TWI901639B - 雜環glp-1促效劑 - Google Patents

Abstract

本揭示案係關於式（ I）之GLP-1促效劑： 式（ I）， 包含其醫藥學上可接受之鹽及溶劑化物，及包含其之醫藥組合物。

Description

雜環GLP-1促效劑

本揭示案係關於GLP-1促效劑、醫藥組合物及其使用方法。

本申請案主張於2020年8月14日申請之國際專利申請案第PCT/CN2020/109304號；及2020年2月7日申請之國際專利申請案第PCT/CN2020/074537號之權益，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

包含升糖素類肽-1（GLP-1）及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）之腸促胰島素代謝激素在葡萄糖穩態調節中至關重要。靶向此腸肽家族之藥物，諸如GLP-1促效劑已顯示可抑制升糖素產生、降低胃運動及增加飽腹感。

糖尿病係指一組以持續性高血糖為特徵之代謝異常。最為常見形式之2型糖尿病（T2DM）係一種獲得性病狀，其佔糖尿病病例之90%以上。典型發作出現在肥胖抑或久坐的成年人中且開始出現胰島素抗性。儘管改變生活方式可以有效控制該疾病，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病藥物，包含二肽基肽酶4抑制劑、SGLT2抑制劑及磺醯脲類等藥物。

在健康個體中，腸促胰島素激素之葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）及升糖素類肽1（GLP-1）可串聯調節胰島素對葡萄糖攝入的分泌反應。雖然在T2DM之病例中腸促胰島素效應明顯減弱（若完全存在），但即使內分泌胰腺對GIP的反應被有效地終止，GLP-1仍保留促胰島素之特性。因此，腸促胰島素模擬物及其他基於GLP-1之療法可幫助刺激T2DM患者中之胰島素產生。

本申請案描述雜環GLP-1促效劑，以及包括本文所揭示之化合物之醫藥組合物。亦提供治療GLP-1相關疾病、病症及病狀的方法。

因此，本文提供式 （ I ）化合物： 式（ I） 或其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑化物，其中：

Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係根據（ AA）或（ BB）定義：

（ AA ）Q ¹及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群； Q ²、Q ³及Q ⁴係獨立地選自由N、CH、CR ^QA及CR ^QB組成之群，其限制條件為Q ²、Q ³及Q ⁴中之至少一者為CR ^QB； 各 為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q ¹至Q ⁵之環為芳族的；

（ BB ）Q ¹為鍵； Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、NH、NR ^c、CH、CR ^QA及CR ^QB，其限制條件為Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵中之至少一者為CR ^QB； 各 為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q ¹至Q ⁵之環為芳族的；

R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至6個各自獨立地選自由C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；視情況經1至3個各自獨立地選自由C _1-3烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C _3-6環烷基；及視情況經1至3個獨立選擇之C _1-3烷基取代的C _6-10芳基；或

R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代；

各R ^QA係獨立地選自由以下組成之群：（a）鹵基；（b）氰基；（c）OH；（d）-NR ^cR ^d；（e）C(═O)NR ^cR ^d；（f）S(═O) _0-2R ^e；（g）視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代的C _1-6烷基；（h）視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷氧基；（i）視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；（j）視情況經1至3個獨立選擇之C(=O)(C _1-6烷基)取代的C _6-10芳基；及（k）視情況經1至6個獨立選擇之R ^g取代的5員至10員雜芳基；

或在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R ^h基團取代；

L ²係選自由以下組成之群： ， 其中 aa表示與含有Q ¹至Q ⁵之環之連接點； n1為1至3之整數； L ^2A為鍵或C _1-10伸烷基； R ^La係選自由H、C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群； R ^Lb及R ^Lc中之每一者係獨立地選自由H及C _1-6烷基組成之群；

環A為C _6-10芳基、C _5-7環烷基、5員至7員雜環基或5員至10員雜芳基，其中之每一者視情況經1至5個各自獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代；

R ¹、R ²及R ³係各自獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1至6個各自獨立地選自由鹵基、-OH及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；

L ¹係選自由以下組成之群：-C(=O)-、-CH ₂-、-CH(C _1-6烷基)-及-S(=O) ₂；

環B係選自由以下組成之群： ， 其中 bb表示與L ¹之連接點； R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基及C _1-6烷基； L ³為鍵或C _1-3伸烷基； L ⁴為鍵或C _1-5伸烷基； R ^8a及R ^8b係獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及C _3-15環烷基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；或 R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代的C _3-15環烷基環，其中該C _1-6烷基視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代； R ⁹係選自由以下組成之群：C(=O)OH、C(=O)(OC _1-6烷基)、C(=O)NR ^9aR ^9b、 （ IX-1 ）、 （ IX-2 ）、 （ IX-3 ）及 （ IX-4 ）： ； R ^9a為H或C ₁- ₆烷基； R ^9b為H、C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、S(O) _0-2(C _1-6烷基)或氰基； R ^9c、R ^9d、R ^9e、R ^9f及R ^9g係各自獨立地選自由以下組成之群：H；及視情況經1至6個獨立選擇之鹵基及C _1-6烷氧基取代之C _1-6烷基；及C(=O)(C _1-6烷基)；

環C係選自由3員至12員雜環基；C _3-15環烷基；及5員至10員雜芳基組成之群，其中之每一者視情況經1至3個R ^Ca取代；

各R ^Ca係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基及NR ^cR ^d；

或在相同或不同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之一或多個環原子一起形成包含3至8個環原子的碳環；

各R ^c及R ^d係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、C(=O)(C _3-6環烷基)、C(=O)O(C _1-6烷基)、S(O) _1-2(C _1-6烷基)及S(O) _1-2(C _3-6環烷基)，其中C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、C(=O)(C _3-6環烷基)、C(=O)O(C _1-6烷基)、S(O) _1-2(C _1-6烷基)及S(O) _1-2(C _3-6環烷基)各自視情況經1至6個獨立地選自由-OH、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代；

R ^e為H、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基；

各R ^f係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、NR ^cR ^d、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基及視情況經1至4個各自獨立地選自由-OH、C _1-6烷基及3員至12員雜環基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；

各R ^g係獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、NR ^cR ^d及視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)C _1-6烷基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；且

各R ^h係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OH、NH ₂、NH(C _1-3烷基)、N(C _1-3烷基) ₂、C _1-3烷氧基及C _1-3鹵代烷氧基。

本文亦提供醫藥組合物，其包括式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文亦提供用於治療有需要之患者之2型糖尿病的方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，或其醫藥組合物。

本文亦提供用於治療患者之2型糖尿病之方法，該等方法包括向經鑑定或診斷為患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，或其醫藥組合物。

本文亦提供用於治療患者之糖尿病之方法，該等方法包括確定患者患有2型糖尿病；及向該患者投與治療有效量之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，確定患者患有2型糖尿病之步驟包含進行分析以確定來自該患者之樣品中之分析物的含量，其中該分析物係選自由以下組成之群：血紅素A1c（HbA1c）、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為126 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL。

在一些實施例中，該等方法其進一步包括自患者獲得樣品。在一些實施例中，樣品為體液樣品。在一些實施例中，患者為約40至約70歲且超重或肥胖。在一些實施例中，患者之身體質量指數（BMI）大於或約為22 kg/m ²。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為30 kg/m ²。

在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包括降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於100 mg/dL。

在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包括降低HbA1c含量。在一些實施例中，HbA1c含量降低至約或低於5.7%。

在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包括降低升糖素素含量。

在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包括升高胰島素含量。

在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包括降低BMI。在一些實施例中，BMI降低至約或低於25 kg/m ²。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或其醫藥組合物係經口投與。

在一些實施例中，2型糖尿病之治療方法進一步包括向患者投與額外療法或治療劑。在一些實施例中，額外療法或治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、GLP-1受體促效劑、用於治療非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）之藥劑、胃電刺激、飲食監測、體能活動或其任何組合。在一些實施例中，抗糖尿病藥劑係選自由以下組成之群：雙胍、磺醯脲、格列紮（glitazar）、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、美格替耐（meglitinide）、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、格列酮（glitazone）、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）、胰島素或胰島素類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1（SGLT1）抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，雙胍為二甲雙胍。在一些實施例中，抗肥胖症藥劑係選自由以下組成之群：神經肽Y受體2型（NPYR2）促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、人類前胰肽（human proislet peptide，HIP）、大麻素受體1型（CB1R）拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）促效劑、芬特明（phentermine）、唑尼沙胺（zonisamide）、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑、GDF-15類似物、類鴉片受體拮抗劑、膽囊收縮素促效劑、血清素能藥劑、甲硫胺酸胺基肽酶2（MetAP2）抑制劑、安非拉酮（diethylpropion）、苯甲曲秦（phendimetrazine）、苄非他明（benzphetamine）、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）調節劑、AMP活化蛋白激酶（AMPK）活化劑或其任何組合。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑係選自由以下組成之群：利拉魯肽（liraglutide）、艾塞那肽（exenatide）、杜拉魯肽（dulaglutide）、阿比魯肽（albiglutide）、他司魯肽（taspoglutide）、利西那肽（lixisenatide）、司美魯肽（semaglutide）或其任何組合。在一些實施例中，治療NASH之藥劑係選自由以下組成之群：FXR促效劑PF-05221304、合成性脂肪酸膽汁結合物、抗賴胺醯氧化酶同系物2（LOXL2）單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、纖維母細胞生長因子21（FGF21）促效劑、菸酸類似物、白三烯D4（LTD4）受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑、己酮糖激酶（KHK）抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白（IBAT）抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或其醫藥組合物與該額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。

本文亦提供用於調節需要此類調節之患者中之胰島素含量的方法，該方法包括向該患者投與有效量之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，調節引起胰島素含量之增加。

本文亦提供用於調節需要此類調節之患者中之葡萄糖含量的方法，該方法包括向該患者投與有效量之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，調節引起葡萄糖含量之降低。

本文亦提供用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向有需要之患者投與有效量之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病（1b型）、青年型非典型糖尿病（YOAD）、年輕人成年型糖尿病（MODY）、成人潛伏性自體免疫性糖尿病（LADA）、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群（Wolfram syndrome）、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化、白內障、腎小球硬化症、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸躁症候群、克隆氏病（Crohn's disease）、短腸症候群、帕金森氏病（Parkinson's）、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群（PCOS）或其任何組合。在一些實施例中，疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群（PCOS）、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。在一些實施例中，疾病、病症或病狀包含但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用的方式併入一般。就以引用的方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含之揭示內容相抵觸而言，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸之材料。

本發明之其他特徵及優勢將根據以下實施方式及圖式及根據申請專利範圍而顯而易見。

本文提供雜環GLP-1促效劑，其用於控制2型糖尿病（T2DM）及其他病狀，其中GLP-1活性之活化為有用的。

定義在值被描述為範圍的情況下，應理解，此類揭示內容包含此類範圍內之所有可能子範圍之揭示內容，以及屬於此類範圍內之特定數值，無論特定數值或特定子範圍是否明確地陳述。

如本文所用，術語「鹵代」或「鹵素」係指-F（有時在本文中稱為「氟（fluoro）」或「氟（fluoros）」）、-Cl（有時在本文中稱為「氯（chloro）」或「氯（chloros）」）、-Br（有時在本文中稱為「溴（bromo）」或「溴（bromos）」）及-I（有時在本文中稱為「碘（iodo）」或「碘（iodos）」）。

如本文所用，術語「烷基」係指含有所指示數目之碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。例如，「C ₁- ₆烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。

如本文所用，術語「伸烷基」係指含有所指示數目之碳原子之二價烷基。例如，「C ₁- ₃伸烷基」係指具有一至三個碳原子之二價烷基（例如，-CH ₂-、-CH(CH ₃)-、-CH ₂CH ₂-或-CH ₂CH ₂CH ₂-）。

如本文所用，術語「烯基」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。例如，「C ₂- ₆烯基」係指具有二至六個碳原子之直煉或分支鏈單不飽和烴鏈。烯基之非限制性實例包含乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。

如本文所用，術語「炔基」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈二不飽和烴鏈。例如，「C ₂- ₆炔基」係指具有二至六個碳原子之直煉或分支鏈二不飽和烴鏈。炔基之非限制性實例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。

如本文所用，術語「環烷基」係指含有所指示數目之碳原子之飽和或部分飽和環烴。例如，「C ₃- ₆環烷基」係指具有三至六個環碳原子之飽和或部分飽和環烴。環烷基之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可包含多個稠合及/或橋接環。融合/橋接環烷基之非限制性實例包括雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。環烷基亦包括螺環（例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環環烷基之非限制性實例包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似基團。

如本文所用，術語「雜環基」係指含有所指示數目之環原子之單環、雙環、三環或多環非芳族環系統（例如3員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環環系統），若為單環，則其具有1至3個雜原子；若為雙環，則其具有1至6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S（例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1至3個、1至6個或1至9個N、O或S之雜原子），其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包含哌 基、吡咯啶基、二 烷基、 啉基、四氫呋喃基及其類似基團。雜環基可包括多個稠合及橋接環。融合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似基團。雜環基亦包括螺環（例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環雜環基之非限制性實例包含2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似基團。

如本文所用，術語「芳基」係指含有所指示數目之碳原子之單環、雙環、三環或多環烴基，其中系統中之至少一個環為芳族的（例如，C ₆單環、C ₁₀雙環或C ₁₄三環芳族環系統）。芳基之實例包含苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。

如本文所用，術語「雜芳基」係指具有所指示數目之環原子（例如5至6個環原子；例如5、6、9、10或14個環原子）之單環、雙環、三環或多環基團；其中系統中之至少一個環為芳族的（但未必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基），且該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包含噻吩基、吡啶基、呋喃基、 唑基、 二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異 唑基、噻二唑基、哌喃基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、三 基、噻唑基苯并噻吩基、苯并 二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、 啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、 啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、 烷、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉等。

如本文所用，術語「鹵代烷基」係指如本文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換。非限制性實例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基及碘甲基。

如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基基團，其中該基團位於氧原子上。例如，「C _1-6烷氧基」係指-O-(C _1-6烷基)基團，其中該基團在氧原子上。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基以及三級丁氧基。因此，如本文所用，術語「鹵代烷氧基」係指-O-鹵代烷基基團，其中該基團在氧原子上。

如本文所用，「 」指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵。如本文所用，「 」指示與母分子之連接點。

如本文中所用，術語「化合物」意謂包含所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包含其他互變異構形式。

如本文所用，術語「互變異構體」係指其結構因原子排列而顯著不同、但容易且快速達成平衡之化合物，且應瞭解本文所提供之化合物可描繪為不同互變異構體，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲屬於本發明之範圍內，且化合物命名不排除任何互變異構體。

如本文所用之術語「GLP-1R」或「GLP-1R受體」意欲包含（但不限於）核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白、同源及/或直系同源GLP-1R分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種以及其活性片段。

如本文所用之術語「GLP-1相關疾病」意欲包含（但不限於）所有彼等疾病、病症或病狀，其中調節升糖素類肽-1（GLP-1）受體信號傳導可改變疾病、病症或病狀之病變及/或症狀，及/或進展。

本文所用之術語「GLP-1促效劑或「GLP-1 RA」係指升糖素類肽-1（GLP-1）受體之促效劑。GLP-1 RA增強葡萄糖依賴性胰島素分泌；在空腹及餐後狀態下抑制升糖素含量的不適當上升；及緩慢胃排空。Karla等人，2型糖尿病治療中之升糖素類肽-1受體促效劑：過去、現在及未來（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future）, 《印度內分泌代謝雜誌（ Indian J Endocrinol Metab）》.2016年3月至4月; 20(2): 254-267。GLP-1 RA已表明可治療2型糖尿病。GLP-1 RA之實例包含（但不限於）阿比魯肽（albiglutide）（TANZEUM®）、杜拉魯肽（dulaglutide）（LY2189265，TRULICITY®）、埃佩格納肽（efpeglenatide）、艾塞那肽（exenatide）（BYETTA®，BYDUREON®，Exendin-4）、利拉魯肽（liraglutide）（VICTOZA®，NN2211）、利西那肽（lixisenatide）（LYXUMIA®）、司美魯肽（semaglutide）（OZEMPIC®）、替爾泊肽（tirzepatide）、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016及TT401。GLP-1受體促效劑亦參見例如美國專利第10,370,426號；第10,308,700號；第10,259,823號；第10,208,019號；第9,920,106號；第9,839,664號；第8,129,343號；第8,536,122號；第7,919,598號；第6,414,126號；第6,628,343號；第RE45313號；及國際公開案第WO 2019/239319號；第WO 2019/239371號；第WO 2020/103815號；第WO 2020/207474號；第WO 20202/34726號；第WO 2020/044266號；第WO 2020117987號；及WO 2020263695號。

如本文所用之術語「醫藥學上可接受」指示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療的患者相容。

如本文所用之術語「治療化合物」意欲包含（但不限於）以下：所有式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物），以及所有組合物（例如醫藥組合物），其中式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）為組合物之組分。

術語「投與（administration）」或「投與（administering）」係指一種將一定劑量之化合物或醫藥組合物給與脊椎動物或無脊椎動物（包含哺乳動物、鳥、魚或兩棲動物）的方法。投與方法可以視各種因素而變，例如醫藥組合物之組分、疾病位點及疾病嚴重程度。

如本文所用之術語「有效量」或「有效劑量」或「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指足夠量之化學實體（例如，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）在一定程度上可以緩解進行治療之疾病或病狀的一或多種症狀，且可包含治癒疾病。「治癒」意謂消除活動性疾病之症狀。結果包含減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他所要之改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包括如本文所揭示之化合物之組合物的量。在任何個別情況下的適當「有效」量係使用任何適合技術確定，諸如劑量遞增研究。在一些實施例中，本文提供之化合物之「治療有效量」係指作為單一療法或聯合療法有效的化合物的量。

術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一些實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如《雷明頓:醫藥科學和實踐（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）》, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；《藥物賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients）》, 第6版；Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；《醫藥添加劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Additives）》, 第3版; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007；《醫藥預調配物及調配物（Pharmaceutical Preformulation and Formulation）》, 第2版；Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。

術語「醫藥組合物」係指以下之混合物：如本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）與其他化學組分（在本文中統稱為「賦形劑」），諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑。醫藥組合物有助於將化合物投與至生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包含但不限於：經直腸、經口、靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。

在治療疾病、病症或病狀之情況下，術語「治療(Treat/treating/treatment)」意欲包含緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀相關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。

如本文所用之術語「預防」為完全或部分預防如本文所描述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。

如本文使用之術語「受試者」、「患者」或「個體」可互換使用且係指任何動物，包含哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物以及人類。在一些實施例中，術語係指需要診斷、預後或療法之受試者，尤其係指哺乳動物受試者。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，受試者已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病、病症或病狀之至少一種症狀。

術語「治療方案」及「給藥規程」可互換地使用以指代本發明之組合中各種治療劑之投與劑量及時序。

如本文所用之術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥治療且包含活性成分之固定組合不變非固定組合兩者。

如本文所用之術語「組合療法」係指兩種不同治療活性劑（亦即組合之組分或組合搭配物）之給藥方案，其中該治療活性劑以醫護人員規定之方式或根據本文所定義之管理機構一起或分開投與。

如本文所用之術語「調節」係指調控或調整（例如增加或減少），且可包含例如促效作用、部分促效作用或拮抗作用。

化合物在一個態樣中，本文提供式 （ I ）化合物： 式 （ I ）或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：

Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係根據（ AA）或（ BB）定義：

（ AA ）Q ¹及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群； Q ²、Q ³及Q ⁴係獨立地選自由N、CH、CR ^QA及CR ^QB組成之群，其限制條件為Q ²、Q ³及Q ⁴中之至少一者為CR ^QB； 各 為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q ¹至Q ⁵之環為芳族的；

（ BB ）Q ¹為鍵； Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、NH、NR ^c、CH、CR ^QA及CR ^QB，其限制條件為Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵中之至少一者為CR ^QB； 各 為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q ¹至Q ⁵之環為芳族的；

R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至6個各自獨立地選自由C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；視情況經1至3個各自獨立地選自由C _1-3烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C _3-6環烷基；及視情況經1至3個獨立選擇之C _1-3烷基取代的C _6-10芳基；或

R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代；

各R ^QA係獨立地選自由以下組成之群：（a）鹵基；（b）氰基；（c）OH；（d）-NR ^cR ^d；（e）C(═O)NR ^cR ^d；（f）S(═O) _0-2R ^e；（g）視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代的C _1-6烷基；（h）視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷氧基；（i）視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；（j）視情況經1至3個獨立選擇之C(=O)(C _1-6烷基)取代的C _6-10芳基；及（k）視情況經1至6個獨立選擇之R ^g取代的5員至10員雜芳基；

或在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R ^h基團取代；

L ²係選自由以下組成之群： ， 其中 aa表示與含有Q ¹至Q ⁵之環之連接點； n1為1至3之整數； L ^2A為鍵或C _1-10伸烷基； R ^La係選自由H、C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群； R ^Lb及R ^Lc中之每一者係獨立地選自由H及C _1-6烷基組成之群；

環A為C _6-10芳基、C _5-7環烷基、5員至7員雜環基或5員至10員雜芳基，其中之每一者視情況經1至5個各自獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代；

R ¹、R ²及R ³係各自獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1至6個各自獨立地選自由鹵基、-OH及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；

L ¹係選自由以下組成之群：-C(=O)-、-CH ₂-、-CH(C _1-6烷基)-及-S(=O) ₂；

環B係選自由以下組成之群： ， 其中 bb表示與L ¹之連接點； R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基及C _1-6烷基； L ³為鍵或C _1-3伸烷基； L ⁴為鍵或C _1-5伸烷基； R ^8a及R ^8b係獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及C _3-15環烷基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；或 R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代的C _3-15環烷基環，其中該C _1-6烷基視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代； R ⁹係選自由以下組成之群：C(=O)OH、C(=O)(OC _1-6烷基)、C(=O)NR ^9aR ^9b、 （ IX-1 ）、 （ IX-2 ）、 （ IX-3 ）及 （ IX-4 ）： ； R ^9a為H或C ₁- ₆烷基； R ^9b為H、C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、S(O) _0-2(C _1-6烷基)或氰基； R ^9c、R ^9d、R ^9e、R ^9f及R ^9g係各自獨立地選自由以下組成之群：H；及視情況經1至6個獨立選擇之鹵基及C _1-6烷氧基取代之C _1-6烷基；及C(=O)(C _1-6烷基)；

環C係選自由3員至12員雜環基；C _3-15環烷基；及5員至10員雜芳基組成之群，其中之每一者視情況經1至3個R ^Ca取代；

各R ^Ca係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基及NR ^cR ^d；

或在相同或不同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之一或多個環原子一起形成包含3至8個環原子的碳環；

各R ^c及R ^d係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、C(=O)(C _3-6環烷基)、C(=O)O(C _1-6烷基)、S(O) _1-2(C _1-6烷基)及S(O) _1-2(C _3-6環烷基)，其中C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、C(=O)(C _3-6環烷基)、C(=O)O(C _1-6烷基)、S(O) _1-2(C _1-6烷基)及S(O) _1-2(C _3-6環烷基)各自視情況經1至6個獨立地選自由-OH、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代；

R ^e為H、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基；

各R ^f係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、NR ^cR ^d、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基及視情況經1至4個各自獨立地選自由-OH、C _1-6烷基及3員至12員雜環基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；

各R ^g係獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、NR ^cR ^d及視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)C _1-6烷基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；且

各R ^h係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OH、NH ₂、NH(C _1-3烷基)、N(C _1-3烷基) ₂、C _1-3烷氧基及C _1-3鹵代烷氧基。

在一些實施例中，本文提供式 （ I ）化合物： 式 （ I ）或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：

Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係根據（ AA）或（ BB）定義：

（ AA ）Q ¹及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群； Q ²、Q ³及Q ⁴係獨立地選自由N、CH、CR ^QA及CR ^QB組成之群，其限制條件為Q ²、Q ³及Q ⁴中之至少一者為CR ^QB； 各 為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q ¹至Q ⁵之環為芳族的；

（ BB ）Q ¹為鍵； Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、NH、NR ^c、CH、CR ^QA及CR ^QB，其限制條件為Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵中之至少一者為CR ^QB； 各 為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q ¹至Q ⁵之環為芳族的；

R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至6個各自獨立地選自由C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；及視情況經1至3個獨立選擇之C _1-3烷基取代的C _6-10芳基；或

R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代；

各R ^QA係獨立地選自由以下組成之群：（a）鹵基；（b）氰基；（c）OH；（d）-NR ^cR ^d；（e）C(═O)NR ^cR ^d；（f）S(═O) _0-2R ^e；（g）視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代的C _1-6烷基；（h）視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷氧基；（i）視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；（j）視情況經1至3個獨立選擇之C(=O)(C _1-6烷基)取代的C _6-10芳基；及（k）視情況經1至6個獨立選擇之R ^g取代的5員至10員雜芳基；

或在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R ^h基團取代；

L ²係選自由以下組成之群： ， 其中 aa表示與含有Q ¹至Q ⁵之環之連接點； n1為1至3之整數； L ^2A為鍵或C _1-10伸烷基； R ^La係選自由H、C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群； R ^Lb及R ^Lc中之每一者係獨立地選自由H及C _1-6烷基組成之群；

環A為C _6-10芳基、C _5-7環烷基、5員至7員雜環基或5員至10員雜芳基，其中之每一者視情況經1至5個各自獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代；

R ¹、R ²及R ³係各自獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1至6個各自獨立地選自由鹵基、-OH及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；

L ¹係選自由以下組成之群：-C(=O)-、-CH ₂-、-CH(C _1-6烷基)-及-S(=O) ₂；

環B係選自由以下組成之群： ， 其中 bb表示與L ¹之連接點； R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基及C _1-6烷基； L ³為鍵或C _1-3伸烷基； L ⁴為鍵或C _1-5伸烷基； R ^8a及R ^8b係獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及C _3-15環烷基組成之群之取代基取代的C _1-6烷基；或 R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代的C _3-15環烷基環，其中該C _1-6烷基視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代； R ⁹係選自由以下組成之群：C(=O)OH、C(=O)(OC _1-6烷基)、C(=O)NR ^9aR ^9b、 （ IX-1 ）、 （ IX-2 ）、 （ IX-3 ）及 （ IX-4 ）： ； R ^9a為H或C ₁- ₆烷基； R ^9b為H、C _1-6烷基、C(=O)(C _1-6烷基)、S(O) _0-2(C _1-6烷基)或氰基； R ^9c、R ^9d、R ^9e、R ^9f及R ^9g係各自獨立地選自由以下組成之群：H；及視情況經1至6個獨立選擇之鹵基及C _1-6烷氧基取代之C _1-6烷基；及C(=O)(C _1-6烷基)；

環C係選自由3員至12員雜環基及5員至10員雜芳基組成之群，其中之每一者視情況經1至3個R ^Ca取代；

各R ^Ca係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基及NR ^cR ^d；

或在相同或不同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之一或多個環原子一起形成包含3至8個環原子的碳環；

各R ^c及R ^d係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)，其中C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)各自視情況經1至6個獨立地選自由-OH、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代；

R ^e為H、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基；

各R ^f係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、NR ^cR ^d、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基及視情況經1至4個各自獨立地選自由-OH、C _1-6烷基及3員至12員雜環基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；

各R ^g係獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、NR ^cR ^d及視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)C _1-6烷基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；且

各R ^h係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OH、NH ₂、NH(C _1-3烷基)、N(C _1-3烷基) ₂、C _1-3烷氧基及C _1-3鹵代烷氧基。

實施例可包含以下及/或申請專利範圍中描述之特徵中之任何一或多者。

在一些實施例中，Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係根據 （ AA ）定義。

在某些實施例中，Q ³為CR ^QB。在某些此等實施例中，Q ⁴為N、CH或CR ^QA。

在某些實施例中，Q ⁴為CR ^QB。在某些此等實施例中，Q ³為N、CH或CR ^QA。

在某些實施例中，Q ¹為CH或CR ^QA。在某些實施例中，Q ¹為CH。

在某些實施例中，Q ²為CH或CR ^QA。在某些實施例中，Q ²為CH。

在某些實施例中，Q ⁵為CH或CR ^QA。在某些實施例中，Q ⁵為CH。在某些其他實施例中，Q ⁵為CR ^QA。

在某些實施例中，Q ³為CR ^QB；且Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之每一者獨立地為CH或CR ^QA。在某些此等實施例中，Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之每一者為CH。

在某些實施例中（當Q ³為CR ^QB；且Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之每一者獨立地為CH或CR ^QA時），Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之一者為CR ^QA；且Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之其餘各者為CH。作為前述實施例之非限制性實例，Q ⁴為CR ^QA；且Q ¹、Q ²及Q ⁵為CH。

在某些實施例中（當Q ³為CR ^QB；且Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之每一者獨立地為CH或CR ^QA時），Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之兩個為獨立選擇之CR ^QA；且Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之其餘各者為CH。

在某些實施例中，Q ³為CR ^QB；Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之一者為N；且Q ¹、Q ²、Q ⁴及Q ⁵中之其餘各者獨立地為CH或CR ^QA。在某些此等實施例中，Q ⁴為N。在某些前述實施例中，Q ¹、Q ²及Q ⁵為CH。

在某些實施例中，Q ³為CR ^QB；且 部分係選自由以下組成之群： 。

在某些實施例中，Q ³為CR ^QB；且 部分係選自由以下組成之群： 。

作為一非限制性實例， 部分可為 。

作為另一非限制性實例， 部分可為 。

在某些實施例中，Q ³為CR ^QB；且 部分係選自由以下組成之群： 。

作為一非限制性實例， 部分可為 。

作為另一非限制性實例， 部分可為 。

在某些實施例中，Q ⁴為CR ^QB；且Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之每一者獨立地為CH或CR ^QA。在某些此等實施例中，Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之每一者為CH。

在某些實施例中（當Q ⁴為CR ^QB；且Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之每一者獨立地為CH或CR ^QA時），Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之一者為CR ^QA；且Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之其餘各者為CH。作為前述實施例之非限制性實例，Q ⁵為CR ^QA；且Q ¹、Q ²及Q ³為CH。

在某些實施例中（當Q ⁴為CR ^QB；且Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之每一者獨立地為CH或CR ^QA時），Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之兩個為獨立選擇之CR ^QA；且Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之其餘各者為CH。作為前述實施例之非限制性實例，Q ²及Q ³為獨立選擇之CR ^Qa；且Q ¹及Q ⁵為CH。

在某些實施例中，Q ⁴為CR ^QB；Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之一者為N；且Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁵中之其餘各者獨立地為CH或CR ^QA。

在某些實施例中，Q ⁴為CR ^QB；且 部分係選自由以下組成之群： 。

在某些實施例中，Q ⁴為CR ^QB；且 部分係選自由以下組成之群： 。

在某些實施例中， 部分為 ，其中Q ⁴及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群。在某些此等實施例中，Q ⁴及Q ⁵中之各者為CH。在某些其他實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為CH。在某些其他實施例中，Q ⁴為N；且Q ⁵為CR ^QA或CH。在某些實施例中，Q ⁵為CH。

在某些實施例中， 部分為 ，其中Q ²、Q ³及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群。在某些此等實施例中，Q ²、Q ³及Q ⁵中之各者為CH。在某些其他實施例中，Q ⁵為CR ^QA；且Q ²及Q ³中之各者為CH。在某些其他實施例中，Q ⁵為CH；且Q ²及Q ³為獨立選擇之CR ^QA。

在一些實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b係獨立地選自由C _1-6烷基及C _3-6環烷基組成之群。

在一些實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b各自獨立地為C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b各自獨立地為C _1-3烷基。

在某些實施例中，R ^a與R ^b相同。

在某些此等實施例中，R ^a及R ^b各自為甲基（亦即R ^QB為P(=O)Me ₂）。

在某些實施例中，R ^a及R ^b各自為乙基（亦即R ^QB為P(=O)Et ₂）。

在某些實施例中，R ^a及R ^b各自為丙基，諸如異丙基。例如，R ^QB可為P(=O)iPr ₂。

在某些實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b；R ^a及R ^b各自獨立地為C _1-6烷基；且R ^a與R ^b不同。在某些此等實施例中，R ^a為C _1-3烷基（例如，甲基或乙基）；且R ^b為C _4-6烷基（例如丁基，諸如三級丁基）。例如，R ^a可為甲基；且R ^b可為三級丁基（亦即R ^QB可為P(=O)(Me)(tBu)）。在某些實施例中，R ^a及R ^b為獨立選擇之C _1-3烷基，其限制條件為R ^a與R ^b不同。

在一些實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b各自獨立地為C _3-6環烷基。在某些此等實施例中，R ^a與R ^b相同。例如，R ^a及R ^b均可為環丙基（亦即R ^QB可為 ）。

在一些實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至3個獨立選擇之C _1-6烷基取代。

在某些此等實施例中，R ^QB為P(=O)R ^aR ^b，其中R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至6個環原子的環，其中0至1個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之C _1-6烷基取代。

作為前述實施例之非限制性實例，R ^QB可為 ，其中L ^Q為鍵、CH ₂、O、S、NH或N(C _1-6烷基)。例如，R ^QB可為 。

在一些實施例中，各R ^QA係選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、OH及NR ^cR ^d；

在一些實施例中，各R ^QA係選自由以下組成之群：鹵基、氰基、OH及NR ^cR ^d。

在一些實施例中，R ^QA在一次出現時為鹵基。在某些此等實施例中，R ^QA在一次出現時為-F。

在一些實施例中，R ^QA在一次出現時為-OH。

在一些實施例中，R ^QA在一次出現時為NR ^cR ^d。

在此等實施例中之某些中，R ^QA在一次出現時為NH(C _1-3烷基)（例如NHMe、NHEt或NHiPr）。

在某些實施例中，R ^QA在一次出現時為NH ₂。

在某些實施例中，R ^QA在一次出現時為N(C _1-3烷基) ₂（例如NMe ₂）。

在某些實施例中，R ^QA在一次出現時係選自由以下組成之群：NHC(=O)(C _1-6烷基)、NHC(=O)(C _3-6環烷基)、NHC(=O)O(C _1-6烷基)、NHS(O) _1-2(C _1-6烷基)及NHS(O) _1-2(C _3-6環烷基)。

在某些實施例中，R ^QA在一次出現時為NHC(=O)(C _1-3烷基)、NHC(=O)(C _3-6環烷基)（例如NHC(=O)(環丙基)）或NHS(O) ₂(C _1-3烷基)（例如NHS(O) ₂Me）。

在一些實施例中，R ^QA在一次出現時為視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群之取代基取代的5員至6員雜環基。在某些此等實施例中，R ^QA在一次出現時為 啉基。

在一些實施例中，R ^QA在一次出現時為視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷氧基。在某些此等實施例中，R ^QA在一次出現時為視情況經1至6個（例如1至3個）獨立選擇之鹵基取代的C _1-6烷氧基 _。作為前述實施例之非限制性實例，RQA可為-OMe、-OCF ₃或-OCHF ₂。例如，R ^QA可為-OMe。例如，R ^QA可為-OCF ₃。作為另一非限制性實例，R ^QA可為-OCHF ₂。

在一些實施例中，R ^QA為視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代的C _1-6烷基。在某些此等實施例中，R ^QA為C _1-3烷基。作為前述實施例之非限制性實例，R ^QA可為甲基。

在某些此等實施例中，R ^QA在一次出現時為經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C _1-3烷基 _。例如，R ^QA可為CF ₃、CHF ₂或CH ₂F（例如CF ₃或CHF ₂）。

在某些此等實施例中，R ^QA在一次出現時為經NR ^cR ^d取代的C _1-3烷基 _。例如，R ^QA可為CH ₂NHMe。

在某些實施例中，其餘各R ^QA在存在時為獨立選擇之鹵基，諸如-F。

在一些實施例中，在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至6個環原子的環，其中1至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R ^h基團取代。

在某些此等實施例中，在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成： 。

在某些實施例中，在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成： 。

在一些實施例中，其餘各R ^QA在存在時獨立地為鹵基、氰基或C _1-3烷基。

在一些實施例中，L ²為 。在某些此等實施例中，L ^2A為鍵。在某些其他實施例中，L ^2A為CH ₂。

在一些實施例中，L ²為 。

在一些實施例中，L ²為 。在某些此等實施例中，n1為1。在某些其他實施例中，n1為2或3。在某些實施例中，L ^2A為鍵。在某些其他實施例中，L ^2A為C _1-2伸烷基。

在一些實施例中，L ²為 。在某些實施例中，L ^2A為鍵。在某些其他實施例中，L ^2A為C _1-2伸烷基。

在一些實施例中，L ²為 。

在一些實施例中，環A為C _6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代。

在一些實施例中，環A為苯基或吡啶基，其中之每一者視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代。

在某些前述實施例中，環A為苯基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基（例如-F）及C _1-6烷基（例如C _1-3烷基）組成之群之取代基取代。作為前述實施例之非限制性實例，環A可為 ，其中R ^AA、R ^AB及R ^AC獨立地為鹵基或C _1-6烷基。例如，R ^AA及R ^AC可為獨立選擇之C _1-3烷基（例如甲基）；及/或R ^AB可為鹵基（例如-F）。

在某些實施例中，環A為吡啶基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C _1-6烷基組成之群之取代基取代。例如，環A可為4-吡啶基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C _1-6烷基組成之群之取代基取代。作為另一實例，環A為3-吡啶基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C _1-6烷基組成之群之取代基取代。作為又一實例，環A為2-吡啶基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C _1-6烷基組成之群之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係H。在一些實施例中，R ¹係C _1-6烷基。

在一些實施例中，R ²為H。在一些實施例中，R ²為C _1-6烷基。

在一些實施例中，R ³為H。在一些實施例中，R ³為C _1-6烷基（例如C _1-3烷基，諸如甲基）。

在某些實施例中，R ¹、R ²及R ³為H。在某些其他實施例中，R ¹及R ²為H；且R ³為C _1-6烷基。在某些此等實施例中，R ³為甲基。

在某些實施例中，R ¹為H；且R ²及R ³為獨立選擇之C _1-6烷基。

在一些實施例中，L ¹為C(=O)。

在一些實施例中，L ¹為-CH ₂-或-CH(C _1-6烷基)-。

在一些實施例中，L ¹為-S(=O) ₂。

在一些實施例中，環B為 。

在某些此等實施例中，R ⁴、R ⁵及R ⁶各自為H或鹵基。在某些實施例中，R ⁴、R ⁵及R ⁶各自為H或-F。作為前述實施例之非限制性實例，R ⁴、R ⁵及R ⁶各自為H。作為另一非限制性實例，R ⁴及R ⁵為H；且R ⁶為-F。在某些實施例中，R ⁷為H，在某些其他實施例中，R ⁷為-F。

在某些實施例中，環B為 ；且R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之各者為H。

在某些實施例中，環B為 ；R ⁴、R ⁵及R ⁶中之各者為H；且R ⁷為-F。

在一些實施例中，環B係選自由以下組成之群： （例如，環B可為 ）。

在某些實施例中，R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之各者在存在時係獨立地選自由-H及鹵基組成之群。例如，R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之各者在存在時係獨立地選自由-H及-F組成之群。

在一些實施例中，L ³及L ⁴中之至少一者為鍵。在某些此等實施例中，L ³及L ⁴均為鍵。

在某些具體實例中，L ³為鍵；且L ⁴為C _1-2伸烷基。

在某些其他實施例中，L ⁴為鍵；且L ³為C _1-2伸烷基。

在某些實施例中，L ³及L ⁴各自獨立地為C _1-2伸烷基。

在一些實施例中，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至2個獨立選擇之C _1-6烷基取代之C _3-8環烷基環，其中該C _1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代。

在某些實施例中，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至2個獨立選擇之C _1-6烷基取代之C _3-5環烷基環，其中該C _1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代。

在某些實施例中，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至2個獨立選擇之C _1-6烷基取代之C _3-4環烷基環。

作為前述實施例之非限制性實例，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成： 、 （例如 ）或者 。例如，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成： 。

在一些實施例中，R ^8a及R ^8b各自獨立地選自由H及C _1-6烷基組成之群。例如，R ^8a及R ^8b均可為H。作為另一實例，R ^8a及R ^8b可為獨立選擇之C _1-6烷基（例如C _1-3烷基）。作為另一實例，R ^8a可為H；且R ^8b可為C _1-6烷基（例如C _1-3烷基）。

在一些實施例中，L ³-C(R ^8aR ^8b)-L ⁴-R ⁹部分為： 。在某些此等實施例中，R ^9d為H或C _1-6烷基。例如，R ^9d可為H。

在一些實施例中，L ³-C(R ^8aR ^8b)-L ⁴-R ⁹部分為： 。在某些此等實施例中，R ^9d為H或C _1-6烷基。例如，R ^9d可為H。

在一些實施例中，R ⁹為 （ IX-2 ）。在某些此等實施例中，R ^9d為H或C _1-6烷基。例如，R ^9d可為H。

在一些實施例中，R ⁹為 （ IX-1 ）。在一些實施例中，R ⁹為 （ IX-3 ）。在一些實施例中，R ⁹為 （ IX-4 ）。

在一些實施例中，R ⁹為C(=O)OH。

在一些實施例中，R ⁹為C(=O)(OC _1-6烷基)。

在一些實施例中，R ⁹為C(=O)NR ^9aR ^9b。在某些實施例中，R ^9a為H。在某些實施例中，R ^9b為H。在某些實施例中，R ^9b為C _1-6烷基。在某些實施例中，R ^9b係選自由以下組成之群：C(=O)(C _1-6烷基)、S(O) _0-2(C _1-6烷基)及氰基。

在一些實施例中， 部分為 ，其中環D為C _3-6環烷基；且R ^8c係選自由以下組成之群：H及視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代之C _1-6烷基。非限制性實例包含： 、 （例如 ）或 。

在某些實施例中（當 部分為 時），R ⁹為 （ IX-2 ）。在某些此等實施例中，R ^9d為H或C _1-6烷基。例如，R ^9d可為H。

在一些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之3員至12員雜環基。

在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之4員至8員雜環基。

在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之5員至6員雜環基。

在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立地R ^Ca取代之四氫哌喃基。例如，環C可選自由以下組成之群： （例如 ）。作為另一非限制性實例，環C可為 （例如可為 ）。

在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之 啉基。例如，環C可為 （例如 ）。

在一些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之5員至6員雜芳基。

在一些實施例中，環C為視情況經1至3個R ^Ca取代之C _3-10環烷基。在一些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之C _3-8環烷基。例如，環C可為 （例如 ）。

在一些實施例中，各R ^Ca係獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基及NR ^cR ^d組成之群。

在一些實施例中，各R ^Ca係獨立地選自由鹵基及C _1-6烷基組成之群。

在一些實施例中，各R ^Ca獨立地為C _1-6烷基。舉例而言，各R ^Ca可為甲基。

在一些實施例中，各R ^Ca為獨立選擇之鹵基。舉例而言，各R ^Ca可為-F。

在一些實施例中，在相同或不同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之一或多個環原子一起形成包含3至6個環原子的碳環。在一些實施例中，在相同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之環原子一起形成包含3至5個環原子的碳環。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物為式 （ IA ）化合物： 式 （ IA ）其中Q ⁴及Q ⁵係獨立地選自由以下組成之群：N、CH及CR ^QA； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。

在式 （ IA ）之一些實施例中，Q ⁴及Q ⁵中之各者為CH。

在式 （ IA ）之一些實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為CH。

在式 （ IA ）之一些實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為CR ^QA。在某些其他實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為C-鹵基，諸如CF。

在式 （ IA ）之一些實施例中，Q ⁴為N；且Q ⁵為CR ^QA或CH。在某些此等實施例中，Q ⁵為CH。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物為式 （ IB ）化合物： 式 （ IB ）其中Q ²、Q ³及Q ⁵係獨立地選自由以下組成之群：N、CH及CR ^QA； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。

在式 （ IB ）之一些實施例中，Q ²、Q ³及Q ⁵中之各者為CH。

在式 （ IB ）之一些實施例中，Q ⁵為CR ^QA；且Q ²及Q ³中之各者為CH。

在式 （ IB ）之一些實施例中，Q ⁵為CH；且Q ²及Q ³為獨立選擇之CR ^QA。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，環B為 。

在某些此等實施例中，L ³及L ⁴中之至少一者為鍵。作為前述實施例之非限制性實例，L ³及L ⁴均為鍵。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至2個獨立選擇之C _1-6烷基取代之C _3-5環烷基環，其中該C _1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代。

在某些此等實施例中，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至2個獨立選擇之C _1-6烷基取代之C _3-4環烷基環。

作為前述實施例之非限制性實例，R ^8a及R ^8b與其各自所連接之碳原子一起形成： 、 或 。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之3員至12員雜環基。在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之5員至6員雜環基。在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立地R ^Ca取代之四氫哌喃基。作為前述實施例之非限制性實例，環C可選自由以下組成之群 。在某些實施例中，環C為視情況經1至3個獨立選擇之R ^Ca取代之 啉基。例如，環C可為 。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，環C為視情況經1至3個R ^Ca取代之C _3-8環烷基。例如，環C可為 。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，各R ^Ca獨立地為C _1-6烷基。例如，各 ^RCa可為H。作為另一非限制性實例，各R ^Ca為C _1-3烷基（例如甲基）。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，各R ^Ca為獨立選擇之鹵基（例如-F）。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，在相同或不同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之一或多個環原子一起形成包含3至6個環原子的碳環；

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，在相同環原子上之R ^Ca對與其各自所連接之環原子一起形成包含3至5個環原子的碳環。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物為式 （ IC ）化合物： 式 （ IC ）或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中： 環D為C _3-6環烷基； R ^8c係選自由H及視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代之C _1-6烷基組成之群；且 各R ^Cb係獨立地選自由H及R ^Ca組成之群。

在式 （ IC ）之一些實施例中，環D為環丙基。

在式 （ IC ）之某些實施例中，環D為環丁基。

在式 （ IC ）之一些實施例中，R ^8c為H。

在式 （ IC ）之一些實施例中，R ^8c為C _1-3烷基。例如，R ^8c可為甲基。

在式 （ IC ）之一些實施例中，各R ^Cb為H。

在式 （ IC ）之一些實施例中，各R ^Cb獨立地為C _1-6烷基（例如C _1-3烷基（例如甲基））。

在式 （ IC ）之一些實施例中，Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵係如根據 （ AA ）所定義。

在式 （ IC ）之實施例中， 部分為 ，其中Q ⁴及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群。

在某些此等實施例中，Q ⁴及Q ⁵中之各者為CH。

在某些其他實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為CH。

在某些實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為CR ^QA。在某些其他實施例中，Q ⁴為CR ^QA；且Q ⁵為C-鹵基，諸如CF。

在某些其他實施例中，Q ⁴為N；且Q ⁵為CR ^QA或CH。在某些此等實施例中，Q ⁵為CH。

在式 （ IC ）之實施例中， 部分為 ，其中Q ²、Q ³及Q ⁵係獨立地選自由N、CH及CR ^QA組成之群。

在某些此等實施例中，Q ²、Q ³及Q ⁵中之各者為CH。

在某些其他實施例中，Q ⁵為CR ^QA；且Q ²及Q ³中之各者為CH。

在某些其他實施例中，Q ⁵為CH；且Q ²及Q ³為獨立選擇之CR ^QA。

在式 （ IC ）之一些實施例中，L ¹為C(=O)。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ^a及R ^b係各自獨立地選自由C _1-6烷基及C _3-6環烷基組成之群。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ^a及R ^b各自獨立地為C _1-3烷基。例如，R ^a及R ^b可各自為甲基。作為另一非限制性實例，R ^a及R ^b可各自為乙基。作為其他非限制性實例，R ^a及R ^b可各自為異丙基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ^a為甲基；且R ^b為三級丁基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ^a及R ^b為獨立選擇之C _3-6環烷基。例如，R ^a及R ^b均可為環丙基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，各R ^QA係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；OH；NR ^cR ^d；視情況經1至6個獨立選擇之R ^f取代之C _1-6烷基；視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C _1-6烷氧基；及視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基。

在某些此等實施例中，各R ^QA係獨立地選自由以下組成之群：-F、OH、NH ₂NHMe、NHEt、NHiPr、N(Me) ₂、NHC(=O)(環丙基)、NHS(O) ₂Me、甲基、CF ₃、CHF ₂、OMe、OCF ₃、OCHF ₂及 啉基。

在某些此等實施例中，R ^QA係選自由以下組成之群：-F、OH、NH ₂NHMe、NHEt、NHC(=O)(環丙基)、NHS(O) ₂Me、甲基、OMe、OCF ₃及 啉基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，各R ^QA係選自由以下組成之群：鹵基、氰基、OH及NR ^cR ^d。

在某些此等實施例中，各R ^QA係選自由以下組成之群：-F、OH及NHMe。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至6個環原子的環，其中1至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R ^h基團取代。例如，在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起可形成： 。作為另一限制性實例，在相鄰碳原子上之R ^QA對與其各自所連接之原子一起可形成： （例如，R ^h為甲基）。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，L ²為 。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，環A為苯基或吡啶基，其中之每一者視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基組成之群之取代基取代。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，環A為苯基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C _1-6烷基組成之群之取代基取代。

作為前述實施例之非限制性實例，環A為 ，其中R ^AA、R ^AB及R ^AC獨立地為鹵基或C _1-6烷基。例如，R ^AA及R ^AC中之各者可獨立地為C _1-6烷基，諸如C _1-3烷基（例如甲基）；及/或R ^AB可為鹵基（例如-F）。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ¹及R ²為H。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ³為H。

在式 （ IA ）或 （ IB ）之一些實施例中，R ³為C _1-6烷基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之某些實施例中，R ¹及R ²為H；且R ³為C _1-6烷基。例如，R ³可為甲基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ⁴、R ⁵及R ⁶各自為H或鹵基。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ⁴、R ⁵及R ⁶各自為H或-F。在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之某些實施例中，R ⁴、R ⁵及R ⁶各自為H。在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之某些實施例中，R ⁴及R ⁵為H；且R ⁶為-F。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ⁷為H。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ⁷為-F。

在式 （ IA ）、 （ IB ）或 （ IC ）之一些實施例中，R ⁹為 （ IX-2 ）。在某些此等實施例中，R ^9d為H。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物為式 （ ID ）化合物： 式 （ ID ）或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中： R ^AA、R ^AB及R ^AC獨立地為鹵基或C _1-6烷基； R ^QC為H或鹵基；且 各R ^Cb係獨立地選自由H及R ^Ca組成之群。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ¹及R ²為H。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ³為C _1-3烷基。在某些此等實施例中，R ³為甲基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷為H。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^9d為H。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^AA及R ^AC獨立地為C _1-6烷基。在某些此等實施例中，R ^AA及R ^AC為甲基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^AB為鹵基。在某些此等實施例中，R ^AB為-F。

在式 （ ID ）之一些實施例中，各R ^Cb為H。在式 （ ID ）之一些實施例中，各R ^Cb為C _1-3烷基。在某些此等實施例中，各R ^Cb為甲基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^a及R ^b獨立地為C _1-3烷基。在某些此等實施例中，R ^a及R ^b為甲基。在某些實施例中，R ^a及R ^b為乙基。在某些實施例中，R ^a及R ^b為異丙基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^a為甲基；且R ^b為三級丁基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^a及R ^b獨立地為C _3-6環烷基。例如，R ^a及R ^b均可為環丙基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，P(=O)R ^aR ^b為 ，其中L ^Q為鍵、CH ₂、O、S、NH或N(C _1-6烷基)。在某些此等實施例中，P(=O)R ^aR ^b為 。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QA為-F。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QA為-OH。

在式 （ ID ）之某些實施例中，R ^QA為NR ^cR ^d。在某些實施例中，R ^QA為NH(C _1-3烷基)（例如NHMe或NHEt）。在某些實施例中，R ^QA為NH ₂。在某些實施例中，R ^QA為N(C _1-3烷基) ₂（例如NMe ₂）。在某些實施例中，R ^QA為NHC(=O)(C _1-3烷基)、NHC(=O)(C _3-6環烷基)或NHS(O) ₂(C _1-3烷基)。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QA為視情況經一或多個各自獨立地選自由C _1-6烷基及C(=O)(C _1-6烷基)組成之群之取代基取代的5員至6員雜環基。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QA為視情況經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C _1-6烷氧基。在某些此等實施例中，R ^QA為-OMe、-OCF ₃或-OCHF ₂。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QA為C _1-3烷基。在某些此等實施例中，R ^QA為甲基。在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QA為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代的C _1-3烷基。在某些此等實施例中，R ^QA為-CF ₃或-CHF ₂。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QC為H。

在式 （ ID ）之一些實施例中，R ^QC為鹵基。在某些此等實施例中，R ^QC為-F。在某些實施例中，R ^QC為P(=O)R ^aR ^b的間位。在某些實施例中，R ^QC為P(=O)R ^aR ^b的間位且為R ^QA的鄰位。在某些實施例中，R ^QC為-F，其為R ^QA的鄰位。在某些實施例中，R ^QC為-F，其為P(=O)R ^aR ^b的間位且為R ^QA的鄰位。

在式 （ ID ）之一些實施例中，化合物為式 (S, S, S)-（ID）化合物 式 (S, S, S)- （ ID ）或其醫藥學上可接受之鹽；其中R ³為C _1-3烷基。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物為式 （ IE ）化合物： 式 （ IE ）或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中： R ^AA、R ^AB及R ^AC獨立地為鹵基或C _1-3烷基； R ³為H或C _1-3烷基； R ^QC為H或鹵基； R ^QD係選自由以下組成之群：（a）H；（b）-NH ₂；（c）-NH(C _1-3烷基)；（d）鹵基；（e）視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代的C _1-3烷氧基；及（f）視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代的C _1-3烷基； R ^a及R ^b係各自獨立地選自由以下組成之群：C _1-4烷基及C _3-6環烷基；或 R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至1個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子； R ^8c為H或C _1-3烷基； X ^B為CH或N；且 各R ^Cb係獨立地選自由H及C _1-3烷基組成之群。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^AA及R ^AC各自獨立地為C _1-3烷基。例如，R ^AA及R ^AC可各自為甲基。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^AB為鹵基。例如，R ^AB可為F。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^AA及R ^AC各自獨立地為C _1-3烷基；且R ^AB為鹵基。例如，R ^AA及R ^AC可各自為甲基；且R ^AB可為F。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ³為C _1-3烷基。例如，R ³可為甲基。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QD為H。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QD係選自由以下組成之群：-NH ₂及-NH(C _1-3烷基)。例如，R ^QD可為-NH ₂。作為另一非限制性實例，R ^QD可為-NHMe。作為其他非限制性實例，R ^QD可為-NHEt。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QD為鹵基。例如，R ^QD可為-F或-Cl。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QD為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代的C _1-3烷氧基。例如，R ^QD可為-OMe。作為另一非限制性實例，R ^QD可為OCF ₃。作為其他非限制性實例，R ^QD可為OCHF ₂。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QD為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代的C _1-3烷基 _。例如，R ^QD可為甲基。作為另一非限制性實例，R ^QD可為CF ₃。作為另一非限制性實例，R ³可為-CHF ₂。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^a及R ^b各自為獨立選擇之C _1-4烷基。例如，R ^a及R ^b各自可為甲基。作為另一非限制性實例，R ^a及R ^b可各自為乙基。作為其他非限制性實例，R ^a及R ^b可各自為異丙基。作為其他非限制性實例，R ^a可為甲基；且R ^b可為三級丁基。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^a及R ^b各自為獨立選擇之C _3-6環烷基。例如，R ^a及R ^b可各自為環丙基。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至1個環原子（除與R ^a及R ^b所連接之磷外）為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子。例如，R ^a及R ^b與其各自所連接之磷原子一起形成 。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QC為H。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^QC為鹵基。例如，R ^QC可為-F。在一些實施例中，R ^QC為R ^QD的鄰位。在一些實施例中，R ^QC為R ^QD的對位。在一些實施例中，R ^QC為R ^QD的間位。

在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^8c為H。在式 （ IE ）之一些實施例中，R ^8c為C _1-3烷基。例如，R ^8c可為甲基。

在式 （ IE ）之一些實施例中，X ^B為CH。在式 （ IE ）之一些實施例中，X ^B為N。

在式 （ IE ）之一些實施例中，各R ^Cb為H。在式 （ IE ）之一些實施例中，各R ^Cb為獨立選擇之C _1-3烷基。舉例而言，各R ^Cb可為甲基。

在式 （ IE ）之一些實施例中，X ^B為CH；且各R ^Cb為CH。在式 （ IE ）之一些實施例中，X ^B為CH；且各R ^Cb為獨立選擇之C _1-3烷基（例如甲基）。在式 （ IE ）之一些實施例中，X ^B為N；且各R ^Cb為H。在式 （ IE ）之一些實施例中，X ^B為N；且各R ^Cb為獨立選擇之C _1-3烷基（例如甲基）。

在式 （ IE ）之一些實施例中，化合物為式 (S, S, S)- （ IE ）化合物 式 (S, S, S)- （ IE ）或其醫藥學上可接受之鹽；其中R ³為C _1-3烷基。

在式 （ IE ）之一些實施例中： R ^AA及R ^AC為甲基； R ^AB為-F； R ³為甲基； R ^QC為H或-F； R ^QD係選自由以下組成之群：H；-NHMe；-NHEt；-NH ₂；-OMe；-OCF ₃；-OCHF ₂；-Me；-CF ₃；及-CHF ₂； R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、三級丁基及環丙基； R ^8c為H或甲基； X ^B為CH；且 各R ^Cb獨立地為H或甲基。

在某些此等實施例中，該化合物為式 (S, S, S)- （ IE ）化合物。

在一些實施例中， 式（ I ）化合物係選自由以下組成之群： 表 C1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。

表 C1

在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 表 C2中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。

表 C2

式 （ I ）化合物包含其醫藥學上可接受之鹽。此外，式 （ I ）化合物亦包含此類化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽且可適用作用於製備及/或純化式 （ I ）化合物及/或分離式 （ I ）化合物之對映異構體的中間體。式 （ I ）化合物之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包含三氟乙酸鹽。

進一步應瞭解，式 （ I ）化合物或其鹽可以溶劑化物形式分離，且相應地，任何此類溶劑化物包含於本發明範疇內。例如，式 （ I ）化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）所形成之溶劑化形式存在。

醫藥組合物及投與當用作藥品時，式 （ I ）化合物（包含其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術方式熟知的方式製備，且可藉由多種路徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為局部（包含經皮、表皮、經眼及黏膜，包含鼻內、經陰道及直腸遞送）、肺（例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包含藉由霧化器；氣管內或鼻內）、經口或非經腸。經口投與可包含經調配用於每日一次或每日兩次（BID）投與之劑型。非經腸投與包含靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內（例如鞘內或腦室內）投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於外用施用之醫藥組合物及調配物可包含經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。

本文亦提供醫藥組合物，其含有作為活性成分之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑（載劑）之組合。例如，使用式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物製備之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適用於局部投與。在製備本文中所提供的組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的此載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑（呈固體形式或在液體介質中）、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口施用。在一些實施例中，組合物為固體口服調配物。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。

本文進一步提供醫藥組合物，其含有式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之賦形劑。含有式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物作為活性成分之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術均勻地混合式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物與醫藥載劑來製備。載劑可視所需投與途徑（例如，經口、非經腸)而呈各種形式。在一些實施例中，組合物為固體口服組合物。

適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。一些此等醫藥學上可接受之載劑之描述可見於美國醫藥協會（American Pharmaceutical Association）及英國醫藥學會（Pharmaceutical Society of Great Britain）所出版之《醫藥賦形劑手冊（ The Handbook of Pharmaceutical Excipients）》中。

調配醫藥組合物之方法已描述於大量出版物中，諸如Lieberman等人編輯的《醫藥劑型：錠劑，經修訂及擴增的第二版（ Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded）》，第1-3卷；Avis等人編輯的《醫藥劑型：非經腸藥物治療（ Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications）》第1-2卷；及Lieberman等人編輯的《醫藥劑型：分散系統（ Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems）》第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。

在一些實施例中，化合物或醫藥組合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包含但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統（SEDDS），諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以醫藥劑型使用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆（poloxamer）或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包含2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%至100%的本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1%至95%，在另一實施例中，75%至85%，在另一實施例中，20%至80%。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或為顯而易見的；舉例而言，參見 《雷明頓 : 醫藥科學和實踐（ Remington: The Science and Practice of Pharmacy ）》, 第22版（Pharmaceutical Press, London, UK.2012）。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物或其醫藥組合物可藉由任何可接受之投與途徑投與有需要之患者。可接受之投與途徑包含但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內、氣管內、經腸、硬膜外、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻（例如鼻內）、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外（peridural）、經直腸、呼吸道（吸入）、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在一些實施例中，較佳投與途徑為非經腸（例如腫瘤內）。

在一些實施例中，如本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或其醫藥組合物可經調配用於非經腸投與，例如經調配用於經由動脈內、胸骨內、顱內、靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內途徑注射。例如，此類組合物可製備為可注射劑形式，如液體溶液或懸浮液形式；亦可製備為適用於在注射之前添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本揭示案，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。在一些實施例中，裝置用於非經腸投與。例如，此類裝置可包含針注射器、微針注射器、無針注射器及輸注技術。

在一些實施例中，適用於可注射使用之醫藥形式包含無菌水溶液或分散液；調配物，包含芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備的無菌粉末。在一些實施例中，形式必須為無菌的且必須在其可容易注射之程度上為流體。在一些實施例中，形式在製造及儲存條件下應為穩定的，且必須針對微生物（諸如細菌及真菌）之污染作用加以保存。

在一些實施例中，載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物）、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。在一些實施例中，可藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由維持就分散液而言所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。在一些實施例中，微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在一些實施例中，包含等張劑，例如糖或氯化鈉。在一些實施例中，可藉由在組合物中使用延緩吸收劑（例如，單硬脂酸鋁及明膠）來延長可注射組合物之吸收。

在一些實施例中，無菌可注射溶液係藉由以所需數量將式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）視需要併入於具有以上所列舉之各種其他成分的適當溶劑中，隨後經過濾消毒來製備的。在一些實施例中，分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在一些實施例中，無菌粉末用於製備無菌可注射溶液。在一些實施例中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產出先前經無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所需成分之粉末。

在一些實施例中，可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包含但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物（諸如聚乙烯吡咯啶酮）、PEG（如PEG軟膏）、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆（carbomer）、卡波莫（carbopol）、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯（cocoyl caprylocaprate）、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷（MSM）、乳酸、甘胺酸、維生素（諸如維生素A及E）及乙酸鉀。

在一些實施例中，栓劑可係藉由將式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所描述之醫藥組合物與適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該賦形劑或載劑為諸如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此於直腸中融化且釋放活性化合物。在一些實施例中，用於經直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。

在一些實施例中，如本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或其醫藥組合物可經調配用於藉助於口服投與（例如，固體或液體劑型）局部遞送至消化道或胃腸道。

在一些實施例中，用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在一些實施例中，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者混合：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如洋菜（agar-agar）、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶液延遲劑，諸如石蠟；f）吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g）濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h）吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。例如，在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。在一些實施例中，亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物。

在一些實施例中，醫藥組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此該組合物除含有本文所提供之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）亦可包含：稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在一些實施例中，在另一固體劑型中，粉末、造粒（marume）、溶液或懸浮液（例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中）囊封於膠囊（明膠或纖維素類膠囊）中。在一些實施例中，亦涵蓋如本文所提供之一或多種化合物及醫藥組合物或額外活性劑在物理上分離之單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊（或膠囊中的錠劑）；二層錠劑；二室膠囊錠等。在一些實施例中，亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放經口劑型。

在一些實施例中，其他生理學上可接受之化合物可包含濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。例如，各種防腐劑係熟知的且包含例如苯酚及抗壞血酸。

在一些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含非所需之物質。例如，此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。在一些實施例中，對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要滅菌。例如，美國藥典/國家處方集（USP/NF）標準可為足夠。

在一些實施例中，如本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或其醫藥組合物經調配用於眼部投與。在一些實施例中，眼部組合物可包含不限於以下中之任一者中之一或多者：黏稠元（例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇）；穩定劑（例如普洛尼克（Pluronic）（三嵌段共聚物）、環糊精）；防腐劑（例如，苯紮氯銨（Benzalkonium chloride）、ETDA、SofZia（硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories有限公司）、Purite (穩定氧氯複合物；Allergan有限公司））。

在一些實施例中，如本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或其醫藥組合物經調配用於向皮膚或黏膜局部投與（例如，經皮或透皮）。在一些實施例中，局部用組合物可包含軟膏及乳膏。在一些實施例中，軟膏為典型地基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。在一些實施例中，含有所選活性劑之乳膏典型地係黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。例如，乳膏基質通常係可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。例如，油相，有時亦稱作「內部」相，一般包括石蠟脂及脂肪醇諸如鯨蠟醇或硬脂醇；儘管不必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。在一些實施例中，乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。在一些實施例中，與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。

在前述實施例中之任一者中，如本文所描述之醫藥組合物可包含以下各者中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）之劑量係基於多種因素來確定，該因素包含但不限於類型、年齡、體重、性別、患者之醫學病狀、患者之醫學病狀之嚴重程度、投與途徑及化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物之活性。在一些實施例中，用於特定情況之適當劑量可藉由醫學領域之熟練技術人員確定。在一些實施例中，總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）以約0.01 mg至約1000 mg之劑量使用。例如，約0.1 mg至約30 mg、約10 mg至約80 mg、約0.5mg至約15 mg、約50 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約200 mg至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約900 mg或約700 mg至約1000 mg。在一些實施例中，劑量為治療有效量。

在一些實施例中，本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）以約0.0002 mg/Kg至約100 mg/Kg（例如，約0.0002 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg）之劑量投與。在一些實施例中，如本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）以約100 mg/Kg之劑量投與。

在一些實施例中，式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）之前述劑量可每天（例如，以單次劑量或兩次或更多次分次劑量）投與或非每天（例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次）投與。

在一些實施例中，本文所描述之式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）之投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，向患者投與式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）一時間段，隨後停止投與式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）單獨一時間段。在一些實施例中，將式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）投與第一時段，且第一時段之後進行第二時段，其中在第二時段停止投與，隨後開始式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）之第三時段投與，且接著在第三時段之後進行停止投與之第四時段。例如，在式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）之投與時段隨後重複停止投與確定或未確定的時段。在一些實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。

在一些實施例中，向患者經口投與式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）每天一或多次（例如，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次每日劑量）。

在一些實施例中，藉由非經腸投與向患者投與式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）每天一或多次（例如1至4次，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次每日劑量）。

在一些實施例中，藉由非經腸投與向患者每週投與式 （ I ）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）。

治療方法在一些實施例中，本揭示案特徵在於用於治療患有疾病、病症或病狀之患者（例如人類）的方法，其中調節GLP-1R（例如抑制或削弱及/或升高或非所需之GLP-1R）有益於治療疾病、病症或病狀之潛在病理及/或症狀及/或進展。在一些實施例中，本文所描述之方法可包含或進一步包含治療與本文所描述之病狀中的任何一或多者相關的一或多種病狀、併發症或後遺症。

本文提供一種用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀況之方法，該方法包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所揭示之醫藥組合物。

在一些實施例中，疾病、病症或病狀包含但不限於：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病（1b型）、青年型非典型糖尿病（YOAD）、年輕人成年型糖尿病（MODY）、成人潛伏性自體免疫性糖尿病（LADA）、肥胖症（包含下丘腦肥胖症及單基因性肥胖症）、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群（Wolfram syndrome）、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化、白內障、腎小球硬化症、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸躁症候群、克隆氏病（Crohn's disease）、短腸症候群、帕金森氏病（Parkinson's）、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群（PCOS）。

在一些實施例中，疾病、病症或病狀包含但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病（例如急性腎病、腎小管功能異常、近端腎小管之促炎性變化）、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群（PCOS）或其任何組合。

在一些實施例中，疾病、病症或病狀包含但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、戒菸、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍或其任何組合。

在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法誘發以下中之一或多種：血糖含量降低（例如降低血糖含量）、血液血紅素A1c（HbA1c）含量降低、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、β細胞之質量增加、調節胃酸分泌、調節胃排空、身體質量指數（BMI）降低及/或升糖素產生（例如含量）降低。在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法可降低血糖含量、降低血液血紅素A1c（HbA1c）含量、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、增加β細胞質量、調節胃酸分泌、調節胃排空、降低身體質量指數（BMI）及/或降低升糖素產生（例如含量）或其任何組合。在某些實施例中，用於治療本文所述之患者的化合物及醫藥組合物及方法使血清葡萄糖及血清胰島素含量（例如血清葡萄糖及血清胰島素濃度）穩定。本文亦提供調節需要此類調節之患者之葡萄糖或胰島素含量的方法，該方法包括向該患者投與有效量之呈醫藥組合物形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所揭示之醫藥組合物。

在一些實施例中，本文提供一種降低有需要之患者之主要不良心血管事件（MACE）風險（例如，降低約至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%）的方法，該方法包括向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所揭示之醫藥組合物。在某些此等實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病（T2D）之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病（T2D）及心臟病之成人。在某些實施例中，患者為患有2型糖尿病（T2D）之成人。在某些實施例中，患者為患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者患有2型糖尿病（T2D）及心臟病。

適應症 肥胖症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肥胖症及與肥胖相關或有關之病狀、疾病或病症。肥胖症及肥胖症相關病狀之非限制性實例包含症狀性肥胖症、單純性肥胖症、兒童肥胖症、病態肥胖症及腹部肥胖症（藉由腹部肥胖症表徵的中心型肥胖症）。症狀性肥胖症之非限制性實例包含內分泌性肥胖症（例如庫欣氏症候群（Cushing syndrome）、甲狀腺功能低下、胰島素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲狀腺低能症、性腺功能低下症）、下丘腦性肥胖症、遺傳性肥胖症（例如普拉德-威利症候群（Prader-Willi syndrome）、勞穆比三氏症候群（Laurence-Moon-Biedl syndrome））及藥物誘發性肥胖症（例如類固醇、啡噻 、胰島素、磺醯脲藥劑或β-阻斷劑誘發性肥胖症）。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症與肥胖症相關聯。此類病狀、疾病或病症之實例包含但不限於葡萄糖耐受性病症、糖尿病（例如2型糖尿病、肥胖糖尿病）、脂質代謝異常、高脂質血症、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症、痛風、脂肪肝（包含非酒精性脂肪變性肝炎（NASH））、冠心病（例如心肌梗塞、心絞痛）、腦梗塞（例如腦血栓、暫時性大腦缺血性發作）、骨骼或關節疾病（例如膝骨性關節炎、髖關節炎、變形性脊椎炎、腰痛）、睡眠呼吸中止症候群、肥胖症換氣不足症候群（匹克威克症候群（Pickwickian syndrome））、月經病症（例如異常月經週期、月經量及週期異常、閉經、異常月經症狀）、內臟性肥胖症症候群、尿失禁以及代謝症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於治療展現肥胖症及胰島素缺陷症兩者之症狀的患者。

糖尿病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病。糖尿病之非限制性實例包含1型糖尿病、2型糖尿病（例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病）、糖尿病（例如非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病）、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自體免疫糖尿病及邊緣型糖尿病。在一些實施例中，病狀、疾病或病症為2型糖尿病（例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病）。

本文提供一種治療患者之糖尿病之方法，該方法包括（a）確定患者患有2型糖尿病，及（b）向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所揭示之醫藥組合物。

本文提供一種用於治療患者之2型糖尿病之方法，該方法包括向經鑑定或診斷患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所揭示之醫藥組合物。

本文亦提供一種治療有需要之患者之2型糖尿病之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或如本文所揭示之醫藥組合物。

在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症（例如2型糖尿病）之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症（例如2型糖尿病）之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低非空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症（例如2型糖尿病）之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低HbA1c含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症（例如2型糖尿病）之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低升糖素含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症（例如2型糖尿病）之患者的化合物及醫藥組合物及方法增加胰島素含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症（例如2型糖尿病）之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低BMI。

在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於126 mg/dL、約或低於110 mg/dL或約或低於90 mg/dL指示2型糖尿病之治療。

在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於200 mg/dL、約或低於150 mg/dL或約或低於130 mg/dL指示2型糖尿病之治療。

在一些實施例中，HbA1c含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低至約或低於6.5%、約或低於6.0%或約或低於5.0%指示2型糖尿病之治療。

在一些實施例中，升糖素含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，升糖素含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，升糖素含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。

在一些實施例中，BMI降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低至約或低於40、約或低於30或約或低於20指示2型糖尿病之治療。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症與糖尿病相關聯（例如糖尿病之併發症）。與糖尿病相關之病症之非限制性實例包含肥胖症、肥胖症相關病症、代謝症候群、神經病變、腎病（例如糖尿病腎病變）、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、大血管病變、骨質減少、高滲壓糖尿病性昏迷、感染性疾病（例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管病症、糖尿病性惡病質、傷口癒合遲緩、糖尿病性血脂異常周邊血液循環障礙、心血管風險因。（例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腦血管疾病、高血壓及與未受控制之膽固醇及/或脂質含量相關之風險因素，及/或發炎）、NASH、骨折及認知功能障礙。

與糖尿病相關之病症之其他非限制性實例包含前期糖尿病、高脂質血症（例如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高血脂病）、代謝症候群（例如其中GLP-1R之活化為有益的代謝病症，代謝X症候群）、高血壓、葡萄糖耐受性異常（IGT）、胰島素抗性以及肌肉減少症。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病及肥胖症（糖尿肥胖症）。在一些實施例中，本文所描述之化合物適用於改良二甲雙胍之治療有效性。

代謝重要組織病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為代謝重要組織病症。代謝重要組織之非限制性實例包含肝、脂肪、胰腺、腎臟及腸。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為脂肪肝疾病。脂肪肝疾病包含但不限於非酒精性脂肪酸肝疾病（NAFLD）、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、由肝炎引起之脂肪肝疾病、由肥胖症引起之脂肪肝疾病、由糖尿病引起之脂肪肝疾病、由胰島素抗性引起之脂肪肝疾病、由高三酸甘油脂血症引起之脂肪肝疾病、無β脂蛋白血症、高脂蛋白血症、肝糖貯積症、韋柯二氏病（Weber-Christian disease）、伍爾曼氏病（Wolman disease）、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）表示在不存在酒精濫用之情況下發生的一系列疾病且典型地藉由脂肪變性（肝中的脂肪）之存在表徵。咸信NAFLD與多種病狀，例如代謝症候群（包含肥胖、糖尿病及高三酸甘油酯血症）及胰島素抗性相關。其可導致成人及兒童之肝疾病且可最終導致肝硬化（Skelly等人, 《肝病學雜誌（ J Hepatol）》2001; 35: 195-9；Chitturi等人, 《肝病學（ Hepatology）》2002; 35(2):373-9）。NAFLD之嚴重度範圍介於相對良性之孤立的主要為大泡性的脂肪變性（亦即非酒精性脂肪肝或NAFL）至非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）（Angulo等人, 《胃腸肝病學雜誌（ J Gastroenterol Hepatol）》2002; 17增刊:S186-90）。

代謝重要組織病症之其他非限制性實例包含關節病症（例如骨關節炎、繼發性骨關節炎）、脂肪變性（例如在肝中）；纖維化（例如在肝中）；肝硬化（例如在肝中）；膽石；膽囊病症；胃食道回流；睡眠呼吸中止；肝炎；脂肪肝；骨骼病症，其藉由改變之骨代謝，諸如骨質疏鬆表徵，包含絕經後骨質疏鬆、不佳骨強度、骨質減少、佩吉特氏病（Paget's disease）、癌症患者之溶骨性轉移、肝病中之骨營養不良及由腎衰竭或血液透析、骨折、骨手術、老化、懷孕、對骨折之保護措施及營養不良多囊卵巢症候群引起之改變的骨代謝；腎病（例如慢性腎衰竭、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎病）；肌營養不良、心絞痛、急性或慢性腹瀉、睪丸功能障礙、呼吸功能障礙、虛弱、性功能障礙（例如勃起功能障礙）及老年症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於藉由改善手術後恢復及/或藉由預防由手術創傷引起之分解代謝反應來治療手術創傷。

心血管及血管疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為心血管疾病。心血管疾病之非限制性實例包含鬱血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、冠狀動脈疾病、鬱血性心臟衰竭、冠心病、高血壓、心臟衰竭、腦血管病症（例如腦梗塞）、血管功能障礙、心肌梗塞、血壓升高（例如130/85 mm Hg或更高）及血栓前狀態（藉由血液中之高纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑例示）。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於血管疾病。血管疾病之非限制性實例包含周邊血管疾病、大血管併發症（例如中風）、血管功能障礙、周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病、腦血管病症（例如腦梗塞）、肺栓塞、慢性靜脈功能不全、嚴重肢體缺血、視網膜病、腎病及神經病變。

神經疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為神經病症（例如神經退化病症）或精神病症。神經病症之非限制性實例包含特發性顱內高壓（IIH）、腦胰島素抗性、輕度認知障礙（MCI）、阿茲海默氏症（AD）、帕金森氏病（PD）、焦慮症、癡呆（例如老年癡呆症）、創傷性腦損傷、亨廷頓氏舞蹈病（Huntington's chores）、遲發性運動不能、運動機能亢進、躁症、帕金森病、斯蒂爾-理查德症候群（steel-Richard syndrome）、唐氏症候群（Down's syndrome）、重症肌無力、神經外傷、腦外傷、血管澱粉樣變性、腦出血I伴澱粉樣變性、腦炎、弗里德利希共濟失調（Friedrich's ataxia）、急性混亂病症、肌肉萎縮性側索硬化（ALS）、青光眼以及凋亡介導之退行性中樞神經系統疾病（例如克-雅氏病（Creutzfeld - Jakob Disease）、牛海綿狀腦病（瘋牛病）及慢性消瘦症候群）。參見例如美國公開案第20060275288A1號。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為特發性顱內高壓。特發性顱內高壓之特徵在於顱內壓升高及視乳頭水腫。參見例如Virdee等人, 《眼科治療學（ Ophthalmol Ther）》 2020; 9(4):767-781。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之腦脊髓液分泌。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有特發性顱內高壓之患者之顱內壓。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之一或多種症狀。特發性顱內高壓之症狀可包含重度頭痛及視覺障礙。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為女性。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為約20至約30歲。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為肥胖的。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為沃爾夫勒姆症候群。沃爾夫勒姆症候群係由Wolframin ER跨膜醣蛋白（Wfs1）基因之雙等位基因突變引起。參見例如Seppa等人, 《科學報告（ Sci Rep）》, 9, 15742 (2019)。沃爾夫勒姆症候群可首先呈現為糖尿病，隨後為視神經萎縮、耳聾及神經退化之症狀。患有沃爾夫勒姆症候群之患者可由於腦幹萎縮而具有共濟失調、睡眠呼吸中止、吞咽困難、聽覺喪失及味覺喪失之症狀。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之神經炎症。在一些實施例中，患者下橄欖核中之神經炎症降低。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之視網膜神經節細胞死亡。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之軸索變性。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有沃爾夫勒姆症候群之患者之一或多種症狀（例如本文所描述之症狀中之任一者）。

精神病症之非限制性實例包含藥物依賴性/成癮（麻醉劑及安非他命（amphetamines）以及注意力不足/過動症（ADHD）。本文所描述之化合物及醫藥組合物可適用於改善對於成癮藥物之行為反應、減少藥物依賴性、預防藥物濫用復發以及緩解由缺乏給定成癮物質引起之焦慮。參見例如美國公開案第20120021979A1號。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物適用於藉由增強神經元可塑性及細胞分化便利性來改善學習及記憶，以及在帕金森病中保護多巴胺神經元及運動功能。

胰島素相關在一些實施例中，病狀、疾病或病症為空腹葡萄糖受損（IFG）、空腹血糖受損（IFG）、高血糖症、胰島素抗性（葡萄糖穩態受損）、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖病狀、胰島素抵抗症候群、由高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血症引起的感覺異常、傷口癒合受損、瘦素抗性、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂異常（例如高脂質血症、藉由高三酸甘油酯及低HDL膽固醇表徵的致動脈粥樣硬化性血脂異常）、升糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症（例如夜間低血糖症）及與胰島素相關之伴隨昏迷事件。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可減少或減緩邊緣型、空腹葡萄糖受損或空腹血糖受損發展為糖尿病。

自身免疫性疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為自體免疫性病症。自體免疫性病症之非限制性實例包含多發性硬化症、實驗性自體免疫性腦脊髓炎、與免疫排斥反應相關之自體免疫性病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、視神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力及格雷夫斯病（Graves disease）。參見例如美國公開案第20120148586A1號。

胃及腸相關病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為胃或腸相關病症。此等病症之非限制性實例包含任何病因之潰瘍（例如胃潰瘍、佐-埃二氏症候群（Zollinger-Ellison syndrome）、藥物誘發之潰瘍、與感染或其他病原體相關之潰瘍）、消化病症、吸收障礙、短腸症侯群、盲管症候群、發炎性腸病（克隆氏病及潰瘍性結腸炎）、脂肪痢、低丙球蛋白血症口瘡、化學療法及/或放射療法誘發之黏膜炎及腹瀉、胃腸道發炎、短腸症侯群、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷（例如由阿司匹林引起之胃黏膜損傷）、小腸黏膜損傷及惡病質（例如癌性惡病質、結核性惡病質、與血液病相關之惡病質、與內分泌疾病相關之惡病質、與感染性疾病相關之惡病質及由後天免疫缺乏症候群引起之惡病質）。

體重在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於使患者（例如有需要之患者）減輕體重（例如過量體重）、預防體重增加、誘發體重減輕、減少體脂肪或減少攝食量。在一些實施例中，患者之體重增加可歸因於過度攝入食物或不平衡飲食，或可為源自併用藥物（例如具有PPARγ促效劑類作用的胰島素敏化劑，諸如曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）、恩格列酮（englitazone）、環格列酮（ciglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）及類似物）的體重增加。在一些實施例中，體重增加可為達到肥胖症之前之體重增加，或可為肥胖患者之體重增加。在一些實施例中，體重增加亦可為藥物誘發之體重增加或停止吸菸之後之體重增加。在一些實施例中，體重增加藉由使用類固醇或抗精神病劑誘發。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為飲食障礙症，諸如攝食過量、暴食症、貪食症、強迫性進食或綜合征性肥胖症，諸如普拉德-威利症候群及巴德-畢德氏症候群。

發炎性疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為發炎性病症。發炎性病症之非限制性實例包含慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷後發炎、腹脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸病（包含發炎性大腸病），包含肝臟、脂肪、胰臟、腎臟以及腸之代謝重要組織中之發炎，及促炎性狀態（例如血液中炎症樣C反應蛋白的促炎性細胞介素或標記物的含量升高）。

癌症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為癌症。癌症之適合實例包含乳癌（例如侵襲性乳腺導管癌、非侵襲性乳腺導管癌、炎性乳癌）、前列腺癌（例如激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌）、胰臟癌（例如導管胰臟癌）、胃癌（例如乳頭狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗癌）、肺癌（例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤）、結腸癌（例如胃腸基質瘤）、直腸癌（例如胃腸基質瘤）、大腸直腸癌（例如家族性大腸直腸癌、遺傳性非息肉病性大腸直腸癌、胃腸基質瘤）、小腸癌（例如非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）、胃腸基質瘤）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌（例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌）、唾液腺癌、腦瘤（例如松果體星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤）、神經鞘瘤、肝癌（例如原發性肝癌、肝外膽管癌）、腎癌（例如腎細胞癌、腎盂及尿管的移行細胞癌）、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌（例如上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、低惡性潛能的卵巢腫瘤）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例如眼內（眼部）黑素瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma））、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、甲狀腺癌（例如甲狀腺髓樣癌）、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨腫瘤（例如骨肉瘤、尤文氏腫瘤（Ewing tumor）、子宮肉瘤、軟組織肉瘤）、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸腫瘤、小兒實體腫瘤（例如威爾姆斯氏腫瘤（Wilms'tumor）、兒童腎腫瘤）、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、由AIDS引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及白血病（例如急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病）。

下丘腦 - 垂體病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-性腺軸。例如，病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-卵巢軸。在另一實例中，病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-睪丸軸。下丘腦-垂體-性腺軸疾病包含但不限於性腺低能症、多囊性卵巢症候群、甲狀腺功能低下、垂體機能減退症、性功能障礙及庫欣氏疾病（Cushing's disease）。

在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-性腺軸。

肺病在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於肺病。肺病包含但不限於哮喘、特發性肺纖維化、肺性高血壓、阻塞性睡眠呼吸中止症候群及慢性阻塞性肺病（COPD）（例如肺氣腫、慢性支氣管炎及難治性（非可逆）哮喘）。

在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症為肺病。

組合療法在一些實施例中，本揭示案涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。

在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包含與投予本文所描述之化合物組合投與一或多種額外療法（例如一或多種額外治療劑及/或一或多種治療方案）。

在一些實施例中，本文所描述之方法包含與以下各者中之一或多者組合投與本文所描述之化合物：飲食療法（例如飲食監測、針對糖尿病之飲食療法）、運動療法（例如體能活動）、血糖監測、胃電刺激（例如TANTALUS®）及飲食改變。

在一些實施例中，如本文所描述之式 （ I ）化合物（例如，式 （ IA ）、 （ IB ）、 （ IC ）、 （ ID ）及 （ IE ）中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物）或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物可與一或多種額外治療劑組合投與。

代表性額外治療劑包含但不限於減肥藥劑、糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂質血症治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、消炎藥、抗血栓劑、抗氧化劑、骨質疏鬆治療劑、維生素、抗癡呆藥物、勃起功能障礙藥物、尿頻或尿失禁之治療藥物、NAFLD之治療劑、NASH之治療劑及尿痛治療劑。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如減肥藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包含單胺攝取抑制劑（例如曲馬多（tramadol）、芬特明、西布曲明（sibutramine）、氯苯咪吲哚（mazindol）、氟西汀（fluoxetine）、特索芬辛（tesofensine））、血清素2C受體促效劑（例如氯卡色林（lorcaserin））、血清素6受體拮抗劑、組胺H3受體調節劑、包含GABA受體促效劑（例如加巴噴丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin））之GABA調節劑（例如托吡酯（topiramate））、神經肽Y拮抗劑（例如韋利貝特（velneperit））、肽YY或其類似物、大麻受體拮抗劑（例如利莫那班（rimonabant）、泰倫那班（taranabant））、饑餓素拮抗劑、饑餓素受體拮抗劑、饑餓素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑（例如GSK-1521498、納曲酮（naltrexone））、食慾素受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑（例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739）、胰臟脂肪酶抑制劑（例如羅氏鮮（orlistat）、西替利司他（cetilistat））、β3促效劑（例如N-5984）、二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑（例如描述於WO 2020/234726、WO 2020/044266及U.S. 8,859,577中之化合物）、硬脂醯輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑（例如R-256918）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑（例如JNJ-28431754、達格列淨（dapagliflozin）、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列淨（remogliflozin）、恩格列淨（empagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）、伊格列淨（ipragliflozin）、托格列淨（tofogliflozin）、舍格列淨依碳酸鹽（sergliflozin etabonate）、瑞格列淨依碳酸鹽（remogliflozin etabonate）或埃格列淨（ertugliflozin））、SGLT-1抑制劑、MCR-4促效劑、單胺再攝取抑制劑、促黑素細胞生成激素類似物、5HT2c促效劑、甘丙胺素拮抗劑、厭食藥劑（諸如鈴蟾素（bombesin）促效劑）、擬甲狀腺素藥劑、去氫表雄固酮或其類似物、人類蹄鼠關聯蛋白（AGRP）抑制劑、神經介肽U促效劑、NFK抑制劑（例如HE-3286）、PPAR促效劑（例如GFT-505、DRF-11605、吉非羅齊（gemfibrozil）、非諾貝特（fenofibrate）、巴拉列酮（balaglitazone）、環格列酮、達格列酮（darglitazone）、恩格列酮、伊薩列酮（isaglitazone）、吡格列酮、羅格列酮、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-21 9994）、磷酸酪胺酸磷酸酵素抑制劑（例如釩酸鈉、曲杜司明（trodusquemin））、GPR119促效劑（例如PSN-821、MBX-2982、APD597、描述於WO 2010/140092、WO 2010/128425、WO 2010/128414、WO 2010/106457中之化合物）、葡糖激酶活化劑（例如吡格列丁（piragliatin）、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或描述於WO 2010/103437、WO 2010/103438、WO 2010/013161、WO 2007/122482、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428及WO 2008/156757中之GKM-001化合物）、瘦素、瘦素衍生物（例如美曲普汀（metreleptin））、瘦素抗性改良藥物、CNTF（睫狀神經營養因子）、BDNF（腦衍生神經營養因子）、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑（例如普蘭林肽（pramlintide）、AC-2307）、神經肽Y促效劑（例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧賓樸泰（obineptide）、TM-30339、TM-30335）、調酸素（OXM）製劑、食慾抑制劑（例如麻黃素（ephedrine））、FGF21製劑（例如自牛或豬胰腺提取之動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成之人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物）、食慾減退藥劑（例如P-57）、人類前胰肽（HIP）、黑皮質素受體4促效劑（例如司美諾肽（setmelanotide））、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、血清素能藥劑（例如西布曲明（sibutramine）、氯卡色林）、法尼醇X受體（FXR）促效劑（例如奧貝膽酸（obeticholic acid）、曲匹氟索（tropifexor）、希勒氟索（cilofexor）、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305、描述於WO 2020/234726及WO 2020/044266中之化合物）、芬特明、唑尼沙胺、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑（例如丁胺苯丙酮）、GDF-15類似物、甲硫胺酸胺基肽酶2（MetAP2）抑制劑（例如貝洛尼布（beloranib）或ZGN-1061）、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）調節劑、生物素、MAS受體調節劑、升糖素受體促效劑、CCKa促效劑（例如描述於WO 2005/116034及美國公開案第2005/0287100號中之化合物）及AMP活化蛋白激酶（AMPK）活化劑。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如抗糖尿病藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包含胰島素及胰島素製劑（例如自牛或豬之胰臟提取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物（例如INS-1）、口服胰島素製劑、合成人類胰島素）、胰島素敏化劑（例如吡格列酮或其鹽）、雙胍（例如二甲雙胍、丁雙胍或其鹽（例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽））、升糖素類似物（例如WO 2010/011439中描述之任何升糖素類似物）、拮抗升糖素作用或減少升糖素分泌的藥劑、磺醯脲藥劑（例如氯磺丙脲（chlorpropamide）、妥拉磺脲（tolazamide）、格列美脲（glimepiride）、甲苯磺丁尿（tolbutamide）、格列本脲（glibenclamide）、格列齊特（gliclazide）、醋磺環已脲（acetohexamide）、格列吡脲（glyclopyramide）、格列丁唑（glybuzole）、格列本脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide））、噻唑啶二酮藥劑（例如羅格列酮、洛貝格列酮（lobeglitazone）、曲格列酮、巴拉列酮、利格列酮（rivoglitazone）、洛貝格列酮或吡格列酮）、格列紮（例如阿格列紮（aleglitazar）、西格列紮（chiglitazar）、沙格列紮（saroglitazar）、莫格列紮（muraglitazar）、替格列紮（tesaglitazar））、SGLT2抑制劑（例如JNJ-28431754、達格列淨、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、瑞格列淨、恩格列淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸鹽、瑞格列淨依碳酸鹽、埃格列淨、描述於WO 2010/023594中之化合物）、GPR40促效劑（例如FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方（fasiglifam）、α葡糖苷酶抑制劑（例如降脂蛋白（adiposin）、卡格列波糖（camiglibose）、普拉米星（pradimicin-Q）、沙波他汀（salbostatin）、伏格列波糖（voglibose）、阿卡波糖（acarbose）、米格列醇（miglitol）、乙格列酯（emiglitate））、胰島素促分泌物諸如膳食葡萄糖調節劑（時常稱為「短效促分泌劑」，例如美格替耐（meglitinides）（例如瑞格列奈（repaglinide）及那格列奈（nateglinide））、膽鹼酯酶抑制劑（例如多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine）、雷斯替明（rivastigmine）、他可林（tacrine））、NMDA受體拮抗劑、雙重GLP-1/GIP受體促效劑（例如LBT-2000、ZPD1 -70）、GLP-1R促效劑（例如艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、杜拉魯肽、阿比魯肽、他司魯肽、利西那肽、司美魯肽、AVE-0010、S4P及Boc5）、及二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑（例如維格列汀（vildagliptin）、度格列汀（dutogliptin）、吉格列汀（gemigliptin）、阿格列汀（alogliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、西格列汀（sitagliptin）、利格列汀（linagliptin）、小蘖鹼（berberine）、阿多列汀（adogliptin）、阿拉格列汀（anagliptin）（SK-0403）、替格列汀（teneligliptin）、奧格列汀（omarigliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀（trelagliptin））。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如治療NAFL及NASH之彼等治療劑。非限制性實例包含FXR促效劑（例如奧貝膽酸）、PF-05221304、PPARα/δ促效劑（例如艾拉菲諾（elafibranor））、合成性脂肪膽汁結合物（例如阿雷美羅（aramchol））、抗賴胺醯氧化酶同系物2（LOXL2）單株抗體（例如辛圖珠單抗（simtuzumab））、凋亡蛋白酶抑制劑（例如恩利卡生（emricasan））、MAPK5抑制劑（例如GS-4997）、半乳糖凝集素3抑制劑（例如GR-MD-02）、纖維母細胞生長因子21（FGF21）（例如BMS-986036）、菸酸類似物（例如ARJ 3037MO）、白三烯D4（LTD4）受體拮抗劑（例如泰魯斯特（tipelukast））、乙醯輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑（例如NDI 010976及描述於WO 2009/144554、WO 2003/072197、WO 2009/144555及WO 2008/065508中之化合物）、己酮糖激酶（KHK）抑制劑（例如描述於WO 2020/234726中之化合物）、細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白（IBAT）抑制劑、趨化激素受體2（CCR2）及CCR5之雙重拮抗劑（例如森尼韋若（cenicriviroc））、二醯基甘油醯基轉移酶2（DGAT2）抑制劑（例如描述於WO 2020/234726及美國公開案第20180051012號中之化合物）、CB1受體拮抗劑、抗CB1R抗體、甘草素（glycyrrhizin）、五味子提取物（schisandra extract）、抗壞血酸、麩胱甘肽（glutathione）、水飛薊素（silymarin）、類脂酸及d-α-生育酚、抗壞血酸、麩胱甘肽、維生素B複合物、格列酮/噻唑啶二酮（例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛貝格列酮）、二甲雙胍、半胱胺、磺醯脲、α葡萄糖苷酶抑制劑、美格替耐、維生素E、四氫利普司他汀（tetrahydrolipstatin）乳汁薊蛋白、抗病毒劑及抗氧化劑。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如治療糖尿病併發症之彼等治療劑。非限制性實例包含醛醣還原酶抑制劑（例如托瑞司他（tolrestat）、依帕司他（epalrestat）、唑泊司他（zopolrestat）、非達司他（fidarestat）、CT-112、雷尼司他（ranirestat）、利多司他（lidorestat））、神經營養因子及其增強藥劑（例如NGF、NT-3、BDNF、描述於WO01/14372中之神經營養產生/分泌促進劑（例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基] 唑）、描述於WO 2004/039365中之化合物）、PKC抑制劑（例如魯伯斯塔甲磺酸鹽（ruboxistaurin mesylate）、AGE抑制劑（例如ALT946、N-苯甲醯噻唑溴化物（ALT766）、EXO-226、吡哆啉（pyridorin）、吡哆胺（pyridoxamine））、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（例如度洛西汀（duloxetine））、鈉離子通道抑制劑（例如拉科醯胺（lacosamide））、活性去氧劑（例如硫辛酸）、腦血管擴張劑（例如蒂阿普萊（tiapuride）、美西律（mexiletine））、生長抑素受體促效劑（例如BIM23190）、及細胞凋亡信號調節激酶1（ASK-1）抑制劑。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如治療高脂質血症之彼等治療劑。非限制性實例包含HMG-COA還原酶抑制劑（例如普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、匹伐他汀（pitavastatin）或其鹽（例如，鈉鹽，鈣鹽））、角鯊烯合酶抑制劑（例如，描述於WO97/10224中之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜卓-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸）、貝特類化合物（例如苯紮貝特（bezafibrate）、氯貝特（clofibrate）、雙貝特（simfibrate）、克利貝特（clinofibrate））、陰離子交換樹脂（例如考來烯胺（colestyramine））、菸鹼酸藥物（例如尼可莫耳（nicomol）、尼美特羅（niceritrol）、尼亞斯潘（niaspan））、植物固醇（例如，大豆固醇、γ米糠醇（amma oryzanol/γ-oryzanol））、膽固醇吸收抑制劑（例如，zechia）、CETP抑制劑（例如達塞曲匹（dalcetrapib），安塞曲匹（anacetrapib））及ω-3脂肪酸製劑（例如，ω-3-脂肪酸乙酯90）。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如抗高血壓劑之彼等治療劑。非限制性實例包含血管緊張素轉化酶抑制劑（例如卡托普利（captopril）、佐芬普利（zofenopril）、福辛普利（fbsinopril）、依那普利（enalapril）、西那普利（ceranopril）、西拉普利（cilazopril）、地拉普利（delapril）、噴托普利（pentopril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）、賴諾普利（lisinopril））、血管緊張素II拮抗劑（例如坎地沙坦酯（candesartan cilexetil）、坎地沙坦（candesartan）、氯沙坦（losartan）、氯沙坦鉀（losartan potassium）、依普羅沙坦（eprosartan）、纈沙坦（valsartan）、替米沙坦（telmisartan）、厄貝沙坦（irbesartan）、他索沙坦（tasosartan）、奧美沙坦（olmesartan）、奧美沙坦酯（olmesartan medoxomil）、阿齊沙坦（azilsartan）、阿齊沙坦酯（azilsartan medoxomil））、鈣拮抗劑（如馬尼地平（manidipine）、硝苯地平（nifedipine）、胺氯地平（amlodipine）、依福地平（efonidipine）、尼卡地平（nicardipine）、西尼地平（cilnidipine））、β阻斷劑（例如美托洛爾（metoprolol）、阿替洛爾（atenolol）、普萘洛爾（propranolol）、卡維地洛（carvedilol）、吲哚洛爾（pindolol））。抗高血壓劑之其它非限制性實例包含：利尿劑（例如氯噻嗪（chlorothiazide）、氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）、氟甲噻嗪（氟甲噻嗪）、氫氟噻嗪（hydroflumethiazide）、苯甲氟噻嗪（bendroflumethiazide）、甲基氯噻嗪（methylchlorothiazide）、三氯噻嗪（trichloromethiazide）、多噻嗪（polythiazide）、苯甲噻嗪（benzthiazide）、依他尼酸（ethacrynic acid）、替尼酸（tricrynafen）、氯噻酮（chlorthalidone）、托拉塞米（torsemide）、呋塞米（furosemide）、姆索利胺（musolimine）、布美他尼（bumetanide）、三胺蝶呤（triamtrenene）、阿米洛利（amiloride）、螺內酯（spironolactone））、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑（例如地爾硫䓬（diltiazem）、維拉帕米（verapamil）、硝苯地平（nifedipine）及胺氯地平（amlodipine））、血管擴張劑（例如聯胺肼（hydralazine））、腎素抑制劑、AT-1受體拮抗劑（例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦）、ET受體拮抗劑（例如西他生坦（sitaxsentan）、阿曲生坦（atrsentan）、美國專利案第5,612,359及6,043,265號中公開之化合物）、雙重ET/AII拮抗劑（例如WO 2000/01389中公開之化合物）、中性內肽酶（NEP）抑制劑、If通道阻斷劑伊伐布雷定（ivabradin）及血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑）（例如，吉莫曲拉（gemopatrilat）及硝酸鹽）。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如利尿劑之彼等治療劑。非限制性實例包含黃嘌呤衍生物（例如可可鹼水楊酸鈉，可可鹼水楊酸鈣）、噻嗪製劑（例如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪）、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、三胺蝶素（triamterene）)、碳酸酐酶抑制劑（例如乙醯唑胺（acetazolamide））及氯苯磺醯胺藥劑（例如氯噻酮（chlortalidone）、美夫西特（mefruside）、吲達帕胺（indapamide））。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如免疫治療劑之彼等治療劑。非限制性實例包含微生物或細菌化合物（例如胞壁醯二肽衍生物，畢西巴尼（picibanil））、具有免疫增強活性的多醣（例如香菇多醣、西索菲蘭（sizofiran）、雲芝多醣）、藉由基因工程化方法獲得之細胞介素（例如干擾素、介白素（IL），諸如IL-1、IL-2、IL-12）、及群落刺激因子（例如顆粒球群落刺激因子、紅細胞生成素）。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如抗栓塞劑之彼等治療劑。非限制性實例包含肝素（例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉）、華法林（warfarin）（例如華法林鉀）；抗凝血酶藥物（例如，阿加曲班（aragatroban）、達比加群（dabigatran）、硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素及美拉加群（melagatran））、FXa抑制劑（例如利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）、描述於YM150、WO02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823及WO 2005/113504中之化合物）、溶栓劑（例如阿尼普酶（anistreplase）、鏈激酶、替奈普酶（tenecteplase，TNK）、蘭替普酶（lanoteplase，nPA）、尿激酶、替索激酶（tisokinase）、阿替普酶（alteplase）、那替普酶（nateplase）、孟替普酶（monteplase）、帕米普酶（pamiteplase）、因子VIla抑制劑、PAI-1抑制劑、α2-抗纖溶酶抑制劑及茴醯化纖溶酶原鏈激酶活化劑複合物）及血小板聚集抑制劑（例如鹽酸噻氯匹定（ticlopidine hydrochloride）、氯吡格雷（clopidogrel）、普拉格雷（prasugrel）、E5555、SHC530348、西洛他唑（cilostazol）、二十碳五烯酸乙酯、貝拉前列素鈉及沙格雷酯鹽酸鹽（sarpogrelate hydrochloride））。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如治療骨質疏鬆症之彼等治療劑。非限制性實例包含阿法骨化醇（alfacalcidol）、骨化三醇（calcitriol）、依降鈣素（elcatonin）、鮭魚降鈣素（calcitonin salmon）、雌三醇（estriol）、依普黃酮（ipriflavone）、帕米膦酸二鈉（pamidronate disodium）、水合阿侖膦酸鈉（alendronate sodium hydrate）、因卡膦酸二鈉（incadronate disodium）及利塞膦酸二鈉（risedronate disodium）。維生素之適合實例包含維生素B1及維生素B12。勃起功能障礙藥物之適合實例包含阿樸嗎啡及西地那非檸檬酸鹽。尿頻或尿失禁治療劑之適合實例包含鹽酸弗雷沃酯（flavorxate）、鹽酸氧基羥丁寧（oxybutynin）及鹽酸丙哌維林（propiverine）。尿痛治療劑之適合實例包含乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如地斯的明（distigmine））。消炎劑之適合實例包含非類固醇消炎藥，諸如阿司匹林（aspirin）、乙醯胺苯酚、吲哚美辛（indomethacin）。

其他例示性額外治療劑包含調節肝葡萄糖平衡之試劑（例如果糖1,6-雙磷酸酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、肝糖合酶激酶抑制劑、葡糖激酶活化劑）、旨在治療長期高血糖併發症之藥劑，諸如醛糖還原酶抑制劑（例如依帕司他及雷尼司他）、用於治療與微血管病變相關併發症之藥物、抗血脂異常藥物，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物、例如瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、ZD-4522）、HMG-CoA合成酶抑制劑、降膽固醇劑、膽汁酸螯合劑（例如消膽胺（cholestyramine）、降膽敏（questran）、考來替潑（colestipol）及考來維侖（colesevelam））、膽固醇吸收抑制劑（例如植株固醇諸如植物固醇）、膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑、迴腸膽汁酸轉運系統抑制劑（IBAT抑制劑）、二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑（例如AZD7687、LCQ908、描述於WO 2009/016462、WO 2010/086820中之化合物）、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑、α-澱粉酶抑制劑（例如澱粉酶抑肽（tendamistat）、司他汀（trestatin）、AL-3688）、α-葡糖苷羥化酶抑制劑、SIRT-1活化劑、c-Jun N末端激酶（JNK）抑制劑、VPAC2受體促效劑、TGR5受體調節劑（例如中之化合物）、GPBAR1受體調節劑、GPR120調節劑、高親和力菸鹼酸受體（HM74A）活化劑、肉鹼軟脂醯基轉移酶抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸軟脂醯基轉移酶抑制劑、GPR81調節劑、GPR39調節劑、GPR43調節劑、GPR41調節劑、GPR105調節劑、Kv1.3調節劑、視黃醇結合蛋白4調節劑、生長抑素受體調節劑、PDHK2調節劑、PDHK4調節劑、MAP4K4抑制劑、IL1家族調節劑（例如ILI β調節劑）、ACAT抑制劑、MTP抑制劑（例如地洛他派（diriotapide）、米瑞他派（mitratapide）及英普他派（implitapide））、脂氧合酶抑制劑、PCSK9調節劑（例如阿利庫單抗（alirocumab）及依伏庫單抗（evolocumab））、RXRα調節劑、半胱胺、胱胺、抑制蛋白酪胺酸磷酸酶PTPRU之RNA反義構建體、維生素B複合物、五味子蛋白、蛋白酪胺酸磷酸酶-1 B（PTP-1 B）抑制劑（例如（trodusquemine）、西替歐醛提取物（hyrtiosal extract）及描述於Zhang等人，《當今藥物發現（ Drug Discovery Today）》,2007, 12(9-10): 373-381之化合物）、依澤替米貝（ezitimbe）、甜菜鹼、己酮可可鹼、αδ-9去飽和酶、BCKDK抑制劑、支鏈α酮酸去氫酶激酶（BCBK）抑制劑、PNPLA3抑制劑、FGF1 9類似物、SCD1抑制劑、膽汁酸結合樹脂、菸鹼酸（菸酸）及其類似物、抗氧化劑（例如普羅布考（probucol））、ω-3脂肪酸、抗高血壓劑，其包含腎上腺素能受體拮抗劑（諸如β受體阻斷劑（例如阿替洛爾）、α受體阻斷劑（例如多沙唑嗪（doxazosin））及混合性α/β受體阻斷劑（例如拉貝洛爾（labetalol））、包含α-2促效劑（例如可樂定（clonidine））之腎上腺素受體促效劑、血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑（例如賴諾普利）、鈣通道阻斷劑（諸如二氫吡啶（例如硝苯地平）、苯烷基胺（例如維拉帕米）及苯并硫氮雜䓬（例如地爾硫䓬））、血管緊張素II受體拮抗劑（例如坎地沙坦）、醛固酮受體拮抗劑（例如依普利酮、螺內酯）、中樞作用腎上腺素能藥物諸如中樞α促效劑（例如可樂定）、利尿劑（例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、噻嗪類利尿劑（例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、苯甲噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、吲達帕胺）、鄰苯二甲醯亞胺類利尿劑（例如氯噻酮、美托拉宗（metolazone））、喹唑啉類利尿劑（例如喹乙唑酮）、保鉀利尿劑（例如三胺蝶素及阿米洛利）、甲狀腺受體促效劑（例如描述於WO 2020/117987中之化合物）、止血調節劑（包含抗血栓藥（例如纖維蛋白溶解活化劑）、凝血酶拮抗劑、VIIa因子抑制劑、抗凝劑（例如維生素K拮抗劑諸如華法林）、肝素及其低分子量類似物、Xa因子抑制劑及直接凝血酶抑制劑（例如阿加曲班））、抗血小板藥劑（例如環氧合酶抑制劑（例如阿司匹林）、非類固醇抗炎藥（NSAIDS）、凝血脂素-A2受體拮抗劑（例如伊非曲班（ifetroban））、凝血脂素-A2-合成酶抑制劑、PDE抑制劑（例如培達（Pletal）、雙嘧達莫（dipyridamole））、嘌呤受體拮抗劑（例如P2Y1及P2Y12）、二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑（例如氯吡格雷）、磷酸二酯酶抑制劑（例如西洛他唑）、糖蛋白IIB/IIA抑制劑（例如替羅非班（tirofiban）、伊巴肽（eptifibatide）及阿昔單抗）、腺苷再攝取抑制劑（例如雙嘧達莫）、去甲腎上腺素能藥劑（例如芬特明）、血清素能藥劑（例如西布曲明、洛卡斯汀）、二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT）抑制劑、進食行為調節藥劑、丙酮酸去氫酶激酶（PDK）調節劑、血清素受體調節劑、單胺傳遞調節劑諸如選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）（例如氟西汀）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARI）、去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑（SNRI）及單胺氧化酶抑制劑（MAOI）（例如、托洛沙酮（toloxatone）及阿米夫胺（amiflamine））、描述於WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639及WO 2008/099794中之化合物、GPR40促效劑（例如法斯利方或其水合物、描述於WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689及WO 2008/001931中之化合物）、SGLT1抑制劑、脂聯素或其促效劑、IKK抑制劑（例如AS-2868）、生長抑素受體促效劑、ACC2抑制劑、惡病質改善劑（諸如環氧合酶抑制劑（例如吲哚美辛））、孕酮衍生物（例如乙酸甲地孕酮）、糖皮質激素（例如地塞米松）、甲氧氯普胺藥劑、四氫大麻酚劑、用於改善脂肪代謝之藥劑（例如二十碳五烯酸）、生長激素、IGF-1、抗惡病質誘發因子TNF-α之抗體、LIF、IL-6、及抑癌素M、代謝修飾蛋白或肽諸如葡糖激酶（GK）、葡糖激酶調節蛋白（GKRP）、解偶聯蛋白2及3（UCP2及UCP3）、過氧化體增殖物活化受體α（PPARα）、MC4r促效劑、胰島素受體促效劑、PDE 5抑制劑、糖基化抑制劑（例如ALT-711）、促進神經再生藥物（例如Y-128、VX853、神經營養肽（prosaptide））、抗抑鬱藥（例如地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、伊米帕明（imipramine））、抗癲癇藥（例如拉莫三嗪（lamotrigine）、奧卡西平（trileptal）、左乙拉西坦（keppra）、唑尼沙胺（zonegran）、普瑞巴林、哈科德（harkoseride）、卡馬西平carbamazepine））、抗心律失常藥物（例如、K ⁺通道開放劑、美西律、普羅帕酮（propafenone）、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、普萘洛爾、索他洛爾（sotalol）、多非利特（dofetilide）、胺碘酮（amiodarone）、阿齊利特（azimilide）、伊布利特（ibutilide）、地爾硫䓬及維拉帕米）、乙醯膽鹼受體配體（例如ABT-594）、內皮素受體拮抗劑（例如ABT-627）、麻醉性鎮痛藥（例如嗎啡）、α2受體促效劑（例如可樂定）、局部鎮痛藥（例如辣椒素）、抗焦慮藥（例如苯并硫氮雜䓬）、磷酸二酯酶抑制劑（例如西地那非）、多巴胺受體促效劑（例如阿撲嗎啡）、細胞毒性抗體（例如T細胞受體及IL-2受體特異性抗體）、B細胞耗竭療法（例如抗CD20抗體（例如美羅華（rituxan））、i-BLyS抗體）、影響T細胞遷移之藥物（例如抗整合素α4/β1抗體（例如泰吉利（tysabri））、對免疫親和素起作用之藥物（例如環孢素（cyclosporine）、他克莫司（tacrolimus）、西羅莫司（sirolimus）、雷帕黴素（rapamicin））、干擾素（例如IFN-β）、免疫調節劑（例如格拉替雷（glatiramer））、TNF結合蛋白（例如循環受體）、免疫抑制劑（例如黴酚酸酯（mycophenolate））、美格列酮（metaglidasen）、AMG-131、巴格列酮（balaglitazone）、MBX-2044、利格列酮、阿格列紮、西格列紮、沙格列紮、莫格列紮、替格列紮、洛貝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、艾塞那肽、腸促胰島素類似物-4（exendin-4）、美金剛（memantine）、咪達唑侖（midazolam）、酮康唑（ketoconazole）、二十碳五烯酸乙酯、可樂定、阿佐塞米（azosemide）、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼（piretanide）、布美他尼、依託泊苷（etoposide）、吡羅昔康（piroxicam）、NO供給劑（例如有機硝酸鹽）及NO促進劑（例如磷酸二酯酶抑制劑）。

在一些實施例中，額外治療劑或療程在與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物之前（例如，約一小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1週前、或約1個月前）向患者投與。

在一些實施例中，額外治療劑或方案在約與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物相同的時間向患者投與。例如，額外治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以同一劑型同時提供至患者。作為另一實例，額外治療劑或療程及化合物及醫藥組合物以單獨劑型同時提供至患者。

在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含鑑定需要此類治療之患者（例如受試者）的步驟（例如藉助於血液分析、身體質量指數或此項技術中已知之其他習知方法）。

在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含鑑定患有如本文所提供之疾病、病症或病狀（例如GLP-1相關疾病、病症或病狀）之患者（例如患者）的步驟。

在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含識別患有2型糖尿病之患者（例如患者）的步驟。在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病包含進行分析以確定血紅素A1c（HbA1c）、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合之含量。在一些實施例中，HbA1c之含量為約6.5%至約24.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為8.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為10.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為12.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為14.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為16.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為18.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為20.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為22.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為24.0%。

在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為120 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL至大於或約為500 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為300 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。

在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為190 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為250 mg/dL至大於或約為450 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為400 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。

在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病進一步包含確定患者之BMI。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為22 kg/m ²至大於或約為100 kg/m ²。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為30 kg/m ²至大於或約為90 kg/m ²。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為40 kg/m ²至大於或約為80 kg/m ²。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為50 kg/m ²至大於或約為70 kg/m ²。

在一些實施例中，用於確定患者是否患有2型糖尿病之額外因素（例如危險因素）進一步包含患者之年齡及種族。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為10歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為15歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為20歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為25歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為30歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為35歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為40歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為42歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為44歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為46歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為48歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為50歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為52歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為54歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為56歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為58歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為60歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為62歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為64歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為66歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為68歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為70歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為72歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為74歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為76歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為78歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為80歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為85歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為90歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為95歲。在一些實施例中，患者之種族可為非裔美國人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亞裔美國人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋島民。

在一些實施例中，患者為兒科患者。如本文所用之術語「兒科患者」係指在診斷或治療時年齡未滿21歲之患者。術語「兒科」可進一步分成不同亞群，其包含：新生兒（自出生至生命第一個月）；嬰兒（1個月直至兩歲）；兒童（兩歲直至12歲）；及青少年（12歲至21歲（直至但不包含第二十二個生日））。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.Nelson《兒科學教科書（ Textbook of Pediatrics）》第15版，費城：W .B.桑德斯公司（Saunders Company），1996年；Rudolph AM等人《魯道夫的兒科學（ Rudolph’s Pediatrics）》第21版，紐約：麥格勞-希爾（McGraw-Hill），2002年；及Avery MD，First LR，《兒科醫學（ Pediatric Medicine）》第2版，巴爾的摩：威廉姆斯&威爾金斯（Williams&Wilkins）；1994年。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲或12歲至21歲(直至但不包含第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲或15歲至小於22歲。在一些實施例中，患者為成年患者。

實例 以下實例中進一步描述本發明，該等實例不限制申請專利範圍中所描述之本發明之範圍。

流程 1-3描繪製備式 （ I ）化合物及用於合成式 （ I ）化合物之中間物的例示性方法。

參考 流程 1，酯 I1（其中R ⁴如對式 I所定義； 係選自由以下組成之群： ，其中R ⁵、R ⁶及R ⁷如式I所定義）經受經金屬催化之交叉偶合反應（例如在碳酸鉀存在下使用Pd(dppf)ClCH ₂Cl ₂之鈴木偶合（Suzuki coupling））用適合之偶合搭配物諸如具有式(環C)-Y之試劑（其中環C如對式 I所定義；且Y為B(OH) ₂或 酸酯，諸如BPin），得到化合物 I2。視情況當環C為飽和雜環基時， I1可與式(環C')-Y之試劑偶合，其中環C'為部分飽和雜環基，隨後氫化（例如，用鈀/碳）得到 I2。作為一非限制性實例，當環C為四氫哌喃-4-基時， I1可與式(環C')-Y： 偶合。

I2與 I3隨後反應（例如，在存在NaH於DMF中之情況下）提供化合物 I4，接著在標準條件下（例如，用LiOH於H ₂O/THF中）水解酯基，得到化合物 I5。 I5與NHMePh在標準條件下（例如，HATU和惠寧氏（Hunig's）鹼）醯胺偶合，得到 I6。 I6與試劑 I6b（其中虛線Lx表示視情況經C _1-6烷基取代之C _2-5伸烷基，其中所述C _1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代）在鹼性條件（例如KHMDS、DMPU）下反應，隨後提供 I7，其中環D'為視情況可具有C _1-6烷基之C _3-6環烷基，其中該C _1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R ^f取代。作為一非限制性實例， I6b可為 ，其中對應產物中之環D為 。

用羥胺源（例如，在回流下NH ₂OH.HCl於EtOH中）處理 I7，隨後與光氣等價物（例如CDI（例如，在80℃下在DBU及DMSO之存在下）反應，得到化合物 I8。 I8中醯胺基之水解（例如，在例如125℃下用CH ₃OCH ₂CH ₂OH中之KOH）得到化合物 I9。

參考 流程 2，其中R ³如對式 I所定義之羧酸 I10在醯胺鍵形成之標準條件下（例如在用羧基活化劑諸如HATU，在諸如惠寧氏鹼之鹼的存在下）與銨源（例如NH ₄Cl）經受醯胺化，得到化合物 I11。在脫水條件下（例如，在室溫下用TFAA及吡啶）， I11轉換成化合物 I12，其經受酸性條件（例如，在例如65℃下於THF中之MeSO ₃H），得到化合物 I13。隨後將化合物 I13與 I13b（其中R ²及R ³如式I所定義）以邁克爾型加成（Michael-type addition）方式偶合以得到化合物 I14（例如，在諸如70℃之高溫下於極性質子溶劑諸如EtOH中之NEt ₃的存在下），隨後使用適當保護基（亦即Pg）保護胺基氮。作為一非限制性實例，Pg可為胺基甲酸酯保護基，諸如Boc。在鹼性條件下，使 I14經受分子內狄克曼型縮合（Dieckmann-type condensation）（例如，在室溫下用tBuOK），以得到 I15。受保護肼化合物 I16b（其中環A如式 I所定義；且各Pg為氮保護基，諸如胺基甲酸酯保護基，如Boc）與 I15縮合，隨後得到化合物 I16（例如在室溫下用TFA於DCM中處理，隨後在回流下用在EtOH中之Py-HCl處理)。 I16與 I17b之間的反應（例如，在極性非質子性溶劑，諸如DMA存在下）提供化合物 I17，接著在酸（例如，MeSO ₃H，THF，60℃）下處理，接著再保護二級胺基（例如，用Boc ₂O），得到化合物 I18，其中Pg為氮保護基，諸如胺基甲酸酯保護基，如Boc。化合物 I18然後與化合物 I18b偶合，其中Q ¹至Q ⁵如對式 I所定義且X為鹵基（例如，-Br或-I）或擬鹵基（例如，-OTf）（例如，在此項技術中已知之典型厄爾曼（Ullman）偶合條件下），以得到化合物 I19。作為一非限制性實例，可以在CuI、K ₂CO ₃及 在NMP中（例如在130℃下）存在下進行偶合。在 I19上（例如在諸如HCl於二 烷中之酸性條件下）去除氮保護基（亦即Pg），隨後得到化合物 I20。

參考流程3，在標準醯胺鍵形成條件下（例如在諸如HATU之羧基活化劑存在下（例如在諸如DMF之極性非質子溶劑中））使 I20與 I9偶合，得到化合物 I21，其為式 I化合物。

一般熟習此項技術者將顯而易見，在上文所描述之合成順序中（參見 流程 1-3），諸如NH ₂、NH及OH之反應性基團可經適當保護基保護，隨後在合成之適當階段進行去保護步驟。構想合成其他式 I化合物之前述方法的變化形式亦在一般熟習此項技術者之能力範圍內。例如，藉由將 I6b與其他親電試劑交換，可獲得具有其他L ³-C(R ^8aR ^8b)-L ⁴-R ⁹基團之化合物。作為另一實例，藉由用其他適當試劑置換 I16，可獲得具有其他L ²部分之化合物。

一般資訊所有的NMR光譜都記錄於Bruker 400（400 MHz）光譜儀上。 ¹H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性（s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬峰信號，m=多重峰）、偶合常數（Hz）、積分值。除非另有說明，否則LCMS光譜在Agilent系列上用電噴霧電離獲得。

縮寫

Ac 乙醯基	m 多重峰（光譜）；公尺；毫
acac 乙醯丙酮酸鹽	M 莫耳（莫耳/公升）；
AIBN 2,2'-偶氮二異丁腈	M +母分子離子
aq 水溶液	max 最大值
Ar 芳基	Me 甲基
atm 大氣	MEM (2-甲氧基乙氧基)甲基
av 平均值	Mes 2,4,6-三甲基苯基（ 基）[而非甲基磺醯基（甲磺醯基）]
9-BBN 9-硼雙環[3.3.1]壬基9-BBN-H 9-硼雙環[3.3.1]壬烷	MHz 百萬赫
Bn、Bzl 苯甲基	min 分鐘；最小值
bpy 2,2'-聯吡啶	mM 毫莫耳（毫莫耳/公升）
BOC、Boc 三級丁氧羰基	MOM 甲氧基甲基
bp 沸點	mp 熔點
br 寬（光譜）	Ms 甲基磺醯基（甲磺醯基）
Bu、n-Bu 正（一級）丁基	MS 質譜
s-Bu 二級丁基	MTBE 甲基三級丁基醚
t-Bu 三級丁基	MW、mol wt 分子量
Bz 苯甲醯基（而非苯甲基）	m/z 質荷比（而非m/e）
℃ 攝氏度	N 正常（當量/公升）
calcd 所計算	NBS N-溴琥珀醯亞胺
CAN 硝酸鈰銨	NCS N-氯琥珀醯亞胺
cat 催化劑	NICS 核獨立性化學位移
CBZ、Cbz 苯甲氧羰基（較佳為縮寫Z）	nM 奈米
CD 圓二色性	NMO N-甲基 啉-N-氧化物
c-Hex、c-C6H11 環己基	NMP N-甲基吡咯啶酮
CI 化學電離；組態交互作用	NMR 核磁共振
CIF 結晶資訊檔案	NOE 核奧佛豪瑟效應
cm 公分	NOESY 核奧佛豪瑟效應光譜
cod 1,5-環辛二烯	Nu 親核試劑
compd 化合物	obsd 所觀測
concd 濃縮	PCC 氯鉻酸吡啶鎓
concn 濃度	PDC 重鉻酸吡啶鎓
COSY 相關光譜學	PES 光電子光譜
cot 1,3,5,7-環辛四烯	Ph 苯基
Cp 環戊二烯基	piv 特戊醯基
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸	pm 皮米
δ 自四甲基矽烷向低場以每百萬份中之份數為單位之化學位移	PMB 對甲氧基苯甲基
d 天；雙重峰（光譜）；分	PPA 聚(磷酸)
d密度	ppm 每百萬份中之份數
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷	PPTS 對甲苯磺酸吡啶鎓
dansyl 5-(二甲胺基)-1-萘磺醯基	Pr 丙基
DBN 1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯	i-Pr 異丙基
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯	PTC 相轉移催化
DCC N,N'-二環己基碳化二亞胺	Py 吡啶
DCE 1,2-二氯乙烷	q 四重峰（光譜）
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌	QSAR 定量結構活性關係
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯	RCM 環合置換
DEPT 無畸變極化轉移增強	redox 還原氧化
DFT 密度泛函理論	rel 相對
DIBALH 二異丁基氫化鋁	Rf 保留因子（層析中）
DMA 二甲基乙醯胺	ROESY 旋轉座標奧佛豪瑟效應光譜
DMAP 4-(N,N-二甲胺基)吡啶	ROMP 開環移位聚合
DMDO 二甲基二環氧乙烷	rt 室溫
DME 1,2-二甲氧基乙烷	s 單峰(光譜)；秒
DMF 二甲基甲醯胺	SAR 結構活性關係
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮	SET 單一電子轉移
DMSO 二甲亞碸	SN1 單分子親核取代
DMT 4,4'-二甲氧基三苯甲基（4,4'-二甲氧基三苯基甲基）	SN2 雙分子親核取代
DNA 去氧核糖核酸	SN' 親核取代與烯丙基重排
DPS 三級丁基二苯基矽烷基	SOMO 單佔分子軌域
dr 非對映異構比率	t 三重峰（光譜）
ED50 針對50%受試者之有效劑量	t 時間；以攝氏度（℃）為單位之溫度
EDTA 乙二胺四乙酸	T 以開爾文（K）為單位之絕對溫度
eq 等式	TBAB 四丁基溴化銨
equiv 當量	TBAC 四丁基氯化銨
er 對映異構比率	TBAF 四丁基氟化銨
ESI 電噴霧電離	TBS 三級丁基二甲基矽烷基
Et 乙基	TBHP 氫過氧化三級丁基
FID 火焰電離偵測器；自由感應衰減	TCA 三氯乙酸
Fmoc 9-茀基甲氧基羰基	TCNE 四氰基乙烯
g 克；表示所選梯度之NMR縮寫的前綴（例如gCOSY，gHMQC）	TDDFT 時變密度泛函理論
GC 氣相層析	TEAB 四乙基溴化銨 temp 溫度
HMBC 異核多鍵相關	Tf 三氟甲烷磺醯基（三氟甲磺醯基）
HMPA 六甲基磷醯三胺（六甲基磷醯胺）	TFA 三氟乙酸
HMBC 異核多重量子相關	TFA 三氟乙酸酐
HOMO 最高佔用分子軌域	THF 四氫呋喃
HPLC 高效液相層析	THP 四氫哌喃-2-基
HRMS 高解析度質譜	TIPS 三異丙基矽烷基
HSQC 異核單一量子相關	TLC 薄層層析
Hz 赫茲	TMAI 四甲基碘化銨
J 偶合常數（在NMR光譜測定法中）	TMEDA N,N,N',N'-四甲基-1,2-乙二胺
k 千克 K 開爾文（絕對溫度）	TMS 三甲基矽烷基；四甲基矽烷
L 公升	Tr 三苯基甲基（三苯甲基）
LAH氫化鋁鋰	tR 保留時間（層析中）
LDA 二異丙胺基鋰；	Ts 對甲苯磺醯基（甲苯磺醯基）
LHMDS 六甲基二矽烷鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰	UV 紫外線
lit.文獻值（縮寫與句點一起使用）	VCD 振動圓二色性
LTMP 2,2,6,6-四甲基哌啶鋰	vol 體積
LUMO 最低未佔用分子軌域	v/v 體積/單位體積（體積與體積之比）
μ 微	wt 重量
	w/w 重量/單位重量（重量與重量之比）

實例 1 ： 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基環丙基 )-1,2,4- 二唑 -5(4H)- 酮（化合物 101a ）之合成

步驟 A ： 5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（10.0 g，37.3 mmol）於二 烷/H ₂O（240 mL/60 mL）中之溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（8.60 g，41.0 mmol）、Pd(dppf)Cl ₂ ^.CH ₂Cl ₂（3.00 g，3.73 mmol）、K ₂CO ₃（15.4 g，112 mmol）。將反應抽真空且用N ₂回填三次。將反應混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌2.5小時，然後將其過濾，用DCM稀釋，用水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱（PE/EtOAc＝10/1至4/1）純化，得到呈白色至黃色固體狀之5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，（7.00 g，69%產率）。 LC-MS: m/z 272.0 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 - 6.17 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 B ： 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 向5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（7.00 g，25.8 mmol）於MeOH/THF（50 mL/150 mL）中之溶液中添加10% w/w Pd/C（700 mg）。將混合物在室溫下在H ₂氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物過濾，濃縮，用MeOH製漿，且過濾，得到呈白色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（6.00 g，85%產率）。 LC-MS: m/z 274.0 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.87 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 C ： 1-( 氰基甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 在0℃下，向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（6.00 g，22.0 mmol）於DMF（170 mL）中之溶液中添加NaH（60%於油中）（1.30 g，33.0 mmol）。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後添加2-氯乙腈（3.30 g，43.9 mmol）。將混合物在室溫攪拌隔夜。將反應在0℃下用H ₂O（100 mL）淬滅。將懸浮液過濾且乾燥，得到呈乳白色固體狀之1-(氰基甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（6.30 g，92%產率）。 LC-MS: m/z 313.0 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 1.70 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 D ： 1-( 氰基甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 在0℃下，向1-(氰基甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（4.90 g，15.7 mmol，1.0當量）於H ₂O/THF（40 mL/70 mL）中之溶液中添加LiOH（564 mg，23.6 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3小時。隨後真空去除THF且用1 N HCl溶液將pH調節至約4〜5。將懸浮液過濾，得到呈米白色固體狀之1-(氰基甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸（4.30 g，97%產率）。 LC-MS: m/z 285.0 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 13.3 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 1.71 - 1.76 (m, 4H)。

步驟 E ： 1-( 氰基甲基 )-N- 甲基 -N- 苯基 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 在0℃下，向1-(氰基甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸（4.70 g，16.6 mmol）於DMF（70 mL）及HATU（9.43 g，24.8 mmol）中之溶液中添加DIPEA（8.65 mL，49.6 mmol）。將混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後添加N-甲基苯胺（2.68 mL，24.8 mmol）。將混合物在室溫下攪拌隔夜，然後將其用水（150 mL）稀釋，且用EtOAc（100 mL×3）萃取。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱（PE/EA＝6/1至4/1）純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物（4.30 g，70%產率）。 LC-MS: m/z 374.0 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 5H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 1.72 - 1.84 (m, 4H)

步驟 F ： 1-((1S,2S)-1- 氰基 -2- 甲基環丙基 )-N- 甲基 -N- 苯基 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 在N ₂氛圍下在0℃下，向1-(氰基甲基)-N-甲基-N-苯基5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺（2.90 g，7.80 mmol）及(R)-4-甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物（2.70 g，19.5 mmol）於DMPU（15 mL）中之溶液中逐滴添加KHMDS（1.0 mol/L於THF中，31.2 mL，31.2 mmol）。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應混合物用HCOOH（10 mL）淬滅，真空濃縮，且藉由急驟層析法（PE/EtOAc＝1/1）純化，得到呈黃色油物之粗1-((1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基)-N-甲基-N-苯基5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺（3.20 g），其無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: m/z 414.1 (M+H) ⁺

步驟 G ： N- 甲基 -1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-N- 苯基 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 將粗1-((1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基)-N-甲基-N-苯基5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺（3.20 g，7.80 mmol）、NH ₂OH ^.HCl（2.70 g，39.0 mmol）及K ₂CO ₃（5.90 g，43.0 mmol）於EtOH（50 mL）中之溶液在100℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且用H ₂O（100 mL）稀釋。將懸浮液過濾且在真空下乾燥。將固體溶解於DMSO（10 mL）中，且隨後添加羰基二咪唑（2.50 g，15.6 mmol）及1,8-二氮雜雙環十一-7-烯（3.00 g，19.5 mmol）。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。添加甲酸（5 mL），且隨後濃縮混合物，且藉由逆相層析法（乙腈/H ₂O=7/3，0.1%甲酸）純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺（1.00 g，27%產率）。 LC-MS: m/z 473.1 (M+H) ⁺

步驟 H ： 1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺（1.00 g，2.10 mmol）及KOH（1.20 g，21.0 mmol））於CH ₃CH ₂CH ₂OH（4 mL）中之溶液在130℃下攪拌1小時。用5 N HCl溶液將反應混合物酸化至pH=3，且觀察到褐色沈澱。藉由過濾收集固體，用H ₂O（5 mL）洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈褐色固體狀之1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸（700 mg，86%產率）。 LC-MS: m/z 384.1 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.88 (s, 1H), 12.29 (s, 0.4H), 12.02 (s, 0.6H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 11.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.54 - 1.82 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1.3 H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 1.7H)。

步驟 I ： (S)-(4- 胺基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在0℃下，向(S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸甲酯（10.0 g，49.2 mmol）於THF（150 mL）中之混合物中添加HATU（22.5 g，59.0 mmol）、DIPEA（19.0 g，148 mmol）及NH ₄Cl（6.60 g，123 mmol）。將反應混合物在室溫下在N ₂下攪拌隔夜，然後將其用EtOAc（150 mL）稀釋，用H ₂O（50 mL×3）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮，藉由急驟層析法（PE/EtOAc =1/1）純化，得到 呈黃色固體狀之(S)-(4-胺基-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯（12.2 g，100%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.84 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

步驟 J ： (S)-(1- 氰基丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向(S)-(4-胺基-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯（10.0 g，49.5 mmol）中之混合物中添加TFAA（6.90 mL，49.5 mmol）及吡啶（8.00 mL，99.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1小時。用H ₂O（100 mL）淬滅反應，且用EtOAc（100 mL×3）萃取。有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮，且藉由急驟層析法（PE/EtOAc=20/1）純化，得到呈白色固體狀之(S)-(1-氰基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（6.00 g，65%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.74 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

步驟 K ： (S)-3- 胺基丁腈 將(S)-(1-氰基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2.10 g，11.4 mmol）於4 N HCl的二 烷（20 mL）溶液中之溶液在室溫下攪拌3小時。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之(S)-3-胺基丁腈鹽酸鹽（1.50 g，100%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.58 (br. s, 2H), 3.38 - 3.53 (m, 1H), 2.90 - 3.06 (m, 2H), 1.27 - 1.38 (m, 3H)。

步驟 L ： (S)-3-(( 三級丁氧基羰基 )(1- 氰基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 在室溫下，向(S)-3-胺基丁腈（2.80 g，23.1 mmol，1.0當量）於EtOH（20 mL）中之溶液中添加TEA（3.50 g，34.6 mmol，1.5當量）及丙烯酸乙酯（2.33 g，23.1 mmol，1.0當量）。在70℃下攪拌3小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且添加(Boc) ₂O（6.10 mL，27.8 mmol，1.2當量）。將溶液在室溫下攪拌隔夜，且用H ₂O（50 mL）稀釋。用EtOAc（50 mL×3）萃取混合物。有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由急驟層析法（PE/EtOAc＝10/1）純化，得到(S)-3-((三級丁氧基羰基)(1-氰基丙烷-2-基)胺基)丙酸乙酯（4.00 g，68%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.09 - 4.18 (m, 3H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 2.51 - 2.78 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34 - 1.36 (m, 3H), 1.25 - 1.29 (m, 3H)。

步驟 M ： (2S)-3- 氰基 -2- 甲基 -4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 向(S)-3-((三級丁氧基羰基)(1-氰基丙烷-2-基)胺基)丙酸乙酯（3.00 g，10.6 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中添加t-BuOK（1.20 g，10.6 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後用2 N HCl溶液淬滅。將混合物用H ₂O（100 mL）稀釋，且用EtOAc（100 mL×3）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮，且藉由急驟層析法（PE/EtOAc=8/1）純化，得到(2S)-3-氰基-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.60 g，100%產率）。

步驟 N ： (S)-3- 胺基 -2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -2,4,6,7- 四氫 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 向1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)肼-1,2-二甲酸酯二三級丁酯（4.46 g，12.6 mmol）於DCM（40 mL）中之溶液中添加TFA（18 mL），且將混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。添加Py ^.HCl（145 mg，1.26 mmol）及(2S)-3-氰基-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.40 g，10.1 mmol）的EtOH（40 mL）溶液。將反應混合物在85℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaOH水溶液（20 mL）稀釋，且用DCM（20 mL×3）萃取。經合併之有機相在真空濃縮，且殘餘物藉由急驟層析法（PE/EtOAc＝20/1）純化，得到(S)-3-胺基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（2.70 g，產率57%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 4.02 - 4.16 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.24 - 1.26 (m, 3H)。

步驟 O ： (S)-3-(3-(2,2- 二甲氧基乙基 ) 脲基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -2,4,6,7- 四氫 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 在室溫下，向(S)-3-胺基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（400 mg，1.10 mmol）及N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-甲醯胺（426 mg，2.2 mmol）於DMA（20 mL）中之溶液中添加t-BuOK（358 mg，3.20 mmol）。將反應混合物在80℃下攪拌48小時。反應混合物用H ₂O（10 mL）淬滅，真空濃縮，且藉由急驟層析法（PE/EtOAc=1/1）純化，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（181 mg，33%產率）。 LC-MS: m/z 506.4 (M+H) ⁺

步驟 P ： (S)-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -3-(2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2,4,6,7- 四氫 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 將(S)-3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（181 mg，0.360 mmol）懸浮於THF（10 mL）中。在外部溫度60℃下添加甲磺酸（35.0 mg，0.360 mmol）。將混合物攪拌2小時。將水（10 mL）添加至反應溶液中，且隨後用EtOAc（10 mL×3）萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析法（PE/EtOAc＝1/1）純化，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（139 mg，88%產率）。 LC-MS: m/z 442.3 (M+H) ⁺

步驟 Q ： (S)-3-(3-(4-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -2,4,6,7- 四氫 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 形成叔丁基（S）-2-（4-氟-3,5-二甲基苯基）-4-甲基-3-（2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基）的混合物-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸酯（139 mg，0.320 mmol），（4-溴苯基）二甲基氧化膦（110 mg，0.470 mmol），（添加在N-甲基吡咯烷酮（15 mL）中的1S，2S）-1-N，2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺（67.0 mg，0.470 mmol）和碳酸鉀（88.0 mg，0.640 mmol） （I）室溫下的碘化物（90.0 mg，0.470 mmol）。將混合物脫氣且再充入N ₂三次。將混合物在130℃下在N ₂氛圍下攪拌3小時。反應混合物藉由矽膠層析法純化，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（76.0 mg，41%產率）。 LC-MS: m/z 594.4 (M+H) ⁺

步驟 R ： (S)-3-(3-(4-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 氯化鎓 將(S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（76.0 mg，0.130 mmol）及4 N HCl的二 烷溶液（50ml）中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-氯化鎓（54.0 mg，34%產率）。 LC-MS: m/z 494.2 (M+H) ⁺

步驟 S ： 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基環丙基 )-1,2,4- 二唑 -5(4H)- 酮 (S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-氯化鎓（54.0 mg，0.110 mmol）、1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸（46.0 mg，0.120 mmol）、HATU（125 mg，0.320 mmol）及Et ₃N（220 mg，2.20 mmol）於DMF（4 ml）中之溶液在室溫下攪拌16小時。用水（30ml）處理混合物，且用EtOAc（10 mL×3）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（29.0 mg，33%產率）。 LC-MS: m/z 859.2 (M+H) ⁺1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 7.79 - 7.90 (m, 4H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 4H), 6.95 (br, 1H), 6.57 (br, 1H), 5.41 - 5.52 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 2.98 - 3.01 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.71 - 1.76 (s, 4H), 1.56 - 1.70 (m, 8H), 1.15 - 1.40 (m, 6H)。

實例 2 ： 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-( 二乙基磷醯基 )-3-( 甲基胺基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基環丙基 )-1,2,4- 二唑 -5(4H)- 酮（ 化合物 121a ）之合成

步驟 A ： (4- 溴 -2- 氟苯基 ) 二乙基氧化膦將4-溴-2-氟-1-碘苯（2.00 g，6.60 mmol）、二乙基氧化膦（775 mg，7.30 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（302 mg，0.330 mmol）及XantPhos（382 mg，0.660 mmol）於40 mL 1,4-二 烷中之混合物用氬氣噴氣。隨後添加三乙胺（1.30 g，13.2 mmol）。將混合物在60℃下在氬氣氛圍下加熱12小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物，且將殘餘物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，且用水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析法（PE/EA/甲醇＝1:2:0.1）純化，得到淺白色固體狀之(4-溴-2-氟苯基)二乙基氧化膦（1.50 g，5.37 mmol，80.6%產率）。 LCMS: m/z = 279.0, 281.0 (M+H) ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.63 - 7.73 (m, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 0.80 - 1.10 (m, 6 H)。

步驟 B ： (4- 溴 -2-( 甲基胺基 ) 苯基 ) 二乙基氧化膦向(4-溴-2-氟苯基)二乙基氧化膦（360 mg，1.29 mmol）於2 mL甲醇中之混合物中添加甲胺（9.8 M於甲醇中，4 mL，39.2 mmol）。將混合物在80℃下在微波反應器中加熱3小時。LCMS顯示大部分起始物質已消耗。濃縮混合物，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且用水（30 mL）洗滌。將有機層乾燥且濃縮。所得殘餘物用矽膠管柱層析法（PE/EA/甲醇＝1:2:0.1）純化，得到呈白色固體狀之(4-溴-2-(甲基胺基)苯基)二乙基氧化膦（179 mg，0.617 mmol，47.9%產率）。 LCMS: m/z = 290.0, 292.0 (M+H) ⁺. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.75 - 7.76 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.63 - 6.80 (m, 2 H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 4 H), 0.90- 1.05 (m, 6 H)。

步驟 C ： (S)-3-(3-(4-( 二乙基磷醯基 )-3-( 甲基胺基 ) 苯基 )-2- 側氧基 - 2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -2,4,6,7- 四氫 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯將(4-溴-2-(甲基胺基)苯基)二乙基氧化膦（310 mg，1.07 mmol）、( S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)-2,4,6,7-四氫-5 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（428 mg，0.970 mmol）、CuI（278 mg，1.46 mmol）、碳酸鉀（268 mg，1.94 mmol）及(1 S,2 S)- N ¹, N ²-二甲基環己烷-1,2-二胺（208 mg，1.46 mmol）於NMP（25 mL）中之混合物在130℃下在氬氣氛圍下加熱3小時。LCMS顯示反應完成。向混合物中添加乙酸乙酯（100 mL），且用水（50 mL×3）洗滌。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析法（PE/EA/甲醇＝1:4:0.3）純化，得到呈淺黃色固體狀之( S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（530 mg，0.810 mmol，84.0%產率）。 LCMS: m/z = 651.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.73 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.12 (br. s, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 1.89 - 1.95 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.17 - 1.18 (m, 3 H), 0.95 - 1.05 (m, 6 H)。

步驟 D ： (S)-1-(4-( 二乙基磷醯基 )-3-( 甲基胺基 ) 苯基 )-3-(2-(4- 氟 - 3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑 -2- 酮鹽酸鹽向( S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-5-甲酸三級丁酯（520 mg，0.800 mmol）於1，4-二 烷（6 mL）中之混合物中添加氯化氫（4 M於1,4-二 烷中，12 mL，48.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物，並將殘餘物分散在40 mL乙醚中。收集所得固體，且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之( S)-1-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-3-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2 H-咪唑-2-酮鹽酸鹽（430 mg，0.730 mmol，91.7%產率）。 LCMS: m/z = 551.2 (M + H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1 H), 9.46 - 9.53 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.90 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.87 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.28 - 3.33 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6 H), 1.88 - 1.97 (m, 4 H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 - 1.05 (m, 6 H)。

步驟 E ： 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-( 二乙基磷醯基 )-3-( 甲基胺基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基環丙基 )-1,2,4- 二唑 -5(4H)- 酮在50 mL燒瓶（燒瓶A）中，向1-((1 S,2 S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吲哚-2-羧酸（272 mg，0.710 mmol）及DMF（7 mL）中之混合物中添加HATU（810 mg，2.13 mmol）及三乙胺（1.45 g，14.3 mmol）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在另一50 mL燒瓶（燒瓶B）中，將( S)-1-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-3-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2 H-咪唑-2-酮鹽酸鹽（420 mg，0.710 mmol）及三乙胺（2.90 g，28.7 mmol）於7 mL DMF中在室溫下攪拌10分鐘。隨後將燒瓶B中之混合物逐滴添加至燒瓶A中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS顯示大部分起始物質已消耗。將混合物用DCM（100 mL）稀釋，且用水（50 mL×3）洗滌。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物用製備型HPLC（0.01%鹽酸的水溶液及乙腈）純化，得到呈白色固體狀之3-((1 S,2 S)-1-(2-(( S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4 H)-酮（290 mg）。 LCMS: m/z = 916.4 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.30 (m, 5 H), 6.70 - 6.95 (m, 4 H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.45 (br. s, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 2 H), 3.40 - 3.70 (m, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 3 H), 2.60-2.80 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6 H), 1.88 - 1.96 (m, 4 H), 1.58 - 1.80 (m, 7 H), 1.43 (br. s, 3 H), 1.17 (br. s, 3 H), 0.95 - 1.10 (m, 6 H)。

使用與 實例 2 中描述之 化合物 121a類似之方法合成以下化合物。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(二甲基磷醯基)-2-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 107a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.84 (br. s, 1H), 11.60 (br. s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (br. s, 1H), 6.80 - 6.95(m, 2H), 6.72 (br. s, 1H), 5.60 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 3.40 - 3.70 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.55 - 1.90 (m, 14H), 1.47 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。LC-MS: m/z 875.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-甲氧基苯基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 118a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43 - 3.65 (m, 3H), 2.98 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 1.58 - 1.82 (m, 7H), 1.40 - 1.50 (br. s, 3H), 1.09 - 1.30 (m, 3H), 0.90 - 1.00 (m, 6H)。LC-MS: m/z 917.4 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(乙基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 120a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 - 6.89 (m, 4H), 5.56 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 3.08 - 3.11 (m, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 1.71 - 1.81 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 466.0 (M/2+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(二甲基磷醯基)吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 113a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.62 (br. s, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.59 (m, 3H), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.61 - 1.79 (m, 12H), 1.56 (br. s, 1H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H)。LC-MS: m/z 860.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(異丙基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 119a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.93 (m, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 5H), 3.07 (br. s, 1H), 2.84 - 3.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.15 - 1.17 (m, 9H), 1.00 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS: m/z 944.4 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)-3- 啉基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 125a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.61 (br. s, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 4H), 2.80 - 3.10 (m, 6H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.65 - 1.78 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 944.4 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 123a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.61 - 1.78 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 943.3 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 105a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.94 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 3H), 2.97 - 3.16 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.56 - 1.81(m, 13H), 1.42 -1.43 (m, 3H), 1.16 (s, 3H)。LC-MS: m/z 860.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 106a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.59 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 3H), 2.74 (br. s, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.64 - 1.77 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 888.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)-3-氟苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 108a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.44 - 3.56 (m, 3H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.59 - 1.78 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。LC-MS: m/z 877.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 109a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (br. s, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.82 - 1.57 (m, 13H), 1.43 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。LC-MS: m/z 859.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 129a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.87 (m, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.71 -1.76 (m, 6H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 6H)。LCMS: m/z = 444.2 (M/2+H)+。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二異丙基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 128a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.57 (m 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 2.97 - 3.16 (m, 1H), 2.81- 2.94 (m, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.70 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.65(m, 1H), 1.42 - 1.43(m 3H), 1.07 - 1.15 (m, 9H), 0.85 - 1.00 (m, 6H)。LC-MS: m/z 915.3 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)-3-甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 124a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (br. s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.54 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.89 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.68 - 1.75 (m, 13H), 1.41 - 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H)。LC-MS: m/z 873.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)-2-氟苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 122a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.60 - 7.80 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.67 - 1.74 (m, 13H), 1.44 - 1.45 (m 3H), 1.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z 877.2 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(二甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮鹽酸鹽 （化合物 117a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.85 (br. s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 -7.42 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 3H), 2.84 - 2.89(m, 8H), 2.19 - 2.24 (m, 6H), 2.04 - 2.14 (m, 4H), 1.60 - 1.80 (m, 7H), 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS: m/z 930.4 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3- 啉基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 114a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 10.8, 3.2 Hz, 2H), 3.02- 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.88 (m, 6H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.95 - 2.12 (m, 4H), 1.60 - 1.75 (m, 7H), 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 0.92 - 1.02 (m, 6H)。LC-MS: m/z 972.4 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-胺基-4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 111a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.55 (br. s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.70 - 6.90 (m, 3H), 5.53 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.44 - 3.49 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.80 (m, 6H), 1.67 (br. s, 3H), 1.61 - 1.62 (m, 4H), 1.35 - 1.45 (m, 3H), 1.16 (br. s, 3H)。LC-MS: m/z 874.2 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 102a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.58 (s, 1H), 7.80 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.88 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.00 - 3.03 (m, 2H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62 - 1.72 (m, 12H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.41 - 1.42 (m, 3H), 1.27 (br. s, 3H), 1.15 - 1.18 (m, 5H)。LC-MS: m/z 887.3 (M+H) ⁺。

(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 135a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 11.81 (br. s, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.92 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 3H), 2.82 - 2.92 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.90 - 1.95 (m, 4H), 1.75 - 1.79 (m, 7H), 1.54 (br. s, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS: m/z 901.8 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 136a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.57 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.96 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.42 - 3.65 (m, 3H), 2.88 - 2.92 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.84 - 2.09 (m, 4H), 1.60 - 1.82 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.18 (br. s, 3H), 0.91 - 1.05 (m, 6H)。LC-MS: m/z 952.9 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-胺基-4-(二乙基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 138a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.39 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.42 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 3.01 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.85 - 1.94 (m, 4H), 1.70 - 1.75 (m, 6H), 1.62 (br. s, 1H), 1.39 (br. s, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS: m/z 452.0 (M/2+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(二乙基磷醯基)-5-(甲基胺基)吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 139a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.90 - 4.10 (m, 2H), 3.43 - 3.62 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 3H), 2.75 (br. s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.88 - 2.01 (m, 5H), 1.56 - 1.80 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 3H), 0.90 - 1.09 (m, 6H)。LCMS: m/z = 917.4 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-甲基-5-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 140a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.67 - 7.00 (m, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 2.87 - 2.91 (m, 3H), 2.67 (br. s, 3H), 2.27 (br. s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 1.60 - 1.81 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 6H)。LC-MS: m/z 466.0 (M/2+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二異丙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 141a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.56 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 3H), 6.87 (br. s, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 2H), 3.54 (br. s, 1H), 3.49 (td, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.71 (br. s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.72 - 1.77 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.44 (br. s, 3H), 0.97 - 1.20 (m, 9H), 0.95-1.20 (m, 6H)。LC-MS: m/z 473.2 (M/2+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(二氟甲基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 142a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.60 (br. s, 1H), 7.77 - 8.27(m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.96 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 4H), 1.64 - 1.77 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 3H), 0.80 - 1.05  (m, 6H)。LC-MS: m/z 937.2 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-氟-5-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 143a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 8.39 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 3H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 1.60 - 1.79 (m, 7H), 1.42 (m, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 1.02 - 1.15 (m,6H)。LC-MS: m/z 934.4 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-2-氟-5-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 144a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.60 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 6.62 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (br. s, 3H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.94 - 2.03 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS: m/z 934.3(M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-2-氟-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 145a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 6.74 - 6.93 (m, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 6H), 2.25 (s, 6H), 1.94 - 2.00 (m, 4H), 1.64 - 1.75 (m, 7H), 1.45 (br. s, 3H), 1.15 - 1.31 (m, 4H), 1.01 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS: m/z 934.2 (M+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 146a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.56 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.99 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 1.69 - 1.77 (m, 4H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (br. s, 3H), 1.30 (br. s, 3H), 1.27 (br. s, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 2H), 0.99 - 1.08 (m, 6H)。LC-MS: m/z 473.0 (M/2+H) ⁺。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 146b） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.59 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 2.72 (br. s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 4H), 1.51 - 1.77 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (br. s, 3H), 0.95 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS: m/z 944.4 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(二甲基磷醯基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 147a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.56 (br. s, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.20 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87(br. s, 1H), 6.77(br. s, 1H), 6.59(br. s, 1H), 5.50(br. s, 1H), 4.82(br. s, 2H), 4.43 (br. s, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H)。3.45 - 3.54 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.16 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 1.72 - 1.77 (m, 6H), 1.61 - 1.65 (m, 8H), 1.36(br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H)。LCMS: m/z = 873.3(M+H) ⁺。

實例 3： N-(2-( 二乙基磷醯基 )-5-(3-((S)-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -5-(1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 羰基 )-4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 環丙烷甲醯胺（化合物 115a ）之合成

步驟 A ： (2- 胺基 -4- 溴苯基 ) 二乙基氧化膦在室溫下，向5-溴-2-碘苯胺（1.00 g，3.36 mmol）於二 烷（10 mL）中之溶液中添加Pd ₂(dba) ₃（154 mg，0.168 mmol）、Xantphos（194 mg，0.336 mmol）、TEA（680 mg，6.71 mmol）及二乙基氧化膦（356 mg，3.36 mmol）。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌12小時。反應混合物用水（20 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。經合併之有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（用DCM/MeOH＝10/1溶離）純化，得到呈褐色油狀物之標題化合物(2-胺基-4-溴苯基)二乙基氧化膦（1.10 g，超重，100%產率）。 LC-MS: m/z 276.0, 278.0 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 6.75 - 6.81 (m, 3H), 5.63 (br. s, 2H), 1.84 - 2.01 (m, 4H), 1.12 - 1.20 (m, 6H)。

步驟 B ： N-(5- 溴 -2-( 二乙基磷醯基 ) 苯基 ) 環丙烷甲醯胺在室溫下，向(2-胺基-4-溴苯基)二乙基氧化膦（200 mg，0.730 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中添加TEA（221 mg，2.19 mmol）及環丙烷甲醯氯（114 mg，1.09 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物用水（15 mL）淬滅。所得混合物用DCM（3×15 mL）萃取。經合併之有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（用PE/EA＝1/2溶離）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(5-溴-2-(二乙基磷醯基)苯基)環丙烷甲醯胺（120 mg，48%產率）。 LC-MS: m/z 344.0, 346.0 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 11.85 (s, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 4H), 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 6H), 1.04 - 1.08 (m, 2H), 0.82 - 0.87 (m, 2H)。

N-(2-(二乙基磷醯基)-5-(3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-5-(1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙烷甲醯胺 （化合物 115a ）按照 實例 2中之方法合成。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d _6,80℃) δ 12.01 (s, 1H), 11.59 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.25 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.47 (br. s, 1 H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.01 - 2.11 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 6H), 1.64 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 - 1.27 (m, 3H), 1.02 - 1.10 (m, 6H), 0.84 - 0.91 (m, 4H)。LC-MS: m/z 970.4 (M+H) ⁺。

使用與 實例 2中描述之 化合物 115a類似之方法合成以下化合物。

N-(2-(二乙基磷醯基)-5-(3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-5-(1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基)甲磺醯胺（ 化合物 116a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.51 - 11.62 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 3H), 2.99 - 3.20 (m, 2H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.04 - 2.12 (m, 5H), 1.65 - 1.77 (m, 8H), 1.44 (br. s, 3H), 1.18  (br. s, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS: m/z 980.3 (M+H) ⁺

實例 43-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(二甲基磷醯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 110a ）

步驟 A ： 4- 溴 -2- 碘 -6- 硝基苯胺向4-溴-2-硝基苯胺（4.40 g，20.2 mmol）於AcOH（30 mL）中之溶液中添加NIS（8.80 g，40.4 mmol）。將所得混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（60 mL）稀釋且用DCM（3×50 mL）萃取。經合併之有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（用PE/EtOAc＝5/1溶離）純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-溴-2-碘-6-硝基苯胺（6.00 g，88%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H)。

步驟 B ： 5- 溴 -3- 碘苯 -1,2- 二胺向4-溴-2-碘-6-硝基苯胺（3.00 g，8.70 mmol）於EtOH（30 mL）中之溶液中添加SnCl ₂（6.00 g，43.5 mmol）。將所得混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物用水（10 mL）淬滅且出現黃色固體。將混合物過濾，且將濾餅乾燥，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-碘苯-1,2-二胺（2.60 g，粗品）。粗產物無需純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 312.8, 314.8 (M+H) ⁺

步驟 C ： 5- 溴 -7- 碘 -1H- 苯并 [d] 咪唑將5-溴-3-碘代苯-1,2-二胺（3.50 g，11.2 mmol）於HCOOH（20 mL）中之溶液在100℃下在N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應濃縮以去除過量的HCOOH。隨後添加水，並將混合物用EA萃取。經合併之有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。殘餘物經由二氧化矽管柱純化，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物5-溴-7-碘-1H-苯并[d]咪唑（2.60 g，72%產率）。LC-MS: m/z 322.8, 324.8 (M+H) ⁺

使用 實例 2中描述之方法合成3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(二甲基磷醯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 110a ）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.59 (br. s, 1H), 8.10 - 8.46 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 5.59 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.96 - 3.98 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.02 - 3.11 (m, 1H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.83 - 1.74 (m, 13H), 1.47 (s, 3H), 1.10-1.25  (m, 3H)。LC-MS: m/z 450.6 (M/2+H) ⁺

使用與 實例 4中描述之 化合物 110a類似之方法合成以下化合物。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(二甲基磷醯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 112a ） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.60 (br. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 5.60 - 5.63 (m, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62 - 2.00 (m, 13H), 1.47 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H)。LC-MS: m/z 913.4(M+H) ⁺

實例 53-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(4-(1-氧化膦-1-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 127a ）

步驟 A ： (4- 溴苯基 ) 二氯化膦向(4-溴苯基)膦酸二乙酯（4.00 g，13.6 mmol）及DMF（948 mg，13.0 mmol）之混合物中添加氯化亞碸（49.2 g，413 mmol）。將混合物加熱至回流持續48小時。濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物，得到呈黃色油狀物之粗產物(4-溴苯基)二氯化膦（3.88 g），其直接用於下一步驟。

步驟 B ：二烯丙基 (4- 溴苯基 ) 氧化膦在-70℃下，向(4-溴苯基)二氯化膦（3.88 g）於乾燥THF（10 mL）中之溶液中逐滴添加烯丙基氯化鎂（1.0 M於THF中，42.6 mL，42.6 mmol）。將混合物在-70℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示反應完成。將混合物在-70℃下用飽和NH ₄Cl水溶液（50 mL）淬滅。隨後將混合物溫熱至室溫，且用EtOAc（3×30 mL）萃取。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析法（用PE/EtOAc＝1/3溶離）純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物二烯丙基(4-溴苯基)氧化膦（1.80 g，兩步之46%產率）。 LC-MS: m/z 285.2, 287.0(M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.72 - 7.75 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 5.58 - 5.70 (m, 2H), 5.06 - 5.10 (m, 4H), 2.82 - 2.98 (m, 4H)。

步驟 C ： 1-(4- 溴苯基 )-2,5- 二氫磷雜茂 1- 氧化物向二烯丙基(4-溴苯基)氧化膦（400 mg，1.58 mmol）於二氯甲烷（40 mL）中之溶液中添加Grubbs催化劑（第2代，70.0 mg，0.08 mmol）。將混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物，且殘餘物用矽膠管柱層析法（用PE/EA/甲醇=1/4/0.1溶離）純化，得到呈淺白色固體狀之標題化合物1-(4-溴苯基)-2,5-二氫磷脂1-氧化物（154 mg，38%產率）。 LC-MS: m/z 257.0, 259.0 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.77 (m, 4H)。

步驟 D ： 1-(4- 溴苯基 ) 膦烷 1- 氧化物向1-(4-溴苯基)-2,5-二氫磷雜茂1-氧化物（154 mg，0.600 mmol）於EtOAc（8 mL）中之溶液中添加二氧化鉑（15.0 mg，0.0660 mmol）。將混合物在室溫下在H ₂氛圍下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。過濾固體且將濾液濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析法（用PE/EA/甲醇＝1/4/0.2溶離）純化，得到呈淺白色固體狀之標題化合物1-(4-溴苯基)膦烷1-氧化物（107 mg，69%產率）。 LC-MS: m/z 259.0, 261.0 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.73 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 4H), 1.77 - 1.90 (m, 4H).

使用 實例 2中描述之方法合成3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(4-(1-氧化膦-1-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 127a ）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 3H), 3.18 - 3.24 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 2H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.60 - 2.08 (m, 15H), 1.44 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z 885.3 (M+H) ⁺。

實例 63-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(4-(1-甲基-4-氧橋-1,4-氮雜膦-4-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮鹽酸鹽 （化合物 126a ）

步驟 A ： 4-(4- 溴苯基 )-1- 甲基 -1,4- 氮雜膦烷 4- 氧化物向(4-溴苯基)二乙烯基氧化膦（585 mg，2.28 mmol）於甲醇（10 mL）中之溶液中逐滴添加甲胺（0.98 M於甲醇中，2.79 mL，2.74 mmol）。將混合物在60℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物，殘餘物用矽膠管柱層析法（用DCM/甲醇＝10/1溶離）純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-(4-溴苯基)-1-甲基-1,4-氮雜膦烷4-氧化物（278 mg，42%產率）。 LC-MS: m/z 288.0, 290.0 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.72 - 7.77 (m, 4H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.19 - 2.29 (m, 5H), 1.84 - 1.99 (m, 2H)。

使用 實例 2中描述之方法合成3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(4-(1-甲基-4-氧橋-1,4-氮雜膦-4-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮鹽酸鹽 （化合物 126a ）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.62 (br. s, 2H), 7.92 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 2H), 3.59 - 3.81 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 3H), 3.00 - 3.40 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 7H), 2.21 - 2.32 (m, 8H), 1.65 - 1.77 (m, 7H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H)。LC-MS: m/z 914.4 (M+H) ⁺。

使用與 實例 2中描述之 化合物 121a類似之方法合成以下化合物。

3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 130b） ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.47 (br. s, 1H), 7.79 - 7.80 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.73 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.82 - 2.04 (m, 4H), 1.52 - 1.76 (m, 7H), 1.35 - 1.50 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 3H), 1.18 - 1.21 (m, 6H), 0.92 - 1.05 (m, 6H)。LC-MS: m/z 915.4 (M+H) ⁺。

實例 73-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二環丙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 132a ）

步驟 A ： (4- 溴 -2- 氟苯基 ) 膦酸二乙酯將4-溴-2-氟-1-碘苯（2.02 g，6.70 mmol）、膦酸二乙酯（1.11 g，8.04 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（311 mg，0.34 mmol）、XantPhos（388 mg，0.67 mmol）及三乙胺（1.36 g，13.4 mmol）於1,4-二 烷（27 mL）中之混合物在60℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物濃縮且將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋，用水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA＝2/1）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4-溴-2-氟苯基)膦酸二乙酯（1.40 g，67%產率）。 LC-MS: m/z 311.0, 313.0 (M+H) ⁺。

步驟 B ： (4- 溴 -2- 氟苯基 ) 二氯化膦向(4-溴-2-氟苯基)膦酸二乙酯（1.40 g，4.50 mmol）於氯化亞碸（49.2 g，414 mmol）中之混合物中逐滴添加無水DMF（1.42 g，19.4 mmol）。將混合物加熱至回流持續72小時。將混合物濃縮且真空乾燥，得到呈無色油狀物之(4-溴-2-氟苯基)二氯化膦（1.50 g，粗品），其無需進一步純化即可直接用於下一步驟。

步驟 C ： (4- 溴 -2- 氟苯基 ) 二環丙基氧化膦在-70℃下，向(4-溴-2-氟苯基)二氯化膦（1.50 g，粗品）於無水THF（10 mL）中之混合物中逐滴添加環丙基溴化鎂（2.0 M於THF中，5.13 mL，10.3 mmol）。將混合物在-70℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物在-70℃下用飽和NH ₄Cl水溶液（50 mL）淬滅。隨後將混合物溫熱至室溫，且用EtOAc（3×50 mL）萃取。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析法（用PE/EtOAc＝1/2溶離）純化，得到標題化合物呈黃色固體狀之(4-溴-2-氟苯基)二環丙基氧化膦（420 mg，27%產率）。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 1.12 (m, 2H), 0.71 - 0.97 (m, 6H)。

使用 實例 2中描述之方法合成3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二環丙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 132a）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ: 10.95 (br. s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.84 (m, 3H), 5.54 (br. s, 1H), 4.41 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.50 (m, 3H), 2.81 - 2.89 (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.62 - 1.74 (m, 7H), 1.40 (br. s, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 5H), 0.71 - 0.93 (m, 6H), 0.57 - 0.70 (m, 2H)。LC-MS: m/z 940.4 (M+H) ⁺。

使用與 實例 2中描述之 化合物 121a類似之方法合成以下化合物。

(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(二環丙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 148a） ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.18 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.65 - 1.73 (m, 6H), 1.40 -1.55 (br. s, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 3H), 0.72 - 0.92 (m, 6H), 0.58 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS: m/z 926.4 (M+H) ⁺

3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(三級丁基(甲基)磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 131a） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ11.57 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (br. s, 4H), 5.56 (br,s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (br. s, 3H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.64 - 1.75 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (d, J = 14.4Hz, 9H)。LCMS: m/z = 930.4 (M+H) ⁺。

3-(1-(2-((4S)-3-(3-(4-(三級丁基(甲基)磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（ 化合物 149a） ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ11.76 (br. s, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 5H), 6.79 - 6.87 (m, 4H), 5.54 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.82 (m, 10H), 1.52 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 11.8 Hz, 9H)。LCMS: m/z = 916.4 (M+H) ⁺。

實例 83-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(4,4-二氟環己基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 133a ）

步驟 A ： 5-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-N- 甲基 -1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-N- 苯基 1H- 吲哚 -2- 甲醯胺在室溫下，向5-溴-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（400 mg，0.86 mmol）及2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（629.4 mg，2.58 mmol）於二 烷/H ₂O＝5/1（20 mL）中之溶液中添加K ₂CO ₃（237 mg，1.72 mmol）及Pd(dppf)Cl ₂（70.1 mg，0.0860 mmol）。將所得混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。將反應溶液濃縮。殘餘物藉由用PE/EA＝3/1至2/1之矽膠純化，得到呈黃色膠物之5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（360 mg，83%產率）。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 11.19 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 5H), 7.15 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 505.2 (M+H) ⁺。

步驟 B ： 5-(4,4- 二氟環己基 )-N- 甲基 -1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-N- 苯基 1H- 吲哚 -2- 甲醯胺在室溫下在Ar下，向5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（360 mg，0.71 mmol）於乙酸乙酯（10 mL）中之溶液中添加Pd/C（10%，64 mg）。隨後將所得溶液在室溫下在H ₂下攪拌16小時。過濾反應且濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC（HCOOH/CH ₃CN/H ₂O）純化，得到呈白色固體狀之5-(4,4-二氟環己基)-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（50 mg，14%產率）。 LC-MS: m/z 507.2 (M+H) ⁺。

使用 實例 2中描述之方法合成3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(4,4-二氟環己基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 133a ）。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ11.57 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 5H), 6.84 (br. s, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.54 (br. s, 1H), 3.17 (br. s, 1H), 2.70 - 2.89 (m, 5H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.86 - 2.12 (m, 10H), 1.62 - 1.78 (m, 5H), 1.35 - 1.50 (m, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 3H), 1.01 (dt, J = 7.6, 16.4 Hz, 6H)。LC-MS: m/z 950.4 (M+H) ⁺。

實例 93-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(2,2-二甲基 啉基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮 （化合物 150a ）

步驟 A ： 5-(2,2- 二甲基 啉基 )-N- 甲基 -1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-N- 苯基 1H- 吲哚 -2- 甲醯胺在N ₂氛圍下，向5-溴-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（585 mg，1.25 mmol）、2,2-二甲基 啉（173 mg，1.50 mmol） _、Pd ₂(dba) ₃（115 mg，0.13 mmol）及Davephos（98 mg，0.25 mmol）於THF（20 mL）中之混合物中添加LiHMDS（2.8 mL，2.75 mmol）。將混合物在100℃下經由微波輻射攪拌4小時。向混合物中添加1 M HCl（10 mL），且用EA（30 mL）萃取。有機層用飽和NaHCO ₃水溶液（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由急驟層析法（用DCM/MeOH＝60/1溶離）純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物5-(2,2-二甲基 啉基)-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（341 mg，54%產率）。 LC-MS: m/z 502.2 (M+H) ⁺

步驟 B ： 5-(2,2- 二甲基 啉基 )-1-((1S,2S)-2- 甲基 -1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 二唑 -3- 基 ) 環丙基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸向5-(2,2-二甲基 啉基)-N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-N-苯基1H-吲哚-2-甲醯胺（341 mg，0.68 mmol）於THF（16 mL）中之溶液中添加t-BuOK（2.3 g，20.5 mmol），隨後添加H ₂O（116 mg）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且使用1 N HCl水溶液將pH調節至4〜5。將混合物用DCM（3×20 mL）萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮，且藉由逆相純化，得到呈白色固體狀之標題化合物5-(2,2-二甲基 啉基)-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-1H-吲哚-2-羧酸（225 mg，80%產率）。 LC-MS: m/z 411.2 (M-H，負模式) ⁺。

步驟 C ： 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-( 二乙基磷醯基 )-3-( 甲基胺基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3,5- 二甲基苯基 )-4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-(2,2- 二甲基 啉基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基環丙基 )-1,2,4- 二唑 -5(4H)- 酮向(S)-1-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-3-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮（118 mg，0.210 mmol）、5-(2,2-二甲基 啉基)-1-((1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-3-基)環丙基)-1H-吲哚-2-羧酸（80 mg，0.190 mmol）及HATU（221 mg，0.580 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物中添加DIEA（150 mg，1.16 mmol）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加水（30 mL）且用DCM（3×20 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(二乙基磷醯基)-3-(甲基胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(2,2-二甲基 啉基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4- 二唑-5(4H)-酮（71.0 mg，35%產率）。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 6H), 6.83 (br. s, 3H), 6.77 (br. s, 1H), 5.50 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.71 (br. s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.85 - 1.96 (m, 4H), 1.65 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (br. s, 1H), 1.42 (br. s, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 7H), 1.14 (br. s, 3H), 0.95 - 1.07 (m, 6H)。LC-MS: m/z 473.2 (M/2+H) ⁺。

實例A：cAMP分析 已知GLP-1受體之活化刺激細胞中環狀AMP（cAMP）產生，其指示與G蛋白異源三聚體複合物之Gα _s次單元之主要偶合。證據表明通過Gα _s誘發之cAMP刺激之信號傳導引起關於自胰臟β細胞之胰島素釋放所需之藥理學反應。

方法1：為最佳化針對Gα _s偶合之功能活性，使用由穩定表現GLP-1受體之DiscoverX產生的CHO-K1細胞株。將表現GLP-1受體的細胞塗鋪於384孔微量滴定盤中且在37℃及5% CO ₂下培育隔夜以允許細胞附著及生長。隨後自細胞抽吸培養基且用15 μL漢克斯平衡鹽溶液（Hanks Balanced Salt Solution，HBSS）/5 mM Hepes: 0.5 mM IBMX 0.1% BSA（pH 7.4）[刺激緩衝液]替換。將塗鋪的細胞再懸浮於刺激緩衝液中且五微升（5μL）之懸浮液添加至先前產生的於刺激緩衝液中之最終濃度為4×的化合物樣品儲備液中，隨後隨後向添加至細胞中且使其在37℃下培育30或60分鐘。

培育後，使用銪螯合劑標記的cAMP示蹤劑生成分析信號，該示蹤劑與cAMP競爭用ULight ^tm染料標記的cAMP特異性單株抗體上的結合位點。當抗體與Eu標記的cAMP示蹤劑結合時，可檢測到Eu螯合劑及ULIght ^tm標記的抗體之間的FRET轉移。由受刺激細胞產生的游離cAMP與Eu-cAMP示蹤劑競爭與ULight-mAb的結合，從而導致TR-FRET信號以劑量依賴性方式降低。

使用Eu-螯合劑技術偵測cAMP之方法需要在室溫下與Eu-cAMP示蹤劑溶液+ULight-抗cAMP溶液一起培育一小時。在信號產生之後藉由利用TR-FRET信號偵測的PerkinElmer Envision儀器讀取微量培養盤。使用下式計算活性百分比：

活性%=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(最大對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU))

方法2：為最佳化針對Gα _s偶合之功能活性，使用由穩定表現GLP-1受體之DiscoverX產生的CHO-K1細胞株。將表現GLP-1受體的細胞塗鋪於384孔微量滴定盤中且在37℃及5% CO ₂下培育隔夜以允許細胞附著及生長。隨後自細胞抽吸培養基且用15 μL 2:1漢克斯平衡鹽溶液（HBSS）/10 mM Hepes: cAMP XS+Ab試劑替換。隨後向細胞中添加於分析緩衝液中之五微升（5μL）先前產生的4×最終濃度的化合物樣品儲備液且使其在37℃下培育30或60分鐘。

在培育之後，使用酶片段互補（EFC）生成分析信號。在EFC中，將酶B-半乳糖苷酶分成兩個互補部分（EA及ED）。片段ED與cAMP融合且在分析格式中與內源性cAMP競爭結合於cAMP特異性抗體。當外源性EA片段結合於游離ED-cAMP（不結合於cAMP特異性抗體）時，形成活化B-Gal。活化酶含量經由B-gal化學發光受質的轉化偵測，該受質會產生可偵測發光信號，且在標準微量滴定盤上讀取。

使用EFC偵測cAMP之方法需要與20 μL cAMP XS+ED/CL裂解混合物一起培育一小時，接著在室溫下與20 μL cAMP XS+EA試劑一起培育三小時。在信號產生之後藉由利用化學發光信號偵測的PerkinElmer Envision儀器讀取微量培養盤。使用CBIS資料分析套件（ChemInnovation, CA）分析化合物活性。使用下式計算活性百分比：

活性%=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(最大對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU))

方法3：已知GLP-1受體之活化刺激細胞中環狀AMP（cAMP）產生，其指示與G蛋白異源三聚體複合物之Gα _s次單元之初級偶合。證據表明通過Gα _s誘發之cAMP刺激之信號傳導引起關於自胰臟β細胞釋放胰島素所需之藥理學反應。

為最佳化針對Gα _s偶合之功能活性，使用由穩定表現GLP-1受體之HDB產生的HEK293/CRE-Luc細胞株。在384孔Echo LDV盤（Labcyte，目錄號LP-0200）中以1/2log連續稀釋液製備200×濃度之化合物工作溶液（Agilent Technologies Bravo）。使用Labcyte ECHO550將50 nL/孔之200×濃度之化合物工作溶液移至384孔白色低容量盤（Greiner，目錄號784075）。1×10 ⁵個細胞/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC（HD Biosciences）細胞懸浮液用分析緩衝液[含有0.5 mM IBMX（Sigma，目錄號I5879）及0.1% BSA（GENVIEW，目錄號FA016-100 g）之DPBS]製備，使用ThermoFisher Multidrop Combi將10 µL細胞懸浮液添加至先前生成之分析盤的各孔中（1000個細胞/孔），該孔已含有200×濃度之50 nl化合物。將盤密封且在37℃及5% CO ₂中培育30分鐘。

在培育之後，使用cAMP動態2套組（Cisbio）生成cAMP分析信號。將5 μL cAMP-d2工作溶液添加至各孔中，隨後使用ThermoFisher Multidrop Combi將5 μL抗cAMP抗體-穴狀化合物工作溶液添加至各孔中。在室溫下避光培育1小時。使用Reader PerkinElmer EnVision讀取665及615 nm處之螢光。

活性%=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(最大對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU))

表1顯示化合物在GLP-1R促效劑cAMP刺激分析中之生物活性（EC ₅₀）[nM]（方法3）

化合物編號	GLP1R cAMP 刺激 DR ： EC 50 （ nM ） \[ 物種：人類，分析細胞株： HDB]	GLP1R cAMP 刺激 DR ： pEC 50 （ M ） \[ 物種：人類，分析細胞株： HDB]
101a	B	B
102a	A	A
105a	B	B
106a	A	A
107a	C	B
108a	C	B
109a	B	B
110a	D	B
111a	A	A
112a	D	B
113a	C	B
114a	C	B
115a	C	B
116a	C	B
117a	C	B
118a	A	A
119a	C	B
120a	A	A
121a	A	A
122a	A	A
123a	C	B
124a	A	A
125a	C	B
126a	B	B
127a	A	A
128a	A	A
129a	A	A
130b	A	A
131a	B	B
132a	B	B
133a	B	B
135a	A	A
136a	C	B
138a	A	A
139a	A	A
140a	D	B
141a	A	A
142a	A	A
143a	B	B
144a	A	A
145a	A	A
146a	A	A
146b	A	A
147a	D	C
148a	A	A
149a	B	B
150a	B	B

注意：

EC ₅₀範圍：A：0 ＜ EC ₅₀≤ 0.1；B：0.1 ＜ EC ₅₀≤ 0.2；C：0.2 ＜ EC ₅₀≤ 0.5；D：0.5  ＜ EC ₅₀＜ 5

pEC ₅₀範圍：A：pEC ₅₀≥ 10；B：9 ≤ pEC ₅₀＜ 10；C：8 ≤ pEC ₅₀＜ 9

實例B大鼠藥代動力學（PK）研究 藉由靜脈內（IV）及/或經口管飼（PO）兩次遞送途徑對雄性史泊格多利（SD）大鼠進行藥代動力學（PK）研究。IV途徑之大鼠（n=3）自由獲取食物及水。PO途徑之大鼠（n=3）空腹隔夜且在給藥後4小時餵食。測試物品分別調配為用於IV途徑之溶液及用於PO途徑之溶液或懸浮液。在實驗當天，測試物品分別經由靜脈（例如腳背靜脈）注射（通常以0.2至1 mg/kg及2 mL/kg）以IV途徑或經由經口管飼（通常以5至100 mg/kg及10 mL/kg）以PO途徑進行投與。在給藥後0.083至24小時內，經由連續放血在約8個時間點收集血液樣品。經由尾部靜脈將大致150 μL血液/時間點收集至K ₂EDTA管中。將血液樣品置於濕冰上且離心以獲得血漿樣品，且將血漿樣品提供至LC-MS/MS進行樣品分析。使用WinNonlin藉由非隔室模型計算藥代動力學參數，包含清除率（IV）、曲線下面積（AUC）及口服生物可用性（F%）等。

使用上述方案測試例示性式 （ I ）化合物（例如，某些式 （ IE ）化合物）。所測試之化合物展現出0.20至1.60範圍內（例如，在0.20至0.80之間（例如，0.30至0.50之間）；或1.00至1.60之間（例如，1.20至1.60之間））之血漿清除率（L/hr/kg）；及在0.40至0.70（L/Kg）範圍內之分佈體積（L/Kg）。

實例C非人類靈長類動物（NHP）中之葡萄糖耐受性測試 在研究期間，將食蟹獼猴（2.5-6.0 kg）分別圈養於在受控環境下之不鏽鋼籠中，該受控環境經設定以維持溫度為18-26℃及相對濕度為30-70%，每小時最少換氣10次。使用時間控制之照明系統（7:00 AM-7：00 PM照明）以提供常規12小時光照/12小時黑暗晝夜週期。每天為猴提供3次餐食，其中餐食由以下足證組成：上午9:00-10:00的100 g專有正常飲食，下午14:00-15:00的一種常規水果（150 g）及下午16:00-17:00的100 g專有正常飲食。隨意提供飲用水。所有動物均進行基線ivGTT，且隨後基於基線ivGTT胰島素AUC及其體重將選定之動物分為預設組。

一般研究概述呈現於下表中：

天：	-7	-6	-5	-4	-3	-2	-1	1	2	3	4	5	6	7	8	9
	適應階段	治療階段

在開始研究之前，使動物適應1週。在第1天，所有動物在IV葡萄糖攻擊之前經由IV注射給藥媒劑5分鐘。在第9天，所有動物在IV葡萄糖攻擊之前經由IV注射給藥媒劑或化合物5分鐘。

在第1天及第9天分別進行ivGTT。麻醉隔夜空腹動物（Zoletil 50，肌肉內，初始劑量5 mg/kg，且隨後若需要，維持劑量為2.5-5 mg/kg）。

在化合物或媒劑給藥後5分鐘，經由隱靜脈或適當周邊靜脈向動物靜脈內注射劑量為0.5 g/kg（1 mL/kg）之50%葡萄糖，持續30秒。在以下時間點自周邊靜脈將全血樣品（1.2 mL）收集至EDTA-K2管中：-6（在化合物給藥之前）及葡萄糖攻擊之後1、3、5、10、20、40及60分鐘。

所收集之血液樣品儲存在濕冰下且接著在60分鐘內在4℃下以3500 rpm離心10分鐘。所收集之血漿樣品（各0.5 mL）儲存於經設定以維持80℉的冰箱中直至對葡萄糖、胰島素及C-肽進行分析。

對於測試化合物組，在第9天各時間點，將自隱靜脈或頭部靜脈之約1.0 mL全血收集至EDTA-K2管中。所收集之血液樣品維持於濕冰上直至離心。藉由在收集之60分鐘內在4℃下以3500 rpm離心10分鐘以分離血漿。使用GraphPad Prism（版本9，UGraphPad Software Inc，La Jolla，CA）完成資料之統計分析。

使用上述方案測試例示性式 （ I ）化合物（例如，某些式 （ IE ）化合物）。特定言之，以選自0.03至0.30 mg/kg之劑量（例如，以0.05 mg/kg之劑量）將測試化合物靜脈內注射至健康NHP中。按照上述程序，在ivGTT中誘導2.0至6.0倍（例如3.0至5.0倍）之胰島素分泌，且觀察到葡萄糖清除率增加10%至40%（例如30%至40%）。

其他實施例 應瞭解，雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

無

無

Claims (44)

1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：Q¹、Q²、Q³、Q⁴及Q⁵係根據以下(AA)或(BB)定義：(AA)Q¹及Q⁵係獨立地選自由N、CH及CR^QA組成之群；Q²、Q³及Q⁴係獨立地選自由N、CH、CR^QA及CR^QB組成之群，其限制條件為Q²、Q³及Q⁴中之至少一者為CR^QB；各為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q¹至Q⁵之環為芳族的；(BB)Q¹為鍵；Q²、Q³、Q⁴及Q⁵係獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、NH、NR^c、CH、CR^QA及CR^QB，其限制條件為Q²、Q³、Q⁴及Q⁵中之至少一者為CR^QB；各為單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Q¹至Q⁵之環為芳族的；R^QB為P(=O)R^aR^b，其中R^a及R^b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至6個各自獨立地選自由C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C_1-6烷基；視情況經1至3個各自獨立地選自由C_1-3烷基及鹵基組成之群之取代基取代的C_3-6環烷基；及視情況經1至3個獨立選擇之C_1-3烷基取代的C_{6- 10}芳基；或R^a及R^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子(除與R^a及R^b所連接之磷外)為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至3個獨立選擇之C_1-6烷基取代；各R^QA係獨立地選自由以下組成之群：(a)鹵基；(b)氰基；(c)OH；(d)-NR^cR^d；(e)C(=O)NR^cR^d；(f)S(=O)_0-2R^e；(g)視情況經1至6個獨立選擇之R^f取代的C_1-6烷基；(h)視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C_1-6烷氧基；(i)視情況經一或多個各自獨立地選自由C_1-6烷基及C(=O)(C_1-6烷基)組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；(j)視情況經1至3個獨立選擇之C(=O)(C_1-6烷基)取代的C_6-10芳基；及(k)視情況經1至6個獨立選擇之R^g取代的5員至10員雜芳基；或在相鄰碳原子上之R^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R^h基團取代；L²係選自由以下組成之群： 其中aa表示與含有Q¹至Q⁵之環之連接點；n1為1至3之整數；L^2A為鍵或C_1-10伸烷基；R^La係選自由H、C_1-6烷基及C(=O)(C_1-6烷基)組成之群；R^Lb及R^Lc中之每一者係獨立地選自由H及C_1-6烷基組成之群；環A為C_6-10芳基、C_5-7環烷基、5員至7員雜環基或5員至10員雜芳基， 其中之每一者視情況經1至5個各自獨立地選自由鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代；R¹、R²及R³係各自獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經1至6個各自獨立地選自由鹵基、-OH及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C_1-6烷基；L¹係選自由以下組成之群：-C(=O)-、-CH₂-、-CH(C_1-6烷基)-及-S(=O)₂；環B係選自由以下組成之群： 其中bb表示與L¹之連接點；R⁴、R⁵、R⁶及R⁷係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基及C_1-6烷基；L³為鍵或C_1-3伸烷基；L⁴為鍵或C_1-5伸烷基；R^8a及R^8b係獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及C_3-15環烷基組成之群之取代基取代的C_1-6烷基；或R^8a及R^8b與其各自所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立選擇之C_1-6烷基取代的C_3-15環烷基環，其中該C_1-6烷基視情況經1至6個獨立選擇之R^f取代；R⁹係選自由以下組成之群：C(=O)OH、C(=O)(OC_1-6烷基)、C(=O)NR^9aR^9b、(IX-1)、(IX-2)、(IX-3)及(IX-4)： R^9a為H或C₁-₆烷基； R^9b為H、C_1-6烷基、C(=O)(C_1-6烷基)、S(O)_0-2(C_1-6烷基)或氰基；R^9c、R^9d、R^9e、R^9f及R^9g係各自獨立地選自由以下組成之群：H；及視情況經1至6個獨立選擇之鹵基及C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷基；及C(=O)(C_1-6烷基)；環C係選自由3員至12員雜環基；C_3-15環烷基；及5員至10員雜芳基組成之群，其中之每一者視情況經1至3個R^Ca取代；各R^Ca係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基及NR^cR^d；或在相同或不同環原子上之R^Ca對與其各自所連接之一或多個環原子一起形成包含3至8個環原子的碳環；各R^c及R^d係獨立地選自由以下組成之群：H、C_1-6烷基、C(=O)(C_1-6烷基)、C(=O)(C_3-6環烷基)、C(=O)O(C_1-6烷基)、S(O)_1-2(C_1-6烷基)及S(O)_1-2(C_3-6環烷基)，其中該C_1-6烷基、C(=O)(C_1-6烷基)、C(=O)(C_3-6環烷基)、C(=O)O(C_1-6烷基)、S(O)_1-2(C_1-6烷基)及S(O)_1-2(C_3-6環烷基)各自視情況經1至6個獨立地選自由-OH、鹵基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代；R^e為H、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；各R^f係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、NR^cR^d、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基及視情況經1至4個各自獨立地選自由-OH、C_1-6烷基及3員至12員雜環基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；各R^g係獨立地選自由以下組成之群：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、NR^cR^d及視情況經一或多個各自獨立地選自由C_1-6烷基及C(=O)C_1-6烷基組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；且各R^h係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-OH、NH₂、NH(C_1-3烷基)、N(C_1-3烷基)₂、C_1-3烷氧基及C_1-3鹵代烷氧基。
2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q¹、Q²、Q³、Q⁴及Q⁵係如根據(AA)所定義。
3. 如請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i)Q³為CR^QB；且Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之每一個獨立地為CH或CR^QA；視情況地，其中Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之每一個為CH；或，視情況地，其中Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之一者為CR^QA；且Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之其餘各者為CH；或，視情況地，其中Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之兩個為獨立選擇之CR^QA；且Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之其餘各者為CH；或(ii)Q³為CR^QB；Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之一者為N；且Q¹、Q²、Q⁴及Q⁵中之其餘各者獨立地為CH或CR^QA；視情況地，其中Q⁴為N；及/或視情況地，其中Q¹、Q²及Q⁵為CH；或(iii)Q³為CR^QB；且該部分係選自由以下組成之群： 及；或(iv)Q⁴為CR^QB；且Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之每一個獨立地為CH或CR^QA；視情況地，其中Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之每一個為CH；或，視情況地，其中Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之一者為CR^QA；且Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之其餘各者為CH，或，視情況地，其中Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之兩個為獨立選擇之CR^QA；且Q¹、 Q²、Q³及Q⁵中之其餘各者為CH；或(v)Q⁴為CR^QB；且Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之一者為N；且Q¹、Q²、Q³及Q⁵中之其餘各者獨立地為CH或CR^QA；或(vi)Q⁴為CR^QB；且該部分係選自由以下組成之群：
4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^QB為P(=O)R^aR^b，其中：(i)R^a及R^b係獨立地選自由C_1-6烷基及C_3-6環烷基組成之群；或(ii)R^a及R^b獨立地為C_1-3烷基；視情況地，其中R^a與R^b相同或其中R^a與R^b不同。
5. 如請求項4之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a與R^b相同，其中R^QB為P(=O)Me₂；或其中R^QB為P(=O)Et₂；或其中R^QB為P(=O)iPr₂。
6. 如請求項4之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a與R^b不同，其中R^QB為P(=O)(Me)(tBu)。
7. 如請求項4之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^QB為P(=O)R^aR^b，其中R^a及R^b各自獨立地為C_3-6環烷基；及/或其中R^QB為。
8. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i)R^QB為P(=O)R^aR^b，其中R^a及R^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至8個環原子的環，其中0至2個環原子(除與R^a及R^b所連接之磷外)為各自獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至3個獨立選擇之C_1-6烷基取代；及/或(ii)R^QB為P(=O)R^aR^b，其中R^a及R^b與其各自所連接之磷原子一起形成包含5至6個環原子的環，其中除與R^a及R^b所連接之磷外，0至1個環原子為選自由O、S及N組成之群的雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之C_1-6烷基取代；及/或(iii)R^QB為，其中L^Q為鍵、CH₂、O、S、NH或N(C_1-6烷基)；及/或(iv)R^QB為或。
9. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^QA在一次出現時為：(i)鹵基；視情況地，其中R^QA在一次出現時為-F；或(ii)-OH；或(iii)NR^cR^d；視情況地其中R^QA在一次出現時為：(a)NH(C_1-3烷基)；或(b)NH₂；或(c)N(C_1-3烷基)₂；或(d)選自由以下組成之群：NHC(=O)(C_1-6烷基)、NHC(=O)(C_3-6環烷基)、NHC(=O)O(C_1-6烷基)、NHS(O)_1-2(C_1-6烷基)及NHS(O)_1-2(C_3-6環烷基)；視情況地 其中R^QA在一次出現時為NHC(=O)(C_1-3烷基)、NHC(=O)(C_3-6環烷基)或NHS(O)₂(C_1-3烷基)；或(iv)視情況經一或多個各自獨立地選自由C_1-6烷基及C(=O)(C_1-6烷基)組成之群之取代基取代的5員至6員雜環基；視情況地，其中R^QA在一次出現時為啉基(morpholinyl)；或(v)視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C_1-6烷氧基；或(vi)視情況經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C_1-6烷氧基；視情況地，其中R^QA為-OMe、-OCF₃或-OCHF₂；或(vii)視情況經1至6個獨立選擇之R^f取代之C_1-6烷基；或(viii)C_1-3烷基或經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C_1-3烷基，視情況地，其中R^QA為甲基、-CF₃或-CHF₂。
10. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L²為。
11. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為：(i)C_6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代；或(ii)苯基或吡啶基，其中之每一者視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代；或(iii)苯基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C_1-6烷基組成之群之取代基取代；或(iv)吡啶基，其視情況經2至4個各自獨立地選自由鹵基及C_1-6烷基組成之 群之取代基取代；或(v)，其中R^AA、R^AB及R^AC獨立地為鹵基或C_1-6烷基。
12. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中(i)R¹及R²為H；且R³為C_1-6烷基；視情況地，其中R³為甲基；及/或(ii)L¹為C(=O)；及/或(iii)環B為；及/或(iv)R⁴、R⁵及R⁶各自為H；及/或(v)R⁷為H；及/或(vi)L³及L⁴均為鍵。
13. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^8a及R^8b與其各自所連接之碳原子一起形成：(i)視情況經1至2個獨立選擇之C_1-6烷基取代之C_3-8環烷基環，其中該C_1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R^f取代；或(ii)視情況經1至2個獨立選擇之C_1-6烷基取代之C_3-5環烷基環，其中該C_1-6烷基視情況經1至3個獨立選擇之R^f取代；或(iii)視情況經1至2個獨立選擇之C_1-6烷基取代之C_3-4環烷基環；或(iv)、或；或 (v)。
14. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹為 (IX-2)。
15. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B中之該L³-C(R^8aR^8b)-L⁴-R⁹部分為：；或。
16. 如請求項14至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^9d為H。
17. 如請求項1至3、14及15中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為(i)視情況經1至3個獨立選擇之R^Ca取代之3員至12員雜環基；或(ii)視情況經1至3個獨立選擇之R^Ca取代之4員至8員雜環基；或(iii)視情況經1至3個獨立選擇之R^Ca取代之5員至6員雜環基；或(iv)視情況經1至3個獨立地R^Ca取代之四氫哌喃基；或(v)選自由以下組成之群：及；或(vi)視情況經1至3個獨立選擇之R^Ca取代之啉基；或(vii)；或(viii)視情況經1至3個R^Ca取代之C_3-10環烷基；或(ix)視情況經1至3個R^Ca取代之C_3-8環烷基；或 (x)。
18. 如請求項1至3、14及15中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^Ca係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及C_1-6烷基。
19. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(IA)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q⁴及Q⁵係獨立地選自由以下組成之群：N、CH及CR^QA；視情況地，其中：(i)Q⁴及Q⁵中之每一者為CH；或(ii)Q⁴為CR^QA；且Q⁵為CH；或(iii)Q⁴為N；且Q⁵為CR^QA或CH，視情況其中Q⁵為CH；或(iv)Q⁴為CR^QA；且Q⁵為CR^QA。
20. 如請求項19之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i)R^a及R^b各自為甲基；或(ii)R^a及R^b各自為乙基；或 (iii)R^a及R^b各自為異丙基；或(iv)R^a為甲基；且R^b為三級丁基；或(v)R^a及R^b為獨立選擇之C_3-6環烷基；或(vi)R^a及R^b均為環丙基。
21. 如請求項19至20中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i)各R^QA係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；OH；NR^cR^d；視情況經1至6個獨立選擇之R^f取代之C_1-6烷基；視情況經1至6個各自獨立地選自由羥基、鹵基及C_1-6烷氧基組成之群之取代基取代的C_1-6烷氧基；及視情況經一或多個各自獨立地選自由C_1-6烷基及C(=O)(C_1-6烷基)組成之群之取代基取代的3員至12員雜環基；或(ii)各R^QA係獨立地選自由以下組成之群：-F、OH、NH₂ NHMe、NHEt、NHiPr、N(Me)₂、NHC(=O)(環丙基)、NHS(O)₂Me、甲基、CF₃、CHF₂、OMe、OCF₃、OCHF₂及啉基；或(iii)在相鄰碳原子上之R^QA對與其各自所連接之原子一起形成包含5至6個環原子的環，其中1至2個環原子為各自獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子，其中該環視情況經1至2個獨立選擇之R^h基團取代；或(iv)在相鄰碳原子上之R^QA對與其各自所連接之原子一起形成：；或(v)在相鄰碳原子上之R^QA對與其各自所連接之原子一起形成：。
22. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(ID)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R^AA、R^AB及R^AC獨立地為鹵基或C_1-6烷基；R^QC為H或鹵基；且各R^Cb係獨立地選自由H及R^Ca組成之群；視情況地，其中：(i)R¹及R²為H；及/或(ii)R³為C_1-3烷基；視情況地，其中R³為甲基；及/或(iii)R⁴、R⁵、R⁶及R⁷為H；及/或(iv)R^9d為H；及/或(v)R^AA及R^AC獨立地為C_1-6烷基；視情況地，其中R^AA及R^AC為甲基；及/或(vi)R^AB為鹵基；視情況地，其中R^AB為-F；及/或(vii)各R^Cb為H或甲基，視情況地，其中各R^Cb為H。
23. 如請求項22之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i)R^a及R^b獨立地為C_1-3烷基；或(ii)R^a及R^b為甲基；或 (iii)R^a及R^b為乙基；或(iv)R^a及R^b為異丙基；或(v)R^a為甲基；且R^b為三級丁基；或(vi)R^a及R^b獨立地為C_3-6環烷基；或(vii)R^a及R^b各自為環丙基。
24. 如請求項22至23中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i)R^QA為NR^cR^d；視情況地，其中R^QA為NH(C_1-3烷基)；及/或(ii)R^QC為H。
25. 如請求項22至23中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(S,S,S)-(ID)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R³為C_1-3烷基。
26. 如請求項1至3、14、15、19、20、22及23中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：
27. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
28. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係：
29. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
30. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係：
31. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
32. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係：
33. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
34. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係：
35. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
36. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係：
37. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
38. 一種如請求項1至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療有需要之患者之2型糖尿病之藥物。
39. 如請求項38之用途，其中該藥物係經口投與。
40. 一種如請求項1至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於調節需要此類調節之患者中之葡萄糖含量之藥物。
41. 一種如請求項1至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀之藥物，其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化、白內障、腎小球硬化症、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮 膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸躁症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症候群、帕金森氏病(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。
42. 如請求項41之用途，其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
43. 如請求項41之用途，其中該疾病、病症或病狀包含但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性 受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
44. 一種如請求項1至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療肥胖症之藥物。