TW202435857A - 具有glp-1促效劑活性之化合物之鹽及固體形式 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於GLP-1促效劑之化合物的鹽及固體形式，以及其作為用於治療與GLP-1相關之疾病、病症或病狀(諸如2型糖尿病(T2DM))之治療劑的用途。
Description
本發明大體上係關於GLP-1促效劑之鹽及固體形式、醫藥組合物及其使用方法。
本發明係關於作為類升糖素肽-1 (GLP-1)促效劑之化合物之鹽及固體形式，以及其作為用於治療與GLP-1相關之疾病、病症或病狀(諸如2型糖尿病(T2DM)之治療劑的用途。
本發明提供化合物I (CAS登記號：2685823-26-9)之鹽及固體形式，以及其共晶及溶劑合物。本文亦描述用於製備化合物I之鹽及固體形式、包含化合物I之鹽或固體形式之醫藥組合物的方法，以及其用於治療與GLP-1相關之疾病的方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年12月15日申請之國際專利申請案第PCT/CN2022/139277號之權益，該案之內容在此以全文併入本文中。
化合物3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(本文中稱為化合物I)具有下式：
化合物I。
化合物I為GLP-1促效劑。其合成及使用方法描述於PCT國際申請公開案第WO2021/155841號中，該案以全文引用之方式併入本文中。
儘管不意欲受任何特定理論束縛，但某些固體形式之特徵在於適於醫藥及治療劑型之物理特性，例如穩定性、溶解性及溶解速率。此外，儘管不希望受任何特定理論束縛，但某些固體形式之特徵在於影響製得適用於固體劑型製造之某些固體形式之特定過程(例如產生、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動、溶解、調配及凍乾)的物理特性(例如密度、可壓縮性、硬度、形態、裂解、黏稠性、溶解性、水分攝取、電特性、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)。此特性可使用本文所描述之特定分析化學技術，包括固態分析技術(例如X射線繞射、顯微術、光譜法及熱分析)測定。
鑒於固體形式之變化可能影響多種物理及化學特性，其可提供在處理、調配、穩定性、生物可用性、儲存及操作(例如運輸)以及其他重要的醫藥學特徵方面之效益或缺點，醫藥化合物之固體形式之鑑別及選擇係複雜的。適用的醫藥學固體包括結晶固體及非晶形固體，視產品及其投與模式而定。非晶形固體之特徵在於缺乏長距結構規則，而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥學固體之所需類別視特定應用而定：有時基於例如增強溶解曲線來選擇非晶形固體，而對於諸如物理或化學穩定性之特性，結晶固體可為合乎需要的。
無論結晶或非晶形，醫藥化合物之固體形式可包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物或活性成分組成而不存在其他化合物。單組分結晶材料之多樣性有可能因多形現象而出現，其中特定醫藥化合物存在多種三維排列。
值得注意的是，無法先驗地預測化合物之結晶形式是否存在，更不必說如何成功地製備該等結晶形式(參見例如Braga及Grepioni, 2005,「Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism」, Chem. Commun.: 3635-3645 (相對於晶體工程改造，若說明並非極精確的及/或若其他外部因素影響過程，則結果可為不可預測的)；Jones等人, 2006, 「Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement」, MRS Bulletin 31:875-879 (當前，即使最簡單的分子，通常亦不可能以計算方式來預測可觀測的多晶型物之數目)；Price, 2004, 「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism」, Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (「Price」)；及Bernstein, 2004, 「Crystal Structure Prediction and Polymorphism」, ACA Transactions 39:14-23 (在可以任何信賴度陳述預測晶體結構之能力之前仍需學習及完成大量工作，更不用說多晶型形式))。
對於既定醫藥化合物，多種可能的固體形式在物理及化學特性方面產生潛在的多樣性。固體形式之發現及選擇在有效、穩定且可銷售之醫藥產品之研發方面極其重要。
1. 定義
如本說明書中所用，以下字語及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，使用其之上下文另外指示的方面除外。
術語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如包含(comprises)及包含(comprising))應解釋為開放性、包括性意義，亦即「包括但不限於」。此外，除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，提及「該化合物」包括複數個此化合物且提及「該分析」包括提及一或多種分析及熟習此項技術者已知之其等效物。
本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)本身係關於彼值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括所指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括所指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括所指示量± 2.5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括所指示量± 1%。此外，術語「約x」包括「x」之描述。
在本發明通篇，數值範圍之敍述意欲充當個別提及屬於該範圍內之各單獨值(包括限定該範圍之值)的速記表示法，且各單獨值併入於本說明書中如同其個別地敍述在本文中一般。
本文提供化合物I或其鹽、共晶、溶劑合物或水合物的形式。在一個實施例中，提及一種形式之化合物I或其鹽、共晶、溶劑合物或水合物意謂組合物中所存在之至少50%至99% (例如，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I或其鹽、共晶、溶劑合物或水合物呈指定形式。舉例而言，在一個實施例中，提及化合物I游離酸形式A意謂至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%之呈游離酸形式的化合物I存在於組合物中作為形式A。
術語「固體形式」係指包括非晶形以及結晶形式之固態材料類型。術語「結晶形式」係指多晶型物以及溶劑合物、水合物等。術語「多晶型物」係指具有特定物理性質(諸如X射線繞射、熔點及其類似者)的特定晶體結構。
術語「共晶」係指經由非共價相互作用連接的本文所揭示化合物及一或多種非離子化共晶形成劑之分子複合物。在一些實施例中，本文所揭示之共晶可包括化合物I之非離子化形式(例如，化合物I游離形式)及一或多種非離子化共晶形成劑，其中非離子化化合物I及共晶形成劑係經由非共價相互作用連接。在一些實施例中，本文所揭示之共晶可包括化合物I之離子化形式(例如，化合物I之鹽)及一或多種非離子化共晶形成劑，其中離子化化合物I及共晶形成劑係經由非共價相互作用連接。共晶可另外以無水、溶劑化或水合形式存在。在某些情況下，相較於母體形式(亦即游離分子、兩性離子等)或母體化合物之鹽，共晶可具有改良的特性。改良的特性可為增加的溶解性(solubility)、增加的溶解度(dissolution)、增加的生物可用性、增強的劑量反應、降低的吸濕性、增加的穩定性、正常非晶形化合物之結晶形式、難成鹽或無法成鹽化合物之結晶形式、減小的形式多樣性、更所需形態及其類似者。用於製備及表徵共晶之方法為熟習此項技術者已知的。
術語「共晶形成劑」或「共同形成劑」係指與化合物I相關聯之本文中所揭示之一或多種醫藥學上可接受之鹼或醫藥學上可接受之酸或本文所揭示之任何其他化合物。
術語「溶劑合物」係指藉由將溶劑分子與溶質之分子或離子組合形成的複合物。溶劑可以為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。如本文所用，術語「溶劑合物」包括「水合物」 (亦即，藉由將水分子與溶質之分子或離子組合形成的複合物)、半水合物、通道水合物等。術語「異質溶劑合物(hetero-solvate)」係指包括一或多種不同有機溶劑及/或水之混合物的複合物。溶劑之一些實例包括但不限於甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。
術語「去溶劑化」係指呈本文所描述之溶劑合物，且已自其中部分地或完全地移除溶劑分子的化合物I形式。產生去溶劑化形式之去溶劑化技術包括但不限於使化合物I形式(溶劑合物)暴露於真空、使溶劑合物經歷高溫、使溶劑合物暴露於氣(諸如空氣或氮氣)流或其任何組合。因此，去溶劑化化合物I形式可為無水(亦即完全地不含溶劑分子)，或部分地溶劑化，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量量存在。
術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程規則性且可視溫度而呈現固體或液體之物理特性的狀態。此材料通常不產生獨特X射線繞射圖，且在呈現固體特性同時，更正式地描述為液體。在加熱後，發生固體至液體特性之改變，特徵為狀態之改變，通常為二階(玻璃轉移)。
本文所給定之任何式或結構(包括化合物I)亦意欲代表化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式。應理解，對於任何給定原子，同位素可基本上以根據其天然出現率之比率存在，或一或多種特定原子可使用熟習此項技術者已知之合成方法相對於一或多種同位素增強。因此，氫包括例如
1H、
2H、
3H；碳包括例如
11C、
12C、
13C、
14C；氧包括例如
16O、
17O、
18O；氮包括例如
13N、
14N、
15N；硫包括例如
32S、
33S、
34S、
35S、
36S、
37S、
38S；氟包括例如
17F、
18F、
19F；氯包括例如
35Cl、
36Cl、
37Cl、
38Cl、
39Cl；及其類似者。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「療法(therapy)」、「療法(therapies)」及類似術語係指以有效地預防、緩解或改善疾病或病狀(亦即適應症)之一或多種症狀及/或延長所治療之個體之存活期的量，投與材料，例如本文所描述之化合物I之任何一或多種固體、結晶或多晶型物。
術語「投與」係指向個體口服投與、以栓劑形式投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與或移植緩慢釋放裝置(例如微滲透泵)。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如頰內、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮)。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
如本文所用，術語「調節(modulating)」或「調節(modulate)」係指改變生物活性，尤其與特定生物分子(諸如GLP-1)相關之生物活性之效應。舉例而言，特定生物分子之促效劑或拮抗劑藉由增加(例如促效劑、活化劑)或降低(例如拮抗劑、抑制劑)生物分子之活性來調節GLP-1之活性。此類活性通常分別以化合物對於抑制劑或活化劑之抑制濃度(IC
50)或激發濃度(EC
50)指示。
如本文所用，術語「組合物」係指用於治療目的之適用於向預期個體投與之醫藥製劑，其含有至少一種醫藥活性化合物，包括其任何固體形式。組合物可包括至少一種醫藥學上可接受之組分以提供該化合物之改良的調配物，諸如合適的載劑或賦形劑。
如本文所用，術語「個體」或「患者」係指用本文所描述之化合物治療之活有機體，包括但不限於任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、競技動物、商業相關動物(諸如牛)、農畜(諸如馬)或寵物(諸如犬及貓)。
術語「醫藥學上可接受」指示在考慮所治療之疾病或病狀及各別投與途徑的情況下，所指示之材料不具有將使相當謹慎之醫學從業者避免向患者投與該材料之特性。舉例而言，通常需要此類材料為基本上無菌的，例如用於可注射劑。
在本上下文中，術語「治療有效」或「有效量」指示材料或材料之量有效預防、緩解或改善疾病或醫學病況之一或多種症狀及/或延長經治療個體之存活期。治療有效量將視化合物、病症或病狀及其嚴重程度及待治療之哺乳動物之年齡、重量等而變化。舉例而言，有效量為足以實現有益或所要臨床結果之量。有效量可在單次投與中一次性全部提供或以在數次投與中提供有效量之部分量提供。精確地測定視為有效量的量可基於各個別個體之因素，包括其體型、年齡、損傷及/或經治療之疾病或損傷及發生損傷或疾病開始之時間量。熟習此項技術者將能夠基於在此項技術中常規之此等考慮因素判定既定個體之有效量。
在一些實施例中，片語「實質上圖中所示(substantially shown in Figure」在應用於X射線粉末繞射圖時意謂包括± 0.2° 2θ 或± 0.1° 2θ之變化，在應用於DSC熱分析圖時意謂包括± 3℃之變化，且在應用於熱解重量分析(thermogravimetric analysis；TGA)時意謂包括以重量損失計± 2%之變化。
在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少99.9%之材料為所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少99.5%之材料為所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少99%之材料為所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少98%之材料為所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少97%之材料為所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少96%之材料為所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少95%之材料為所提及之多晶型物。在作為或可為調節劑之化合物之使用、測試或篩選之情形中，術語「接觸」意謂使得化合物足夠接近特定分子、複合物、細胞、組織、生物或潛在結合相互作用之其他指定材料及/或可在化合物與其他指定材料之間進行化學反應。
2. 化合物 I 之鹽及形式
如上文一般所描述，本發明提供化合物3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(下文中「化合物I」)以及其鹽、共晶、溶劑合物或水合物的鹽及結晶形式。化合物I及其鹽、共晶、溶劑合物或水合物的結晶形式，以及化合物I及其鹽、共晶、溶劑合物或水合物的其他形式(例如非晶形式)在本文中統稱為「化合物I之形式」。
在一些實施例中，化合物I呈游離形式，例如游離酸。在一些實施例中，化合物I為鹽。在一些實施例中，化合物I為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物I為溶劑合物。在一些實施例中，化合物I為水合物。在一些實施例中，化合物I為無水物。
化合物I之鹽
在一個實施例中，提供一種具有以下式IA之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I)之鹽或其溶劑合物：
其中：X為鈉且n為1；或X為鉀且n為1。
在一個實施例中，提供一種具有以下式IB之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽(化合物I L-精胺酸鹽)或其溶劑合物：
在一個實施例中，提供化合物I之L-精胺酸鹽或其溶劑合物。在實施例中，提供化合物I之鈉鹽或其溶劑合物。在實施例中，提供化合物I之鉀鹽或其溶劑合物。
在一個實施例中，提供一種3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽(化合物I L-精胺酸鹽)或其溶劑合物之結晶鹽形式。
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鈉鹽(化合物I鈉鹽)或其溶劑合物。在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鉀鹽(化合物I鉀鹽)或其溶劑合物。
化合物 I 之形式化合物I L-精胺酸鹽形式A
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式A (化合物I L-精胺酸鹽形式A)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：5.3、9.1及11.5。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：13.8、15.9、16.5、18.9、20.9及22.8。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A之特徵進一步在於實質上圖1A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A之特徵進一步在於DSC包含在約66.0℃ (峰)處及在約35.8℃ (起點)處之吸熱。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A之特徵進一步在於實質上圖1B中所示之DSC。
在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式A係經由在室溫將化合物I游離酸形式A及等莫耳L-精胺酸漿化於THF中4天來製備。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A之特徵進一步在於TGA顯示直至約120℃，約3.2%之重量損失。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A中L-精胺酸/化合物I游離酸之莫耳比為約1.0。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A為溶劑合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A為THF溶劑合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A為THF-水異質溶劑合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A中THF/化合物I之莫耳比為0.8 (5.0 wt%)。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式A中水/化合物I之莫耳比為1.0 (1.9 wt%)。
化合物I L-精胺酸鹽形式B
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式B (化合物I L-精胺酸鹽形式B)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：6.1、7.4及10.3。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：10.8、15.3、15.5、18.0、20.6及22.8。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B之特徵進一步在於實質上圖2A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B之特徵進一步在於DSC包含在約17.6℃ (峰)及約243.7℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B之特徵進一步在於實質上圖2B中所示之DSC。
在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式B係經由在室溫將化合物I L-精胺酸鹽形式A在IPA/水(17:1 v/v)中平衡約2週來製備。在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式B係經由在50℃將化合物I L-精胺酸鹽形式A在IPA/水(17:1 v/v)中平衡1週來製備。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B之特徵進一步在於TGA顯示兩步重量損失：直至約100℃，約1.6%的重量損失；及自約100-250℃，約6.7%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I 精胺酸鹽形式B中L-精胺酸/化合物I游離酸之莫耳比為約1.0。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B為溶劑合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B為IPA溶劑合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B為IPA-水異質溶劑合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B中IPA/化合物I之莫耳比為0.8 (6.0 wt%)。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B中水/化合物I之莫耳比為1.7 (2.6 wt%)。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B為水合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式B為通道水合物。
發現相比於其他形式，化合物I L-精胺酸鹽形式B展現增強的藥物動力學特性，例如更佳暴露。
化合物I L-精胺酸鹽形式C
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式C (化合物I L-精胺酸鹽形式C)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：6.1、7.4及10.3。形式C為上文所描述之形式B的水合物。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C (例如形式B之水合物)之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：10.8、15.3、15.5、18.0、20.6及22.8。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C之特徵進一步在於實質上圖3A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C之特徵進一步在於DSC在約52.9℃ (峰)及約232.9℃ (峰)處包含兩個吸熱。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C之特徵進一步在於實質上圖3B中所示之DSC。
在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在室溫將化合物I L-精胺酸鹽形式A在丙酮中平衡2週來製備。在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在室溫將化合物I L-精胺酸鹽形式A在ACN中平衡2週來製備。在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在50℃將化合物I L-精胺酸鹽形式A在乙醇中平衡1週來製備。在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在50℃將化合物I L-精胺酸鹽形式A在丙酮中平衡1週來製備。在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在50℃將化合物I L-精胺酸鹽形式A在ACN中平衡1週來製備。在一些實施例中，結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在50℃將化合物I L-精胺酸鹽形式A在ACN/水(1:1 v/v)中平衡1週來製備。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C之特徵進一步在於TGA顯示兩步重量損失：直至約100℃，約4.2%的重量損失；及自約100-260℃，約4.5%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C中L-精胺酸/化合物I游離酸之莫耳比為約1.0。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C為水合物。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C中丙酮/化合物I之莫耳比為0.02 (0.1 wt%)。在一些實施例中，化合物I L-精胺酸鹽形式C中水/化合物I之莫耳比為4.4 (6.8 wt%)。
初始多晶型物篩選未能提供化合物I之合適的實質上結晶形式。在下文描述後續多晶型物篩選。
化合物I游離酸形式A
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式A (化合物I游離酸形式A)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：5.2、6.1及12.4。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式A之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：15.0、16.5、16.9、18.8、20.2及21.9。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式A之特徵進一步在於實質上圖4A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式A之特徵進一步在於DSC包含在約49.7℃ (峰)及約211.3℃ (峰)處之兩個吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式A之特徵進一步在於實質上圖4B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式A係經由在室溫將化合物I游離酸漿化於EtOAc中2天來獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式A之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約2.3%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式A為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式A中水/化合物I游離酸之莫耳比為1.7 (3.3 wt%)。
化合物I游離酸形式B
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式B (化合物I游離酸形式B)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：7.8、9.2及10.0。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式B之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：10.3、13.0、13.7、16.5、20.5及23.2。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式B之特徵進一步在於實質上圖5A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式B之特徵進一步在於DSC包含在約32.4℃ (峰)及約199.0℃ (峰)處之兩個吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式B之特徵進一步在於實質上圖5B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式B係經由在5-50℃之間的溫度循環下在0.1℃/min之加熱/冷卻速率下將化合物I游離酸形式A在ACN中平衡10個循環來獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式B係藉由緩慢冷卻自化合物I游離酸形式A於ACN中之飽和溶液中自50℃以0.1℃/min冷卻至5℃結晶獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式B之特徵進一步在於TGA顯示直至約180℃，約3.3%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式B為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式B中水/化合物I游離酸之莫耳比為2.5 (4.6 wt%)。
化合物I游離酸形式C
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式C (化合物I游離酸形式C)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：4.1、8.1及10.4。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式C之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：13.5、14.6、15.0、15.5、15.8及20.8。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式C之特徵進一步在於實質上圖6A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式C之特徵進一步在於DSC在約31.7℃ (峰)、約134.9℃ (峰)及約194.7℃ (峰)處包含三個吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式C之特徵進一步在於實質上圖6B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式C係經由在室溫將化合物I游離酸形式A在MTBE中平衡2週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式C係經由在50℃將化合物I游離酸形式A在MTBE中平衡1週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式C係經由在5-50℃之間的溫度循環下在0.1℃/min之加熱/冷卻速率下將化合物I游離酸形式A在MTBE中平衡10個循環獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式C之特徵進一步在於TGA顯示直至約180℃，約5.5%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸C為溶劑合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式C中MTBE/化合物I游離酸之莫耳比為0.02 (0.2 wt%)。在一些實施例中，化合物I游離酸形式C中水/化合物I游離酸之莫耳比為2.7 (5.1 wt%)。
化合物I游離酸形式D
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式D (化合物I游離酸形式D)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：6.5、12.1及12.9。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式D之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：14.0、16.5、16.9、17.5、18.8及21.0。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式D之特徵進一步在於實質上圖7A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式D之特徵進一步在於DSC在約36.1℃ (峰)、約198.1℃ (峰)及約223.9℃ (峰)處包含三個吸熱，且在約133.7℃ (峰)處包含寬廣放熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式D之特徵進一步在於實質上圖7B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式D係經由在室溫將化合物I游離酸形式A在ACN/水(9:1 v/v)中平衡2週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式D係經由在5-50℃之間的溫度循環下在0.1℃/min之加熱/冷卻速率下將化合物I游離酸形式A在ACN/水(9:1 v/v)中平衡10個循環獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式D之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約1.4%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式D為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式D中水/化合物I游離酸之莫耳比為1.1 (2.2 wt%)。
化合物I游離酸形式E
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式E (化合物I游離酸形式E)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：5.7、11.1及16.1。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式E之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：17.1、18.1、18.7、21.0、21.3及21.6。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式E之特徵進一步在於實質上圖8A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式E之特徵進一步在於DSC包含在約43.6℃ (峰)及約223.9℃ (峰)處之兩個吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式E之特徵進一步在於實質上圖8B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式E係經由在室溫將化合物I游離酸形式A在THF/水(9:1 v/v)中平衡2週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式E係經由在50℃將化合物I游離酸形式A在THF/水(9:1 v/v)中平衡1週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式E係經由在5-50℃之間的溫度循環下在0.1℃/min之加熱/冷卻速率下將化合物I游離酸形式A在THF/水(9:1 v/v)中平衡10個循環獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式E係藉由添加反溶劑(水)，經由1,4-二㗁烷中化合物I游離酸形式A之結晶獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式E之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約2.5%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式E為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式E中水/化合物I游離酸之莫耳比為5.8 (10.3 wt%)。
化合物I游離酸形式F
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式F (化合物I游離酸形式F)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：7.2、12.9及14.6。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式F之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：16.1、16.6、17.5、19.1、19.9及21.8。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式F之特徵進一步在於實質上圖9A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式F之特徵進一步在於DSC包含在約46.2℃ (峰)、約121.0℃ (峰)、約159.4℃ (峰)及約230.4℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式F之特徵進一步在於實質上圖9B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式F係經由在室溫將化合物I游離酸形式A在ACN中平衡2週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式E係經由在50℃將化合物I游離酸形式F在ACN中平衡1週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式F係藉由快速冷卻自化合物I游離酸形式A於ACN中之飽和溶液中自50℃快速冷卻至5℃結晶獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式F之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約1.2%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式F為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式F中水/化合物I游離酸之莫耳比為0.9 (1.7 wt%)。
化合物I游離酸形式G
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式G (化合物I游離酸形式G)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：6.0、11.9及14.8。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式G之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：16.3、16.6、18.4、18.8、21.3及23.9。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式G之特徵進一步在於實質上圖10A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式G之特徵進一步在於DSC包含在約52.9℃ (峰)及約208.7℃ (峰)處之兩個吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式G之特徵進一步在於實質上圖10B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式G係經由在室溫將化合物I游離酸形式A在DMSO/水(1:1 v/v)中平衡2週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式G係經由在50℃將化合物I游離酸形式A在DMSO/水(1:1 v/v)中平衡1週獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式G之特徵進一步在於TGA顯示兩步重量損失：直至約55℃，約8.5%的重量損失；及自約55-180℃，約5.9%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式G為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式G中水/化合物I游離酸之莫耳比為8.4 (14.1 wt%)。在一些實施例中，化合物I游離酸形式G中DMSO/化合物I游離酸之莫耳比為0.1 (0.7 wt%)。
化合物I游離酸形式H
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式H (化合物I游離酸形式H)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：5.3、5.5及7.6。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式H之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：11.0、11.3、11.9、14.4、16.5及18.1。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式H之特徵進一步在於實質上圖11A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式H之特徵進一步在於DSC包含在約51.3℃ (峰)、約105.5℃ (峰)及約217.2℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式H之特徵進一步在於實質上圖11B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式H係經由在室溫將化合物I游離酸形式A在丙酮/水(1:1 v/v)中平衡2週獲得。在一些實施例中，化合物I游離酸形式H係經由將反溶劑(水)添加至含化合物I游離酸形式A之1,4-二㗁烷中，隨後平衡10天獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式H之特徵進一步在於TGA顯示直至約180℃，約7.7%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式H為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式H中水/化合物I游離酸之莫耳比為5.5 (9.6 wt%)。
化合物I游離酸形式I
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式I (化合物I游離酸形式I)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：4.0、12.2及14.0。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式I之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：15.1、15.8、16.7、18.4、21.0及22.0。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式I之特徵進一步在於實質上圖12A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式I之特徵進一步在於DSC包含在約41.5℃ (峰)及約207.3℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式I之特徵進一步在於實質上圖12B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式I係經由將含化合物I游離酸形式A之1,4-二㗁烷添加至反溶劑(水)中，隨後平衡10天獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式I之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約7.4%的重量損失。
化合物I游離酸形式J
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式J (化合物I游離酸形式J)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：6.8、11.6及13.5。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式J之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：14.0、15.0、17.0、17.3、17.9及19.7。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式J之特徵進一步在於實質上圖13A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式J之特徵進一步在於DSC包含在約68.6℃ (峰)及約221.2℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式J之特徵進一步在於實質上圖13B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式J係在將化合物I游離酸形式D儲存在環境溫度條件(23-27℃，50-70% RH)下2週之後獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式J之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約2.2%的重量損失。
化合物I游離酸形式K
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式K (化合物I游離酸形式K)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：8.7、9.9及12.5。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式K之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：14.2、15.8、16.4、19.6、21.1及23.6。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式K之特徵進一步在於實質上圖14A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式K之特徵進一步在於DSC包含在約46.1℃ (峰)及約198.4℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式K之特徵進一步在於實質上圖14B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式K係在將化合物I游離酸形式B儲存在環境溫度條件(23-27℃，50-70% RH)下2週之後獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式K之特徵進一步在於TGA顯示兩步重量損失：直至約70℃，約2.4%的重量損失；及自約70-170℃，約2.6%的重量損失。
化合物I游離酸形式L
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式L (化合物I游離酸形式L)，其特徵在於實質上圖15A中所示之X射線粉末繞射圖。形式L為DMSO-水異質溶劑合物。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式L之特徵進一步在於DSC包含在約120℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式L之特徵進一步在於實質上圖15B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式L顯示在約70℃處之約7.9%重量損失，以及自約70℃至約200℃之約7.4%重量損失。在一個實施例中，該形式之特徵在於實質上圖15C中所示之TGA圖。
化合物I游離酸形式M
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式M (化合物I游離酸形式M)，其特徵在於實質上圖16A中所示之X射線粉末繞射圖。
化合物I游離酸形式N
在一個實施例中，提供3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式N (化合物I游離酸形式N)，其特徵在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的以下峰：4.6、6.3及7.2。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式N之特徵進一步在於藉由在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個額外峰：9.2、11.9、16.1、18.6、20.4及21.0。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式N之特徵進一步在於實質上圖17A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式N之特徵進一步在於DSC包含在約68.6℃ (峰)、約81.0℃ (峰)及約207.7℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I游離酸形式N之特徵進一步在於實質上圖17B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式N係經由在室溫將游離酸形式A在ACN/水(9:1 v/v)中平衡2週獲得。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式N之特徵進一步在於TGA顯示直至約200℃，約9.0%的重量損失。
在一些實施例中，化合物I游離酸形式N為水合物。在一些實施例中，化合物I游離酸形式N中水/化合物I游離酸之莫耳比為5.8 (10.3 wt%)。
化合物I鈉鹽形式A
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鈉鹽形式A (化合物I鈉鹽形式A)。在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式A之特徵在於實質上圖18A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式A之特徵進一步在於DSC包含在約124.8℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I鈉鹽形式A之特徵進一步在於實質上圖18B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式A係經由在室溫將化合物I游離酸形式A及等莫耳NaOH漿化於丙酮中4天獲得。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式A之特徵進一步在於TGA顯示兩步重量損失：直至約100℃，約4.1%的重量損失；及自約100-250℃，約3.9%的重量損失。
在一些實施例中，結晶化合物I鈉鹽形式A為溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I鈉鹽形式A為丙酮溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I鈉鹽形式A為丙酮-水異質溶劑合物。在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式A之丙酮/化合物I游離酸的莫耳比為0.6 (3.8 wt%)。在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式A之水/化合物I游離酸的莫耳比為2.1 (4.0 wt%)。在一些實施例中，結晶化合物I鈉鹽形式A中鈉/化合物I游離酸之莫耳比為1:1。
化合物I鈉鹽形式B
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鈉鹽形式B (化合物I鈉鹽形式B)。在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式B 之特徵在於實質上圖19A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽形式B係經由如下來獲得：在室溫將化合物I游離酸形式A及等莫耳NaOH漿化於THF中4天，接著緩慢冷卻至5℃且攪拌2天，隨後添加反溶劑(水)。
化合物I鉀鹽形式A
在一個實施例中，提供結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鉀鹽形式A (化合物I鉀鹽形式A)。在一些實施例中，化合物I鉀鹽形式A 之特徵在於實質上圖20A中所示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽形式A之特徵進一步在於DSC包含在約50.9℃ (峰)、約166.2℃ (峰)及約237.7℃ (峰)處之吸熱。在一些實施例中，結晶化合物I鉀鹽形式A之特徵進一步在於實質上圖20B中所示之DSC。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽形式A係經由如下來獲得：在室溫將化合物I游離酸形式A及等莫耳KOH漿化於丙酮中4天，接著緩慢冷卻至5℃且攪拌2天，隨後添加反溶劑(MTBE)。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽形式A之特徵進一步在於TGA顯示直至約130℃，約1.4%的重量損失。
在一些實施例中，結晶化合物I鉀鹽形式A為溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I鉀鹽形式A為丙酮溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I鉀鹽形式A為MTBE溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I鉀鹽形式A為丙酮-MTBE異質溶劑合物。在一些實施例中，化合物I鉀鹽形式A之丙酮/化合物I游離酸的莫耳比為0.04 (0.3 wt%)。在一些實施例中，化合物I鉀鹽形式A之MTBE/化合物I游離酸的莫耳比為0.45 (4.1 wt%)。在一些實施例中，結晶化合物I鈉鹽形式A中鉀/化合物I游離酸之莫耳比為0.9:1。
組合物
在一些實施例中，提供一種組合物，其包含本文所描述之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I)或其鹽或溶劑合物的鹽或結晶形式。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I)或其鹽或溶劑合物的鹽或結晶形式，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I呈指定鹽、結晶形式或結晶鹽形式。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽(化合物I L-精胺酸鹽)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I L-精胺酸鹽。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式B (化合物I L-精胺酸鹽形式B)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I L-精胺酸鹽形式B。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式A (化合物I L-精胺酸鹽形式A)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I L-精胺酸鹽形式A。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式C (化合物I L-精胺酸鹽形式C)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I L-精胺酸鹽形式C。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式A (化合物I游離酸形式A)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式A。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式B (化合物I游離酸形式B)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式B。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式C (化合物I游離酸形式C)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式C。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式D (化合物I游離酸形式D)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式D。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式E (化合物I游離酸形式E)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式E。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式F (化合物I游離酸形式F)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式F。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式G (化合物I游離酸形式G)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式G。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式H (化合物I游離酸形式H)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式H。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式I (化合物I游離酸形式I)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式I。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式J (化合物I游離酸形式J)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式J。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式K (化合物I游離酸形式K)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式K。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式L (化合物I游離酸形式L)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式L。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮游離酸形式N (化合物I游離酸形式N)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I游離酸形式N。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鈉鹽形式A (化合物I鈉鹽形式A)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I鈉鹽形式A。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鈉鹽形式B (化合物I鈉鹽形式B)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I鈉鹽形式B。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮鉀鹽形式A (化合物I鉀鹽形式A)或其溶劑合物，其中組合物中所存在之至少50%至99% (例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I為化合物I鉀鹽形式A。
在一些實施例中，組合物為進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
醫藥組合物及投與
在一些實施例中，投與調節(例如促效) GLP-1活性之化學實體(例如本文所描述之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I)或其鹽或溶劑合物的鹽或結晶形式)作為醫藥組合物，該醫藥組合物包括該化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，以及視情況存在之一或多種本文所描述之其他治療劑。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；醫藥劑型中所用之界面活性劑，諸如吐溫(Tween)、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精(諸如α-、β-及γ-環糊精)或化學改質衍生物(諸如羥基烷基環糊精，包括2-及3-羥丙基-β-環糊精)或其他增溶衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑構成的劑型或組合物。所涵蓋之組合物可含有0.001%-100%之本文所提供之化學實體；在一個實施例中，0.1-95%；在另一實施例中，75-85%；在又一實施例中，20-80%。製備此劑型的實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
投與途徑及組合物組分
在一些實施例中，可藉由任何可接受的投與途徑向有需要之個體投與本文所描述之化學實體或其醫藥組合物。可接受之投與途徑包括但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外(epidural)、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、口服、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。
組合物可經調配用於非經腸投與，例如，經調配用於經由靜脈內、肌內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此組合物可製備為可注射劑形式，呈液體溶液或懸浮液形式；亦可製備為適用於在注射之前添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本發明，熟習此項技術者將已知此調配物之製備。
適用於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備之無菌粉末。一般而言，形式必須為無菌的且必須為流體，達到其可易於注射的程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須防腐保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇或其類似物)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由維持所需粒徑(在分散液之情況下)及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似者來實現。在許多情況下，將較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液係藉由如下製備：將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其由先前無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所需成分之粉末。
可用於呈凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑形式之直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括但不限於以下之任一種或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇脂肪酸酯的混合物凡士林(Vaseline)、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂基醚、椰油醯基癸醯基癸酸酯、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子萃取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素諸如維生素A及E，以及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文所描述之化學實體與適合的非刺激賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於口服投與(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。
用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此固體劑型中，化學實體與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施例中，組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此，該組合物除含有本文所提供之化學實體以外，亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似者；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似者。在另一固體劑型中，粉末、藥丸、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦考慮本文提供之一或多種化學實體或額外活性劑在物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或於膠囊中之錠劑)；雙層錠劑；雙室膠囊錠等。亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放型口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或特別適用於防止微生物生長或作用之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑系無菌的且一般不含不合需要的物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑(諸如錠劑及膠囊)而言，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。
眼部組合物可包括但不限於以下中之任一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、普里茨(Purite) (穩定的氧氯複合物；Allergan, Inc.))。
表面用組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏為通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。乳膏基質可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱為「內部」相，通常由石蠟脂及脂肪醇(諸如鯨蠟醇或硬脂醇)構成；水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解的基於聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]或基於聚酐的奈米顆粒或微米顆粒，及奈米多孔顆粒負載型脂質雙層。
劑量
劑量可取決於患者需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。用於特定情形之恰當劑量可由醫學領域之熟練技術人員判定。在一些情況下，總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送的手段投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係以以下之劑量投與：約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。
方案
前述劑量可以每日劑量(例如，單次劑量或兩個或更多個分次劑量)或非每日劑量(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物的投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一個實施例中，在某一時段內向個體投與治療性化合物，接著度過間隔時段。在另一實施例中，在第一時段裏投與治療性化合物且在第一時段後為第二時段，其中在第二時段期間停止投與，隨後開始第三時段的治療性化合物投與，且隨後在第三時段後的第四時段停止投與。在此實施例之一個態樣中，重複治療性化合物之投與時段及隨後停止投與之時段，持續確定或未確定之時段。在另一實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投與的時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
治療方法
本發明之特徵在於用於治療患有疾病、病症或病狀之個體(例如人類)之方法，其中調節GLP-1R (例如受抑制或受損及/或升高或非所需的GLP-1R)有益於治療疾病、病症或病狀的潛在病變及/或症狀及/或進展。在某些實施例中，提供一種治療患有至少部分地由GLP-1介導之疾病、病症或病狀之個體的方法，該方法包含向個體投與本文所描述之化合物，例如化合物I L-精胺酸鹽形式A、B或C。在某些實施例中，本文所描述的方法可包括或進一步包括治療與本文所描述的病狀中的任何一或多者相關的一或多種病狀、其併發症或後遺症。
在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者之化合物及醫藥組合物以及方法藉由向有需要之患者投與本文所描述之化合物I的固體形式誘導以下中之一或多者：血糖含量降低(例如降低血糖含量)、血液血紅素A1c (HbA1c)含量降低、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、β-細胞質量增加、調節胃酸分泌、調節胃排空、降低身體質量指數(body mass index；BMI)及/或降低升糖素產量(例如含量)。在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法可降低血糖含量、降低血液血紅素A1c (HbA1c)含量、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、增加β細胞質量、調節胃酸分泌、調節胃排空、降低身體質量指數(BMI)及/或降低升糖素產生(例如含量)或其任何組合。在某些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法使血清葡萄糖及血清胰島素含量(例如血清葡萄糖及血清胰島素濃度)穩定。本文亦提供用於調節需要此調節之患者之葡萄糖或胰島素含量的方法，該方法包含向患者投與有效量之本文所揭示的化合物I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於降低有需要之患者之嚴重不良心臟血管事件(major adverse cardiovascular event；MACE)之風險(例如降低約至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%)的方法，該方法包含向患者投與有效量本文所揭示的化合物I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或醫藥組合物。在某些此等實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)及心臟病之成人。在某些實施例中，患者為患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中，患者為患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者患有2型糖尿病(T2D)及心臟病。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑別需要此類治療之患者(例如個體)的步驟(例如藉助於血液分析、身體質量指數或此項技術中已知之其他習知方法)。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑別患有此處所提供之疾病、病症或病狀(例如GLP-1相關疾病、病症或病狀)之患者(例如患者)的步驟。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括識別患有2型糖尿病之患者(例如患者)的步驟。在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病包括進行分析以確定血紅素A1c (HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合之含量。在一些實施例中，HbA1c之含量為約6.5%至約24.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為8.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為10.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為12.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為14.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為16.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為18.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為20.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為22.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為24.0%。
在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為120 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL至大於或約為500 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為300 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。
在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為190 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為250 mg/dL至大於或約為450 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為400 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。
在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病進一步包括確定患者之BMI。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為22 kg/m
2至大於或約為100 kg/m
2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為30 kg/m
2至大於或約為90 kg/m
2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為40 kg/m
2至大於或約為80 kg/m
2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為50 kg/m
2至大於或約為70 kg/m
2。
在一些實施例中，用於確定患者是否患有2型糖尿病之額外因素(例如風險因素)進一步包括患者之年齡及種族。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為10歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為15歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為20歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為25歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為30歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為35歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為40歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為42歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為44歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為46歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為48歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為50歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為52歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為54歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為56歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為58歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為60歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為62歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為64歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為66歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為68歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為70歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為72歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為74歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為76歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為78歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為80歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為85歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為90歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為95歲。在一些實施例中，患者之種族可為非裔美國人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亞裔美國人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋島民。
在一些實施例中，患者為兒科患者。如本文所用，術語「兒科患者」係指診斷或治療時，年齡不到21歲的患者。術語「兒科」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.
Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版，Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人，
Rudolph's Pediatrics, 第21版，New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR.
Pediatric Medicine, 第2版，Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或者12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲，或者15歲至小於22歲。在一些實施例中，患者為成年患者。
適應症 肥胖
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肥胖及與肥胖相關或有關之病狀、疾病或病症。肥胖及肥胖相關病狀的非限制性實例包括症狀性肥胖、單純性肥胖、兒童肥胖、病態肥胖以及腹部肥胖(特徵在於腹部肥胖的中心型肥胖)。症狀性肥胖之非限制性實例包括內分泌性肥胖(例如庫欣氏症候群(Cushing syndrome)、甲狀腺功能低下、胰島素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲狀腺低能症、性腺功能低下症)、下視丘性肥胖、遺傳性肥胖(例如普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、勞穆比三氏症候群(Laurence-Moon-Biedl syndrome))及藥物誘發性肥胖(例如類固醇、啡噻嗪、胰島素、磺醯脲藥劑或β-阻斷劑誘發性肥胖)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症與肥胖相關聯。此病狀、疾病或病症之實例包括但不限於葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖糖尿病)、脂質代謝異常、高脂血症、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心絞痛)、腦梗塞(例如腦血栓、暫時性大腦缺血性發作)、骨骼或關節疾病(例如膝骨性關節炎、髖關節炎、變形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸中止症候群、肥胖換氣不足症候群(匹克威克症候群(Pickwickian syndrome))、月經病症(例如異常月經週期、月經量及週期異常、閉經、異常月經症狀)、內臟性肥胖症候群、尿失禁以及代謝症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於治療展現肥胖及胰島素缺陷症兩者之症狀的患者。
糖尿病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病。糖尿病之非限制性實例包括1型糖尿病、2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)、糖尿病(例如非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自體免疫糖尿病及邊緣型糖尿病。在一些實施例中，病狀、疾病或病症為2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症與糖尿病相關聯(例如糖尿病之併發症)。與糖尿病相關之病症之非限制性實例包括肥胖、肥胖相關病症、代謝症候群、神經病變、腎病(例如糖尿病腎病變)、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、大血管病變、骨質減少、高滲壓糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管病症、糖尿病性惡病質、傷口癒合遲緩、糖尿病性血脂異常周邊血液循環障礙、心血管風險因(例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腦血管疾病、高血壓及與未管理的膽固醇及/或脂質含量相關之風險因素，及/或發炎)、NASH、骨折及認知功能障礙。
與糖尿病相關之病症的其他非限制性實例包括前期糖尿病、高脂血症(例如高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高脂血症)、代謝症候群(例如其中GLP-1R的活化為有益的代謝病症，代謝症候群X)、高血壓、葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance；IGT)、胰島素抗性及肌肉減少症。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病及肥胖(糖尿肥胖)。在一些實施例中，本文所描述之化合物適用於改良二甲雙胍之治療有效性。
代謝重要組織病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為代謝重要組織病症。代謝重要組織之非限制性實例包括肝、脂肪、胰腺、腎臟及腸。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為脂肪肝疾病。脂肪肝疾病包括但不限於非酒精性脂肪酸肝疾病(NAFLD)、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、由肝炎引起之脂肪肝疾病、由肥胖引起之脂肪肝疾病、由糖尿病引起之脂肪肝疾病、由胰島素抗性引起之脂肪肝疾病、由高三酸甘油脂血症引起之脂肪肝疾病、無β脂蛋白血症、高脂蛋白血症、肝糖貯積症、韋柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍爾曼氏病(Wolman disease)、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)表示在不存在酒精濫用之情況下發生的一系列疾病且其特徵典型地在於脂肪變性(肝中的脂肪)之存在。咸信NAFLD與多種病狀，例如代謝症候群(包括肥胖、糖尿病及高三酸甘油酯血症)及胰島素抗性相關。其可導致成人及兒童之肝疾病且可最終導致肝硬化(Skelly等人,
J Hepatol2001; 35: 195-9；Chitturi等人,
Hepatology2002; 35(2):373-9)。NAFLD之嚴重度範圍介於相對良性之孤立的主要為大泡性的脂肪變性(亦即非酒精性脂肪肝或NAFL)至非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)(Angulo等人,
J Gastroenterol Hepatol2002; 17增刊:S186-90)。
代謝重要組織病症之其他非限制性實例包括關節病症(例如骨關節炎、繼發性骨關節炎)、脂肪變性(例如在肝中)；纖維化(例如在肝中)；肝硬化(例如在肝中)；膽石；膽囊病症；胃食道回流；睡眠呼吸中止；肝炎；脂肪肝；骨骼病症，其特徵在於改變之骨代謝，諸如骨質疏鬆，包括絕經後骨質疏鬆、不佳骨強度、骨質減少、佩吉特氏病(Paget's disease)、癌症患者之溶骨性轉移、肝疾病中之骨營養不良及由腎衰竭或血液透析、骨折、骨手術、老化、妊娠、對骨折之保護措施及營養不良多囊卵巢症候群引起之改變的骨代謝；腎病(例如慢性腎衰竭、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎病)；肌肉萎縮症、心絞痛、急性或慢性腹瀉、睪丸功能障礙、呼吸功能障礙、虛弱、性功能障礙(例如勃起功能障礙)及老年症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於藉由改善手術後恢復及/或藉由預防由手術創傷引起之分解代謝反應來治療手術創傷。
心血管及血管疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為心血管疾病。心血管疾病之非限制性實例包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、冠狀動脈疾病、充血性心臟衰竭、冠心病、高血壓、心臟衰竭、腦血管病症(例如腦梗塞)、血管功能障礙、心肌梗塞、血壓升高(例如130/85 mm Hg或更高)及血栓前狀態(藉由血液中之高纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑例示)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於血管疾病。血管疾病之非限制性實例包括周邊血管疾病、大血管併發症(例如中風)、血管功能障礙、周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病、腦血管病症(例如腦梗塞)、肺栓塞、慢性靜脈功能不全、嚴重肢體缺血、視網膜病、腎病及神經病變。
神經疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為神經病症(例如神經退化性病症)或精神病症。神經病症之非限制性實例包括特發性顱內高壓(IIH)、腦胰島素抗性、輕度認知障礙(MCI)、阿茲海默氏症(AD)、帕金森氏症(Parkinson's disease；PD)、焦慮症、失智症(例如老年失智症)、創傷性腦損傷、杭丁頓氏舞蹈病(Huntington's chores)、遲發性運動不能、運動機能亢進(hyperkinesia)、躁症、帕金森病、斯蒂爾-理查德症候群(steel-Richard syndrome)、唐氏症候群(Down's syndrome)、重症肌無力、神經外傷、腦外傷、血管澱粉樣變性、腦出血I伴澱粉樣變性病、腦炎、弗里德利希共濟失調(Friedrich's ataxia)、急性混亂病症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、青光眼及細胞凋亡介導之退化性中樞神經系統疾病(例如克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob Disease)、牛海綿狀腦病(瘋牛病)及慢性消瘦症候群)。參見例如美國公開案第20060275288A1號。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為特發性顱內高壓。特發性顱內高壓之特徵在於顱內壓升高及視乳頭水腫。參見例如Virdee等人
Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之腦脊髓液分泌。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有特發性顱內高壓之患者之顱內壓。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之一或多種症狀。特發性顱內高壓之症狀可包括重度頭痛及視覺障礙。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為女性。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為約20至約30歲。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為肥胖的。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為沃爾夫勒姆症候群。沃爾夫勒姆症候群係由Wolframin ER跨膜醣蛋白(Wfs1)基因之雙等位基因突變引起。參見例如Seppa等人
Sci Rep9, 15742 (2019)。沃爾夫勒姆症候群可首先呈現為糖尿病，隨後為視神經萎縮、耳聾及神經退化之症狀。患有沃爾夫勒姆症候群之患者可由於腦幹萎縮而具有共濟失調、睡眠呼吸中止、吞咽困難、聽覺喪失及味覺喪失之症狀。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之神經炎症。在一些實施例中，患者下橄欖核中之神經炎症降低。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之視網膜神經節細胞死亡。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之軸索變性。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有沃爾夫勒姆症候群之患者之一或多種症狀(例本文所描述之症狀中之任一者)。
精神病症之非限制性實例包括藥物依賴性/成癮(麻醉劑及安非他命(amphetamines)以及注意力不足/過動症(ADHD)。本文所描述之化合物及醫藥組合物可適用於改善對於成癮藥物之行為反應、減少藥物依賴性、預防藥物濫用復發以及緩解由缺乏給定成癮物質引起之焦慮。參見例如美國公開案第20120021979A1號。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物適用於藉由增強神經元可塑性及細胞分化便利性來改善學習及記憶，以及在帕金森病中保護多巴胺神經元及運動功能。
胰島素相關病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為空腹葡萄糖受損(IFG)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖症、胰島素抗性(葡萄糖穩態受損)、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖病狀、胰島素抵抗症候群、由高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症引起的感覺異常、傷口癒合受損、瘦素抗性、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂異常(例如高脂血症、特徵在於高三酸甘油酯及低HDL膽固醇的致動脈粥樣硬化性血脂異常)、升糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症(例如夜間低血糖症)及與胰島素相關之伴隨昏迷事件。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可減少或減緩邊緣型、空腹葡萄糖受損或空腹血糖受損發展為糖尿病。
自體免疫性病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為自體免疫性病症。自體免疫性病症之非限制性實例包括多發性硬化症、實驗性自體免疫性腦脊髓炎、與免疫排斥反應相關之自體免疫性病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、視神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力及格雷夫斯病(Graves disease)。參見例如美國公開案第20120148586A1號。
胃及腸相關病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為胃或腸相關病症。此等病症的非限制性實例包括任何病因的潰瘍(例如胃潰瘍、佐-埃二氏症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、藥物誘發性潰瘍、與感染或其他病原體相關的潰瘍)、消化病症、吸收障礙、短腸侯症群、盲管症候群、發炎性腸病(克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、脂肪痢、低丙球蛋白血症口瘡、化學療法及/或輻射療法誘發的黏膜炎及腹瀉、胃腸道發炎、短腸侯症群、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(例如由阿司匹靈(aspirin)引起的胃黏膜損傷)、小腸黏膜損傷以及惡病質(例如癌性惡病質、結核性惡病質、與血液病相關的惡病質、與內分泌疾病相關的惡病質、與感染性疾病相關的惡病質、及由後天免疫缺乏症候群引起的惡病質)。
體重
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於使患者(例如有需要之患者)減輕體重(例如過量體重)、預防體重增加、誘發體重減輕、減少體脂肪或減少攝食量。在一些實施例中，患者之體重增加可歸因於過度攝入食物或不平衡飲食，或可為源自伴隨藥物(例如具有PPARγ促效劑樣作用的胰島素敏化劑，諸如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及其類似物)的體重增加。在一些實施例中，體重增加可為達到肥胖之前之體重增加，或可為肥胖患者之體重增加。在一些實施例中，體重增加亦可為藥物誘發之體重增加或停止吸菸之後之體重增加。在一些實施例中，體重增加藉由使用類固醇或抗精神病劑誘發。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為飲食障礙症，諸如攝食過量、暴食症、貪食症、強迫性進食或症候群性肥胖，諸如普拉德-威利症候群及巴德-畢德氏症候群(Bardet-Biedl syndrome)。
發炎性疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為發炎性病症。發炎性病症的非限制性實例包括慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷後發炎、腹脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸道疾病(包括發炎性大腸疾病)，包括肝、脂肪、胰臟、腎臟以及腸的代謝重要組織中的發炎，以及促炎性狀態(例如血液中炎症樣C反應蛋白的促炎性細胞介素或標記物的含量升高)。
癌症
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症為癌症。癌症之適合實例包括乳癌(例如侵襲性乳腺導管乳癌、非侵襲性乳腺管乳癌、炎性乳癌)、前列腺癌(例如激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌)、胰臟癌(例如乳腺管胰臟癌)、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液腺癌瘤、腺鱗癌瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、結腸癌(例如胃腸道基質瘤)、直腸癌(例如胃腸道基質瘤)、結腸直腸癌(例如家族性結腸直腸癌、遺傳性非瘜肉性結腸直腸癌、胃腸道基質瘤)、小腸癌(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃腸道基質瘤)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽部癌症(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、腦瘤(例如松果體星形細胞瘤、毛狀星細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤)、神經鞘瘤、肝癌(例如原發性肝癌、肝外膽管癌)、腎癌(例如腎細胞癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、低惡性潛能之卵巢腫瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如眼內(眼部)黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌(例如髓質甲狀腺癌)、甲狀旁腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨腫瘤(例如骨肉瘤、尤文氏腫瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸腫瘤、兒科實體腫瘤(例如威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、兒童腎瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、由AIDS引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病)。
下視丘-垂體病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-性腺軸。例如，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-卵巢軸。在另一實例中，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-睪丸軸。下視丘-垂體-性腺軸疾病包括但不限於性腺低能症、多囊性卵巢症候群、甲狀腺功能低下、垂體機能減退症、性功能障礙及庫欣氏疾病(Cushing's disease)。
在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-性腺軸。
肺病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於肺病。肺病包括但不限於哮喘、特發性肺纖維化、肺性高血壓、阻塞性睡眠呼吸中止症候群及慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺氣腫、慢性支氣管炎及難治性(非可逆)哮喘)。
在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症為肺病。
組合療法
在一些實施例中，本發明涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括與投與本文所描述化合物組合投與一或多種其他療法(例如，一或多種其他治療劑及/或一或多種治療方案)。
在一些實施例中，本文所描述之方法包括與以下各者中之一或多者組合投與本文所描述之化合物：飲食療法(例如飲食監測、針對糖尿病之飲食療法)、運動療法(例如體能活動)、血糖監測、胃電刺激(例如TANTALUS®)及飲食改變。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可與一或多種其他治療劑組合投與。
代表性其他治療劑包括但不限於減肥藥劑、糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂血症治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、消炎藥、抗血栓劑、抗氧化劑、骨質疏鬆治療劑、維生素、抗失智症藥物、勃起功能障礙藥物、尿頻或尿失禁之治療藥物、NAFLD之治療劑、NASH之治療劑及尿痛治療劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如減肥藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包括單胺攝取抑制劑(例如曲馬多(tramadol)、苯丁胺(phentermine)、諾美婷(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、泰索酚辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體調節劑、GABA調節劑(例如托吡酯(topiramate)) (包括GABA受體促效劑(例如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、神經肽Y拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))、肽YY或其類似物、大麻受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、胃內激素拮抗劑、胃內激素受體拮抗劑、胃內激素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如GSK-1521498、納曲酮(naltrexone))、食慾激素受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、胰臟脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat)、賽利司他(cetilistat))、β3促效劑(例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑、乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑(例如WO 2020/234726、WO 2020/044266及美國專利第8,859,577號中所描述之化合物)、硬脂醯-CoA去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如R-256918)、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2 (SGLT-2)抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列淨(remogliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或埃格列淨(ertugliflozin))、SGLT-1抑制劑、MCR-4促效劑、單胺再攝取抑制劑、促黑色素細胞激素類似物、5HT2c促效劑、甘丙胺素(galanin)拮抗劑、厭食藥劑(諸如鈴蟾素(bombesin)促效劑)、擬甲狀腺素藥劑(thyromimetic agent)、去氫表雄固酮(dehydroepiandrosterone)或其類似物、人類野鼠色相關蛋白(AGRP)抑制劑、神經介肽U促效劑、NFK抑制劑(例如HE-3286)、PPAR促效劑(例如GFT-505、DRF-11605、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、CLX-0940、GW-1536、GW-1 929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-21 9994)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉、特羅德斯克明(trodusquemin))、GPR119促效劑(例如PSN-821、MBX-2982、APD597，WO 2010/140092、WO 2010/128425、WO 2010/128414、WO 2010/106457中所描述之化合物)、葡糖激酶活化劑(例如WO 2010/103437、WO 2010/103438、WO 2010/013161、WO 2007/122482、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428及WO 2008/156757中所描述之吡格列丁(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001化合物)、瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀(metreleptin))、瘦素抗性改善藥物、睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor；CNTF)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor；BDNF)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑(例如普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧賓樸泰(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(OXM)製劑、食慾抑制劑(例如麻黃素(ephedrine))、FGF21製劑(例如自牛或豬之胰臟萃取的動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成的人類FGF21製劑；FGF21的片段或衍生物)、食慾減退藥劑(例如P-57)、人類前胰島肽(human proislet peptide；HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如司美諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、血清素能藥劑(例如諾美婷(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin))、法尼醇X受體(farnesoid X receptor；FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid)、曲匹氟索(tropifexor)、希勒氟索(cilofexor)、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305，WO 2020/234726及WO 2020/044266中所描述之化合物)、苯丁胺(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑((例如丁胺苯丙酮(buproprion))、GDF-15類似物、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、生物素、MAS受體調節劑、升糖素受體促效劑、CCKa促效劑(例如WO 2005/116034及美國公開案第2005/0287100號中所描述之化合物)及AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如抗糖尿病藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包括胰島素及胰島素製劑(例如自牛或豬之胰腺萃取的動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成的人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰島素製劑、合成人類胰島素)、胰島素敏化劑(例如吡格列酮或其鹽)、雙胍(例如二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽))、升糖素類似物(例如，例如WO 2010/011439中所描述之升糖素類似物中之任一者)、拮抗升糖素之作用或降低其分泌的藥劑、磺醯脲藥劑(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、格列美脲(glimepiride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列丁唑(glybuzole)、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮藥劑(例如羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、巴拉列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)或吡格列酮(pioglitazone))、格列紮類(glitazar) (例如阿格列紮(aleglitazar)、西格列紮(chiglitazar)、沙格列紮(saroglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)、替格列紮(tesaglitazar))、SGLT2抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、瑞格列淨、恩格列淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨、埃格列淨，WO 2010/023594中所描述之化合物)、GPR40促效劑(例如FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方(fasiglifam))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿迪潑森(adiposin)、卡格列波糖(camiglibose)、普拉米星(pradimicin)-Q、沙波他汀(salbostatin)、伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、胰島素促分泌物(諸如膳食性葡萄糖調節劑(有時稱為「短作用促分泌物」) (例如美格列奈(meglitinide) (例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)))、膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine))、NMDA受體拮抗劑、雙重GLP-1/GIP受體促效劑(例如LBT-2000、ZPD1-70)、GLP-1R促效劑(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、阿必魯肽(abiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)、索馬魯肽(semaglutide)、AVE-0010、S4P及Boc5)及二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑(例如維格列汀(vildagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、小蘖鹼(berberine)、阿多列汀(adogliptin)、阿拉格列汀(anagliptin) (SK-0403)、替格列汀(teneligliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(trelagliptin))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如治療NAFL及NASH之治療劑。非限制性實例包括FXR促效劑(例如奧貝膽酸)、PF-05221304、PPARα/δ促效劑(例如艾拉菲諾(elafibranor))、合成脂肪酸-膽汁結合物(例如阿雷美羅(aramchol))、抗離胺醯基氧化酶同系物2 (LOXL2)單株抗體(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))、凋亡蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、半乳糖凝集素3抑制劑(例如GR-MD-02)、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)(例如BMS-986036)、菸酸類似物(例如ARJ 3037MO)、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑(例如泰魯斯特(tipelukast))、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑(例如NDI 010976及WO 2009/144554、WO 2003/072197、WO 2009/144555及WO 2008/065508中所描述之化合物)、己酮糖激酶(KHK)抑制劑(例如WO 2020/234726中所描述之化合物)、細胞凋亡訊號調節激酶1 (ASK1)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、趨化激素受體2(CCR2)及CCR5之雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、二醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑(例如WO 2020/234726及美國公開案第20180051012號中所描述之化合物)、CB1受體拮抗劑、抗CB1R抗體、甘草素(glycyrrhizin)、五味子萃取物(schisandra extract)、抗壞血酸、麩胱甘肽(glutathione)、水飛薊素(silymarin)、類脂酸，及d-α-生育酚、抗壞血酸、麩胱甘肽、維生素B複合物、格列酮/噻唑啶二酮(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛貝格列酮)、二甲雙胍、半胱胺、磺醯脲、α葡萄糖苷酶抑制劑、美格替耐、維生素E、四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin)、乳薊蛋白、抗病毒劑，及抗氧化劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如治療糖尿病併發症之治療劑。非限制性實例包括醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增強藥劑(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所描述之神經營養產生/分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]㗁唑)、WO 2004/039365中所描述之化合物)、PKC抑制劑(例如魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如ALT946、N-苯甲醯甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如度洛西汀(duloxetine))、鈉離子通道抑制劑(例如拉科醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如泰必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、生長抑制素受體促效劑(例如BIM23190)，及細胞凋亡訊號調節激酶1 (ASK-1)抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如治療高脂血症之治療劑。非限制性實例包括HMG-COA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如鈉鹽，鈣鹽))、角鯊烯合酶抑制劑(例如WO97/10224中所描述之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜䓬-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特類(fibrate)化合物(例如苯紮貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺(colestyramine))、菸鹼酸藥物(例如尼可莫爾(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol)、緩釋菸酸(niaspan))、植物固醇(例如豆固醇、γ米糠醇(gamma oryzanol/γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如澤奇亞(zechia))、CETP抑制劑(例如達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))，及ω-3脂肪酸製劑(例如ω-3-脂肪酸乙酯90)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如抗高血壓劑之彼等治療劑。非限制性實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fbsinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine))及β阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol))。抗高血壓劑之其他非限制性實例包括：利尿劑(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苯甲氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯甲噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三胺喋呤(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(例如地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平及胺氯地平)、血管擴張劑(例如聯胺肼(hydralazine))、腎素抑制劑、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、美國專利第5,612,359及6,043,265號中所揭示之化合物)、雙ET/AII拮抗劑(例如WO 2000/01389中所揭示之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、If通道阻斷劑伊伐佈雷定(ivabradinand)及血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑) (例如吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸鹽)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如利尿劑之彼等治療劑。非限制性實例包括黃嘌呤衍生物(例如可可鹼水楊酸鈉，可可鹼水楊酸鈣)、噻嗪製劑(例如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、三胺蝶素(triamterene))、碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺(acetazolamide))及氯苯磺醯胺藥劑(例如氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如免疫治療劑之彼等治療劑。非限制性實例包括微生物或細菌化合物(例如胞壁醯二肽衍生物，畢西巴尼(picibanil))、具有免疫增強活性的多醣(例如香菇多醣、西索菲蘭(sizofiran)、雲芝多醣)、藉由基因工程化方法獲得之細胞介素(例如干擾素、介白素(IL)，諸如IL-1、IL-2、IL-12)、及群落刺激因子(例如顆粒球群落刺激因子、紅細胞生成素)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如抗栓塞劑之彼等治療劑。非限制性實例包括肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉)、華法林(warfarin) (例如華法林鉀)；抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran)、硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素及美拉加群(melagatran))、FXa抑制劑(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823及WO 2005/113504中所描述之化合物)、溶栓劑(例如阿尼普酶(anistreplase)、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase，TNK)、蘭替普酶(lanoteplase，nPA)、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、因子VIla抑制劑、PAI-1抑制劑、α2-抗纖溶酶抑制劑及茴醯化纖溶酶原鏈激酶活化劑複合物)及血小板聚集抑制劑(例如鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝拉前列素鈉及鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用於例如治療骨質疏鬆症之彼等治療劑。非限制性實例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、水合阿侖膦酸鈉(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)及利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)。維生素的適合實例包括維生素B1及維生素B12。勃起功能障礙藥物的適合實例包括阿樸嗎啡(apomorphine)及檸檬酸西地那非(sildenafil)。尿頻或尿失禁治療劑之適合實例包括鹽酸弗雷沃酯(flavorxate)、鹽酸氧基羥丁寧(oxybutynin)及鹽酸丙哌維林(propiverine)。尿痛治療劑之適合實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如地斯的明(distigmine))。消炎劑之適合實例包括非類固醇消炎藥，諸如阿司匹靈、乙醯胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。
其他例示性其他治療劑包括：調節肝葡萄糖平衡之藥劑(例如果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑、葡糖激酶活化劑)；設計成治療延長高血糖症之併發症的藥劑，諸如醛醣還原酶抑制劑(例如依帕司他(epalrestat)及雷尼司他(ranirestat))；用於治療與微血管病相關之併發症的藥劑；抗血脂異常藥劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(statins)，例如羅素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522)；HMG-CoA合酶抑制劑；降膽固醇藥劑；膽酸螯合劑(例如消膽胺(cholestyramine)、降膽敏(questran)、考來替潑(colestipol)及考來維侖(colesevelam))；膽固醇吸收抑制劑(例如植物固醇，諸如植固醇)；膽甾醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑；迴腸膽酸運輸系統抑制劑(IBAT抑制劑)；二乙醯基甘油基醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑(例如AZD7687、LCQ908，WO 2009/016462、WO 2010/086820中所描述之化合物)；單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑；α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他汀(trestatin)、AL-3688)；α-葡糖苷水解酶抑制劑；SIRT-1活化劑；c-Jun N端激酶(JNK)抑制劑；VPAC2受體促效劑；TGR5受體調節劑；GPBAR1受體調節劑；GPR120調節劑；高親和力菸鹼酸受體(HM74A)活化劑；肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑；礦物性皮質激素受體抑制劑；TORC2抑制劑；脂肪酸合成酶抑制劑；絲胺酸棕櫚醯基轉移酶抑制劑；GPR81調節劑；GPR39調節劑；GPR43調節劑；GPR41調節劑；GPR105調節劑；Kv1.3調節劑；視黃醇結合蛋白4調節劑；生長抑素受體調節劑；PDHK2調節劑；PDHK4調節劑；MAP4K4抑制劑；IL1家族調節劑(例如ILIβ調節劑)；ACAT抑制劑；MTP抑制劑(例如迪瑞他匹(diriotapide)、米瑞他匹(mitratapide)及英普他派(implitapide))；脂加氧酶抑制劑；PCSK9調節劑(例如阿利庫單抗(alirocumab)及依羅庫單抗(evolocumab))；RXRα調節劑；半胱胺；胱胺；用於抑制蛋白質酪胺酸磷酸酶PTPRU之RNA反義構築體；維生素B複合物；五聚環蛋白；蛋白質酪胺酸磷酸酶-1 B (PTP-1 B)抑制劑(例如特羅杜明(trodusquemine)、西替歐醛萃取物(hyrtiosal extract)，及由Zhang等人
Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381所描述之化合物)；依澤替米貝(ezitimbe)；甜菜鹼；己酮可可鹼(pentoxifylline)；αδ-9去飽和酶；BCKDK抑制劑；分支鏈α酮酸脫氫酶激酶(BCBK)抑制劑；PNPLA3抑制劑；FGF1 9類似物；SCD1抑制劑；膽酸結合樹脂；菸鹼酸(nicotinic acid/niacin)及其類似物；抗氧化劑(例如普羅布可(probucol))；ω-3脂肪酸；抗高血壓劑，包括腎上腺素激導性受體拮抗劑，諸如β阻斷劑(例如阿替洛爾(atenolol))、α阻斷劑(例如多沙唑嗪(doxazosin))及混合型α/β阻斷劑(例如拉貝洛爾(labetalol))；腎上腺素激導性受體促效劑，包括α-2促效劑(例如可樂定(clonidine))；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如賴諾普利(lisinopril))；鈣離子通道阻斷劑，諸如二氫吡啶(例如硝苯地平(nifedipine))、苯烷胺(例如維拉帕米(verapamil))及苯并硫氮雜䓬(benzothiazepine) (例如地爾硫卓(diltiazem))；血管收縮素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦(candesartan))；醛固酮受體拮抗劑(例如依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactone))；中央作用性腎上腺素能藥物，諸如中央α促效劑(例如可樂定)；利尿劑(例如呋喃苯胺酸(furosemide)、托西邁(torsemide)、布美他尼(bemetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、噻嗪型利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、苄噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、吲達帕胺(indapamide))、苄甲內醯胺型利尿劑(例如氯噻酮、美托拉宗(metolazone))、喹唑啉型利尿劑(例如喹乙唑酮(quinethazone))、留鉀利尿劑(例如胺苯喋啶(triamterene)及胺氯吡脒(amiloride)))；甲狀腺受體促效劑(例如WO 2020/117987中所描述之化合物)；止血調節劑，包括抗血栓藥(例如血纖維蛋白溶解之活化劑)、凝血酶拮抗劑、VIIa因子抑制劑、抗凝劑(例如維生素K拮抗劑，諸如華法林(warfarin))、肝素及其低分子量類似物、Xa因子抑制劑及直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班(argatroban))；抗血小板劑(例如環加氧酶抑制劑(例如阿司匹靈)、非類固醇抗炎藥(NSAIDS)、凝血脂素-A2-受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A2-合成酶抑制劑、PDE抑制劑(例如培達(Pletal)、雙吡大莫(dipyridamole))；嘌呤受體之拮抗劑(例如P2Y1及P2Y12)；二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷(clopidogrel))；磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))；醣蛋白IIB/IIA抑制劑(例如替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)及阿比西瑪(abcixima))；腺苷再攝取抑制劑(例如雙吡大莫)；去甲腎上腺素藥劑(例如苯丁胺)；血清素能藥劑(例如諾美婷、氯卡色林)；二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑；進食行為調節劑；丙酮酸去氫酶激酶(PDK)調節劑；血清素受體調節劑；單胺傳輸調節劑，諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI) (例如氟西汀(fluoxetine))、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(SNRI)及單胺氧化酶抑制劑(MAOI) (例如托洛沙酮(toloxatone)及阿米夫胺(amiflamine))；WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639及WO 2008/099794中所描述之化合物；GPR40促效劑(例如法斯利方(fasiglifam)或其水合物，WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689及WO 2008/001931中所描述之化合物)；SGLT1抑制劑；脂聯素或其促效劑；IKK抑制劑(例如AS-2868)；生長抑制素受體促效劑；ACC2抑制劑；惡病質改善劑，諸如環加氧酶抑制劑(例如吲哚美辛(indomethacin))、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、糖皮質激素(例如地塞米松(dexamethasone))、甲氧氯普胺藥劑、四氫大麻酚藥劑、用於改善脂肪代謝之藥劑(例如二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1、針對誘導惡病質之因子TNF-α的抗體、LIF、IL-6及抑瘤素M；調節代謝之蛋白質或肽，諸如葡糖激酶(GK)；葡糖激酶調節蛋白(GKRP)；解偶聯蛋白2及3 (UCP2及UCP3)；過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)；MC4r促效劑；胰島素受體促效劑；PDE 5抑制劑；醣化抑制劑(例如ALT-711)；促進神經再生之藥物(例如Y-128、VX853、神經營養肽)；抗抑鬱劑(例如地昔帕明(desipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine))；抗癲癇藥物(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林(pregabalin)、哈克塞得(harkoseride)、卡馬西平(carbamazepine))；抗心律不齊藥藥物(例如K
+通道打開器美西律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、卡伐醇(carvadiol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齊利特(azimilide)、伊布利特(ibutilide)、地爾硫卓及維拉帕米(verapamil))；乙醯膽鹼受體配體(例如ABT-594)；內皮素受體拮抗劑(例如ABT-627)；麻醉性鎮痛劑(例如嗎啡鹼)；α2受體促效劑(例如可樂定)；局部鎮痛劑(例如辣椒素(capsaicin))；抗焦慮藥物(例如苯并硫氮雜䓬)；磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非(sildenafil))；多巴胺受體促效劑(例如阿樸嗎啡(apomorphine))；細胞毒性抗體(例如T細胞受體及IL-2受體特異性抗體)；B細胞耗乏療法(例如抗CD20抗體(例如美羅華(rituxan))、i-BLyS抗體)；影響T細胞遷移之藥物(例如抗整合素α4/β1抗體(例如泰薩布里(tysabri))；作用於免疫親和素之藥物(例如環孢黴素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、雷帕黴素(rapamicin))；干擾素(例如IFN-β)；免疫調節劑(例如格拉默(glatiramer))；TNF結合蛋白(例如循環受體)；免疫抑制劑(例如黴酚酸酯(mycophenolate))；美格列森(metaglidasen)；AMG-131；巴拉列酮(balaglitazone)；MBX-2044；利格列酮(rivoglitazone)；阿格列紮(aleglitazar)；西格列紮(chiglitazar)；沙格列讓(saroglitazar)；莫格列紮(muraglitazar)；替格列紮(tesaglitazar)；洛貝格列酮(lobeglitazone)；PLX-204；PN-2034；GFT-505；THR-0921；艾塞那肽(exenatide)；艾塞那肽-4；美金剛(memantine)；咪達唑侖(midazolam)；酮康唑(ketoconazole)；廿六烷五烯酸乙酯；可樂定；阿佐寒米(azosemide)；異山梨醇；依他尼酸；吡咯他尼(piretanide)；布美他尼(bumetanide)；依託泊苷(etoposide)；吡羅昔康(piroxicam供給NO之藥劑(例如有機硝酸酯(organonitrate))；及促進NO之藥劑(例如磷酸二酯酶抑制劑)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括適用作例如鎮吐藥劑之彼等治療劑。如本文所使用，「鎮吐」藥劑係指抵消(例如減少或移除)噁心或嘔吐(嘔出)之任何藥劑。應理解，當提及鎮吐劑之治療有效量時，所投與之量為抵消(例如減少或移除)噁心或嘔吐(嘔出)所需之量。儘管不希望受理論束縛，但咸信與本文所描述之式(I)化合物組合投與一或多種鎮吐藥劑可允許投與較高劑量之式(I)化合物，例如由於患者可能夠具有正常攝食量且藉此對治療回應更快。
鎮吐藥劑之非限制性實例包括5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)、精神安定劑/抗精神病劑、抗組織胺、抗膽鹼能藥劑、類固醇(例如皮質類固醇)、NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1物質P受體拮抗劑)、抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯、大麻素。
舉例而言，鎮吐藥劑可選自由以下組成之群；精神安定劑、抗組織胺、抗膽鹼能藥劑、類固醇、5HT-3-受體拮抗劑、NK1-受體拮抗劑、抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯及非神經活性大麻素。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)。5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)之非限制性實例包括：格拉司瓊(granisetron) (凱特瑞(Kytril))、多拉司瓊(dolasetron)、昂丹司瓊(ondansetron) (樞復寧(Zofran))、特比司瓊(tropisetron)、拉莫司瓊(ramosetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿洛司瓊(alosetron)、阿紮司瓊(azasetron)、貝美司瓊(bemesetron)、紮替司瓊(zatisetron)、巴他必利(batanopirde)、MDL-73147EF、甲氧氯普胺(metoclopramide)、N-3389 (內-3,9-二甲基-3,9-二氮雜雙環[3,3,1]壬-7-基-1H-吲唑-3-甲醯胺二鹽酸鹽)、鹽酸Y-25130、MDL 72222、莨菪烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、順丁烯二酸3-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈、鹽酸紮考必利及米氮平(mirtazepine)。5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)之其他非限制性實例包括：西蘭司瓊(cilansetron)、氯氮平(clozapine)、塞庚啶(cyproheptadine)、達佐必利(dazopride)、羥嗪(hydroxyzine)、來立司瓊(lerisetron)、甲氧氯普胺、米安色林(mianserin)、奧氮平(olanzapine)、帕洛諾司瓊(palonosetron) (+奈妥吡坦(+netupitant))、喹硫平(quetiapine)、卡莫司瓊(qamosetron)、雷莫司瓊(ramosteron)、利卡司瓊(ricasetron)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)及紮托司瓊(zatosetron)。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、拉莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、貝美司瓊、紮替司瓊、巴他必利、MDL-73147EF、甲氧氯普胺、N-3389、鹽酸Y-25130、MDL 72222、莨菪烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、順丁烯二酸3-(4-烯丙基-哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈、鹽酸紮考必利及米氮平。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、拉莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、貝美司瓊及紮替司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊及昂丹司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為昂丹司瓊。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為抗組胺劑。抗組織胺之非限制性實例包括：哌𠯤衍生物(例如賽克利嗪(cyclizine)、美克利嗪(meclizine)及辛那伶(cinnarizine))；普魯米近(promethazine)；茶苯海明(dimenhydrinate) (暈海寧(Dramamine)、格拉沃爾(Gravol))；苯海拉明(diphenhydramine)；羥嗪；布克立嗪；及鹽酸美克利嗪(氯苯甲嗪(Bonine)、敏克嗪(Antivert))、苯吡拉明(doxylamine)及米氮平。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為抗膽鹼能藥劑(乙醯膽鹼受體之抑制劑)。抗膽鹼能藥劑之非限制性實例包括：阿托品(atropine)、東茛菪鹼(scopolamine)、格隆銨(glycopyrron)、東甘菪鹼(hyoscine)、阿丹(artane) (鹽酸三己-5三己芬迪)、苯甲托品(cogentin) (甲磺酸苯紮托品)、安得寧(akineton) (鹽酸比哌立登(biperiden))、的瘜巴(disipal) (Norflex檸檬酸鄰甲苯海拉明)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪、茛菪鹼(hyoscyamine)及卡馬特靈(Kemadrin) (鹽酸丙環定)。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為類固醇(例如皮質類固醇)。類固醇之非限制性實例包括倍他米松、地塞米松、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、Prednisone®及三甲氧苯醯胺(提甘(Tigan))。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1 物質P受體拮抗劑)。NK1-受體拮抗劑之非限制性實例包括阿瑞匹坦(aprepitant)、卡索匹坦(casopitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、馬羅匹坦(maropitant)、奈妥吡坦(netupitant)、羅拉吡坦(rolapitant)及維替匹坦(vestipitant)。
NK1-受體拮抗劑之其他非限制性實例包括：MPC-4505、GW597599、MPC-4505、GR205171、L-759274、SR 140333、CP-96,345、BIIF 1149、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 140333 (諾匹坦銨苯磺酸鹽/氯化物)、LY 303870 (蘭皮坦(Lanepitant))、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、紐羅洛姆(Neuronorm)、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK- 33A、6b-l、CJ-11974、苄絲肼(Benserazide)、卡比多巴(carbidopa)、TAK-637 [(aR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛并[2,1-g] [1,7]㖠啶-6,13-二酮]、PD 154075、([(2-苯并呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3) Ph)、FK888及(D-Pro4, D- Trp7,9,10, Phe11)SP4-11。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑(例如多巴胺受體拮抗劑，例如D2或D3拮抗劑)。非限制性實例包括啡噻嗪(例如普魯米近、氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、佩吩嗪(perphenazine)、羥嗪、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、美托哌丙嗪(metopimazine))；苯甲醯胺(例如甲氧氯普胺、多潘立酮(domperidone))、丁酸酚酮(例如氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol))；阿立必利(alizapride)、溴必利(bromopride)、氯波必利(clebopride)、多潘立酮(domperidone)、依託必利(itopride)、甲氧氯普胺、三甲氧苯醯胺及胺磺必利(amisulpride)。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為非神經活性大麻素(例如大麻二酚(CBD)、大麻二酚二甲基庚基(CBD-DMH)、四氫大麻酚(THC)、類大麻酚促效劑(諸如WIN 55-212 (CB1及CB2受體促效劑))、屈大麻酚(Marinol®)及大麻隆(nabilone) (納比隆(Cesamet))。
其他例示性鎮吐藥劑包括：c-9280 (Merck)；苯并二氮呯(二氮平(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、氯羥安定(lorazepam))；精神安定劑抗精神病劑(例如地西拉嗪(dixyrazine)、氟哌啶醇(haloperidol)及丙氯拉嗪(Compazine®))；草酸鈰；異丙酚；檸檬酸鈉；右旋糖；果糖(Nauzene)；正磷酸；果糖；葡萄糖(Emetrol)；次水楊酸鉍(Pepto Bismol)；麻黃素；維生素B6；胡椒薄荷、薰衣草及檸檬精油；以及薑。
又其他例示性鎮吐藥劑包括以下中所揭示之彼等者：US 20120101089A1、US 10,071,088 B2、US 6,673,792 B1、US 6,197,329 B1、US 10,828,297 B2、US 10,322,106 B2、US 10,525,033 B2、WO 2009080351 A1、WO 2019203753 A2、WO 2002020001 A2、US 8,119,697 B2、US 5,039,528、US20090305964A1及WO 2006/111169，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)、精神安定劑、抗精神病藥劑、抗組胺劑、抗膽鹼能藥劑、類固醇(例如皮質類固醇)、NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1 物質P受體拮抗劑)、抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯或類大麻酚(例如非神經活性類大麻酚)。
在一些實施例中，鎮吐藥劑選自由以下組成之群：格拉司瓊、多拉司瓊、昂丹司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、雷莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、阿紮司瓊、貝美司瓊、紮替司瓊、巴他必利、MDL-73147EF；甲氧氯普胺、N-3389、鹽酸Y-25130、MDL 72222、莨菪烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、順丁烯二酸3-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈、鹽酸紮考必利、米氮平、西蘭司瓊、氯氮平、塞庚啶、達佐必利、羥嗪、來立司瓊、米安色林、奧氮平、帕洛諾司瓊(+奈妥吡坦)、喹硫平、卡莫司瓊、雷莫司瓊、利卡司瓊、利培酮、齊拉西酮、紮托司瓊、賽克利嗪、美克利嗪、鹽酸美克利嗪、辛那伶、普魯米近、茶苯海明、苯海拉明、布克立嗪、苯吡拉明、米氮平、阿托品、莨菪鹼、格隆銨、東甘菪鹼、阿丹、甲磺酸苯紮托品、鹽酸比哌立登、Norflex檸檬酸鄰甲苯海拉明、苯海拉明、天仙子胺、鹽酸丙環定、倍他米松、地塞米松、甲基普賴蘇穠、Prednisone®、三甲氧苯醯胺(提甘)、阿瑞匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、馬羅匹坦、奈妥吡坦、羅拉吡坦、及維替匹坦、MPC-4505、GW597599、MPC-4505、GR205171、L-759274、SR 140333、CP-96,345、BIIF 1149、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 140333 (諾匹坦銨苯磺酸鹽/氯化物)、LY 303870 (蘭皮坦)、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、YM- 49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、紐羅洛姆、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-l、CJ-11974、苄絲肼、卡比多巴、TAK-637、PD 154075、FK888、(D-Pro4, D-Trp7,9,10, Phe11)SP4-11、氯丙嗪、丙氯拉嗪(Compazine®)、配非那靜、硫乙拉嗪、美托哌丙嗪、多潘立酮、氟派醇、氟哌啶、阿立必利、溴必利、氯波必利、依託必利、胺磺必利、大麻二酚(CBD)、大麻二酚二甲基庚基(CBD-DMH)、四氫-大麻酚(THC)、WIN 55-212 (CB1及CB2受體促效劑)、屈大麻酚(Marinol®)、大麻隆(納比隆))、c-9280、安定、咪達唑侖、氯羥安定、地西拉嗪、草酸鈰、異丙酚、檸檬酸鈉、右旋糖、果糖(Nauzene)、正磷酸、葡萄糖(Emetrol)、次水楊酸鉍、麻黃素、維生素B6、胡椒薄荷、薰衣草、檸檬精油及薑。
在一些實施例中，其他治療劑或方案在約與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物相同的時間向患者投與。例如，其他治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以同一劑型同時提供至患者。
在某些實施例中，提供一種固定劑量組合，其包含鎮吐藥劑及本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
作為另一實例，其他治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以單獨劑型同時提供至患者。
在一些實施例中，在隨後、或在與該等化合物及醫藥組合物接觸或將其投與之後(例如約一小時後、或約6小時後、或約12小時後、或約24小時後、或約48小時後)，向患者投與其他治療劑或方案。
在某些實施例中，鎮吐藥劑為5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)。在某些實施例中，鎮吐藥劑為昂丹司瓊。在某些實施例中，鎮吐藥劑為多巴胺受體拮抗劑。在某些實施例中，鎮吐藥劑為苯甲醯胺。在某些實施例中，鎮吐藥劑為甲氧氯普胺。
實例 實例 1 ：合成 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-( 二乙基磷醯基 )-3-( 甲胺基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5(4H)- 酮 ( 化合物 I)
向化合物
1-B1(1當量)於2-甲氧基乙醇(4體積)及H
2O (10.00當量)中之溶液中添加KOH (10.00當量)，在100-105℃加熱混合物12小時。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至10-20℃，逐份添加水(4體積)。將所得混合物倒入HCl (水溶液，2M，20體積)中。形成固體，且接著過濾混合物。在80-85℃，濾餅用ACN (4體積)漿化8小時。接著過濾混合物，收集濾餅且在真空下乾燥。獲得呈灰白色固體狀之化合物
1-B。
LC-MS：m/z 384.2(M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 12.85 (s, 1H), 12.01-12.27(m, 1H), 7.54 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.19 (d,
J= 4.0 Hz,1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 1H), 1.89-2.08 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 6H), 1.26-1.41 (m, 3 H)。
在低於25℃，向
1-A1(1.0當量)之2-MeTHF (2-3體積)溶液中緩慢添加6 M HCl (13.5當量)持續約3 h。在15~25℃攪拌10 h之後。在反應完全之後，將5 V H
2O及5 V乙酸乙酯添加至反應物中。觀測到兩個相分離。用18% NaOH將水相之pH調整至7~8。用5% NaOH水溶液將水相之pH進一步調整至9~10，過濾水相中之固體。在乾燥之後，獲得呈灰白色固體狀之化合物
1-A。
LC-MS：m/z 551.36 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 7.72 (q,
J= 4.8 Hz,1H), 7.35 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,
J= 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.11(d,
J= 4.8 Hz, 2H), 6.85-6.93 (m, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.73 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.19 (d,
J= 1.2 Hz, 6H), 1.88-1.97 (m, 4H), 1.11 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.95-1.04 (m, 6H)。
化合物I係由
1-A製備。在室溫攪拌1.10當量
1-B、1.5當量EDCI及1.6當量HOBt於8 V DMF中之混合物1小時。將
1-A及TEA (4.0當量)於7 V DMF中之溶液添加至
1-B於DMF中之溶液中。在室溫攪拌8小時之後，獲得產物。將30V H
2O添加至反應物中。反應混合物用DCM萃取兩次(10V及5V)。經合併之DCM溶液用15 V 7% NaHCO
3溶液洗滌。DCM溶液再次用5V H
2O洗滌。接著，將有機相切換為10 V EtOH。將~1.5V乙酸乙酯添加至混合物中。藉由過濾收集所沉澱固體。最後，產物用EtOH洗滌在真空下在40-50℃乾燥16-24 h。
LC-MS：m/z 916.4 (M+H)
+。
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 , 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d,
J= 8.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.30 (m, 5 H), 6.70 - 6.95 (m, 4 H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.45(br. s, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 2 H), 3.40 - 3.70 (m, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 3 H), 2.60-2.80 (m,3 H), 2.22 (d,
J= 1.6 Hz, 6 H), 1.88 - 1.96 (m, 4 H), 1.58 - 1.80 (m, 7 H), 1.43 (br. s, 3 H), 1.17 (br. s, 3 H), 0.95- 1.10 (m, 6 H)。
實例 2 ：合成化合物 I L- 精胺酸鹽
化合物I L-精胺酸鹽係由化合物I (1.0當量)及L-精胺酸(1.1當量)在IPA/H
2O (7:3 v/v)中之反應製備。在50-55℃攪拌~2 h之後，將2.38體積當量IPA及2 wt%晶種添加至澄清溶液中，之後混合物變得混濁。在攪拌2 h之後，將~15.5體積當量IPA逐滴添加至混合物中。在50-55℃攪拌8 h之後，在0-5℃進一步攪拌混合物10 h。藉由過濾收集所沉澱固體，用IPA洗滌，且在65-75℃乾燥，得到化合物I L-精胺酸鹽。
HR-MS：m/z 916.4048 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 7.71-7.73 (m, 1 H), 7.37-7.65(m, 2H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.00-7.21(m, 5H), 6.72-6.94(m, 2H), 6.74(br. s, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 4.70-4.81(m, 1H), 3.78-3.98(m, 2H), 3.28-3.46(m, 4H), 3.01-3.11(m, 2H), 2.66-2.90(m, 4H), 2.16-2.20(m, 6H), 1.88-1.95(m, 4H), 1.55-1.74(m, 10H), 1.13-1.35(m, 6H), 0.94-1.05(m, 6H)。
實例3：化合物I游離酸之多晶型物
使用游離酸(化合物I游離酸形式A)起始材料(其使用實例1中所描述之程序製備)研究化合物I游離酸之多晶型物。
在25℃及在50℃之大致溶解性
稱量約5 mg化合物I游離酸形式A至2 mL玻璃小瓶中。在25℃，添加20 µL各溶劑之等分試樣以溶解藥物物質。施用渦旋及音波處理以輔助溶解。所添加之各溶劑的最大體積為1 mL。藉由目視觀測測定大致溶解性。
稱量約10 mg化合物I游離酸形式A至2 mL玻璃小瓶中。在50℃，添加20 µL各溶劑之等分試樣以溶解藥物物質。施用渦旋及音波處理以輔助溶解。所添加之各溶劑的最大體積為1 mL。藉由目視觀測測定大致溶解性。兩個溶解性實驗之結果概述於表3-1中。
表 3-1 ： 在 25 ℃ 及在 50 ℃ 之大致溶解性的概述
//：未測試
化合物 I 游離酸形式 A 之多晶型物篩選製備化合物I游離酸形式A
| 溶劑 | 25 ℃ | 50 ℃ | ||
| 溶解性 (mg/mL) | 註釋 | 溶解性 (mg/mL) | 註釋 | |
| 水 | ＜5 | - | ＜5 | - |
| 甲醇 | ＜5 | 降低固體量 | ＜5 | 降低固體量 |
| 乙醇 | ＜5 | - | ＜5 | - |
| 丙酮 | 63-83 | - | 100-125 | - |
| 乙腈 | 63-83 | - | ＞500 | - |
| 四氫呋喃 | ＞250 | - | ＞500 | - |
| 2-MeTHF | 125-250 | - | 250-500 | - |
| 1,4-二㗁烷 | 125-250 | - | 250-500 | - |
| 乙酸乙酯 | ＜5 | 降低固體量 | ＜5 | 降低固體量 |
| 乙酸異丙酯 | ~5 | 幾乎澄清溶液 | 5-10 | - |
| MTBE | ＜5 | 降低固體量 | 5-10 | - |
| 庚烷 | ＜5 | - | ＜5 | - |
| 二氯甲烷 | 125-250 | - | // | - |
| DMSO | 125-250 | - | ＞250 | - |
| 甲苯 | 13-17 | - | 20-25 | - |
| IPA | ＜5 | 置於50℃，澄清溶液 | 5-10 | - |
化合物I游離酸形式A係使用實例1中所描述之程序製備。稱量約7.5 g最終產物，且在真空下在60℃乾燥約8 h。
1H-NMR顯示約0.4重量% EtOH殘餘(按莫耳比計，約0.08當量)。乾燥的游離酸形式A用於此部分中之後續多晶型物篩選實驗中。
在 25 ℃ 用溶劑平衡 2 週
基於大致溶解性結果，在速率為300-400 rpm之磁攪拌培養盤上，用攪拌棒將約50 mg化合物I游離酸形式A在0.2-1 mL溶劑中在25℃平衡2週。藉由以14,000 rpm離心，使所獲得懸浮液通過0.45 µm耐綸膜過濾器過濾。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，針對水合物進行額外分析，包括DSC、TGA、
1H-NMR及KF。結果概述於表3-2中。
表 3 -2 ： 在 25 ℃ 用溶劑平衡 2 週 之概述
//：未測試
在 50 ℃ 用溶劑平衡 1 週
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH | 形式A | // | - |
| EtOH | 形式A | // | - |
| 乙酸乙酯 | 形式A | // | - |
| 乙酸異丙酯 | 形式A | // | - |
| 丙酮 | 形式A | // | - |
| ACN | 形式F | // | - |
| MTBE | 形式C | // | - |
| 甲苯 | 形式A | // | - |
| 2-MeTHF | 形式A | // | 極少固體 |
| 1,4-二㗁烷 | 形式A | // | 極少固體 |
| MeOH/THF(v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| THF/庚烷(v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| 丙酮/水(v:v=1:1) a.w.=0.85 | 形式H | DSC：自約10℃起開始脫水 吸熱峰自約75℃起開始 熔融起點：208.6℃ 焓：24 J/g TGA：7.7%，在180℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：9.6% (等於~5.5當量水) | - |
| ACN/水(v:v=9:1) a.w.=0.87 | 形式D | // | - |
| THF/水(v:v=9:1) a.w.=0.71 | 形式E | // | - |
| DMSO/水(v:v=1:1) a.w.=0.68 | 類似於形式G， 低結晶度 | // | / |
| 水 | 形式A +形式C | // | / |
| ACN/水(v:v=9:1) a.w.=0.87 | 形式N | DSC：自約8℃起開始脫水 吸熱峰起點：75.9℃ 熔融起點：200.7℃ 焓：17 J/g TGA：約9.0%，在200℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：10.3% (等於約5.8當量水) | |
| IPA | 形式A | // | - |
基於大致溶解性結果，在速率為300-400 rpm之磁攪拌培養盤上，用攪拌棒將約60 mg化合物I游離酸形式A在0.2-1 mL溶劑中在50℃平衡1週。藉由以14,000 rpm離心，使所獲得懸浮液通過0.45 µm耐綸膜過濾器過濾。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，針對水合物進行額外分析，包括DSC、TGA、
1H-NMR及KF。結果概述於表3-3中。
表 3 -3 ： 在 50 ℃ 用溶劑平衡 1 週 之概述
//：未測試 在溫度循環下平衡
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH | 形式A | // | - |
| EtOH | 形式A | // | - |
| 乙酸乙酯 | 形式A | // | - |
| 乙酸異丙酯 | 形式A | // | - |
| 丙酮 | 形式A | // | - |
| ACN | 形式F | DSC：自約5℃起開始脫水 吸熱峰起點：117.4℃ 吸熱峰起點：153.7℃ 熔融起點：218.6℃ 焓：35 J/g TGA：1.2%，在200℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：1.7% (等於~0.9當量水) | - |
| MTBE | 形式C | // | - |
| 甲苯 | 形式A | // | - |
| 2-MeTHF | // | // | 凝膠 |
| 1,4-二㗁烷 | 形式A | // | - |
| MeOH/THF (v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| THF/庚烷(v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| 丙酮/水(v:v=1:1) a.w.=0.85 | 形式A | // | - |
| ACN/水 (v:v=9:1) a.w.=0.82 | // | // | 澄清溶液 |
| THF/水 (v:v=9:1) a.w.=0.73 | 形式E | // | - |
| DMSO/水 (v:v=1:1) a.w.=0.70 | 形式G | DSC：自約8℃起開始脫水 熔融起點：201.1℃ 焓：22 J/g TGA：8.5%，在55℃ 5.9%，在55-180℃ 1H-NMR：0.1當量DMSO (約0.7重量%) KF：14.1% (等於~8.4當量水) | - |
| 水 | 形式A+形式M | // | - |
| DMSO/水 (v:v=1:1) a.w.=0.70 | 形式L | DSC：自約6℃起開始脫水/去溶劑化 在脫水/去溶劑化後自約120℃起開始熔融 TGA：7.9%，在70℃ 7.4%，在70-200℃ 1H-NMR：1.8當量DMSO (約12.0重量%) KF：9.6% (等於約6.2當量水) | 在脫水/去溶劑化後自約120℃起開始熔融(藉由熔融點設備提供的像片) |
| IPA | 形式A | // | - |
基於大致溶解性結果，在5℃至50℃之間的溫度循環下在0.1℃/min之加熱/冷卻速率下，將約50 mg化合物I游離酸形式A在0.2~1 mL溶劑中平衡10個週期。在速率為300-400 rpm之磁攪拌培養盤上用攪拌棒執行該平衡。藉由以14,000 rpm離心，使所獲得懸浮液通過0.45 µm耐綸膜過濾器過濾。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，針對水合物進行額外分析，包括DSC、TGA、
1H-NMR及KF。結果概述於表3-4中。
表 3 -4 ： 在溫度循環下之平衡的概述
//：未測試
在非晶形式之情況下，在 25 ℃ 用溶劑平衡一週
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH | 形式A | // | - |
| EtOH | 形式A | // | - |
| 乙酸乙酯 | 形式A | // | - |
| 乙酸異丙酯 | 形式A | // | - |
| 丙酮 | 形式A | // | - |
| ACN | 形式B | DSC：自約4℃起開始脫水 熔融起點：192.1℃ 焓：21 J/g TGA：3.3%，在180℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：4.6% (等於~2.5當量水) | - |
| MTBE | 形式C | DSC：自約5℃起開始脫水 吸熱峰起點：127.5℃ 熔融起點：190.3℃ 焓：22 J/g TGA：5.5%，在180℃ 1H-NMR：0.2重量%殘餘MTBE (按莫耳比計，約0.02當量) KF：5.1% (等於~2.7當量水) | - |
| 甲苯 | 形式A | // | - |
| 2-MeTHF | // | // | 澄清溶液 |
| 1,4-二㗁烷 | // | // | 澄清溶液 |
| MeOH/THF (v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| THF/庚烷(v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| 丙酮/水(v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| ACN/水 (v:v=9:1) | 形式D | DSC：自約5℃起開始脫水 放熱峰起點：132.0℃ 吸熱峰起點：185.8℃ 熔融起點：215.0℃ 焓：29 J/g TGA：1.4%，在200℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：2.2% (等於~1.1當量水) | - |
| THF/水 (v:v=1:1) | 形式E | DSC：自約3℃起開始脫水 熔融起點：213.7℃ 焓：15 J/g TGA：2.5%，在200℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：10.3% (等於~5.8當量水) | 油轉化成顆粒 |
| DMSO/水 (v:v=1:1) | 形式A | // | - |
| 水 | 形式M +形式A | // | - |
在速率為300-400 rpm之磁攪拌培養盤上，用攪拌棒將約30 mg化合物I游離酸非晶形式在0.2-1 mL溶劑中在25℃平衡1週。藉由以14,000 rpm離心，使所獲得懸浮液通過0.45 µm耐綸膜過濾器過濾。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。結果概述於表3-5中。
表 3-5 ：在 非晶形式之情況下 ， 在 25 ℃ 用溶劑平衡一週之概述
藉由緩慢蒸發在室溫進行之結晶
| 溶劑 | XRPD | 註釋 |
| EtOH | 形式A | - |
| IPA | 形式A | - |
| 丙酮 | 幾乎非晶形式 | - |
| EA | 形式A | - |
| MTBE | 形式C | - |
| MEK | 形式A | - |
| 水 | 形式M | 低結晶度。 |
基於大致溶解性結果，將約20 mg化合物I游離酸形式A溶解於~1 mL溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器耐綸膜過濾器過濾。使澄清溶液在環境條件(約20-25℃，30-70% RH)下緩慢蒸發。藉由XRPD研究固體殘餘物。結果概述於表3-6中。
表 3 -6 ： 在室溫藉由緩慢蒸發結晶之概述
//：未測試
在室溫藉由快速蒸發進行之結晶
| 溶劑 | XRPD | 註釋 |
| 丙酮 | // | 黏稠材料 |
| 乙腈 | 非晶形式 | - |
| 四氫呋喃 | 非晶形式 | - |
| 2-MeTHF | 非晶形式 | - |
| IPAc | 形式A +形式H | - |
| 二氯甲烷 | 非晶形式 | - |
| 甲苯 | 非晶形式 | - |
基於大致溶解性結果，將約20 mg化合物I游離酸形式A溶解於0.2-1 mL溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。使澄清溶液在乾燥氮氣流下在室溫(約20-25℃)快速蒸發。藉由XRPD研究固體殘餘物。結果概述於表3-7中。
表 3 -7 ： 在室溫藉由快速蒸發進行之結晶的概述
藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液中結晶
| 溶劑 | XRPD |
| 丙酮 | 非晶形式 |
| 乙腈 | 非晶形式 |
| 四氫呋喃 | 非晶形式 |
| 2-MeTHF | 非晶形式 |
| IPAc | 非晶形式 |
| 二氯甲烷 | 非晶形式 |
| 甲苯 | 非晶形式 |
基於大致溶解性結果，在50℃，將約30 mg化合物I游離酸形式A溶解於極少量之所選擇溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。以0.1℃/min，將澄清溶液冷卻至5℃。將在5℃無沉澱之樣本進一步冷卻至-20℃。藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。結果概述於表3-8中。
表 3 -8 ： 藉由減緩冷卻自熱飽和溶液中結晶之概述
//：未測試
藉由快速冷卻自熱飽和溶液中結晶
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| 丙酮 | // | 澄清溶液，在-20℃ | - |
| 乙腈 | 形式B | // | - |
| IPAc | 形式A | // | - |
| 甲苯 | 形式A | // | - |
| THF/水(v:v=1:1) | // | // | 油 |
| THF/MTBE (v:v=2:1) | // | 澄清溶液，在-20℃ | - |
| 2-MeTHF/庚烷(v:v=2:1) | 形式A | // | - |
基於大致溶解性結果，在50℃，將約30 mg化合物I游離酸形式A溶解於極少量之所選擇溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將澄清溶液置於5℃攪拌培養盤中且攪動。藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。結果概述於表3-9中。
表 3 -9 ： 藉由快速冷卻自熱飽和溶液中結晶之概述
//：未測試
藉由添加反溶劑進行之結晶
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| 丙酮 | // | 澄清溶液，在-20℃ | - |
| 乙腈 | 形式F | // | - |
| IPAc | // | 澄清溶液，在-20℃ | - |
| 甲苯 | 形式A | // | - |
| THF/水(v:v=1:1) | // | // | 油 |
| THF/MTBE (v:v=2:1) | // | 澄清溶液，在-20℃ | - |
| 2-MeTHF/庚烷(v:v=2:1) | 形式A | // | - |
基於大致溶解性結果，在環境溫度(約20-25℃)，將約40 mg化合物I游離酸形式A溶解於極少量之所選擇良好溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將4-8倍反溶劑緩慢添加至澄清溶液中，直至大量固體沉澱出。藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。結果概述於表3-10中。
表 3 -10 ： 藉由添加反溶劑進行之結晶的概述
//：未測試
藉由反向添加反溶劑進行之結晶
| 溶劑 (mL) | 反溶劑 (mL) | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| 丙酮(1) | 庚烷(2.5) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 懸浮液→油→懸浮液 |
| ACN (0.5) | EtOAc (2) | 形式A | // | 澄清溶液→懸浮液 |
| ACN (0.5) | EtOH (2) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 澄清溶液→懸浮液 |
| THF (0.15) | EtOH (0.6) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 澄清溶液→懸浮液 |
| 2-MeTHF (0.25) | EA (1) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 澄清溶液→懸浮液 |
| 1,4-二㗁烷(0.35) | 水(0.35) | 形式E | 在平衡10天之後：形式H | 懸浮液→黏稠材料→懸浮液 |
| DCM (0.2) | 庚烷(0.4) | 形式A | // | 懸浮液→黏稠材料→懸浮液 |
| 甲苯(3) | 庚烷(12) | 非晶形式 | 在平衡10天之後：非晶形式 | 懸浮液 |
基於大致溶解性結果，在環境溫度(約20-25℃)，將約40 mg化合物I游離酸形式A溶解於極少量之所選擇良好溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將澄清溶液迅速添加至4-8倍反溶劑中。藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，針對水合物進行額外分析，包括DSC、TGA、
1H-NMR及KF。結果概述於表3-11中。
表 3 -11 ： 藉由反向添加反溶劑進行之結晶的概述
//：未測試
藉由蒸氣擴散進行之結晶
| 溶劑 (mL) | 反溶劑 (mL) | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| 丙酮(1) | 庚烷(4) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 懸浮液→油→懸浮液 |
| ACN (0.5) | EtOAc (2) | 形式A | // | 澄清溶液→懸浮液 |
| ACN (0.5) | EtOH (2) | // | // | 澄清溶液，在通風櫥中蒸發：形式A |
| THF (0.15) | EtOH (0.6) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 澄清溶液→懸浮液 |
| 2-MeTHF (0.25) | EtOAc (1) | 形式A | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 澄清溶液→懸浮液 |
| 1,4-二㗁烷(0.35) | 水(1.4) | 非晶形式 | 在平衡10天之後：形式I DSC：自約13℃起開始脫水 熔融起點：198.9℃ 焓：9 J/g TGA：7.4%，在200℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | 懸浮液 |
| DCM (0.2) | 庚烷(0.8) | 形式A | // | 懸浮液→黏稠材料→懸浮液 |
| 甲苯(3) | 庚烷(12) | 非晶形式 | 在平衡10天之後：非晶形式 | 懸浮液 |
基於大致溶解性結果，在環境溫度(約20-25℃)，將約30 mg化合物I游離酸形式A溶解於極少量之所選擇溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將澄清溶液轉移至無蓋之4 mL玻璃小瓶中。接著，將此等4 mL無蓋小瓶置於40 mL玻璃小瓶中。向40 mL小瓶中添加反溶劑。接著，將此等40 mL小瓶蓋緊且置於環境溫度(約20-25℃)長達14天。藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。結果概述於表3-12中。
表 3 -12 ： 藉由蒸氣擴散進行之結晶的概述
//：未測試
藉由加熱 - 冷卻 DSC 進行 之結晶
| 溶劑 (μL) | 反溶劑 (μL) | XRPD | 註釋 |
| 2-MeTHF (200) | MeOH (800) | // | 澄清溶液，在通風櫥中蒸發：形式A |
| DMSO (100) | EtOH (400) | 形式A | - |
| DMSO (100) | EtOAc (400) | // | 澄清溶液，在通風櫥中蒸發：幾乎非晶形式 |
| 1,4-二㗁烷(200) | EtOAc (800) | // | 澄清溶液，在通風櫥中蒸發：黏稠材料 |
藉由兩種不同加熱-冷卻DSC循環研究化合物I游離酸形式A之多晶型行為。結果概述於表3-13中。
表 3 -13 ： 藉由加熱 - 冷卻 DSC 進行 之結晶的概述
藉由變溫 XRPD 進行 之多晶型物的相互關係研究
| 加熱 - 冷卻循環 | 熱事件 |
| 循環1 步驟1：0℃至230℃，以10℃/min； 步驟2：230℃至-20℃，以20℃/min； 步驟3：再加熱至250℃，以10℃/min。 | 自約7℃起開始脫水 兩個組合吸熱峰T onset：202.6℃ T g：179.9℃ |
| 循環2 步驟1：0℃至230℃，以10℃/min； 步驟2：230℃至-20℃，以2℃/min； 步驟3：再加熱至250℃，以10℃/min。 | 自約12℃起開始脫水 兩個組合吸熱峰T onset：202.2℃ T g：179.7℃ |
藉由變溫XRPD (VT-XRPD)研究化合物I游離酸多晶型物之間的相互關係。結果概述於表3-14中。
表 3 -14 ： VT-XRPD 實驗之概述
水活性實驗
| 初始多晶型物 | 溫度( 條件) | XRPD | 註釋 |
| 形式A | 25℃ (初始) | 形式A | - |
| 120℃ (N 2) | 形式A1 | - | |
| 25℃ (N 2) | 形式A1 | - | |
| 25℃ | 形式A | DSC：自約4℃起開始脫水 | |
| 形式C | 25℃ (初始) | 形式C | 形式C之加熱-冷卻DSC： 循環1：吸熱峰起點：130.7℃ 循環2：放熱峰起點：107.3℃ |
| 100℃ (N 2) | 形式C1 | ||
| 150℃ (N 2) | 形式C2 | ||
| 25℃ | 形式C及形式C1之物理混合物 | DSC：自約13℃起開始脫水 | |
| 形式F | 25℃ (初始) | 形式F | - |
| 90℃ (N 2) | 形式F1 | ||
| 130℃ (N 2) | 形式F1 | ||
| 180℃ (N 2) | 形式F1 | ||
| 25℃ | 形式F | ||
| 形式H | 25℃ (初始) | 形式H | - |
| 60℃ (N 2) | 形式E1 | ||
| 150℃ (N 2) | 形式E1 | ||
| 25℃ | 形式E及形式E1之物理混合物 | DSC：自約12℃起開始脫水 | |
| 形式I | 25℃ (初始) | 形式I | |
| 120℃ (N 2) | 形式I1 | ||
| 25℃ (N 2) | 形式I | ||
| 形式J | 25℃ (初始) | 形式J | - |
| 150℃ (N 2) | 形式D1 | ||
| 200℃ (N 2) | 形式D1 | ||
| 25℃ | 形式D | ||
| 形式K | 25℃ (初始) | 形式K | - |
| 100℃ (N 2) | 形式B1 | ||
| 25℃ (N 2) | 形式K | ||
| 形式N | 25℃ (初始) | 形式N | - |
| 75℃ (N 2) | 形式N1 | ||
| 120℃ (N 2) | 形式N1 | ||
| 25℃ (環境條件持續約20 h) | 形式N |
在25℃在MeOH/水系統中進行水活性實驗，以測定化合物I游離酸形式A、形式C、形式E、形式F、形式H、形式I、形式J、形式K、形式M及形式N間的關鍵水活性。將約1.5 mg各樣本添加至0.2 mL MeOH/水系統飽和溶液中。分別在25℃攪拌所獲得懸浮液3天。藉由離心過濾分離固體部分(濕潤濾餅)且藉由XRPD進行研究。結果概述於表3-15中。
表 3 -15 ： 水活性實驗之概述
注意：水活性係藉由UNIFAC法計算
結論
| 形式 A 、C 、E 、F 、H 、I | |
| 溶劑 | 在25 ℃ 在3 天後之XRPD |
| MeOH (a.w.=0)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=935:65) (a.w.=0.2)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=840:160) (a.w.=0.4)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=690:310) (a.w.=0.6)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=420:580) (a.w.=0.8)* | 形式A |
| 水(a.w.=1)* | 形式M |
| 形式 A 、J 、K 、M 、N | |
| MeOH(a.w.=0)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=935:65) (a.w.=0.2)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=840:160) (a.w.=0.4)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=690:310) (a.w.=0.6)* | 形式A |
| MeOH/水(v:v=420:580) (a.w.=0.8)* | 形式A |
| 水(a.w.=1)* | 形式N |
使用游離酸形式A作為起始材料，自篩選實驗獲得化合物I游離酸之總共12種穩定結晶多晶型物。游離酸形式M為低結晶度之介穩定水合物，且游離酸形式L為與游離酸形式N同構的DMSO-水異質溶劑合物。
游離酸形式 A
化合物I游離酸形式A係藉由實例1中所描述之程序，經由化合物I游離酸於EtOAc中之漿液在室溫2天製備。游離酸形式A之XRPD顯示於圖4A中。游離酸形式A之DSC曲線顯示於圖4B中，其在49.7℃及211.3℃顯示兩個吸熱峰。游離酸形式A之TGA曲線顯示於圖4C中，其至200℃顯示2.3%之重量損失。
游離酸形式 B
化合物I游離酸形式B係藉由游離酸形式A在乙腈中在溫度循環下平衡，或經由化合物I游離酸形式A於ACN中之飽和溶液緩慢冷卻結晶製備。游離酸形式B之XRPD顯示於圖5A中。游離酸形式B之DSC曲線顯示於圖5B中，其在32.4℃及199.0℃顯示兩個吸熱峰。游離酸形式B之TGA曲線顯示於圖5C中，其至180℃顯示3.3%之重量損失。
游離酸形式 C
化合物I游離酸形式C係藉由游離酸形式A在MTBE中平衡來製備。游離酸形式C之XRPD顯示於圖6A中。游離酸形式C之DSC曲線顯示於圖6B中，其在31.7℃、134.9℃及194.7℃顯示三個吸熱峰。游離酸形式C之TGA曲線顯示於圖6C中，其至180℃顯示5.5%之重量損失。
游離酸形式 D
化合物I游離酸形式D係藉由游離酸形式A在ACN/水(9:1 v/v)中平衡來製備。游離酸形式D之XRPD顯示於圖7A中。游離酸形式D之DSC曲線顯示於圖7B中，其顯示在36.1℃、198.1℃及223.9℃三個吸熱峰，以及在133.7℃放熱峰。游離酸形式D之TGA曲線顯示於圖7C中，其至200℃顯示1.4%之重量損失。
游離酸形式 E
化合物I游離酸形式E係藉由游離酸形式A在THF/水(9:1 v/v)中平衡來製備。游離酸形式E之XRPD顯示於圖8A中。游離酸形式E之DSC曲線顯示於圖8B中，其在43.6℃及223.9℃顯示兩個吸熱峰。游離酸形式E之TGA曲線顯示於圖8C中，其至200℃顯示2.5%之重量損失。
游離酸形式 F
化合物I游離酸形式F係藉由游離酸形式A在乙腈中平衡來製備。游離酸形式F之XRPD顯示於圖9A中。游離酸形式F之DSC曲線顯示於圖9B中，其在46.2℃、121.0℃、159.4℃及230.4℃顯示四個吸熱峰。游離酸形式F之TGA曲線顯示於圖9C中，其至200℃顯示1.2%之重量損失。
游離酸形式 G
化合物I游離酸形式G係藉由將游離酸形式A在DMSO/水(1:1 v/v)中平衡來製備。游離酸形式G之XRPD顯示於圖10A中。游離酸形式G之DSC曲線顯示於圖10B中，其在52.9℃及208.7℃處顯示兩個吸熱峰。游離酸形式G之TGA曲線顯示於圖10C中，其顯示直至55℃，8.5%之重量損失，以及自55-180℃，另外5.9%之重量損失。
游離酸形式 H
化合物I游離酸形式H係藉由在25℃將游離酸形式A在丙酮/水(1:1 v/v)中平衡來製備。游離酸形式H之XRPD顯示於圖11A中。游離酸形式H之DSC曲線顯示於圖11B中，其在51.3℃、105.5℃及217.2℃處顯示三個吸熱峰。游離酸形式H之TGA曲線顯示於圖11C中，其顯示直至180℃，7.7%之重量損失。
游離酸形式 I
化合物I游離酸形式I係藉由反向添加反溶劑(水)由含游離酸形式A之1,4-二㗁烷來製備。游離酸形式I之XRPD顯示於圖12A中。游離酸形式I之DSC曲線顯示於圖12B中，其在41.5℃及207.3℃處顯示兩個吸熱峰。游離酸形式I之TGA曲線顯示於圖12C中，其顯示直至200℃，7.4%之重量損失。
游離酸形式 J
化合物I游離酸形式J係自將游離酸形式D儲存在環境溫度條件(23-27℃，50-70% RH)下2週獲得。游離酸形式J之XRPD顯示於圖13A中。游離酸形式J之DSC曲線顯示於圖13B中，其在68.6℃及221.2℃處顯示兩個吸熱峰。游離酸形式J之TGA曲線顯示於圖13C中，其顯示直至200℃，2.2%之重量損失。
游離酸形式 K
化合物I游離酸形式K係自將游離酸形式B儲存在環境溫度條件(23-27℃，50-70% RH)下2週獲得。游離酸形式K之XRPD顯示於圖14A中。游離酸形式K之DSC曲線顯示於圖14B中，其在46.1℃及198.4℃處顯示兩個吸熱峰。游離酸形式K之TGA曲線顯示於圖14C中，其顯示直至70℃，2.4%之重量損失，以及自70-170℃，另外2.6%之重量損失。
游離酸形式 L
化合物I游離酸形式L為DMSO-水異質溶劑合物。其與水合物形式N同構。其係藉由在50℃平衡由DMSO/水(v:v=1:1)獲得。DSC顯示始於約6℃之脫水/去溶劑化峰，及自約120℃開始之吸熱峰。根據DSC熱譜圖及藉由熔融設備之觀測，始於約120℃之吸熱峰為脫水/去溶劑化伴隨熔融。在熔融之後未觀測到再結晶。TGA顯示在70℃處約7.9%重量損失；以及自70℃至200℃，約7.4%重量損失。KF顯示9.6%水含量(按莫耳比計，約6.2當量)。
1H-NMR顯示1.8當量DMSO (約12.0重量%)。
游離酸形式 M
化合物I游離酸形式M為介穩定水合物。其係藉由在25℃平衡藉由使用非晶形式作為起始材料由水獲得。藉由添加形式N種將其轉化成形式N。
游離酸形式 N
化合物I游離酸形式N係藉由在50℃將游離酸形式A在DMSO/水(1:1 v/v)中平衡來製備。游離酸形式N之XRPD顯示於圖17A中。游離酸形式N之DSC曲線顯示於圖17B中，其在68.6℃、81.0℃及207.7℃處顯示三個吸熱峰。游離酸形式N之TGA曲線顯示於圖17C中，其顯示直至200℃，9.0%之重量損失。
總而言之，化合物I游離酸形式A為寬水活性在0至0.8範圍內之最穩定的多晶型物。其顯示良好化學及物理穩定性且僅具有略微吸濕性。其顯示在加熱後可逆的脫水-水合作用行為，且水合作用動力學較快。儘管其在水中轉化成另一水合物形式N，但游離酸形式A在92.5%RH下整體穩定長達1週。因此，建議將化合物I游離酸形式A作為最佳多晶型物用於進一步研發。
所使用溶劑之縮寫
溶劑縮寫列舉於表3-16中。
表3-16：溶劑縮寫清單
儀器及方法 XRPD
| 縮寫 | 溶劑 | 縮寫 | 溶劑 |
| MeOH | 甲醇 | THF | 四氫呋喃 |
| EtOH | 乙醇 | 2-MeTHF | 2-甲基四氫呋喃 |
| IPA | 異丙醇 | DCM | 二氯甲烷 |
| MIBK | 4-甲基-2-戊酮 | ACN | 乙腈 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 | DMSO | 二甲亞碸 |
| IPAc | 乙酸異丙酯 | DMAc | N,N-二甲基乙醯胺 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 | NMP | 1-甲基-2-吡咯啶酮 |
| CHCl 3 | 氯仿 | MEK | 甲基乙基酮 |
| PG | 丙二醇 |
在Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀上收集XRPD資料。詳細參數列舉於表3-17中。
表 3 -17 ： XRPD 測試之參數
變溫 XRPD XRPD
| X 射線粉末繞射儀 (XRPD) | |
| 儀器 | Bruker D8 Advance |
| X射線幾何構型 | 反射 |
| 偵測器 | LYNXEYE_XE_T (1D模式) |
| 開放角 | 2.9° (最大) |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 主光束路徑狹縫 | 雙主電動狹縫：20.0 mm×樣本長度；主Soller狹縫：2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 次Soller狹縫：2.5° |
| 掃描模式 | 連續掃描 |
| 掃描類型 | 交鎖偶聯(Locked coupled) |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.3秒/步 |
| 掃描範圍 | 2°至40° |
| 樣本旋轉速度 | 15 rpm |
| 樣本固持器 | 扁平單晶矽 |
對於變溫XRPD (VT-XRPD)分析而言，使用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀。所使用之XRPD參數列舉於表3-18中。
表 3 -18 ： VT-XRPD 測試之參數
DSC 及 TGA
| 儀器 | Bruker D8 Advance |
| X射線幾何構型 | 反射 |
| 偵測器 | LYNXEYE (1D模式) |
| 開放角 | 2.1° (最大) |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 主光束路徑狹縫 | 發散固定狹縫：0.6 mm；主Soller狹縫：2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 次Soller狹縫：2.5° |
| 掃描模式 | 連續掃描 |
| 掃描類型 | 交鎖偶聯 |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.6秒/步 |
| 掃描範圍 | 4°至40° |
| 非環境階段 | CHC Plus +室 |
使用來自TA Instruments之TA Discovery 2500收集DSC資料。使用來自TA Instruments之Discovery 5500進行TGA。所使用之詳細參數列舉於表3-19中。
表3-19：DSC及TGA測試之參數
DVS
| 差示掃描量熱計 (DSC) | |
| 儀器 | TA Discovery 2500 |
| 樣本盤 | Tzero盤及具有直徑為0.7 mm之針孔的Tzero密封蓋 |
| 溫度範圍 | 0至250℃ 0至280℃ |
| 加熱速率 | 10℃/min |
| 氮氣流量 | 50 mL/min |
| 樣本質量 | 約1-2 mg |
| 熱解重量分析 (TGA) | |
| 儀器 | Discovery 5500 |
| 樣本盤 | 鋁，敞開的 |
| 起始溫度 | 環境條件(低於35℃) |
| 最終溫度 | 300℃ |
| 加熱速率 | 10℃/min |
| 氮氣流量 | 餘量10 mL/min；樣本室25 mL/min |
| 樣本質量 | 約2-10 mg |
經由SMS (表面量測系統) DVS Intrinsic或ProUmid SPSx-1µ Advance量測DVS。DVS測試之詳細參數列舉於表3-20中。
表3-20：DVS測試之參數
KF
| 方法 1 ( 對於 水合物 ) | |
| 儀器 | Intrinsic |
| 總氣體流量 | 200 sccm |
| 烘箱溫度 | 25℃ |
| 溶劑 | 水 |
| 方法 | 循環：40-95-0-95-40% RH 階段梯度(Stage Step)：10% 平衡：0.002 dm/dt (%/min) 最小dm/dt穩定性持續時間：60 min 最大dm/dt階段時間：360 min |
| 樣本質量 | 約10 mg |
| 方法 2 ( 對於水合物 ) | |
| 儀器 | ProUmid SPSx-1µ Advance |
| 總氣體流量 | 最大4,000 mL/min |
| 烘箱溫度 | 25℃ |
| 溶劑 | 水 |
| 方法 | 循環：40-95-0-95-40% RH 階段梯度：10% RH 平衡：各步240 min |
| 樣本質量 | ~5-50 mg |
使用來自Mettler Toledo之Coulometric KF Titrator C30或Metrohm 851/885 system收集Karl Fischer資料。所使用之詳細參數列舉於表3-21中。
表3-21：KF測試之參數
1 H NMR
| 方法 1 | |
| 儀器 | Mettler Toledo Coulometric KF Titrator C30 |
| 方法 | 庫侖法(Coulometric) |
| 樣本質量 | 約1-10 mg |
| 方法 2 | |
| 儀器 | Metrohm 851/885 system |
| 方法 | 庫侖法 |
| 烘箱溫度 | 120℃ |
| 萃取時間 | 120 s |
| 氮氣流量 | 50 mL/min |
| 樣本質量 | ~5-30 mg |
使用DMSO-
d
6 作為溶劑，在Bruker Avance-AV 400MHz NMR上收集
1H NMR資料。所使用之詳細參數列舉於表3-22中。
表3-22：
1H NMR量測之參數
實例4：化合物I游離酸形式A之評估
化合物I游離酸形式A之物理化學特徵
| 儀器 | Bruker Avance-AV 400M |
| 頻率 | 400 MHz |
| 探針 | 5 mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD Z108618/0406 |
| 掃描次數 | 8 |
| 溫度 | 297.6 K |
| 弛豫延遲 | 1秒 |
為了獲得無殘餘溶劑之代表樣本，使用以下程序來製備化合物I游離酸形式A。此批次用於此部分中之評估。
稱量約500 mg化合物I游離酸形式A至20 mL玻璃小瓶中。將4 mL EtOAc添加至小瓶中。以200 rpm之速率，在25℃攪拌所獲得懸浮液。保持在25℃攪拌懸浮液約2天。藉由離心收集固體且接著將其置於環境條件(23-27℃，50%-70% RH)下約20 h。獲得約443 mg游離酸形式A (產率：89%)。
整體穩定性
將化合物I游離酸形式A置於敞開容器中25℃/92.5% RH下、敞開容器中40℃/75% RH下、及密閉容器中60℃下持續1週。儲存後之樣本藉由XRPD及HPLC表徵且檢測顏色變化。結果概述於表4-1中。對於所有3個儲存條件，均未觀測到形態或純度變化。
表 4 -1 ：整體 穩定性之概述
水吸附及解吸附實驗
| 初始純度 | 97.8% | |
| 純度 | 顏色 | |
| 固態， 25 ℃ /92.5% RH ， 敞開容器， 1 週 | ||
| 整體 (HPLC) | 97.8% | 無顏色變化 |
| 整體 (XRPD) | 無形式變化 | |
| 固態， 40 ℃ /75% RH ， 敞開容器， 1 週 | ||
| 整體 (HPLC) | 97.7% | 無顏色變化 |
| 整體 (XRPD) | 無形式變化 | |
| 固態， 60 ℃ ，密閉容器， 1 週 | ||
| 整體 (HPLC) | 97.8% | 無顏色變化 |
| 整體 (XRPD) | 無形式變化 |
藉由在25℃之DVS，用40-95-0-95-40% RH之週期，dm/dt 0.002，最小平衡時間60 min，且最大平衡時間360 min，來研究化合物I游離酸形式A之水吸附及解吸附行為。在DVS測試之後量測XRPD以測定形式變化。結果概述於表4-2中。
表 4 -2 ： DVS 測試之概述
壓縮模擬實驗
| 方法 | 40-95-0-95-40% RH，dm/dt 0.002，最小平衡時間60 min，最大平衡時間360 min，25℃ | ||||
| 在 25 ℃ 之相對濕度 | 第 1 解吸附重量 % 變化 | 第 1 吸附重量 % 變化 | 第 2 解吸附重量 % 變化 | 第 2 吸附重量 % 變化 | |
| 0% | N/A | 0.0 | 0.0 | N/A | |
| 10% | N/A | 0.8 | 1.1 | N/A | |
| 20% | N/A | 1.5 | 1.4 | N/A | |
| 30% | N/A | 1.8 | 1.7 | N/A | |
| 40% | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |
| 50% | 2.2 | 2.2 | 2.3 | 2.2 | |
| 60% | 2.4 | 2.4 | 2.5 | 2.4 | |
| 70% | 2.5 | 2.5 | 2.6 | 2.5 | |
| 80% | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.7 | |
| 90% | 2.8 | 2.9 | 2.8 | 2.8 | |
| 95% | 3.0 | 3.0 | 2.9 | 2.9 | |
| DVS 測試後之 XRPD | 無形式變化 | ||||
| 吸濕性 | 自40% RH至95% RH輕微吸濕性 | ||||
在2.5 MPa、5M Pa及10 MPa下用液壓機壓縮約20 mg化合物I游離酸形式A 5分鐘。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。結果概述於表4-3中。對於所有條件，均觀測到結晶度降低，但形態保持不變。
表 4 -3 ： 壓縮模擬實驗之概述
乾式研磨模擬實驗
| 壓力 | XRPD |
| 10 MPa | 無形式變化 結晶度降低 |
| 5 MPa | 無形式變化 結晶度略微降低 |
| 2.5 MPa | 無形式變化 結晶度略微降低 |
用研缽及研杵將約20 mg化合物I游離酸形式A手動研磨3 min。藉由XRPD，未觀測到形式或結晶度變化。
濕式造粒模擬實驗
將水或乙醇逐滴添加至約20 mg化合物I游離酸形式A中，直至樣本足夠潤濕。用研缽及研杵輕緩地研磨濕樣本。使造粒後樣本在環境條件下乾燥10 min。結果概述於表4-4中。對於用水潤濕之樣本，藉由XRPD未觀測到形式或結晶度變化。對於用乙醇潤濕之樣本，藉由XRPD觀測到無形式變化及結晶度略微降低。
表 4 -4 ： 濕式造粒實驗之概述
結論
| 造粒溶劑 | XRPD |
| 水 | 無形式變化 無明顯的結晶度降低 |
| 乙醇 | 無形式變化 結晶度略微降低 |
評估化合物I游離酸形式A之整體穩定性、吸濕性、壓縮模擬及乾式/濕式造粒模擬實驗。游離酸形式A在一週內在所有3個條件下受壓後物理上且化學上穩定。在整體穩定性研究之後，觀測到無形式變化及無明顯的化學降解。自40% RH至95% RH，游離酸形式A具有輕微吸濕性，其中具有1.0%水分吸收。在DVS測試之後，所獲得樣本仍為游離酸形式A。游離酸形式A顯示對於手動研磨及藉由使用水作為分散劑之濕式造粒具有良好耐受，其中無形式變化且無明顯的結晶度降低。在藉由使用EtOH作為分散劑之濕式造粒以及在2.5 MPa及5 MPa下進行壓縮實驗之後，游離酸形式A顯示無形式變化及略微結晶度降低。在10 MPa下進行壓縮之後，游離酸形式A顯示無形式變化但明顯的結晶度降低。
儀器及方法
所使用之XRPD及DVS儀器與方法與實例3中相同。
HPLC
在Agilent 1260 InfinityII Binary Pump儀上收集HPLC資料。詳細參數列舉於表4-5中。
表 4 -5 ： HPLC 之 參數
實例 5 ：額外鹽篩選實驗
| 高效液相層析 (HPLC) | |
| 儀器 | Agilent 1260 infinityII Binary Pump |
| HPLC方法 | 波長：220 nm 管柱：Waters Xbridge C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm 偵測器：DAD 管柱溫度：45℃ 流速：0.8 mL /min 移動相A：5 mM NH 4OAc水溶液 移動相B：ACN: 甲醇=50:50(v/v) 稀釋劑：ACN:水= 70:30 (v/v) 注射體積：5 μL 梯度： 時間(min) 移動相A (%) 移動相B (%) 初始 90 10 10.00 47 53 40.00 44 56 50.00 5 95 55.00 5 95 56.00 90 10 60.00 90 10 |
用五種相對離子作為鹽形成劑進行額外鹽篩選。將大致200 mg化合物1游離酸形式A添加至適合量之丙酮或ACN中，得到澄清溶液。將1.0當量所選擇相對離子溶解於水中。將溶液混合且施用旋轉蒸發，得到非晶形固體。藉由IR確認所獲得固體之鹽形成。接著，將非晶形固體在不同溶劑中平衡，得到結晶鹽。丙酮、ACN、THF、DCM及乙醇/水(1:1，v/v)用作結晶溶劑。結果概述於表5-1中。獲得2種結晶鹽命中(鈉鹽形式A及L-精胺酸鹽形式A)，其藉由XRPD、TGA、DSC及NMR或HPLC/IC進行表徵。
表 5 -1 ： 化合物 I 之額外鹽篩選的概述
| 相對離子 | 丙酮 | ACN | THF | DCM | EtOH/ 水 (1:1 ， v:v) |
| 游離酸形式A | 游離酸形式A | 澄清溶液 | 澄清溶液 | 澄清溶液 | 游離酸形式A |
| 氫氧化鈉 | 鈉鹽形式A | 鈉鹽形式A | 澄清溶液 | 澄清溶液 | PLM：無雙折射 |
| 氫氧化鉀 | 澄清溶液 | 澄清溶液 | 澄清溶液 | 澄清溶液 | 游離酸形式A |
| 氫氧化鎂 | 低結晶度 | 低結晶度 | 低結晶度 | 澄清溶液 | 游離酸形式A |
| 乙酸鈣 | 低結晶度 | 物理混合物(游離酸形式A +乙酸鈣) | 低結晶度 | 澄清溶液 | 物理混合物(游離酸形式A +乙酸鈣) |
| L-精胺酸 | L-精胺酸鹽形式A | 非晶形式 | L-精胺酸鹽形式A | PLM：無雙折射 | 游離酸形式A |
將獲自上文之澄清溶液進一步緩慢冷卻至5℃。在5℃攪拌2天之後無固體沉澱出。藉由反溶劑添加進一步處理溶液。將所獲得懸浮液離心，得到固體，將該等固體在50℃在真空下乾燥2 h且藉由XRPD分析。結果概述於表5-2中。獲得兩種新的結晶鹽命中(鉀鹽形式A及鈉鹽形式B)。
表 5 -2 ： 藉由反溶劑添加進行之化合物 I 之鹽篩選
//：未進行
化合物I鹽形式之表徵
| 相對離子 | 丙酮 | ACN | THF | DCM |
| 游離酸形式A | // | 添加甲苯→澄清溶液 | 添加甲苯→澄清溶液 | 添加庚烷→ 游離酸形式A |
| 氫氧化鈉 | // | // | 添加水→鈉鹽形式B | 添加庚烷→非晶形 |
| 氫氧化鉀 | 添加MTBE →鉀鹽形式A | 添加甲苯→澄清溶液 | 添加甲苯→澄清溶液 | 添加庚烷→凝膠 |
| 氫氧化鎂 | // | // | // | 添加庚烷→凝膠 |
| 氫氧化鈣 | // | // | // |
自鹽篩選及其他實驗獲得四種鹽形式，其藉由XRPD、TGA及DSC表徵。使用HPLC/IC或
1H NMR測定鹽化學計量。所有表徵結果概述於表5-3中。
表5-3：化合物I鹽之表徵概述
//：指示由於樣本不足而未測試
鈉鹽
| 鹽 | 在120℃之重量損失(%) | 吸熱(℃，峰) | 莫耳比(鹼:FA) |
| 鈉鹽形式A | 1.8 | 66.5 | 1.0 |
| 鈉鹽形式B | // | // | // |
| 鉀鹽形式A | 1.4 | 50.9，166.2，237.7 | 0.9 |
| L-精胺酸鹽形式A | 2.4 | 57.3 | 1.0 |
化合物I鈉鹽形式A (鈉鹽形式A)係經由在室溫將游離酸形式A及等莫耳NaOH漿化於丙酮中4天獲得。
化合物I鈉鹽形式A之TGA/DSC曲線顯示直至120℃，1.8%之重量損失，以及在66.5℃ (峰)處之吸熱。
1H NMR顯示丙酮/API之莫耳比為0.37 (2.3 wt%)。HPLC/IC顯示莫耳比為1.0 (鹼/FA)。
化合物I鈉鹽形式B (鈉鹽形式B)係經由如下來獲得：在室溫將游離酸形式A及等莫耳NaOH漿化於THF中4天，緩慢冷卻至5℃且攪拌2天，隨後添加反溶劑(水)。XRPD圖呈現於圖19A中。
鉀鹽
化合物I鉀鹽形式A (鉀鹽形式A)係經由如下來獲得：在室溫將游離酸形式A及等莫耳KOH漿化於丙酮中4天，緩慢冷卻至5℃且攪拌2天，隨後添加反溶劑(MTBE)。XRPD圖呈現於圖20A中。
化合物I鉀鹽形式A (鉀鹽形式A)之DSC曲線呈現於圖20B中，其在50.9℃、166.2℃及237.7℃ (峰)處顯示三個吸熱。TGA曲線呈現於圖20C中，其顯示直至130℃，1.4%之重量損失。
1H NMR顯示MTBE/API之莫耳比為0.45 (4.1 wt%)且丙酮/API之莫耳比為0.04 (0.3 wt%)。HPLC/IC結果顯示莫耳比為0.9 (鹼/FA)。
L-精胺酸鹽
化合物I L-精胺酸鹽形式A (L-精胺酸形式A)係經由在室溫將游離酸形式A及等莫耳L-精胺酸漿化於THF中4天來獲得。
L-精胺酸鹽形式A之TGA/DSC曲線顯示直至120℃，2.4%之重量損失，以及在57.3℃ (峰)處之吸熱。
1H NMR顯示L-精胺酸/API之莫耳比為1.0且THF/API之莫耳比為0.2 (1.5 wt%)。
再製備所選擇鹽
選擇鈉鹽形式A、鈉鹽形式B及L-精胺酸鹽形式A用於再製備。為了製備鈉鹽形式B，將大致40 mg游離酸形式A及1.0當量氫氧化鈉攪拌於0.6 mL水中。在50℃攪拌4天之後，取出懸浮液且離心。藉由XRPD分析所獲得固體，其顯示僅獲得非晶形式。
鈉鹽形式A及L-精胺酸鹽形式A成功地在600 mg規模下再製備，且其藉由XRPD、TGA、DSC、NMR或HPLC/IC表徵。結果概述於表5-4中。
表5-4：再製備之鹽之表徵的概述
鈉鹽
| 樣本形式 | 重量損失(%) | 吸熱(℃，峰) | 莫耳比(鹼/FA) |
| 鈉鹽形式A | 直至100℃，4.1%；自100℃至250℃，3.9% | 124.8 | 1.0 |
| L-精胺酸鹽形式A | 直至120℃，3.2% | 66.0 | 1.0 |
化合物I鈉鹽形式A (鈉鹽形式A)係經由在室溫將大致600 mg游離酸形式A及等莫耳NaOH漿化於7.5 mL丙酮中4天來再製備。將所獲得固體離心且在50℃在真空下乾燥2 h。XRPD圖呈現於圖18A中。鈉鹽形式A之DSC曲線呈現於圖18B中，其顯示在124.8℃ (峰)處之吸熱。鈉鹽形式A之TGA曲線呈現於圖18C中，其顯示直至100℃，4.1%之重量損失。HPLC/IC結果顯示莫耳比為1.0 (鹼/FA)。
1H NMR顯示丙酮/API之莫耳比為0.6 (3.8 wt%)。基於該資料，鈉鹽形式A可能為丙酮及水異質溶劑合物。
L-精胺酸鹽
化合物I L-精胺酸鹽形式A (L-精胺酸鹽形式A)係經由如下來再製備：將大致600 mg游離酸形式A及等莫耳L-精胺酸漿化於3.4 mL ACN/H
2O (7.5:1，v/v)中，隨後旋轉蒸發且在室溫在THF中平衡5天。將所獲得固體離心且在50℃在真空下乾燥2 h。XRPD圖顯示於圖1A中。L-精胺酸鹽形式A之DSC曲線呈現於圖1B中，其顯示在66.0℃ (峰)處之吸熱。L-精胺酸鹽形式A之TGA曲線呈現於圖1C中，其顯示直至120℃，3.2%之重量損失。
1H NMR顯示鹼/FA之莫耳比為1.0且THF/API之莫耳比為0.8 (5.6 wt%)。基於該資料，L-精胺酸鹽形式A可能為THF及水異質溶劑合物。
鹽評估
使用兩種再製備之鹽樣本用於鹽評估，包括吸濕性、動力學溶解性及固體穩定性。亦評估起始材料化合物I游離酸形式A用於比較。
固體穩定性
在敞開容器中25℃/92.5% RH下、在敞開容器中40℃/75% RH下、及在密閉容器中60℃下歷經2週研究游離酸形式A及兩種鹽候選物之整體穩定性。游離酸形式A及L-精胺酸鹽形式A在此等條件下化學上且物理上穩定。固體穩定性結果概述於表5-5中。鈉鹽形式A在此等條件下化學穩定但在25℃/92.5% RH及40℃/75% RH下物理上不穩定，且藉由XRPD所觀測，顯示在兩個條件下之形式變化。
表5-5：化合物I之固體穩定性評估的概述
*可能同構水合物
動力學溶解性
| 起始材料 | 條件 | 形式變化 | HPLC純度(%) | HPLC純度/初始(%) | 顏色變化 |
| 游離酸形式A | 初始 | - | 98.9 | - | - |
| 25 ºC/92.5% RH，敞開容器，2週 | 否 | 98.9 | 100 | 否 | |
| 40 ºC/75% RH，敞開容器，2週 | 否 | 98.4 | 99.5 | 否 | |
| 60 ºC，密閉的容器，2週 | 否 | 98.8 | 99.9 | 否 | |
| 鈉鹽形式A | 初始 | - | 99.0 | - | - |
| 25 ºC/92.5% RH，敞開容器，2週 | 是* | 99.1 | ＞100 | 否 | |
| 40 ºC/75% RH，敞開容器，2週 | 是* | 99.1 | ＞100 | 否 | |
| 60 ºC，密閉的容器，2週 | 否 | 99.1 | ＞100 | 否 | |
| L-精胺酸鹽形式A | 初始 | - | 98.8 | - | - |
| 25 ºC/92.5% RH，敞開容器，2週 | 否 | 98.5 | 99.6 | 否 | |
| 40 ºC/75% RH，敞開容器，2週 | 否 | 98.6 | 99.7 | 否 | |
| 60 ºC，密閉的容器，2週 | 否 | 98.5 | 99.6 | 否 |
量測化合物I游離酸形式A及再製備之鹽形式在水及三種生物相關介質中之動力學溶解性。在37℃，在4種pH緩衝液(pH 1.2 HCl緩衝液、pH 4.5乙酸鹽緩衝液、pH 8.0鹼性硼酸鹽緩衝液及水)及3種生物相關介質(SGF、FaSSIF-V1及FeSSIF-V1)中0.5 h及1 h，測試游離酸形式A及2種鹽候選物之溶解性。
稱量約10 mg材料至5 mL水、緩衝溶液、SGF、FaSSIF或FeSSIF
1中，隨後在37℃以25 rpm滾動0.5及1 h。在各時間點，取樣約0.8 mL懸浮液用於離心及過濾。藉由XRPD測試固體。結果概述於表5-6中。基於結果，水、鹼性硼酸鹽緩衝液及FeSSIF中鹽之溶解性高於游離酸形式A之溶解性，且鈉鹽形式A之溶解性高於L-精胺酸鹽形式A之溶解性。XRPD結果顯示，在溶解性研究之後，觀測到鈉鹽形式A之歧化。
表5-6：動力學溶解性測試之概述
*LOQ = 0.500 μg/mL；//：由於材料不足而未測試
FA：游離酸形式A；NA：鈉鹽形式A；LA：L-精胺酸鹽形式A；AF：非晶形式
1：亦偵測NaCl。
2：在2θ：8.9°之額外峰。
3：在2θ：28.5°之額外峰。
5：類似於游離酸形式A
吸濕性
| 溶劑 (pH) | 時間 (h) | 游離酸形式 A | 鈉鹽形式 A | L- 精胺酸鹽形式 A | |||
| 溶解性 (pH) | XRPD | 溶解性 (pH) | XRPD | 溶解性 (pH) | XRPD | ||
| H 2O | 0.5 | 2.9 (7.67) | FA | 1907.0 (8.50) | // | 556.0 (8.30) | LA |
| 1.0 | 3.3 (6.58) | FA | 1742.2 (8.34) | // | 546.9 (8.31) | LA | |
| 0.1 N HCl (1.2) | 0.5 | ＜LOQ (1.04) | FA | ＜LOQ (0.95) | AF | ＜LOQ (1.07) | AF |
| 1.0 | ＜LOQ (1.03) | FA | ＜LOQ (1.06) | AF 1 | ＜LOQ (1.05) | AF | |
| 50 mM 乙酸鹽緩衝液 (4.5) | 0.5 | ＜LOQ (4.47) | FA | ＜LOQ (4.60) | AF 2 | ＜LOQ (4.52) | LA |
| 1.0 | ＜LOQ (4.51) | FA | ＜LOQ (4.55) | AF | ＜LOQ (4.55) | LA | |
| 鹼性硼酸鹽緩衝液 (8) | 0.5 | 17.4 (7.86) | FA | 179.0 (7.99) | AF 3 | 159.7 (7.91) | LA 3 |
| 1.0 | 24.9 (7.85) | FA | 164.2 (7.99) | AF 3 | 146.3 (8.00) | LA 3 | |
| SGF (2.0) | 0.5 | 37.2 (1.98) | FA | 14.2 (2.13) | AF 1 | 15.4 (2.21) | AF 1 |
| 1.0 | 39.1 (2.05) | FA | 15.8 (2.17) | AF 1 | 15.6 (2.28) | AF 1 | |
| FeSSIF (5.0) | 0.5 | 21.3 (4.98) | FA 5 | 42.7 (4.98) | NA 1 | 38.5 (4.95) | LA 1 |
| 1.0 | 29.8 (4.96) | FA 5 | 40.9 (5.06) | AF 1 | 37.0 (4.94) | LA 1 | |
| FaSSIF (6.5) | 0.5 | 7.5 (6.50) | FA | 9.1 (6.53) | AF 3 | 7.2 (6.51) | LA 3 |
| 1.0 | 8.2 (6.47) | FA | 10.2 (6.60) | AF 3 | 7.7 (6.50) | LA 3 |
為了評估化合物I游離酸形式A及再製備之鹽形式(鈉鹽形式A及L-精胺酸鹽形式A)之吸濕性，收集在25℃在0% RH至95% RH之間的DVS等溫線圖。在DVS測試之後，對樣本進行XRPD表徵。DVS評估結果概述於表5-7中。基於結果，所有三種形式均為吸濕性的，且觀測到化合物I游離酸形式A之水分吸收最低。在DVS測試之後，化合物I鈉鹽形式A轉化成新的形式。
表5-7：DVS評估之概述
*藉由XRPD，轉化成潛在同構水合物
結論
| 形式 | 水分吸收 (在25℃/40-95% RH) | DVS之後的形式變化 |
| 鈉鹽形式A | 10.4% | 是* |
| L-精胺酸鹽形式A | 15.1% | 否 |
| 游離酸形式A | 5.7% | 否 |
使用化合物I游離酸形式A作為起始材料，在3種溶劑系統中，使用11種鹼，在33種條件下進行鹽篩選。未獲得結晶鹽命中，且鑑別出2種新的游離酸形式。使用6種鹼於ACN/H
2O (7:3 v/v)中作為溶劑之額外實驗亦不會產生任何結晶鹽命中，但鑑別出4種新的游離酸形式。最後，使用5種相對離子及5種溶劑，隨後緩慢冷卻及/或反溶劑添加之額外實驗產生4種結晶鹽命中。選擇化合物I鈉鹽形式A、化合物I鈉鹽形式B及化合物I L-精胺酸鹽形式A用於再製備。在三者之中，成功地製備出化合物I鈉鹽形式A及化合物I L-精胺酸鹽形式A。
使用再製備之鹽以及化合物I游離酸形式A用於鹽評估。DVS結果顯示，游離酸形式A展現最低水分吸收且在DVS之後觀測到化合物I鈉鹽形式A的形式變化。動力學溶解性結果顯示，水、鹼性硼酸鹽緩衝液及FeSSIF中鹽之溶解性高於游離酸形式A之溶解性，且鈉鹽形式A之溶解性高於L-精胺酸鹽形式A之溶解性。固體穩定性評估之結果顯示，游離酸形式A及L-精胺酸鹽形式A在所有所測試條件下化學上且物理上穩定，但鈉鹽形式A在25℃/92.5% RH及40℃/75% RH下物理上不穩定。
基於鹽評估及固態表徵結果，選擇化合物I L-精胺酸鹽形式A用於進一步多晶型物篩選。
儀器及方法
XRPD
對於XRPD分析而言，使用Bruker X射線粉末繞射儀。所使用之XRPD參數列舉於表5-8中。
表5-8：XRPD測試之參數
TGA及DSC
| X 射線粉末繞射儀 (XRPD) | |
| 儀器 | Bruker D8 Advance |
| XRPD 方法 1(約10 min，對於鈉鹽形式A及L-精胺酸鹽形式A) | |
| 偵測器 | LYNXEYE_XE_T(1D模式) |
| 開放角 | 2.94° |
| 掃描模式 | 連續PSD快速 |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5418 Ǻ) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.3秒/步 |
| 掃描範圍 | 2°至40° |
| 主光束路徑狹縫 | 雙主電動狹縫10.0 mm×樣本長度；SollerMount軸soller 2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 偵測器OpticsMount soller狹縫2.5°；雙次電動狹縫5.2 mm |
| 樣本旋轉速度 | 15 rpm |
| XRPD 方法 2(約2 min，對於鹽篩選樣本) | |
| 偵測器 | LYNXEYE_XE_T(1D模式) |
| 開放角 | 2.94° |
| 掃描模式 | 連續PSD快速 |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5418 Ǻ) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.06秒/步 |
| 掃描範圍 | 3°至40° |
| 主光束路徑狹縫 | 雙主電動狹縫10.0 mm×樣本長度；SollerMount軸soller 2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 偵測器OpticsMount soller狹縫2.5°；雙次電動狹縫5.2 mm |
| 樣本旋轉速度 | 15 rpm |
使用來自TA Instruments之Discovery 5500或Q5000 TGA來收集TGA資料。使用來自TA Instruments之Discovery 2500 DSC進行DSC。所使用之詳細參數列舉於表5-9中。
表5-9：TGA及DSC測試之參數
DVS
| 差示掃描量熱 (DSC) | |
| 儀器 | TA Discovery 2500 |
| 樣本盤 | Tzero盤及具有針孔之Tzero密封蓋 |
| 溫度範圍 | 30至250℃或在分解之前 |
| 加熱速率 | 10℃/min |
| 氮氣流量 | 50 mL/min |
| 樣本質量 | ~1-2 mg |
| 熱解重量分析 ( TGA ) | |
| 儀器 | Discovery 5500或Q5000 |
| 樣本盤 | 鋁，敞開的 |
| 氮氣流量 | 餘量10 mL/min；樣本25 mL/min |
| 起始溫度 | 環境條件(低於35 ºC) |
| 最終溫度 | 300℃或在重量＜ 80% (w/w)時中止下一個區段 (化合物之重量損失不超過20% (w/w)) |
| 加熱速率 | 10℃/min |
| 樣本質量 | ~2-10 mg |
DVS經由SMS (表面量測系統) DVS Intrinsic量測。在25℃之相對濕度針對LiCl、Mg(NO
3)
2及KCl之潮解點進行校準。DVS測試之參數列舉於表5-10中。
表5-10：DVS測試之參數
PLM
| 動態氣相吸附 (DVS) | |
| 儀器 | Intrinsic |
| 總氣體流量 | 200 sccm |
| 烘箱溫度 | 25℃ |
| 溶劑 | 水 |
| 方法 | 循環：40-95-0-95-40%RH 階段梯度：10% 平衡：0.002 dm/dt (%/min) 最小dm/dt穩定性持續時間：60 min 最大dm/dt階段時間：360 min |
使用交叉偏光器在上Olympus BX53LED捕獲PLM圖像，添加聚矽氧油。
Karl Fischer
使用庫侖法，在Mettler Toledo Coulometric KF Titrator C30上進行KF分析。
溶液NMR
在Bruker Avance-AV 400MHz NMR光譜儀上收集溶液NMR。
HPLC/IC
使用Waters H類UPLC且詳細層析條件列舉於表5-11中。IC參數列舉於表5-12中。
表5-11：純度測試之HPLC方法
表5-12：化學計量測試之IC參數
實例6：化合物I L-精胺酸鹽之多晶型物篩選及評估
| 儀器 | Shimadzu LC-20ADXR | ||
| 波長 | 254 nm | ||
| 管柱 | Agilent Zorbax SB-C18 4.6 mm*150 mm | ||
| 偵測器： | DAD | ||
| 管柱溫度： | 40℃ | ||
| 流速 | 1.2 mL/min | ||
| 注射體積 | 5 μL | ||
| 稀釋劑 | ACN/水(1:1，v:v) | ||
| 梯度 | 時間(min) | 移動相A: 0.1% TFA in 水(%) | 移動相B：ACN (%) |
| 0 | 95 | 5 | |
| 0.01 | 95 | 5 | |
| 9.0 | 5 | 95 | |
| 13.0 | 5 | 95 | |
| 13.1 | 95 | 5 | |
| 17.0 | 95 | 5 |
| 儀器 | Metrohm 940 professional IC |
| 樣本中心 | 889 IC |
| 偵測器 | 傳導率偵測器 |
| 溶離劑(陰離子) | 3.2 mmol/L Na 2CO 3+ 1.0 mmol/L NaHCO 3 |
| 溶離劑(陽離子) | 2.5 mmol/L MSA |
| 抑制劑溶液 | 0.5% H 2SO 4 |
| 管柱： | 陰離子A SUPP 5-150或陽離子管柱C4-150 |
| 管柱溫度： | 30℃ |
| 流速： | 0.7 mL/min (陰離子)或0.9 mL/min (陽離子) |
| 稀釋劑： | ACN/水(1:1，v:v) |
| 注射體積： | 20 μL |
此項目之目的為針對L-精胺酸鹽進行多晶型物篩選及評估以選擇先導(lead)形式用於進一步研究。起始材料藉由XRPD、TGA及DSC進行表徵。XRPD圖顯示材料為游離酸形式A。TGA/DSC結果顯示直至200℃，3.8%之重量損失，以及在232.2℃ (起始溫度)處之熔融吸熱。
再製備L-精胺酸鹽
在IPA/H
2O (7:3 v/v)中由化合物I及L-精胺酸之反應來製備大致8 g化合物I L-精胺酸鹽形式B。在50-55℃攪拌~2 h之後，將2.38體積當量IPA及2 wt%晶種添加至澄清溶液中，之後混合物變得混濁。在攪拌2 h之後，將~15.5體積當量IPA逐滴添加至混合物中。在50-55℃攪拌8 h之後，在0-5℃進一步攪拌混合物10 h。藉由過濾收集所沉澱固體，用IPA洗滌且在65-75℃乾燥。藉由HPLC，純度：97.7%。
在 25 ℃ 及在 50 ℃ 之大致溶解性
測定起始材料在2個溫度在21種溶劑中之溶解性。
對於在25℃之溶解性而言，稱量大致5 mg L-精胺酸鹽至2 mL玻璃小瓶中。在25℃，添加20 µL各溶劑之等分試樣以溶解物質。施用渦旋及音波處理以輔助溶解。所添加之各溶劑的最大體積為1 mL。藉由目視觀測測定大致溶解性。
對於在50℃之溶解性而言，稱量大致10 mg L-精胺酸鹽至2 mL玻璃小瓶中。在50℃，添加20 µL各溶劑之等分試樣以溶解物質。施用渦旋及音波處理以輔助溶解。所添加之各溶劑的最大體積為1 mL。藉由目視觀測測定大致溶解性。結果概述於表6-1中。
表 6-1 ： 在 25 ℃ 及 50 ℃ 之溶解性實驗的概述
//：未進行
在 25 ℃ 及 50 ℃ 用溶劑平衡
| 溶劑 | 溶解性 (mg/mL) | |||
| 25 ℃ | 註釋 | 50 ℃ | 註釋 | |
| 水 | ＜5 | 降低固體量 | ＜10 | 降低固體量 |
| MeOH | 6-7 | - | 10-11 | - |
| EtOH | ＜5 | 降低固體量 | ＜10 | 降低固體量 |
| 丙酮 | ＜5 | - | ＜10 | - |
| ACN | ＜5 | - | ＜10 | - |
| THF | ＜5 | 降低固體量 | ＜10 | 降低固體量 |
| 2-MeTHF | ＜5 | - | ＜10 | - |
| 1,4-二㗁烷 | ＜5 | 蓬鬆固體 | ＜10 | 蓬鬆固體 |
| EtOAc | ＜5 | - | ＜10 | - |
| IPAc | ＜5 | - | ＜10 | - |
| MTBE | ＜5 | - | ＜10 | - |
| 庚烷 | ＜5 | - | ＜10 | - |
| DCM | ＜5 | 幾乎澄清溶液 | // | - |
| DMSO | 62-83 | - | 125-166 | - |
| 甲苯 | ＜5 | 降低固體量 | ＜10 | 降低固體量 |
| MEK | ＜5 | - | ＜10 | - |
| 吡啶 | ＜5 | 降低固體量 | ＜10 | 降低固體量 |
| DMF | 8-10 | - | 10-11 | - |
| NMP | ＜5 | 降低固體量，置於50℃，澄清溶液 | 5-10 | 幾乎澄清溶液 |
| CHCl 3 | ＜5 | 幾乎澄清溶液，置於50℃，澄清溶液 | 5-10 | 幾乎澄清溶液 |
| IPA | ＜5 | 置於50℃，固體量無明顯降低 | ＜5 | - |
基於大致溶解性結果，將約40 mg化合物I L-精胺酸鹽在0.2-1 mL溶劑中在25℃平衡2週，或在50℃平衡1週，同時以300-400 rpm之速率攪拌。藉由以14,000 rpm離心，使所獲得懸浮液通過0.45 µm耐綸膜過濾器過濾。藉由XRPD研究固體沉澱(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，針對水合物進行額外分析，包括DSC、TGA、
1H-NMR及KF。結果概述於表6-2及6-3中。
表 6-2 ： 在 25 ℃ 持續 2 週 之平衡實驗的概述
表 6-3 ： 在 50 ℃ 持續 1 週 之平衡實驗的概述
在溫度循環下平衡
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH | 游離酸形式A | // | - |
| EtOH | L-精胺酸鹽形式B10 | DSC：吸熱峰自約8℃起開始，熔融起點：228.4℃ TGA：3.3%，在100℃ 1.9%，在100-230℃ 1H-NMR：偵測到0.5當量EtOH (約2.1重量%) | - |
| 丙酮 | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.2當量丙酮(約1.1重量%) KF：5.4重量%水(等於~3.4當量水) | 在25℃在真空下乾燥約18 h之後， 1H-NMR：0.005當量丙酮(約0.03重量%) |
| ACN | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.1當量ACN (約0.5重量%) KF：6.3重量%水(等於~ 4.1當量水) | 在25℃在真空下乾燥約18 h之後， 1H-NMR：0.01當量ACN (約0.04重量%) |
| THF | L-精胺酸鹽形式B1 | // | - |
| 2-MeTHF | L-精胺酸鹽形式B2 | // | - |
| 1,4-二㗁烷 | L-精胺酸鹽形式B3 | // | - |
| EA | L-精胺酸鹽形式B4 | // | - |
| IPAc | L-精胺酸鹽形式B5 | // | - |
| DCM | 岐化為L-精胺酸 | // | - |
| 甲苯 | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | - |
| 吡啶 | L-精胺酸鹽形式B6 | // | - |
| MEK | L-精胺酸鹽形式B7 | // | - |
| DMF | L-精胺酸鹽形式A1 | // | - |
| NMP | L-精胺酸鹽形式B8 | 1H-NMR：0.7當量NMP (約5.9重量%) 0.3當量IPA (約1.5 重量%) | 加熱至120℃，接著冷卻至環境條件(約20-25℃，60-80% RH) XRPD：無形式變化 DSC：吸熱峰自約116℃起開始，熔融起點：230.2℃ 1H-NMR：0.5當量NMP (約4.3重量%) 0.2當量IPA (約1.0重量%) |
| 氯仿 | 岐化為L-精胺酸 | // | - |
| MeOH/DCM (v:v=1:1) | // | // | 澄清溶液 |
| ACN/水(v:v=9:1) a.w.=0.87 | L-精胺酸鹽形式A2 | 1H-NMR：0.6當量ACN (約2.2重量%) | - |
| MeOH/水(v:v=1:1) a.w.=0.76 | 游離酸形式A | // | - |
| DMSO/水(v:v=1:1) a.w.=0.68 | L-精胺酸鹽形式B9 | // | - |
| 水 | // | // | 凝膠 |
| PG/MTBE (v:v=1:1) | L-精胺酸鹽形式B11 | // | - |
| IPA/水(v:v=17:1) | L-精胺酸鹽形式B | // | - |
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH | 游離酸形式A | // | - |
| EtOH | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 | - |
| 丙酮 | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.03當量丙酮(約0.2重量%) KF：5.7重量%水(等於~3.7當量水) | - |
| ACN | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.04當量ACN (約0.2重量%) | - |
| THF | L-精胺酸鹽形式B1 | // | - |
| 2-MeTHF | L-精胺酸鹽形式B2 | // | - |
| 1,4-二㗁烷 | L-精胺酸鹽形式B3 | // | - |
| EtOAc | L-精胺酸鹽形式B4 | // | - |
| IPAc | L-精胺酸鹽形式B5 | // | - |
| 甲苯 | L-精胺酸鹽形式B12 | DSC：吸熱峰自約11℃起開始 在分解後熔融：226.8℃ TGA：約5.4%，在200℃ 3.0%，在200-250℃ 1H-NMR：0.5當量甲苯(約4.0重量%) KF：6.9% (等於~4.7當量水) | - |
| 吡啶 | L-精胺酸鹽形式B6 | // | - |
| MEK | L-精胺酸鹽形式B7 | // | - |
| DMF | L-精胺酸鹽形式A1 | // | - |
| NMP | L-精胺酸鹽形式B8 | // | - |
| 氯仿 | L-精胺酸鹽及L-精胺酸之物理混合物 | // | - |
| ACN/水(v:v=9:1) a.w.=0.82 | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.02當量ACN (約0.08重量%) KF：4.6重量%水(等於~2.9當量水) | - |
| MeOH/水(v:v=1:1) a.w.=0.76 | 游離酸形式A | // | - |
| DMSO/水 (v:v=1:1) a.w.=0.70 | L-精胺酸鹽形式B9 | // | - |
| 水 | // | // | 凝膠 |
| PG/MTBE (v:v=1:1) | L-精胺酸鹽形式B11 | // | 在環境條件(約23-27℃，60-80% RH)下易潮解 |
| IPA/水 (v:v=17:1) | L-精胺酸鹽形式B | 1H-NMR：0.9當量IPA (約4.7重量%) | - |
基於大致溶解性結果，將大致50 mg L-精胺酸鹽在0.2~1 mL溶劑中在5℃至50℃之間的溫度循環下以0.1℃/min之加熱/冷卻速率平衡10個循環。在速率為300-400 rpm之磁攪拌培養盤上用攪拌棒執行該平衡。
藉由以14,000 rpm離心，使所獲得懸浮液通過0.45 µm耐綸膜過濾器過濾。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，針對水合物進行額外分析，包括DSC、TGA、
1H-NMR及KF。結果概述於表6-4中。
表 6-4 ： 在溫度循環下進行之平衡實驗的概述
藉由緩慢蒸發在室溫進行之結晶
| 溶劑 | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH | 游離酸形式A | // | - |
| EtOH | L-精胺酸鹽形式C | DSC：自約3℃起開始脫水，在分解後熔融起點：228.8℃ TGA：約6.2%，在200℃ 2.8%，在200-250℃ 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：6.0重量%水(等於~3.9當量水) | VT-XRPD： |
| 丙酮 | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.05當量丙酮(約0.3重量%) KF：5.0重量%水(等於~3.1當量水) | - |
| ACN | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 KF：6.0重量%水(等於~ 3.9當量水) | - |
| THF | L-精胺酸鹽形式B1 | DSC：吸熱峰自約2℃及123℃起開始，在分解後熔融：227.2℃ TGA：1.9%，在100℃ 4.4%，在100℃-200℃ 2.9%，在200-250℃ 1H-NMR：0.8當量THF (約5.0重量%) KF：5.2% (等於~3.5當量水) | - |
| 2-MeTHF | L-精胺酸鹽形式B2 | DSC：吸熱峰自約3℃及126℃起開始，在分解後熔融：226.0℃ TGA：1.0%，在100℃ 5.5%，在100℃-200℃ 3.2%，在200-250℃ 1H-NMR：0.8當量2-Me-THF (約5.8重量%)， 0.4當量IPA (約2.0重量%) KF：3.4% (等於~2.3當量水) | - |
| 1,4-二㗁烷 | L-精胺酸鹽形式B3 | DSC：吸熱峰自約2℃及153℃起開始，在分解後熔融：226.0℃ TGA：1.4%，在100℃ 3.1%，在100-200℃ 5.2%，在200-250℃ 1H-NMR：1.2當量1,4- 二㗁烷(約8.7重量%), 0.4當量IPA (約2.0重量%) KF：2.4% (等於~1.7當量水) | - |
| EtOAc | L-精胺酸鹽形式B4 | DSC：吸熱峰自約4℃起開始，峰起點93.1℃，在分解後熔融：227.9℃ TGA：3.0%，在85℃ 2.0%，在85℃-200℃ 2.8%，在200-250℃ 1H-NMR：0.2當量EtOAc (約1.6重量%) KF：5.3% (等於~3.4當量水) | - |
| IPAc | L-精胺酸鹽形式B5 | DSC：吸熱峰自約3℃起開始，峰起點127℃，在分解後熔融：226.5℃ TGA：2.5%，在100 ℃ 3.2%，在100-200℃ 2.8%，在200-250℃ 1H-NMR：0.8當量IPAc (約7.0重量%) KF：4.3% (等於~2.9當量水) | - |
| 甲苯 | L-精胺酸鹽形式C | 1H-NMR：0.06當量甲苯 (約0.5重量%) KF：5.2重量%水(等於~3.3當量水) | - |
| 吡啶 | L-精胺酸鹽形式B6 | DSC：吸熱峰自約9℃起開始，熔融起點：230.2℃ TGA：0.9%，在100℃ 8.0%，在100-250℃ 1H-NMR：0.5當量吡啶 (約3.5重量%) KF：2.4% (等於~1.5當量水) | - |
| MEK | L-精胺酸鹽形式B7 | DSC：吸熱峰自約3℃及109℃起開始，在分解後熔融：223.8℃ TGA：2.3%，在100℃ 2.9%，在100-200℃ 2.9%，在200-250℃ 1H-NMR：0.6當量MEK (約3.8重量%) KF：3.8% (等於~2.5當量水) | - |
| DMF | L-精胺酸鹽形式A1 | DSC：吸熱峰自約5℃起開始，在分解後熔融：214.5℃ TGA：3.5%，在100℃ 4.0%，在100-215℃ 3.5%，在215-250℃ 1H-NMR：0.9當量DMF (約5.7重量%) KF：5.4% (等於~3.4當量水) | 在儲存在敞開容器中25℃/92.5% RH下25天之後， 1H-NMR：無可偵測的殘餘溶劑 |
| NMP | L-精胺酸鹽形式B8 | DSC：吸熱峰自約4℃及62℃起開始，在分解後熔融：231.2℃ TGA：3.0%，在100℃ 9.1%，在100-250℃ 1H-NMR：0.5當量NMP (約4.2重量%) 0.5當量IPA (約2.6重量%) KF：6.6% (等於~4.6當量水) | - |
| 氯仿 | L-精胺酸鹽及L-精胺酸之物理混合物 | // | - |
| ACN/水 (v:v=9:1) | L-精胺酸鹽形式A2 | DSC：吸熱峰自約5℃起開始，在分解後熔融：196.2℃ TGA：7.5%，在205℃ 2.8%，在205-250℃ 1H-NMR：0.5當量ACN (約1.8重量%) | - |
| MeOH/水 (v:v=1:1) | 游離酸形式A | // | - |
| DMSO/水 (v:v=1:1) | L-精胺酸鹽形式B9 | DSC：吸熱峰自約5℃及75℃起開始，在分解後熔融：229.7℃ TGA：7.7%，在100℃ 5.2%，在100-200℃ 4.0%，在200-250℃ 1H-NMR：2.4當量DMSO (約15.0重量%) KF：11.6% (等於~9.3當量水) | - |
| 水 | // | // | 凝膠 |
| PG/MTBE (v:v=1:1) | L-精胺酸鹽形式B11 | // | 在環境條件(約23-27℃，60-80% RH)下易潮解 |
| IPA/水(v:v=17:1) | L-精胺酸鹽形式B | // | - |
基於大致溶解性結果，將約20 mg L-精胺酸鹽溶解於0.1-15 mL溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器耐綸膜過濾器過濾。使澄清溶液在環境條件(約23-27℃，60-80% RH)下緩慢蒸發。藉由XRPD研究固體殘餘物。結果概述於表6-5中。
表 6-5 ： 在室溫藉由快速蒸發進行之結晶的概述
在室溫藉由快速蒸發進行之結晶
| 溶劑 | XRPD | 註釋 |
| MeOH | 類似於游離酸形式A，低結晶度 | - |
| DMSO | // | 黏稠材料 |
| DMF | // | 澄清溶液， 在室溫(約20-25℃)在乾燥氮氣流下蒸發 低結晶度，類似於L-精胺酸鹽形式A |
| 水 | 非晶形式 | - |
| MeOH/DCM (v:v=1:1) | 非晶形式 | - |
基於大致溶解性結果，將大致20 mg L-精胺酸鹽溶解於0.1-15 mL溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。使澄清溶液在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下在乾燥氮氣流下快速蒸發。藉由XRPD研究固體殘餘物。結果概述於表6-6中。
表 6-6 ： 在室溫藉由快速蒸發進行之結晶的概述
藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液中結晶
| 溶劑 | XRPD | 註釋 |
| MeOH | 非晶形式 | - |
| DMSO | 非晶形式 | - |
| DMF | 類似於L-精胺酸鹽形式A1，低結晶度 | - |
| 水 | // | 由於低溶解性而獲得極少固體 |
| MeOH/DCM (v:v=1:1) | 非晶形式 | - |
基於大致溶解性結果，在50℃，將約30 mg L-精胺酸鹽溶解於極少量之所選擇溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。以0.1℃/min之速率，將澄清溶液冷卻至5℃。將在5℃無沉澱之樣本進一步冷卻至-20℃。結果概述於表6-7中。
表 6-7 ： 藉由減緩冷卻自熱飽和溶液中結晶之概述
藉由快速冷卻自熱飽和溶液中結晶
| 溶劑 | 註釋 |
| MeOH | 澄清溶液 |
| DMSO | 澄清溶液(自70℃冷卻至25℃) |
| DMF | 澄清溶液 |
| NMP | 澄清溶液 |
| MeOH/水(v:v=1:1) | 澄清溶液 |
| MeOH/DCM (v:v=1:1) | 澄清溶液 |
| MeOH/THF (v:v=1:1) | 澄清溶液 |
| ACN/水(v:v=1:1) | 澄清溶液 |
| 丙酮/水(v:v=1:1) | 極少固體，不足夠用於XRPD測試 |
| CHCl 3 | 澄清溶液 |
基於大致溶解性結果，在50℃，將約30 mg L-精胺酸鹽溶解於極少量之所選擇溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將澄清溶液置於5℃且攪動。將澄清溶液進一步冷卻至-20℃。結果概述於表6-8中。
表6-8：藉由快速冷卻自熱飽和溶液中結晶之概述
藉由添加反溶劑進行之結晶
| 溶劑 | 註釋 |
| MeOH | 澄清溶液 |
| DMSO | 澄清溶液(自70℃冷卻至25℃) |
| DMF | 澄清溶液 |
| NMP | 澄清溶液 |
| MeOH/水(v:v=1:1) | 極少固體，不足夠用於XRPD 在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下蒸發： 游離酸形式A |
| MeOH/DCM (v:v=1:1) | 澄清溶液 在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下蒸發： 非晶形式 |
| MeOH/THF (v:v=1:1) | 澄清溶液 在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下蒸發： 非晶形式 |
| ACN/水(v:v=1:1) | 澄清溶液 在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下蒸發： 非晶形式 |
| 丙酮/水(v:v=1:1) | 極少固體，不足夠用於XRPD 在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下蒸發： 低結晶度，幾乎非晶形式 |
| CHCl 3 | 澄清溶液 在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下蒸發： 非晶形式 |
基於大致溶解性結果，在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下，將約40 mg L-精胺酸鹽溶解於極少量之所選擇良好溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將4-8倍體積之反溶劑緩慢添加至澄清溶液中，直至大量固體沉澱出。
藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，進行額外分析，包括
1H-NMR。結果概述於表6-9中。
表6-9：藉由添加反溶劑進行之結晶的概述
藉由反向添加反溶劑進行之結晶
| 溶劑 (mL) | 反溶劑 (mL) | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH (5) | 水(20) | // | // | 澄清溶液 |
| MeOH (5) | MTBE (20) | 非晶形式 | 在平衡9天之後，類似於L-精胺酸鹽形式A | - |
| DMSO (0.4) | 水(1.6) | // | // | 澄清溶液 |
| DMSO (0.35) | 丙酮(1.4) | // | // | 澄清溶液 |
| DMSO (0.35) | ACN (1.4) | L-精胺酸鹽形式A3 1H-NMR：4當量DMSO | 在平衡9天之後，L-精胺酸鹽形式A3 DVS：在25℃自40% RH至95%RH，吸附約4.6%水 在DVS測試之後之XRPD：無形式變化 在DVS測試之後之 1H-NMR：0.4當量DMSO | - |
| DMSO (0.35) | 甲苯(1.4) | 類似於L-精胺酸鹽形式A3 | 在平衡9天之後，L-精胺酸鹽形式A3 | - |
| DMF (10) | 水(30) | // | // | 澄清溶液 |
| DMF (10) | EtOH (30) | // | // | 澄清溶液 |
| DMF (10) | ACN (30) | L-精胺酸鹽形式A1 | 在平衡9天之後，L-精胺酸鹽形式A1 | - |
| 水(10) | EtOH (30) | // | // | 澄清溶液 |
| 水(10) | MeOH (30) | // | // | 澄清溶液 |
基於大致溶解性結果，在環境溫度條件(約23-27℃，60-80% RH)下，將約40 mg L-精胺酸鹽溶解於極少量之所選擇良好溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將澄清溶液迅速添加至4-8倍體積之反溶劑中。
藉由通過0.45 µm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沉澱。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖之樣本而言，進行額外分析，包括TGA、DSC及
1H-NMR。結果概述於表6-10中。
表6-10：藉由反向添加反溶劑進行之結晶的概述
藉由蒸氣擴散進行之結晶
| 溶劑 (mL) | 反溶劑 (mL) | XRPD | 額外分析 | 註釋 |
| MeOH (5) | 水(20) | // | // | 澄清溶液 |
| MeOH (5) | MTBE (20) | 非晶形式 | 在平衡9天之後，與L-精胺酸鹽形式A具有類似XRPD | - |
| DMSO (0.4) | 水(1.6) | // | // | 澄清溶液 |
| DMSO (0.35) | 丙酮(1.4) | // | // | 澄清溶液 |
| DMSO (0.35) | ACN (1.4) | L-精胺酸鹽形式A3 | 在平衡9天之後， L-精胺酸鹽形式A3 1NMR：2.0當量DMSO | 加熱至120℃，接著冷卻至環境條件(約20-25℃，60-80% RH) XRPD：無形式變化 DSC：吸熱峰自約8℃起開始， 熔融起點：213.5℃ 1H-NMR：1.3當量DMSO |
| DMSO (0.35) | 甲苯(1.4) | L-精胺酸鹽形式A3 | 1H-NMR：3.0當量DMSO | - |
| DMF (10) | 水(30) | // | // | 澄清溶液 |
| DMF (10) | EtOH (30) | // | // | 澄清溶液 |
| DMF (10) | ACN (30) | L-精胺酸鹽形式A1 | 在平衡9天之後，L-精胺酸鹽形式A1 | - |
| 水(10) | EtOH (30) | // | // | 澄清溶液 |
| 水(10) | MeOH (30) | // | // | 澄清溶液 |
基於大致溶解性結果，在約20-25℃，60-80% RH下，將約30 mg L-精胺酸鹽溶解於極少量之所選擇溶劑中。將所獲得溶液通過0.45 µm注射器膜過濾器過濾。將澄清溶液轉移至無蓋之4 mL玻璃小瓶中。接著，將此等4 mL小瓶置於40 mL玻璃小瓶中。向40 mL小瓶中添加反溶劑。接著，將此等40 mL小瓶蓋緊且置於約23-27℃，60-80% RH下長達14天。結果概述於表6-11中。
表6-11：藉由蒸氣擴散進行之結晶的概述
藉由加熱 - 冷卻 DSC 進行 之結晶
| 溶劑 (mL) | 反溶劑 (mL) | 註釋 |
| DMSO (0.4) | 丙酮(1.6) | 黃色溶液 |
| DMSO (0.4) | ACN (1.6) | 混濁懸浮液 |
| DMF (10) | 丙酮(18) | 澄清溶液 |
| DMF (8.5) | ACN (19) | 極少固體，不足夠用於XRPD測試 |
藉由兩種不同加熱-冷卻DSC循環研究L-精胺酸鹽之多晶型行為。結果概述於表6-12中。
表6-12：藉由加熱-冷卻DSC進行之結晶的概述
變溫 XRPD (VT-XRPD)
| 加熱 - 冷卻循環 | 熱事件 |
| 循環1： 步驟1：0℃至250℃，以10℃/min； 步驟2：250℃至-20℃，以20℃/min； 步驟3：再加熱至250℃，以10℃/min。 | 自約6℃起開始脫水/去溶劑化 熔融起點：227.3℃ Tg：181.7℃ |
| 循環2： 步驟1：0℃至250℃，以10℃/min； 步驟2：250℃至-20℃，以2℃/min； 步驟3：再加熱至250℃，以10℃/min。 | 自約6℃起開始脫水/去溶劑化 熔融起點：228.0℃ Tg：182.9℃ |
藉由變溫XRPD研究多晶型物之間的相互關係。結果概述於表6-13中。
表 6-13 ： 變溫 XRPD (VT-XRPD) 之概述
結論
| 多晶型物 | 溫度( 平衡時間) | XRPD |
| L-精胺酸鹽形式C | 25℃ (初始) | L-精胺酸鹽形式C |
| 120℃ (N 2) | L-精胺酸鹽形式C1 | |
| 25℃ | L-精胺酸鹽形式C |
自篩選實驗獲得化合物I L-精胺酸鹽之總共3種結晶多晶型物。
L- 精胺酸鹽形式 A
化合物I L-精胺酸鹽形式A係如下來製備：藉由實例2中給出之程序，隨後在THF中在室溫平衡5天。將所獲得固體離心且在50℃在真空下乾燥2 h。XRPD圖顯示於圖1A中。L-精胺酸鹽形式A之DSC曲線呈現於圖1B中，其顯示在66.0℃ (峰)處之吸熱。L-精胺酸鹽形式A之TGA曲線呈現於圖1C中，其顯示直至120℃，3.2%之重量損失。
L- 精胺酸鹽形式 B
化合物I L-精胺酸鹽形式B係藉由在25℃將L-精胺酸鹽起始材料在IPA/水(17:1 v/v)中平衡來製備。L-精胺酸鹽形式B之XRPD顯示於圖2A中。L-精胺酸鹽形式B之DSC曲線顯示於圖2B中，其顯示在17.6℃ (峰)及243.7℃ (峰)處之吸熱。游離酸形式B之TGA曲線顯示於圖2C中，其顯示直至200℃，3.9%之重量損失，以及自200-250℃，另外4.5%之重量損失。
L- 精胺酸鹽形式 C
化合物I L-精胺酸鹽形式C係藉由在25℃將L-精胺酸鹽起始材料在丙酮中平衡來製備。游離酸形式B之XRPD顯示於圖3A中。游離酸形式B之DSC曲線顯示於圖3B中，其顯示在52.9℃及232.9℃處之兩個吸熱峰。游離酸形式B之TGA曲線顯示於圖3C中，其顯示直至200℃，5.2%之重量損失，以及自200-260℃，另外3.7%之重量損失。
儀器及方法 XRPD
對於XRPD分析而言，使用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀。所使用之XRPD參數列舉於表6-14中。
表 6-14 ： XRPD 測試之參數
變溫 XRPD XRPD
| X射線幾何構型 | 反射 |
| 偵測器 | LYNXEYE_XE_T (1D模式) |
| 開放角 | 2.9° (最大) |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 主光束路徑狹縫 | 雙主電動狹縫：10.0mm×樣本長度；主Soller狹縫：2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 次Soller狹縫：2.5° |
| 掃描模式 | 連續掃描 |
| 掃描類型 | 交鎖偶聯 |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.12秒/步 |
| 掃描範圍 | 3°至40° |
| 樣本旋轉速度 | 15 rpm |
| 樣本固持器 | 扁平單晶矽 |
對於變溫XRPD (VT-XRPD)分析而言，使用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀。所使用之XRPD參數列舉於表6-15中。
表 6-15 ： VT-XRPD 測試之參數
DSC 及 TGA
| 儀器 | Bruker D8 Advance |
| X射線幾何構型 | 反射 |
| 偵測器 | LYNXEYE (1D模式) |
| 開放角 | 2.1° (最大) |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 主光束路徑狹縫 | 發散固定狹縫：0.6 mm；主Soller狹縫：2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 次Soller狹縫：2.5° |
| 掃描模式 | 連續掃描 |
| 掃描類型 | 交鎖偶聯 |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.6秒/步 |
| 掃描範圍 | 4°至40° |
| 非環境階段 | CHC Plus +室 |
使用來自TA Instruments之TA Discovery 2500收集DSC資料。使用來自TA Instruments之Discovery 5500進行TGA。所使用之詳細參數列舉於表6-16中。
表6-16：DSC及TGA測試之參數
DVS
| 差示掃描量熱計 (DSC) | |
| 儀器 | TA Discovery 2500 |
| 樣本盤 | Tzero盤及具有直徑為0.7 mm之針孔的Tzero密封蓋 |
| 溫度範圍 | 0至250℃ 0至280℃ |
| 加熱速率 | 10℃/min |
| 氮氣流量 | 50 mL/min |
| 樣本質量 | 約1-2 mg |
| 熱解重量分析 (TGA) | |
| 儀器 | Discovery 5500 |
| 樣本盤 | 鋁，敞開的 |
| 起始溫度 | 環境條件(低於35℃) |
| 最終溫度 | 300℃ |
| 加熱速率 | 10℃/min |
| 氮氣流量 | 餘量10 mL/min；樣本室25 mL/min |
| 樣本質量 | 約2-10 mg |
經由SMS (表面量測系統) DVS Intrinsic或ProUmid SPSx-1µ Advance量測DVS。DVS測試之詳細參數列舉於表6-17中。
表6-17：DVS測試之參數
KF
| 方法 1 ( 對於水合物 ) | |
| 儀器 | Intrinsic |
| 總氣體流量 | 200 sccm |
| 烘箱溫度 | 25℃ |
| 溶劑 | 水 |
| 方法 | 循環：40-95-0-95-40% RH 階段梯度：10% 平衡：0.002 dm/dt (%/min) 最小dm/dt穩定性持續時間：60 min 最大dm/dt階段時間：360 min |
| 樣本質量 | 約10 mg |
| 方法 2 ( 對於水合物 ) | |
| 儀器 | ProUmid SPSx-1µ Advance |
| 總氣體流量 | 最大4,000 mL/min |
| 烘箱溫度 | 25℃ |
| 溶劑 | 水 |
| 方法 | 循環：40-95-0-95-40% RH 階段梯度：10% RH 平衡：各步240 min |
| 樣本質量 | ~5-50 mg |
使用來自Mettler Toledo之Coulometric KF Titrator C30或Metrohm 851/885 system收集Karl Fischer資料。所使用之詳細參數列舉於表6-18中。
表6-18：KF測試之參數
1 H NMR
| 方法 1 | |
| 儀器 | Mettler Toledo Coulometric KF Titrator C30 |
| 方法 | 庫侖法 |
| 樣本質量 | 約1-10 mg |
| 方法 2 | |
| 儀器 | Metrohm 851/885 system |
| 方法 | 庫侖法 |
| 烘箱溫度 | 120℃ |
| 萃取時間 | 120 s |
| 氮氣流量 | 50 mL/min |
| 樣本質量 | ~5-30 mg |
使用DMSO-
d
6 作為溶劑，在Bruker Avance-AV 400MHz NMR上收集
1H NMR資料。所使用之詳細參數列舉於表6-19中。
表6-19：
1H NMR量測之參數
實例7：化合物I L-精胺酸鹽形式C之製備及評估
製備化合物I L-精胺酸鹽形式C
| 儀器 | Bruker Avance-AV 400M |
| 頻率 | 400 MHz |
| 探針 | 5 mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD Z108618/0406 |
| 掃描次數 | 8 |
| 溫度 | 297.6 K |
| 弛豫延遲 | 1秒 |
化合物I L-精胺酸鹽形式C係使用以下程序來製備：稱量約1 g L-精胺酸鹽至20 mL玻璃小瓶中，且在50℃用2 mL丙酮平衡。獲得懸浮液。將約5 mg L-精胺酸鹽形式C晶種添加至以上懸浮液中。在攪拌1天之後，懸浮液變得濃稠。再添加3 mL丙酮。在再攪拌2天之後，藉由以4000 rpm離心收集固體。將濕濾餅在濕度控制(約65% RH)下在50℃在真空下乾燥。獲得大致711 mg L-精胺酸鹽形式C，其中產率為71%。
物理化學特徵
藉由XRPD、DSC/TGA、HPLC、
1H NMR、KF及掃描電子顯微鏡檢查(Scanning electron microscopy；SEM)充分地研究獲自上文之化合物I L-精胺酸鹽形式C的物理及化學特徵。結果概述於表7-1中。
表 7 -1 ：化合物 I L- 精胺酸鹽形式 C 之物理化學特徵的概述
整體穩定性
| 多晶型物 | L- 精胺酸鹽形式 C | |
| 參數 | 方法 | 結果 |
| 純度 | HPLC | 97.6% |
| X射線繞射 | 3-40° (2θ) | 高結晶度 |
| 熔融起點及焓 | DSC，10℃/min | 自約7℃起開始脫水 在分解後熔融：222.0℃ |
| 熱解重量分析 | TGA，10℃/min | 約5.2%，在200℃ 約3.7%，在200-260℃ |
| 化學計量 | 1H-NMR (DMSO- d 6) | 0.02當量丙酮(約0.1重量%) |
| 水合物之水含量 | Karl Fisher | 6.8重量% (等於~ 4.4當量水) |
| 形態 | SEM | 不規則顆粒，在約1 µm至5 µm範圍內 |
| 註釋 | 在乾燥之前： 1H-NMR：1.1當量丙酮(6.0重量%) 在無濕度控制之情況下在50℃在真空下乾燥： 1H-NMR：0.2當量丙酮(1.1重量%) 在將濕度控制至約65% RH之情況下在50℃在真空下乾燥：0.02當量丙酮(0.1重量%) |
將L-精胺酸鹽形式C置於敞開容器中25℃/92.5% RH下、敞開容器中40℃/75% RH下、及密閉容器中60℃下持續1週。儲存後之樣本藉由XRPD及HPLC表徵且檢測顏色變化。對於所有儲存條件，均未觀測到HPLC、純度、顏色或XRPD變化。結果概述於表7-2中。
表7-2：化合物I L-精胺酸鹽形式C整體穩定性之概述
水吸附及解吸附實驗
| 初始純度 | 97.6% | |
| 純度 | 顏色 | |
| 固態， 25 ℃ /92.5% RH ， 敞開容器， 1 週 | ||
| 整體 (HPLC) | 97.8% | 無顏色變化 |
| 整體 (XRPD) | 無形式變化 | |
| 固態， 40 ℃ /75% RH ， 敞開容器， 1 週 | ||
| 整體 (HPLC) | 97.7% | 無顏色變化 |
| 整體 (XRPD) | 無形式變化 | |
| 固態， 60 ℃ ，密閉容器， 1 週 | ||
| 整體 (HPLC) | 97.7% | 無顏色變化 |
| 整體 (XRPD) | 無形式變化 |
藉由DVS研究L-精胺酸鹽形式C之水吸附及解吸附行為，且在DVS測試之後量測XRPD以確定形式變化。樣本具有輕微吸濕性，且自40% RH至95% RH觀測到約4.3%水分吸收。結果概述於表7-3中。
表7-3：水吸附及解吸附實驗之概述
壓縮模擬實驗
| 方法 | 40-95-0-95-40% RH，dm/dt 0.002，最小平衡時間60 min，最大平衡時間360 min，25℃ | |||
| 在 25 ℃ 之相對濕度 | 第 1 吸附 Wt% 變化 | 第 1 解吸附 Wt% 變化 | 第 2 吸附 Wt% 變化 | 第 2 解吸附 Wt% 變化 |
| 0% | N/A | 0.0 | 0.0 | N/A |
| 10% | N/A | 0.6 | 0.5 | N/A |
| 20% | N/A | 1.5 | 1.5 | N/A |
| 30% | N/A | 2.9 | 2.8 | N/A |
| 40% | 4.4 | 4.4 | 4.1 | 4.4 |
| 50% | 5.1 | 5.3 | 5.0 | 5.3 |
| 60% | 5.8 | 5.9 | 5.7 | 6.0 |
| 70% | 6.3 | 6.6 | 6.3 | 6.6 |
| 80% | 6.8 | 7.2 | 6.9 | 7.2 |
| 90% | 7.6 | 7.9 | 7.7 | 8.0 |
| 95% | 8.7 | 8.7 | 8.7 | 8.8 |
| DVS | ||||
| 在＜70% RH下具有輕微吸濕性。自40% RH至95% RH，約4.3%水分吸收。 | ||||
| DVS 測試後之 XRPD | ||||
| 無形式變化 | ||||
| DVS 測試後之 KF | ||||
| 5.2重量%水(等於~3.3當量水) |
在2.5 MPa、5M Pa及10 MPa下用液壓機壓縮約20 mg L-精胺酸鹽形式C 3分鐘。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。觀測到無形式變化，但觀測到結晶度略微降低。結果概述於表7-4中。
表7-4：壓縮模擬實驗之概述
乾式研磨模擬實驗
| 壓力 | XRPD |
| 2.5 MPa | 無形式變化，結晶度略微降低 |
| 5 MPa | 無形式變化，結晶度略微降低 |
| 10 MPa | 無形式變化，結晶度略微降低 |
用研缽及研杵將約20 mg L-精胺酸鹽形式C手動研磨3 min。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。觀測到無形式變化，但觀測到結晶度略微降低。
濕式造粒模擬實驗
將水或乙醇逐滴添加至約20 mg L-精胺酸鹽形式C中，直至樣本足夠潤濕。用研缽及研杵輕緩地碾磨濕樣本3 min。使造粒後樣本在環境條件(約20-25℃，60-80% RH)下乾燥10 min。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。觀測到無形式變化，但觀測到結晶度略微降低。結果概述於表7-5中。
表7-5：濕式造粒模擬實驗之概述
儀器及方法
| 造粒溶劑 | XRPD |
| 水 | 無形式變化，結晶度降低 |
| 乙醇 | 無形式變化，結晶度降低 |
所使用之TGA、DSC、DVS、KF及NMR儀器與方法與實例6中相同。
XRPD
在Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀上收集XRPD資料。詳細參數列舉於表7-6中。
表 7-6 ： XRPD 測試之參數
SEM
| X 射線粉末繞射儀 (XRPD) | |
| 儀器 | Bruker D8 Advance |
| X射線幾何構型 | 反射 |
| 偵測器 | LYNXEYE_XE_T (1D模式) |
| 開放角 | 2.9° (最大) |
| 輻射 | Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å) |
| X射線產生器電源 | 40 kV，40 mA |
| 主光束路徑狹縫 | 雙主電動狹縫：20.0 mm×樣本長度；主Soller狹縫：2.5° |
| 次光束路徑狹縫 | 次Soller狹縫：2.5° |
| 掃描模式 | 連續掃描 |
| 掃描類型 | 交鎖偶聯 |
| 步長 | 0.02° |
| 每步時間 | 0.3秒/步 |
| 掃描範圍 | 2°至40° |
| 樣本旋轉速度 | 15 rpm |
| 樣本固持器 | 扁平單晶矽 |
在Phenom Prox SEM-EDS儀上收集SEM影像。詳細參數列舉於表7-7中。
表 7 -7 ： SEM 之 參數
HPLC
| 掃描電子顯微鏡 (SEM) | |
| 儀器 | Phenom Prox SEM-EDS |
| 偵測器 | BSD Full |
| 放大倍數 | 200×-10000× |
在Agilent 1260 InfinityII Binary Pump儀上收集HPLC資料。詳細參數列舉於表7-8中。
表 7-8 ： HPLC 之 參數
| 高效液相層析 (HPLC) | |
| 儀器 | Agilent 1260 infinityII Binary Pump |
| HPLC方法 | 波長：220 nm 管柱：Waters Xbridge C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm 偵測器：DAD 管柱溫度：45℃ 流速：0.8 mL /min 移動相A：5 mM NH 4OAc水溶液 移動相B：ACN:甲醇=50:50(v/v) 稀釋劑：ACN:水= 70:30 (v/v) 注射體積：5 μL 梯度： 時間(min) 移動相A (%) 移動相B (%) 初始 90 10 10.00 47 53 40.00 44 56 50.00 5 95 55.00 5 95 56.00 90 10 60.00 90 10 |
圖1A顯示化合物I L-精胺酸鹽形式A之X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction；XRPD)。
圖1B顯示化合物I L-精胺酸鹽形式A之差示掃描量熱(differential scanning calorimeter；DSC)曲線。
圖1C顯示化合物I L-精胺酸鹽形式A之熱解重量分析(TGA)圖。
圖2A顯示化合物I L-精胺酸鹽形式B之XRPD。
圖2B顯示化合物I L-精胺酸鹽形式B之DSC曲線。
圖2C顯示化合物I L-精胺酸鹽形式B之TGA圖。
圖3A顯示化合物I L-精胺酸鹽形式C之XRPD。
圖3B顯示化合物I L-精胺酸鹽形式C之DSC曲線。
圖3C顯示化合物I L-精胺酸鹽形式C之TGA圖。
圖4A顯示化合物I游離酸形式A之XRPD。
圖4B顯示化合物I游離酸形式A之DSC曲線。
圖4C顯示化合物I游離酸形式A之TGA圖。
圖5A顯示化合物I游離酸形式B之XRPD。
圖5B顯示化合物I游離酸形式B之DSC曲線。
圖5C顯示化合物I游離酸形式B之TGA圖。
圖6A顯示化合物I游離酸形式C之XRPD。
圖6B顯示化合物I游離酸形式C之DSC曲線。
圖6C顯示化合物I游離酸形式C之TGA圖。
圖7A顯示化合物I游離酸形式D之XRPD。
圖7B顯示化合物I游離酸形式D之DSC曲線。
圖7C顯示化合物I游離酸形式D之TGA圖。
圖8A顯示化合物I游離酸形式E之XRPD。
圖8B顯示化合物I游離酸形式E之DSC曲線。
圖8C顯示化合物I游離酸形式E之TGA圖。
圖9A顯示化合物I游離酸形式F之XRPD。
圖9B顯示化合物I游離酸形式F之DSC曲線。
圖9C顯示化合物I游離酸形式F之TGA圖。
圖10A顯示化合物I游離酸形式G之XRPD。
圖10B顯示化合物I游離酸形式G之DSC曲線。
圖10C顯示化合物I游離酸形式G之TGA圖。
圖11A顯示化合物I游離酸形式H之XRPD。
圖11B顯示化合物I游離酸形式H之DSC曲線。
圖11C顯示化合物I游離酸形式H之TGA圖。
圖12A顯示化合物I游離酸形式I之XRPD。
圖12B顯示化合物I游離酸形式I之DSC曲線。
圖12C顯示化合物I游離酸形式I之TGA圖。
圖13A顯示化合物I游離酸形式J之XRPD。
圖13B顯示化合物I游離酸形式J之DSC曲線。
圖13C顯示化合物I游離酸形式J之TGA圖。
圖14A顯示化合物I游離酸形式K之XRPD。
圖14B顯示化合物I游離酸形式K之DSC曲線。
圖14C顯示化合物I游離酸形式K之TGA圖。
圖15A顯示化合物I游離酸形式L之XRPD。
圖15B顯示化合物I游離酸形式L之DSC曲線。
圖15C顯示化合物I游離酸形式L之TGA圖。
圖16A顯示化合物I游離酸形式M之XRPD。
圖17A顯示化合物I游離酸形式N之XRPD。
圖17B顯示化合物I游離酸形式N之DSC曲線。
圖17C顯示化合物I游離酸形式N之TGA圖。
圖18A顯示化合物I鈉鹽形式A之XRPD。
圖18B顯示化合物I鈉鹽形式A之DSC曲線。
圖18C顯示化合物I鈉鹽形式A之TGA圖。
圖19A顯示化合物I鈉鹽形式B之XRPD。
圖20A顯示化合物I鉀鹽形式A之XRPD。
圖20B顯示化合物I鉀鹽形式A之DSC曲線。
圖20C顯示化合物I鉀鹽形式A之TGA圖。
Claims (53)
- 一種具有下式IB之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基(oxo)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽(化合物I L-精胺酸鹽)： 或其溶劑合物。
- 一種3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽(化合物I L-精胺酸鹽)或其溶劑合物之結晶形式。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式B (化合物I L-精胺酸鹽形式B)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之峰：6.1、7.4及10.3。
- 如請求項3之結晶化合物I L-精胺酸鹽形式B，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：10.8、15.3、15.5、18.0、20.6及22.8。
- 如請求項3或4之結晶化合物I L-精胺酸鹽形式B，其進一步如實質上圖2A中所示之X射線粉末繞射圖。
- 如請求項3至5中任一項之結晶化合物I L-精胺酸鹽形式B，其進一步在於DSC包含在約17.6℃ (峰)及約243.7℃(峰)之吸熱。
- 如請求項3至5中任一項之結晶化合物I L-精胺酸鹽形式B，其進一步如實質上圖2B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式A (化合物I L-精胺酸鹽形式A)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：5.3、9.1及11.5。
- 如請求項8之結晶化合物I L-精胺酸鹽形式A，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：13.8、15.9、16.5、18.9、20.9及22.8；實質上圖1A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約66.0℃ (峰)及約35.8℃ (起點)之寬吸熱；或實質上圖1B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮L-精胺酸鹽形式C (化合物I L-精胺酸鹽形式C)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：6.1、7.4及10.3。
- 如請求項10之結晶化合物I L-精胺酸鹽形式C，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：10.8、15.3、15.5、18.0、20.6及22.8；實質上圖3A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約52.9℃ (峰)及約232.9℃ (峰)之峰；或實質上圖3B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式A)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：5.2、6.1及12.4。
- 如請求項12之結晶化合物I游離酸形式A，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：15.0、16.5、16.9、18.8、20.2及21.9；實質上圖4A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約49.7℃ (峰)及約211.3℃ (峰)之峰；或實質上圖4B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式B)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：7.8、9.2及10.0。
- 如請求項14之結晶化合物I游離酸形式B，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：10.3、13.0、13.7、16.5、20.5及23.2；實質上圖5A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約32.4℃ (峰)及約199.0℃ (峰)之峰；或實質上圖5B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式C)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：4.1、8.1及10.4。
- 如請求項16之結晶化合物I游離酸形式C，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：13.5、14.6、15.0、15.5、15.8及20.8；實質上圖6A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約31.7℃ (峰)、134.9℃ (峰)及約194.7℃ (峰)之峰；或實質上圖6B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式D)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：6.5、12.1及12.9。
- 如請求項18之結晶化合物I游離酸形式D，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：14.0、16.5、16.9、17.5、18.8及21.0；實質上圖7A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約36.1℃ (峰)、約133.7℃ (峰)、約198.1℃ (峰)及約223.9℃ (峰)之峰；或實質上圖7B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式E)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：5.7、11.1及16.1。
- 如請求項20之結晶化合物I游離酸形式E，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：17.1、18.1、18.7、21.0、21.3及21.6；實質上圖8A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約43.6℃ (峰)及約223.9℃ (峰)之峰；或實質上圖8B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式F)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：7.2、12.9及14.6。
- 如請求項22之結晶化合物I游離酸形式F，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：16.1、16.6、17.5、19.1、19.9及21.8；實質上圖9A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約46.2℃ (峰)、約121.0℃ (峰)、約159.4℃ (峰)及約230.4℃ (峰)之峰；或實質上圖9B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式G)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：6.0、11.9及14.8。
- 如請求項24之結晶化合物I游離酸形式G，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：16.3、16.6、18.4、18.8、21.3及23.9；實質上圖10A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約52.9℃ (峰)及約208.7℃ (峰)之峰；或實質上圖10B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式H)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：5.3、5.5及7.6。
- 如請求項26之結晶化合物I游離酸形式H，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：11.0、11.3、11.9、14.4、16.5及18.1；實質上圖11A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約51.3℃ (峰)、約105.5℃ (峰)及約217.2℃ (峰)之峰；或實質上圖11B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式I)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：4.0、12.2及14.0。
- 如請求項28之結晶化合物I游離酸形式I，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：15.1、15.8、16.7、18.4、21.0及22.0；實質上圖12A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約41.5℃ (峰)及約207.3℃ (峰)之峰；或實質上圖12B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式J)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：6.8、11.6及13.5。
- 如請求項30之結晶化合物I游離酸形式J，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：14.0、15.0、17.0、17.3、17.9及19.7；實質上圖13A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約68.6℃ (峰)及約221.2℃ (峰)之峰；或實質上圖13B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式K)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：8.7、9.9及12.5。
- 如請求項32之結晶化合物I游離酸形式K，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：14.2、15.8、16.4、19.6、21.1及23.6；實質上圖14A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約46.1℃ (峰)及約198.4℃ (峰)之峰；或實質上圖14B中所示之DSC。
- 一種結晶3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I游離酸形式N)，其特徵在於如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述的峰：4.6、6.3及7.2。
- 如請求項34之結晶化合物I游離酸形式N，其進一步如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定，X射線粉末繞射圖包含選自以下之以± 0.2° 2θ表述之一或多個另外峰：9.2、11.9、16.1、18.6、20.4及21.0；實質上圖17A中所示之X射線粉末繞射圖；DSC包含在約68.6℃ (峰)、約81.0℃ (峰)及約207.7℃ (峰)之峰；或實質上圖17B中所示之DSC。
- 一種具有下式IA之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(化合物I)或其溶劑合物之結晶鹽形式： 其中：X為鈉且n為1；X為鉀且n為1，X為鈣且n為2，或X為鎂且n為2。
- 如請求項36之結晶鹽形式，其中該結晶鹽形式選自由以下組成之群：化合物I鈉鹽形式A、化合物I鈉鹽形式B，及化合物I鉀鹽形式A。
- 一種醫藥組合物，包含如請求項1之化合物I L-精胺酸鹽或其溶劑合物、如請求項2至11中任一項之化合物I L-精胺酸鹽之結晶形式、如請求項12至35中任一項之結晶化合物I，或如請求項36或37之結晶鹽形式，及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項1之化合物I L-精胺酸鹽或其溶劑合物。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項2之化合物I L-精胺酸鹽或其溶劑合物之結晶形式。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項3至7中任一項之化合物I L-精胺酸鹽形式B之結晶形式。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項8或9之化合物I L-精胺酸鹽形式A之結晶形式。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項10或11之化合物I L-精胺酸鹽形式C之結晶形式。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項12至35中任一項之結晶化合物I。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中至少99%之化合物I為如請求項36或37之結晶鹽形式。
- 一種治療疾病、病症或病狀之方法，其中受抑制或受損及/或升高或非所需GLP-1R之調節有益於治療該疾病、病症或病狀之潛在病變及/或症狀及/或進展，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項38至45中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項46之方法，其中該疾病、病症或病狀選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早期發作2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年期發作非典型糖尿病(youth-onset atypical diabetes；YOAD)、年輕人的成年發作型糖尿病(maturity onset diabetes of the young；MODY)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults；LADA)、肥胖、由於使用其他藥劑之體重增加、特發性顱內高血壓、沃爾弗拉姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度的糖渴求、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止症、內臟脂肪沉積、飲食障礙、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、短暫性缺血發作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、創傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能不良、受損血管順應性、血管再狹窄、血栓形成、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病(ketosis)、高胰島素血症、受損葡萄糖代謝、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用病症、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病性腎病、葡萄糖耐受性異常、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、關節炎、骨質疏鬆、治療成癮、古柯鹼依賴性、躁鬱症/嚴重抑鬱症、皮膚及結締組織病症、腳潰瘍、牛皮癬、原發性煩渴症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、結腸炎、大腸急躁症、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症侯群、帕金森氏症(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(Polycystic Ovary Syndrome；PCOS)，或其任何組合。
- 如請求項47之方法，其中該疾病、病症或病狀為2型糖尿病。
- 一種治療有需要患者之2型糖尿病之方法，該方法包含向該病患投與治療有效量之如請求項38至45中任一項之醫藥組合物。
- 一種用於調節胰島素含量於需要此調節之患者之方法，該方法包含向該病患投與有效量之如請求項38至45中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項50之方法，其中該調節造成胰島素含量增加。
- 一種用於調節葡萄糖含量於需要此調節之患者之方法，該方法包含向該病患投與有效量之如請求項38至45中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項52之方法，其中該調節造成葡萄糖含量降低。
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