m) , 7. 02-7. 07 (2H, m) , 7. 20-7. 24 (2H, m) 。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （600mg) の DMF (12mL) 溶液に水素化ナ トリウム （60%油性， 203mg) を加えた後， 室温で 45分間攪拌した。 反 応液にヨウ化ナトリウム （914mg) ， 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド （1. 25 g) を室温で加えた後， さらに 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 3%硫酸水素カリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 4 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色不定形 (920mg) として 得られた。
MS (ES I +) : 522 (M+H)
以下の参考例化合物は， 4一ォキソ一 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t— ブチルおよびそれぞれ対応するハロゲン化化合物 (4一フルオロー 2—メチルブ ロモベンゼン， 2—クロ口ピリジン） を用い， 参考例 12に記載する方法と同様 に反応し， 処理することにより合成した。
表 2
Figure imgf000118_0001
参考例 MS (ESI) 立体化学 1 X B C
番号 ( +H)+
Figure imgf000118_0002
13 (±)-c/s Boc O 536
Figure imgf000118_0003
以下の参考例化合物は， 参考例 1の工程 6で得られた化合物およびそれぞれ対 応するメタンスルホン酸べンジル誘導体もしくはベンジルブ口ミド誘導体を用い, 参考例 1の工程 7に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 3
Figure imgf000119_0001
参考例 MS (ESI) 番号 立体化学 1 X B c
(M+H)+
15 (±)-cis Boc O Ό 482
16 (±)-cis Boc O Λ, Ό 436
Figure imgf000119_0002
19 (+) -c/s Boc O Ό 454
20 (±)-c/s Boc O
Figure imgf000119_0003
Ό 514, 516
21 (±)-c/s Boc O Ό 504
22 (±)-c/s Boc O
Figure imgf000119_0004
Ό 450
参考例 23
c i s— 4— [ [3—二トロ一 5— （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 3—フエニノレピペリジン
(工程 1 )
参考例 1の工程 6で得られた化合物 （ 1 5 0 m g ) 及ぴメタンスルホン酸 3 一二トロ一 5— （トリフルォロメチル） ベンジル (1 78mg) を塩化メチレン (1 OmL) に溶角早し， 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 （1 0mL) ， ヨウ化ナ トリウム （325mg) 及び硫酸水素テトラ n—ブチルアンモニゥム （368m g ) を加えて 50 で 12時間攪拌した。 反応液に水を加えて塩ィ匕メチレンで抽 出し， 得られた有機層を乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で分離- 精製することにより標題化合物が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 481 (M+H) 。
参考例 24
4—ァセチノレー 1一ピペラジン力ノレボン酸 4—二トロフエ二ノレ
1一ァセチルビペラジン （1. 30 g) 及び E t3N (1. 23 g) の塩化メ チレン （1 OmL) 溶液を氷冷下で， クロロギ酸 4一二トロフエニル （2. 05 g) の塩化メチレン （20mL) 溶液に滴下した。 0°Cで 30分間， 室温で 1時 間攪拌の後， 反応液に水を加え, 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和重層水 及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で分離'精製することにより 標題化合物 （ 1. 70 g) が無色結晶として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 2. 16 (3H， s) ， 3. 59— 3. 7 2 (8H, m) , 7. 31 (2H, d， J = 9. 0 H z ) ， 8. 27 (2H, d, J = 9. OH z) 。
以下の参考例化合物は， それぞれ対応するァミン誘導体を用い， 参考例 24に 記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0003
以下の参考例化合物は， 参考例 2の工程 2で得られる化合物を出発原料として， 参考例 7もしくは 2 8 - 3 4で得られるベンズアルデヒド誘導体あるいは既知の ベンズアルデヒド誘導体を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより合成した。
表 6
Figure imgf000122_0001
参考例 MS (ESI)
立体化学 1 X B C
番号 ( +H)+
35 (±)-c/s BOG NH Ό 503
36 {±)-trans Boc NH 503
Figure imgf000123_0001
表 8
52 {±)-trans Boc NH Ό 545
53 (±)-cs Boc NH Etox Ό 547
54 (±)-c/s Boc NH a Ό 559
参考例 5 5
c i s— 3—べンジルー 4一 [ [3, 5―ビス (トリフルォロメチル) ベンジ ノレ] ォキシ] ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(工程 1)
4ーォキソピペリジン一 1 , 3—ジカルボン酸 1一 t e r t—ブチル 3 - ェチルエステル (6. 0 g) の DMF (4 5mL) 溶液に水素化ナトリゥム (6 0%油性， 0. 8 5 g) を加えた後, 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 0°Cに 冷却後， ベンジルブロミド （2. 64m l ) を加え， 室温で 1時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈した後， 1 0%クェン酸水溶液， 水および飽和食塩水で 順次洗浄した。 有機層を乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 3—べンジ ルー 4ーォキソピペリジン一 1 , 3—ジカルボン酸 1— t e r t—ブチル 3 一ェチルエステノレが無色結晶 （7. 1 9 g, 90%) として得られた。
融点： 9 1— 94°C。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 1 5 (3 H， t， J = 7. 2H z) , 1. 4 5 (9 H, s) ， 2. 3 - 2. 5 (1 H, m)， 2. 6 - 2. 8 (1 H， m), 2. 9 5 - 3. 2 5 (3H, m) ， 3. 2 6 ( 1 H, d, J = 14Hz) , 4. 07 (2H, q， J = 7, 2Hz) , 4. 1 -4. 3 (1H, m) , 4. 5— 4, 7 (1 H, m) , 7. 1 - 7. 3 (5H， m) 。
(工程 2) 工程 1で得られた化合物 （6. 0 g) ， メタノール （100ml) および 6N 塩酸 (250m l) の混合物を 110°Cで 24時間攪拌した。 反応液に濃塩酸
(100m l) を加え， さらに 110 °Cで 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留 去した後， 残留物に 4 N水酸化ナトリウム水—氷を加えて塩基性とし， 混合物を 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残留物を THF (60ml) に溶解し， 0°Cに冷却後， 二 炭酸ジ— t e r t—ブチル (5. Om l) を加え， 室温で 1時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて分離'精製することにより 3—ベン ジルー 4ーォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステルが白 色結晶 （4. 20 g, 87%) として得られた。
融点： 74— 75°C。
ifi— NMR (CDC 13) δ 1. 42 (9H， s) ， 2. 43—2. 6 0(3 H, m), 2. 70 (1 H, m), 2. 97 ( 1 H, d d, J = 13. 2, 9. 8Hz) , 3. 14— 3. 41 (2H, m) , 3. 9— 4. 2 (2H, m) , 7. 15-7. 35 (5H， m) 。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 02 g) の THF (6 OmL) 溶液に 1MK— s e 1 e c t r i d e/THF溶液 (2 OmL) を— 78°Cで加え， 室温で 1時 間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物を 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液， 10 %クェン 酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル二 3 : 1) にて分離，精製することにより c i s— 3—ベンジル— 4ーヒドロキシ ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （4. 07 g， 定量 的） が無色油状物として得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく 次の工程に用いた。 (工程 4)
工程 3で得られた化合物 (3. 8 2 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナ トリウム （6 0%油性， 0. 84 g) を加えた後, 室温で 30分間攪拌した。 反 応液を 0 °Cに冷却後， 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブ口ミド (6. 0 3 g) を加え， 得られた混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後, 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて分離-精製することにより標題化合物が 淡黄色油状物 （4. 5 3 g , 6 7%) として得られた。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 40— 1. 70 (1 Η, m) ， 1. 4 5 (9H, s) , 1. 8 5 - 2. 1 0 (2H, m) ， 2. 5 5 - 2. 8 5 (2H m) , 3. 00- 3. 8 0 (4Η, m) , 4. 46 ( 1 H， d, J = 1 2. 8 H z) ， 4. 6 9 (1 H, d, J = 1 2. 8H z) , 7. 1 0— 7. 3 5 (5 H, m) , 7. 8 3 (3H， s ) 。
参考例 5 6
(+) - c i s - t e r t _ブチル 4 _アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1 -一力ノレボキシレート
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （60. 6 g) , (S) 一 1一フエ-ルェチルァミン （40 g) ， 塩化アルミェゥム（1. 5 g)のトルェ ン （ 7 50 m L ) 溶液を還流温度にて 8時間撹拌した。 ディーンスターク還流管 により共沸脱水しトルエン （1 00 OmL) を追加しながら反応させた。 反応液 を減圧下濃縮した。
ラネーニッケル （1 1 0 g, 含水） をエタノーノレにて洗浄した後， エタノール (5 0 OmL) 溶液とした。 先の残渣を加えた後， 水素圧 0, 5MP a , 2 5°C にて 6 2時間撹拌した。 ラネーニッケルをデカンテーシヨンにて除き， 上澄み液 を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加えた後， 析出した結晶をろ過した。 ろ 液を減圧下濃縮し， 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 1) にて精製し， 黄色油状物 (77 g) を得た。
得られた残渣 （77 g) をパラジウム炭素 （5w t%， 11. 1 g) のェタノ ール （500mL) に加えた後， 水素圧 0. 5 MP a, 45 °Cにて 13時間撹拌 した。 パラジウム炭素をろ別し， ろ液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1→酢酸ェチルのみ→酢酸ェチノレ ： メタノ一ル= 2 : 1) にて精製し， 標題化合物が無色粉末 （52. 2 g ) として 得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 0. 87 ( 1 Η, b r s) ， 1. 20 ( 1 H, b r s) ， 1. 46 (9 H, s) , l. 61 (1 H， m) ， l. 88 (1 H， m) , 2. 93 (1 H, m) , 3. 30— 4. 1 1 ( 5 H, m) , 7. 00— 7. 52 (5H， m) 。
[a] D 25 + 103° (c 1. 0， CHC 13) 。
光学収率： 98. 3 % e e
高速液体ク口マトグラフィ一条件
カラム ： CHI RALPAK AD— RH (ダイセル化学工業株式会社製） 移動層： リン酸緩衝液 (2 OmM リン酸水素ニナトリウム） /ァセトニトリル
(容積比： 60/40)
流速： 0. 6 m L/" m i n
検出： UV (220 nm)
温度： 30°C
保持時間： 15 m i n (99. 1 %) ， 31 m i n ( 0. 9%)
参考例 57
(一） 一 c i s— t e r t—ブチル 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1 一カルボキシレート
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （2. 07 g) , (R) 一 1一フエ-ルェチノレアミン （1. 36 g) および塩化アルミニウム （0. 05 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物が無色粉末 （1. 44 g) として得られた。
光学収率： 97. 3 % e e
参考例 58
c i s— t e r t—ブチノレ 4—ァミノ一 3 _フエニノレビペリジン _ 1—カルボ キシレート
ァノレゴン気流下, 参考例 1の工程 5で得られた化合物 (0. 55 g) , (R) 一 1一ナフチルェチルァミン （0. 41 g) および塩化アルミェゥム （0. 0 1 3 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題ィヒ合物が無色粉末 （0. 3 1 g) として得られた。
光学収率： 96. 9 % e e。
参考例 5 9
c i s— t e r t一プチノレ 4ーァミノ _ 3—フエニノレピペリジン一 1一力ノレボ キシレート
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （0. 5 5 g) , (R) 一 4—トリルェチルァミン （0. 32 g) および塩化アルミニウム （0. 0 1 3 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物が無色粉末 （0. 14 g) として得られた
光学収率： 8 7. 9 °/。 e e。
調製例 1
c i. s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 3 一フエエルピぺリジン 塩酸塩
参考例 1で得られた化合物 （4. 00 g) にトリフルォロ酢酸 (2 OmL) を 0°Cで加え， 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢 酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗 浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル 溶液 (1. OmL) で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶 （1. 6 5 g， 47%) として得られた。
ー NMR (CDC 1 3) ： δ 2. 1 5— 2. 42 (2 Η, m) , 3. 2 0— 3. 72 (5H， m) , 3. 90 (1 Η, s) ， 4. 1 3 (1 Η, d, J = 1 2. 3Hz) ， 4, 5 2 ( 1 H, d， J = 1 2. 3Hz) , 7. 1 6— 7. 3 4 (5H, m) , 7. 45 (2H， s) ， 7. 74 ( 1 H, s) ， 9. 60— 1 0. 00 ( 2H, b r ) 。
調製例 2
c i s— 1ーァセチル一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] 才キシ] ― 3—フエ二ルビペリジン
調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) の THF (5. OmL) 溶液に E t 3N (0. 1 5mL) を加え， 塩化ァセチル （◦. 04 OmL) を 0°Cでカロ え， 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1→1 ： 0) にて分離'精製することにより標題 化合物が無色油状物 (0. 10 g, 66%) として得られた。
HP LC分析 （条件 A) ：純度 73% (保持時間： 3. 7 7分）
MS (E S I +) : 446 (M+H)
調製例 3
c i s— 1—ベンゾィルー 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] ォキシ] _ 3—フエニノレビペリジン
調製例 1で得られた化合物 （ 0. 1 5 g ) と塩化べンゾィル （ 0. 060m L) を用い， 調製例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色油状物 （0. 1 6 g， 91%) として得られた。
HP L。分析 （条件 A) ：純度 91 % (保持時間： 4. 1 1分）
MS (ES I +) : 508 (M+H) 調製例 4
c i s— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ー1 ーメチルスルホニルー 3—フエ二ルビペリジン
調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) とメチルスルホユルクロリ ド （0. 04 OmL) を用い， 調製例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 093 g， 57%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 86— 2. 26 (2Η, m) , 2. 8
4 (3H, s) ， 2, 一 3. 18 (2H, m) , 3. 42 ( 1 Η,
1 1. 5H z) ， 3. 一 3. 94 (3 Η, m) ， 4. 20 (1 H,
12. 0Hz) , 4. (1H, d, J = 12. 0Hz) ， 7. 20
5 (5H, m) , 7, (2H, s) ， 7. 75 (1 H, s) 。
調製例 5
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエニルピペリジン一 1一力ルボン酸メチルエステル
調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) とクロ口ぎ酸メチル （0. 040m
L) を用い， 調製例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色油状物 （0. l l g， 67 %) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 65— 1. 90 ( 1 Η, m) , 2. 0
0-2. 15 (lH， m) ， 2. 80-3. 00 (lH， m) ， 3. 21 ( 1 H, t， J = 12. 0Hz) , 3. 57 ( 1 H, t, J = 12. 0Hz) , 3. 71 (3H, s) , 3. 90 (1H, m) , 4. 15 (2H, m) , 4. 19 ( 1 H, d, J = 12. 4Hz) , 4. 58 (1H， d， J = 12. 4Hz) ， 7. 20
-7. 40 (5H， m) ， 7. 53 (2H， s) , 7. 73 ( 1 H, s) 。
調製例 6
c i s—4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N ーメチルー 3—フエニノレー 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および E t3N (0. 19mL) の ァセトニトリル （5mL) 溶液にメチルイソシァネート （0. 050mL) を加 え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 : 1) にて分離 ·精製することにより標題化合 物が無色油状物 （0. 20 g， 95%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 87 (1 Η, m) , 2. 0 6 (1Η, d q, J = 14. 1， 3. OH z) ， 2. 82 ( 3 H, d, J =4. 8Hz) , 2. 91-2. 98 (lH， m) ， 3. 21 (1 H, d t， J = 13. 2， 3. OHz) ， 3. 58-3. 67 (1H, m) , 3. 76-3. 82 (1 H， m) ， 3. 90-3. 96 (2H, m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. 6 H z) ， 4. 42— 4. 50 (1H, m) ， 4. 58 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 7. 23-7. 35 (5H， m) , 7. 53 (2H， s) , 7. 74 (1H, s) 。
調製例 7
5- [ [c i s -4- [ [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ォキ シ] — 3—フエ二ルー 1ーピペリジニル] メチル] —2， 4ージヒドロ一 31- I—
1, 2, 4ートリアゾール _ 3—オン
調製例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および炭酸カリウム （0. 047 g) の DMF (2mL) および水 (0. 02mL) 混合溶液に文献記載の方法 (例えば， テトラへドロン レターズ， 第 41卷， 8661— 8664頁） によ つて合成した 5— (クロロメチル） 一 2， 4ージヒドロ一 3H—1, 2, 4—ト リァゾ ルー 3—オン （0. 046 g) を 0 °Cで加え， 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) にて分離'精製す ることにより標題化合物が無色プリズム晶 （ 0. 050 g , 29%) として得ら れた。
融点： 89— 91 °C (酢酸ェチルー I P Eより再結晶） 。
調製例 8
[c i s— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエニノレー 1ーピペリジニル] 酢酸ェチノレエステノレ
調製例 1で得られた化合物 （0. 21 g) およびプロモ酢酸ェチル （0. 17 g) を用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色油状物 （0. 10 g, 42%) として得られた。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 27 (3Η, t, J = 7. 2H z) ， 1. 90-2. 12 (2 H, m) , 2. 58 ( 1 H, d t， J = 3. 3， 12. OH z) ， 2. 79-2. 90 (2H, m) ， 2. 97 (1 H, t , J = 11. 7H z) ， 3. 13-3. 20 (l H, m) , 3. 29 (2H, s ) ， 3. 80 (1H， q, J = 2. 7H z) , 4. 19 (2H, q, J = 7. 0Hz) ， 4. 08-4. 28 (1 H, m) ， 4. 55 ( 1 H, d， J = 1 2. 3Hz) ， 7.
20-7. 30 (5H, m) , 7. 54 (2H， s) ， 7. 71 (1 H, s) 。 調製例 9
[c i s— 4一 [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] -
3—フエ二ルー 1ーピペリジニル] ァセトアミド
調製例 1で得られた化合物 （0. 15 g) およびプロモアセトアミド （0. 0 94 g) を用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物が無色プリズム晶 （0. 083 g， 52%) として得られた。
融点： 123— 125°C (ジェチルエーテル一へキサンより再結晶） 。
調製例 10
[c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] - 3—フエ二ルー 1ーピペリジ-ル] ァセトニトリル 調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) およびプロモアセトニトリル （0. 082 g) を用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 13 g, 86%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 84— 1. 97 ( 1 Η, m) , 2. 1 3 (1H, d q, J = 3. 6， 14. 4H z) ， 2. 65-2. 84 ( 3 H, m) , 3. 04-3. 20 (2H, m) , 3. 55 ( 1 H, d， J = 16. 8H z) , 3. 62 (1H, d， J = 16. 8Hz) , 3. 79 ( 1 H, q l i k e， J = 3. OHz) , 4. 21 ( 1 H, d, J = 12. 6 H z) ， 4. 56 (1 H, d, J = 12. 6Hz) ， 7. 22-7. 36 (5H， m) , 7. 52 (2H， s) , 7. 73 (1H， s) 。
調製例 11
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] — N， N_ジメチル-- 3—フエ-ルー 1ーピペリジン力ルポキサミ ド
調製例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および N， N—ジメチルカルバミン 酸クロリ ド （0. 074 g) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 13 g, 80%) として得られ た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 82- 1. 95 ( 1 H， m) ， 2. 0 4 (1 H, d q, J = 3. 0， 14. 1 H z) , 2. 80— 2. 90 (6H， m) , 2. 92-3. 06 (l H, m) , 3. 15 ( 1 H, d t , J = 3. 0, 13. 2Hz) ， 3. 56-3. 68 (3H， m) , 3. 90 ( 1 H, q， J = 3. OHz) , 4. 17 (1H, d, J = 12. 9Hz) ， 4. 57 (1H， d， J = 12. 9Hz) ， 7. 20-7. 34 (5H， m) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 72 (1 H， s) 。
調製例 12
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] — N, 3—ジフエ-ル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 調製例 1で得られた化合物 （ 0. 15 g ) およびフエ二ルイソシァネート （ 0 · 074mL) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12 g, 67%) として得られた。
'H-NMR (CDC ") ： δ 1. 80-2. 00 (1 H, m) , 2. 1 0-2. 20 (1H, m) ， 2. 99-3. 05 ( 1 H, m) ， 3. 31 (1 H, d t， J = 2. 7, 12. 9H z) , 3. 75 ( 1 H, t， J = 12. 0Hz) ， 3. 90-4. 00 (2H, m) , 4. 02— 4. 12 (l H, m) , 4. 22
(1 H, d， J = 12. 3Hz) ， 4. 60 (1 H, d, J == 12. 3 H z) , 6. 42 ( 1 H, s ) ， 7. 00-7. 10 (1H, m) ， 7. 24-7. 38
(9 H, m) ， 7. 54 (2H， s) , 7. 75 ( 1 H, s ) 。
調製例 13
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジノレ] ォキシ] 一 N —ェチノレー 3—フエュノレー 1—ピペリジンカルボキサミ ド
調製例 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびェチルイソシァネート （ 0. 047 g) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12 g, 74%) として得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 1 3 (3Η, t, 1 = 7. 1Hz) , 1. 70- 1. 90 (1H, m) , 2. 00— 2. 15 (1H, m) , 2. 90 一 3. 00 (1 H, m) , 3. 12-3. 36 (3H, m) ， 3. 55— 3. 6 8 (1H， t l i k e) , 3. 72- 3. 84 ( 1 H, d d l i k e) , 3. 86-4. 00 (2H， m) ， 4. 20 (1H, d, J = 12. 4Hz) , 4.
38-4. 46 (1H, m) 4. 58 (1H, d, J = 12. 4Hz) , 7. 22-7. 40 (5H, m) 7. 53 (2H, s) , 7. 73, 7. 73 (1 H, s) 。
調製例 14
c i s _4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] - 1 一 （1H—イミダゾールー 1ーィルカルボニル） 一 3—フエニノレビペリジン 調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) および E t 3N (0. 048mL) の THF (4mL) 溶液に N, N' —カルボニルジイミダゾール （0. 071 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) にて分離'精製することに より標題化合物が無色プリズム晶 （0. 12 g， 70%) として得られた。 融点： 105 _ 107°C (酢酸ェチル— I P Eより再結晶） 。
調製例 15
c i s— N—アリスレー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフゾレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ二ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド
(工程 1)
調製例 14で得られた化合物 （0. 17 g) のァセトニトリル （0. 6mL) 溶液にヨウ化メチル （0. 085mL) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮することによりヨウ化 1一 [ [4一 [ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] - 3—フエニノレビペリジン一 1ーィ ル] 力ルポエル] 一 3—メチノレー 1 H一^ f ミダゾ一ルー 3—ィゥムが淡黄色ァモ ルファスとして得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程 に用いた。
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物の塩化メチレン （ImL) 溶液にァリルアミン （0. 04 OmL) および E t3N (0. 048mL) を加え， 室温で 14時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =4 ： 1) にて分離'精製することにより標題化合物が無色油状物 （0. 09 0 g, 54%) として得られた。 'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 87 (1 H, m) ， 2. 0 2-2. 10 (1H, m) , 2. 91 -2. 97 (1H, m) , 3. 22 ( 1 H, d t , J = 2. 7, 12. 9Hz) ， 3. 65 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) , 3. 77-4. 00 (5H， m) , 4. 19 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 4. 50-4. 58 (1 H, b r) ， 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 5. 07-5. 19 (2H, m) , 5. 81-5. 94 (1 H, m) , 7. 20 -7. 34 (5 H, m) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 72 (1H， s) 。
調製例 16
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1 一 (2—メ トキシベンジノレ) - 3—フエニノレビペリジン
調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) , 2—メ トキシベンジルアルコール (0. 075 g) およぴジイソプロピルェチルァミン （0. 24 g) の塩化メチ レン （ 2 m L ) 溶液に E P P A ( 0. 20 g) をカロえ， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ ール =20 ： 1) にて分離 '精製することにより標題化合物が無色油状物 （0. 15 g， 62%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 85-2. 10 (2Η, m) , 2. 4 5- 2. 60 ( 1 Η, m) ， 2. 70-2. 82 ( 1 Η, b r) , 2. 88 (2 Η, d l i k e, J = 6. 6Hz) ， 3. 08— 3. 20 ( 1 H, b r) , 3. 66 (2H, b r s) ， 3. 78 ( 1 H， q, J = 3. OH z) ， 3. 82 (3H, s) , 4. 17 (1H, d, J = 13. 2Hz) , 4. 54 ( 1 H， d， J = 13. 2Hz) ， 6. 86 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 6. 91 (1H, d t, J = 7. 2, 0. 9Hz) ， 7. 18— 7. 30 (6H, m) , 7. 38 (1H， d 1 i k e, J =6. OH z) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 70 (1H， s)。 調製例 17
c i s— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] _3 一フエニル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （0. 20 g) の THF (lmL) 溶液 に 28 %アンモニア水 （ 0. 20 m L) 溶液を加え， 室温で 14時間攪拌した。 調製例 15の工程 2に記載する方法と同様に処理したところ， 標題化合物が無色 油状物 （0. 075 g, 54%) として得られた。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 78— 1. 90 (lH， m) ， 2. 0 5-2. 14 ( 1 H, m) ， 2. 93-3. 12 ( 1 H, m) , 3. 24 (l H d t， J = 3. 3, 13. 2Hz) , 3. 68 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) 3. 78-3. 85 (1H, m) , 3. 88— 4. 00 (2H， m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. 6Hz) , 4. 48 (2H, b r s ) ， 4. 58 (1 H, d, J = 1 2. 6 Hz) , 7. 20-7. 34 (5H， m) , 7. 52 (2
H, s) , 7. 73 (1 H, s) 。
調製例 18
c i s— 4_ [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] 一 3 —フエエルー N—プロピル一 1—ピペリジンカルボキサミ ド
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびプロピルァミン (0. 056 g) を用い， 調製例 15の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 (0. 099 g, 64%) として得ら れた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 91 (3Η, t, J = 7. 2Hz) ,
I. 51 (2H, m) , 1. 75- 1. 90 (lH， m) , 2. 02-2. 10 (lH， m) , 2. 90-3. 00 (1H, m) ， 3. 14— 3. 26 (3H， m) , 3. 64 (1H, d, J = l l. 7Hz) ， 3. 72-3. 80 (1H, m) , 3. 88-3. 98 (2H, m) , 4. 20 ( 1 H, d， J = 1 2. 3H z) ， 4. 48 (1 H, b r s) ， 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) ， 7. 21-7. 34 (5H, m) ， 7. 52 (2H， s) , 7. 72 (l H, s) 0
調製例 19
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジノレ] ォキシ] —1 - (2, 5—ジメ トキシべンジル） 一3—フエ二ルビペリジン
調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および 2， 5—ジメ トキシベンジル アルコール (0. 12 g) を用い， 調製例 16に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 060 g, 23%) として得ら れた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 80-2. 12 (2Η, m) , 2. 4 2-2. 60 ( 1 H, m) , 2. 70-2. 82 (1 H, m) , 2. 84-2. 96 (2H, m) , 3. 06— 3. 20 (1H， m) ， 3. 63 (2H， s) , 3. 76 (3H, s) ， 3. 78 (3 H, s) ， 3. 74— 3. 84 ( 1 H, m) , 4. 18 (1H, d， J = 12. 8Hz) , 4. 55 ( 1 H, d, J = 1 4. 8Hz) , 6. 69-6. 82 (2H, m) , 7. 02 (1H, d, J = 3. 0Hz) , 7. 20-7. 34 (5H, m) , 7. 53 (2H, s) , 7. 71 (1H, s) 。
調製例 20
c i s_4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 3 一フエニノレー N— (2—フエニノレエチル） 一 1ーピペリジンカノレポキサミド 調製例 15の工程 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびフエネチルァミン (0. 11 g) を用い， 調製例 15の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12g, 69 %) として得られた。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 71-1. 83 ( 1 Η, m) , 2. 0 0-2. 10 (1 H, m) ， 2. 75— 3. 00 (3H, m) ， 3. 18 (1H， d t, J = 2. 7, 12. 9Hz) ， 3. 50 (2H, q， J二 5. 7Hz) ， 3. 60 (1 H, d, J = 12. OH z) ， 3. 72 (1H， d d, J = 13. 2, 3. 3Hz) ， 3. 80- 3. 92 (2H, m) , 4. 1 9 (1 H, d, J = 1 2. 3Hz) , 4. 47 ( 1 H, t, J = 2. 6 H z) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 7. 17-7. 35 (1 OH, m) , 7. 53 (2H, s) ， 7. 73 (1 H, s) 。
調製例 21
c i s— 4一 [ [ 3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエエノレ一N— (2—プロピニノレ) — 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびプロパルギルァミ ン （0. 052 g) を用い， 調製例 1 5の工程 2に記載する方法と同様に反応し, 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. l l g, 71 %) として得られ た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 90 ( 1 Η, m) ， 2. 0 0-2. 13 (1H, m) , 2. 22 (1 H, t， J = 2. 4Hz) , 2. 90 一 3. 00 (1 H, m) , 3. 22 ( 1 H, d t, J = 3. 3, 13. 2Hz) , 3. 66 (1 H， d, J = 12. 3H z) , 3. 81 (1 H, d d, J = 13. 2， 3. 6Hz) ， 3. 88-4. 00 (2H， m) , 4. 00— 4. 06 (2 H, dd l i k e) , 4. 20 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) , 4. 58 (1 H, d, J = 12. 6 H z) ， 4. 63 ( 1 H, t， J = 5. 1 H z) , 7. 22-7. 36 (5H, m) ， 7. 53 (2H, s) , 7. 73 (1H, s) 。 調製例 22
c i s -4- [ [3， 5_ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ォキシ] 一 N —メ トキシー N—メチルー 3—フエ-ル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （0. 20 g) および N, O—ジメチル ヒドロキシルァミン 塩酸塩 (0. 092 g) を用い， 調製例 15の工程 2に記 載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 1 l g， 70%) として得られた。 XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 79— 1. 91 ( 1 H, m) ， 2. 0 4-2. 14 (1 H, m) , 2. 96 (3 H, s) , 3. 09— 3. 12 (1 H, t l i k e) , 3. 26 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 12. 9Hz) , 3. 5 7 (3H, s) , 3. 67 (1 H, d, J = 12. 6Hz) , 3. 90— 3. 9 4 (1H, m) ， 3. 98-4. 10 (2H， m) , 4. 19 (1H, d， J = 12. 3 H z) , 4. 58 ( 1 H, 1 2. 3H z) ， 7. 20-7. 36 ( 5 H, m) , 7. 53 (2H, s ) , 7. 74 (1H， s) 。
調製例 23
c i s— N— （2—メ トキシベンジル） 一3—フエ二ルビペリジン一 4ーァミン 塩酸塩
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （ c i s体， 1. 91 g ) に 0 °Cでトリフ ルォロ酢酸 （20mL) を加え， 室温で 10分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去 した後， 残渣を 2 N水酸化ナトリウム水溶液およぴ酢酸ェチルの混合液に注!/、だ。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （2. 6 m L ) で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶 （ 1. 20 g， 67%) として得られた。
HPLC分析 （条件 A) ：純度 80% (保持時間： 0. 32分)
MS (E S I +) : 297 (M+H)
調製例 24
t r a n s—N— （2—メ トキシベンジル） 一 3 _フエニノレビペリジン一 4ーァ ミン
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （ t r a n s体， 0. 96 g) を用い， 調 製例 23に記載する方法と同様に反応した。 溶媒を減圧下に留去した後， 残渣を 2 N水酸化ナトリウム水溶液および酢酸ェチノレの混合液に注いだ。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に '留去したところ， 標題化合物が無色プリズム晶 （ 0. 42 g， 58 %) として得 られた。
H P L C分析 （条件 A) ：純度 8 1 % (保持時間： 0. 3 1分）
MS (ES I +) : 297 (M+H)
調製例 25
c i s _3—べンズヒ ドリル一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル] ォキシ] ピぺリジン 塩酸塩
参考例 3で得られた化合物 （ 2 , 6 5 g ) に 4 N塩酸 Z醉酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶 化 -洗净することにより標題化合物が白色粉末 （1. l l g, 47%) として得 られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 80— 1. 88 ( 1 Η, t l i k e) ,
2. 20 (1 H, d, J = 14. 4Hz) , 2. 69 (1 H, d, J = 9. 9H z) ， 2. 8 2-3. 1 7 (4H, m) ， 3. 48 ( 1 H, b r s) ， 3. 9 2 (1H, d, J = 1 1. 4Hz) , 4. 08 ( 1 H, d, J = 1 2. 3Hz) , 4. 66 (1 H, d， J = 1 2. 3H z) , 7. 1 3-7. 40 ( 10 H, m) , 7. 99 (2H, s) ， 8. 04 ( 1 H， s ) , 9. 03 ( 2 H, b r ) 。
調製例 26
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ _ 4一 [ [3—フルオロー 5— (トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン 塩酸塩
参考例 4で得られた化合物 （ 1. 9 2 g ) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶 化 ·洗浄することにより標題化合物が白色粉末 （ 0. 88 g， 5 2%) として得 られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 77— 1. 86 (1H, t l i k e) , 2. 17 (1 H, d, J = 14. 4Hz) ， 2. 84-3. 1 5 (4H, m) ,
3. 42 (1H， b r s) , 3. 9 7 (1 H, d, J = 1 1. 4Hz) ， 4. 00 (1 H, d, J = 12. 3Hz) ， 4. 56 ( 1 H, d， J = 12. 3H z) , 7. 15-7. 60 (13H, m) , 9. 06 (2H, b r) 。
調製例 27
c i s _ 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3— (トリフノレオロメ トキシ） ベンジ ル] ォキシ] ピペリジン' 塩酸塩
参考例 5で得られた化合物 （2. 22 g) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 I P Eで結晶化 ·洗浄する ことにより標題化合物が白色粉末 （1. 31 g， 67%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75- 1. 83 ( 1 Η, t l i k e) , 2. 15 (1 H, d, J = 14. 4H z) ， 2. 62-3. 15 (5H, m) , 3. 40 (1 H, b r s) , 3. 94 ( 1 H, d, J = 1 2. 0Hz) , 3. 96 (1H， d, J =l 1. 7Hz) ， 4. 50 (1 H, d， J = 11. 7H z) ， 7. 18-7. 52 (14 H, m) , 9. 03 (2H, b r) 。
調製例 28
c i s _ 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [4一 (トリフルォロメチル) ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン 塩酸塩
参考例 6で得られた化合物 （ 2. 14 g ) に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 I P Eで結晶化■洗浄する ことにより標題化合物が白色粉末 （1. 20 g， 64%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 76—1. 84 ( 1 Η, t l i k e) ,
2. 1 1-2. 20 (1H， t l i k e) , 2. 70— 3. 16 (5H, m) ,
3. 40 (1 H, b r s) , 3. 98 ( 1 H， d, J =l 1. 7Hz) ， 4.
55 (1H， d, J = 12. 3Hz) , 7. 16— 7. 33 (8H, m) , 7.
43 (2H， d， J = 7. 5Hz) ， 7. 55 ( 2 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 71 (2H， d， J = 8. lHz) ， 9. 08 (2H, b r；) 。
調製例 29 2— [c i s— 3一べンズヒ ドリルー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン一 1— ^ fル] _ 2—ォキソエタンァミン 調製例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (8. 4 μ L) を加え， Bo c—グリシン （21mg) , WS C · HC 1 (23mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液および飽和食塩 水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCにより精製 を行った。 更に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加えて 1時間攪拌後， 溶媒を留去し た。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。 収量： 4. 3mg
H P L C分析 （条件 ：純度 100 % (保持時間： 2. 05分）
MS (ES I +) : 551 (M+H)
調製例 30
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 4— [ [3—フルオロー 5一 (トリフ /レオ口メチ ノレ） ベンジル] 才キシ] — 1一 (メチルスルホニル) ピぺリジン
調製例 26で得られた化合物 (28. 8mg) の THF (2. OmL) 溶液に E t 3N (25. 1 μ L) を加え， メチルスルホニルクロリド （9. 3 μし） を 0°Cでカ卩え， 室温で 24時間反応した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより 標題化合物を得た。
収量： 18. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 28分）
MS (ES I +) : 522 (M+H)
調製例 31 c i s - 3—ベンズヒドリルー 4 - [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） ベ ンジル] ォキシ] 一 N—メチルー 1ーピペリジンカルボキサミ ド
調製例 25で得られた化合物 （31. 8mg) および E t 3N (8. 4 μ L) の THF (3mL) 溶液にメチルイソシァネート （6. 8mg) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。 収量： 24. 1 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 28分）
MS (ES I +) : 55 1 (M+H)
調製例 32
c i s - 2- [3—べンズヒ ドリノレ一 4— [ [3， 5―ビス (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] 才キシ] - 1 -ピぺリジニル] 一 N， N—ジメチルー 2—ォキソ エタンァミン
調製例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t3N (25. 1 /iL) を加え， N, N—ジメチルグリシン 塩酸塩 (16. 7mg) , WS C■ HC 1 (23mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応 混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン 酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を 分取 HP LCにより精製を行った。 得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し， 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および贪塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去 することにより標題化合物を得た。
収量： 10. 8mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 92分）
MS (E S I +) : 579 (M+H)
調製例 33 c i s— 1—ァセチルー 3—べンズヒ ドリル一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (8. 4 μ L·) を加え， 酢酸 （6. 9 μ L) , WS C · HC 1 (2 3m g) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し, 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H P LCにて精製することにより 標題化合物を得た。
収量： 2 3. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 1 00 ° /。 （保持時間： 2. 3 2分）
MS (E S I +) : 5 3 6 (M+H)
調製例 34
c i s - 3一べンズヒ ドリルー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル] 才キシ] — 1— (メ トキシァセチノレ) ピぺリジン
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 μ L) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 1 8. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 1 00% (保持時間： 2. 3 3分）
MS (E S I +) : 5 6 6 (M+H)
調製例 3 5
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 4 _ [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベ ンジノレ] ォキシ] 一 1一 （メチルス ^/ホ二ノレ） ピぺリジン
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) とメチルスルホニルクロリド (9. 3 ^ L) を用い， 調製例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理したと ころ， 標題化合物を得た。
収量： 2 5. 8mg HP LC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 2. 34分）
MS (E S I +) : 5 7 2 (M+H)
調製例 3 6
c i s— 3 _ベンズヒ ドリノレ一 4 _ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジル] 才キシ] 一 1一 （2—ピリジニルァセチル） ピぺリジン
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) と 2—ピリジン酢酸塩酸塩 ( 2 0. 8mg) を用い， 調製例 3 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したとこ ろ， 標題化合物を得た。
収量： 5. 5mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 1 00°/。 （保持時間： 1. 9 7分）
MS (E S I +) : 6 1 3 (M+H)
調製例 3 7
c i s - 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジル] 才キシ] — 1— ( 1 H—ィミダゾーノレ一 4一イノレアセチル) ピぺリジン 調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) と 4一イミダゾール酢酸塩酸塩 (1 9. 5mg) を用い， 調製例 3 2に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。
収量： 2. 6mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 9 8% (保持時間： 2. 06分）
MS (E S I +) : 6 0 2 (M+H)
調製例 3 8
c i s— 3—べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジル] ォキシ] 一 1一プロピオ二ルビペリジン
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) とプロピオン酸 （9. 0 μ L·) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 1 6. 7mg HPLC分析 （条件 ：純度 98% (保持時間： 2. 39分）
MS (ES I +) : 550 (M+H)
調製例 39
c i s - 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3—フルォロ— 5— （トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチル _ 1ーピペリジンカルポキサミ ド
調製例 26で得られた化合物 （28. 8 m g ) とメチルイソシァネート （ 6. 8mg) を用い， 調製例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 21. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 20分）
MS (ES I +) : 501 (M+H)
調製例 40
c i s— 3—ベンズヒ ドリル一4— [ [3—フルオロー 5一 (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] ォキシ] — 1一プロピオ二ルビペリジン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 16. 7mg
HPLC分析 (条件 ：純度 97 % (保持時間： 2. 32分）
MS (ES I +) : 500 (M+H)
調製例 41
c i s— 1—ァセチノレー 3—ベンズヒ ドリノレ一 4— [ [3—フノレオロー 5— （ト リフルォロメチル） ベンジル] ォキシ〕 ピぺリジン
調製例 26で得られた化合物 (28. 8mg) と酢酸 (6. 9 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題ィ匕合物を得た。 収量： 13. 7mg
HPLC分析 (条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 25分） MS (ES I +) : 48 6 (M+H)
調製例 42
c i s - 3一べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3—フルオロー 5― (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] 才キシ] — 1一 (メ トキシァセチル) ピぺリジン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 μ L) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 1 6. 8mg
H P L C分析 （条件 ：純度 100 % (保持時間： 2. 25分）
MS (ES I +) : 5 1 6 (M+H)
調製例 43
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ _ 4一 [ [3—フノレオロー 5— (ト リ フノレオロメチ ル） ベンジル] ォキシ] — 1一 （ 1 H—^ ミダゾーノレ一 4一イノレアセチノレ） ピぺ リジン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 4一イミダゾール酢酸塩酸塩 (1 9. 5mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。
収量： 3. lmg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 100 % (保持時間： 2. 00分）
MS (E S I +) : 55 2 (M+H)
調製例 44
c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 1一 （1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィノレ力 ノレボニノレ） 一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン
調製例 25で得られた化合物 （3 1. 8mg) とピぺロニル酸 （1 9. 9m g) を用レ、， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。 収量 : 22. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 39分）
MS (E S I +) : 642 (M+H)
調製例 45
c i s - 2 - [3—べンズヒドリゾレー 4一 [ [3—フルォロ一 5— （トリフルォ ロメチノレ） ベンジル] 才キシ] 一 1—ピペリジニノレ] -Ν, Ν—ジメチルー 2— ォキソエタンァミン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と N， N—ジメチルダリシン 塩酸塩 （16. 7mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 13. 6mg
H P L C分析 （条件 B) ：純度 100 % (保持時間： 1. 85分）
MS (E S I +) : 529 (M+H)
調製例 46
c i s— 2— [3—べンズヒドリノレ一 4一. [ [3—フルォロ一 5― (トリフノレオ ロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソエタンァミン 調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と Bo c—グリシン （21. 0 mg) を用い， 調製例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 17. 8mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 97分）
MS (E S I +) : 501 (M+H)
調製例 47
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1一 （メ トキシァセチノレ） -4- [ [3— (トリ フルォロメ トキシ） ベンジル] ォキシ〕 ピぺリジン 調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) とメ トキシ酢酸 （9. 2 μ L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 16. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 25分）
MS (E S I +) : 514 (M+H)
調製例 48
c i s— 1—ァセチルー 3—べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3— （トリフノレオロメト キシ) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と酢酸 （6. 9 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 19. 4mg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 100 % (保持時間： 2. 25分）
MS (ES I +) : 484 (M+H)
調製例 49
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1一プロピオ二ルー 4 _ [ [3— （トリフルォロ メ トキシ） ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題ィ匕合 物を得た。
収量： 15. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 96% (保持時間： 2. 31分）
MS (ES I +) : 498 (M+H)
調製例 50
c i s— 3—べンズヒドリル一 4— [ [3—フルオロー 5— （トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] ー1一 （2—ピリジエノレアセチノレ） ピぺリジン 調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 2—ピリジン酢酸塩酸塩 （ 2 0. 8mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したとこ ろ， 標題化合物を得た。
収量： 7. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 1. 90分）
MS (E S I +) : 563 (M+H)
調製例 51
c i s - 2- [3—べンズヒドリノレ一 4一 [ [3— （トリフノレオロメ トキシ） ベ ンジル] 才キシ] 一 1—ピペリジニノレ] 一 2 _ォキソエタンァミン
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と B o c—グリシン （ 21. 0 mg) を用い， 調製例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 1 1. 7mg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 96 % (保持時間： 1. 97分）
MS (ES I +) : 499 (M+H)
調製例 52
c i s— 3 _ベンズヒドリノレ一 1— (1， 3—べンゾジォキソール一 5—イノレカ ルボニル） -4- [ [3—フノレオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジノレ] ォ キシ] ピぺリジン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とピぺロニル酸 （19. 9m g) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。
収量： 15. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 33分）
MS (ES I +) : 592 (M+H)
調製例 53 c i s—3—ベンズヒ ドリノレ _ 1— (メチルスルホニル） 一4一 [ [4一 （トリ フルォロメチル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 28で得られた化合物 (28. 7mg) とメチルスルホニルクロリ ド (9. 3 /i L) を用い， 調製例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理したと ころ， 標題ィヒ合物を得た。
収量 : 22. 8 m g
HP LC分析 （条件 B) ：純度 1 00% (保持時間： 2. 26分)
MS (E S I +) : 504 (M+H)
調製例 54
c i s - 3—ベンズヒ ドリル一 1—ベンジル一 4一 [ [3, 5一ビス (トリフノレ 才ロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 25で得られた化合物 （3 1. 8mg) , ジイソプロピルェチルァミン (40. 5 /i L) およびべンジルアルコール （1 2. μ L·) の塩化メチレン (2. OmL) 溶液に EP PA (1 7. 3 L) を加え, 室温で 24時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し て， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。
収量： 4. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 1. 99分）
MS (E S I +) : 584 (M+H)
調製例 55
c i s -2- [3—べンズヒ ドリル一 4— [ [4- (トリフノレオロメチノレ） ベン ジノレ] ォキシ] ピベリジ-ノレ] 一 2—ォキソエタンァミン
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と B o c—グリシン （ 21. 0 mg) を用い， 調製例 2 9に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 1 1. 1 m g HPLC分析 （条件 ：純度 9 1% (保持時間： 1. 96分）
MS (E S I +) : 48 3 (M+H)
調製例 5 6
c i s— 1ーァセチノレー 3一べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [4 - (トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と酢酸 （6. 9 μ I ) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 1 2. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 24分）
MS (E S I +) : 46 8 (M+H)
調製例 5 7
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 1一べンジノレ一 4一 [ [3—フルオロー 5― (ト リフ /レオロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とべンジルアルコール （1 2. 4/i L) を用い， 調製例 54に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 4. 3mg
H P L C分析 （条件 ：純度 98 % (保持時間： 1. 93分）
MS (ES I +) : 534 (M+H)
調製例 58
c i s一 3—べンズヒ ドリノレ一 N—メチノレー 4一 [ [4- (トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] 一 1ーピペリジン力ルポキサミ ド
調製例 28で得られた化合物 (28. 7mg) とメチノレイソシァネート (6. 8mg) を用い， 調製例 3 1に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 23. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間 ·· 2. 1 9分） MS (E S I +) : 483 (M+H)
調製例 59
c i s— 3 _ベンズヒドリル一 1一 （2—ピリジニルァセチル） 一 4一 [ [4一 (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 2—ピリジン酢酸塩酸塩 （ 2 0. 8mg) を用レ、， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したとこ ろ， 標題化合物を得た。
収量： 5. Omg
HPLC分析 (条件 ：純度 100 % (保持時間： 1. 89分）
MS (ES I +) : 545 (M+H)
調製例 60
c i s— 3—べンズヒドリル一 1一プロピオ-ルー 4 _ [ [4一 （トリフノレオ口 メチル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 14. 8mg
H P L C分析 （条件 ：純度 99 % (保持時間： 2. 30分）
MS (E S I +) : 482 (M+H)
調製例 61
c i s— 2— [3—ベンズヒドリル一 4一 [ [4— (トリフルォロメチノレ） ベン ジル] ォキシ] ピペリジエル] _N， N—ジメチノレー 2—ォキソエタンァミン 調製例 28で得られた化合物 (28. 7 m g ) と N， N—ジメチルダリシン 塩酸塩 （16. 7mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 6. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度. 98% (保持時間： 1. 84分） MS (E S I +) : 5 1 1 (M+H)
調製例 6 2
c i s— 3—べンズヒ ドリル一 1一 （メ トキシァセチル) —4一 [ [4一 （トリ フルォロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 μ ) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。
収量： 1 3. Omg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 2. 2 3分）
MS (E S I +) : 4 9 8 (M+H)
調製例 6 3
c i s— 3一べンズヒ ドリル— 1一 ( 1 H一^ f ミダゾールー 4ーィルァセチル) 一 4一 [ [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 4—イミダゾール酢酸塩酸塩 (1 9. 5mg) を用い， 調製例 3 2に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。
収量： 1. 8mg
HP L C分析 （条件 B) ：純度 1 00% (保持時間： 1. 9 8分）
MS (E S I +) : 5 3 4 (M+H)
調製例 64
c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベン ゾィル] 一 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピ ペリジン
調製例 25で得られた化合物 （3 1. 8mg) と 3， 5 _ビス （トリフルォロ メチル） 安息香酸 （3 1. Omg) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 9. 8mg HPLC分析 （条件 ：純度 95% (保持時間： 2. 57分）
MS (ES I +) : 734 (M+H)
調製例 65
c i s— 3—ベンズヒ ドリ/レー 1 _ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ゾィル] 一 4一 [ [3—フルオロー 5— （トリフルォロメチノレ） ベンジル] ォキ シ] ピぺリジン
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 3， 5_ビス （トリフルォロ メチル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 10. 9m g
HPLC分析 （条件 ：純度 100% (保持時間： 2. 50分）
MS (ES I +) : 684 (M+H)
調製例 66
c i s— 3—べンズヒ ドリル一 1一 [3, 5_ビス （トリフノレオロメチル） ベン ゾィル] 一 4一 [ [4一 (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン 調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 12. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 49分）
MS (ES I +) : 666 (M+H)
調製例 67
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 1一 （1, 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ力 ノレポニル） -4- [ [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] ピペリジ ン 調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とピぺロニル酸 （19. 9m g) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。
収量： 12. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 31分）
MS (ES I +) : 574 (M+H) ' 調製例 68
c i s— 3—べンズヒ ドリル一 1一 [3， 5 _ビス （トリフルォロメチル) ベン ゾィル] 一 4— [ [3— (トリフルォロメ トキシ) ベンジル] 才キシ] ピペリジ ン
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と 3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 18. 2mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 52分）
MS (ES I +) : 682 (M+H)
調製例 69
c i s— 1一 [ ( 1ーァセチノレー 4一ピぺリジニノレ） カノレポ二ノレ] 一 4— [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] - 3 -フエエルピペリジン (工程 1 )
調製例 1で得られた化合物 （0. 53 g) の DMF (1 OmL) 溶液に E t 3 N (0. 17mL) をカ卩え， B o c—ィソニペコチン酸 (0. 41 g) , WS C■ HC 1 (0. 46 g) および HOB t · H20 (0. 37 g) を加えて室温 で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和贪塩水で洗浄し， 乾燥後, 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチズレ：へキサン = 1 ： 3→1 ： 1) にて分離 ·精製することにより c i s— 4一 [ [4— [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] 一 3—フエ二ルー 1—ピペリジニノレ] カノレポニル] 一 1ーピペリジンカルボン酸 t e r tーブチノレエステルが無色不定形 (0. 71 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (0. 65 g) とトリフルォロ酢酸 （8mL) を用い， 調製例 1に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 4一 [ [3, 5一ビス (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] — 3_フエニル一 1一 (4 一ピぺリジニルカルボニル) ピぺリジン 塩酸塩が白色粉末 （ 0. 54 g ) とし て得られた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 (0. 27 g) のピリジン (2mL) 溶液に N， N— ジメチルァミノピリジン （ 0. 030 g ) , 無水酢酸 （ 0. 10 g ) を加え， 室 温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 H PLCで精製することにより標 題化合物が無色不定形 (0. 21 g) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 60- 1. 96 (6Η, m) , 2. 00 -2. 20 (4H， m) , 2. 58— 3. 18 (4Η, m) , 3. 28-3. 5 8 (lH， m) , 3. 76- 3. 96 (3H, m) , 4. 1 9 ( 1 H, d d, J =12. ◦, 3. OHz) , 4. 51 -4. 69 ( 3 H, m) , 7. 21— 7. 38 (5H， m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 73 (1H， s) 。
調製例 70
(+) — (3R, 4 S) — 1一 [ (1ーァセチル— 4—ピペリジニル） カルボ- ル] 一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] —3— フエニルピペリジン
(工程 1 ) 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （1. 51 g) , [RuC l 2 [ (R) — B I NAP] [ (R, R) — DPEN] ] 触媒 （0. 0055 g) , t e r t - ブトキシカリウム 1M t e r t—プチノレアルコール （5. 5 mL) ， 2—プ ロパノール (2 OmL) 及びトルエン (5mL) の混合物を十分にアルゴンガス で置換した後， 0. 7 MP aの水素雰囲気下， 30 °Cで 2. 5時間撹拌した。 反 応混合物に 1N塩酸 (5mL) を加えた後， 混合物を減圧下濃縮乾固した。 残渣 を水と酢酸ェチルで分液し， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた残渣を分取 H PLCで精製することにより （3R, 4 S) 一 4ーヒドロキシー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t— ブチルエステルが無色不定形 （1. 08 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (0. 70 g) の DMF (7mL) 溶液に水素化ナト リウム （60%油性， 0. 25 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反応 液にヨウ化ナトリウム （1. 14 g) , 3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジルプロミド （1. 55 g) を室温で加えた後， さらに 1時間攪持した。 反応 液を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水 溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に て分離'精製することにより （3R, 4 S) 一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t一ブチルエステルが無色不定形として得られた。 得られた生成物はこれ 以上精製することなく次の工程に用いた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物のメタノール （ 15 m L ) 溶液に 4 N塩酸 Z酢酸ェチ ル （1. 5mL) 溶液を加え， 70°Cで 30分間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃 縮乾固することにより， （3R, 4 S) —4一 [ [3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） ベンジル] ォキシ] —3—フエ-ルビペリジン 塩酸塩 (0. 99 g) が白色粉末として得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次のェ 程に用いた。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （0. 50 g) と 1一ァセチルビペリジン一 4—カル ボン酸 （0. 29 g) を用い， 調製例 69の工程 1に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物が無色不定形 (0. 51 g) として得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 60-1. 96 (6Η, m) , 2. 00 一 2. 20 (4Η, m) ， 2. 58-3. 18 (4H, m) , 3. 28-3. 5 8 (1Η, m) , 3. 76- 3. 96 (3H, m) , 4. 19 (1H, d d, J =12. 0， 3. 0Hz) , 4. 51- 4. 69 (3H, m) ， 7. 21-7. 38 (5H， m) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 73 ( 1 H, s) 。
[a] D 25 + 103. 9° (c 1. 0， Me OH) 。
調製例 71
c i s— 4ー [ [2—メ トキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テ トラゾールー 1一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 N—メチノレー 3.—フエ二ノレ一 1一 ピぺリジンカルボキサミド 塩酸塩
(工程 1 )
参考例 2の工程 2で得られた化合物 (1. 50 g) , 文献記載の方法 （例えば， J. La b e l l e d Cp d. R a d i o ph a rm. ， 第 43卷， 29— 4 5頁） によって合成した 2—メトキシー 5— （5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1ーィノレ） ベンズアルデヒド （1. 33 g) , Na BH (0 Ac) 3 (3. 5 g) , 酢酸 （0. 050mL) および塩化メチレン （20m L) を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 4— [ [2—メトキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テ トラゾールー 1—ィノレ] ベンジル] ァミノ] —3—フエ二ルー 1ーピペリジン力 ルボン酸 t e r t一プチルエステルが無色不定形 (1. 85 g) として得られ た。 (工程 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 85 g) を用い， 調製例 70の工程 3に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— N— [2—メトキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル] - 3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン 塩酸塩 （1. 83 g) が白色粉末として 得られた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 (0. 30 g) , メチルイソシァネート (0. 042 mL) および E t3N (0. 17mL) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様 に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 65-1. 80 (1 Η, m) ， 1. 83 —1. 95 (lH， m) ， 2. 80 ( 3 H, d， J =4. 8Hz) , 2. 94— 3. 06 (2H, m) , 3. 35-3. 48 (1H, m) ， 3. 55-3. 70 (6H, m) , 3. 76- 3. 84 (2H, m) , 4. 45— 4. 50 (1 H, m) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 02 ( 1 H, d, 2. 7H z) ， 7. 08 -7. 28 (6H， m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 13mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 23 g) が白色粉末として得られた。 融点： 198— 200°C。
調製例 72
(+) — c i s -4- [ [2—メトキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル) ― 1 H—テトラゾール一 1—ィノレ] ベンジル] ァミノ] —N—メチルー 3—フエ- ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド 塩酸塩
調製例 71の工程 3で得られた化合物 （0. 36 g) を， キラル HP LCを用 いて光学分割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル ( 0. 07 OmL) で処理し， 酢酸ェチルー I P Eから再結晶して標題化合物 (0. 14 g) が白色粉末として得られた。 キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL P AK AD 50 mm I D X 500 mm L
溶媒；へキサン/エタノール =87/13
流速： 70 mL/m i n
温度： 35。C
検出法： UV220 nm
[a] D 25 +1. 6° (c 1. 0， Me OH) 。
調製例 73
(一） 一 c i s— 4— [ [2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル] ァミノ] —N—メチルー 3—フエ- ルー 1ーピペリジンカルボキサミド 塩酸塩
調製例 71の工程 3で得られた化合物 （0. 36 g) を用い， 調製例 72に記 載する方法と同様に処理したところ， 標題化合物 (0. 13 g) が白色粉末とし て得られた。
[a] D 25 一 2. 2° (c 1. 0， Me OH) 。
調製例 74
c i s— N—ェチル _4— [ [2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレオロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1 ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸塩
調製例 71の工程 2で得られた化合物 （ 0. 89 g ) , ェチルイソシァネート (0. 14mL) および E t3N (0. 49mL) を用い， 調製例 6に記載する 方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 12 (3 Η, t， J = 7. 2Hz) ， 1.
65-1. 80 (1H， m) , 1. 85-1. 95 (1H, m) ， 2. 95— 3. 06 (2H, m) , 3. 22-3. 32 (2H, m) ， 3. 36-3. 46 (1
H， m) ， 3. 55-3. 70 (6H, m) , 3. 76— 3. 84 (2H, m) , 4. 3 6 -4. 44 (1 H, m) , 6. 84 ( 1 H， d, J = 8. 7H z) , 7. 04 (1 H, d, J = 2. 7H z) , 7. 1 2— 7. 3 0 (6H， m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸/酢酸ェチル （0. 42mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 8 6 g) が白色粉末として得られた。 融点： 1 4 3— 145 °C。
調製例 7 5
(+) — c i s一 N—ェチルー 4一 [ [2—メ トキシー 5一 [5 - (トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 3一フエ二 ルー 1—ピペリジンカルボキサミド 塩酸塩
調製例 74で得られた化合物 (0. 80 g) を， キラル H P LCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 1
4mL) で処理し， 酢酸ェチル一 I P Eから再結晶して標題化合物 (0. 2 5 g) が白色粉末として得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL P AK AD 5 Omm I DX 5 0 OmmL
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 8 7/ 1 3
流速： 7 OmL/m i n
温度： 3 5。C
検出法： UV220 nm
[a] D 25 +4. 1° (c 1. 0, Me OH)。
調製例 76
(一） 一 c i s _N—ェチルー 4一 [ [2—メトキシ一 5 _ [5- (トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1ーィル] ベンジル] ァミノ] — 3—フエ- ルー 1ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸塩
調製例 74で得られた化合物 （0. 80 g) を用い， 調製例 75に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 (0. 2 5 g) 力 S白色粉末として得られ た。 [a] D 25 -3. 9° (c 1. 0, Me OH) 。
調製例 77
c i s— 1一 （メ トキシァセチル) -N- [2—メ トキシ一 5— [5— （トリフ ルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一^ ル] ベンジル] 一 3—フエニノレー 4—ピぺリジンアミン 塩酸塩
調製例 71の工程 2で得られた化合物 （0. 30 g) ， メトキシ酢酸 （0. 0 48 g) , WS C · HC 1 (0. 17 g) , HOB t - H20 (0. 14 g) , E t3N (0. 17mL) および DMF (5. OmL) を用い， 調製例 69に記 載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。
iH— NMR (CDC 13) ： δ 1. 60- 1. 80 ( 1 Η, m) , 1. 90 —2. 05 (1Η, m) , 2. 94-3. 06 (2H, m) , 3. 20-3. 9 0 (11 H， m) , 4. 00-4. 60 (3H， m) ， 6. 84 (l H, d d， J = 8. 7, 5. 7Hz) , 7. 01 (1H, d， J = 2. 4Hz) ， 7. 04 一 7. 14 (2H, m) ， 7. 15-7. 30 (4H， m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 15mL) で処理し， 酢酸ェチ ル一 I PEから再結晶して標題化合物 (0. 28 g) が白色粉末として得られた。 融点： 126— 128°C。
調製例 78
(+) _ c i s— 1— (メ トキシァセチル） 一 N— [2—メ トキシー 5— [5— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一^ ノレ] ベンジル] 一 3—フ ェ-ル一4ーピペリジンアミン 塩酸塩
調製例 77で得られた化合物 (0. 43 g) をキラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （ 0. 10 m L ) で処理し， 酢酸ェチルー I P E力ら再結晶して標題化合物 （ 0. 22 g ) が白色粉末として得られた。
キラル： HP LC条件
カラム： CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL 溶媒：へキサン/エタノ一ル= 1/1
流速： 6 OmL/m i n
温度： 35°C
検出法： UV220 nm
[a] D 25 +6. 1° (c 1. 0, Me OH) 。
調製例 79
(一) 一 c i s— 1一 (メ トキシァセチル） -N- [2—メ トキシー 5— [5 - (トリフノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル] 一 3—フ ェニル一4—ピペリジンアミン 塩酸塩
調製例 77で得られた化合物 （0. 43 g) を用い， 調製例 78に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 21 g) 力 S白色粉末として得られ た。
[a] D 25 一 6. 3° (c 1. 0, Me OH) 。
調製例 80
c i s— 1一 [ (1ーァセチル一 4ーピペリジ-ル） カルボ-ル] 一 N— [2— メ トキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1ーィ ル] ベンジル] —3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン 塩酸塩
調製例 71の工程 2で得られた化合物 （ 0. 30 g ) , 1一ァセチルピぺリジ ンー 4一力ルボン酸 (0. 092 g) , WS C · HC 1 (0. 17 g) , HOB t - H20 (0. 14 g) ， E t3N (0. 1 7mL) および DMF (5. Om L) を用い， 調製例 69に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色 不定形が得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 50-2. 00 (4Η, m) , 2. 05 一 2. 15 (3H， m) , 2. 50— 4. 00 ( 16 H, m) , 4. 20— 4. 68 (2H， m) , 6. 80-6. 87 ( 1 H, m) , 6. 97— 7. 08 (2 H, m) , 7. 10-7. 32 (5H， m) 。 得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 1 4mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 2 9 g) 力白色粉末として得られた。 融点： 1 50— 1 5 2°C。
調製例 8 1
(-) - c i s - 1 - [ ( 1一ァセチルー 4—ピペリジニル） カノレポ二ノレ] 一 N 一 [2—メ トキシー 5 - [5— (トリフルォロメチル) — 1 H—テトラゾールー 1 fル] ベンジル] _ 3—フエ二ルー 4一ピぺリジンアミン 塩酸塩
調製例 80で得られた化合物 （0. 54 g) を， キラル HP LCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮することにより無色不定形が得られた。
キラノレ H PLC条件
カラム ： CH I RAL P AK AD 50 mm I D X 500 mm L
溶媒：へキサン /ェタノ一ル= 50/50 (0分） →0/1 00 ( 1 0 0分) 流速： 8 OmL /rsx i n
温度： 30°C
検出法： UV 2 20 nm
[a] D 25 + 5 5. 8° (c 1. 0, Me OH) 。
融点： 1 29— 1 3 1 °C。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 50 - 2. 00 (4H, m) ， 2. 0 5 一 2. 1 5 (3 H， m) ， 2. 50— 4. 00 ( 1 6 H, m) , 4. 2 0— 4. 6 8 (2H, m) , 6. 8 0- 6. 8 7 (1 H, m) , 6. 9 7- 7. 0 8 (2 H, m) , 7. 1 0- 7. 3 2 (5H, m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸/酢酸ェチル （0. 1 lmL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 (0. 2 5 g) が白色粉末として得られた。
[a] D 25 — 9. 2° (c 1. 0, Me OH) 。
調製例 8 2 (+) - c i s - 1 - [ ( 1—ァセチル一 4一ピぺリジニル) カルボ-ノレ] -N 一 [2—メトキシ一 5 _ [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1 fル] ベンジル] — 3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン 塩酸塩
調製例 80で得られた化合物 （0. 54 g) を用い， 調製例 81に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 26 g) 力白色粉末として得られ た。
[ひ] D 25 +8. 6° (c 1. 0, Me OH) 。
調製例 83
c i s—N—ェチルー 3—フエュルー 4一 [ [ [5— [5- (トリフルォロメチ ル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一^ ル] 一 2， 3ージヒドロ一 1.—ベンゾフラン 一 7一ィル] メチル] ァミノ] - 1 -ピぺリジンカルボキサミ ド
(工程 1 )
参考例 2の工程 2で得られた化合物 (1. 25 g) , 参考例 7の工程 3で得ら れた化合物 (1. 35 g) , Na BH (OAc) 3 (3. 1 g) ， 酢酸 （0. 0 5 OmL) および塩化メチレン （2 OmL) を用い， 参考例 2の工程 3に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 3—フエエノレー 4一 [ [ [5 一 [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1—ィノレ] -2, 3— ジヒドロー 1 _ベンゾフラン一 7—ィル] メチノレ] ァミノ] 一 1ーピペリジン力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 95 g) が無色不定形として得られ た。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (1. 95 g) を用い， 調製例 70の工程 3に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 3_フエ二ノレ一 N— [ [5— [5— （トリフノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1ーィノレ] -2, 3—ジ ヒドロー 1一べンゾフラン一 7—ィル] メチル ] _ 4ーピペリジンアミン 塩酸 塩 （2. 00 g) が白色粉末として得られた。
(工程 3) 工程 2で得られた化合物 （0. 50 g) , ェチルイソシァネート （0. 076 mL) , E t3N (0. 27mL) およびァセトニトリル （10mL) を用い， 調製例 6に記载する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られ た。 得られた生成物を酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 42 g) が白色粉末として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 12 (3 Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 65- 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 84— 1. 94 (1 H, m) , 2. 95 一 3. 06 (2H, m) , 3. 18-3. 33 (4H， m) ， 3. 36— 3. 4 6 (1H, m) , 3. 55 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) , 3. 60-3. 7 0 (2H, m) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) , 3. 75-3. 8 2 (1H, m) , 4. 38-4. 60 (3H， m) ， 6. 79 (1 H, s 1 i k e ) , 7. 09 (1H, s l i k e) , 7. 1 2— 7. 20 (3H， m) ， 7. 22-7. 25 (2 H, m)。
融点： 157— 159°C。
調製例 84
(一） 一 c i s—N—ェチル一3—フエ-ル一 4— [ [ [5— [5— (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィノレ] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベン ゾフラン一 7—ィル] メチル] ァミノ] _ 1ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸 塩
調製例 83で得られた化合物 （0. 42 g) を， キラル HPLCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 0 9 OmL) で処理し， 酢酸ェチルー I P Eから再結晶して標題化合物 （ 0. 17 g) が白色粉末として得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 85/15
流速： 6 OmL/ m i n 温度： 30。C
検出法： UV 2 54 nm
[a] D 25 — 1 1. 8° (c 1. 0， Me OH) 。
調製例 85
(+) — c i s— N—ェチル _ 3—フエ二ルー 4— [ [ [5— [5— (トリフル ォロメチル) 一 1 H—テ卜ラゾールー 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベン ゾフラン一 7—ィル] メチル] ァミノ] — 1ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸 塩
調製例 83で得られた化合物 （0. 54 g) を用い， 調製例 84に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 1 9 g) が白色粉末として得られ た。
[ひ] D 25 + 1 0. 4° (c 1. 0, Me OH) 。
調製例 86
c i s - 1 - [ ( 1一ァセチルー 4一ピぺリジニル) カルボニル] - 3—フエ二 ルー N— [ [5 - [5— (トリフルォロメチノレ) — 1 H—テトラゾールー 1ーィ ノレ] 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 7—ィル] メチノレ] 一 4—ピぺリ ジンアミン 塩酸塩
調製例 83の工程 2で得られた化合物 （ 0. 3 0 g ) ， 1一ァセチルビペリジ ン一 4—力ノレボン酸 (0. 080 g) , WSC · HC 1 (0. 1 7 g) , HOB t - H20 (0. 1 6 g) , E 13N (0. 1 6m L) および DMF (5. 0m
L) を用い， 調製例 6 9に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色 不定形が得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 40— 2. 10 ( 9 H， m) ， 2. 5 0-4. 00 (1 2H, m) , 4. 20-4. 6 5 (5Η, m) , 6. 74-6. 82 (1Η, m) ， 7. 04-7. 3 2 (6H, m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル (0. 1 2mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題ィヒ合物 (0. 2 1 g) が白色粉末として得られた。 融点： 152— 154°C。
調製例 87
(+) - c i s - 1 - [ (1—ァセチル一 4—ピペリジニル） カルボニル] - 3 一フエニル一 N— [ [5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール ― 1一^ fル] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 7—ィル] メチル] —4 ーピペリジンアミン 塩酸塩
調製例 86で得られた化合物 （0. 40 g) をキラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 07 4 m L) で処理し， 酢酸ェチルー I P Eから再結晶して標題化合物 （ 0. 18 g) が白色粉末として得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL P AK OD 50mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Zエタノール = 70/30
M ： 60 m L/ m i n
温度： 30°C
検出法： UV 254 nm
[a] D 25 +14. 9° (c 1. 0， MeOH) 。
調製例 88
(一） 一 c i s— 1— [ (1一ァセチルー 4—ピペリジニル） カルボニル] —3 一フエニル一N— [ [5— [5- (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール 一 1ーィノレ] -2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 7—ィノレ] メチノレ] —4 ーピペリジンアミン 塩酸塩
調製例 86で得られた化合物 (0. 40 g) を用い， 調製例 87に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 18 g) が白色粉末として得られ た。
[ひ] 。25 -16. 9° (c 1. 0， MeOH) 。
上記調製例で得られた化合物の化学構造式は次の通りである。 表 9 丫 XJ 調製例
番号 立体化学 R1 X B c
1 (±)-c s H 0 Ό
2 (±)-c s CH3CO 0 Ό
Figure imgf000171_0001
4 (±)-c s CH3S02 0 Ό
5 (±)-c/s CHsOCO 0 Ό
6 (土) -c/'s CHgNHCO 0 A, Ό
Figure imgf000171_0002
QF3
8 (±)-c/'s CzH5OCOCH2 0 Ό
9 (土) -c's Hz COCHj 0 A, Ό
10 (±)-c/s NCCHs 0 A,
11 (土) -c/s (CH3)2NCO 0 Ό
12 (土) -c/'s PhNHCO 0
Figure imgf000171_0003
Ό
13 (±)-c/'s Oj,H5NHCO 0 A, Ό
14 (土) -c/s 0 Ό
0 A, 表 1 0
H
(±)-c/'s 0
o Ό
(±)-c/s 0
Figure imgf000172_0001
OM«
(±)-c/s 0 Ό
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0003
(土) -c/s H NH
Figure imgf000172_0004
(±)-frans H NH MeaO
Figure imgf000172_0005
表 1 1
Figure imgf000173_0001
79 (-) -c/'s CH3OCH2CO NH Ό
Figure imgf000173_0002
83 (±)-cis C2HsNHCO NH Ό
84 (-) -c/'s CzH5NHCO NH : 3
Figure imgf000173_0003
88 (-) -c s NH
o Ό £11
Figure imgf000174_0001
H 0 ¾SEHO
H 0 OOZHOOEHO S/O-(T)
0 OOHNEHO ιε
Figure imgf000174_0002
H 0 zOSEHO S/O-(T) οε
Figure imgf000174_0003
Q X
画,
Figure imgf000174_0004
C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
調製例 89
c i s - 3一べンズヒ ドリル一 4一 [ [3 , 5—ビス （トリフノレオ口メチル） ベ ンジル] 才キシ] 一 1— [3— ( 1—ピペリジニル) プロパノィル] ピペリジン トリフルォロ酢酸塩
調製例 25で得られた化合物 (28. 7mg) と 1ーピペリジンプロピオン酸 (18. 9mg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。
収量： 36. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 1. 90分）
MS (ES I +) : 633 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25， 1 52, 217， 245, 271, 29 5および 320で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するカルボ ン酸誘導体を用い， 調製例 89に記載する方法と同様に反応し， 処理することに より合成した。
表 1 5
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0004
Figure imgf000179_0001
姍 16 6 ΐ
ε s -(T) 6 1.
0S9 d S70-(T) 991-
Figure imgf000180_0001
089 o sp-( ) 19 V
9ε9 o SO-(T) 991- d o ん S/O-(T) tQ9 o sp-( )
o
699 o ^k^N S/O-(T) £ 1·
H Sp-(T) 6
6fr9 H sp- (不） 8
Figure imgf000180_0002
£99 H o III
399 H s/。- (平） 9VV
Figure imgf000180_0003
9 m
0E9 H o sp-(T) S
969 H o S/O-(T) m
Figure imgf000180_0004
T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000181_0001
»18 ΐ8ΐ
Figure imgf000182_0001
o
Ζ€9 d 0 S/O-(T)
189 o S/O-(T) o
199 0 S/O-(T)
Ζ69 s！。 9 LI
Figure imgf000182_0002
6 τ挲 80C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV 28ΐ
H HN S O-(T) 993
Figure imgf000183_0001
0
L6f H HN S/O-(T) €SZ
0L£ H HN sp-(T〉
Figure imgf000183_0002
O
/LOS H nr HN ^^^^\ S/O-(T) 1-92
Figure imgf000183_0003
06Q ;1- 0 S O-(T)
Figure imgf000183_0004
0 s峯
T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV εδΐ 3、
9ん 9 Η ΗΝ S! - (+) 98?
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0002
I z峯
T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
()23c/s±HH COCC0-
Figure imgf000185_0003
Figure imgf000185_0004
2 表 2 3
H 577
H 621
Figure imgf000186_0001
？
309 (土) -C/'S o NH X H 591 へ CF3
310 (±)-c/'s NH
CF3
o ズへ H 654
Figure imgf000186_0002
324 (±)-c/s CH3OCH2CO NH H 537, 539
Br
X H 584, 586
Figure imgf000186_0003
MeC ^
327 (±)-c/s "CiT NH H 573， 575 表 24
Figure imgf000187_0001
MeO、
330 (±)-c/s <\ NH H 589, 591
、Br
Figure imgf000187_0002
、 eC
335 (±)-c/s ° NH H 648, 650
、Br
Figure imgf000187_0003
調製例 1 20
2— [c i s— 3—べンズヒドリル一 4一 [ [ 3， 5 _ビス （トリフノレオ口メチ ル） ベンジル] ォキシ] 一 1—ピペリジ -ル] 一 2ーォキソェチルァミン トリ フルォロ酢酸塩
調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と B o c—グリシン （ 2 1. 0 mg) を用い， 調製例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。 収量： 26. 8mg
H P L C分析 （条件 ：純度 99 % (保持時間： 1. 82分）
MS (E S I +) : 551 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25， 152, 217, 245, 271, 29 5および 320で得られるィ匕合物を出発原料として， それぞれに対応する B o c 基で保護されたアミノ酸を用い， 調製例 120に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
881
Figure imgf000189_0001
0
BLG H 1 HN / H sp-(i) Z6Z
Figure imgf000189_0002
8S d o S/O-(T)
Figure imgf000189_0003
+(Η+ΙΛΙ) s
ISョ）
Figure imgf000189_0004
g z挲 f/X3d S8ZSll/900Z OAV 調製例 122
c i s _ 3—べンズヒ ドリノレ一 1一 （ベンジノレスノレホニノレ） —4— [ [3, 5— ビス (トリフルォロメチル) ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン
調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と α—トルエンスルホエルク口 リド （17. 2mg) を用い， 調製例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理 したところ， 標題ィヒ合物を得た。
収量： 19. Omg
HPLC分析 （条件 ：純度 98% (保持時間： 2. 44分）
MS (ES I +) : 648 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25， 152， 217および 245で得られる 化合物を出発原料として， それぞれに対応するスルホニルク口リド誘導体を用い, 調製例 122に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 26
Figure imgf000190_0001
調製例 MS (ESI)
立体化学 R' X B 2
番号 (M+H)+
122 (±)-c/s ( o H 648 .
123 (土) -cお % o 691
Figure imgf000190_0002
表 2 7
Figure imgf000191_0001
表 28
236 (±)-c/s EtS02 o Λ 4-F 572
Figure imgf000192_0001
調製例 129
[ [ [c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] —1—ピペリジュル] カノレポエル] ァミノ] 酢酸ェチル 調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) とェチノレ イソシァノアセテー ト （11. 6mg) を用い， 調製例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理し たところ， 標題化合物を得た。 収量： 30. lmg
HPLC分析 （条件 ：純度 95% (保持時間： 2. 27分）
MS (E S I +) : 623 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25, 152, 217, 245, 271, 29 5および 320で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するィソシ ァネート誘導体を用い， 調製例 129に記載する方法と同様に反応し， 処理する ことにより合成した。
表 2 9
Figure imgf000194_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B R2
番号 (M+H)+
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000195_0001
30 表 31
Figure imgf000196_0001
CF3
H
293 (±)-cis NH
O 众 H 622
3
294 (±)-cis EtNHCO NH A, H 564
317 (±)-cis H 600
318 (土) -c/s H 542
Figure imgf000196_0002
341 (±)-c/s Et02C^N丫 NH
O Me Bt H 594, 596
342 (±)-c/s EtNHCO NH H 536, 538
Figure imgf000196_0003
調製例 138
c i s - 3一べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3, 5一ビス (トリフノレオ口メチル） ベ ンジル] ォキシ] 一 1一プロピルピぺリジン トリフルォロ酢酸塩
調製例 25で得られた化合物 (28. 7 m g ) およびプロピオンアルデヒド (5. 2mg) の塩化メチレン （2mL) 混合溶液に Na BH (OAc) 3 (2 0. Omg) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去した後， 残 渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和贪塩水で洗浄し， 乾燥後, 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H P L Cにて精製することにより標題化合 物を得た。
収量： 22. 9mg
HPLC分析 （条件 ：純度 99% (保持時間： 1. 89分）
MS (ES I +) : 536 (M+H) 以下の調製例化合物は， 調製例 2 5および 1 5 2で得られる化合物を出発原料 として， それぞれに対応するアルデヒド誘導体を用い， 調製例 1 3 8に記載する 方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
Figure imgf000198_0001
表 33
203 (±)-c/s "Pr 0 4-F 572
204 (±)-c/s (ΟΗ32〇Η〇Πゥ 0 4-F 586
Figure imgf000199_0001
CF3
205 (±)-cis M一 0 众 4-F 618
3
Figure imgf000199_0002
調製例 150
5- [ [c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チル) ベンジル] 才キシ] 一 1—ピペリジニル] メチル] — 1, 2ージヒ ドロー 3H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—オン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000200_0001
調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と 5— （クロロメチル） _2， 4ージヒ ドロ _ 3 H— 1 , 2, 4ートリアゾール一 3—オン (12. Omg) を 用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 26. 9mg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 98 % (保持時間： 1. 76分）
MS (ES I +) : 591 (M+H)
調製例 151
4— [ c i s— 3—べンズヒ ドリル一 4— [ [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] 一 1ーピペリジニノレ] 一 4一ォキソブタン酸
Figure imgf000200_0002
調製例 99で得られた化合物 （36. 4mg) のメタノール （2. OmL) 溶 液に 1 N N a◦ H水 （ 0. 9 m L) 溶液を加え, 室温で 14時間攪枠した。 溶 媒を減圧下に留去した後， 残渣を酢酸ェチルおよぴ希塩酸水に注いだ。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP じに て精製することにより標題化合物を得た。
収量： 23. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 90% (保持時間： 2. 27分）
MS (E S I +) : 594 (M+H)
以下の調製例化合物は， 参考例 3の工程 4で得られる化合物もしくは公知の 3 一べンズヒ ドリノレ一 4—ォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル誘導体を出発原料として， それぞれに対応するべンジルノヽライド誘導体 を用い， 参考例 3の工程 5および調製例 25に記載する方法と同様に反応し， 処 理することにより合成した。
表 34
Figure imgf000201_0001
調製例 MS (ESI)
立体化学 X B R2
番号 ( +H)+
152 (±)-c/s H 0 Γ3
众 4-F 530
f
217 (±)-c/s H O 4-F 480
Figure imgf000201_0002
5- [ [c i s— 3— [ビス （4—フノレオロフェニル） メチル] -4- [ [3， 5一ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] — 1—ピぺリジエル] メチ ル] —1， 2—ジヒ ドロ _3H_1， 2, 4—トリァゾールー 3_オン トリフ ルォロ酢酸塩
Figure imgf000202_0001
調製例 152で得られた化合物 （31. 7mg) と 5— （クロロメチル） 一 2， 4ージヒ ドロー 3 H— 1， 2, 4一トリァゾールー 3—オン (1 2. Omg) を 用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 19. 6mg
HPL C分析 （条件 ：純度 93 % (保持時間： 1. 76分）
MS (ES I +) : 627 (M+H)
調製例 216
4— [c i s— 3— [ビス （4一フルオロフェニル） メチル] -4- [ [3, 5 一ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] ォキシ] 一 1—ピぺリジェノレ] _ 4一 ォキソブタン酸
Figure imgf000203_0001
調製例 164で得られた化合物 （38. 6mg) を用い， 調製例 15 1に記載 する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 18. 8mg
H PLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 27分）
MS (E S I +) : 630 (M+H)
調製例 245
3—ベンズヒ ドリル一 N— (2—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジンアミン 塩酸塩
(工程 1 )
参考例 3の工程 3で得られる化合物を， 参考例 2の工程 2に記載する方法と同 様に反応し， 処理することにより， 4一アミノー 3—べンズヒドリル一 1ーピぺ リジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルを得た。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物および 2—メトキシベンズアルデヒ ドを用い， 参考例 2の工程 3および調製例 1に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより， 標題化合物を得た。
MS (E S I +) : 387 (M+H) 。
以下の調製例化合物は， 参考例 3の工程 3で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するべンズアルデヒド誘導体を用い， 調製例 245に記載する方 法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 3 5
Figure imgf000204_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2
(M+H)+
245 {±)-cis H NH X) H 387
271 (土) -c/s H NH f3
, H 493
295 (±)-c/s H NH H 471
320 (±)-c/s H NH H 465, 467
Figure imgf000204_0002
調製例 31 9
4- [c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [2—メ トキシ一 5_ (トリフノレオ ロメ トキシ） ベンジル] ァミノ] — 1ーピペリジニル] —4一ォキソブタン酸 トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000204_0003
調製例 314で得られた化合物 （3 2. 5mg) を用い， 調製例 1 5 1に記載 する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量 : 20. 7mg
H PLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 1. 61分）
MS (E S I +) : 571 (M+H)
調製例 343
c i s— 3— [ビス (4—フルオロフェニノレ） メチル] —4— [ (3, 5—ジメ チルベンジル） ァミノ] —N—ェチルー 1ーピペリジンカルボキサミド トリフ ルォロ酢酸塩
(工程 1)
4ーァミノ一 3— [ビス （4—フルオロフェニノレ） メチル] —1—ピぺリジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステノレ （9. 92 g ) の T H F ( 80 m L) 溶 液に， 1一 [ [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ォキシ] ピロリ ドン一 2， 5— ジオン （6. 75 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 した後， 残渣を酢酸ェチルに溶解させた。 有機層を 10%クェン酸水溶液， 5% 炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去 した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) にて分離 ·精製することにより c i s— 4— [ [ (ベンジルォキ シ） カルボ-ノレ] ァミノ] —3— [ビス （4ーフノレオロフェニノレ） メチノレ] 一 1 ーピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルが無色不定形 （9, 30 g) として得られた。
ifi— NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 ( 9 H， s) , 1. 68 ( 1 Η, b r) ， 1. 77 (1 Η, b r) , 2. 50 ( 1 Η, b r) , 2. 96 (1Η， b r ) , 3. 74 (4Η， m) , 4. 85 (1Η， b r) ， 4. 95 ( 1 Η, d, J = 11. 4Hz) , 5. 12 (1Η， d, J = 1 1. 4Hz) ， 6. 87 (2 Η, t， J = 8. 6Hz) , 6. 98 (2Η， t , J = 8. 6Ηζ) , 7. 09 一 7. 39 (9Η, m) 。
(工程 2) 工程 1で得られた化合物 （9. 20 g) の THF (4 OmL) 溶液に， 4 IN塩 酸一酢酸ェチル (15mL) を加え， 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を滅圧 濃縮した後， 残渣をジェチルエーテルより結晶化してベンジル [c i s— 3— [ビス (4—フノレオロフェエル） メチノレ] - 1ーピペリジン一 4—ィル] カノレバ メート 塩酸塩が白色粉末 （7. 21 g) として得られた。
MS (ES I +) : 437 (M+H)
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （ 3. 00 g) およびジィソプロピルェチルァミ ン (1. lmL) の THF (4 OmL) 溶液に， ェチルイソシァネート （0. 55 mL) を加え， 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後， 残: Sを 酢酸ェチルに溶解させた。 有機層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水および飽和贪 水 で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をァミン処理したシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3) にて分 離'精製することによりベンジル [c i s— 3— [ビス （4—フルオロフェニ ノレ） メチル] — 1一 [ (ェチルァミノ） カルボ二ノレ] ピペリジン一 4ーィノレ] 力 ルバメートが白色粉末 （2. 75 g) として得られた。
MS (ES I +) : 508 (M+H)
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （2. 75 g) のメタノール （1◦ OmL) 溶 に 1 0 % P d - C (0. 28 g) を加え， 1気圧の水素雰囲気下， 室温で 12日 間攪 拌した。 触媒をろ別した後， 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣に 4 M塩酸 —酢酸ェチル （5mL) を加え， ジェチルエーテルより結晶化して c i s— 4一 アミノー 3— [ビス （4一フルォロフエ-ノレ） メチル] —N—ェチルー 1ーピぺ リジンカルボキサミド 塩酸塩が白色粉末 （2. 53 g) として得られた。
MS (ES I +) : 374 (M+H)
融点： 184— 186 °C。
(工程 5) 工程 4で得られた化合物 （24. 5mg) および 3, 5—ジメチルベンズアル デヒド （16. lmg) の塩化メチレン （2. OmL) 溶液に， Na BH (OA c) 3 (20. Omg) を加え， 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去 した後， 残渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することに より標題化合物を得た。
収量： 14. Omg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 84分）
MS (E S I +) : 492 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 343の工程 4で得られた化合物を出発原料と して， それぞれ対応するァルデヒド誘導体を用い， 調製例 343の工程 5に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 3 6
Figure imgf000208_0001
調製 e例a MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2
(M+H)+
Me
343 (+) -CIS EtNHCO NH 众 4-F 492
344 (+) -c s EtNHCO NH 4-F 494
345 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 508
346 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 532
347 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 489
348 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 548
349 (±)-c s EtNHCO NH 4-F 600
Figure imgf000208_0002
350 (±)-c/'s EtNHCO NH 4-F 492
351 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 524
OMe
？ Me
352 (+) -c/s EtNHCO NH 4-F 524 表 3 7
353 (±)-c/s EtNHCO NH F 554
354 (±)-c/s EtNHCO NH F 578
355 (±)-c/s EtNHCO NH F 519
356 (±)-c/s EtNHCO NH F 536
357 (±)-c/s EtNHCO NH F 549
358 (±)-c/s EtNHCO NH F 532
Figure imgf000209_0001
359 (±)-c/s EtNHCO NH 。 F 521
360 (土) -as EtNHCO NH F 532
361 (±)-cis EtNHCO NH F 510
Figure imgf000209_0002
362 (±)-c/s EtNHCO NH F 454
363 (±)-c/s EtNHCO NH O F 465
364 (±)-C/5 EtNHCO NH
Figure imgf000209_0003
F 514
365 (±)-c/s EtNHCO NH ガ u F 520
366 (±)-cis EtNHCO NH F 522
367 (±)-c/s EtNHCO NH F 482
Figure imgf000209_0004
表 38
368 (土) -c/s EtNHCO NH 4-F 508
？ Me
369 (±)-cお EtNHCO NH A: 4-F 554
370 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 498
371 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 484
Figure imgf000210_0001
372 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 470
373 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 465 調製例 374
c i s— 3— [ビス （4—フルオロフェ -ル） メチル] — 1一 [3— (ジェチル ァミノ） プロパノィル] 一 N— (3, 5_ジメチノレベンジル） 一4—ピぺリジン ァミン トリフルォロ酢酸塩
(工程 1)
調製例 343の工程 2で得られた化合物 （ 3. 00 g ) , ジイソプロピルェチ ルァミン （2. 4mL) および 3—ジェチルァミノプロピオン酸 塩酸塩 （1. 38 g) の塩化メチレン （4 OmL) 溶液に WS C■ HC 1 (1. 46 g) およ び HOB t · Η20 (1. 03 g) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合 物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%炭酸水素ナト リウム水および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られ た残渣をァミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =1 ： 3) にて分離'精製することによりベンジノレ [c i s— 3— [ビス (4—フルオロフェュル） メチル] - 1 - [3— （ジェチルァミノ） プロパノィ ル] ピペリジン一 4一ィル] 力ルバメートが無色不定形 (2. 75 g) として得 られた。
MS (ES I +) : 564 (M+H)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （ 2. 75 g ) を用い， 調製例 343の工程 4に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより， c i s— 3— [ビス （4—フル オロフェニル) メチル] - 1 - [3 - (ジェチルァミノ) プロパノィル] —4— ピぺリジンアミン 塩酸塩が白色粉末 （2. 53 g) として得られた。
MS (ES I +) : 430 (M+H)
融点： 183— 185 °C。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 (28. Omg) および 3, 5—ジメチルベンズアル デヒド （16. lmg) を用い， 調製例 343の工程 5に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 24. 3mg
HPLC分析 （条件 ：純度 99% (保持時間： 1. 68分）
MS (ES I +) : 548 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 374の工程 2で得られる化合物を出発原料と して， それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用レヽ， 調製例 374の工程 3に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 3 9
Figure imgf000212_0001
調製例 MS (ESI) 番号 立体化学 R' X B R2
+
Figure imgf000212_0002
Et
377 (±)-c/s NH 4 - F 588
0
Et2Nヽ
378 (±)-cis NH 4-F 656
0
Et2N、
379 (士) -c/'s NH 4- F 548
0
Et2Nヽ
380 (±)-c/s NH 4-F 580 o M OMe
Figure imgf000212_0003
表 4 0
Figure imgf000213_0001
Et2N、 OBn 4_p
387 (±)-c/'s NH 626
Et2N ,CF3
、
388 (±)-c/'s NH 4-F 588
O
^NHAo
Et2N、
389 (+) -c/s NH 577
Figure imgf000213_0002
Et2N ノ' BU
、
394 (±)-c/s NH 576
4-F
Et2Nヽ ,C02Me
395 (±)-cs NH 578
Figure imgf000213_0003
表 4 1
Figure imgf000214_0001
Et
401 (±)-c/s NH 4-F 526
0
Et
402 (±)-cis NH 4-F 521
0
Figure imgf000214_0002
調製例 404
c i s— 3—ベンジル一 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジ ノレ] ォキシ] ピぺリジン
Figure imgf000214_0003
参考例 5 5で得られた化合物 （4. 1 5 g) の THF (1 0m l ) 溶液にトリ フルォロ酢酸 (2 5mL) を 0°Cで加え， 得られた混合物を室温で 23寺間攪拌し た。 反応混合物を 4N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後， 酢酸ェチルに て抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色油状物 （ 3. 7 3 g, 定量的） として得られた。
一 NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 6 5 - 1. 90 ( 1 Η, m) , 1. 9 5 - 2. 40 (2Η, m) , 2. 5 5 - 2. 80 (2H, m) , 2. S 0 - 3. 20 (4H, m) , 3. 6 0 (1 H, b r s ) ， 4. 4 2 ( 1 H， d， J = 1 2. 6 H z) ， 4. 69 ( 1 H, d, J = 12. 6 H z) ， 5. 26 (1 H, b r s) , 7. 05 -7. 35 (5H, m) , 7. 82 (2H, s) ， 7. 85 (1 H, s) 。
MS (ES I +) : 418 (M+H) 。
調製例 405
c i s― 3—ベンジノレ一 4一 [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジ ノレ] ォキシ] 一 N—メチルー 1ーピペリジンカルボキサミ ド
Figure imgf000215_0001
調製例 404で得られた化合物 (0. 39 g) の THF (10m L) 溶液にメ チルイソシァネート （0. 12mL) を加え， 室温で 17時間攪拌した。 溶媒を 減圧下に留去した後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） にて分離'精製することにより標題化合物が無色結晶 （0. 27g， 61%) として得られた。
融点： 160— 161 °C。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 5— 1. 7 ( 1 Η, m) ， 1. 85 - 2. 20 (2H, m) , 2, 57-2. 82 (2H, m) ， 2. 80 (3H, d; J =4. 4Hz) , 3. 14 (1H, d d， J = 13. 0, 9. 8Hz) ， 3. 25-3. 65 (4H， m) , 4. 33 ( 1 H， q, J =4. 4H z) , 4. 4 6 (1H, d， J = 12. 6Hz) ， 4. 70 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 7. 10-7. 35 (5H， m) , 7. 83 (3H, s) 。
MS (ES I +) : 475 (M+H) 調製例 40 6
c i s— 1ーァセチル一 3—べンジルー 4一 [ [3, 5 _ビス（トリフルォロメチ ル)ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン
調製例 404で得られた化合物 （0. 40 g) の THF (4mL) 溶液に塩化 ァセチル (0. 0 7 5mL) および E t 3N (0. 1 4 7mL) を室温で加え， 同温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解 した。 有機層を 1 N塩酸および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣を分取薄層ク口マトグラフィ一にて精製することにより標題化 合物が淡黄色油状物 （0. 2 7 5 g， 7 9%) として得られた。
H P L C分析
Figure imgf000216_0001
：純度 9 6 % (保持時間： 4. 00分）
MS (E S I +) : 46 0 (M+H) 。
以下の調製例化合物は， 調製例 404で得られる化合物を出発原料として， そ れぞれ対応する酸クロリ ドあるいはスルホニルクロリ ド誘導体を用い， 調製例 4 06に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 4 2
Figure imgf000216_0002
調製例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B
番号 (M+H)+
406 (±)-cs Ac 0 H 460
407 (±)-c/s MeS02 0 A, H 496
408 (±)-ds 0 H 522
0 調製例 409
c i s— N— [3— [3—ベンジルー 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 才キシ] 一 1 _ピぺリジニル] 一 3—ォキソプロピル] 一 N, N ージェチルァミン
Figure imgf000217_0001
調製例 404で得られた化合物 （ 0. 15 g ) , 3-ジェチルァミノプロピオ ン酸 塩酸塩 (0. 078mg) , E t3N (0. 15 OmL) , HOB t - H 20 (0. 083mg) の DMF (2mL) 溶液に WS C · HC 1 (0. 138 mg) を加え， 12時間室温で攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を 酢酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製す ることにより標題化合物が淡黄色油状物 （0. 100 g， 51%) として得られ
Ί
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 3. 31分）
MS (ES I +) : 545 (M+H) 。
調製例 410
2— [ [ [3—べンジノレ一4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジ ノレ] ォキシ] 一 1ーピペリジニノレ] カノレポニル] ァミノ] 安息香酸ェチル 調製例 404で得られた化合物 （0. 15 g) とェチル 2—イソシアナトべ ンゾエート （0. 076mg) を用い， 調製例 6に記載する方法から E 3Nを 除いて同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が淡黄色油状物 （0. 139 g， 64%) として得られた。 HPLC分析 （条件 ：純度 97% (保持時間： 4. 74分）
MS (ES I +) : 609 (M+H)
以下の調製例化合物は， それぞれ対応するイソシァネート誘導体を用い， 調製 例 410に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 43
Figure imgf000218_0001
調製例 MS (ESI) 番号 立体化学 X B R2
(M+H)+
Et02C H
410 (±)-cs 0 H 609
Figure imgf000218_0002
調製例 412
(一） - c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキ シ] 一 N—メチノレー 3—フエエルー 1ーピペリジン力ルポキサミ ド
Figure imgf000218_0003
調製例 6で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （1. 34 g) が白色粉末と して得られた。
キラル H PLC条件 カラム： CH I RALCEL O J 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン エタノール = 97/3
流速： 70 m L /m i n
温度： 30。C
検出法： UV220nm
[ひ] D 25 一 121. 4° (c 1. 0， Me OH)
MS (E S I +) : 461 (M+H)
調製例 413
(+) -c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベンジル] ォキ シ] 一 N—メチグレー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカノレポキサミド
Figure imgf000219_0001
調製例 6で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （1. 34 g) 力 S白色粉末と して得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RALCE L OD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Z 2—プロパノール = 8/2
流速： 7 OmL /m i n
温度： 30°C
検出法： UV220 nm
[a] D 25 + 120. 7° (c 1. 0, MeOH)
MS (ES I +) : 461 (M+H)
調製例 414 (一） 一 t r a n s— 4— [ [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチルー 3—フエニル一 1ーピペリジンカルボキサミ ド
Figure imgf000220_0001
(工程 1)
参考例 1の工程 3で得られた粗生成物 （7. 7 g， （土） 一 t r a n s体：
(土） 一 c i s体 =1 ： 10) を， 調製例 1および調製例 6に記載する方法と同 様に反応し， 処理することにより， 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] —N—メチルー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルポキ サミ ドが （土） 一 t r a n s体： （土） _ c i s体= 1 ： 10の混合物 （4. 2 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分割 し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 18 g) が白色粉末とし て得られた。
キラル H PLC条件
カラム ： CH I RALCE L OD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン /2—プロパノール =9/1
流速： 7 OmL /m i n
温度： 30。C
検出法： UV220 nm
[a] D 25 - 34. 3° (c 1. 0, Me OH)
MS (ES I +) : 461 (M+H)
調製例 415 (+) — t r a n s— 4_ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチル一 3 _フエ二ルー 1ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000221_0001
調製例 14の工程 1で得られた化合物 （ 4. 22 g) を， キラル H P L Cを 用いて光学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 19 g) が白色粉末として得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RALP AK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン / 2—プロパノール = 92/8
流速： 7 OmL/m i n
温度： 30。C
検出法： UV 220 nm
[a] D 25 + 33. 0° (c 1. 0, Me OH)
MS (E S I +) : 461 (M+H)
調製例 416
c i s— 4— [ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] — N —メチノレー 3—フエニノレー 1ーピペリジン力ノレボチォアミド
Figure imgf000221_0002
調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および E t3N (0. 16mL) の ァセトニトリル （10mL) 溶液にメチルイソチオシァネート （0. 083 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて分離'精製することにより標題化 合物が無色油状物 （0. 22 g， 99%) として得られた。
HPLC分析 （条件 ：純度 99% (保持時間： 3. 92分)
MS (ES I +) : 477 (M+H)
調製例 417
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] 一 1 —ェチル— 3—フエエルピぺリジン しゅう酸塩
Figure imgf000222_0001
調製例 2で得られた化合物 （0. 88 g) の THF (1 OmL) 溶液に 1Mボ ラン■ THF錯体 （1 OmL) を 0°Cでカ卩え， 80 °Cで 2時間撹拌した。 反応混 合物を冷却後， メタノール (2mL) を加え， 減圧下に濃縮した。 得られた残渣 に 6N塩酸 (6mL) およびメタノール （6mL) を加え， 100°Cで 2時間撹 拌した。 反応混合物を冷却後， 12 N水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性とした。 混合物を減圧下に濃縮した後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （アセトン：メタノール =20 ： 1) にて分離 '精製し, 1当量のしゅう酸で処理することにより標題化合物が無色結晶 （ 0. 52 g , 6 1%) として得られた。 HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 91分）
MS (E S I +) : 432 (M+H)
調製例 418
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3 —フエ二ルー 1一プロピオエルピペリジン
調製例 1で得られた化合物 （132mg) ， プロピオン酸 （32mg) および E t3N (0. 083mL) の DMF (5mL) 溶液に， WS C · HC 1 (0. 15 g) および HOB t - H20 (0. 092 g) を加え, 室温で 24時間攪拌 した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物 が無色不定形として得られた。
収量： 75mg
MS (E S I +) : 460 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1 , 23, 487, 509, 515, 519,
521, 524, 527, 534, 537, 539, 541, 543, 545，
547, 549, 553, 566, 609， 663, 691, 696, 701,
703, 708, 711, 714, 720, 732, 733, 734, 744,
794, 795あるいは 796で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応 するカルボン酸誘導体を用い， 調製例 418に記載する方法と同様に反応し， 処 理することにより合成した。
表 4 4
Figure imgf000224_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B C
番号 (M+HV
418 (±)-CIS EtCO 0 Ό 460
Figure imgf000224_0002
420 (±)-c/s MeOCH2CO 0 Ό 476
Figure imgf000224_0003
Ό 512
425 (±)-c s 0
0 Ό 534
Figure imgf000224_0004
429 (±)-cis 0 14 o Ό 5
Figure imgf000224_0005
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000225_0002
Figure imgf000225_0003
9 峯
/900Zdf/X3d S8ZSll/900i ΟΛ\ 表 4 6
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000226_0002
Figure imgf000226_0003
Figure imgf000227_0001
226 LZZ
Figure imgf000228_0001
8 挲
6T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000229_0001
609 α HN S/O-(T) t-89
Figure imgf000229_0002
S α HN 003ΗΟΟ8ΙΛΙ S/O-(T) 9Z.9
6St- α ¾0 r HN 0013 9LS
Figure imgf000229_0003
0£/900Zdf/X3d S8ZSll/900∑: OAV 表 5 0
Figure imgf000230_0001
表 5
Figure imgf000231_0001
表 5 2
Figure imgf000232_0001
MeC
639 (±)-ClS 'PrCO NH 451
、OCF3
Figure imgf000232_0002
表 5 3
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
0^ 5
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
調製例 421
c i s— 2 _ [4— [ [3 , 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキ
残渣を分取 HP LCにより精製を行った。 得られた生成物にトリフルォロ酢酸 (lmL) を加えて 1時間攪拌後， 溶媒を留去することにより標題化合物を得た。 収量： 19mg
MS (ES I +) : 46 1 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 509, 527, 566, 609あるいは 701で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応する B o c基で保護され たアミノ酸誘導体を用い， 調製例 421に記載する方法と同様に反応し， 処理す ることにより合成した。
表 58
Figure imgf000239_0001
調製例
MS (ESI) 番号 立体化学 Ri X B c
(M+H)+
421 (±)- cお
Figure imgf000239_0002
427 H2N
(±)-c/s ^^Y 0 9
0 Ό 48
Figure imgf000239_0003
表 5 9
617 (±)-C/S Η2Ύ NH
0 Ό 438
Figure imgf000240_0001
調製例 440
[ [ [c i s— 4一 [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジノレ] ォキ シ] 一 3—フエエルー 1—ピペリジニル] カルボ-ル] ァミノ] 齚酸ェチル 調製例 1で得られた化合物 （3 5mg) および E t 3N (2 2 μ L) の THF (2. OmL) 溶液にイソシアナト酢酸ェチル （1 l mg) を 0°Cで加え， 室温 で 3時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減 圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCにより精製を行うことにより標題化合物を 得た。
収量： 1 7 m g ' MS (E S I +) : 5 3 3 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 23， 24, 5 0 9， 5 1 9， 5 2 1 , 5 24, 5 2 7, 5 34, 5 6 6, 60 9, 6 6 3, 7 0 1, 708， 7 1 1 , 7 14, 718, 720, 724, 726, 794, 795あるレヽは 796で得ら れた化合物を出発原料とし， それぞれ対応するイソシァネート誘導体を用い， 調 製例 440に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 60
Figure imgf000242_0001
調製例
MS (ESI) 番号 立体化学 R1 C
( +H)+
Figure imgf000242_0002
表 6
Figure imgf000243_0001
表 62
Figure imgf000244_0001
調製例 445
c i s - 4 - [ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] 一 3 一フエ-ルー 1_ [ (1一メチル一4—ピベリジ-ル） カルボニル] ピぺリジン 調製例 441で得られた化合物 (21 Omg) および E t3N (38mg) の 35%ホルマリン （1. 2mL) 水溶液に， ギ酸 （ 1. 2mL) を加え， 80°C で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後， 残渣に酢酸ェチルを加え た。 反応混合物を水酸化ナトリウム水で塩基性にした後， 有機層を飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HP LCにて精 製することにより標題化合物を得た。
収量： 173mg - MS (ES I +) : 529 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 515で得られた化合物を出発原料とし， 調製 例 445に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 63
Figure imgf000245_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B C
番号 (M+H)
Figure imgf000245_0002
調製例 446
c i s— 4— [ [3, 5―ビス (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] 一 3 一フエニル一 1— ( 1一ピぺリジ-ルカノレボニゾレ） ピぺリジン
調製例 1で得られた化合物 （l O Omg) および E t3N (7 Omg) の DM F (5. OmL) 溶液に， ピぺリジン一 1一力ルポニルクロリ ド （44mg) を 加え， 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 3 %硫酸水素力リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） にて分離 '精製することにより標題化合物が微黄色油状 物 （0. 11 g) として得られた。
MS (ES I +) : 51 5 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 441, 493, 509, 527, 566, 609, 701および 732で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応す るハロゲン化物 （カルバモイルクロリ ド， スルホユルクロリ ド， 酸クロリ ド， ァ ルキルハライド， ァリールハライド， 酸無水物誘導体など） を用い， 調製例 4 4 6に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 6 4
Figure imgf000246_0001
MS (ESI) 調製例 立体化学 R1 X B c
番号 +H)+
Figure imgf000246_0002
462 (±)-c/s 0 Ό 633
Figure imgf000246_0003
478 (士) -c/'s 0 Ό 61 1
Figure imgf000247_0001

Figure imgf000248_0001
調製例 4 5 1
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1 — [ [ 1一 [ ( 1—メチノレー 1 H—イミダゾール一 2—ィル) メチル] 一 4—ピ ペリジニノレ] 力ルポニル] 一 3—フエ二ルビペリジン 塩酸塩
Figure imgf000249_0001
調製例 6 9の工程 2で得られた化合物 （ 1 00 m g ) 及び 1―メチル— 1 H— イミダゾールー 2—カルバルデヒ ド (8 Omg) の DMF ( l mL) /THF (5mL) 溶液に酢酸 （1 1 Omg) 及び N a BH (OA c) 3 (1 54mg) を加え， 室温下で 1 3時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え， 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥の後， 溶媒を減圧下で留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 20 ： 1) で分離'精製し， 4 N塩酸 Z酢酸ェチルで処理すること により標題化合物 （8 Omg) が無色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 6 0 9 (M+H)
調製例 46 3
1—ァセチル一 4一 [ [c i s _4— [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ォキシ] — 3—フエ二ルー 1—ピペリジニル] カルボエル] ピぺラジ ン
調製例 1で得られた化合物 （1 0 Omg) の DMF (5mL) 溶液に参考例 2 4で得られた化合物 (7 Omg) 及び炭酸カリウム （94mg) を加え， 1 2 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 3 %硫酸水素力リゥム水溶液， 飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥 後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノールニ 100 : 1 ) で分離■清製することにより標 題化合物 （70mg) が淡黄色油状物として得られた。
MS (E S I +) : 558 (M+H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 609あるいは 701で得られた化合物を 出発原料として， 参考例 25— 27で得られた化合物を用レ、， 調製例 463に記 載する方法と同様に反応し， 処理する （調製例 772は得られる生成物を塩酸で 処理した） ことにより合成した。
表 67
Figure imgf000250_0001
調 MS (ESI) a製z.口例 立体化学 R1 X B c
( +H)+
463 (土) -C/S 0
Figure imgf000250_0002
Λ 558
CF3 Ό
654 (±)-c/s し Nr NH
o Ό 507
H
659 (±)-cs NH
0CF3
0 Ό 506
H
735 (±)-c/s NH 558
^ 、ゝ Ό
746 (±)-cis
772 (土) -cお
Figure imgf000250_0003
調製例 509
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] ォキシ] 一 3 — (3， 4—ジクロロフエニル） ピぺリジン 塩酸塩 参考例 8で得られた化合物 （1. 70 g) の THF (5mL> 溶液にトリフル ォロ酢酸 (7mL) を 0°Cで加え， 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧 下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸冰素ナトリウム水 溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液 （ 0. 8 m L ) で処理することによ 標題化合物が無 色結晶 （1. 20 g) として得られた。
MS (E S I +) : 472 (M+H)
以下の調製例化合物は， 参考例 9一 23， 35— 54で得ら; ¾ る化合物を用い， 調製例 509に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 6 8
Figure imgf000252_0001
調製例 MS (ESI) 县 立体化学 R1 X B c
せ" *3 (M+H)+
509 (±)-c/s H 0 472
519 (±)-c/s H 0 418
521 (±)-c/s H 0 418
M。
524 (±)-c/s H 0 , T 422
527 (±)-c s H 0 422
Figure imgf000252_0002
537 (±)-c/s H 0 405
539 (±)-c/s H 0 Ό 382
Figure imgf000252_0003
545 (±)-cis H 0 Ό 354
547 (±)-cis H 0 354 ， Ό
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0003
調製例 503
1—ァセチノレー 4 _ [2— [c ί s— 4一 [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエニル一 1—ピペリジニル] 一 2—ォキソェチ ル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000255_0001
調製例 1で得られた化合物 （ 175 m g ) 及びジィソプロピルェチルァミン (1 13mg) の DMF (5mL) 溶液に室温下で塩化クロロアセチル （50m を加え, 1時間攪拌した。
Figure imgf000255_0002
ミン （113m g) ， ヨウ化ナトリウム （180mg) 及び 1—ァセチルビペラジン （102m g) を加えて更に 5時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチルで処理することにより標題化合物 （150 mg) が無色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 572 (M+H) 。
調製例 504
1一ァセチノレ一 4— [ [c i s— 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ二ルー 1ーピベリジエル] ァセチル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000255_0003
1一ァセチルビペラジン (38mg) ミン （45 mg) の DMF (5mL) 溶液に室温下で塩化クロロアセチル （34mg) を加 え， 30分間攪拌した。 反応液にジィソプロピルェチルァミン （ 90 m g ) , ョ ゥ化ナトリウム （103mg) 及び調製例 1で得られた化合物 （l O Omg) を 加えて更に 4時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られ た残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチルで処理することにより標題化合物 (96mg) が 微褐色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 572 (M+H) 。
調製例 505
1 - [1— [2 - [c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベン ジノレ] 才キシ] ― 3一フエニノレー 1一ピペリジニノレ] 一 2ーォキソェチノレ] 一 1 I- I f ミダゾールー 4—ィル] - 1一プロパノン
Figure imgf000256_0001
調製例 1で得られた化合物および （ 1 H—ィミダゾールー 4—ィル） 一 1ープ ロパノンを用い， 調製例 503に記載する方法と同様に反応 ·処理することによ り合成した。
MS (E S I +) : 568 (M+H) 。
調製例 506
4- [ [c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキ シ] 一 3—フエ二ルー 1一ピぺリジニル] カノレポ-ノレ] _ 1—ピぺリジンカノレバ ノレテヒ ド
Figure imgf000257_0001
調製例 69の工程 2で得られた化合物 （102mg) のァセトニトリル （8m L) 溶液にギ酸アンモニゥム （876mg) を加え， 煮沸還流条件で 60時間攪 拌した。 反応液に飽和食塩水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) で分離 '精製することによ り標題化合物 （44mg) が無色不定形として得られた。
MS (E S I +) : 543 (M+H) 。
調製例 512
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] 一 3 一 （3, 4—ジクロロフエ二ノレ) 一 1一フエニノレビペリジン
調製例 509で得られた化合物 （20 Omg) ， ブロモベンゼン （0. 054 mL) , トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (l lmg) お よびナトリウム t e r t—ブトキシド (94mg) のトルエン (5. OmL) 溶 液に， （土） 一 2， 2' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1， 1' ービナフチ ル （ （土） 一B INAP) (7. 3mg) を加え， アルゴン雰囲気下 85。Cで 1 7時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10→ 1 : 4) にて分離 '精製することにより標題化合物が無色油状物 (12 Omg, 55%) として得られた。
MS (ES I +) : 548 (M+H) 以下の調製例化合物は， 調製例 515あるいは 609の化合物を出発原料とし て， それぞれ対応するハロゲン化体を用い， 調製例 512に記載する方法と同様 に反応し， 処理することにより合成した。
表 71
Figure imgf000258_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c
番号 (M+H)+
512 (±)-cis Ph 0 A, XX: 548
Figure imgf000258_0002
662 (土) -cお Ph NH Ό 457 調製例 555
c i s - 1 - [ (1—ァセチルー 4ーピペリジニル） カルボニル] —3—フエ二 ノレ一 4一 [ [5 - (トリフルォロメチル) - 1 , 1， ービフエ二ルー 3—ィノレ] メ トキシ] ピぺリジン
調製例 554で得られた化合物 （250mg) のトルエン （4mL) ノエタノ ール （2mL) 溶液にジヒ ドロキシフエ二ルポラン （107mg) , テトラキス (トリフエ-ノレホスフィン） パラジウム （0) (25mg) , 炭酸ナトリウム ( 186 m g ) 及び水 （ 2 m L ) を加え， 100 °Cで 4時間攪拌した。 反応液に 水を加え， 生成物を塩ィ匕メチレンで抽出した。 有機層を乾燥した後， 溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ：メタノール =10 : 1) で分離'精製することにより標題化合物 （111 mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 565 (M+H) 。 以下の調製例化合物は， 調製例 5 5 4あるいは 5 6 4を出発原料として， それ ぞれ対応するボロン酸誘導体を用い， 調製例 5 5 5に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより合成した。
表 7 2
Figure imgf000259_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 R' X B c
番号 (M+H)+
Figure imgf000259_0002
556 (土) -cお AcC 0
o Ό 633
669 (±)-c/s EtNHCO NH 434
671 (±)-c/s EtNHCO NH 444
672 (±)-CIS EtNHCO NH 450
676 (±)-cis MeNHCO NH 430
Figure imgf000259_0003
683 (±)-c/s EtNHCO NH Ό 456
686 (±)-c/s EtNHCO NH 445
687 (±)-c/s EtNHCO NH 445
Figure imgf000259_0004
調製例 557
N— [3— [ [ [c i s— 1一 [ (1—ァセチルー 4ーピペリジェル） カルボ二 ル] — 3—フエ二ルー 4一ピぺリジニノレ] ォキシ] チノレ] — 5— （トリフルォ ロメチル） フエエル] 一 N— (2, 2， 2—トリフゾレオロェチル) ァミン
Figure imgf000260_0001
調製例 554で得られた化合物 （15 Omg) , (土） 一B I NAP (12m g) ， ナトリウム t e r t—ブトキシド （ 39 m g ) ， トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム （0) (8mg) ， 2, 2, 2—トリフルォロェチルァ ミン (4 Omg) 及びトルエン (15mL) をアルゴン雰囲気下で混合し， 10 0°Cとして 2時間攪拌した （アルゴン雰囲気下） 。 反応液に水を加え， 生成物を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で 留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cで分離■精製することにより標題化合物 (22mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M+H) 。
調製例 564
c 1 s— 4— [ (5—ブロモー 2—メ トキシベンジ, ） ァミノ] 一 N—ェチノレー 3—フエ二ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド
(工程 1 )
参考例 1の工程 4で得られた化合物 (5. 0 g) および E t3N (4. 8 g) のァセトニトリル （10 OmL) 溶液にェチルイソシァネ^"ト （5. 3 g) を加 え， 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液およぴ飽^]食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力グ>レ力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン：メタノール =40 : 10 : 1) こて分離 ·精製するこ とにより N—ェチルー 4一ォキソ一 3 _フエ二ルビペリジン一 1一力ルポキサミ ドが無色油状物 （6. 2 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （6. 5 g) を参考例 2の工程：！および工程 2に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより， 4一アミノー N—ェチルー 3— フエ-ルビペリジン一 1一力ルポキサミドが淡黄色粉末 (3. 3 g) として得ら れた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （0. 31 g) および 5—ブロ^ — 2—メトキシベン ズアルデヒド （0. 27 g) を用い， 参考例 2の工程 3に言己載する方法と同様に 反応し， 処理することにより， 標題化合物が無色結晶 （0- 18 g) として得ら れた。
MS (ES I +) : 446， 448 (M+H) 。
以下の調製例化合物は， 参考例 1の工程 4で得られた化合物を出発原料として， メチルイソシァネートもしくはェチルイソシァネートおよ それぞれに対応する ベンズアルデヒド誘導体を用い， 調製例 564に記載する 法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
表 7 3
Figure imgf000262_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 C
番号 (M+H)+
564 (±)-cis EtNHCO NH 446, 448
565 (±)-c/s MeNHCO NH 432, 434
668 (±)-c/'s EtNHCO NH 398
670 (±)-cis EtNHCO NH 339
673 (±)-c/s MeNHCO NH 379
674 (±)-c/s MeNHCO NH 422
675 (±)-cis MeNHCO NH 396
677 (±)-c/s EtNHCO NH 459
678 (±)-c/s EtNHCO NH 464
679 (±)-c s EtNHCO NH 448
680 (±)-c s EtNHCO NH 394
681 (±)-c;'s EtNHCO NH 424
Figure imgf000262_0002
表 7 4
682 (±)-c/s EtNHCO
684 (±)-cis EtNHCO
685 (±)-trans EtNHCO
688 (±)-c/s EtNHCO
689 (±)-c/'s EtNHCO
693 (±)- s MeNHCO
698 (±)-c/s MeNHCO
707 (±)-cis EtNHCO
728 (±)-c/s EtNHCO
Figure imgf000263_0001
調製例 6 1 2
(一） — c i s一 N—ェチルー 4一 [ [ 2—メ トキシ一 5— (トリフルォロメ ト キシ） ベンジル Ί ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000263_0002
調製例 6 10で得られた化合物 （1. 70 g) を， キラル HPLCを用いて光 学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 68 g) が白色粉 末として得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RAL P AK AS 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Z 2—プロパノール = 9/1
流速： 7 OmL/m i n→8 OmL/m i n
温度： 25°C
検出法： UV220 nm
[a] D 25 一 96. l'° (c 1. 0， Me OH) 。
MS (E S I +) : 45 2 (M+H) 。
調製例 6 1 3
(+) — c i s— N—ェチル一4一 [ [2—メ トキシー 5— （トリフノレオロメト キシ） ベンジル] ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルポキサミ ド
Figure imgf000264_0001
調製例 6 10で得られた化合物 （1. 70 g) を， キラル HPLCを用いて光 学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 (0. 64 g) が白色粉 末として得られた。
キラル HPLC条件
カラム： CH I RAL PAK AS 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン / 2—プロパノール二 9/1
流速： 7 OmL/m i n→ 8 OmL/ m i n
温度： 25。C 検出法： UV 220 nm
[ひ] D 2 5 + 97. 0° (c 1. 0， Me OH) 。
MS (E.S I +) : 452 (M+H) 。
調製例 657
c i s_4— [ [2—メトキシ一 5— (トリフノレオロメ トキシ） ベンジル] アミ ノ] 一 3—フエ二ルー 1—ピぺリジンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000265_0001
調製例 609で得られた化合物 (0. 23 g) , 4ージメチルァミノピリジン (0. 010 g) および E t 3N (0. 10 g) の THF (3mL) 溶液にトリ ホスゲン （0. 15 g) を 0°Cで加え， 0°Cで 30分間攪拌した。 反応混合物に 28%アンモニア水 （5mL) を加え， 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を水 に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液お よび飽和食塩水で洗诤し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分 取 H P L Cで分離 '精製し， 生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチルで処理することによ り標題化合物 (0. 049mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 424 (M+H) 。
調製例 660
c i s -N- [2—メ トキシー 5— (トリフルォロメトキシ） ベンジル] 一 1— (3—メチル一 1， 2, 4 _チアゾーノレ一 5—ィル） 一3—フエ二ルー 4—ピぺ リジンァミン
調製例 609で得られた化合物 (0. 45 g) の THF (6mL) 溶液に E t 3N (0. 20 g) を加え， 析出する沈殿をろ別し， ろ液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣をエタノール (6mL) に溶解させ， 5—クロ口一 3—メチノレー 1， 2， 4一チアゾール （0. 27 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮後， 得られた残渣を分取 H P L Cで分離 ·精製することにより 標題化合物 （87mg) が無色不定形として得られた。
MS (E S I +) : 479 (M+H) 。
以下の調製例化合物は， 調製例 609あるいは 701の化合物を出発原料とし て， それぞれに対応するハロゲン化物を用い， 調製例 660に記載する方法と同 様に反応し， 処理することにより合成した。
表 75
Figure imgf000266_0001
調製例 MS (ESI)
立体化学 R1 X B C
番号 ( +H)+
Figure imgf000266_0002
調製例 785
c i s - 1 - [2- (4—ァセチルー 1ーピペラジニル） —2—ォキソェチル] 一 N— [2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチル) —1H—テトラゾ一 ルー 1一ィル] ベンジノレ] 一 3—フエ二/レー 4ーピペリジンアミン
Figure imgf000267_0001
調製例 701で得られる化合物 （200mg) を用い， 調製例 503に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより標題化合物 （96mg) が無色不定 形として得られた。
MS (ES I +) : 601 (M+H) 。
調製例 786
c i s - 1一ァセチルー N— [2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチ ル） 一 ： L H—テトラゾーノレ一 1ーィノレ] ベンジノレ] 一 3—フエ二ノレ _ 4ーピペリ ジンァミン
調製例 701で得られた化合物 (0. 20 g) の DMF (5mL) 溶液にトリ メチルシリルクロリ ド （ 0. 13 g ) およびイミダゾール （ 0. 082 g ) を加 え， 1 10°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注い だ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物が 淡黄色不定形 （0. 090 g) として得られた。
MS (ES I +) : 479 (M+H) 。
以下の調製例化合物は， 調製例 732の化合物を出発原料として， 調製例 78 6に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 76
Figure imgf000268_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B c 番号 (M+H)+
Figure imgf000268_0002
参考例 60
N- {2- [ (3R*, 4 S*) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5 _ [5- (トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニノレビペリジン一 1ーィノレ] - 1—メチノレー 2—ォキソェチル } ァセトアミド 公知の方法 （WOO 3Z101964 A 1 ) により合成した （ 3 R*， 4 S *) 一 N— { 2—メ トキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テトラ ゾーノレ一 1ーィノレ] ベンジノレ } —3—フエニノレピペリジン一 4ーァミン 二塩酸 塩 （0. 20 g) 、 E t 3N (0. 081 g) および N—ァセチルー D L—ァラ ニン （0. 079 g) の DMF (5mL) 溶液に WS C■ HC 1 (0. 12 g) および HOB t - H20 (0. 092 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反 応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 50→ 1 00 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 （ 0. 22 g、 99%) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 546 (M+H) (3 R*, 4 Sつ -N- {2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一^ fル] ペンジノレ} 一 3—フエニノレビペリジン一 4ーァミン 二塩酸塩およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、 参考例 60に 記載する方法と同様にして、 参考例 62〜 70の化合物を得た （参考例 62、 6 4、 65、 68〜 70で得られる化合物はそれぞれ 1当量の塩化水素 Z酢酸ェチ ルで処理して、 塩酸塩として単離した） 。
参考例 61
N- {2- [ (3R*， 4 S*) —4— ( {2—メ トキシー 5— [5— (トリフ /レオロメチル） ― 1 H—テトラゾールー 1 --ィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニノレービペリジン一 1—ィノレ] 一 1 , 1ージメチノレー 2—ォキソェチノレ } ァセ トアミド
MS (E S I +) : 560 (M+H)
参考例 62
2—ヒドロキシ一N— { 2 - [ (3R*， 4S*) -4- ( {2—メ トキシ一 5 一 [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエニノレビペリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトァ ミド 塩酸塩
MS (ES I +) : 548 (M-HC 1 +H)
参考例 63
N— { 2— [ (3 R*, 4 S*) —4一 ( { 2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） — 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェュノレピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } 尿素
MS (ES 1 +) : 533 (M+H)
参考例 64
N— {2— [ (3 R*, 4 S*) _4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニルビペリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチノレ } —N—メチルホルムアミド 塩酸塩
MS (ES I +) : 532 (M-HC 1 +H)
参考例 65
N- {4- [ (3 R*, 4 S*) -4- ( {2—メ トキシー 5— [5— (トリフ ルォロメチル） 一 1 H_テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニルビペリジン一 1—ィル] 一 4一ォキソブチル } ァセトアミド 塩酸塩
MS (ES I +) : 560 (M-HC 1 +H)
参考例 66
4— [ (3 R*, 4 S*) —4一 ( {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロ メチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ノレ ピぺリジン一 1—ィル] 一 4—ォキソブタンアミ ド
MS (ES I +) : 532 (M+H)
参考例 67
(3 R*, 4 S*) — N— { 2—メトキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾーノレ一 1—ィル] ベンジノレ） — 1— [ (メチルチオ） ァセチ ル] 一 3—フエ二ノレピぺリジン— 4—ァミン
MS (ES I +) : 521 (M+H)
参考例 68
5 - { [ (3R*, 4 S*) -4- ( { 2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエェ ルビペリジン一 1—ィル] カルボ二ル} 一 1一メチルピロリジン一 2—オン 塩 酸塩
MS (ES I +) : 558 (M-HC 1 +H)
参考例 69 4— { [ (3R*， 4 Sつ -4- ( {2—メ トキシ _ 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一^ fル] ベンジル } ァミノ） 一3—フユ二 ルビペリジン一 1 fル] カルボ二ル} 一 2 , 6—ピペリジンジオン 塩酸 MS (ES I +) : 572 (M-HC 1 +H)
参考例 70
6- { [ (3 R*. 4 S*) 一 4— ( {2—メ トキシ一 5_ [5— (トリフノレ才 ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フユ二 ルビペリジン _ 1—ィル] カルボエル } 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロピ リ ミ ジン一 2， 4—ジオン 塩酸塩
MS (ES I +) : 571 (M-HC 1 +H)
参考例 71
(3 R*, 4 S*) — N— {2—メ トキシ一 5— [5- (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } 一 1 _ [ (メチルスルフイエノレ） ァセチル] 一 3—フエ-ルビペリジン一 4—ァミン 塩酸塩
参考例 67で得られた化合物 （0. 23 g) の CH2C 12 (5mL) 溶^に m—クロ口過安息香酸 （ 0. 084 g ) を 0 °Cで加え、 1時間攪拌した。 反^混 合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得ら^た 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 0→ 10 %メタノール /酢酸ェチル） にて精製することにより無色油状物 （0. 1 2 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 12 g) を 1当量の 4 N塩ィヒ水素 Z酢酸ェチルで処理する ことにより、 標題化合物が白色粉末 （0. 12 g， 48%) として得られた。
MS (E S I +) : 537 (M-HC 1 +H)
参考例 72〜 73
(3R*, 4S*) -4- ( {2- (シクロプロピルォキシ） _5— [5— （ト リフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾ ルー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） ー3 一フエ二ルビペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—プチノレ （参考例 72) (3R*， 4R*) —4一 ( {2- (シクロプロピルォキシ） 一5— [5 - (ト リフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） —3 一フエ-ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル （参考例 73) 公知の方法 （WO 03Z101964 A 1) により合成した 4—ァミノ— 3 —フエエルピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル （シス Zトランス混 合物） (0. 60 g) および公知の方法 （W099/24423) により合成し た 2— （シク口プロピルォキシ） 一 5— [ 5— （トリフルォロメチル） 一 1 H— テトラゾールー 1一ィル] ベンズアルデヒド （0. 54 g) の酢酸 （0. 10m L) および CH2C 12 (1 OmL) 溶液に、 Na BH (OA c) 3 (0. 69 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに Na BH (〇Ac) 3 (0. 60 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （溶媒勾配； 10→ 50%酢酸ェチル /へキサン） にて精製す ることにより、 参考例 72の化合物 （ （3R*, 4 S*) —体、 0. 56 g、 5
5%) が白色不定形固体として、 参考例 73の化合物 （ （3R*， 4R*) —体、 0. 44 g、 44%) が無色油状物として、 それぞれ得られた。
参考例 72の化合物 （ （3R*， 4 S*) 一体） ： R f =0. 6 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 2)
MS (E S I +) : 503 (M-*B u + 2H)
参考例 73の化合物 ( (3 R*, 4R*) 一体） ： R f =0. 4 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 2)
MS (ES I +) : 503 (M— tBu+2H)
参考例 74
(3 R*, 4 S*) 一 N_ {2- (シクロプロピルォキシ） 一 5— [5- (トリ フルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一^ ル] ベンジル } 一 3—フエ-ノレ ピぺリジン一 4一ァミン 二塩酸塩 参考例 72で得られた化合物 (0. 55 g) のメタノール （10mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （ 0. 98 m L ) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物 （0. 45 g) が白色不 定形固体として得られた。 MS (ES I +) : 459 (M- 2HC 1 +H) 参考例 75
(3R*， 4 S*) — 1一 [ (1—ァセチルビペリジン一 4一ィル） カルボ二 ル] -N- {2- (シクロプロピルォキシ) 一 5— [5— (トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1ーィ /レ] ベンジノレ） 一 3—フエニノレピペリジン一 4ーァミン 塩酸塩
参考例 74で得られた化合物 （0. 20 g) および 1一ァセチルビペリジン— 4—カルボン酸 （0. 061 g) の DMF (5. 0 m L) 溶液に WS C · H C 1 (0. 11 g) および HOB t · H20 (0. 086 g) を加え、 室温で 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HPLCにて精製することにより、 無色 油状物 （0. 21 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 21 g) を 1当量の 4 N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチルで処理することにより、 標題化合物が白色粉末 （0. 1 7 g, 70%) として得られた。
MS (E S I +) : 612 (M-HC 1 +H)
参考例 76〜 77
(3R*， 4 S*) -4- ( { 2 _エトキシ一 5— [5— （トリフルォロメチ ル） 一 1H—テトラゾールー 1—ィル] べンジル} ァミノ） _ 3—フエ-ルビぺ リジン一 1一力ルポン酸 t e r t—ブチル （参考例 76)
(3R*， 4R*) 一 4一 ( { 2—エトキシ一 5— [5— （トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ-ルビぺ リジン一 1一力ルポン酸 t e r t—ブチル （参考例 77) 公知の方法 （WO 03/101964 A 1) により合成した 4—アミノー 3 一フエエルピぺリジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチル （シス/トランス混 合物） (1. 0 g) および公知の方法 （WOO 3Z101964 A1) により 合成した 2—エトキシー 5 _ [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾー ノレ一 1—ィノレ] ベンズァノレデヒド （0. 90 g) の酢酸 （0. 12mL) および CH2C 12 (12mL) 溶液に、 Na BH (OA c) 3 (1. 2 g) を加え、 室 温で 1時間撹拌した。 さらに NaBH (OAc) 3 (1. 2 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 20→ 50 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 参 考例 76の化合物 （ （3R*, 4 S*) —体、 1. 0 g、 51%) が白色不定形 固体として、 参考例 77の化合物 （ （3R*， 4R*) 一体、 0. 80 g、 4 8%) が無色油状物として、 それぞれ得られた。
参考例 76の化合物 （ （3R*, 4 S*) —体） ： R f =0. 8 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1)
MS (ES I +) : 491 (M— 1 B u + 2 H)
参考例 77の化合物 （ （3R*, 4R*) —体） ： R f =0. 4 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1)
MS (E S I +) : 491 (Μ-*Β u + 2H)
参考例 78
(3R*， 4 S*) 一 N— {2_エトキシー 5— [5
— 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエニルピペリジン一 4_ ァミン 二塩酸塩
参考例 76で得られた （3R*， 4S*) —体 （ 1 · 13 g) のメタノール
(1 5mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （2. lmL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物 （1.
1 g) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 447 (M-2HC 1 +H)
参考例 79
(3 R*， 4 S*) — 1一 [ (1 _ァセチルビペリジン— 4一^ fル） カル ニ ル] -N- { 2—エトキシ一 5— [5 - (トリフルォロメチル） — 1 H—テトラ ゾーノレ— 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエ二ルビペリジン一 4ーァミン 酸塩 参考例 78で得られた化合物 (0. 20 g) および 1—ァセチルビペリ ジン一 4_カルボン酸 (0. 062 g) の DMF (5. OmL) 溶液に WSC · HC 1 (0. 11 g) および HOB t ■ H20 (0. 088 g ) を加え、 室温で： 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HP LCにて精製することにより 、 無色 油状物 （0. 20 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 20 g) を 1当量の 4 N塩化水素/酢酸ェチルで処理することにより、 標題ィ匕合物が白色粉末 （0. 1 8 g, 74%) として得られた。
MS (ES I +) : 600 (M-HC 1 +H)
参考例 80
(3 R*, 4 S*) -4- ( {2—ヒドロキシ一5— [5— （トリフルォロメチ ノレ） 一 1H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエニノレピぺ リジン一 1一力/レポン酸 t e r t一プチノレ
公知の方法 （WOO 3Z101964 A 1 ) により合成した （ 3 R *， 4 S *) —4—ァミノ一 3—フエ-ルビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチ ル （ 0. 61 g ) および公知の方法 （WO 95/08549 A1) に tり合成 した 2—ヒドロキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトテゾール — 1一ィル] ベンズアルデヒド （0. 52 g) の酢酸 （0. 05 OmL) および CH2C 12 (1 OmL) 溶液に、 Na BH (OAc) 。 (0. 64 g) を: ¾口え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (0. 60 g) を加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10→ 20 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標 題化合物が白色不定形固体 （1. 03 g、 99%) として得られた。
MS (ES I +) : 463 (M-'B u + 2H)
参考例 81
2- ( {[ (3 R*, 4 S*) — 3—フエ二ルビペリジン一 4—ィノレ]アミノ} メ チル） _4一 [5—（トリフルォロメチル）一 1 Η—テトラゾールー 1—ィノレ]フエ ノール 二塩酸塩
参考例 80で得られた化合物 (1. 0 g) のメタノール （10mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル (2. OmL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物が無色結晶として得られた。 MS (ES I +) : 419 (M— 2HC 1 +H)
参考例 82
2— [ ( { (3 R*, 4 S*) 一 1― [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル) カルボ二ノレ] 一 3—フエ-ルビペリジン _ 4ーィル } ァミノ） メチル] 一 4一 [ 5—（トリフルォロメチル）一 1 H—テトラゾール一 1一^ fル]フエノール 塩酸 塩
参考例 81で得られた化合物 （0. 20 g) および 1一ァセチルビペリジン一 4一力ルボン酸 （0. 070 g) の DMF (5. OmL) 溶液に WSC . HC 1 (0. 12 g) および HOB t · H20 (0. 095 g) を加え、 室温で 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HP LCにて精製することにより、 無色 油状物 （0. 17 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 1 7 g) を 1当量の 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルで処理することにより標題化合物が白色不定形固体 （ 0. 10 g, 40%) として得られた。
MS (ES I +) : 572 (M-HC 1 +H)
参考例 83
N- {2— [ (3 R*, 4S*) — 4— ( {2—ヒドロキシ一5— [5— (トリ フルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3— フエ二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド 塩酸塩 参考例 81で得られた化合物および N—ァセチルダリシンを用い、 参考例 82 に記載する方法と同様にして、 標題化合物が白色不定形固体として得られた。 MS (E S I +) : 518 (M-HC 1 +H)
参考例 84
(3 R*, 4R*) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— (トリフノレオロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ-ルビぺ リジン一 1—カノレポン酸 t e r t—ブチノレ
公知の方法 （WOO 3/101964 A1) により合成した （土） 一4ーァ ミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレ （シス/ト ランス、 ラセミ混合物） (1. 5 g) および公知の方法 （J. La b e l l e d C p d. Ra d i o p h a rm. , 第 43卷、 29— 45頁） によって合成し た 2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1 ーィルベンズアルデヒド （1. 3 g) の酢酸 （0. lmL) および CH2C 12 (2 OmL) 溶液に、 Na BH (OAc) 3 (1. 7 g) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (1. g) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 5→ 50%酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物の （3 R*, 4S*) —異性体 （1. 9 g) および標題ィ匕合物 （0. 60 g) が無色油 状物としてそれぞれ得られた。
(3R*， 4 S*) 一体： R f =0. 4 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
MS (ES I +) : 477 (M—tB u + 2H) 参考例 84の化合 ( (3 R*， 4 R*) —体） ： R f =0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
MS (ES I +) : 477 (Μ-*Β u + 2H)
参考例 85
(3 R*, 4 R*) -Ν- {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 Η—テトラゾーノレ一 1—ィル] ベンジノレ） 一3—フエニノレピぺ Uジン _ 4一 ァミン 二塩酸塩
参考例 84で得られた化合物 (0. 60 g) のメタノーノレ （5. OmL) 溶液 に 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル （ 1. 2 m L) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物 (0. 63 g) が白色不 定形固体として得られた。 MS (ES I +) : 433 (M— 2HC 1 +H) 参考例 86
(3R*, 4R*) —1— [ (1ーァセチル一 4—ピペリジニル） 力,レポ-ル] -N- {2—メ トキシー 5 _ [5- (トリフノレオロメチノレ） 一: LH—テトラゾー ノレ一 1—ィノレ] ベンジノレ } —3—フエニノレピペリジン一 4ーァミン
参考例 85で得られた化合物 （ 0. 92 g ) および 1ーァセチノレピぺリジン一 4一力ノレボン酸 （0. 30 g) の DMF ( 5 mL) 溶液に WS C■ H[C 1 (0. 52 g) および HOB t · H20 (0. 42 g) を加え、 室温で 14時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 5 0→ 100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 ( 0. 80 g、 75%) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M+H) 参考例 87
N- (2- [ (3 R*, 4R*) -4- ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） - 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニルビペリジン一 1 rル] —2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
参考例 85で得られた化合物 （1. 3 g) および N—ァセチルダリシン （O. 45 g) のDMF (25mL) 溶液に WSC · HC 1 (0. 74 g) およびほ O B t ■ H20 (0. 59 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物をフ Iく に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 50→ 100 %酢酸ェ チル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 （1. 2 g、 88%) が 白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 532 (M+H)
参考例 60~ 87に記載される化合物は以下の通りである （表 77〜79) 。
参考例
R
Figure imgf000280_0001
付加物 MS (ESI)
O CH3
60 ,N、 546
人
(3R*, 4S*) (M+H)
H3C、 560
61 , 、
(M+H) (3R*, 4S*)
548
HCI
62 nr zM、
(3R*, 4S*) (M-HCI+H)
63 M、 533
H2N人 CH, z
(3R*, 4S*) (M+H) 人 zN、 532
64 HCI
CH3 O
(3R*, S*) (M-HCI+H)
65
Figure imgf000280_0002
H)
H2N' 532
66 CHa zN、
(3R*, 4S*) (M+H)
zN、 521
67
(3fl*, 4S*) (M+H)
H)
Figure imgf000280_0003
Figure imgf000281_0001
人,
571
70 CH, zN HCI
(3R*, 4S*) (M-HCI+H)
71 H3C.
? 537
CH, zN HCI
(3fi*, 4S*) (M-HCI+H)
Figure imgf000281_0002
0
H3C
3つ CH3 O 491
76 C2H5 zN
(3R*, 4S*) (M-f Bu+2H)
Figure imgf000281_0003
/ 6ϊ680ε900ί/:12 S8is/ Oll90sAV
*卜
Figure imgf000282_0001
調製例 809〜 810
(+) — (3 R*, 4 R*) 一 1一 [ (1一ァセチルー 4—ピペリジ -ル） カル ボ -ル] -N- { 2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テ トラゾール一 1一^ fル] ベンジル } 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 4—ァミン 塩 酸塩 （調製例 809)
(―) 一 （3R*， 4R*) 一 1一 [ (1一ァセチルー 4—ピベリジ-ル） カル ボ -ル] — N— { 2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テ トラゾール一 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエ二ルビペリジン一 4ーァミン 塩 酸塩 （調製例 810)
参考例 86で得られた化合物 （0. 75 g) を， キラル HP LCを用いて光学 分割し， 画分をそれぞれ減圧下に濃縮した。 保持時間小の画分から白色不定形固 体 （0. 28 g ； [a] D 25 +13. 0° (c 1. 0, Me OH) ) が得ら れ、 1当量の 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルで処理することにより、 調製例 809の 化合物 （0. 20 g) が得られた。
MS (ES I +) : 586 (M—HC 1 +H)
保持時間大の画分から白色不定形固体 （0. 048 g) が得られ、 1当量の 4
N塩化水素/酢酸ェチルで処理することにより， 調製例 810の化合物 （ 0. 0
21 g) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M— HC 1 +H)
キラル H PLC条件
カラム： CH I RALPAK OJ 50 mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 85/25
流速： 8 OmL/m i n
温度： 40°C
検出法： UV220 nm
調製例 811 (3R， 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシ一 5— [5 - (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ルビペリ ジン 一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチル
公知の方法 （WOO 3Zl 01964 A 1 ) により合成した （ 3 R， 4 S) ー4—ァミノ一 3—フエニノレビペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t—プチノレ ( (+) — c i s— 4ーァミノ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ノレボン險 t e r t—ブチノレと同義） (5. 0 g) および公知の方法 （ J . L a b e l 1 e d C p d. Ra d i o p h a rm. , 第 43巻、 29— 45頁） によって 成し た 2—メ トキシー 5— [5― (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール ^一 1 ーィルベンズアルデヒ ド （4. 9 g) の酢酸 （0. 90mL) および CH2C 1 2 (9 OmL) 溶液に、 Na BH (OAc) 3 (5. 8 g) を加え、 室温で: L時 間撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (4. 0 g) を加え、 室温で: L時 撹 拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒 ¾Γ減圧 下に留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （溶 勾 配； 5→ 50%酢酸ェチルダへキサン） にて精製することにより、 標題化^-物 (8. 8 g、 96%) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 477 (M-'B u + 2H)
調製例 812
(3 R, 4 S) 一 N— { 2—メ トキシー 5 - [5— （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一^ fル] ベンジル } — 3—フエ二ルビペリジン一 4一アミ ン 塩酸塩
調製例 811で得られた化合物 （37. 6 g) のメタノール （200mし） 溶 液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （70. 6mL) を加え、 50 °Cで 3時間歡拌し ■ た。 反応混合物を減圧下に濃縮した後、 残渣を水 （30 OmL) およぴク ロホ ルム （20 OmL) に懸濁した。 8 N水酸化ナトリウム水 （5 OmL) をカロえた 後、 有機層を分離した。 水層をクロ口ホルム （20 OmL) でさらに抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 （フリーアミン体、 3 0. 5 g) を酢酸ェチルに溶解させた後、 1当量の 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル (16. 7mL) を加えた。 析出物をろ取し、 エタノールから再結晶することに より、 標題化合物 （25. 7 g、 78%) が無色結晶として得られた。
MS (E S I +) : 433 (M-HC 1 +H)
調製例 813
{2- [ (3 R, 4 S) —4一 ( {2—メ トキシー 5_ [5— （トリフノレオロメ チル) 一 1 H—テトラゾールー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） - 3—フエ二ルビ ペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ホノレムアミ ド
調製例 812で得られた化合物 （0. 20 g) 、 E t 3N (0. 081 g) お よび N—ホルミルグリシン (0. 062 g) の DMF (6mL) 溶液に WS C · HC 1 (0. 12 g) および HOB t · H20 (0. 092 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 50→ 100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 (0. 20 g、 97%) が白色不定形固体として得られた。
MS (E S I +) : 518 (M+H)
調製例 812で得られた化合物およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、 調 製例 813に記載する方法と同様にして、 調製例 814〜817の化合物を得た (これらの化合物はそれぞれ 1当量の塩化水素 Z酢酸ェチルで処理して、 塩酸塩 として単離した） 。
調製例 814
(3R, 4 S) 一 1ーァセチノレー N— {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一1H—テトラゾール一 1一^ ノレ] ベンジル } 一 3—フエ二ルビペリ ジン一 4ーァミン 塩酸塩
MS (ES I +) : 475 (M-HC 1 +H) 調製例 815
1一 {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テ卜ラゾ一ルー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） - 3一フエ二 ルビペリジン一 1一ィル] —2—ォキソェチル } ピロリジン一 2， 5—ジオン 塩酸塩
MS (E S I +) : 572 (M-HC 1 +H)
調製例 816
(3 R, 4 S) 一 N— {2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } 一 1一 [ (メチノレス/レホニノレ) ァセチ ル] 一 3—フエ-ルビペリジン一 4ーァミン 塩酸塩
MS (E S I +) : 553 (M-HC 1 +H)
調製例 817
N- {2- [ (3R, 4 S) -4- ( {2—メ トキシー5_ [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—テトラゾ一ルー 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ二 ノレピぺリジン一 1一ィル] _2—ォキソェチル } プロパンアミ ド 塩酸塩 MS (E S I +) : 546 (M-HC 1 +H)
調製例 818
(3 R, 4 S) -N- { 2—メ トキシー 5一 [5 - (トリフルォロメチル) - 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエ二ルー 1一 （ピペリジン一 4一^ルカルポエル） ピぺリジン一 4ーァミン 二塩酸塩
(工程 1)
調製例 812で得られた化合物 (0. 25 g) 、 E t 3N (0. 10 g) およ び B o c—イソ二ペコチン酸 （0. 17 g) の DMF (6mL) 溶液に WSC - HC 1 (0. 14 g) および HOB t · H20 (0. 12 g) をカロえ、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 50→100%酢酸ェチルダへキサン） にて精製することにより、 白色不定形固体 （0. 31 g) が得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (0. 42 g) のメタノール （25mL) 溶液に 4N 塩化水素/酢酸ェチル （0. 65mL) を加え、 50°Cで 10時間搜拌した。 反 応混合物を減圧下に濃縮した後、 メタノールおよび I PEから結晶 fヒすることに より、 標題化合物 （0. 31 g、 88%) が無色結晶として得られた。
MS (ES I +) : 544 (M— 2 HC 1 +H)
調製例 819
(3R, 4 S) -N- { 2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } - 1 - { [1 - (メチノレスノレホニノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ } 一 3—フエ-ルビペリジン一 4ーァミン 塩酸塩
調製例 818で得られた化合物 (0. 25 g) および E t3N (O. 083 g) の DMF (2. 5mL) 一 THF (2. 5mL) 溶液に、 メタンスルホニル クロリド （0. 061 g) を一 78 °Cで加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混 合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽禾ロ炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→ 50 % 酢酸ェチルダへキサン） にて精製することにより、 白色不定形固体 （0. 13 g) が得られた。 得られた白色不定形固体 （0. 13 g) を 4N塩ィ匕水素/酢酸 ェチル （0. 050mL) で処理して、 標題化合物 （0. 12 g、 44%) が白 色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 622 (M-HC 1 +H)
調製例 820〜 821
N— {1ーヒ ドロキシ一 2— [ (3R, 4 S) — 4— ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） 一 1H—テトラゾールー 1一^ノレ] べンジノレ） ァ ミノ) 一 3—フエニノレビペリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトァ ミ ド （保持時間小：調製例 820、 保持時間大：調製例 821)
(工程 1)
調製例 81 1で得られた化合物 （0. 30 g) 、 E t 3N (0. 065 g) お よび公知の方法 (J o u r n a l o f Or g a n i c Ch em i s t r y, 第 55卷、 4657— 4663頁、 1990年） によって合成した （ァセチノレア ミノ） （ヒドロキシ） 齚酸 (0. 1 1 g) の DMF (5mL) 溶液に WSC · H C 1 (0. 18 g) および HOB t · H20 (0. 15 g) を加え、 室温で 1 S 時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 媒 を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー 〔溶 媒勾配； 50—100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 色 不定形固体 (0. 21 g) がジァステレオマー混合物 (1 ： 1) として得ら た。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （0. 50 g) を、 キラル HP L Cを用いてジァ テ レオマー分割し、 画分をそれぞれ減圧下に濃縮した。 保持時間小の画分から調製 例 820の化合物 （0. 088 g) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 548 (M+H)
また、 保持時間大の画分から調製例 821の化合物 （0. 1 7 g) が白色不 形 固体として得られた。
MS (ES I +) : 548 (M+H)
キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL PAK AD 50 mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン / 2—プロパノ一ル= 70/30
流速： 6 OmL/m i n
温度： 25。C
検出法： UV254 nm 調製例 822
N— {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 （ {2—ヒドロキシー 5— [5—（トリフル ォロメチル）一 1 H—テトラゾールー 1ーィル]ベンジル } ァミノ） ― 3一フエ二 ルビペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
(工程 1)
公知の方法 （WOO 3/101964 A 1 ) により合成した （ 3 R, 4 S) 一 4—アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル ( (+) — c i s— 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルと同義） （3. 0 g) および公知の方法 （WO 95 08549 A 1) により合成した 2—ヒドロキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） ― 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンズアルデヒド （2. 6 g) の酢酸 （0. 2 3mL) および CH2C 12 (45mL) 溶液に、 Na BH (OA c) 3 (3. 1 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (3. 1 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒勾配； 10→20%酢酸ェチル /へキサン） にて精製するこ とにより白色不定形固体 （5. 1 g, 99%) が得られた。
MS (ES I +) : 463 (M-lB u + 2H)
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物 （5. 6 g) のメタノール （30mL) 溶液に 4 N塩化 水素/酢酸ェチル （ 10 m L ) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を 減圧下に濃縮することにより無色結晶 （4. 8 g、 99%) 得られた。
MS (ES I +) : 419 (M-2HC 1 +H)
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 8 g) および N—ァセチルグリシン （1. 7g) の DMF (3 OmL) 溶液に WSC · HC 1 (2. 8 g) および HOB t · H2 O (2. 3 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 33→ 100 %酢酸ェチル /へキサ ン） にて精製することにより、 標題化合物 （3. 2 g、 63 %) が白色不定形固 体として得られた。
MS (ES I +) : 518 (M+H)
調製例 823〜 824
(+) -N- {2- [ (3R*, 4R*) — 4— ( {2—メトキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ _ 1一^ fノレ] ベンジル } ァミノ） 一- 3—フエニノレビペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル} ァセトアミド 塩 酸塩 （調製例 823)
(一）一 N— {2- [ (3 R*, 4R*) 一 4— ( {2—メ トキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ルビペリジン一 1 fル] —2—ォキソェチノレ } ァセトアミド 塩 酸塩 （調製例 824)
参考例 87で得られた化合物 (0. 94 g) を， キラル H PLCを用いて光学 分割し， 画分をそれぞれ減圧下に濃縮した。 保持時間小の画分から白色不定形固 体 （0. 46 g ; [a] D 25 +13. 6° (c 1. 0， Me OH) ) が得ら れ、 1当量の 4 N塩化水素/酢酸ェチルで処理することにより、 調製例 823の ィ匕合物 （0. 27 g) が得られた。
MS (ES I +) : 532 (M— HC 1 +H)
保持時間大の画分から白色不定形固体 （0. 47 g ; [a] D 25 一 12. 0° (c 1. 0, MeOH) ) が得られ、 1当量の 4 N塩化水素 酢酸ェチル で処理することにより、 調製例 824の化合物 （ 0. 29 g) が白色不定形固体 として得られた。
MS (ES I +) : 532 (M-HC 1 +H) キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL PAK OD 50 mm I D X 500 mmL
溶媒：へキサン Zエタノール =80/20
流速： 60 mL/ m i n
温度： 30。C
検出法： UV 230 nm
調製例 825
(3 S, 4R) —4一 （ {2—メトキシ一 5— [5— (卜リフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ルビペリジン - 1—力ノレボン酸 t e r t一ブチル
公知の方法 （WOO 3/101964 Al) により合成した （3 S, 4 R) 一 4—アミノー 3—フエニノレビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル ( (一） 一 c i s— 4ーァミノ— 3—フエ-ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルと同義） （0. 55 g) および公知の方法 （J. L a b e 1 1 e d Cp d. R a d i o p h a rm. , 第 43卷、 29— 45頁） によって合成 した 2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） _1H—テトラゾール一 1—イノレベンズアルデヒド （0. 54 g) の酢酸 （0. 10mL) および CH2 C 12 (1 OmL) 溶液に、 N a BH (OAc) 3 (0. 64 g) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 さらに NaBH (OAc) 3 (0. 60 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶媒勾配； 5→ 50 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題 化合物 （0. 83 g、 82%) が白色不定形固体として得られた。
MS (ES I +) : 477 (M- 1 B u + 2 H)
調製例 826 (3 S, 4 R) — N_ { 2—メ トキシ一 5— [5 - (トリフルォロメチル) - 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } — 3 _フエ二ルビペリジン一 4—アミ ン 塩酸塩
調製例 825で得られた化合物を用い、 調製例 812に記載する方法と同様に して、 標題ィ匕合物が無色結晶として得られた。
MS (E S I +) : 433 (M-HC 1 +H)
調製例 827
N— {2- [ (3 S, 4 R) -4- ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3一フエ二 ノレピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
調製例 826で得られた化合物 (2. 0 g) 、 E t 3N (0. 44 g) および N—ァセチルグリシン （0. 49 g) の DMF (2 OmL) 溶液に WS C■ HC 1 (1. 2 g) および HOB t - H20 (0. 98 g) を加え、 室温で 14時間 攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾 配； 50→ 100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合 物 （1. 96 g、 87%) が無色結晶として得られた。
MS (E S I +) : 532 (M+H)
比旋光度： [a] D 25 - 73. 3° (c 1. 0, MeOH)
融点： 114一 1 16 °C
^-NMR (30 OMH z, CDC ") : 6 1. 60—1. 75 ( 1 H, m) , 1. 95- 1. 99 (1H, m) ， 2. 03 (3HX 1/2, s) ， 2. 05 (3HX 1/2, s) ， 2. 95— 3. 10 (2H， m) ， 3. 25— 3. 70&3. 79-4. 19 (t o t a l 11 H, m) , 4. 25-4. 40 (1 HX 1/2, m) , 4. 53-4. 58 (1 HX 1/2, m) ， 6. 60— 6. 70 (1 H, m) ， 6. 84 (1 H, d d, J = 9. 0， 3. O H z) ， 7. 00 - 7. 08 (3H， m) , 7. 1 8 - 7. 2 8 (4H, m)
調製例 8 28
N- { 2- [ (3 R, 4 S) -4- ( { 2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエュ ノレピペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
調製例 8 1 2で得られた化合物 （6 9. 5 g) 、 E t 3N (1 5. 0 g ) およ ぴ N—ァセチルグリシン （1 7. 0 g) の DMF (8 5 5mL) 溶液に
HC 1 (42. 6 g) および HOB t ' H20 (3 4. 0 g) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽 t±Sした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 5 0→ 1 00 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製すること^こより、 標題化合物 （6 8. 7 g、 8 7%) が無色結晶として得られた。 MS (DE S I +) : 53 2 (M+H)
比旋光度： [a] D 25 + 70. 6° (c 1. 0， Me OH)
融点： 1 14— 1 1 6 °C
一 NMR (3 00MH z， CDC 1 3) ： δ 1. 60— 1. 7 5 ( 1 Η, m) ， 1. 9 5— 1. 9 9 ( 1 H, m) , 2. 0 3 ( 3 Η X 1 / 2 , s> , 2. 0 5 ( 3ΗΧ 1/2, s) ， 2. 95— 3. 1 0 (2H， m) ， 3. 2 5 - 3.
70 &3. 7 9 -4. 1 9 ( t o t a l 1 1 H, m) , 4. 2 5— 4. 40 (1 HX 1/2, m) ， 4. 5 3 -4. 5 8 ( 1 H X 1 / 2 , m) , 6. 6 0 -
6. 70 (1 H, m) , 6. 84 (1 H, d d， J = 9. 0， 3. OH 2 ) , 7.
00 - 7. 0 8 (3H, m) ， 7. 1 8- 7. 2 8 (4H, m)
粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 5. 8 3、 約 5. 1 7、 約 4. 1、 約
4. 00、 約 3. 40オングストローム 調製例 8 0 9〜8 2 8に記載される化合物は以下の通りである （表 8 0〜8) 。
調
番
((
((-)
811 03し CHa
Figure imgf000295_0001
、ぶ、、
433
H ' HCI
812 (3R, 4S) (M-HCI+H)
813
814
815 、 +H)
816
Figure imgf000295_0002
Figure imgf000296_0001
0
0 OH
820 48 (smaller Rt) CH3 zM ， 5
(3R, 4S) (M+H)
(la
Figure imgf000296_0002
0
人 518
H '. ,,，
822 (3R, 4S) (M+H)
H)
Figure imgf000296_0003
表 82
P
04
Figure imgf000297_0001
調製例
番号 R1 R2 付加物 MS (ESI)
0
827 H3C人 532
CH3
(3S, 4R) (M+H)
828 o
532 人y CH3 X (3R, AXS): (M+H)
参考例 88
3一 ( 2—エトキシカノレボニルェチノレアミノ） 一 2一フエニルプロピオン酸ェチ ルリン酸塩
Figure imgf000297_0002
フエニル酢酸ェチル 50 g ( 305 mm o 1 ) に、 ジメチルホルムアミ ドジメ チルァセタール 40 g (335mmo 1 ) 及びジメチルホルムアミ ド 40 OmL を加えた。 外浴 140度で 6時間攪拌した後に、 反応液に、 ベータァラニンェチ ルエステル 塩酸塩 51. 5 g (335mmo 1 ) を加え、 外浴 80度で 23寺間 攪拌した。 氷冷下、 酢酸 400mLを加え、 25度でトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム 232. 7 g (1. 098mo 1 ) を約 15分かけて添加した。 5 0度で 2時間攪拌後、 酢酸ェチル 800 m Lを力 Bえた。 氷冷下、 5 N水酸化ナト リウム 2 Lを発泡に注意してゆっくりと添加した。 分液後、 有機層を水 80 Om Lで 2回洗浄後濃縮した。 イソプロパノール 20 OmUこ溶解した後、 リン酸 3 0. 0 g (305mmo 1 ) を加えた。 室温で 2時間、 氷冷下 1時間攪拌した後、 析出結晶を減圧下濾取しイソプロパノール 25 mLで 2回洗浄した。 50度で 6 時間乾燥して白色結晶の 3— （2—エトキシカルボニルェチルァミノ） 一 2—フ ェニルプロピオン酸ェチルリン酸塩 62. 4 gを得た。
'HNMR (30 ΟΜΗζ, DMSO—d^) ： δ 1. 1 1— 1. 21 (m， 6H) , 2. 74-2. 85 (m, 2 H) , 3. 14-3. 24 (m, 3 H) , 3. 39— 3. 46 (m， 1H) , 4. 05-4. 18 (m， 4 H) , 4. 26 一 4. 30 (m, 1H) ， 7. 15-7. 29 (m, 9 H) .
元素分析値： C16H26NO8P
実測値 C, 48. 88 H, 6. 58 N, 3. 33 P, 7. 61 計算値 C, 49. 10 H, 6. 70 N, 3. 58 P, 7. 91 参考例 89
3—フエニノレビペリジン一 4一オン 塩酸塩
Figure imgf000298_0001
3 - (2—エトキシカルボニルェチルァミノ） 一 2—フエニルプロピオン酸ェ チノレリン酸塩 3. 3 g (8. 5mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 330 m Lに懸 濁し、 氷冷下ナトリウム t—ブトキシド 4. 5 g (46. 8 mm o 1 ) を添加し た。 氷冷下 30分攪拌後、 室温で 3時間攪拌した。 水 44 m Lを添加し、 80度 で 5時間攪拌後冷却した。 酢酸ェチル 44 m Lを添加し抽出、 水層を酢酸ェチノレ 22 m Lで振り戻し有機層を合わせた。 得られた茶褐色溶液を 40— 50度で濃 縮した後、 エタノール 2 OmLに溶解し 40— 50度で濃縮乾固する操作を 2回 行つた。 濃縮残渣をエタノール 6. 7 m L、 酢酸ェチル 3 OmLに溶解した後、 室温で 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を 2. lmL (8. 5mmo l) 滴下した。 8 0度で 4時間加熱し晶出した後放冷し、 氷冷下 1時間攪拌した後、 析出結晶を減 圧下濾取し酢酸ェチル 5 mLで 2回洗浄した。 60度で 6時間真空乾燥を行い、 微黄色結晶の 3—フエ二ルビペリジン一 4—オン塩酸塩 0. 78 gを得た。
LHNMR (30 OMH z , DMSO— d6中） ： δ 2. 53 (d, 2 H) , 2. 96 -3. 07 (m, 1 Η) , 3. 52 (d t, 1 Η) , 3. 62 (d， 2 Κ) , 4. 23 ( t , 1Η) , 7. 20-7. 22 (m， 2 Η) , 7. 28-7. 39 (m, 3Η) , 9. 90 (b r s , 2 Η) .
調製例 829
Ν— [2—ォキソ一 2— (4一ォキソ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） ェ チル] ァセトアミ ド
Figure imgf000299_0001
Ν—ァセチルグリシン （6. 44 g) をァセトエトリル （120mL) に懸濁 した。 3—フエニノレビペリジン一 4一オン 塩酸塩 （10. 58 g) 、 トリュチ ノレアミン （5. 06 g) , WS C■ HC 1 (1 1. 5 O g) を順次加えた。 5 0°Cで 2時間攪拌した。 25 °Cまで冷却し、 飽和食塩水 / 3 N塩酸 （1 : 1) (4 OmL) を加えて分液した。 水層をァセトニトリル （6 OmL) で再抽出し た。 有機層を合わせて、 飽和食塩水 Z 5 N水酸ィ匕ナトリウム水 （1 : 1) ( 40 mL) 、 飽和食塩水 (4 OmL) で 2回順次洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで共沸濃縮した。 濃縮残渣に、 酢酸ェチル （15 OmL) およぴシリ 力ゲル （ 10 g ) を加えた。 70 °Cに加温し 30分間攪拌した。 シリカゲルを熱 時濾過し、 酢酸ェチル （10 OmL) で 2回洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 ト ルェンで共沸濃縮した。 濃縮残渣に、 トルエン （10 OmL) を加え還流下容解 した。 25°Cまで冷却し、 析出結晶を濾取し、 トルエン （2 OmL) で 2回洗浄 した。 減圧下乾燥することにより、 標題化合物 (8. 70 g) が白色結晶と して 得られた。 LH-NMR (30 OMH z , CDC ") ： 5 2. 06-2. 07 (3 H, m) , 2. 6.1 -2. 69 (2H, m) , 3. 50— 3. 76 (3H, m) ，
94-4. 28 (3H, m) ， 4. 57— 4. 65 (1 H, m) ， 6. 56
H, b r ) , 7. 11-7. 38 (5H, m) .
MS (FAB) : 275 (M+H) .
元素分析値： C15H18N203■ 0. 5H20
実測値 C， 63. 41 ; H, 6. 58 ; N, 10. 09
計算値 C， 63. 59 ; H, 6. 76 ; N, 9. 89
調製例 830
N— [2—ォキソ一 2— ( (3 R, 4 S) 一 3—フエニノレー 4— { [ ( 1 S) 1一フエニルェチル] アミノ} ピぺリジン一 1一ィル） ェチル] ァセトアミ 1
Figure imgf000300_0001
調製例 829で得られた化合物 (10 g) をトルエン （50mL) に懸濁した。
(S) 一 1一フエエルェチノレアミン （6. 63 g) 、 p—トルエンス/レホン酸 1 水和物 （0. 35 g) を順次加えた。 110°Cで 3時間還流させながら、 ディー ン · スターク装置を付し水を除去した。 25 °Cに冷却した。 展開ニッケル触媒
(3 OmL) 、 エタノール （5 OmL) およびトリエチルァミン （3. 69 g) を加えた。 50 °C、 水素圧 0. 5- IMP aにて水素の吸収が収まるまで還元反 応を行った。 反応液を窒素気流下において加圧濾過し、 展開ニッケル触媒をエタ ノール （10mL) で 2回洗浄した。 濾洗液を減圧下濃縮した。 濃縮残渣に水
(10 OmL) を加え 30分間還流した。 室温まで冷却後、 種晶を添加して 2時 間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水 （5 OmL) で 2回洗浄した。 60°Cで 3時 間真空乾燥することにより、 標題化合物 （11. 64 g) が白色結晶として得ら lH-NMR (30 OMH z, CDC ") ： δ 1. 02- 1. 04 (3 H, m) ， 1. 52- 1. 64 (2 H, m) ， 2. 01— 2. 03 (3 H, m) , 2. 96-3. 07 (1H, m) , 3. 14— 3. 26 (1 H, m) , 3. 36-3. 54 (2H， m) ， 3. 60-3. 80 ( 1 H, m) , 3. 84-3. 91 (1 H, m) ， 3. 97-4. 39 (2H, m) , 6. 61 ( 1 H, b r) ， 7. 2 0-7. 39 (1 OH, m) .
MS (FAB) : 380 (M+H) .
元素分析値： C23H29N302
実測値 C， 72. 27 ； H, 7. 59 ； N, 11. 13
計算値 C, 72. 29 ； H, 7. 70 ； N, 11, 07
調製例 831
N— {2— [ (3R, 4 S) —4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
Figure imgf000301_0001
調製例 830で得られた化合物 （ 10 g) をエタノール （ 200 mL) に溶解 した。 10%パラジウム炭素 （含水品） （5 g) を加えた。 50°C、 水素圧 0.
5— IMP aにて水素の吸収が収まるまで還元反応を行った。 反応液を濾過し、 パラジウム炭素をエタノール （20mL) で 2回洗浄した。 濾洗液を減圧下濃縮 することにより、 標題化合物 （7. 00 g) が得られた。
XH-NMR (300MHz, CDC 13) ： δ 1. 70- 1. 77 ( 1 Η, m) ， 1. 83- 1. 95 (1H, m) , 2. 03-2. 05 (3H, m) , 2.
88-2. 93 (1H, m) , 3. 30— 3. 96 (4H， m) ， 4. 01-4.
13 (2H, m) , 4. 25-4. 51 (1H, m) , 6. 65 (1H， b r ) ,
7. 15-7. 37 (5H, m) .
MS (FAB) : 276 (M+H) . 元素分析値： C15H21N302
実測値 C, 65. 04 ； H, 7. 98 ； N, 1 5. 00
計算値 C, 65. 43 ； H, 7. 69 ； N, 15. 26
調製例 832
N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4—アミノー 3—フエ二ルビペリジン- イ ル] —2—ォキソェチル } ァセトアミ ド メタンスルホン酸塩
Figure imgf000302_0001
調製例 831で得られた化合物 （7. 00 g) に、 エタノール （75 mL) を 加え 30分間還流して溶解した。 65 °Cまで冷却後、 メタンスルホン酸 （2. 5 3 g) を加えた。 25°Cまで冷却後、 酢酸ェチル （15 OmL) を加えた。 析出 結晶を濾取し、 エタノール/酢酸ェチル （1 ： 3) (4 OmL) で 2回洗浄した。 減圧下乾燥し、 白色結晶 （9. 07 g) を得た。 これに、 エタノール （75m L) を加え 30分間還流して溶解した。 25°Cまで冷却し、 3時間攪拌後、 酢酸 ェチル （15 OmL) を加えた。 析出結晶を濾取し、 エタノール/酢酸ェチノレ (1 ： 3) (4 OmL) で 2回洗浄した。 減圧下乾燥することにより、 標題化合 物 （8. 84 g) が白色結晶として得られた。
XH-NMR (300MHz, DMSO— d6) ： δ 1. 83-1. 91 (2 Η, m) ， 1. 88 (3Η， s ) , 2. 33 (3 Η, s ) ， 3. 15 (1 Η, b r ) ，
3. 58~4. 06 (7H, m) , 7. 30-7. 40 (5H, m) ， 7. 78 (3 H, b r) ， 7. 96-8. 03 ( 1 H, m) .
MS (FAB) : 372 (M+H) .
元素分析値： C16H25N3〇5S ■ 1. 5H20
実測値 C， 48. 12 ; H, 7. 0 θ'; N, 10 59 ； S, 8. 27 計算値 C， 48. 23 ； H, 7. 08 ; N， 10 55 ； S, 8. 05 調製例 833 N— {2- [ (3R， 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ ニノレビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
Figure imgf000303_0001
調製例 832で得られた化合物 （100 g) を酢酸ェチル （1 L) に懸濁した。 2—メトキシー 5— [5— (トリフルォロメチル) — 1H—テトラゾールー 1一 ィル] ベンズアルデヒド （73 g) を加えた後、 酢酸 （10 OmL) およびトリ ェチルァミン （ 41 g ) を加えた。 60 °Cで 1時間攪拌し溶解した。 5 °Cまで冷 却後、 Na BH (OAc) 3 (114 g) をカロえた。 25 °Cにて 1時間攪拌した。 10 °Cまで冷却後、 1 N塩酸 （ 500 m L ) を加え分液した。 水層を取り、 有機 層をさらに 1N塩酸 (50 OmL) で 2回抽出した。 水層を合わせ、 10— 2 0°Cで 5N水酸化ナトリウム水 （1 L) を加えた。 酢酸ェチノレ （2L) で抽出後、 有機層を水 （1 L) で 3回洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 酢酸ェチ /レ （25 OmL) で 2回共沸濃縮した。 濃縮残渣を醉酸ェチル （25 OmL) に溶解し、 濾過後、 酢酸ェチル （25 OmL) で洗浄した。 濾洗液に、 ヘプタン （300m L) およぴ種晶を添加した。 25 °Cにて 21時間攪拌し、 晶出させた。 ここにへ ブタン （1. 2 L) を加え、 さらに 1時間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 酢酸ェ チゾレ Zヘプタン （1 : 3) (40 OmL) 回洗浄した。 60。 こて 6時間減 圧下乾燥することにより、 標題化合物 （126. 6 g) 力 色結晶として得られ た。
融点： 112— 1 15°C
元素分析値： C25H28N703F3
実測値 C， 56. 57 ; H, 5. 38 ; N, 18. 47 ; F, 10. 70 計算値 C, 56. 49 ; H, 5. 31 ; N， 18. 45 ; F, 10. 72 調製例 834
N- {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシ _ 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ- ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
Figure imgf000304_0001
調製例 832で得られた化合物 （100 g) を Ν,Ν—ジメチルァセトアミド (l OOmL) 及ぴ酢酸ェチル （200mL) に懸濁した。 窒素気流下で 2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンズアルデヒド （73 g) およびトリェチルァミン （41 g) を加え、 室温 1 5分間攪拌した後、 10%パラジウム炭素 （含水品） （10 g) を加えた。 水素 気流下、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合液に酢酸ェチル （400mL) を加え て希釈した後、 減圧濾過し、 酢酸ェチル （l O OmL) で洗浄した。 濾洗液に酢 酸ェチル （l O OmL) を加え、 1N塩酸 （400mL) で抽出した。 有機層を 水 （300mL) を加え、 更に抽出した。 抽出液を合わせ、 酢酸ェチル （1. 5 L) 、 5 N水酸化ナトリウム水 （l O OmL) を加えた。 分液後、 有機層を水 (1 L) で 3回洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 更に酢酸ェチル （250m L) で共沸濃縮した。 濃縮残渣を酢酸ェチル （550mL) に溶解し、 ヘプタン (43 OmL) を加えた。 20 °C以下で種晶を添加し、 室温で 4時間攪拌した。 ヘプタン （1 L) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 酢酸ェチ ル /ヘプタン （1 ： 2) (20 OmL) で洗浄した。 50。Cにて減圧下乾燥する ことにより、 標題化合物 （123. 3 g) が白色結晶として得られた。
融点： 112— 1 15 °C
元素分析値： C25H28N703F3
実測値 C, 56. 46 ; H, 5. 25 ; N, 18. 43 計算値 C， 56. 49 ； H, 5. 3 1 ; N， 18. 45
調製例 835
N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4一 （ {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレ ォロメチノレ) 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） - 3—フエ '二ルビペリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （B形結晶）
N— {2_ [ (3R, 4 S) —4— ( {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレ ォロメチノレ） 一 1H—テトラゾーノレ _ 1—ィル] ベンジル } ァミノ） ― 3—フエ 二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （2. O g) を テトラヒドロフラン （2mL) に 55 °Cで溶解した。 55 °Cで攪拌しながらヘプ タン （2m を加え、 室温まで冷却した。 室温で 6時間攪拌後、 析出結晶を濾 過した。 減圧下 50°Cにて乾燥することにより、 標題化合物 (1. 5 g) が白色 結晶として得られた。
融点： 128— 130°C
粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 7. 26、 約 4. 61、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 63オングストローム
調製例 836
N— { 2 - [ (3 R, 4 S) -4- ( { 2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレ ォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ 二ルビペリジン _ 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （B形結晶） N— {2- [ (3 R, 4 S) _4一 （ {2—メトキシー 5— [5— (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ 二ルビペリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミド （2. O g) を テトラヒドロフラン （2mL) に 60 °Cで溶解した。 60 °Cで攪拌しながらジィ ソプロピルエーテル （2mL) を加え、 室温まで冷却した。 室温で 14時間攪拌 後、 析出結晶を濾過した。 減圧下 50 °Cにて乾燥することにより、 標題化合物 (0. 7 g) が白色結晶として得られた。
融点： 128— 130°C 粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 7. 26、 約 4. 61、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 63オングストローム
調製例 837
N— {2_ [ (3 R, 4 S) 一 4— ( {2—メ トキシー 5— [5- (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3一フエ 二ルビペリジン一 1一ィル] ― 2—ォキソェチル} ァセトアミ ド （A形結晶：）
N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4— ( { 2—メ トキシー 5— [5 - (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ 二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチノレ } ァセトアミ ド (100 g) を 酢酸ェチル （30 OmL) に 50°Cで溶解した。 活性炭 (5 g) を加え、 50°C で 10分間攪拌した。 活性炭を濾別し、 酢酸ェチノレ （10 OmL) で洗浄した。 濾洗液を 20°Cまで冷却後、 ヘプタン （8 OmL) を加え、 10分間攪拌した。 20°C以下で融点約 1 15°Cの種晶 （0. 05 g) を加え、 10分間攪拌した後、 更にヘプタン （16 OmL) を加えた。 室温で 14時間攪拌し、 ヘプタン （96 OmL) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 析出結晶を濾過し、 酢酸ェチルダへ ブタン （1 ： 3) (20 OmL) で洗浄した。 減圧下室温にて乾燥することによ り、 標題化合物 （95. 9 g) が白色結晶として得られた。
融点： 112— 1 15°C
粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 5. 83、 約 5. 17、 約 4. 61、 約 4. 00、 約 3. 40オングストローム
実施例 1
下記表 Aに示す処方系において実施例の製剤を調製した。 流動層^粒乾燥機中 で N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4一 （ {2—メ トキシー 5— [5— (トリフル ォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3_フエ ニル一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （以下、 ィ匕合物 A と称する） （200. O g) 、 マンニトール （288. 0 g) 、 および結晶セル ロース （60. O g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L) (18 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 次いで同機で乾 燥した。 得られた顆粒を 16メッシュの籂を用い、 篩過 -整粒した。 さらにこの 顆粒を 424. 5 gとり、 これにクロスカルメロースナトリウム （Ac— D i— S o l) (22. 5 g) 、 およびステアリン酸マグネシウム （4. 5 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 9. 5m π φの杵を用いて重量 30 lmgに打錠し裸錠とした。 得られた錠剤に、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース （74. 8 g) 、 ポリエチレングリコール 600 0 (15. 0 g) 、 酸化チタン （10. 0 g) 、 黄色三二酸化鉄 （0. 2 g) か らなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機 (ハイコータ、 フロイン ト産業） を用いて錠剤重量が 31 lmgになるまで噴霧し、 フィルムコーティン グ錠を得た。 この際、 製品温度を 30 °C〜 50 °Cになるように条件をコントロー ルした。 表 A 組 成 @B ¾ (m)
化 A 100.0
D—マンニトール 144.0
結晶セルロース 30.0
ヒドロキシプロピノ Hルロ—ス 9,0
クロスカノレメロースナトリウム 15.0
ステアリン^グネシゥム 3.0
計 （棚 301.0
難 301.0
(フィルム
ヒドロキシプロピルメチノ 1 ^ルロース 2910 7.48
ポリエチレングリコ一ノレ 6000 1.5
謝匕チタン 1.0
0.02
合 計 311.0 実施例 2
実施例 1に準じた製造法で、 1錠当たり化合物 Aを lmg、 1 Omg, 100 m g含有する下記表 Bに示す処方のフィルム錠を得た。 表 B
赫 ：
組 成 配^ 4 Οπκ)
(lOmg^) (lOOnig^) 化 1.0 10.0 100.0
D—マンニトール 242.0 233.0 143.0 結晶セルロース 30.0 30.0 30.0 ヒドロキシプロピルセル口—ス 9.0 9.0 9.0 クロスカルメロースナトリウム 15.0 15.0 15.0 ステアリン^グネシゥム 3.0 3.0 3.0
計（娜 300.0 300.0 300.0 據 300.0 300.0 300.0
(フィルム ）
ヒドロキシプロピルメチノ Vfeルロース 2910 7.48 7.48 7.48 ポリエチレングリコ一ノレ 6000 1.5 1.5 1.5 匕チタン 1.0 1.0 1.0
0.02 0.02 0.02 合 計 310.0 310.0 310.0
実施例 3
表 Cに示す処方系において実施例の製剤を調製した。 5 Omg錠については、 流動層造粒乾燥機中で化合物 A (1698 g) 、 マンニトール （2433 g) 、 および結晶セルロース （510 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピル セルロース （HPC— L) (153. 0 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで同機で乾燥した。 得られた造粒物を、 パワーミルを用い、 1. 5πιπιφパ ンチングスクリ一ンで角早砕して整粒末とした。 さらにこの整粒末を 3990 gと り、 これにクロスカノレメロースナトリウム （Ac— D i— S o l) (212. 3 g) 、 およぴステアリン酸マグネシウム （42. 45 g) を加え、 タンブラ一混 合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 7. 5 mm φの杵を用 いて重量 1 50 m gに打錠し素錠とした。 得られた錠剤に、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース （269. O g) 、 酸化チタン （30 g) 、 黄色三二酸化鉄
(1 g) からなるフィルムコーティング液をドリアコ一ターコーティング機 (D RC—500、 パゥレック製） を用いて噴霧し、 フィルムコーティング錠を得た。 この際、 製品温度を 30°C〜 50°Cになるように条件をコントロールした。 同様 にして 1錠当たり化合物 Aを 2. 5mg、 1 Omg含有する下記処方のフィルム 錠を得た。 '
表 C 組 成 SB^ft (an)
(2.5mg^) (50mg © 化 A 2.5 10.0 50.0
D—マンニ 1 ^一ノレ 119.0 111.5 71.5 結晶セルロース 15.0 15.0 15.0 ヒドロキシプロピノ Hノレロース 45 4.5 45 クロスカノレメロースナトリウム 7.5 7.5 7.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 1.5 1.5 計讓 150.0 150.0 150.0
150.0 150.0 150.0
(フィルム敝）
ヒドロキシプ口ピルメチノ feルロ - -ス 2910 5.38 5.38 5.38 匕チタン 0.6 0.6 0.6 黄色-一-謝 0.02 0.02 0.02 合 計 156.0 156.0 156.0 実施例 4
表 Dに示す処方系において実施例の製剤を調製した。 1 2. 5mg錠について は、 流動層造粒乾燥機中で化合物 A (425. 9 g) 、 マンニトール （3 705 g) 、 および結晶セルロース （510 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプ 口ピルセルロース （HPC— L) (1 53. O g) を溶解した水溶液を嘖霧して 造粒し、 ついで同機で乾燥した。 得られた造粒物を、 パワーミルを用い、 1. 5 mm φパンチンダスタリーンで角砕して整粒末とした。 さらにこの整粒末を 39 90 gとり、 これにクロスカノレメロースナトリウム （Ac— D i— S o l) (2 1 2. 3 g) 、 およぴステアリン酸マグネシウム （42. 45 g) を加え、 タン プラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 7. 5 mm φ の杵を用いて重量 15 Omgに打錠し素錠とした。 得られた錠剤に、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース （269. 0 g) 、 酸化チタン （30 g) 、 黄色三二 酸化鉄 (1 g) からなるフィルムコーティング液をドリアコ一ターコーティング 機 (DRC-500, パゥレック製） を用いて噴霧し、 フィルムコーティング錠 を得た。 この際、 製品温度を 30 °C〜 50 °Cになるように条件をコントロールし た。 同様にして 1錠当たり化合物 Aを 25 mg含有する下記処方のフィルム錠を た
表 D 錠剤処方： 配合量
組 成 (12.5mg錠） (25mg錠） 化合物 A 12.5 25.0
D—マンニトール 109 96.5 結晶セルロース 15.0 15.0 ヒ ド、ロキシプロピルセルロース 4.5 4.5 クロスカルメロースナトリウム 7.5 7.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 1.5
150.0 150.0 裸錠 150.0 150.0
(フィルム成分）
ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース 2910 5.38 5.38 ポリエチレングリコ一ノレ 6000 - - 酸化チタン 0.6 0.6 黄色三二酸化鉄 0.02 0.02
156.0 156.0 試験例 1
実施例 1で得られた製剤について安定性試験を行い、 評価項目として溶出性試 験を行なった。
安定性試験はガラス瓶開栓、 40°C、 75%相対湿度下の条件で 2ヶ月保存後 の溶出性、 およびガラス瓶密栓、 40°Cの条件で 2ヶ月保存後の溶出性を評価し、 イニシャルでの溶出率と比較した。 溶出性試験は、 日局パドル法に従い、 50 r pm、 37°C、 n = 6の条件で行 なった。 試験液には、 崩壌試験法第 2液 （pH6. 8) 900mlを用いた。 溶出性試験の結果を図 1に示す。 この図から明らかなように、 実施例 1の製剤 は経時的な溶出安定性に優れていることが分かる。 産業上の利用可能性
本発明の固形医薬組成物は、 活性成分化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグを経時的に安定して放出することができる。
特に、 本発明の固形医薬組成物は、 従来の医薬組成物では経時的な溶出安定性 が不十分であった N— {2— [ (3R, 4 S) — 4一 （ {2—メトキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ _ 1—ィル] ベンジル } ァ ミノ） 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1 fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド （化合物 (A) ) もしくはその塩またはそのプロドラッグを経時的に安定して 放出することができる。
また、 化合物 (I) もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む本発明の固 形医薬組成物も同様に、 化合物 （I) を経時的に安定して放出することができる。 上記化合物 (A) および化合物 （I) は優れたタキキエン受容体拮抗作用を有 するので、 当該化合物を含む本発明の固形医薬,組成物は、 下部尿路疾患、 消化器 疾患ま、 中枢神経疾患等の予防 ·治療剤として有用である。 本出願は日本で出願された特願 2005-124335を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含される。 また、 本明細書で引用した特許文献およ び非特許文献は、 弓 I用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に 本明細書中に組み込まれるものである。

Claims

請求の範囲
1. N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） — 3—フ ェニルビペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその 塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医薬 組成物。
2. N— {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 ( { 2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェエルピペリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその 塩またはそのプロドラッグの含有量が組成物全体に対して 0. 3重量％〜 65重 量％である請求項 1記載の固形医薬組成物。
3. 糖類が二糖類または糖アルコール類である請求項 1記載の固形医薬組成物。
4. 糖アルコール類がマン-トールである請求項 3記載の固形医薬組成物。
5. 糖類の含有量が組成物全体に対して 30重量％〜 90重量％である請求項 1 記載の固形医薬組成物。
6. 親水性水不溶性物質がセルロース類である請求項 1記載の固形医薬組成物。
7. セル口ース類が結晶セルロースである請求項 6記載の固形医薬組成物。
8. セルロース類が低置換ヒドロキシプロピルセルロースである請求項 6記載の 固形医薬組成物。
9. 親水性水不溶性物質の含有量が組成物全体に対して 5重量％〜 40重量％で ある請求項 1記載の固形医薬組成物。
10. 糖類の含有量/親水性水不溶性物質の含有量の比率が 2を超える請求項 1 記載の固形医薬組成物。
1 1. N— { 2 - [ (3 R, 4 S) 一 4— ( {2—メトキシー 5— [5— (トリ フルォロメチル) 一 1 H—テトラゾ一ルー 1一^ ル] ベンジル } ァミノ） - 3 - フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドもしくはそ の塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含む混合物を造 粒することを特徴とする請求項 1記載の固形医薬組成物の製法。
12. 湿式造粒法で造粒される請求項 1 1記載の固形医薬組成物の製法。
13. 流動層造粒法で造粒される請求項 1 1記載の固形医薬組成物の製法。
14. 錠剤である請求項 1記載の固形医薬組成物。
15. 40°C、 75%相対湿度下で 2ヶ月保存後の N— {2— [ (3 R, 4 S) -4- ( {2—メトキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） _1H—テトラゾ 一ルー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一ィル] ― 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその塩またはそのプロドラッグの溶出 率 （％) と溶出率初期値との差が ±25%以内である請求項 1記載の固形医薬組 成物。
1 6 . 初期相対湿度 5 %〜 7 5 %で密封後、 4 0 °Cで 2ケ 経過時の N— { 2一 [ ( 3 R , 4 S ) —4— ( { 2—メ トキシー 5— [ 5— （ トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエニノレピペリジ ンー 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドもしく はその塩またはそのプ 口ドラッグの溶出率 （°/0) と溶出率初期値との差が ± 2 5 。/o以内である請求項 1 記載の固形医薬組成物。
1 7 . タキキニン受容体拮抗剤である請求項 1記載の固形医薬組成物。
1 8 . 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防■治療剤である請求 項 1記載の固形医薬組成物。
1 9 . 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔 ¾h、 悪心、 うつ病、 不安 神経症、 不安症状、 骨盤内臓痛、 間質性膀胱炎または睡目民障害 （不眠症） の予 防■治療剤である請求項 1記載の固形医薬組成物。
2 0 . マン-トール、 結晶セルロース、 および塩基性基 有するタキキュン受容 体拮抗剤を含有する固形医薬組成物。
2 1 . 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の固形組成物の^ Γ効量を投与することを 特徴とする下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾悤の予防 ·治療方法。
2 2 . 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の^防 ·治療剤を製造する ための請求項 1記載の固形医薬組成物の使用。
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