[go: up one dir, main page]

WO2006109817A1 - １，４－置換ピペラジン誘導体 - Google Patents

１，４－置換ピペラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006109817A1
WO2006109817A1 PCT/JP2006/307691 JP2006307691W WO2006109817A1 WO 2006109817 A1 WO2006109817 A1 WO 2006109817A1 JP 2006307691 W JP2006307691 W JP 2006307691W WO 2006109817 A1 WO2006109817 A1 WO 2006109817A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pyridine
piperazinecarboxylic acid
dimethylpropyl ester
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/307691
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Atsushi Satoh
Hiroshi Kawamoto
Toshifumi Kimura
Gentaroh Suzuki
Akio Sato
Hisashi Ohta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority to JP2007513019A priority Critical patent/JPWO2006109817A1/ja
Priority to CA002603701A priority patent/CA2603701A1/en
Priority to EP06731638A priority patent/EP1870401A4/en
Priority to AU2006235759A priority patent/AU2006235759B2/en
Priority to US11/887,671 priority patent/US8101618B2/en
Publication of WO2006109817A1 publication Critical patent/WO2006109817A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a piperazine derivative useful in the field of medicine.
  • This compound acts as an inhibitor of bototropic glutamate receptor 1, causing convulsions, acute pain, inflammatory pain, chronic pain, cerebral disorders such as cerebral infarction or transient ischemic attack, schizophrenia It is useful as a therapeutic and / or preventive drug for diseases such as mental dysfunction such as anxiety and drug dependence.
  • Glutamate is a neurotransmitter that mediates excitatory transmission in the central nervous system. Glutamate, in addition to various neurotransmitter effects, has many important brain functions such as neuronal survival and death, differentiation and proliferation, neuronal and daria cell development, maturation or plastic changes in neurotransmission efficiency of the developing brain. (For example, Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structures, Volume 23, page 319 (1994) Year)).
  • glutamate receptors in the mammalian central nervous system are classified into two types: ion channel glutamate receptors and metabotropic glutamate receptors (hereinafter referred to as “mG 1 uR”). ing.
  • the ion channel glutamate receptor is a complex of different subunit proteins, and is an ion channel that is opened and closed by the binding of a ligand.
  • it is conjugated to mG 1 u! ⁇ SG TP-binding protein, and acts by regulating intracellular second messenger production or ion channel activity via GTP-binding protein (for example, Brain Research Reviews (B rain Re sear ch Rev i ews), 26, 230 (1998)).
  • mG 1 uR exists as eight different subtypes of mG 1 uR 1-8. These are divided into three subgroups according to amino acid sequence homology, signal transduction, and pharmacological properties.
  • Group I mG l uRl and 5
  • Group II mG 1 uR2 and 3
  • Group III mG 1 uR4, 6, 7, and 8) adductylate.
  • CAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Group II is selectively activated by LY354740 described in the literature (for example, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 42, p. 1027 (1999)).
  • Group III is selectively activated by L-AP4, and various receptors are expressed in a wide range of cranial nervous systems, with the exception of mG 1 uR6, which is specifically present in the retina. It has a characteristic distribution in the brain, and it is thought that each receptor plays a different physiological role (for example, Neurochemistry International, 24, 439 ( 1994) and the European Journal of Pharmaceutical Sciences (Europe an Jo narfo Pharmorgogy)> 375, 277 (1999)).
  • DHPG 5-Dihydroxyph enygyl yne
  • RS— 1 ami no i ndan — 1, 5 — dicar in pentyl ene tetr az ole-induced sputum modesoles, which are widely used for evaluating the effects of anticonvulsants
  • boxy lic ac id hereinafter referred to as AI DA
  • AI DA boxy lic ac id
  • LY456236 another selective antagonist, is known to be a model of convulsions in the rabbit, and the duration of convulsions and Decrease its degree (For example, see Neuropharmacology, 43, 308 (2002)) Based on the above, anticonvulsants of mG 1 uR 1 antagonists The effect is suggested.
  • the pain threshold increases when AI DA is administered into the brain (e.g., The Journal of Pharmacolology and Therapeutic Therapeutics (The J ou rn alof Pharma ol ogy & Exp er imen ta 1 The r apeu tics), 281, 721 (1997), etc.), spinal cord injury hyperalgesia model by administration of AIDA into the spinal cavity (eg, Journal of Neurology) Trauma (Journa lof N eurotra um a), 19 ⁇ , p.
  • prepulse inhibition disorder observed in experimental animal models and schizophrenic patients occurred when DHPG was administered into the nucleus accumbens (for example, P sychopha rma co 1 o gy), 141, 405 (1999)).
  • DHPG was administered into the nucleus accumbens
  • dopamine receptor stimulants such as apomorphine or dopamine-releasing drugs such as amphetamine and methamphetamine.
  • the existing Bo Psychopathic drugs are thought to exert their effects by suppressing excessively excited dopamine nerves.
  • DHP G showed a reaction similar to dopamine stimulation suggests that mG 1 uRl and mG l uR 5 are involved in mental dysfunction in the nucleus accumbens, and antagonists have their symptoms. The possibility of improvement is suggested.
  • Reflux esophagitis is the most common upper gastrointestinal disorder.
  • Current pharmacotherapy aims at suppressing gastric acid secretion or neutralizing gastric acid in the esophagus.
  • the main mechanism involved in reflux has been thought to be due to chronic tension decline in the lower esophageal sphincter.
  • TLESRs temporary relaxation of the lower esophageal sphincter muscles
  • relaxations other than swallowing eg, Gastroenterol Clinical North America (See Gastroen terol CI in. No. Am.), Vol. 19, 517-535 (1990), etc.
  • normal gastric acid secretion in GERD patients has been found to be normal.
  • the lower esophageal sphincter tends to relax intermittently. As a result, the mechanical barrier is temporarily lost when the sphincter is relaxed, and this phenomenon that allows gastric juice to flow into the esophagus is defined as “reflux”.
  • TLESR which indicates the temporary relaxation of the lower esophageal sphincter, is defined according to Gastroen terolology, 109 (2), 601–610 (1995). is there.
  • GERDj which refers to reflux esophagitis
  • mG 1 uR 1 antagonists are considered useful for the prevention or treatment of gastrointestinal disorders.
  • the alkylamino group is bonded to the pyridine ring bonded to the nitrogen atom of the piperazine ring, whereas the compound according to the present invention is bonded to the pyridine ring.
  • the compounds represented by the above formula are only described as being useful as therapeutic agents for AIDS, and these compounds act as mG 1 uR 1 antagonists, and convulsions, acute pain Therapeutic agents for diseases such as inflammatory pain and chronic pain, brain disorders such as cerebral infarction or transient cerebral ischemia, mental dysfunction such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease, or gastrointestinal disease There is no description that it is useful as a preventive agent, and there is no description that suggests these.
  • the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is convulsant, acute pain, inflammatory Literature showing that it is useful for the treatment and Z or prevention of pain, chronic pain, brain disorders such as cerebral infarction or transient cerebral ischemia, mental dysfunction such as schizophrenia, anxiety, drug dependence and / or Parkinson's disease There is no description suggesting these.
  • the object of the present invention is to provide novel 1,4-monosubstituted piperazine derivatives having mG 1 u R 1 inhibitory action.
  • the present inventors have intensively studied to develop a compound having an mG 1 u R 1 inhibitory action, and found that the compound according to the present invention is effective as a compound having an m G 1 u R 1 inhibitory action, The present invention has been completed based on such knowledge.
  • R 1 represents a branched lower alkyl group having 3 to 9 carbon atoms (the branched alkyl groups may be bonded to each other to form a cycloalkyl group),
  • R 2 represents a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, or 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring And a 5-membered heteroaryl group in which at least one of the heteroatoms is a nitrogen atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a hydroxy group or Which may be substituted with a halogen atom), a lower alkoxy group, an amino group, a halogen atom or a cyano group, or a substituent selected from the substituent group ⁇ , Represents a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 atoms or a 5-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and a silicon atom, Or, R 2 and R 3 are the same, and the formula (II)
  • ⁇ represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 5 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom),
  • x 2 represents an oxygen atom or a single bond
  • m is a compound represented by ⁇ representing an integer of 0 to 4 (provided that the compound represented by the formula (I) is 1 (3,3-dimethyl _ 1-year-old xobutyl) 1 4— (2— Pyridinyl) -piperazine, 1— (3-methyl 1 1 year old xobutyl) 1 4 1 (2-pyridinyl) —piperazine, 1 1 (3—methyl 1 year old xobutyl) 1 4— (2 —pyrimidinyl) piperazine, 1 1 (3,3—dimethyl _ 1 year old xoxobutyl) 1 _ (2 1 pyrimidinyl) -piperazine, 1-(3,3-dimethyl-1-oxoptyl) 1 4 1 [4 1 (trifluoromethyl) 1 2 -pyridinyl] -piperazine, 4 1 [5-(hydroxymethyl) — 1 , 2, 4-Oxadiazol-3-yl] 1-1-Piperazinecar
  • a ring may be formed)
  • R 1 represents a branched lower alkyl group having 3 to 9 carbon atoms (the branched alkyl groups may be bonded to each other to form a cycloalkyl group),
  • R 2 represents a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, or 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring And a 5-membered heteroaryl group in which at least one of the heteroatoms is a nitrogen atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a hydroxy group or Which may be substituted with a halogen atom), a lower alkoxy group, an amino group, a halogen atom or a cyano group, or may have a substituent selected from the substituent group ⁇ , nitrogen A 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 atoms or a 5-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, Or, R 2 and R 3 are the same, and the formula (II) (Wherein Y represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), represents an oxygen atom or a sulfur atom,
  • X 2 represents an oxygen atom or a single bond
  • n an integer of 0 to 4] (wherein the compound represented by the formula (I) is 1_ (3,
  • (3) is an oxygen atom, the compound according to (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is an oxygen atom
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, A methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group or a halogen atom), a lower alkoxy group, an amino group, a halo Or a hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, which may have a force selected from a group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (2) above which is a 5-membered heteroaryl group having 1 to 3 in the ring,
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxy group A carbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group or a halogen atom), a lower alkoxy group, an amino group, a halogen
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (2) which is an atom or a cyano group
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 has a substituent selected from the substituent group ⁇ .
  • the compound according to (2) above which is a 5-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt,
  • Xi is an oxygen atom
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 has a substituent selected from the substituent group ⁇ .
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in (2) above which is an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a thiazolyl group, a tetrazolyl group or a thiazolyl group,
  • Y represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 5 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group
  • X is an oxygen atom
  • R 3 has 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and at least 1 of the heteroatoms Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a 5-membered heteroaryl group in which one is a nitrogen atom,
  • R 3 is an oxadiazolyl group, a triazolyl group or a pyridinyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 represents a branched lower alkyl group having 3 to 9 carbon atoms (the branched alkyl groups may be bonded to each other to form a cycloalkyl group),
  • R 2 represents a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, or 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring And a 5-membered heteroaryl group in which at least one of the heteroatoms is a nitrogen atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, a lower alkyl group (the lower alkyl group).
  • ⁇ represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 5 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom),
  • x 2 represents an oxygen atom or a single bond
  • n represents an integer of 0 to 4]] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mG 1 uR 1 antagonist,
  • mG 1 uR 1 antagonist comprising as an active ingredient the compound according to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is an oxygen atom,
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, a alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, or a lower alkyl.
  • An mG 1 u R 1 enzyme comprising as an active ingredient the compound according to the above (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a heteroaryl group of
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, 7 lucanoylamino group, methoxycarbonylamino group, methoxycarbonyl group, strong rubamoyl group, lower alkyl
  • An mG 1 uR 1 enzyme gonist comprising the described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, and R 3 may have a substituent selected from the group consisting of the substituent group ⁇
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, and R 3 is selected from the group consisting of the substituent group
  • the compound according to the above (12) which is an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a thiazolyl group, which may have a substituent, or a pharmaceutical thereof
  • An mG 1 uR 1 antagonist comprising an acceptable salt
  • Xi is an oxygen atom and R 2 and R 3 are
  • the compound represented by the formula (I-1) is 4- (4-methylpyridine-2-yl) _ 1-piperazinecarboxylic acid 2,2-dimethylpropyl ester,
  • Convulsions, acute pain, inflammatory pain or chronic pain, cerebral infarction, or cerebral infarction comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the present invention relates to therapeutic agents and Z or preventive agents for diseases such as cerebral disorders such as transient cerebral ischemic attacks, mental dysfunctions such as schizophrenia, anxiety, drug dependence and / or Parkinson's disease, gastrointestinal diseases and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec- Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethyl Tylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1 , 1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethyl
  • the “lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the lower alkyl group.
  • alkanoyl group means a group in which the lower alkyl group and a carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” means a group in which the lower alkyl group defined above is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
  • Examples of the branched alkyl group having 3 to 9 carbon atoms represented by R 1 include isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group.
  • X 2 represents an oxygen atom or a single bond.
  • R 2 represents a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, or a nitrogen atom, a sulfur atom
  • a 5-membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a child atom and a silicon atom, and at least one of the heteroatoms being a nitrogen atom.
  • R 2 Specific examples of the “6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms” represented by R 2 include a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a birazinyl group.
  • R 2 represents “a 5-membered hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring, and at least one of the heteroatoms is a nitrogen atom.
  • the ⁇ heteroaryl group '' include an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, and a tetrazolyl group.
  • an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, A tetrazolyl group is preferred.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a hydroxy group or Which may be substituted with a halogen atom), a lower alkoxy group, an amino group, a halogen atom or a cyano group, or having 1 or 2 substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • alkanoylamino group represented by R 3 means a group in which an alkanol group as defined above and an amino group are bonded. Specifically, for example, an acetylylamino group, an ethylcarbonylamino group, an isopropylcarbonyl group, and the like. Bonylamino group and the like can be mentioned.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” represented by R 3 means a group in which a lower alkoxy group as defined above and a carbonyl group are bonded. Specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropylcarbonyl group Etc.
  • the “lower alkoxycarbonylamino group” represented by R 3 means a group in which the lower alkoxycarbonyl group and amino group are bonded. Specifically, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropyl A carbonyl group etc. are mentioned.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” represented by R 3 means a group in which the lower alkylsulfonyl group defined above is bonded to an amino group, and specifically includes, for example, a methylsulfonylamino group, an ethenylsulfonylamino group, and the like. Group, isopropylsulfonylamino group and the like.
  • the “lower alkyl group” represented by R 3 means the same group as the lower alkyl group as defined above, or 1 or 3 of the hydrogen atoms in the lower alkyl group as defined above is a hydroxy group or as defined above.
  • the “lower alkoxy group” represented by R 3 means the same group as the lower alkoxy group defined above. Examples include methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group and the like.
  • halogen atom represented by R 3 means the same group as the halogen atom defined above, and specifically includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • R 3 Specific examples of the “6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms” represented by R 3 include a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, and a pyrazinyl group.
  • R 3 represents a “5-membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen atoms” in the ring.
  • 1 to 3 means a 5-membered heteroaryl group which is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group Or a tetrazolyl group etc. are mentioned.
  • the substituent group ⁇ may have 1 or 2 substituents, and when the 6-membered heteroaryl group or the 5-membered heteroaryl group has 2 of these substituents, May be the same or different.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” of the substituent means the same group as the lower alkoxycarbonyl group, and specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group.
  • the “lower alkylsulfanyl group” of the substituent means a group in which the lower alkyl group defined above and a sulfanyl group are bonded. Specifically, for example, a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, or an isopropyl group. And a sulfanyl group.
  • the “lower alkyl group” of the substituent means the same group as the lower alkyl group defined above, or the lower alkyl group defined above is substituted with a halogen atom, lower alkoxy group or hydroxy group defined above.
  • a halogen atom lower alkoxy group or hydroxy group defined above.
  • methyl group, ethyl group, isopropyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 1-hydroxyethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, 1 -Hydroxy_1-methyl-ethyl group, difluoromethyl group and the like can be mentioned.
  • the cycloalkyl group of the substituent means the same group as the cycloalkyl group defined above, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and the like.
  • the group may be substituted with a hydroxy group.
  • the “mono-lower alkylamino group” of the substituent means a group in which one of the hydrogen atoms in the amino group is substituted with the lower alkyl group as defined above, and specifically includes, for example, a methylamino group, an ethylamino group, and the like. Group or isopropylamino group.
  • the “di-lower alkylamino group” of the substituent means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the same or different lower alkyl groups as defined above, or the same or different A 5- to 7-membered ring formed by bonding lower alkyl groups to each other, specifically, for example, a dimethylamino group, a jetylamino group, an ethylmethylamino group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, or a homopiperidinyl group Can be mentioned.
  • Y means a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and among these, an oxygen atom is preferred.
  • R 5 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • the “lower alkyl group” represented by R 5 means the same group as the lower alkyl group defined above, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the “lower alkoxy group” represented by R 5 means the same group as the lower alkoxy group defined above. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, and the like. .
  • halogen atom represented by R 5 means the same group as the halogen atom defined above, and specifically includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • n represents an integer of 0 to 4, and m is preferably 0 or 1.
  • Preferred embodiments of the compound according to the present invention include the following case (A).
  • Another preferred embodiment of the compound according to the present invention includes, for example, the case where the compound represented by the formula (I) is the case of the above (A) and is an oxygen atom.
  • a preferred embodiment of the compound according to the present invention is, for example, the case where the compound represented by the formula (I) is the above (A), wherein Xi is an oxygen atom and R 2 is a nitrogen atom 1 or 6-membered heteroaryl group, and R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, Luponyl group, strong rubermoyl group, lower alkylsulfonylamino group, nitro group, lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group or a halogen atom), lower alkoxy group, amino group, A heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and a 0-atom atom, which may be a halogen atom or a cyano group, or may have 1 or 2 substituents selected from the substituent group ⁇ . And a 5-membered hetero
  • the compound represented by the formula (I) is the case of the above ( ⁇ ), wherein X i is an oxygen atom, R 2 is nitrogen A 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 atoms, and R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a lower alkylsulfonyl group Examples include a mino group, a nitro group, a lower alkyl group (which may be substituted with a hydroxy group or an octalogen atom), a lower alkoxy group, an amino group, a halogen atom, or a cyan group.
  • the compound represented by the formula (I) is the case of the above (A), wherein is an oxygen atom, and R 2 is a nitrogen atom.
  • a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, each of which is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 and R 3 may have 1 or 2 substituents selected from the substituent group And a 5-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of 1 to 4 in the ring.
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is substituted.
  • examples thereof include an oxaziazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group or thiazolyl group which may have 1 or 2 substituents selected from the group of groups.
  • the compound represented by the formula (I) is the case of the above (A), wherein X: is an oxygen atom, and R 2 and R 3 joins together, formula (II)
  • Y represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 5 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • the compound represented by the formula (I) is the case of the above (A), wherein is an oxygen atom, R 3 is a nitrogen atom, a sulfur atom And a 5-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen atoms in the ring and at least one of the heteroatoms being a nitrogen atom.
  • the compound represented by the formula (I) is the case of the above (A), wherein X 1 is an oxygen atom, and R 3 is oxaziazolyl A group, a triazolyl group, or a pyridinyl group.
  • an mG 1 u R 1 antagonist according to the present invention, there is a case where it is a compound represented by the mG 1 u R 1 antagonistic formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be mentioned.
  • an mG u 1 R 1 antagonist according to the present invention for example, an mG 1 u R 1 antagonist is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Yes, and X ! Is an oxygen atom.
  • the mG 1 u R 1 antagonist is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, X is an oxygen atom, R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, and R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, or a methoxycarbonyl group.
  • Ri when it is Heteroariru group 5-membered having 1 to 4 in a ring are exemplified heteroatoms chosen.
  • mG 1 u R 1 antagonist is, for example, a compound represented by mG 1 u R 1 antagonistic power formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and , X is an oxygen atom, R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms, R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a methoxycarbonylamino group, methoxycarbonyl Group, strong rubermoyl group, lower alkylsulfonylamino group, nitro group, lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group or a halogen atom), lower alkoxy group, amino group, halogen Examples include an atom or a cyan group.
  • X is an oxygen atom
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkanoylamino group, a meth
  • an mG 1 u R 1 antagonist is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X i is an oxygen atom
  • R 2 is a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • a substituent selected from R 3 force substituent group ⁇ is 1 or 2
  • a case where it is a 5-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms in the ring, selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an elementary atom, may be mentioned.
  • an mG 1 u R 1 antagonist is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is an oxygen atom, a 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 has 1 or 2 substituents selected from the substituent group ⁇
  • Preferred examples include an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a thiazolyl group.
  • the mG 1 u R 1 antagonist is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Xi force ⁇ is an oxygen atom, and R 2 and R 3 together form the formula (II)
  • Y represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 5 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • Ha 1 represents a halogen atom, and other symbols are the same as above]
  • This step is a method for producing a compound (3) by reacting the compound (1) with a piperazine derivative (2).
  • Ha 1 in the compound (1) represents a halogen atom, and specific examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like.
  • Compounds (1) and (2) can be produced by using commercially available products, or using commercially available products as raw materials, methods well known to those skilled in the art, methods based thereon, or combinations of these with conventional methods. can do.
  • Examples of the compound (1) include 2-fluoro-4_methylpyridine, 2-chloro-4-cyanobilysine, 2-chlorobenzoxazol, 4,6-dichlorocyclopyrimidine, methyl 2-chloroisonicotinate, 2-Chloro-4-methoxypyridine, 3,6-Dichloropyridazine, 2-Chloro-4 pyridine, 2,5-Dichloropyridine, 2-Chloropyridine 6-Methylpyridine, 2-Chloro-6-methoxypyridine , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine, 2-chloro-5-methylpyridin, 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine, 2-bromothiazole, 2,6-dichlorodipyridine, 2-chloro-3— And methyl pyridine, 2-chloro-4 monocyanopyrimidine, and the like.
  • the amount of compound (2) used in this step is usually 2 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is solvent-free or does not interfere with the reaction, and examples thereof include dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 200 ° C, preferably 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc., or without isolation. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (I-1) according to the present invention by reacting the compound (3) obtained in the step 1 with the compound (4).
  • reaction in this process is the method described in the literature (for example, peptide synthesis basics and experiments, Nobuo Izumiya et al., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis, VI, Perg amon Press, 1991, etc.), or a method based on it, or a combination of these with conventional methods, can be used to carry out ordinary amide formation reactions, that is, well known to those skilled in the art. It can be carried out by using a condensing agent or by an ester activation method, a mixed acid anhydride method, an acid chloride method, a carpositimide method, etc. available to those skilled in the art.
  • amide-forming reagents include thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N-dicyclohexyl carpositimide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, N, N'-carbonyldiimidazole.
  • Examples of the base to be used include trimethylamine, triethylamine, N, N_disopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, N, N-dimethylmethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0 3 Wundeker 7-Yen (DBU), 1,5--Azabicyclo [4.3.0]
  • Nona 5-Yen (DBN) and other tertiary aliphatic amines for example, pyridine, 4-dimethylamino
  • aromatic amines such as pyridine, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline.
  • tertiary aliphatic amines are preferable, and particularly, for example, triedylamine, N, N-diisopropyledylamine or pyridine is preferable.
  • Condensation aids used include, for example, N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-5-norbornene-1,3-dicarboximide or 3-hydroxy-3,4-dihydro-1, Examples include 4-oxo-1,2,3-benzotriazole, and N-hydroxybenzotriazole is preferable.
  • the amount of the compound (4) or its reactive derivative used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the compound (3). 2 to 10 equivalents.
  • a commercially available product can be used, or a commercially available product can be used as a raw material, and it can also be produced by a method well known to those skilled in the art or a method analogous thereto.
  • Examples of the compound (4) include 3-cyclohexylpropionic acid, 3-cyclopentylpropionic acid, 3-noradamantanecarboxylic acid, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylic acid, 4 -Methylpentanoic acid, cyclohexylcarboxylic acid, 3,3-dimethylbutyric acid, 4,4-dimethylvaleric acid and the like.
  • the amount of the amide-forming reagent used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 1 with respect to 1 equivalent of a normal compound. (3) 0 equivalents.
  • the amount of the condensation aid used varies depending on the compound used, the type of solvent, and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3). .
  • the amount of the base used varies depending on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited, and specifically, for example, black mouth form, methylene chloride, pyridine, tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, toluene, benzene Or xylene and the like.
  • black mouth form methylene chloride
  • pyridine tetrahydrofuran
  • jetyl ether dimethylformamide
  • N-methylpyrrolidone dioxane
  • toluene toluene
  • benzene Or xylene a reaction solvent used in this step
  • pyridine, black mouth form, and tetrahydrofuran are preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually 1780 to 1550 degrees, preferably 0 to 50 degrees.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the base, amide forming reagent and condensation aid used in this step can be used alone or in combination.
  • the compound (I 11) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, and the like.
  • This step is a method for producing the compound (I-10) according to the present invention by reacting the compound (41) with the compound (3) obtained in the above step 1.
  • compound (4-1) used in this step include neopentyl chloroformate, pentyl chloroformate, 2-methylpropyl chloroformate, and butyl chloroformate.
  • Compound (4-1) may be a commercially available product, or can be produced by a method well known to those skilled in the art using a commercially available product as a raw material.
  • the amount of the compound (41) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the reaction in this step may be performed in the presence of a base.
  • Examples of the base used include trimethylamine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5 4.
  • Nona 5-Yen DBU
  • DBN Nona 5-Yen
  • pyridine 4- Examples thereof include aromatic amines such as dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline, and among these, pyridine and triethylamine are preferable.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • black mouth form methylene chloride, pyridine, acetonitrile, tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, Toluene, benzene, xylene and the like can be mentioned, and among these, black mouth form power is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 150 degrees, preferably 0 to 50 degrees.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
  • Examples of the base used in this step include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine and the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of hydroxyamine hydrochloride.
  • the amount of hydroxyamine hydrochloride is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I a).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethanol and methanol.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • the compound (5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. or without isolation. It can be attached to the next process.
  • This step comprises reacting the compound (5) obtained in the above step 3 with the compound (6) to produce a compound according to the present invention.
  • This is a method for producing a product (I 1 2).
  • the amount of compound (6) used in this step is usually 2 to 50 equivalents relative to 1 equivalent of compound (5).
  • Examples of the compound (6) include acetic anhydride, trichloroacetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, butopionic acid anhydride, and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is solvent-free or does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, pyridine, and toluene.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • compound (6-1) R 3 C (O) C 1 may be used instead of compound (6).
  • the amount of compound (6-1) used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include pyridine, trieluminum, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • compound (6_2) R 3 C (O) OMe may be used instead of compound (6) or compound (6-1).
  • the amount of compound (6-2) used in this step is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5).
  • a base may be added to the reaction system.
  • the amount of the base is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5).
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • the thus obtained compound (I-12) according to the present invention can be isolated by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like. .
  • n an integer of 1 to 3, and other symbols are the same as above]
  • This step is a method for producing the compound (I-13) according to the present invention by reacting the compound (Ia), nitroalkane and phenyl isocyanate in the presence of triethylamine.
  • the amount of nitroalkane used in this step is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (Ia).
  • the amount of phenyl isocyanate used in this step is usually 2 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (Ia).
  • the amount of triethylamine used in this step is usually 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (Ia).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include toluene, benzene, xylene and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the compound (1-3) according to the present invention thus obtained can be isolated by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. it can.
  • This step is a method for producing the compound (I-14) according to the present invention by reacting the compound (5) obtained in the step 3 with the compound (7).
  • the compound (7) used in this step include methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, propyl isothiocyanate and the like.
  • the amount of the compound (7) used is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (5).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include dimethylformamide and acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 1550 degrees, preferably from 80 to 120 degrees.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound (1-4) according to the present invention thus obtained can be isolated by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like. .
  • This step is a method for producing a compound (8) by reacting the compound (I a) with hydrazine hydrochloride or hydrazine acetate in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I a).
  • the amount of hydrazine hydrochloride used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (l a).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethanol and methanol.
  • the reaction temperature is usually from 120 to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the compound (8) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a step for producing the compound (1-5) according to the present invention by reacting the compound (8) obtained in the step 7 with the compound (9).
  • the amount of the compound (9) used in this step is usually 2 to 50 equivalents relative to 1 equivalent of the compound (8).
  • Examples of the compound (9) include acetic anhydride, trichloroacetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and propionic anhydride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is solvent-free or does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, pyridine, and toluene.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • the thus obtained compound (1-5) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing the compound (1_6) according to the present invention by reacting the compound (I a) with trimethylsilyl azide in the presence of a catalytic amount of dibutyltin oxide (IV).
  • the amount of trimethylsilyl azide used in this step is usually 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I a).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include toluene and xylene. .
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from 80 to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 80 hours, preferably 5 to 24 hours.
  • the compound (I-16) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the piperazine compound according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt includes the above (I) and (I a), (1-1 0), ( (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5) or (1-6) it can.
  • the acid addition salt examples include hydrohalates such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, Inorganic acid salts such as carbonates; Lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and acid addition salts which are organic acids such as amino acid such as glutamate and aspartate Can be mentioned.
  • hydrohalates such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide
  • nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such
  • the corresponding pharmaceutical agent can also be obtained by treating the compound with a base.
  • a base can be converted to an acceptable salt.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, salts with organic bases such as ammonium salt, guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine. It is done.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or its salt.
  • the compound according to the present invention may have a stereoisomer or a tautomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, a multiple isomer, or the like depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compounds of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also included in the compounds according to the present invention.
  • the aromatic hydrogen in the compound is tritium
  • the methyl group is 3 H 3 C, 14 CH 3 , HCH 3
  • the fluorine is 18 F
  • the carbon of the carbonyl group is 1 It can also be used as a radiolabel by converting it to an isotope such as 1 C.
  • the compound according to the present invention has an mG 1 u R 1 inhibitory action.
  • the “mG 1 u R 1 inhibitory action” may be any substance that inhibits the function of mG 1 u R 1, for example, MG 1 u R 1 antagonistic activity and non-competitive mG 1 u R 1 receptor antagonistic activity are included.
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for such administration, convulsions, acute pain, inflammation using the same Therapeutic pain, chronic pain, cerebral infarction or transient cerebral ischemic stroke, mental dysfunction such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease or gastrointestinal disorder, and Z or preventive agent are provided.
  • additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as additives at that time, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, Corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate , Calcium phosphate anhydrous, citrate, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinyl pyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous key acid Talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropylcyclodextrin.
  • additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as additives at that time, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium
  • dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or liquid preparations such as syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight of the total drug, preferably 1.0 to 60% by weight. These preparations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders.
  • the individual components of such combinations can be administered in divided or single formulations during the treatment period, at different times or simultaneously.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or different time administrations, and administration in the present invention should be construed as such.
  • the compounds of the present invention can be used for convulsions, acute pain, inflammatory pain, chronic pain, cerebral infarction or transient ischemic attack, psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease or It can be used in combination with drugs effective for gastrointestinal disorders etc. (hereinafter referred to as “combination drugs”). Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the disease.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used simultaneously with one or more concomitant drugs, it can be a pharmaceutical composition in a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered after a time lag.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, symptom of the patient, and the type and range of the desired treatment effect. If Adults per day 0.01 to 10 Omg / kg, preferably 0.03 to 1 mg_kg divided into 1 to several times, or 0.001 to parenteral administration; L OmgZk g Preferably, 0.001 to 0.1 mg Z kg is preferably administered in 1 to several divided doses.
  • the mixture was broken and granulated and dried, and then sieved. Separately, the granule should have a diameter of 1410 to 1 77.
  • a granule is prepared in the same manner as in Formulation Example 2, and then 3 parts of calcium stearate is added to 96 parts of this granule and compression-molded to produce a tablet having a diameter of 1 Omm.
  • iH-NMR was measured using Gemini (200 MHz, 300 MHz), Mercury (400 MHz), and I nova (400 MHz) manufactured by Varian, using tetramethylsilane as a standard substance.
  • the mass spectrum was measured by electrospray ionization (ES I) or atmospheric pressure chemical ionization (APC I) using micromass s ZQ manufactured by Watters.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, 1N hydrochloric acid, saturated bicarbonate
  • the extract was washed with an aqueous sodium solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 1 except that 2-fluoro-4-1-methylpyridine was used instead of 2-fluoro-4-1-methylanopyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 1, except that 4,6-dichloropyrimidine was used in place of 2-fluoro-4-monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1 except that methyl 2-chloro-isonicotinate was used in place of 2-fluoro-4-methylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1 except that 2-chloro-4-methoxypyridine was used in place of 2-fluoro-4-monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 1 except that 2-chloro-4 _4 12 tropyridine was used instead of 2-fluoro-4 monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1, except that 2,5-dichlorodipyridine was used in place of 2-fluoro-4-monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1 except that 2-chloro-6-methylpyridine was used instead of 2-fluoro-4-monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1 except that 2-chloro-6-methoxypyridine was used in place of 2-fluoro-4-monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 1, except that 2-chloro-4-trifluoromethylpyridine was used instead of 2-fluoro-4-monomethylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1, except that 2-chloro-3-methylpyridine was used instead of 2-fluoro-4-methylpyridine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 21 using propionyl chloride instead of acetic anhydride.
  • Example 25 4- (Pyrimidine-4_yl) 1-1-Piperazinecarboxylic acid 2, 2-dimethylpropyl ester 4- (6-Polypyrimidine-4-yl) obtained in Example 4 1-1-Piperazinecarboxylic acid 68 mg of 2,2-dimethylpropyl ester was dissolved in 3 mL of methanol, 0.5 mL of ammonia water and a catalytic amount of palladium hydroxide on one carbon were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere, and then the reaction solution was filtered.
  • the title compound was obtained as a yellow oil by the same method as in Example 28 except that trichloroacetic anhydride was used in place of acetic anhydride.
  • the title compound was obtained as a yellow oil by the same method as in Example 28 except that trifluoroacetic anhydride was used in place of acetic anhydride.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 37, using ammonia water instead of 50% aqueous dimethylamine solution.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 37 except that a methanol solution of 40% methylamine was used instead of the 50% aqueous dimethylamine solution.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 49, except that o-clobenzoyl chloride was used instead of tert-butyl acetate.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 49, except that nicotinoyl chloride hydrochloride was used in place of t rt -ptylacetyl chloride.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same method as in Example 56, using methyl hydroxyacetate instead of methyl methoxyacetate.
  • Example 56 1) 1) ⁇ 1- [Amino (hydroxyimino) methyl] pyridine 1-2-yl ⁇ -4- (4,4-dimethylpentanoyl) piperazine 235 mg Dissolve in 2 mL of pyridine, Propanecarbonyl chloride 0.065mL was added, and it heated and refluxed for 90 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was separated and purified by thin layer silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate-1 / 1) to obtain 187 mg of the title compound as a colorless solid.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same method as in Example 56 using 2-hydroxyisobutyrate instead of methyl methoxyacetate.
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same method as in Example 56, using methyl difluoroacetate instead of methyl methoxyacetate.
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same method as in Example 64, using methoxyacetic acid chloride instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 66 using methyl 1-hydroxycyclopropanecarboxylate instead of ethyl acetate.
  • the title compound was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 68, except that a 40% methylamine solution was used instead of the 2.0 M dimethylamine-methanol solution.
  • the title compound was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 68, except that a 2 M ammonia methanol solution was used instead of the 0 M dimethylamine-methanol solution.
  • Example 1 As a result of the above test, the compounds described in Example 1, Example 3, Example 27, Example 39, and Example 58 with respect to mG 1 u R 1 were not observed to have agonist properties up to 10 tM.
  • the calcium increase increased by 1 ⁇ ⁇ ⁇ glutamate in a dose-dependent manner, and the I C 50 values are shown in Table 1 below.
  • mice Male ICR (CD-1) mice (20-40 g), the amount of behavior sensed by an infrared sensor The amount of behavior was measured using a measuring device (manufactured by Neuroscience). A compound or an appropriate solvent was administered to mice, and after 30 minutes, the amount of behavior was measured for 60 minutes immediately after the administration of physiological saline or methamphetamine. The difference between the behavioral amount in the methamphetamine administration group and the behavioral amount in the solvent administration group during the measurement period was defined as 100%, and expressed as a% inhibition of the behavioral amount in the test compound group.
  • the methamphetamine (2mg / kg) dose significantly increased the amount of behavior during 60 minutes after administration.
  • the mG 1 uRl inhibitory compound (30 mg / kg) according to the present invention intraperitoneally 30 minutes before methamphetamine, the increase in the amount of behavior due to methamphetamine was clearly suppressed.
  • Table 2 The results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention exhibits a strong antagonism against methamphetamine.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong mG 1 uR 1 inhibitory action, and convulsions, acute pain, inflammatory pain ', chronic pain, cerebral infarction or transient brain It is useful for the treatment and Z or prevention of brain disorders of ischemic attacks, mental dysfunction such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease or gastrointestinal disorders.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1， 4一置換ピぺラジン誘導体
技術分野
本発明は、 医薬の分野において有用なピぺラジン誘導体に関する。 この化合物は、 メ夕ボトロピッ クグルタミン酸受容体 1の阻害剤として作用し、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又 は一過性脳虚血発作等の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存等の疾患の治療薬及 び 又は予防薬として有用である。
背景技術
グルタミン酸は中枢神経系において、興奮性伝達を媒介している神経伝達物質である。 グルタミン 酸は、種々の神経伝達作用に加えて神経細胞の生存と死、分化及び増殖、神経及びダリァ細胞の発達、 成熟あるいは発達脳の神経伝達効率の可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している（例 えば、 ァニュアル レビュー ォブ バイオフィジックス アンド バイオモレキュラー ストラ クチャ一 (Annua l Rev i ew o f B i ophys i c s and B i omo l e c u l a r S t r uc t u r e), 23巻、 319頁 （ 1994年） 参照）。
薬理学的、 分子生物学的研究により、 ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容体は、 イオンチヤ ンネル型グルタミン酸受容体とメタボトロピックグルタミン酸受容体（以下、 「mG 1 uR」 という） の 2種類に分類されている。イオンチャンネル型グルタミン酸受容体は、異なるサブュニット蛋白の 複合体からなり、 リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。一方、 mG 1 u!^SG TP結合蛋白に共役し、 GTP結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャーの産生あるいはィォ ンチャンネルの活性を調節して作用を示す（例えば、 ブレイン リサーチ レビューズ（B r a i n Re s e a r ch Rev i ews), 26巻、 230頁 （1998年） 参照）。
これまでの研究により mG 1 uRは、 mG 1 u R 1乃至 8の異なる 8種類のサブタイプとして存在す ることが報告されている。 これらは、 アミノ酸配列の相同性、 シグナル伝達、 薬理学的特性により、 3つのサブグループに分類される。 細胞内シグナル伝達に対してグループ I (mG l uRl及び 5) はホスホリパーゼ Cを活性化し、 グループ I I (mG 1 uR2及び 3)及びグループ I I I (mG 1 uR4、 6、 7及び 8) はアデ二レートシクラーゼ活性を調節することにより、 サイクリックアデノ シン 1リン酸 （CAMP) のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。 また、 グループ I Iは、 文献 (例えば、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー（J ou rna l o f Med i c i n a 1 Chemi s t r y, 42巻、 1027頁 （1999年） 等） に記載の LY354740に よって選択的に活性化され、 グループ I I Iは L一 AP4により選択的に活性化される。 さらに各種 受容体は、 網膜に特異的に存在する mG 1 uR6を除いて、 脳神経系の広い範囲に発現し、 しかもそ れぞれは特徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられ ている （例えば、 ニューロケミストリ一 インターナショナル（N e u r o c h em i s t r y I n t e r n a t i on a l), 24巻、 439頁 （1994年） 及びョ一口ビアン ジャーナル ォ フ ファーマコロジー (Eu r ope an J ou r na l o f P.h a rmac o l ogy)> 375巻、 277頁 （1999年） 等参照）。
これまでに mG 1 uRの神経系における役割に関しては種々の報告がある。 以下 （1·) 乃至 （7) に、 mG 1 uR 1と各種疾患との関係の一部を具体的に示す。 ( 1 )グループ Iに選択的な作働薬である 3, 5— d i hyd r oxyph enyg l yc i ne (以 下 DHPGという） は脳室内に投与されたとき、 痙攣を生ずることが報告されている （例えば、 ジャ —ナル ォブ ニューロサイエンス リサーチ（J ou rna l o f Ne u ros c i enc e Re s e a r ch), 51卷、 339頁 （1998年） 等参照）。
一方、 mG 1 uR 1選択的拮抗薬を用いた試験では、抗痙攣薬の作用評価に汎用されている p e n t y l ene t e t r az o l e誘発 孽モデゾレにおいて R S— 1— ami no i ndan— 1, 5— d i c a r boxy l i c ac i d (以下 A I DAという）が用量依存的な抗痙攣作用を示すこと (例えば、 ニューロファーマコロジー （Neu r opha rmac o l ogy, 37卷、 1465頁 (1998年） 等参照） に加えて、 遺伝的に易痙攣性を示すマウス及びラットにおいて音刺激誘発痙 攣に対して抑制作用を示す（例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ ファーマコロジー （Eu r o p e a n J ou r n a l o f Pha rmac o 1 ogy), 368巻、 · 17頁 （ 1999年 等参照） と報告されている。 さらに、 他の選択的拮抗薬である LY456236がヒ卜の痙攣のモデ ルとして知られている扁桃核キンドリングラットで痙攣持続時間およびその度合いを低下させると 報告されている （例えば， ニューロファーマコロジ一 （Ne u r opha rmac o l ogy), 43巻、 308頁 （2002年） 等参照）。 以上のことから、 mG 1 uR 1拮抗薬の抗痙攣作用が示 唆されている。
(2) DHPGを脊髄腔内に投与したとき、 ラットにおいて、 機械刺激に対する異痛および疼痛過 敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じると報告されている （例えば、 ニューロリポート （Neu r o r epo r t)、 9巻、 1169頁 （ 1998年） 等参照）。
一方、 拮抗薬を用いた検討においては、 脳内に A I DAを投与した場合に、 痛覚閾値が上昇すること (例えば、ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジ一 アンド ェクスペリメンタル セラピューテ イクス (The J ou rn a l o f Pha rmac o l ogy & Expe r imen t a 1 The r apeu t i c s), 281巻、 721頁 （1997年） 等参照）、 脊髄腔内への A I D Aの投与によって脊髄損傷痛覚過敏モデル（例えば、 ジャーナル ォブ ニューロトラウマ （J ou r na l o f N e u r o t r a um a)、 19卷、 23頁 （ 2002年） 等参照） および関節炎 モデル（例えば、ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジ一 アンド ェクスペリメンタル セラピ ュ一テイクス (The J ou r n a l o f Ph a rmac o l ogy & Expe r ime n t a 1 Th e r apeu t i c s), 300巻、 149頁 （2002年） 等参照） 等の持続的疼 痛モデルにおいて鎮痛作—用を示すことが報告されている。 これらの知見は、 mG l uRl拮抗薬が、 急性疼痛のみならず炎症性疼痛や慢性疼痛に対して、 鎮痛作用を有する可能性を示唆している。
( 3 )脳梗塞あるいは一過性脳虚血発作等の脳障害に対する保護作用を示唆するものとして以下の報 告がある。一過性全脳虚血—再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細胞死に対する A I DAの抑制作用 （例えば、 ニューロファーマコロジ一 （Neu r oph a rmac o l ogy), 3 8巻、 1607頁（1999年）及びニューロサイエンス レターズ（N e u r o s c i e n c e L e t t e r s)、 293巻、 1頁 （2000年） 等参照）、 mG 1 u R 1選択的拮抗薬 （3 a S, 6 a S)-6 a— naph t a 1 en— 2— y 1 m e t hy 1 - 5— m e t hy 1 i den-hexah yd r o-cyc l open t a [c] f u r an- l-one (以下、 「B A Y 36— 7620 J という） による、 ラット硬膜下出血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作用 （例えば、 ユーロピ アン ジャーナル ォブ ファーマコロジー（E u r o p e a n J ou rn a l o f P h a r ma c o 1 o gy)、 428巻、 203頁 （2001年） 等参照） および他の選択的拮抗薬 R 128 494では、 ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例えば、 ニューロファーマ コロジ一 （Neu r opha rmac o l ogy), 43巻、 295頁 （2002年） 等参照） であ る。
(4) DHPGを脳側坐核内に投与することにより自発運動量の増加が認められ、その作用はドパ ミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似している （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ ニューロサイエンス Eu r ope an J ou rn a l o f Neu r o s c i enc e), 13 巻、 2157頁 （2001年） 等参照）。
また、 DHPGを脳側坐核内に投与した際、実験的動物モデル及び精神分裂病患者で認められるプ レパルスインヒピション障害が生じたと記載されている （例えば、 サイコファーマコロジー （P s y c h o p h a rma c o 1 o gy), 141巻、 405頁 （1999年） 等参照）。 DHPGにより生 じたこれらの反応は、いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフエタミ ン、 メタンフェタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。 一方、 既存の坊精神病 薬は、過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより作用を発現するものと考えられている。 し たがって、 DHP Gによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核における mG 1 uRl及び mG l uR 5の精神機能障害への関与が示唆され、拮抗薬はそれらの症状を改善させる 可能性が示唆される。
(5)薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを用いた Vo g e 1型葛 藤試験にて、 選択的拮抗薬 R 128494が罰を伴う飲水を増加させたとの報告がある （例えば、 二 ユーロファーマコロジー （Neu r opha rmac o l ogy), 43巻、 295頁 （2002年） 等参照)。 この結果は、 mG 1 uR 1拮抗薬が抗不安作用を有する可能性を示唆している。
(6)先に記載した文献（例えば、 ユーロビアン ジャーナル ォブ ファーマコロジ一 （Eu r ope an J ou rna l o f Ph a rmac o 1 ogy), 428巻、 203頁 （2001 年）） では、 mG 1 uR 1選択的拮抗薬である BAY36_ 7620が、 NMDA受容体拮抗薬であ る MK— 801により促進される脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。 NMD A受容体拮抗薬は、 その多くが依存性を生じると臨床的に明らかになつていることから、本試験系は MK— 801による 依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。 したがって、 mG 1 uR 1受容体の選択的拮 抗薬は、 薬物依存の治療薬になる可能性が、 上記記載の論文から示唆されている。
(7)ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試験において、 DHP Gの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されている （例えば、 ブレイン リサーチ（B r a i n Re s e a r c h)、 766卷、 162頁 （1997年） 等参照） ことから、 mG 1 uR 1または mG 1 uR 5により視床下核の活性化が生じると示唆されている。視床下核の興奮は、パー キンソン病の特徴であることはよく知られていることである。従って、 mG 1 uR 1選択的拮抗薬は パーキンソン病の治療薬として有用である可能性が考えられる。
(8) また， 逆流性食道炎 （GERD) は最も一般的な上部消化管障害である。 現在の薬物療法は 胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。逆流に関わる主なメカニズムは下部 食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれまで考えられていた。 しかしながら、下部食道括約筋の 一時的弛緩（TLESRs)すなわち嚥下以外で生じる弛緩、 によりほとんどの逆流エピソードが生 じていることが示されてきている （例えば、ガストロェンテロール クリニカル ノース アメリカ (Ga s t r oen t e r o l C I i n. No r t h Am.), 19巻、 517頁— 535頁 （1 990年） 等参照）。 さらに、 GERD患者における通常の胃酸分泌は正常であることも見出されて きている。
下部食道括約筋 （LES) は間歇的に弛緩しやすい。 その結果、 括約筋の弛緩時には機械的バリ ァが暫定的に失われるため、 胃液が食道内に流入できる、 この現象を 「逆流」 と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す「TLESR」 との単語はガストロェンテロロジー （Gas t .r oen t e r o l ogy)、 109巻 （2)、 601頁— 610頁 （1995年） に従った定義であ る。
「逆流」 との用語は、 胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。 なぜなら、 このような状態 では機械的バリアが一時的に失われているからである。逆流性食道炎を示す「GERDj との単語は ペイリヤーズ クリニカル ガストロェンテロロジー （Ba i l l iSr e' s C l i n i c a l Ga s t r oen t e r o l ogy), 14巻、 759頁一 774頁 （2000年） に従った定義で 上記の生理学的および病態生理学的な意義により、 mG 1 uR 1拮抗薬は、 胃腸障害の予防又は治 療に有用であると考えられる。
式 （I) で表される化合物と構造上関連する化合物としては、 下記式
Figure imgf000006_0001
で表される化合物が記載されている （例えば、 WO 91Z09849号公報等参照）。
し力 し、 これらの化合物は、 ピぺラジン環の窒素原子に結合したピリジン環にアルキルアミノ基が 結合しているのに対して、 本願発明に係る化合物は、 ピリジン環に結合しているのは、 アルカノィル ァミノ基又は 5若しくは 6員のへテロアりール基であり、 構造上異なる。
また、上記式で表される化合物は、 A I DSの治療薬として有用であることが記載されているだけ であって、これらの化合物が mG 1 uR 1アンタゴニストとして作用すること、及び痙攣、急性疼痛、 炎症性疼痛や慢性疼痛、 脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病、 又は胃腸疾患等の疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用であ るとの記載はなく、 また、 これらを示唆する記載もない
また、 式 U)
R3一 R2一 —— U—— X2一 R1
Figure imgf000006_0002
0)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、 mG 1 uR 1ァ ン夕ゴ二ストとして作用する.ことを示す文献はなく、 また、 これらを示唆する記載もない。
また、 上記式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性 疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞或いは一過性脳虚血等の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物 依存及び 又はパーキンソン病の治療及び Z又は予防に有用であることを示す文献はなく、 また、 こ れらを示唆する記載もない。
発明の開示
本発明の目的は、 mG 1 u R 1阻害作用を有する新規 1 , 4一置換ピぺラジン誘導体を提供する。 本発明者らは、 mG 1 u R 1阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る 化合物が m G 1 u R 1阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づ いて本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 ( I )
Figure imgf000007_0001
(I)
[式中、 R 1は、 炭素数 3乃至 9の分岐の低級アルキル基 （該分岐のアルキル基どうしが互いに結合 して、 シクロアルキル基を形成していてもよい） を示し、
R 2は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し、かつ、該ヘテロ原子の少 なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示し、
R 3は、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロ ゲン原子又はシァノ基を示すか、 或いは、 置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒 素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び ¾素原子からなる 群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 R 2及び R 3がー緒になって、 式 （I I )
Figure imgf000007_0002
01)
(式中、 Υは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R 5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基を示し、
R 4は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい） を示し、
は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
x 2は、 酸素原子又は単結合を示し、
mは、 0乃至 4の整数を示す〗で表される化合物（ただし、式（ I ) で表される化合物が、 1一 （3 , 3—ジメチル _ 1一才キソブチル） 一 4— ( 2—ピリジニル） —ピペラジン、 1— ( 3—メチル一 1 一才キソブチル） 一 4一 （2—ピリジニル） —ピペラジン、 1一 （3—メチル 1一才キソブチル） 一 4— ( 2—ピリミジニル） ーピペラジン、 1一 （3， 3—ジメチル _ 1一才キソブチル） 一 4 _ ( 2 一ピリミジニル） ーピペラジン、 1 ー （3 , 3—ジメチルー 1—ォキソプチル） 一 4一 [ 4一 （トリ フルォロメチル） 一 2—ピリジニル] ーピペラジン、 4一 [ 5— (ヒドロキシメチル） — 1， 2， 4 —ォキサジァゾ一ル— 3—ィル ] 一 1ーピペラジンカルボン酸 1， 1—ジメチルェチルエステル、 4一 [ 5— （3—クロロー 2—チェニル） — 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] 一 1—ピぺ ラジンカルボン酸 1， 1ージメチルェチルエステル、 4— [ 5— （3—プロモー 2—フラニル） ― 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 3 Γル] — 1ーピペラジンカルボン酸 1， 1ージメチルェチル エステル、 4— [ 5— (クロロメチル） 一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル一 3 _ィル] — 1—ピペラ ジンカルボン酸 1， 1—ジメチルェチルエステルである場合を除く）又はその薬学的に許容される 塩、 置換基群 α
低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、 シク 口アルキル基 （該シクロアルキル基は、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、 アミノ基、 ォキソ 基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基（該ジ低級アルキル基どうしが互いに結 合して、 5乃至 7員環を形成していてもよい）
( 2 ) 式 ( I )
Figure imgf000008_0001
(I)
[式中、 R 1は、 炭素数 3乃至 9の分岐の低級アルキル基 （該分岐のアルキル基どうしが互いに結合 して、 シクロアルキル基を形成していてもよい） を示し、
R 2は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し、かつ、該ヘテロ原子の少 なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示し、
R 3は、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロ ゲン原子又はシァノ基を示すか、或いは、前記置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロァリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 R 2及び R 3がー緒になって、 式 （I I )
Figure imgf000008_0002
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基を示し、
R4は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
X2は、 酸素原子又は単結合を示し、
mは、 0乃至 4の整数を示す]で表される化合物（ただし、式（ I )で表される化合物が、 1 _ (3，
3—ジメチル— 1—ォキソプチル） 一4— (2—ピリジニル） ーピペラジン、 1一 （3—メチルー 1 一才キソブチル） 一 4一 （2—ピリジニル） —ピペラジン、 1一 （3—メチル 1一ォキソプチル） 一
4— (2—ピリミジニル） —ピペラジン、 1— (3, 3—ジメチルー 1—ォキソブチル） 一 4一 (2 一ピリミジニル） ーピペラジン、 1— (3， 3—ジメチルー 1—ォキソプチル） 一 4一 [4- (トリ フルォロメチル） 一 2—ピリジニル] —ピペラジンである化合物、 及び上記式 （I) において、 X2 が酸素原子であり、 かつ、 R1が t e r t—ブチル基である場合を除く。） 又はその薬学的に許容さ れる塩、
(3) が、 酸素原子である前記 （2) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(4) X が、酸素原子であり、 R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロ ゲン原子又はシァノ基である力、、或いは、前記置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5員 のへテロァリール基である前記 （2) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(5) が、酸素原子であり、 R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基（該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロ ゲン原子又はシァノ基である前記 （2) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(6) が、酸素原子であり、 R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 前記置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原 子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基である前 記 （2) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(7) Xiが、酸素原子であり、 R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリ ル基、 卜リアゾリル基、 テ卜ラゾリル基又はチアゾリル基である前記 （2) 記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩、
(8) が、 酸素原子であり、 R 2及び R 3が一緒になつて、 式 （I I)
Figure imgf000009_0001
(Π)
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基である前記（2)記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩、
(9) X が酸素原子であり、 R 3が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへ テロ原子を環内に 1乃奎 3有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテ ロアリール基である前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(10) が酸素原子であり、 R3がォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基又はピリジニル基であ る前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(1 1) 式 （I) で表される化合物が、 4_ (4—メチルピリジン一 2—ィル） — 1ーピペラジン力 ルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 （4—シァノピリジン— 2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （ベンズォキサゾ一ル一 2—ィル） _ 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (6—クロ口ピリミジン— 4_ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4- [4- (メトキシカルボニル） ピリジン—2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (4—メトキシピリジン一 2—ィル） _ 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル、
4ー （6—クロ口ピリダジン— 3—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4ー （4—ニトロピリジン—2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4_ (6—メチルピリジン—2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （6—メトキシピリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4- [4- (トリフルォロメチル） ピリジン—2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4ー （5—メチルピリジン—2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (4, 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプ 口ピルエステル、
4- (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （6—クロ口ピリジン— 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、 · ·
4一 （3—メチルピリジン—2—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、 '
4一 （ピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4- (ピリミジン— 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （4—アミノビリジン一 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- [4- (ァセチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチ ルプロピルエステル、
4— { 4一 [(メトキシカルボニル）ァミノ]ピリジン一 2—ィル } _ 1 _ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (プロピオニルァミノ） ピリジン— 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— [4— (ヒドロキシメチル） ピリジン— 2—ィル]) — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (ピリミジン一 4一ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4- (4- {5- [(1 S) — 1—ヒドロキシェチル] — 1, 2, 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル } ピリジン _2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4- (4— { 5 - [(1 R) — 1ーヒドロキシェチル] — 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル— 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 [4 - (5—メチル— 1, 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル） ピリジン— 2_ィル] — 1— ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メトキシ— 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン—2—ィル] _ 1 —ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—シクロプロピル _ 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル—3—ィル） ピリジン— 2_ィル] _ 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4— [5— (メトキシカルボニル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— {4- [5— (トリクロロメチル） — 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3 _ィル] ピリジン _ 2 —ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5— (トリフルォロメチル） 一 1, 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル] ピリジン一 2一^ 0レ} — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （5_メトキシ_ 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1 ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4— (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピペラジン力 ルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4 - [4- (5—力ルバモイル— 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- {4- [5— (ジメチルァミノ） 一 1， 2， 4一才キサジァゾ一ル一3—ィル] ピリジン— 2— ィル } — 1—ピぺラジンカリレボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 ·
4- [4- (5—ァミノ— 1， 2, 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1一 ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4一 [5— （メチルァミノ） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] ピリジン一 2—ィ ル} 一 1一ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （5—ピペリジニル一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4— (3—メチル _ 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル） ピリジン _2—ィル] — 1_ ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- (4- [5- (メチルァミノ） _ 1， 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メチル— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1ーピぺ ラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （テトラゾール _ 5 _ィル） ピリジン一 2—ィル] _ 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2 —ジメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5- (メチルチオ） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
4一 （2—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （5_ t e r t—プチルー 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） 一 1—ピペラジンカルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— (5—フエ二ルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル、
4- [5 - (2, 2—ジメチルプロピル） — 1, 2， 4ーォキサジァゾール _ 3—ィル] 一 1—ピぺ ラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル、
4一 [5— (2—クロ口フエニル） — 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] ー 1ーピペラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4一 （5— t e r t—プチルー 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 3 _ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— [5— （ピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] — 1ーピペラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
1— (4, 4一ジメチルペンタノィル） 一4— (4—シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4, 4一ジメチルペンタノィル） 一4— (4—シァノピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン
1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— (4—メチルピリジン一 2 _ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） —4— {4- [5- (メトキシメチル） _ 1， 2， 4—ォキ サジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1 - (4, 4一ジメチルペンタノィル） 一 4_ [4 - (5—メチル— 1， 2, 4—ォキサジァゾール
—3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4, 4_ジメチルペンタノィル） —4— (4— { 5 - [(1 S) ーヒドロキシェチル] 一 1,
2， 4—ォキサジァゾ一ル— ·3—ィル } ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン、 ·
1 - (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— (4一 { 5 - [(1 R) —ヒドロキシェチル] — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4一 {4_ [5— （ヒドロキシメチル） 一 1， 2， 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— [4- (5—シクロプロピル一 1， 2， 4—ォキサジ ァゾールー 3—ィル） ピリジン— 2 _ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4_ジメチルペンタノィル） 一 4— {4- [5— （1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル） 一 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 (4, 4 _ジメチルペンタノィル） —4— {4— [5 - (ジフルォロメチル） 一 1, 2, 4—ォ キサジァゾール一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） —4一 [4 - (5—シクロプロピル一 1， 2， 4ーォキサジ ァゾール—3—ィル） ピリミジン一 2 _ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） _4_ {4- [5- (メトキシメチル） — 1， 2, 4—ォキ サジァゾールー 3—ィル] ピリミジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— [4一 （5—メチル _ 1， 2， 4_ォキサジァゾ一ル —3—ィル） ピリミジン— 2—ィル] ピぺラジン、
1 - (4, 4—ジメチルペンタノィル） — 4— {4_ [5— (1—ヒドロキシシクロプロピル） ― 1, 2, 4—ォキサジァゾール—3—ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4_ジメチルペンタノィル） 一4— {4- [5- (ジメチルァミノ） 一 1, 2, 4—ォキ サジァゾール—3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— {4- [5— （メチルァミノ） _ 1， 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4, 4一ジメチルペンタノィル） 一4— [4- (1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] ピぺラジン、 又は
1一 （4, 4_ジメチルペンタノィル） 一 4— [4- (5—アミノー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル 一 3—ィル） ピリジン—2—ィル] ピぺラジンである前記 （2) 記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩、
(12) 式 （I)
R3一 R2一 — R1
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1は、 炭素数 3乃至 9の分岐の低級アルキル基 （該分岐のアルキル基どうしが互いに結合 して、 シクロアルキル基を形成していてもよい） を示し、
R2は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し、かつ、該ヘテロ原子の少 なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示し、
R3は、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロ ゲン原子又はシァノ基を示すか、或いは、前記置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリ一ル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基を示し、 また、 R2 及び R3は、 R 2及び R 3が一緒になつて、 式 （I I)
Figure imgf000014_0001
(式中、 Υは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基を示し、
R4は、 水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい） を示し、
は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
x2は、 酸素原子又は単結合を示し、
mは、 0乃至 4の整数を示す]] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする mG 1 uR 1アンタゴニスト、
(13) が、 酸素原子である前記 （12) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成 分とする mG 1 uR 1アンタゴニスト、
(14) R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 水素原子、 ァ ルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級 アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又は ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基 であるか、或いは、前記置換基群 αからなる群より選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃 4有する 5員のへテロア リール基である前記（12)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする mG 1 u R 1アン夕ゴニスト、
(15) R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 水素原子、 7 ルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級 アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又は ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基 である前記（12)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする mG 1 uR 1アン 夕ゴニスト。
(16) R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3が、 前記置換基群 αからなる群より選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び ¾素原子からなる 群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基である前記（12)記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする mG 1 uRlアンタゴニスト、 (17) R2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテコアリール基であり、 R3が、 前記置換基群 ひからなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基又はチアゾリル基である前記 （12)記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩を有効成分とする mG 1 uR 1アンタゴニスト、
(18) Xiが、 酸素原子であり、 R2及び R3が一緒になつて、 式 （I I)
Figure imgf000015_0001
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基である前記 （12)載の化合物又はその薬学的に許容され る塩を有効成分とする mG 1 uR 1アン夕ゴニスト、
(19) 式 （I— 1) で表される化合物が、 4— (4—メチルピリジン一 2 _ィル） _ 1ーピペラジ ンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 （4—シァノピリジン— 2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (ベンズォキサゾール— 2 _ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (6—クロ口ピリミジン一 4—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4— [4— (メトキシカルボニル） ピリジン— 2—ィル ] _ 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4一 （4—メトキシピリジン—2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （6—クロ口ピリダジン _ 3 _ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （4—ニトロピリジン一 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4_ (5—クロ口ピリジン—2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （6—メチルピリジン一 2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （6—メトキシピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 [4— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (5—メチルピリジンー2—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (4, 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプ 口ピルエステル、
4— (チアゾール—2—ィル； 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （6—クロ口ピリジン一 2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （3—メチルピリジン一 2_ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (ピリジン一 2—ィル） _ 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （ピリミジン— 2—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4— (4—アミノビリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— [4一 （ァセチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチ ルプロピルエステル、
4一 {4一 [(メトキシカルボニル）ァミノ]ピリジン一 2—ィル }一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4— (プロピオニルァミノ） ピリジン—2—ィル] — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4一 [4一 （ヒドロキシメチル） ピリジン— 2—ィル]) 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (ピリミジン— 4—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4— (4一 {5— [(1 S) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） _ 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 （4一 { 5 - [(1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] — 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン _2—^ Tル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1— ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—メトキシー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] _ 1 ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—シクロプロピル— 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] _ 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- {4- [5— （メトキシカルボニル） — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] ピリジン—
2—ィル } 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4 - {4- [5— （トリクロロメチル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2 ーィル } — 1一ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5 - (トリフルォロメチル） — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル] ピリジン— 2—ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4— (5—メトキシ— 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1 ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4 - [4- (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一2—ィル] 一 1ーピペラジン力 ルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—力ルバモイルー 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル]
— 1—ピペラジンカルボン酸' 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 -
4— {4- [5 - (ジメチルァミノ） — 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2— ィル } _ 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—ァミノ— 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2 _ィル] 一 1一 ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4 - {4- [5— （メチルァミノ） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィ ル} 一 1 _ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—ピペリジニル— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (3—メチル _ 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 5—ィル） ピリジン _ 2—ィル] — 1一 ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- (4- [5- (メチルァミノ） 一 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル— 3—ィル] ピリジン一2—ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4— (5—メチル _ 1， 2, 4—トリァゾ一ル— 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1—ピぺ ラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4- (テトラゾール _ 5—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2 ージメチルプロピルエステル、
4- {4- [5- (メチルチオ） 一 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
4— (2—メチルチアゾール—4一ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （5— t e r t—ブチル— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—^ Γル） 一 1—ピぺラジンカルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— (5—フエ二ルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル、
4- [5— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1—ピぺ ラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル、
4一 [5— （2—クロ口フエニル） 一 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1ーピペラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4 - (5 - t e r t一プチルー 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4- [5- (ピリジン— 3—ィル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1—ピぺラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
1 - (4, 4一ジメチルペンタノィル） 一 4- (4一シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4, 4 —ジメチルペンタノィル） 一 4一 (4一シァノピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン
1 _ (4， 4 —ジメチルペンタノィル） 一 4一 (4 —メチルビリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4 - {4-一 [5— (メトキシメチル） — 1， 2, 4—ォキ サジァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 (4, 4一ジメチルペンタノィル） —4一 [4一 （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール
—3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、 ·
1一 (4, 4—ジメチルペンタノィル） ー4一 （4一 { 5 - [(1 S) ーヒドロキシェチル] 一 1, 2, 4_ォキサジァゾール— 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） ー4一 （4一 { 5 - [(1 R) —ヒドロキシェチル] — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル—3—ィル } ピリジン _ 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4— {4一 [5— （ヒドロキシメチル） 一 1, 2, 4—才 キサジァゾ一ル一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 [4— (5—シクロプロピル一 1, 2, 4—才キサジ ァゾール— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1— (4, 4一ジメチルペンタノィル） 一4一 {4 - [5— (1—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—^ 0レ} ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 {4- [5— (ジフルォロメチル） 一 1， 2, 4—才 キサジァゾール _ 3—ィル] ピリジン—2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） —4一 [4 - (5—シクロプロピル一 1 , 2， 4一才キサジ ァゾール— 3—ィル） ピリミジン— 2—ィル] ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 {4_ [5- (メトキシメチル） — 1， 2， 4ーォキ サジァゾ一ルー 3—ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4一 [4一 （5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル —3—ィル） ピリミジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） — 4— {4一 [5— (1—ヒドロキシシクロプロピル） 一 1, 2， 4一才キサジァゾール— 3 _ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一4一 {4- [5- (ジメチルァミノ） 一 1， 2, 4—ォキ サジァゾール _ 3—ィル] ピリジン _ 2—^ 0レ} ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— {4- [5— （メチルァミノ） 一 1， 2, 4—ォキサ ジァゾ一ル一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4, 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 [4- (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、 又は
1 - (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一4一 [4— (5—アミノー 1, 2, 4—ォキサジァゾール _3—ィル） ピリジン—2—ィル] ピぺラジンである前記 （12) 記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩を有効成分とする mG 1 uR 1アンタゴニスト、
(20) 前記 （1) 乃至 （12) のいずれか 1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分とする痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛や慢性疼痛、 脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存及び/又はパーキンソン病、 胃腸疾患等の疾患の治療 剤及び Z又は予防剤、 に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、 本発明に係る化合物について更 に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピ.ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1ージメ チルプロピル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 ， 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチ ルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 _ェ チルブチル基、 1， 2 , 2 _トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2 _メチルプロピル基等が挙げら れる。
「低級アルコキシ基」 とは、 ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味 し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブ トキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、 例えば、 メチルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基等が 挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、前記定義の低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を 意味し、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピル スルホニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を意味し、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロへプチル基が 挙げられる。
本発明に係る式 （I )
Figure imgf000019_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物について、 更に開示するために、 式 （I ) において 用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説明する。
R 1が示す炭素数 3乃至 9の分岐アルキル基としては、 例えば、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1 , 1 —ジメチルプロピル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1一 ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチ ル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 _ェチルブチル基、 2—ェチルブ チル基、 1 , 2 , 2 _トリメチルプロピル基、 1 —ェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ、 こ れらのうち、 t e r t—ブチル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 イソプロピル基、 3 , 3 _ジメチ ルブチル基が好ましく、 t e r t —ブチル基又は 2， 2—ジメチルプロピル基が好ましい。
は酸素原子又は硫黄原子を示し、 としては、 酸素原子が好ましい。
X 2は、 酸素原子又は単結合を示す。 .
R 2は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原 子及び ¾素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し、かつ、該ヘテロ原子の 少なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示す。
R 2が示す「窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基」 としては、具体的には、例えば、 ピリジル基、 ピリミジニル基又はビラジニル基が挙げられる。
R 2が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃 至 3有し、 かつ、 該ヘテロ原子の少なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基」 として は、具体的には、例えば、ォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、 トリァゾリル基又はテトラゾリル基等が挙げられ、 これらのうち、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾ リル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基が好ましい。
R 3は、水素原子、アルカノィルァミノ基、メトキシカルボニルァミノ基、メトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基（該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロ ゲン原子又はシァノ基を示すか、或いは、前記置換基群 αより選択される置換基を 1又は 2有してい てもよい、窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素 原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5員のへテロアリール基を示す か、 或いは、 R 2及び R 3が一緒になつて、 式 （I I )
Figure imgf000020_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基を示す。
R 3が示す 「アルカノィルァミノ基」 とは、 前記定義のアルカノィル基とアミノ基とが結合した基 を意味し、 具体的には、 例えば、 ァセチルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 イソプロピルカル ボニルァミノ基等が挙げられる。
R 3が示す 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記定義の低級アルコキシ基とカルボニル基と が結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 イソ プロピルカルボニル基等が挙げられる。
R 3が示す 「低級アルコキシカルボニルァミノ基」 とは、 前記低級アルコキシカルポニル基とアミ ノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
R 3が示す 「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記定義の低級アルキルスルホニル基とァ ミノ基とが結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニ ルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
R 3が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、 前記定義の低級アルキル基中の水素原子の 1若しくは 3がヒドロキシ基又は前記定義のハロゲン原 子で置換された基を意味し、 具体的には、 例えば、 には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピ ル基、 プロピル基、 t e r t一ブチル基、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 ヒドロキシ メチル基又はヒドロキシェチル基等が挙げられる。 -
R 3が示す 「低級アルコキシ基」 とは、 前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、 具体的 には、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基等が挙げられる。
R 3が示す 「ハロゲン原子」 とは、 前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、 具体的には、 例 えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。
R 3が示す「窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリール基」とは、具体的には、例えば、 ピリジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラジニル基等が挙げられる。
R 3が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃 至 3有する 5員のへテロァリール基」とは、ヘテロァリ一ル基の構成原子のうち 1乃至 3が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子である 5員のへテロアリール基を意味 し、 具体的には、 例えば、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基又はテトラゾリ ル基等が挙げられる。
該窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロァリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か らなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5員のへテロァリール基は、前記置換基 群 αより選択される置換基を 1又は 2有レていてもよく、該 6員のへテロアリール基又は 5員のへテ ロアリール基がこれらの置換基を 2有する場合には、 これらは同一又は異なっていてもよい。
該置換基の 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシカルボニル基と同様の基を 意味し、 具体的には、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 イソプロピルカルボ ニル基等が挙げられる。
該置換基の 「低級アルキルスルファニル基」 とは、 前記定義の低級アルキル基とスルファニル基と が結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基又はィ ソプロピルスルファニル基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、 前記定義の低級アルキル基が前記定義のハロゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換さ れた基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 トリフルォロメチル 基、 トリクロロメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基、 1ーヒ ドロキシ _ 1ーメチル—ェチル基、 ジフルォロメチル基等が挙げられる。
該置換基のシクロアルキル基とは、前記定義のシクロアルキル基と同様の基を意味し、具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等が挙げられ、 また、 該シクロアル キル基は、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい。
該置換基の 「モノ低級アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の水素原子の 1つが前記定義の低級ァ ルキル基で置換された基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基又はイソ プロピルアミノ基等が挙げられる。
該置換基の 「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の水素原子の 2つが、 同又は異なる前記 定義の低級アルキル基で置換された基を意味するか、或いは、 同一又は異なるこれらの低級アルキル 基どうしが互いに結合して形成する 5乃至 7員環を意味し、具体的には、例えば、ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基又はホモピペリジニル 基等が挙げられる。
R 2及び R 3が一緒になつて形成する式 （I I )
Figure imgf000022_0001
について説明する。
Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を意味し、 これらのうち、 酸素原子が好ましい。
R5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す
R5が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等が挙げられる。
R5が示す 「低級アルコキシ基」 とは、 前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、 具体的 には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基等が挙げられる。
R5が示す 「ハロゲン原子」 とは、 前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、 具体的には、 例 えば、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子等が挙げられる。
mは、 0乃至 4の整数を意味し、 mが 0又は 1が好ましい。
式 （I) で表される化合物であって、 1— (3, 3—ジメチルー 1 _ォキソプチル） —4一 （2— ピリジニル） —ピペラジン、 1 _ (3—メチル一 1 _ォキソプチル） 一 4一 （2—ピリジニル） —ピ ペラジン、 1 _ (3—メチル 1—ォキソブチル）一4— (2—ピリミジニル）ーピペラジン、 1一'（3， 3—ジメチルー 1一才キソブチル） —4一 （2—ピリミジニル） ーピペラジン、 1— (3， 3—ジメ チル— 1一才キソブチル） —4— [4- (トリフルォロメチル） 一 2—ピリジニル] —ピペラジン、 4- [5- (ヒドロキシメチル） _ 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル] — 1—ピぺラジン力 ルボン酸 1， 1—ジメチルェチルエステル、 4— [5— (3—クロ口— 2—チェニル） — 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル ]_ 1ーピペラジ カルボン酸 1, 1—ジメチルェチルエステル、 4 - [5 - (3—ブロモ—2—フラニル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3 _ィル] _ 1—ピぺ ラジンカルボン酸 1， 1—ジメチルェチルエステル、 4— [5— （クロロメチル） — 1, 2, 4- ォキサジァゾール— 3 _ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 1, 1ージメチルェチルエステルであ る場合は、 本発明に係る化合物 （I) から除かれる。
本発明に係る化合物の好ましい態様としては、 以下の （A) の場合が挙げられる。
(A) 式 （I) で表される化合物のうち、 1一 （3, 3—ジメチル— 1一才キソブチル） —4— (2 —ピリジニル） —ピペラジン、 1— (3—メチルー 1一才キソブチル） 一 4— (2—ピリジニル） ― ピぺラジン、 1 _ (3 _メチル 1 _ォキソプチル） 一 4一 （2—ピリミジニル） ーピペラジン、 1一 (3， 3—ジメチルー 1 _ォキソプチル） —4— (2—ピリミジニル） ーピペラジン、 1— (3， 3 一ジメチルー 1一才キソブチル） 一 4一 [4— (トリフルォロメチル） —2—ピリジニル] —ピペラ ジンである化合物を除いた場合、 及び上記式 （I) において、 X2が酸素原子であり、 かつ、 R1が t e r t一ブチル基である化合物を除いた場合。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（ I )で表される化合物が、上記（A) の場合であって、 かつ、 が酸素原子である場合が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、例えば、式（ I )で表される化合物が上記（A) の場合であって、 Xiが酸素原子であり、 R 2が窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基 であり、 かつ、 R 3が水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカ ルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低 級アルキル基は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 ァ ミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基であるか、 或いは、 置換基群 αより選択される置換基を 1又は 2 有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及 0¾素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロァリ一ル基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（ I )で表される化合物が、上記（Α) の場合であって、 X iが、 酸素原子であり、 R 2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリー ル基であり、 かつ、 R 3が、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メト キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基， ニトロ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又は八ロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ 基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（ I )で表される化合物が，上記（A) の場合であって、 が、 酸素原子であり、 R 2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリー ル基であり、 かつ、 R 3が、 置換基群ひより選択される置換基を 1又は 2有していてもよい、 窒素原 子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテ ロアリール基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、 例えば、 が、 酸素原子であり、 R 2が、 窒 素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 かつ、 R 3が、 置換基群ひより選択される 置換基を 1又は 2有していてもよい、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 テ トラゾリル基又はチアゾリル基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（ I )で表される化合物が、上記（A) の場合であって、 X：が、 酸素原子であり、 かつ、 R 2及び R 3が一緒になつて、 式 （I I )
Figure imgf000023_0001
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R 5は低級アルキル基、 低級アルコキシ基 又はハロゲン原子を示す） で表される基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（I )で表される化合物が、上記（A) の場合であって、 が酸素原子であり、 R 3が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選 択されるヘテロ原子を環内に 1乃至 4有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロァリール基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（ I )で表される化合物が、上記（A) の場合であって、 X ,が酸素原子であり、 かつ、 R 3がォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基又はピ リジニル基である場合が挙げられる。
また、本発明に係る mG 1 u R 1アン夕ゴニストとしての好ましい態様としては、 mG 1 u R 1ァ ンタゴニストカ 式（ I )で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である場合が挙げられる。 本発明に係る mG u 1 R 1アン夕ゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、 mG 1 u R 1アンタゴニストが、 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、 かつ、 X ！が酸素原子である場合が挙げられる。
本発明に係る mG 1 u R 1アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、 mG 1 u R 1アンタゴニストが、 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、 かつ、 X が酸素原子であり、 R 2が窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R 3が、 水素 原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニル基、 力ルバモイル 基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキ シ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又は シァノ基であるか、 或いは、 前記置換基群 αより選択される置換基を 1又は 2有していてもよい、 窒 素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員の ヘテロァリール基である場合が挙げられる。
本発明に係る mG 1 u R 1アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、 mG 1 u R 1アンタゴニスト力 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、 かつ、 X が酸素原子であり、 R 2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり， R 3が、 水 素原子、 アルカノィルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 メトキシカルポニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロ キシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又 はシァノ基である場合が挙げられる。
本発明に係る mG 1 u R 1アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、 mG 1 u R 1アン夕ゴニストが、 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、 かつ、 X iが酸素原子であり、 R 2が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R 3力 置 換基群 αより選択される置換基を 1又は 2有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び 素原子から なる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基である場合が举 げられる。
本発明に係る mG 1 u R 1アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、 mG 1 u R 1アン夕ゴニストが、 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、 かつ、 X が酸素原子であり、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R 3が、 置換基群 αより選択される置換基を 1又は 2有していてもよい、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ト リァゾリル基、 テトラゾリル基又はチアゾリル基である場合が挙げられる。
本発明に係る mG 1 u R 1アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、 mG 1 u R 1アンタゴニストが、 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、 かつ、 X i力^ 酸素原子であり、 R 2及び R 3が一緒になつて、 式 （I I )
Figure imgf000024_0001
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R 5は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物として.は， 具体的には、 例えば、 .
4ー （4—メチルピリジン一 2 _ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （4一シァノピリジン— 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （ベンズォキサゾール _ 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (6—クロ口ピリミジン一 4一ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 [4一 （メトキシカルボニル） ピリジン—2—ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4一 （4—メトキシピリジン _2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル、
4— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （4—ニトロピリジン—2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （6—メチルピリジン— 2—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (6—メトキシピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4— [4一 （トリフルォロメチル） ピリジンー2—ィル] — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (5—メチルピリジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （4， 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプ 口ピルエステル、
4一 （チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4ー （6—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2、 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （3—メチルピリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (ピリジン— 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （ピリミジン _2_ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4— (4—アミノピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- [4- (ァセチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチ ルプロピルエステル、 . .
4— {4— [(メトキシカルボニル）ァミノ]ピリジン一 2—ィル }_ 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4一 （プロピオニルァミノ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— [4— (ヒドロキシメチル） ピリジン一 2—ィル]) 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4一 （ピリミジン一 4—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4- (4- { 5 - [(1 S) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1, 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） _ 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 （4— {5- [(1 R) _ 1ーヒドロキシェチル] — 1, 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル } ピリジン— 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1一 ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—メトキシ一 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2 Γル] ー 1 —ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—シクロプロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— {4_ [5- (メトキシカルボニル） — 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン—
2—ィル } 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- {4- [5— （トリクロロメチル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン— 2 —ィル } — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- {4- [5— （トリフルォロメチル） — 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } _ 1一ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— ( 5—メトキシ— 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1 ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4 _ [4一 （1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3 _ィル） ピリジン—2—ィル] — 1ーピペラジン力 ルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—力ルバモイル— 1， 2, 4—ォキサジァゾール—3—ィル） ピリジン—2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5 - (ジメチルァミノ） 一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2— ィル } 一 1一ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—ァミノ— 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン—2—ィル] — 1— ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4 - {4- [5— (メチルァミノ） — 1, 2， 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン一 2—ィ ル} — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4— [5— （ピロリジン一 1一ィル） ー 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル] ピリジン 一 2—ィル } 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （3—メチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） ピリジン— 2—ィル] ― 1一 ピぺラジンカルボン酸 2, ·2—ジメチルプロピルエステル、 ·
4一 {4_ [5— （メチルァミノ） 一 1, 2， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4— (5—メチルー 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピぺ ラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (テトラゾールー 5 _ィル） ピリジン _2—ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2 ージメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5 - (メチルチオ） _ 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } _ 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
4一 （2—メチルチアゾールー 4_ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （5— t e r t—ブチル— 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— (5_フェニル— 1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4- [5— (2， 2—ジメチルプロピル） _ 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1—ピぺ ラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル、
4— [5— (2—クロ口フエニル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一3—ィル] — 1—ピペラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4一 （5— t e r t—プチル一 1, 2, 4—トリァゾール— 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— [5— （ピリジン— 3 _ィル） — 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] — 1ーピペラジン カルボン酸 t e r t—プチルエステル、
1— (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一4— (4—シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、 1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— (4一シァノピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン 1— (4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一 4— (4一メチルピリジン一2—ィル） ピぺラジン、 1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） —4— {4- [5— (メトキシメチル） — 1, 2, 4—ォキ サジァゾ一ル— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 (4, 4—ジメチルペンタノィル） ー4一 [4— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール _3_ィル） ピリジン _ 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） —4— (4- { 5 - [(1 S) — 1—ヒドロキシェチル] ― 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル } ピリジン—2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4_ジメチルペンタノィル） 一 4— (4- { 5 - [(1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1, 2, 4 _ォキサジァゾール一 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4, 4一ジメチルペンタノィル） 一 4_ {4一 [5 - (ヒドロキシメチル） — 1， 2, 4—ォ キサジァゾール— 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4, 4_ジメチルペンタノィル） 一4— [4— (5—シクロプロピル _ 1， 2， 4一才キサジ ァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） 一4一 {4- [5 - ( 1ーヒドロキシ _ 1ーメチルェチル） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ ^"ル—3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、 -
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） _4_ {4- [5— (ジフルォロメチル） _ 1， 2, 4—ォ キサジァゾ一ル _ 3—ィル] ピリジン—2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） —4一 [4一 （5—シクロプロピル一 1, 2, 4—才キサジ ァゾール— 3—ィル） ピリミジン— 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4, 4一ジメチルペンタノィル） —4一 {4 - [5- (メトキシメチル） —1, 2， 4ーォキ サジァゾールー 3—ィル] ピリミジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） —4一 [4一 （5—メチル— 1， 2， 4—ォキサジァゾール —3—ィル） ピリミジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— {4— [5— (1—ヒドロキシシクロプロピル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3 _ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1 - (4， 4—ジメチルペンタノィル） —4一 {4- [5- (ジメチルァミノ） —1, 2, 4—ォキ サジァゾ一ル—3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1 - (4, 4一ジメチルペンタノィル） _4一 {4_ [5— （メチルァミノ） 一 1, 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1 - (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— [4一 （1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、 又は
1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） —4— [4- (5—アミノー 1， 2, 4—ォキサジァゾール 一 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] ピぺラジン等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物 （I一 1)
Figure imgf000028_0001
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することがで さる。
Figure imgf000028_0002
(1-1)
[式中、 Ha 1は、 ハロゲン原子を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 1 )
本工程は、 化合物 （1) とピペラジン誘導体 （2) とを反応させることにより、 化合物 （3) を製 造する方法である。 化合物 （1) における Ha 1は、 ハロゲン原子を示し、 具体的には、 例えば、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子等が挙げられる。
化合物 （1) 及び （2) は、 市販品を用いるか、 或いは、 市販品を原料として、 当業者に周知の方 法、 これに準じた方法又はごれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
化合物 （1) としては、 例えば、 2—フルオロー 4_メチルピリジン、 2—クロロー 4-シァノビ リジン、 2—クロ口ベンゾォキサゾ一ル、 4, 6—ジクロ口ピリミジン、 2—クロ口イソニコチン酸 メチル、 2—クロロー 4ーメトキシピリジン、 3, 6—ジクロロピリダジン、 2—クロロー 4一二ト 口ピリジン、 2， 5—ジクロ口ピリジン、 2—クロ口一 6—メチルピリジン、 2—クロロー 6—メト キシピリジン、 2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ピリジン、 2—クロロー 5—メチルピリジ ン、 2—クロロー 4, 6—ジメチルピリミジン、 2—ブロモチアゾール、 2， 6—ジクロ口ピリジン、 2—クロロー 3—メチルピリジン、 2—クロロー 4一シァノピリミジン等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物 （2) の量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常 2乃至 10当 量、 好ましくは、 2乃至 5当量である。
反応溶媒は、 無溶媒または反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチ ルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 エタノール、 ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、 通常室温乃至 200度、 好ましくは、 100度乃至 1 50度である。
反応時間は、 通常 1乃至 10時間、 好ましくは、 1乃至 4時間である。
このようにして得られる化合物（3) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮，再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離することなく、 次工程に付 すことができる。
(工程 2 )
本工程は、 前記工程 1で得られた化合物 （3) と化合物 （4) とを反応させることにより、 本発明 に係る化合物 （I一 1) を製造する方法である。
本工程における反応は、 文献記載の方法、 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸 善、 1983年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス （C omp r e h e n s i V e O r g an i c Syn t h e s i s)、第 6卷、 P e r g amon P r e s s社、 1991年、等）、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよ く、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、 混合酸無水物法、 酸クロリド法、 カルポジイミド法等により行うことができる。 このようなアミド形 成試薬としては、例えば塩化チォニル、塩化ォキザリル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一メチル _2—ブロモピリジニゥムアイオダイド、 N, N' —カルボニルジイミダゾ一ル、 ジフエ ニルフォスフォリルクロリド、 ジフエニルフォスフォリルアジド、 N, N' 一ジスクシ二ミジルカル ボネート、 N, N' —ジスクシ二ミジルォキザレート、 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミド塩酸塩、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル又はべンゾトリァゾー 1一 ィル—ォキシートリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイト等が挙げ られ、 中でも例えば塩化チォニル、 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド又はべンゾトリァゾ一 1ーィルーォキシートリ ス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイト等が好適である 6 またアミド 形成反応においては、 上記アミド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよい。 用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N， N _ジィソプロピル ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 3 ゥンデカー 7—ェン （D B U)、 1 , 5— ァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン （D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン等 が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特に例えばトリエヂルァミン又は N， N—ジイソプロピルエヂルァミンまたはピリジンが好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、 N—ヒドロキ シスクシンイミド、 N—ヒドロキシー 5—ノルボルネン一 2， 3—ジカルポキシイミド又は 3—ヒド 口キシー 3 , 4—ジヒドロ一 4一ォキソ— 1， 2 , 3—ベンゾトリアゾール等が挙げられ、 中でも例 えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物 （4 ) 又はその反応性誘導体の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他 の反応条件により異なるが、 化合物 （3 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは、 2乃 至 1 0当量である。
用いられる化合物 （4 ) は、 市販品を用いるか、 或いは、 市販品を原料として、 当業者に周知の方 法、 これに準じた方法により製造することもできる。
化合物 （4 ) としては、 例えば、 3—シクロへキシルプロピオン酸、 3—シクロペンチルプロピオ ン酸、 3—ノルァダマンタンカルボン酸、 2， 2 , 3 , 3 —テトラメチルシクロプロパンカルボン酸、 4—メチルペンタン酸、 シクロへキシルカルボン酸、 3 , 3—ジメチルブチル酸、 4， 4ージメチル 吉草酸等が挙げられる。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異 なるが、通常化合物.（3 ) 1当量に対して、通常 1乃至 5 0当量、好ましくは 2乃至 1 0当量である。 用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、 化合物 （3 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは 2乃至 1 0当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常 化合物 （3 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは 2乃至 5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 クロ口 ホルム、塩化メチレン、 ピリジン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジォキサン、 トルエン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうち、 ピリジン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフランが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常一 7 8度乃至 1 5 0度、 好ましくは 0度乃至 5 0度である。 本工程における反応時間は、 通常 3 0分乃至 7日間、 好ましくは、 3 0分乃至 1 2時間である。 本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、 1種又はそれ以上組み合わせて、 使用することができる。
このようにして得られる化合物 （I 一 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 1 0 )
Figure imgf000031_0001
(1-10)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造する できる。
Figure imgf000031_0002
Λ
R3- NH (") , R3 R2 N N-LQ-R1
工程 3 _ 1
(R4)m
α-ιο)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 3— 1 )
本工程は、 化合物 （4一 1 ) と前記工程 1で得られた化合物 （3 ) とを反応させることにより、 本 発明に係る化合物 （I— 1 0 ) を製造する方法である。 t
本工程において用いられる化合物 （4—1 ) としては、 具体的には、 例えば、 クロロギ酸ネオペン チル、 クロロギ酸ペンチル、 クロロギ酸 2—メチルプロピル、 クロロギ酸ブチル等が挙げられる。 化合物 （4—1 ) は、 市販品を用いるか、 或いは、 市販品を原料として当業者に周知の方法により 製造することができる。
用いられる化合物 （4一 1 ) の量は、 化合物 （3 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好まし くは、 1乃至 5当量である。
また、 本工程における反応は、 塩基の存在下で行ってもよい。
用いられる塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 Ν， Ν—ジイソプロピ ルェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν, Ν - ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力— 7—ェン （D B U)、 1 , 5 ーァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン（D B N)等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン等 が挙げられ、 これらのうち、 ピリジン又はトリェチルァミン等が好ましい。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 クロ口ホルム、 塩化 メチレン、 ピリジン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムァ ミド、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 トルエン、 ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、 これら のうち、 クロ口ホルム力好ましい。
反応温度は、 通常— 7 8度度乃至 1 5 0度、 好ましくは、 0度乃至 5 0度である。
反応時間は、 通常 3 0分乃至 4 8時間、 好ましくは、 6時間乃至 2 4時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 1 0 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 また、 本発明に係る化合物 ·（ I— 2 )
Figure imgf000032_0001
[式中、 Yは、 窒素原子又は C Hを示し、 他の記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以 下の方法によって、 製造することができる。
Figure imgf000032_0002
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 3 )
本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 2で得られた化合物 （1— 1 ) 又は前記工程 3— 1で得られた 化合物（I― 1 0 )に含まれる化合物（I a )とヒドロキシァミン塩酸塩とを反応させることにより、 化合物 （5 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリム、 水酸化ナトリウ ム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、ヒドロキシァミン塩酸塩 1当量に対して、通常 1乃至 5当量、好ましくは、 1乃至 2当量である。
ヒドロキシァミン塩酸塩の量は、化合物（I a ) 1当量に対して、通常 1乃至 5当量、好ましくは、 1乃至 2当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 メタノ ール等が挙げられる。
反応温度は、 通常一 2 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 室温乃至溶媒の沸点温度である。 反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは、 2時間乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物（ 5 )·は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離することなく、 次工程に付 すことができる。
(工程 4 )
本工程は、 前記工程 3で得られた化合物 （5 ) と化合物 （6 ) とを反応させて、 本発明に係る化合 物 （I一 2) を製造する方法である。
本工程に用いられる化合物 （6) の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 2乃至 50当量であ る。
化合物 （6) としては、 例えば、 無水酢酸、 トリクロ口酢酸無水物、 トリフルォロ酢酸無水物、 ブ 口ピオン酸無水物等が挙げられる。
反応溶媒は、 無溶媒または反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 テトラ ヒドロフラン、 ピリジン、 トルエン等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1時間乃至 48時間、 好ましくは、 2時間乃至 5時間である。
また、 本工程において、 化合物 （6) の代わりに化合物 （6— 1) R3C (O) C 1を用いてもよ い。
本工程において用いられる化合物 （6— 1) の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ピリジン、 トリエヂ ルァミン、 トルエン等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1時間乃至 48時間、 好ましくは、 1時間乃至 5時間である。
また、 本工程において、 化合物 （6) 又は化合物 （6— 1) の代わりに、 化合物 （6_2) R3C (O) OMeを用いてもよい。
本工程において用いられる化合物 （6— 2) の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 当量、 好ましくは 1乃至 2当量である。
化合物 （6— 2).を用いて反応を行うに際しては、 反応系中に塩基を加えてもよい。
該塩基の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 1乃至 3当量、 好ましくは、 1乃至 1. 5当量 である。
該塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 0. 5乃至 5時間、 好ましくは、 0. 5乃至 2時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （I一 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—3)
Figure imgf000033_0001
(1-3)
は、 例えば. 以下の方法によって製造することができる。 CH3(CH2)nN02
Figure imgf000034_0001
[式中、 nは、 1乃至 3 の整数を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 5)
本工程は、 トリェチルァミンの存在下、 前記化合物 （I a)、 ニトロアルカン及びイソシアン酸フ ェニルとを反応させて、 本発明に係る化合物 （I一 3) を製造する方法である。
本工程において用いられるニトロアルカンの量は、'化合物 （I a) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
本工程において用いられるイソシアン酸フエ二ルの量は、 化合物 （I a) 1当量に対して、 通常 2 乃至 10当量、 好ましくは 2乃至 4当量である。
本工程において用いられるトリェチルァミンの量は、 化合物 （I a) 1当量に対して、 通常 0. 0 1乃至 0. 5当量、 好ましくは 0. 01乃至 0. 1当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 ベンゼ ン、 キシレン等が挙げられる。
反応温度は、 通常室温乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1乃至 24時間、 好ましくは、 2乃至 5時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—3) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、. 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離することができる。
また、 本発明に係る化合物 （I一 4)
Figure imgf000034_0002
(工程 6)
本工程は、 前記工程 3で得られた化合物 （5) と化合物 （7) とを反応させることにより、 本発明 に係る化合物 （I一 4) を製造する方法である。 本工程において用いられる化合物（7 )としては、イソチォシアン酸メチル、イソチアン酸ェチル、 イソチアン酸プロピル等が挙げられる。
用いられる化合物 （7 ) の量は、 化合物 （5 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 3当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されない力 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、 通常室温乃至 1 5 0度、 好ましくは、 8 0乃至 1 2 0度である。
反応時間は、 通常 1乃至 1 0時間、 好ましくは、 1乃至 5時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—4 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離することができる。
本発明に係る化合物 （I一 5 )
Figure imgf000035_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] は、 例えば、 以下の方法によって製造することができる
Figure imgf000035_0002
(工程 7 )
本工程は、 塩基の存在下、 前記化合物 （I a ) とヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩とを反応 させて、 化合物 （8 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリ ゥム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （I a ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるヒドラジン塩酸塩の量は、 化合物 （l a ) 1当量に対して、 通常 1乃 1 0当量、 好ま しくは、 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ェタノ「ル、 メタノ —ル等が挙げられる。 反応温度は、 通常一 2 0乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1乃至 4 8時間、 好ましくは、 2乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物 （8 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程 8 )
本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （8 ) と化合物 （9 ) とを反応させて、 本発明に係る化合物 ( 1 - 5 ) を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物 （9 ) の量は、 化合物 （8 ) 1当量に対して、 通常 2乃至 5 0当量であ る。
化合物 （9 ) としては、 例えば、 無水酢酸、 トリクロ口酢酸無水物、 トリフルォロ酢酸無水物、 ブ ロピオン酸無水物等が挙げられる。
反応溶媒は、 無溶媒または反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 テトラ ヒドロフラン、 ピリジン、 トルエン等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは、 2時間乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物 （1—5 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （I 一 6 )
Figure imgf000036_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] は、 例えば、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000036_0002
[式中、 TM Sは卜リメチルシリル基を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 9 )
本工程は、 触媒量の酸化ジブチルスズ （I V) の存在下、 前記化合物 （I a ) とトリメチルシリル アジドとを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （1 _ 6 ) を製造する方法である。
本工程において用いられるトリメチルシリルアジドの量は、 化合物 （I a ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 2乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 キシレン 等が挙げられる。 . ·
反応温度は、 通常室温乃至溶媒の沸点温度度、 好ましくは 8 0度乃至溶媒の沸点温度度である。 反応時間は、 通常 1乃至 8 0時間、 好ましくは、 5乃至 2 4時間である。
このようにして得られる化合物 （I一 6 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係るピぺラジン化合物は、 薬学的に許容される塩として存在することができ、 当該塩は、 前記 （I ) 及びそれに包含される （I a )、 （1— 1 0 )、 （1—1 )、 （1—2 )、 （1—3 )、 （1—4 )、 ( 1 - 5 ) 又は （1—6 ) で表される化合物を用いて、 常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等のハロ ゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンス ルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリ—ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェ ン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸 塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有してい る場合には、 当該化合物を塩基で処理することによつても、相当する薬学的に許容される塩に変換す ることができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリゥム、カリウム等のアル力リ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルアミ ン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよ レ^
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従つて行うことができる。
また、 本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾 何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。 これらの異性体は、すべて本発明に 係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る 化合物に包含されることは言うまでもない。
なお、 本発明に係る化合物は、 該化合物中の芳香族水素をトリチウムに、 メチル基を3 H 3 C、 1 4 C H 3、 H C H 3に、 フッ素を1 8 Fに、 カルボニル基の炭素を1 1 C等のアイソトープに変換すること によりラジオラベル体として用いることもできる。
本発明に係る化合物は、 mG 1 u R 1阻害作用を有するが、 ここで、 「mG 1 u R 1阻害作用」 と は、 mG 1 u R 1の機能を阻害するものであればよく、 例えば、 mG 1 u R 1拮抗作用を有するもの や、 非競合的であって、 mG 1 u R 1受容体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
一般式 （I ) で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投 与に適する形態に製剤化することにより、 これを用いた痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳 梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン 病又は胃腸障害の治療および Z又は予防剤を提供する。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤 を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通 常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン 、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロー.ス、 トウモロ コシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソル ビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシェチレ ン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤 等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体 製剤にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や 保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％ の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよ い。
本発明化合物は代謝障害及び 又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することが できる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々の異なる時に又は同時に、 分割さ れた又は単一の製剤で投与することができる。 したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の 全てを含むと解釈すべきであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。
本発明の化合物は、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障 害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害等に有効な薬剤 （ 以下、 「併用用薬剤」 という。 ） と組み合わせて使用することができる。 かかる薬剤は、 前記疾病の 予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能である。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることがで きる。 しかしながら、 コンビネーション療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤 とを、 投与対象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよい。 それ らは、 時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾 患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投 与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては 、 例えば、 1 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投 与、 3 )本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での 時間差をおいての投与、 4 )本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の異なる投与経路での同時投与、 5 )本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2 種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、 本発明の化合物；併用用薬剤の順序 での投与、 あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は 、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なる力 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜10 Omg/kg、 好ましくは 0. 03〜 1 m g_ k gを 1〜数回に分 けて、 また非経口投与の場合は、 0. 001〜； L OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜0. lmg Z k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
(実施例）
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによ つて何ら限定されるものではない。
製剤例 1
実施例 1の化合物 10部、重質酸化マグネシウム 1 5部及び乳糖 75部を均一に混合して、 350 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。 製剤例 2
実施例 1の化合物 45部、 澱粉 1 5部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコー ル 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破碎造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1410乃 至 1 77 の大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアりン酸カルシウム 3 部を加えて圧縮成形し直径 1 Ommの錠剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステアリン酸カルシ ゥム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸力 ルシゥム混合懸獨液を加えて糖衣綻を作製する。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、 和光純薬社 Wa koge 1 (登録商標） C一 3
00またはバイオタ一ジ社製 KP— S i 1 (登録商標） S i 1 i c aプレパックドカラムを用いた。 分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製 K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， Ar t. 5744 を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製 Ch r oma t o r e x (登録商標） NH ( 100— 250 m e s hまたは 200 _ 350 m e s h) を用いた。
iH— NMRは Va r i an社製 Gem i n i (200MHz、 300MHz)、 Me r c u r y (400MHz), I nov a (400MHz) を使用し、 テトラメチルシランを標準物質として用 いて測定した。またマススぺクトルは Wa t e r s社製 m i c r oma s s ZQを使用しエレクトロ スプレイイオン化法 （ES I) 又は大気圧化学イオン化法 （APC I) で測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
1一 B u ：イソブチル基
n -B u ： n -ブチル基
t— B u ： t e r t -ブチル基
B o c ： t e r t一ブトキシカルボニル基
M e ：メチル基
E t ：ェチル基
P h ： フエニル基
i -P r ：イソプロピル基 - n-P r ： n—プロピル基 CDC 13：重クロ口ホルム
CD3OD：重メタノール
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
s ： シンクレツ卜
d ：ダブレツ卜
d d ：ダブルダブレツト
d t ：ダブルトリプレツト
d d d：ダブルダブルダブレツト
Se p t :セプテツト
t ： トリプレツト .
m ：マルチプレット
b r ：ブロード
b r s ：ブロードシングレツト
q ：カルテツ卜
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
実施例 1
Figure imgf000040_0001
4_ (4一メチルピリジン— 2—ィル） —1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4 _メチルピリジン 645mgとピペラジン 1.77 gをジメチルスルホキシド 6m Lに溶解し、 100 にて 14時間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水ついで飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をピリジン 3 mLに溶解し、 クロロギ酸ネオペンチル 0. 144mLを加え、 室温にて 1時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサン =7 Z3) にて分離精製し、 表題化合物 118mgを無色油状物として得た。
!HNMR (30 OMH z, CDC 13. (5 p pm)： 0. 96 (9H, s)， 2. 27 (3H， s)， 3. 52 - 3. 963 (8 H, m)， 3. 82 (2H， s ), 6. 48 ( 1 H, s)， 6. 51 ( 1 H, d， J = 5. OH z), 8. 06 (1H， d, J = 5. 0Hz)
ES I -MS (m/e) : 292. 2 [M + H] 十
実施例 2
Figure imgf000041_0001
4一 （4—シァノピリジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2 _クロ口一 4—シァノピリジンを用レ 実施例 1と 同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
!HNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 0. 97 (9H, s), 3. 62 (8H， s), 3. 83 (2H， s)， 6. 80 ( 1 H, d， J = 5. 0Hz)， 6. 8 1 ( 1 H, s)， 8. 29 (1 H, d， J = 5. 0Hz)
E S I -MS (m/e) : 303. 3 [M + H] +
実施例 3
Figure imgf000041_0002
4—— (ベンズォキサゾールー 2 _ィル） 一 1 __ピペラジンカルボン酸 _2, 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4—メチルピリジンの代わりに 2—クロ口ベンゾォキサゾールを用レ 実施例 1と同 様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 97 (9H, s ), 3. 63— 3. 72 (8 H, m)， 3. 84 (2 H, s)， 7. 02— 7. 07 (lH， m), 7. 16— 7. 21 ( 1 H, m), 7. 27 (1H, d, J = 7. 2Hz), 7. 37 ( 1 H， d, J = 7. 9Hz)
E S I -MS (m/e) : 318. 3 [M + H] +
実施例 4
Figure imgf000041_0003
4一 （6—クロ口ピリミジン一 4一ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 4, 6—ジクロロピリミジンを用レ^実施例 1と同様 の方法により表題化合物を無色固体として得た。
!HNMR (300MHz, CDC 13, <5 p pm) : 0. 96 (9H， s), 3. 59 - 3. 69 (8 H, m), 3. 83 (2H, s), 6. 5 1 ( 1 H, s), 8. 40 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 3 13. 3 [M + H] +
実施例 5 · ·
Figure imgf000042_0001
4- [4- (メトキシカルボニル） ピリジン一 2 _ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル
2—フルオロー 4 _メチルピリジンの代わりに 2—クロ口イソニコチン酸メチルを用レ 実施例 1と 同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13， δ ρ pm) ： 0. 97 (9Η， s), 3. 53 (8Η， s), 3. 83 (2 Η, s)， 3. 93 (3Η， s)， 7. 1 6 ( 1 Η, d, J = 5. 2Hz), 7. 24 (1 H, s), 8. 30 (lH， d, J = 5. 2Hz)
E S I一 MS (m/e) : 336. 2 [M + H] +
実施例 6
Figure imgf000042_0002
4— (4—メトキシピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—クロロー 4—メトキシピリジンを用い、実施例 1 と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
!HNMR (300MHz, CDC 13, δ P pm) : 0. 96 (9Η, s)， 3. 51— 3. 55 (4 H， m), 3. 60- 3. 63 (4H, m), 3. 82 (3H, s), 6. 1 1 ( 1 H， d， J =2. 0Hz)， 6. 29 (1 H, dd， J =2. 0 and 5. 8Hz), 8. 04 (1H， d, J =5. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 308. 1 [M + H] +
実施例 7
Figure imgf000042_0003
4一 （6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル
2—フルオロー 4—メチルピリジンの代わりに 3， 6—ジクロロピリダジンを用い、実施例 1と同様 の方法により表題化合物を無色固体として得た。
XHNMR (300MHz, CDC ", <5 p pm) ： 0. 96 (9H, s ), 3. 65 (8H, s)， 3. 83 (2H, s)， 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) 7. 25 (1H， d， J = 9. 6H z) · ·
E S I— MS (m/e) : 3 13. 3 [M + H] + 実施例 8
Figure imgf000043_0001
4一 （4一二トロピリジン— 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—クロ口 _4一二トロピリジンを用レ 実施例 1と 同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
'HNMR (300MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 97 (9H, s)， 3. 62— 3. 7 1 (8
H， m), 3. 84 (2H， s), 7. 29 ( 1 H， d, J = 5. 3Hz)， 7. 32 ( 1 H， s)， 8.
39 (1H， d， J = 5. 3Hz)
E S I -MS (m/e) : 323. 3 [M + H] +
実施例 9
Figure imgf000043_0002
4— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2, 5—ジクロ口ピリジンを用レ^実施例 1と同様の 方法により表題化合物を無色油状物として得た。
!R MR (300 MHz, CDC 13> δ p p m)： 0. 96 (9H， s)， 3. 51-3. 54 (4 H, m), 3. 60- 3. 63 (4H， m), 3. 82 (2H, s)， 6. 59 ( 1 H, d, J =8. 9H z), 7. 44 ( 1 H, dd, J = 2. 6 and 8. 9Hz), 8. 12 ( 1 H, d， J =2. 6 H z )
E S I -MS (m/e) : 312. 1 [M + H] +
実施例 10
Figure imgf000043_0003
4— (6—メチルピリジン一 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル
2一フルォロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—クロロー 6—メチルピリジンを用い、実施例 1と 同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
LHNMR (300MHz, CDC 13, S P pm) ： 0. 96 (9H, s)， 2. 40· (3Η, s ), 3. 49 - 3. 63 (8H， m), 3. 82 (2 H, s)， 6. 44 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz), 6. 52 (1H， d， ： :7. 4Hz), 7. 37 - 7. 42 ( 1 H， m)
E S I一 MS (m/e) 292. 1 [M + H] +
実施例 1 1
Figure imgf000044_0001
4一 （6—メトキシピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—クロロー 6—メトキシピリジンを用い、実施例 1 と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13> (5 p p m)： 0. 96 (9H, s), 3. 52 - 3. 63 (8 H, m), 3. 82 (2H, s)， 3. 87 (3H， s)， 6. 10-6. 18 (2H, m), 7. 39 -7. 44 (1H, m)
E S I - MS (m/e) : 308. 2 [M + H] +
実施例 12
Figure imgf000044_0002
4一 [4一 （トリフルォロメチル） ピリジン— 2—ィル] — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—クロロー 4—トリフルォロメチルピリジンを用 レ 、 実施例 1と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
W龍 R (300 MHz, CDC 13, (5 p pm) ： 0. 97 (9H, s), 3. 63 (8H, s), 3. 83 (2 H, s), 6. 80 ( 1 H, s), 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 5. 0Hz), 8. 31 (1 H， d, J = 5. OH z)
E S I一 MS (m/e) ： 346. 3 [M + H] +
実施例 1 3
Figure imgf000044_0003
4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—クロロー 5—メチルピリジンを用レ 実施例 1と 同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13. <5 P pm) ： 0. 96 (9H， s)， 2. 20. (3 H, s ), 3. 46 - 3. 50 (4H, m)， 3. 60 - 3. 63 (4H， m), 3. 82 (2H, s), 6. 6 0 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz)， 7. 34 ( 1 H, d d， J = 2. 3 and 8. 6Hz)， 8. 03 (1 H, s)
ES I一 MS (m/e) : 292. 1 [M + H] +
実施例 14
Figure imgf000045_0001
4— (4, 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプ 口ピルエステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2 _クロ口一 4， 6—ジメチルピリミジンを用い、実 施例 1と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13， <5 p pm)： 0. 96 (9H, s)， 2. 29 (6H, s), 3. 53 - 3. 56 (4H， m), 3. 82 (2H, s), 3. 83— 3. 89 (4H, m), 6. 3 0 (1 H, s)
ES I一 MS (m/e) : 307. 2 [M + H] +
実施例 15
Figure imgf000045_0002
4一 （チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2—ブロモチアゾールを用い、実施例 1と同様の方法 により表題化合物を無色固体として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 96 (9H， s ), 3. 48 - 3. 52 (4 H, m), 3. 62 - 3. 66 (4H, m), 3. 82 (2H, s)， 6. 61 ( 1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 21 ( 1 H, d， J = 3. 6Hz)
ES I -MS (m/e)： 284. 1 [M + H] +
実施例 16
Figure imgf000045_0003
4一 （6—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4一メチルピリジンの代わりに 2， 6ージクロ口ピリジンを用い、実施例 1と同様の 方法により表題化合物を無色固体として得た。
!HNMR (300MHz, GDC 13, <5 p pm)： 0. 96 (9H， s), 3. 58 - ·3. 63 (8 Η, m), 3. 82 (2Η， s)， 6. 50 ( 1 Η, d, J = 8. 4 Η ζ ) , 6. 63 ( 1 Η， d, J
Figure imgf000046_0001
4— (3—メチルピリジン _ 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル
2—フルオロー 4—メチルピリジンの代わりに 2 _クロロー 3—メチルピリジンを用レ ^、実施例 1と 同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
^NMR (300MHz, CDC 1 3， δ ρ pm) ： 0. 96 (9Η， s)， 2. 29 (3Η， s ), 3. 1 0 - 3. 14 (4Η, m)， 3. 6 3— 3. 66 (4H， m)， 3. 82 (2 H, s ), 6. 8 6 - 6. 80 (1H， m)， 7. 42 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz), 8. 1 6 ( 1 H， d， J = 5. 0Hz)
ES I — MS (m/e) : 2 92. 1 [M + H] +
実施例 1 8
Figure imgf000046_0002
4— (ピリジン— 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 1— (2—ピリジル） ピぺラジン 1 06mgをクロ口ホルム 2mLに溶解し、 クロロギ酸ネオペンチ ル 0. 1 OmLおよびトリエヂルァミン 0. 1 35mLを加え、 室温にて 5時間攪拌後、 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 1 9/1) にて分離精 製し、 表題化合物 1 7 7mgを無色固体として得た。
!HNMR (200 MHz, CDC 1 3， δ ρ pm)： 0. 96 (9Η， s)， 3. 52— 3. 66 (8 Η, m), 3. 82 (2Η， s)， 6. 63— 6. 69 (2 Η， m), 7. 46— 7. 5 5 ( 1 Η， m)， 8. 1 8 - 8. 22 (1Η, m)
E S I -MS (m/e) : 2 78. 1 [M + H] +
実施例 1 9
Figure imgf000046_0003
4— (ピリミジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル 1 - (2—ピリジル） ピぺラジンの代わりに 1一 （2—ピリミジル） ピぺラジンを用い、 実施例 18 と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
!RNMR (30 OMHz, CDC 1 3. <3 p pm)： 0. 9 7 (9H， s)， 3. 5 5 - 3. 59 (4 H, m), 3. 82 - 3. 8 5 (6H, m), 6. 5 1 - 6. 54 (2H, m)， 8. 32. ( 1 H, d, J =4. 7H z) E S I -MS (m/e) 279. [M + H] +
実施例 20
Figure imgf000047_0001
4一 （4_アミノビリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル
実施例 8で得られた 4 _ (4一二トロピリジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2— ジメチルプロピルエステル 482mgをメタノール 1 OmLに溶解し、水酸化パラジウム—炭素を触 媒量加え、 水素雰囲気下室温で 2時間攪拌後、 反応液を濾過した。濾液を留去して得られた残渣を薄 層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 19/1) にて分離精製し、 表題化 合物 48mgを油状物として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 96 (9H， s ), 3. 49— 3. 62 (8 H, m)， 3. 8 1 (2H， s)， 4. 04 (2H, b r s)， 5. 87 (1H, d, J = 1. 8 H z), 6. 04 (1H, dd, J = 1. 8 and 5. 8Hz), 7. 88 ( 1 H， d， J = 5. 8 Hz)
E S I -MS (m/e) : 293. 2 [M + H] +
実施例 2 1
Figure imgf000047_0002
4— [4— (ァセチルァミノ） ピリジン _ 2—ィル] — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチ ルプロピルエステル
実施例 20で得られた 4— (4ーァミノピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2 一ジ チルプロピルエステル 105mgをピリジン 2mLに溶解し、 無水酢酸 0. lmLを加え、 室 温にて 3時間攪拌後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム Zメタノール = 19/1) にて分離精製し、 表題化合物 52mgを無色油状物と して得た。
U-INMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 0. 96 (9H, s), 2. 19 (3H， s)， 3. 55- 3. 61 (8H, m)， 3. 82 (2H, s), 6. 51 -6. 54 (1H， m)， 7. 2 3 (1 H, s)， 7. 35 ( 1 H, b r s), 8. 06 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz)
E S I -MS (m/e) : 335. 2 [M + H] +
実施例 22
Figure imgf000047_0003
4— {4— [(メトキシカルボ匚ル）ァミノ]ピリジン一 2—ィル }一 _1—ピペラジンカルボン酸
2ージメチルプロピルエステル 無水酢酸の代わりにクロ口ギ酸メチルを用い、実施例 21と同様の方法により表題化合物を無色油状 物として得た。
:HNMR (300 MHz, CDC 13， δ ρ pm)： 0. 96 (9Η, s)， 3. 54-3. 61 (8 H， m), 3. 79 (3H, s), 3. 82 (2H， s), 6. 46 - 6. 49 ( 1 H， m), 6. 68 (lH， b r s), 7. 00 (1H, s), 8. 04 (1H, d, J = 5. 6Hz)
E S I一 MS (m/e) : 351. 2 [M + H] +
実施例 23
Figure imgf000048_0001
4一 [4一 （プロピオニルァミノ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりに塩化プロピオニルを用い、実施例 21と同様の方法により表題化合物を無色油状 物として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p pm)： 0. 96 (9H， s)， 1. 24 (3H, t , J = 7. 5Hz), 2. 41 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 54-3. 61 (8H, m)， 3. 82 (2H， s)， 6. 49 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz), 7. 22 ( 1 H， b r s)， 7. 31 (1H， s), 8. 06 (1H， d, J = 5. 6Hz)
E S I— MS (m/e) : 349. 2 [M + H] +
実施例 24
Figure imgf000048_0002
4 - [4 - (ヒドロキシメチル） ピリジン一 _2—ィル]) 一 1ーピペラジンカルボン酸 _ 2， 2—ジ メチルプロピルエステル
実施例 5で得られた 4一 [4- (メトキシカルボニル） ピリジン一 2—ィル] —1—ピぺラジンカル ボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 365mgをテトラヒドロフラン 5mLに溶解し、テト ラヒドロほう酸リチウム 3 Omgを加え、 室温にて 30分間攪拌後、 1 N水酸化ナトリウムを加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサンノ酢 酸ェチル =1/1) にて分離精製し、 表題化合物 1 lmgを無色油状物として得た。
!H MR (300 MHz, CDC 13， δ ρ pm)： 0. 96 (9Η， s), 3. 56 - 3. 63 (8 Η, m), 3. 82 (2Η， s), 4. 66 (2Η, s), 6. 62 ( 1 H, d, J = 5. OHz)， 6. 69 (1 H, s)， 8. 15 ( 1 H, d , J = 5. OHz)
E S I -MS (m/e) : 308. 2 [M + H] +
実施例 25
Figure imgf000048_0003
4一 （ピリミジン— 4_ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル 実施例 4で得られた 4— (6—クロ口ピリミジン— 4一ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2 ージメチルプロピルエステル 68mgをメタノール 3mLに溶解し、 アンモニア水 0. 5mLおよび 水酸化パラジウム一炭素を触媒量加え、 水素雰囲気下室温で 2時間攪拌後、 反応液を濾過した。濾液 を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し、 表題化合物 2 Omgを油状物として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 96 (9H, s)， 3. 59 - 3. 69 (8
H, m), 3. 83 (2H, s), 6. 5 1 ( 1 H, d, J = 6. 3Hz), 8. 24 ( 1 H, d， J
=6. 3Hz), 8. 62 (1H, s)
E S I一 MS (m/e) : 279. 1 [M+H] +
実施例 26
Figure imgf000049_0001
4— (4- { 5 - [(I S) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） _ 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
1) 4— {4- [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーピペラジンカル ボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステルの製造
実施例 2で得られた 4一 （4一シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン— 1—カルボン酸 2, 2— ジメチルプロピルエステル 1. 67 gをエタノール 1 OmLに溶解し、 ヒドロキシァミン塩酸塩 1. 1 7 gおよび炭酸カリウム 3. 1 1 gを加え、 2時間加熱還流後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して表題 化合物 2. 04 gを得た。
2) 4— (4- {5— [(1 S) 一 1ーヒドロキシェチル] — 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3— ィル } ピリジン一 2—ィル）一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステルの製 造
4一 {4— [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } — 1ーピペラジンカルボン 酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル 657mgをテトラヒドロフラン 1 OmLに溶解し、油性水 素化ナトリウム 82. 6mgを加え、 60°Cで 1 5分間攪拌後、 （S) —乳酸メチル 0. 333mL を加え、 1時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1ノ 1) にて分離精製し、 表題化 合物 402 mgを無色固体として得た。
^ MR (30 OMHz, CDC 13. δ p pm) ： 0. 97 (9H, s), 1. 73 (3H， d， J = 6. 7Hz)， 3. 65 -(8H, s)， 3. 83 (2H， s)， 5. 1 3-5. 22· (1 H, m)， 7. 27 (1 H， d， J = 5. OHz), 7. 32 (1 H, s)， 8. 32 (1 H, d, J = 5. OH
Figure imgf000050_0001
4一 (4 - { 5 - C(l R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
(S) 一乳酸メチルの代わりに （R) —乳酸メチルを用い、 実施例 26と同様の方法により表題化合 物を無色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13， δ ρ ρ m) ： 0. 97 (9Η, s)， 1. 73 (3Η, d， J =6. 8Hz), 3. 65 (8H, s)， 3. 83 (2H， s), 5. 1 3-5. 22 ( 1 H, m), 7. 27 (1H, d, J = 5. 2Hz)， 7. 31 ( 1 H, s)， 8. 32 ( 1 H, d, J = 5. 2H z)
AP C I -MS (m/e) : 390. 1 [M + H] +
実施例 28
Figure imgf000050_0002
4- [4- (5—メチル— 1, 2, 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1— ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 26の 1) で得られた 4一 {4- [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン一 1—カルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル 21 5mgに無水齚酸 3mLを加 え、 2時間加熱還流後、 過剰な無水酢酸を留去し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =7 Z 3) にて分離精製し、 表題化合 物 36 mgを無色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13> <5 p pm) ： 0. 97 (9H, s)， 2. 67 (3H， s ), 3. 65 (8H， s)， 3. 83 (2 H, s)， 7. 26 ( 1 H, d, J = 5. 0Hz), 7. 30 (1 H, s), 8. 31 (1H, d, J = 5. 0Hz)
E S I— MS (m/e) : 360. 2 [M + H] +
実施例 29
Figure imgf000051_0001
2， 4—ォキサジァゾ一ル _ 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1 ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 26の 1) で得られた 4 _ {4_ [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン— 1一力ルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 84mgをピリジン 2mLに溶解 し、 メ卜キシァセチルクロリド 0. 035mLを加え、 90分間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチ ル =7 3) にて分離精製し、 表題化合物 54 mgを無色油状物として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 13. (5 p m) ： 0. 97 (9H, s), 3. 57 (3H， s), 3. 65 (8H， s), 3. 83 (2 H, s ), 4. 77 (2H, s)， 7. 30 ( 1 H， d, J = 5. 2Hz)， 7. 34 ( 1 H, s)， 8. 32 ( 1 H， d， J = 5. 2Hz)
APC I -MS (m/e) : 390. 1 [M + H] +
実施例 30
Figure imgf000051_0002
4— _[4一 _(5— _シクロプロピル- 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） ピリジン一 2—ィル]
— 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
メトキシァセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボエルクロリドを用レ 実施例 29と同様 の方法により表題化合物を無色固体として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 1 3, <5 p pm)： 0. 97 (9H， s)， 1. 26 - 1. 33 (4 H， m), 2. 22 -2. 31 ( 1 H, m)， 3. 64 (8H， s), 3. 83 (2H， s), 7. 24
(1H， d, J = 5. 2 H 27 (1H, s ), 8. 29 (1H， d, J = 5. 2Hz) AP C I -MS (m/e) ： 1 [M + H] +
実施例 31
Figure imgf000051_0003
(メトキシカルボニル) - 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィゾレ] ピリジン一 ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル メトキシァセチルクロリドの代わりにクロログリオキシル酸メチルを用レ 実施例 29と同様の方法 により表題化合物を無色油状物として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p p m)： 0. 97 (9H， s), 3. 62- 3. 69 (8 H， m), 3. 83 (2H， s)， 4. 13 (3H, s)， 7. 32 ( 1 H， d, J = 5. 1 Hz), 7. 36 (1 H, s)， 8. 34 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz)
ES I -MS (m/e) : 404. 1 [M + H] +
実施例 32
Figure imgf000052_0001
4- {4- [5— （トリクロロメチル） 一1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル] ピリジン一 2 ーィル } 一 1一ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりにトリクロ口酢酸無水物を用い、実施例 28と同様の方法により表題化合物を黄色 油状物として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 97 (9H, s), 3. 63 - 3. 70 (8 H, m), 3. 83 (2 H, s)， 7. 30 ( 1 H, d， J = 5. 0Hz)， 7. 32 (1 H, s), 8. 35 (1 H, d, J = 5. 0Hz)
E S I -MS (m/e) : 464. 1 [M + H] +
実施例 33
Figure imgf000052_0002
4- {4- [5- (トリフルォロメチル） 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりにトリフルォロ酢酸無水物を用い、実施例 28と同様の方法により表題化合物を黄 色油状物として得た。
'HNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 97 (9H, s ), 3. 63— 3. 70 (8 H, m)， 3. 83 (2H， s), 7. 29 ( 1 H， d， J = 5. 2Hz)， 7. 32 ( 1 H， s), 8. 36 (1 H, d, J = 5. 2 H z)
ES I -MS (m/e) : 414. 2 [M + H] +
実施例 34
Figure imgf000053_0001
4- [4- (5—メトキシ— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン _2—ィル] ー 1
—ピペラジンカルボン酸 , 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 32で得られた 4一 [4— (5—トリクロロメチルー 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 106 mgをメタノール 2mLに溶解し、 油性水素化ナトリウム 1 Omgを加え、 室温で 1 5分間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキ サン 酢酸ェチル = 1ノ1) にて分離精製し、 表題化合物 2. 5 mgを無色油状物として得た。 XHNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p p m) ： 0. 97 (9H， s), 3. 64 (8H, s)， 3. 83 (2H, s), 4. 28 (3H, s)， 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz), 7. 23 (1 H, s), 8. 30 (1 H, d, J = 5. 2Hz)
E S I一 MS (m/e) : 376. 1 [M + H] +
実施例 35
Figure imgf000053_0002
4一 [4— (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1—ピぺラジン力 ルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 32で得られた 4一 [4- (5 _トリクロロメチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィ ル） ピリジン—2—ィル] — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 23. lmgをメタノール 2mLに溶解し、水素化ほう素ナトリウム 1 Omgを加え、室温で 10分間攪拌 後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチル =7ノ 3) に て分離精製し、 表題化合物 9. lmgを無色油状物として得た。
XHNMR (30 OMHz, CDC 13, (5 p pm) ： 0. 97 (9H， s ), 3. 65 (8H， s), 3. 83 (2H, s), 7. 30— 7. 35 (2H， m), 8. 34 ( 1 H, d， J =4. 9Hz), 8. 80 (1 H， s)
E S I— MS (m/e) : 346. 2 [M + H] +
実施例 36
Figure imgf000054_0001
4一 [4— (5—力ルバモイルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 31で得られた 4一 {4— [5— (メトキシカルボニル） —1， 2， 4一ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル 86. 5mgをトルエン lmLに溶解し、 アンモニア水 0. 3mLを加え、 室温で 4時間攪拌後、 溶 媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール =97 /3) にて分離精製し、 表題化合物 4 Omgを無色固体として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 97 (9H, s), 3. 66 (8H， s)， 3. 83 (2 H, s ), 6. 28 ( 1 H， b r s)， 7. 03 (1H， b r s)， 7. 29 ( 1 H， d, J = 5. OHz), 7. 33 (1H， s)， 8. 35 ( 1 H， d, J = 5. 0Hz)
E S I -MS (mZe) : 389. 1 [M + H] +
実施例 37
Figure imgf000054_0002
4 - {4- [5— (ジメチルァミノ） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン—2— ィル } — 1一ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 32で得られた 4— {4一 [5- (トリクロロメチル） —1, 2， 4ーォキサジァゾール _ 3 —ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 1 33mgをエタノール 4mLに溶解し、 50 %ジメチルァミン水溶液 1 mLを加え、室温で 3時間攪 拌後、溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し、 表題化合物 49. lmgを無色油状物として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, (5 p pm)： 0. 96 (9H, s), 3. 21 (6H, s), 3. 63 (8H， s), 3. 83 (2H， s)， 7. 20 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz), 7. 24 (1 H， s), 8. 27 (1H， d， J = 5. 1 Hz)
E S I -MS (m/e) : 389. 2 [M + H] +
実施例 38
Figure imgf000055_0001
4- [4- (5—ァミノ— 1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） ピリジン— 2 _ィル] — 1— ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
50%ジメチルァミン水溶液の代わりにアンモニア水を用レ^実施例 37と同様の方法により表題化 合物を無色固体として得た。
!HNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 0. 96 (9H, s)， 3. 63 (8H， s)， 3. 82 (2H， s)， 5. 40 (2H, b r s)， 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 5. 2Hz), 7. 20 (1H， s), 7. 28 (1H, d， J = 5. 2Hz)
E S I -MS (m/e) : 36 1. 2 [M + H] +
実施例 39
Figure imgf000055_0002
4— {4— [5— (メチルァミノ） — 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ル— 3 _ィル] ピリジン一 2—ィ ル} 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
50%ジメチルァミン水溶液の代わりに 40%メチルァミンのメタノール溶液を用レ 実施例 37と 同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
!H MR (300MHz, CDC 13. (5 p pm) ： 0. 97 (9H， s), 3. 14 (3H， d,
J = 5. 0Hz), 3. 63 (8H， s)， 3. 83 (2 H, s), 7. 20 (1 H, d, J = 5. 3
Hz), 7. 23 (1H, s)， 8. 28 ( 1 H， d, J = 5. 3Hz)
E S I -MS (m/e) : 375. 2 [M + H] +
実施例 40
Figure imgf000055_0003
4- {4- [5— （ピロリジン一 1一ィル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン — 2—ィル }— 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 50 %ジメチルァ ミン水溶液の代わりにピロリジンを用い、実施例 37と同様の方法により表題化合物を無色固体とし て得た。 · -
!HNMR (300MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 97 (9H， s)， 2. 03— 2. 28 (4 H, m), 3. 62 - 3. 66 ( 1 2 H, m). 3. 83 (2H， s)， 7. 20 - 7. 2 7 (2H m), 8. 2 7 ( 1 H, d, J =5. 2Hz)
E S I 一 MS (m/e) : 1 5. 3 [M + H] +
実施例 4 1
Figure imgf000056_0001
4— [4— (3—メチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 5—ィル） ピリジン— 2—ィル] _ 1一 ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 2で得られた 4 _ (4一シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン— 1—カルボン酸 2， 2— ジメチルプロピルエステル 30 lmgをトルエン 5mLに溶解し、 ニトロェ夕ン 82. 6mg、 トリ エヂルァミン一滴およびイソシアン酸フエニル 0. 238mLを加え、 室温で 1時間攪拌後、 2時間 加熱還流した。反応液をろ過し、 ろ液を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し、 表題化合物 1 14mgを黄色固体として得た。 !HNMR (30 OMH z , CDC 1 3. (5 p pm) ： 0. 9 7 (9H， s ), 2. 49 (3H， s ), 3. 62 - 3. 69 (8H, m), 3. 83 (2H, s)， 7. 26 ( 1 H, d， J = 5. 3Hz)， 7. 30 ( 1 H, s)， 8. 36 ( 1 H, d, J = 5. 3H z)
ES I—MS (m/ e ) : 36 0. 4 [M + H] +
実施例 42
Figure imgf000056_0002
4一 {4 - [5 _ (メチルァミノ） — 1, 2， 4ーチアジアゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 2 6の 1) で得られた 4 _ {4— [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン一 1一力ルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル 1 22mgをジメチルホルムアミ ド lmLに溶解し、 イソチォシアン酸メチル 4 lmgを加え、 1 00 °Cで 1時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残渣を薄層シリカゲルク口マトグラフィ一（へキサンノ酢酸ェチル = 1/1)にて分離精製し、 表題化合物 3 1. 3mgを無色固体として得た。
!HNMR (300 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) ： 0. 96 (9H， s)， 3. 08 (3H， d， J =4. 2Hz)， 3. 64 (8H, s), 3. 83 (2H， s)， 5. 94 (1 H, b r s ), 7. 37 ( 1 H, d， J = 5. 1 Hz), 7. 42 (1 H， s), 8. 2 7 ( 1 H, d， J = 5. 1 Hz) E S I -MS (m/e) : 39 1. 3 [M + H] + - 実施例 43
Figure imgf000057_0001
4一 [4— (5—メチル— 1， 2， 4一トリァゾ一ル— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺ ラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 2で得られた 4一 （4—シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 2， 2 - ジメチルプロピルエステル 143mgをエタノール 5mLに溶解し、ヒドラジン酢酸塩 14 Omgお よび炭酸カリウム 328mgを加え、 5時間加熱還流した後、反応液を留去して得られた残渣に無水 酢酸 3 mLを加え、 2時間加熱還流した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリ力ゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =9/1) にて分離精製し、 表題化合物 7. 6mgを無色油状物として 得た。
JHNMR (300MHz, CDC 13, δ P pm) ： 0. 97 (9H， s), 2. 56 (3H， s)， 3. 64 (8H， s)， 3. 83 (2H， s ), 7. 30 ( 1 H， d, J = 5. 3Hz), 7. 36 (1 H, s), 8. 27 (1H， d， J = 5. 3Hz)
E S I -MS (m/e) : 359. 2 [M + H] +
実施例 44
Figure imgf000057_0002
4- [4— (テトラゾール— 5 _ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2 —ジメチルプロピルエステル
実施例 2で得られた 4_ (4—シァノピリジン一 2_ィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 2, 2— ジメチルプロピルエステル 12 Omgをトルエン 5mLに溶解し、 トリメチルシリルアジド 0. 10 5 mLおよび触媒量の酸化ジブチルすず （I V) を加え、 8時間加熱還流した。 溶媒を留去して得ら れた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9 1) にて分離精製 し、 表題化合物 16. 5 mgを無色固体として得た。
XHNMR (300MHz, CD3OD， δ ρ pm) ： 0. 98 (9 Η, s)， 3. 69 (8Η， s), 3. 82 (2Η， s), 7. 34 ( 1 Η, d， J = 5. 3Hz)， 7. 56 ( 1 H, s)， 8. 22 (1 H, d, 1 J = 5. 3Hz)
E S I -MS (m/e) : 346. 2 [M + H] +
実施例 45
Figure imgf000057_0003
4- {4- [5— (メチルチオ） — 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル
実施例 26の 1) で得られた 4— {4 _ [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン一 1—カルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル 34 Omgをァセトニトリル 2m Lに溶解し、 1, 1 '一チォカルボニルジイミダゾール 23 lmgを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られた残渣をジメチルホルムアミド 2mLに溶解し、 ヨウ化メチル 0. 080mLおよび炭 酸カリウム 1 98mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =7 3) にて分離精製し、 表題化合物 2 5. 2mgを無色油 状物として得た。
!HNMR (30 OMH z , CDC 1 3， <5 p pm) ： 0. 97 (9H， s)， 2. 80 (3H， s), 3. 64 (8H， s)， 3. 83 (2H, s), 7. 2 5 ( 1 H， d, J = 5. 2Hz), 7. 28 (1 H, s)， 8. 3 1 (1H， d， J = 5. 2Hz)
E S I -MS (m/e) : 392. 1 [M + H] +
実施例 46
Figure imgf000058_0001
4一 （2—メチルチアゾ一ルー 4一ィル） _ 1ーピペラジンカルボン酸 2、 2—ジメチルプロピル エステル
1) 4一 （プロモアセチル） ピぺラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル製造
1 - t e r t一ブチルォキシカルボニルピペラジン 1 g及びトリェチルァミン 2. 2mLのクロロホ ルム 1 Om l溶液に氷冷下、 プロモアセチルプロミド 680 //Lを加えた。 同温で 0. 5時間攪拌し た後、 室温でさらに 0. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =7ノ 3) にて精製して表題化合物 34 Omgを得た。
JHNMR (30 OMHz, CDC 1 3) (5 : 1. 46 (9 H, s)， 3. 4 1— 3. 64 (8H， m)， 3. 86 (2H， s)
2) 4— (2—メチルチアゾールー 4—ィル） ― 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t—プチルエス テルの製造
上記 1) で得られた 4一 （プロモアセチル） ピぺラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル 34 Omgのエタノール 6 mL溶液にチオアセトアミド 1 2 Omgを加え、 3時間加熱還流した。反応液 を室温に戻した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン /酢酸ェチル = 7/3) にて精製して表題化合物 7 m gを得た。
-iNMR (300MHz、 CDC 1 3) «5 : 1. 48 (9H, s)， 2. 62 (3H, s), 3. 2 0 (4H, t , J = 5. 4Η·ζ)， 3. 56 (4H， t , J = 5. 4Hz), 5. 74 ( 1 H, s) E S I— MS F o u n d ： m/ z 284. 2 [M + H] + 3) 4一 （2—メチルチアゾール _4—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロ ピルエステルの製造
上記 3) で得られた 1一 （1— t e r t—プチルォキシカルボニル） —4一 （2—メチルー 4ーチ ァゾリル） ピぺラジン 7mgをギ酸 lmLに溶解し、 室温して終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をピリジン lmLに溶解し、 室温にてクロロギ酸ネオペンチル 1 5 を加えた。 0. 5時間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =1Z1) にて精製し、 表題化合物 4mgを無色固体として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 13. δ p pm) ： 0. 96 (9 H, s)， 2. 63 (3H， s ), 3. 23 (4H, t， J = 5. lHz)， 3. 64 (4H, t, J = 5. lHz)， 3. 81 (2H， s)， 5. 76 (1H, s)
E S I -MS (m/e) : 298. 3 [M + H] +
実施例 47
Figure imgf000059_0001
4— (5 _ t e r t—プチルー 1, 2， 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル） 一 1ーピペラジンカルボ ン酸 t e r t—プチルエステル
4一 [(ヒドロキシァミノ） イミノメチル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル 1. 34 gをトルエン 1 OmLに溶解し、 ピバル酸無水物 5 mLを加え、 1時間加熱還流した後、 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサ ン =7 3) にて分離精製し、 表題化合物 214mgを無色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p pm) ： 1. 38 (9H， s ), 1. 48 (9H, s)， 3. 39 - 3. 42 (4H, m)， 3. 50— 3. 53 (4H， m)
E S I - MS (m/e) : 255. 2 [M-Bu] +
実施例 48
Figure imgf000059_0002
4一 （5—フエニル— 1, 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル
ピバル酸無水物の代わりに安息香酸無水物を用い、実施例 47と同様の方法により表題化合物を無色 固体として得た。
!RNMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm)： 1. 49 (9H, s ), 3. 53 - 3. 55 (8 H, m), 7. 47 - 7. 57 (3 H, m), 8. 07 (2 H, d, J = 7. 1Hz)
E S I - MS (m/e) : 231. 2 [M-B o c] +
実施例 49
Figure imgf000060_0001
4— [5— (2, 2—ジメチルプロピル） _ 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] — 1—ピぺ ラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル
4一 [(ヒドロキシァミノ） イミノメチル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 192mgをピリジン 3mLに溶解し、 t e r t—プチルァセチルクロリド 0. 5mLを加え、 2時 間加熱還流した後、 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水、 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =7 Z3) にて分離精製し、 表題化合物 43. 8m gを無色固体として得た。
JHNMR (30 OMH z, CDC 13， δ p pm) ： 1. 04 (9H， s)， 1. 48 (9H, s)， 2. 65 (2 H, s)， 3. 41 -3. 43 (4H, m), 3. 50 - 3. 54 (4H， m) E S I -MS (m/e) : 325. 2 [M + H] +
実施例 50
Figure imgf000060_0002
4- [5— (2—クロ口フエニル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル] 一 1ーピペラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
t e r t—プチルァセチルクロリドの代わりに o—クロ口べンゾイルクロリドを用レ 実施例 49と 同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13， δ ρ pm)： 1. 49 (9Η, s)， 3. 53 - 3. 55 (8 H, m)， 7. 36 - 7. 56 (3H， m), 8. 00 ( 1 H， dd， J = 1. 4 and 7. 8H z)
E S I -MS (m/e) : 265. 1 [M - B o c] +
実施例 51
Figure imgf000060_0003
4一 （5— t e r t:—ブチルー 1, 2, 4 _トリァゾール— 3 _ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル
4 _シァノピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 694mgをエタノール 2 Om Lに溶解し、 ヒドラジン塩酸塩 0. 95 gおよび炭酸カリウム 1. 85 gを加え、 2時間加熱還流し た後、 反応液をろ過した。濾液を留去して得られた残渣をピリジン 5mLに溶解し、 ピバル酸無水物 lmLを加え、 120でで 2時間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1 N塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン = 1 1) にて分離精製し、 表 題化合物 246 mgを無色固体として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 13， δ ρ pm) ： 1. 35 (9Η, s ), 1. 48 (9H， s)， 3. 35 - 3. 38 (4H， m), 3. 51-3. 55 (4H, m)
APC I -MS (m/e) : 310. 3 [M + H] +
実施例 52
Figure imgf000061_0001
4- [5- (ピリジン—3 _ィル） — 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1ーピペラジン カルボン酸 t e r t—プチルエステル
t e r t—プチルァセチルクロリドの代わりにニコチノイルクロリド塩酸塩を用い、実施例 49と同 様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
:HNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p pm)： 1. 49 (9H， s)， 3. 53— 3. 58 (8
H, m)， 7. 43 - 7. 48 (1 H, m), 8. 31— 8. 35 (1H， m), 8. 79— 8. 8 1 (1H， m), 9. 30 (1H, d, J = 1. 4Hz)
E S I - MS . (m/e) : 332. 3 [M + H] +
実施例 53
Figure imgf000061_0002
1— (4， 4 _ジメチルペンタノィル） 一4— (4一シァノピリジン一2—ィル） ピぺラジン
2—クロロー 4—シァノピリジン 735mgとピペラジン 1. 8 s gをジメチルスルホキシド 1 Om Lに溶解し、 120°Cにて 2時間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水ついで飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をピリジン 7 mLに溶解し、 4, 4—ジメチル吉草酸 527mgおよび 1—ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド塩酸塩 1. 05 gを加え、 室温にて 3時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 7 Z 3 ) にて分離精製し、 表題化合物 786mgを無色固体として得た。
!HNMR (30 OMHz, CDC 13, <5 p pm)： 0. 94 (9H, s), 1. 54— 1. 62 (2 H， m)， 2. 32 - 2. 37 (2 H， m), 3. 55— 3. 76 (8H， m), 6. 5 1 -6. 82 (2H， m)， 8. 30 (1H, d， J = 5. 5Hz)
E S I -MS (m/e) : 301. 3 [M + H] +
実施例 54
Figure imgf000061_0003
1— (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一4— (4一シァノピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン
2—クロロー 4—シァノピリジンの代わりに 2—クロロー 4—シァノピリミジンを用レ 、実施例 53 と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 94 (9H, s), 1. 54- 1. 60 (2 H, m)， 2. 32 - 2. 38 (2H， m), 3. 54— 3. 89 (8H， m), 6. 81 ( 1 H, d, J =4. 7Hz), 8. 48 (1H, d, J=4. 7Hz)
E S I -MS (m/e) : 302. 2 [M + H] +
実施例 55
Figure imgf000062_0001
1 - (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一4一 （4—メチルピリジン一 2—ィル） ピぺラジン
2—クロロー 4—シァノピリジンの代わりに 2—フルオロー 4—メチルピリジンを用レ 実施 !! 53 と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ P Pm)： 0. 93 (9H, s), 1. 53 - 1. 59 (2 H, m)， 2. 28 (3H， s ), 2. 3 1 -2. 37 (2H， m)， 3. 46— 3. 50 (2H, m), 3. 60 - 3. 62 (4H， m)， 3. 73 - 3. 76 (2 H， m), 6. 48 ( 1 H， s)， 6. 5 2 ( 1 H, d， J = 5. 2Hz), 8. 06 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz)
E S I -MS (m/e) : 290. 2 [M + H] +
実施例 56
Figure imgf000062_0002
1一 (4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一 4— {4— [5— (メトキシメチル） _ 1， 2, 4—ォキ サジァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン
1) 1 - {4— [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } —4— (4, 4ージメ チルペンタノィル） ピぺラジンの製造
実施例 53で得られた 1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） _4_ (4一シァノピリジン— 2—ィ ル） ピぺラジン 2. 91 gをエタノール 2 OmLに溶解し、 ヒドロキシァミン塩酸塩 2. 16 gおよ び炭酸力リウム 5. 38 gを加え、 2時間加熱還流後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して表題化合物 2. 04 gを得た。
2) 1 - (4， 4一ジメチルペンタノィル） —4— {4- [5 - (メトキシメチル） ー 1， 2， 4一 ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジンの製造
1 - {4- [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } -4- (4, 4ージメチル ペンタノィル） ピぺラジン 62mgをテトラヒドロフラン 2mLに溶解し、 油性水素化ナトリウム 1 3mgを加え、 60°Cで 20分間攪拌後、 メトキシ酢酸メチル 0. 028mLを加え、 ·1時間加熱還 流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1Z 1) にて分離精製し、 表題化合物 44. 3 mgを無色固体として得た。
!HNMR (300MHz, CDC 13, (5 p pm)： 0. 94 (9 H, s)， 1. 54- 1. 63 (2 H, m), 2. 33 -2. 38 (2H, m), 3. 57 (3H， s), 3. 60— 3. 79 (8H, m)， 4. 77 (2 H, s), 7. 30 - 7. 34 (2 H， m), 8. 32 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) E S I -MS (m/e) : 388. 2 [M + H] +
実施例 57
Figure imgf000063_0001
1 - (4, 4 _ジメチルペンタノィル） —4— [4— (5—メチル— 1, 2， 4—ォキサジァゾール _3—ィル） ピリジン— 2—ィル] ピぺラジン
実施例 56の 1)で得られた 1_ {4_ [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } -4- (4， 4—ジメチルペンタノィル） ピぺラジン 104mgに無水酢酸 2mLを加え、 2時間加 熱還流後、 過剰な無水酢酸を留去し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 1) にて分離精製し、 表題化合物 14. 5mg を黄色固体として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13， δ ρ pm)： 0. 94 (9Η， s), 1. 54- 1. 60 (2 Η， m), 2. 32 - 2. 38 (2Η, m), 2. 68 (3H, s)， 3. 61— 3. 63 (4H， m)， 3. 71-3. 77 (4H， m), 7. 28 - 7. 30 (2H, m), 8. 31— 8. 33 ( 1 H， m) E S I -MS (m/e) : 358. 2 [M + H] +
実施例 58
Figure imgf000063_0002
1 - (4, 4_ジメチルペンタノィル） 一4一 (4 - { 5 - [( 1 S) —1—ヒドロキシェチル] 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル } ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりに （S) —乳酸メチルを用い、 実施例 56と同様の方法により表題化合 物を黄色固体として得た。
!HNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 94 (9H， s ), 1. 54- 1. 66 (2 H， m), 1. 73 (3H, d， J = 6. 7Hz), 2. 32 - 2. 38 (2H， m), 3. 16 (1 H, b r s), 3. 5.8 - 3. 78 (8H, m), 5. 12-5. 22 (1H， m), 7. 28-7. 31 (2H, m)， 8. 32 <1 H, d, J = 5. 1Hz)
E S I -MS (m/e) : 388. 3 [M + H] + 実施例 59
Figure imgf000064_0001
1一 （4, 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 （4— { 5 - [(1 R) — 1ーヒドロキシェチル] ― 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル—3—ィル } ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりに （R) —乳酸メチルを用い、 実施例 56と同様の方法により表題化合 物を黄色固体として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 94 (9H， s ), 1. 54- 1. 60 (2 H, m), 1. 73 (3H， d， J =6. 9Hz), 2. 32— 2. 38 (2H, m)， 2. 9 1 (1 H, b r s), 3. 61 -3. 78 (8H, m)， 5. 14— 5. 22 (1H, m)， 7. 27— 7. 32 (2H， m), 8. 32 ( 1 H， d， J = 5. 2Hz)
APC I -MS (m/e) : 388. 1 [M + H] +
実施例 60
Figure imgf000064_0002
1 - (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4一 {4— [5— (ヒドロキシメチル） 一 1, 2, 4—ォ キサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりにヒドロキシ酢酸メチルを用い、実施例 56と同様の方法により表題化 合物を無色固体として得た。
!HNMR (300MHz, CDC 13. δ p pm)： 0. 94 (9H， s ), 1. 54- 1. 59 (2 H, m)， 2. 32 - 2. 38 (2 H， m), 3. 60— 3. 76 (8H， m), 4. 9.8 (2H, d, J =6. 0Hz), 7. 28 - 7. 32 (2H, m)， 8. 33 ( 1 H, d, J =4. 9Hz) AP C I - MS (m/e) : 374. 2 [M + H] +
実施例 61
Figure imgf000064_0003
1一 (4, 4_ジメチルペンタノィル） 一 4一 [4— (5—シクロプロピル一 1, 2， 4ーォキサジ ァゾ一ル— 3—ィル） ピリジン一 2 _ィル] ピぺラジン
実施例 56の 1) で得られた ·1一 {4- [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } -4- (4， 4—ジメチルペンタノィル） ピぺラジン 235mgをピリジン 2mLに溶解し、 シクロ プロパンカルボニルクロりド 0. 065mLを加え、 90分間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル- 1 / 1) にて分離精製し、 表題化合物 187mgを無色固体として得た。
JHNMR (300 MHz, CDC 13, δ P pm)： 0. 94 (9H, s), 1. 24—1. 34 (4 H, m)， 1. 54- 1. 60 (2 H, m), 2. 23— 2. 38 (3H， m), 3. 61-3. 79 (8H， m)， 7. 24 - 7. 27 (2H， m), 8. 30 ( 1 H， d, J = 5. 2Hz)
E S I -MS (m/e) : 384. 2 [M + H] +
実施例 62
Figure imgf000065_0001
1 - (4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一 4_ {4 - [5— （ 1ーヒドロキシ _ 1ーメチルェチル） 一 1， 2, 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりに 2—ヒドロキシィソ酪酸ェチルを用い、実施例 56と同様の方法によ り表題化合物を無色固体として得た。
!H MR (300 MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 94 (9H, s)， 1. 54—1. 59 (2 H， m), 1. 76 (6H, s)， 2. 32 - 2. 38 (2H， m), 3. 62 - 3. 79 (8H， m), 7. 28 - 7. 32 (2H, m)， 8. 32 ( 1 H， d, J = 5. 3Hz)
ES I - MS (m/e) : 402. 2 [M + H] +
実施例 63
Figure imgf000065_0002
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） —4一 {4— [5— (ジフルォロメチル） —1, 2, 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりにジフルォロ酢酸メチルを用い、実施例 56と同様の方法により表題化 合物を無色油状物として得た。
HNMR (300MHz, CDC 13, (5 p pm)： 0. 94 (9H, s), 1. 55— 1. 60 (2 H， m), 2. 33 - 2. 38 (2H, m)， 3. 61 -3. 80 (8H， m)， 6. 88 ( 1 H， t， J = 52. 2Hz)， 7. 29 - 7. 33 (2H, m), 8. 36 (1H， d, J = 5. 1Hz) E S I -MS (m/e) : 394. 2 [M + H] +
実施例 64
Figure imgf000066_0001
1— (4, 4_ジメチルペンタノィル） 一 4一 [4— (5—シクロプロピル一 1, 2, 4—ォキサジ ァゾ一ルー 3—ィル） ピリミジン一 2—ィル] ピぺラジン
1) 1一 (4- [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリミジン一 2—ィル } 一 4— (4， 4—ジ メチルペンタノィル） ピぺラジンの製造
実施例 54で得られた 1一 （4, 4一ジメチルペンタノィル） —4— (4一シァノピリミジン— 2_ ィル） ピぺラジン 54 Omgをエタノール 5mLに溶解し、 ヒドロキシァミン塩酸塩 386mgおよ び炭酸カリウム 995mgを加え、 2時間加熱還流後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して表題化合物 47 6mgを得た。
2) 1 - (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4— [4— (5—シクロプロピル一 1, 2， 4—ォキ サジァゾ一ルー 3—ィル） ピリミジン一 2—ィル] ピぺラジンの製造
1— {4- [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリミジン一 2—ィル } 一 4一 （4， 4_ジメチ ルペンタノィル） ピぺラジン 59. 5mgをピリジン lmLに溶解し、 シクロプロパンカルボニルク ロリド 0. 02 OmLを加え、 3時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3 /2) にて分離精製し、 表題化合物 3 1. 9mgを無色固体として得た。
JHNMR (30 OMHz, CDC 13, <5 p pm) : 0. 94 (9H， s), 1. 26 - 1. 35 (4 H, m)， 1. 54 - 1. 60 (2 H, m)， 2. 27— 2. 38 (3H, m)， 3. 55— 3. 58 (2H, m), 3. 7 1 -3. 73 (2H， m), 3. 89— 3. 96 (4H， m)， 7. 21 ( 1 H, d， J =4. 7Hz), 8. 49 ( 1 H， d， J =4. 7Hz)
E S I -MS (m/e) : 385. 2 [M + H] +
実施例 65
Figure imgf000066_0002
1 - (4, 4一ジメチルペンタノィル） —4— {4- [5— （メトキシメチル） — 1, 2, 4—ォキ サジァゾ一ル— 3—ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメトキシ酢酸クロリ ドを用い、実施例 64と同様の方 法により表題化合物を無色油状物として得た。
!HNMR (300 MHz, GDC 13, δ p pm)： 0. 94 (9H, s ), 1. 54—1. 60 (2 H, m)， 2. 33 - 2. 38 (2H， m), 3. 56 (3 H, s)， 3. 56— 3. 59 (2H, m), 3. 71-3. 75 (2H, m), 3. 90 - 3. 97 (4H, m)， 4. 79 (2H, s)， 7. 2
9 (1H, d, J=4. 9Hz), 8. 53 ( 1 H， d， J =4. 9Hz)
E S I - MS (m/e) : 389. 3 [M + H] +
実施例 66
Figure imgf000067_0001
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 [4— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール 一 3—ィル） ピリミジン一 2 _ィル] ピぺラジン
実施例 64の 1) で得られた 1一 {4_ [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] ピリミジン _2—ィ ル} -4- (4, 4—ジメチルペンタノィル） ピぺラジン 186mgをテトラヒドロフラン 3mLに 溶解し、 油性水素化ナトリウム 25mgを加え、 6 で 20分間攪拌後、 酢酸ェチル 0. 082m Lを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口 ホルム メタノール = 19/1) にて分離精製し、 表題化合物 53. 4mgを無色固体として得た。 iHNMR (300 MHz, CDC 13. <5 p pm)： 0. 94 (9H， s)， 1. 54- 1. 60 (2 H， m), 2. 32 - 2. 38 (2H, m), 2. 70 (3H, s ), 3. 55— 3. 59 (2H, m), 3. 71-3. 74 (2H， m), 3. 90- 3. 99 (4H， m)， 7. 25 ( 1 H, d， J =4. 9Hz), 8. 51 (1H， d, J =4. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 359. 2 [M + H] +
実施例 67
Figure imgf000067_0002
1 - (4， 4 _ジメチルペンタノィル） _4一 {4— [5_ (1—ヒドロキシシクロプロピル） - 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリミジン一 2—ィル } ピぺラジン
酢酸ェチルの代わりに 1—ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチルを用い、実施例 66と同様の 方法により表題化合物を無色油状物として得た。
'HNMR (30 OMH z , CDC 13, <5 p pm)： 0. 93 (9H， s ), 1. 54- 2. 60 (6 H， m), 2. 33 - 2. 38 (2 H, m)， 3. 56— 3. 96 (8H， m), 7. 24 ( 1 H, d， J =4. 9Hz)， 8. 51 (1H, d， J=4. 9Hz)
E S I - MS (m/e) : 401. 2 [M + H] +
実施例 68
Figure imgf000068_0001
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— {4— [5 - (ジメチルァミノ） 一 1， 2， 4ーォキ サジァゾール _ 3 _ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン
1) 1 - (4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一 4— {4- [5— (トリクロロメチル） 一 1, 2， 4 一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジンの製造
無水酢酸の代わりにトリクロロ酢酸無水物を用い、実施例 57と同様の方法により表題化合物を得た。 ES I— MS Found ： m/ z 460. 1 [M + H] +
2) 1 - (4, 4一ジメチルペンタノィル） 一4一 {4一 [5— (ジメチルァミノ） 一 1, 2， 4— ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジンの製造
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） —4— {4— [5 - (トリクロロメチル） — 1, 2， 4—ォ キサジァゾ一ルー 3 _ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン 48. lmgをエタノール 2mLに溶 解し、 2. 0Mジメチルァミン—メタノール溶液 lmLを加え、 室温で 2時間攪拌後、 溶媒を留去し て得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 1) にて分離精 製し、 表題化合物 17. 5 mgを黄色油状物として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 94 (9H, s)， 1. 54— 1. 60 (2 H, m), 2. 32 - 2. 38 (2H, m)， 3. 22 (6H， s)， 3. 57 - 3. 78 (8H， m), 7. 22 (1H， d, J = 5. 0Hz), 7. 24 ( 1 H, s)， 8. 27 (1 H, d, J = 5. OH z)
E S I -MS (m/e) : 387. 2 [M + H] +
実施例 69
Figure imgf000068_0002
1 - (4, 4一ジメチルペンタノィル） _4一 {4_ [5— （メチルァミノ） — 1, 2， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン
2. 0 Mジメチルァミン—メ夕ノール溶液の代わりに 40 %メチルァミンのメ夕ノール溶液を用レ 実施例 68と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm)： 0. 94 (9H， s), 1. 54- 1. 60 (2
H, m)， 2. 32 - 2. 38 (2 H， m), 3. 15 (3H， d, J = 5. 0Hz), 3. 58— 3.
78 (8H， m)， 5. 39 ( 1 H, b r ), 7. 2 1 ( 1 H， d， J = 5. 1 Hz), 7. 24 ( 1
H, s)， 8. 28 (1 H， d， J = 5. 1 Hz)
ES I -MS (m/e) : 373. 2 [M + H] +
実施例 70
Figure imgf000069_0001
1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） 一4— [4— (1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン
実施例 68の 1) で得られた 1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） ー4一 {4一 [5— (トリクロ ロメチル） — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン 43mg をメタノール 3mLに溶解し、 水素化ほう素ナトリウム 46mgを加え、 室温で 1時間攪拌後、 溶媒 を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 1)に て分離精製し、 表題化合物 7. 4mgを無色油状物として得た。
JHNMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm)： 0. 94 (9H, s)， 1. 55— 1. 62 (2 H, m)， 2. 33 - 2. 38 (2H， m), 3. 6 1— 3. 80 (8H， m)， 7. 32— 7. 3 5 (2 H, m), 8. 34 (1 H, d， J = 5. 2Hz), 8. 8 1 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 344. 1 [M + H] +
実施例 7 1
Figure imgf000069_0002
1一 _(4，_4_ジメチルペンタノィル） —4— _[4ー （5—ァミノ— 1, _2, 4——ォキサジァゾール
— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン
2. 0Mジメチルァミン—メ夕ノール溶液の代わりに 2 Mアンモニアのメ夕ノ一ル溶液を用い、実施 例 68と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 1 3. <5 p p m)： 0. 93 (9Η, s)， 1. 54- 1. 57 (2 H, m), 2. 32 - 2. 38 (2 H, m)， 3. 5 7 - 3. 7 9 (8H, m)， 5. 40 (2H， b r s)， 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 5. l Hz)， 7. 2 1 ( 1 H, s), 8. 29 (1 H， d， J = 5. 1 H z )
E S I一 MS (m/e) : 3 59. 2 [M + H] +
式 （1) 、 （1— 1) 、 ( 1 - 2) , ( 1— 3) 、 （1—4) 、 （I— 5) 又は （I _ 6) で表さ れる化合物が示す医薬としての有用性は、 例えば下記の試験例において証明される。
次に本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下の薬理試験例記載の方法で行った。 L I POFECTAM I NE (G i b e oBRL社製） を使用して、 ヒトメ夕ボトロピックグルタ ミン酸受容体 1 a (mG 1 uR 1 a) の c DN Aを C H〇細胞にトランスフエク卜し、 mG 1 uR 1 a安定発現株を得た。 mG 1 uR 1 aを発現させた C HO細胞は、 1 0 %透析胎児牛血清、 1 %プロ リン、 1 00 u n i t s / 1 e n i c i 1 1 i n 0. lmg/m l s t r e p t omy c i n s u l f a t e, 2 mMグルタミンを含む DMEM培地で培養した。
(薬理試験例 1 ：細胞内カルシウム濃度測定） 測定前日に 96ゥエルブラックプレート ひ ッカード社、 V i ewP l a t e) 1ゥエルにつき 5 0000細胞でプレーティングされた mG 1 uR 1 a発現 CHO細胞に、 4 M F 1 U O— 3を C 〇 2インキュベーター内で 1時間インキュベートした。 次に 2 OmM HE PES, 2. 5 mM P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液で 4回細胞を洗浄後、 F l uo r e s c enc e I ma g i ng P l a t e R e a d e r (F L I P R、 モリキユラ一デバイス社） を用いて細胞内カル シゥム濃度を測定した。なお、被検化合物及びグルタミン酸は 2 OmM HEPES, 2. 5mM P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液を用いて調整された。また、被検化合物はァゴニスト刺激 5分前に添加され、 ァゴニストとして 10 Mのグルタミン酸を用いた。
上記試験の結果、 mG 1 u R 1に対して実施例 1、 実施例 3、 実施例 27、 実施例 39及び実施例 58に記載の化合物は 10 tMまでァゴニスト性は認められなかった。 また、 1 Ο^Μのグルタミン 酸で上昇したカルシウム上昇を用量依存的に抑制し、 その I C 50値を以下の表 1に示す。
1]
Figure imgf000070_0001
(薬理試験例 2 ：メタンフェタミンによって増加するマウスの行動量に対する化合物の抑制作用） 雄性 I CR (CD- 1) マウス （20— 40 g) を使用し、 動物の移動を赤外線センサーで感知する 行動量測定装置 （ニューロサイエンス社製） を用いて行動量を測定した。化合物もしくは適切な溶媒 をマウスに投与し、 30分後に生理食塩水もしくはメタンフェタミンを投与した直後から 60分間の 行動量を測定した。測定期間中のメタンフェタミン投与群の行動量と溶媒投与群の行動量の差を 10 0%として、 試験化合物群の行動量の阻害％で表すことにより評価した。 メタンフェタミン （2mg /kg)の皮下投与により投与後 60分間の行動量は有意に増加した。本発明に係る mG 1 uRl阻 害作用を有する化合物（30mg/k g)をメタンフェタミンの 30分前に腹腔内投与することによ り、 メタンフェタミンによる行動量増加は明らかに抑制された。 その結果を表 2に示す。
以上の結果より、 本発明化合物は、 メタンフェタミンに対する強い拮抗作用を示すことが判った。
2]
Figure imgf000070_0002
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力な mG 1 uR 1阻害作用を有しており、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛'、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合'失調症等の精 神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害の治療及び Z又は予防に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000071_0001
(I)
[式中、 R1 は、 炭素数 3乃至 9の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合 して、 シクロアルキル基を形成していてもよい） を示し、
R2 は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃 ¾3有し、かつ、該ヘテロ原子の少 なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示し、
R3 は、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低 級アルキル基は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 ァ ミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示すか、 或いは、 置換基群 αより選択される置換基を有してい てもよい、窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素 原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基を示し、 また、 R2 及び R3 は、 R2 及び R3 が一緒になつて、 式 （I I)
Figure imgf000071_0002
(Π)
(式中、 Υは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基を示し、
R4 は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい） を示し、
Xj は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
x2 は、 酸素原子又は単結合を示し、
mは、 0乃至 4の整数を示す]で表される化合物（ただし、 式（I)で表される化合物が、 1一 （3， 3—ジメチルー 1 _ォキソプチル） —4— (2—ピリジニル） —ピペラジン、 1_ (3—メチルー 1 —ォキソブチル） —4— (2—ピリジニル） —ピペラジン、 1— (3—メチル _ 1—ォキソプチル） —4— (2—ピリミジニル） ーピペラジン、 1_ (3， 3—ジメチルー 1一ォキソブチル） —4— (2 —ピリミジニル） ーピペラジン、 1一 （3， 3 _ジメチルー 1—ォキソプチル） 一 4一 [4— (トリ フルォロメチル） 一 2—ピリジニル] —ピペラジン、 4一 [5 - (ヒドロキシメチル） 一 1， 2， 4 —ォキサジァゾール— 3—ィル ] _ 1ーピペラジンカルボン酸 1, 1—ジメチルェチルエステル、 4— [5— (3—クロ口 _ 2—チェニル） 一 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1ーピぺ ラジンカルボン酸 1, 1—ジメチルェチルエステル、 4一 [5— (3—プロモー 2—フラニル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] — 1ーピペラジンカルボン酸 1, 1ージメチルェチル エステル、 4— [ 5— （クロロメチル） 一 1 , 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] 一 1ーピペラ ジンカルボン酸 1 , 1—ジメチルェチルエステルである場合を除く）又はその薬学的に許容される
置換基群 α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、 シク 口アルキル基、 アミノ基、 ォキソ基、 モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基 （該ジ 低級アルキル基どうしが互いに結合して、 5乃至 7員環を形成していてもよい）
2 . 式 （I )
Figure imgf000072_0001
[式中、 R 1 は、 炭素数 3乃至 9の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合 して、 シクロアルキル基を形成していてもよい） を示し、
R 2 は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し、かつ、該ヘテロ原子の少 なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示し、
R 3 は、 水素原子、. アルカノィルァミノ基、、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該 低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示す力、 或いは、 置換基群 αより選択される置換基を有して いてもよい、窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び ¾ 素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基を示 すか、 或いは、
R 2 及び R 3 が一緒になつて、 式 （I I )
Figure imgf000072_0002
(式中、 Υは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R 5 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基を示し、
R は、水素原子又は低級アルキル基 (該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 Χ χ は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
χ 2 は、 酸素原子又は単結合を示し、
mは、 0乃至 4の整数を示す〗で表される化合物（ただし、式（I ) で表される化合物が、 1一 （3 , 3—ジメチル _ 1一才キソブチル） 一 4 _ ( 2—ピリジニル） —ピペラジン、 1— ( 3—メチル _ 1 —ォキソブチル） 一 4_ (2—ピリジニル） —ピペラジン、 1一 （3—メチル 1—ォキソブチル） 一 4一 （2—ピリミジニル） —ピペラジン、 1 _ (3， 3—ジメチルー 1—ォキソプチル） —4— (2 一ピリミジニル） ーピペラジン、 1 _ (3， 3—ジメチルー 1一才キソブチル） _4一 [4- (トリ フルォロメチル） 一 2 _ピリジニル] ーピペラジンである化合物、 及び上記式 （I) において、 X2 が酸素原子であり、 かつ、 R1 が t e r t _ブチル基である場合を除く。） 又はその薬学的に許容さ れ 塩。 置換基群 α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、 シク 口アルキル基、 アミノ基、 ォキソ基、 モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基 （該ジ 低級アルキル基どうしが互いに結合して、 5乃至 7員環'を形成していてもよい）
3. Xx 、 酸素原子である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Xj が、酸素原子であり、 R2 力^ 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3 が、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニル基、、 力ルバモイル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、低級アルキル基（該 低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基であるか、 或いは、 置換基群 αより選択される置換基を有して いてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Xi が、酸素原子であり、 R2 が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3 が、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該 低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Xx カ^ 酸素原子であり、 R2 力 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3 が、 置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子か らなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Xj 力 酸素原子であり、 R2 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3 が、 置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリ ル基、 トリァゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である請求項 2記載の化合物又はその薬学 的に許容される塩。
8. Xi が、 酸素原子であり、 R2 及び R3 が一緒になつて、 式 （I I)
Figure imgf000073_0001
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す）で表される基である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される ¾。
9. Xj が酸素原子であり、 R3 が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへ テロ原子を環内に 1乃至 4有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテ ロアリ一ル基である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 0. が酸素原子であり、 R3 がォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基又はピリジニル基であ る請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 1. 式 （I) で表される化合物が、
4一 （4—メチルピリジン _ 2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (4一シァノピリジン— 2—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （ベンズォキサゾールー 2 _ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4- [4- (メトキシカルボニル） ピリジン—2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (4—メトキシピリジン一 2—ィル） ー 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （6—クロ口ピリダジンー3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4ー （4—ニトロピリジン— 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4— (5—クロ口ピリジン一2—ィル） — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (6—メチルピリジン一 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、 -
4一 （6—メトキシピリジン一 2_ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル、
4- [4- (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4一 （5—メチルピリジン— 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （4, 6—ジメチルピリミジン一 2 _ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプ 口ピルエステル、
4_ (チアゾール—2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4 _ (6—クロ口ピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、 4— (3—メチルピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （ピリジン一 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （ピリミジン— 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （4—アミノビリジン— 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- [4- (ァセチルァミノ） ピリジン _ 2—ィル] _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチ ルプロピルエステル、
4— {4一 [(メトキシカルボニル）ァミノ]ピリジン— 2—ィル }一 1一ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4- (プロピオニルァミノ） ピリジン— 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4- [4- (ヒドロキシメチル） ピリジン— 2—ィル]) 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (ピリミジン一 4一ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4— (4一 { 5 - [(1 S) 一 1—ヒドロキシェチル] _ 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4— (4一 {5— [(1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] — 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル _ 3—ィル } ピリジン— 2—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4- [4- (5—メチルー 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2 _ィル] — 1— ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—メトキシ— 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1 —ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—シクロプロピル— 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- {4- [5— (メトキシカルボニル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — 1 _ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- {4- [5— （トリクロロメチル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン _ 2 ーィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4一 [5— （トリフルォロメチル） — 1, 2， 4 _ォキサジァゾール一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メトキシ— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一3—ィル） ピリジン—2—ィル] ー 1 ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4- (1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン—2—ィル] — 1—ピぺラジン力 ルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4_ [4一 （5_カルバモィルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 Γル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5 - (ジメチルァミノ） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル] ピ 'リジン _2_ ィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4- [4- (5—アミノー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1一 ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4— [5— (メチルァミノ） — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン一 2—ィ ル} 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （5—ピベリジ二ルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） ピリジン—2—ィル] _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （3—メチル— 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル— 5—ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1一 ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— {4- [5— （メチルァミノ） 一 1, 2, 4—チアジアゾール _ 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (5—メチルー 1， 2， 4—トリァゾール—3—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1ーピぺ ラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4 - [4- (テトラゾール— 5—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2 ージメチルプロピルエステル、
4一 {4— [5— (メチルチオ） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾール—3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
4ー （2—メチルチアゾールー 4—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4一 （5— t e r t—ブチル— 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3 Γル） — 1ーピペラジンカルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4一 （5—フエニル— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル、
4一 [5 - (2, 2—ジメチルプロピル） 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3 _ィル] — 1ーピぺ ラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— [5— （2—クロ口フエニル） _ 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] 一 1—ピぺラジン カルボン酸 t e r t—プチルエステル、
4一 （5— t e r t—ブチル _ 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル、
4一 [5— (ピリジン _ 3—ィル） — 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル _ 3—ィル] — 1—ピペラジン カルボン酸 t e r t—プチルエステル、
1一 （4， 4 _ジメチルペンタノィル） 一4— (4—シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、 1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） 一4— (4一シァノピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン 1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 （4一メチルピリジン一2—ィル） ピぺラジン、 1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） 一 4一 {4_ [5— (メトキシメチル） 一 1， 2, 4—ォキ サジァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1 - (4, 4—ジメチルペンタノ.ィル） _4一 [4- (5—メチルー 1, 2， 4ーォキサジァゾール — 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1— (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— (4 - { 5 - [( 1 S) —ヒドロキシェチル〗 一 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル } ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン、 1一 (4, 4_ジメチルペンタノィル） 一 4— (4— { 5 - [( 1 R) ーヒドロキシェチル] 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール—3—ィル } ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— {4一 [5— (ヒドロキシメチル） — 1, 2, 4—ォ キサジァゾール— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） —4— [4— (5—シクロプロピル一 1， 2, 4—才キサジ ァゾールー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— {4- [5 - (1ーヒドロキシ— 1—メチルェチル） — 1， 2, 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） _4一 {4— [5— （ジフルォロメチル） — 1， 2， 4—ォ キサジァゾ一ル一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） —4一 [4— (5—シクロプロピル— 1， 2， 4—ォキサジ ァゾ一ルー 3—ィル） ピリミジン _ 2—ィル] ピぺラジン、
1 - (4， 4—ジメチルペンタノィル） —4— {4一 [5 - (メトキシメチル） — 1， 2, 4—ォキ サジァゾール—3—ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） —4— 〔4— (5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール —3—ィル） ピリミジン _ 2 _ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） —4— {4— [5— (1—ヒドロキシシクロプロピル） — 1, 2， 4ーォキサジァゾール _ 3 _ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 {4- [5— (ジメチルァミノ） 一 1， 2, 4—ォキ サジァゾール—3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4, 4_ジメチルペンタノィル） _4_ {4- [5— （メチルァミノ） 一 1， 2， 4_ォキサ ジァゾール一 3 _ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4, 4 _ジメチルペンタノィル） _4一 [4— (1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン—2—ィル] ピぺラジン、 又は
1 - (4， 4一ジメチルペンタノィル） —4— [4一 （5—ァミノ— 1, 2， 4—ォキサジァゾール —3—ィル） ピリジン一 2 _ィル] ピぺラジンである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
12. 式 （I)
Figure imgf000077_0001
[式中、 R1 は、 炭素数 3乃至 9の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合 して、 シクロアルキル基を形成していてもよい） を示し、
R2 は、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し、かつ、該ヘテロ原子の少 なくとも 1つが窒素原子である 5員のへテロアリール基を示し、 ·
R3 は、 水素原子、 アルカノィルァミノ基、、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該 低級アルキル基は、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示すか、 或いは、 置換基群 αより選択される置換基を有して いてもよい、窒素原子を 1若しくは 2有する 6員のへテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸 素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基を示 し、 また、 R 2 及び R 3 は、 R 2 及び R 3 が一緒になつて、 式 （I I )
Figure imgf000078_0001
(式中、 Υは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R 5 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す） で表される基を示し、
R 4 は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい） を示し、
Χ 1 は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
χ 2 は、 酸素原子又は単結合を示し、
mは、 0乃至 4の整数を示す] ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする m G 1 u R 1アンタゴニスト、
置換基群 α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、 シク 口アルキル基、 アミノ基、 ォキソ基、 モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基 （該ジ 低級アルキル基どうしが互いに結合して、 5乃至 7員環を形成していてもよい）
1 3 . X , 力 酸素原子である請求項 1 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と する m G 1 u R 1アンタゴニスト。
1 4 . R 2 が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R 3 が、 水素原子、 7 ルカノィルァミノ基、、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原 子又はシァノ基であるか、 或いは、 前記置換基群 αより選択される置換基を有していてもよい、 窒素 原子、硫黄原子及び 素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへ テロアリール基である請求項 1 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする m G 1 u R 1アンタゴニスト。
1 5 . R 2 が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R 3 が、 水素原子、 ァ ルカノィルァミノ基、、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原 子又はシァノ基である請求項 1 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする m G 1 u R 1アンタゴニスト。 . ·
1 6 . R 2 が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R 3 が、 置換基群ひよ り選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択され るへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5員のへテロアリール基である請求項 13記載の化合物又は その薬学的に許容される塩を有効成分とする mG 1 uRlアンタゴニスト。
17. R2 が、 窒素原子を 1又は 2有する 6員のへテロアリール基であり、 R3 が、 置換基群ひよ り選択される置換基を有していてもよい、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、トリァゾリル基、 テトラゾリル基又はチアゾリル基である請求項 13記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分とする mG 1 uR 1アン夕ゴニスト。
18. カ^ 酸素原子であり、 R2 及び R3 が一緒になつて、 式 （I I)
Figure imgf000079_0001
(式中、 Yは、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示し、 R5 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基又はハロゲン原子を示す）で表される基である請求項 13記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩を有効成分とする mG 1 uR 1アン夕ゴニスト。
19. 式 （I) で表される化合物が、 4_ (4—メチルピリジン一 2—^ Γル） _1ーピペラジンカル ボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— (4—シァノピリジン—2—ィル） —1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4 _ (ベンズォキサゾール—2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4- [4- (メトキシカルボニル） ピリジン一 2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (4—メトキシピリジン— 2—ィル） —1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4— (6—クロ口ピリダジン— 3 _ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4— (4一ニトロピリジン— 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4 - (5 -クロ口ピリジン一 2—ィル） ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4一 （6—メチルピリジン一 2—ィル） ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (6 -メトキシピリジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピル エステル、
4— [4 (トリフルォロメチル） ピリジン 2—ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4— (5—メチルピリジン 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (4, 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプ 口ピルエステル、
4一 （チアゾール—2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2、 2—ジメチルプロピルエステル、 4— (6—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (3—メチルピリジン— 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- (ピリジン—2—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （ピリミジン— 2—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸. 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4_ (4一アミノビリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルェ ステル、
4- [4- (ァセチルァミノ） ピリジン— 2—ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチ ルプロピルエステル、
4 _ {4— [(メトキシカルボニル）ァミノ]ピリジン一 2—ィル }— 1一ピぺラジンカルボン酸 2, 2ージメチルプロピルエステル、
4- [4- (プロピオニルァミノ） ピリジン—2—ィル] 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジ メチルプロピルエステル、
4_ [4一 （ヒドロキシメチル） ピリジン— 2—ィル]) _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジ メチルプロピルエステル、
4一 （ピリミジン一 4一ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （4一 { 5 - [(1 S) — 1—ヒドロキシェチル] — 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） 一 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 （4一 { 5 - [(1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） — 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メチル _ 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1— ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （5—メトキシー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 2—ィル] _ 1 —ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4一 （5—シクロプロピル— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル—3—ィル） ピリジン— 2—ィル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4— {4一 [5— (メトキシカルボニル） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 一 1 _ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4- [5 - (トリクロロメチル） 一 1, 2、 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン _2 ーィル } 一 1一ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— (4 - [5 - (トリフルォロメチル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メトキシー ·1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—^ Γル） ピリジン _ 2 Γル] 一 1 —ピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、 4一 [4— (1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） ピリジン _ 2—ィル] 一 1ーピペラジン力 ルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （5—力ルバモイルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン _ 2—ィル] _ 1ーピペラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4一 [5— (ジメチルァミノ） _ 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル] ピリジン—2— ィル } 一 1一ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—ァミノ— 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] 一 1 _ ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 {4— [5 - (メチルァミノ） 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] ピリジン一 2—ィ ル} 一 1一ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4一 [4一 （5—ピペリジニル _ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (3—メチルー 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） ピリジン _ 2—ィル] — 1— ピぺラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— {4ー [5— (メチルァミノ） — 1, 2， 4—チアジアゾ一ル— 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } — 1—ピぺラジンカルボン酸 2, 2—ジメチルプロピルエステル、
4- [4- (5—メチルー 1， 2， 4一トリァゾール一 3—ィル） ピリジン一2—ィル] — 1—ピぺ ラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル、
4— [4— (テトラゾールー 5—ィル） ピリジン一 2 _ィル] _ 1—ピぺラジンカルボン酸 2， 2 —ジメチルプロピルエステル、
4一 {4— [5 - (メチルチオ） — 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } 一 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピルエステル
4一 （2—メチルチアゾ一ル—4—ィル） — 1ーピペラジンカルボン酸 2， 2—ジメチルプロピル エステル、
4— (5— t e r t—プチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） _ 1—ピぺラジンカルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル、
4- (5—フエニル— 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 1—ピペラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4— [5— (2, 2—ジメチルプロピル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一 1—ピぺ ラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4- [5- (2—クロ口フエニル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル] 一 1—ピペラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
4- (5 - t e r 1;ーブチル_ 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3 _ィル） _ 1ーピペラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル、
4 - [5- (ピリジン— 3—ィル） _ 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3 _ィル] 一 1—ピぺラジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステル、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一 4— (4—シァノピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、 1 - (4， 4一ジメチルペンタノィル） 一 4一 （4—シァノピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン 1一 （4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一 4一 （4—メチルピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、 1— (4, 4_ジメチルペンタノィル） _4一 {4- [5 - (メトキシメチル） 一 1, 2， 4ーォキ サジァゾ―ル _ 3一ィル] ピリジン—2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4一 [4 - (5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール —3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4, 4_ジメチルペンタノィル） 一 4— (4- { 5 - [(1 S) —ヒドロキシェチル] 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン、
1一 （4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4一 (4 - { 5 - [(1 R) ーヒドロキシェチル] — 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } ピリジン一 2 _ィル） ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） 一4— {4- [5— (ヒドロキシメチル） — 1, 2， 4一才 キサジァゾールー 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） —4一 [4一 （5—シクロプロピル一 1, 2， 4—ォキサジ ァゾール— 3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一 4— {4 - [5— （1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル） — 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4—ジメチルペンタノィル） —4一 {4- [5— (ジフルォロメチル） 一 1, 2， 4ーォ キサジァゾールー 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4， 4一ジメチルペンタノィル） _4一 [4— (5—シクロプロピル一 1， 2， 4—ォキサジ ァゾールー 3—ィル） ピリミジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4_ジメチルペンタノィル） —4一 {4 - [5 - (メトキシメチル） — 1， 2， 4ーォキ サジァゾ一ル—3—ィル] ピリミジン一 2—ィル } ピぺラジン、
1一 (4, 4_ジメチルペンタノィル） 一 4一 [4- (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール —3—ィル） ピリミジン一 2—ィル] ピぺラジン、
1一 （4， 4—ジメチルペンタノィル） 一 4ー {4一 [5— （1ーヒドロキシシクロプロピル） 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリミジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1一 （4， 4一ジメチルペンタノィル） —4一 {4- [5 - (ジメチルァミノ） — 1， 2, 4—ォキ サジァゾール—3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1— (4, 4—ジメチルペンタノィル） 一 4一 {4_ [5— （メチルァミノ） 一 1, 2， 4—ォキサ ジァゾール— 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピぺラジン、
1一 (4, 4_ジメチルペンタノィル） —4— [4一 （1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—^ Γル） ピリジン— 2—ィル] ピぺラジン、 又は
1一 （4, 4 _ジメチルペンタノィル） 一4一 [4— (5—アミノー 1, 2， 4—ォキサジァゾール —3—ィル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジンである請求項 13記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩を有効成分とする mG 1 uR 1アン夕ゴニスト。
20.請求項 1乃至 1 1のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と する痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症等 の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害の治療剤及び Z又は予防剤。
PCT/JP2006/307691 2005-04-06 2006-04-05 １，４－置換ピペラジン誘導体 Ceased WO2006109817A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007513019A JPWO2006109817A1 (ja) 2005-04-06 2006-04-05 １，４−置換ピペラジン誘導体
CA002603701A CA2603701A1 (en) 2005-04-06 2006-04-05 1,4-substituted piperazine derivative
EP06731638A EP1870401A4 (en) 2005-04-06 2006-04-05 1,4-SUBSTITUTED PIPERAZINE DERIVATIVE
AU2006235759A AU2006235759B2 (en) 2005-04-06 2006-04-05 1,4-substituted piperazine derivative
US11/887,671 US8101618B2 (en) 2005-04-06 2006-04-05 1,4-substituted piperazine derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005109517 2005-04-06
JP2005-109517 2005-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006109817A1 true WO2006109817A1 (ja) 2006-10-19

Family

ID=37087086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/307691 Ceased WO2006109817A1 (ja) 2005-04-06 2006-04-05 １，４－置換ピペラジン誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8101618B2 (ja)
EP (1) EP1870401A4 (ja)
JP (1) JPWO2006109817A1 (ja)
AU (1) AU2006235759B2 (ja)
CA (1) CA2603701A1 (ja)
WO (1) WO2006109817A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533147A (ja) * 2007-07-13 2010-10-21 アデックス ファルマ エス．エイ． 代謝調節型グルタミン酸レセプターのモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
US9573936B2 (en) 2015-05-20 2017-02-21 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
KR20200097294A (ko) * 2017-12-05 2020-08-18 오리존 지노믹스 에스.에이. 히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2006004142A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリール誘導体

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
US4247549A (en) * 1978-12-27 1981-01-27 Ici Americas Inc. Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
US5175281A (en) * 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4980350A (en) * 1988-02-25 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US4876256A (en) * 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
WO1991009849A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 The Upjohn Company Diaromatic substituted anti-aids compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU743489B2 (en) * 1998-03-19 2002-01-24 Pharmacia & Upjohn Company 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of CMV infections
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
GB9902989D0 (en) * 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP1175416B1 (en) * 1999-04-26 2003-07-16 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
GB0003254D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
EP1581213A4 (en) * 2002-12-18 2008-11-19 Cytovia Inc 3,5-DISUBSTITUTED 1,2,4-OXADIAZOLE AND ANALOGUE TO ACTIVATE CASPASE AND INTRODUCTION OF APOPTOSIS AND THEIR USE
BRPI0515505A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
JP2008540438A (ja) * 2005-05-04 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なピリジン

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2006004142A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリール誘導体

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHILMONCZYK Z. ET AL.: "Synthesis, Pharmacological Properties and SAR of New 1,4-Disubstituted Piperazine Derivatives with Hypnotic-Sedative Activity", POLISH JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 78, no. 8, 2004, pages 1027 - 1037, XP003005833 *
EVINDAR G. ET AL.: "Copper- and Palladium-Catalyzed Intramolecular Aryl Guanidinylation: An Efficient Method for the Synthesis of 2-Aminobenzimidazoles", ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 2, 2003, pages 133 - 136, XP002373113 *
HONG Y. ET AL.: "Palladium catalyzed amination of 2-chloro-1,3-azole derivatives: mild entry to potent H1-antihistaminic norastemizole", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 38, no. 32, 1997, pages 5607 - 5610, XP002387468 *
JI J. ET AL.: "Selective Amination of Polyhalopyridines Catalyzed by a Palladium-Xantphos Complex", ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 24, 2003, pages 4611 - 4614, XP003005835 *
JOYCE L.L. ET AL.: "Copper- and palladium-catalyzed intramolecular C-S bond formation: a convenient synthesis of 2-aminobenzothiazoles", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 4, 2004, pages 446 - 447, XP003005836 *
MA Z. ET AL.: "Synthesis of acylates of nitridazole and its analogs as schistosomicides", YAOXUE XUEBAO, vol. 24, no. 6, 1989, pages 476 - 480, XP003005834 *
ROMERO D.L. ET AL.: "Discovery, Synthesis, and Bioactivity of Bis(heteroaryl)piperazines. 1. A Novel Class of Non-Nucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 37, no. 7, 1994, pages 999 - 1014, XP002186760 *

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533147A (ja) * 2007-07-13 2010-10-21 アデックス ファルマ エス．エイ． 代謝調節型グルタミン酸レセプターのモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
US10344016B2 (en) 2015-05-20 2019-07-09 Amgen Inc. Bromotriazole intermediates
US9868721B2 (en) 2015-05-20 2018-01-16 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9656998B2 (en) 2015-05-20 2017-05-23 Amgen Inc. Intermediates for preparing triazole agonists of the APJ receptor
US9745286B2 (en) 2015-05-20 2017-08-29 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9751864B2 (en) 2015-05-20 2017-09-05 Amgen Inc. Methods for preparing triazole agonists of the APJ receptor
US9845310B2 (en) 2015-05-20 2017-12-19 Amgen Inc. Intermediates for preparing triazole agonists of the APJ receptor
US9573936B2 (en) 2015-05-20 2017-02-21 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US10221162B2 (en) 2015-05-20 2019-03-05 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US10058550B2 (en) 2015-05-20 2018-08-28 Amgen Inc. Methods of treating heart failure
US9656997B2 (en) 2015-05-20 2017-05-23 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US10150760B2 (en) 2016-05-03 2018-12-11 Amgen Inc. Compounds for use in preparing heterocyclic triazole agonists of the APJ receptor
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
KR20200097294A (ko) * 2017-12-05 2020-08-18 오리존 지노믹스 에스.에이. 히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
JP2021505684A (ja) * 2017-12-05 2021-02-18 オリソン ヘノミクス，ソシエダ アノニマ ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
JP7369458B2 (ja) 2017-12-05 2023-10-26 オリソン ヘノミクス，ソシエダ アノニマ ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４－オキサジアゾール誘導体
KR102755032B1 (ko) 2017-12-05 2025-01-20 오리존 지노믹스 에스.에이. 히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor

Also Published As

Publication number Publication date
US8101618B2 (en) 2012-01-24
EP1870401A1 (en) 2007-12-26
CA2603701A1 (en) 2006-10-19
AU2006235759A1 (en) 2006-10-19
EP1870401A4 (en) 2011-06-15
AU2006235759B2 (en) 2011-07-28
US20090062293A1 (en) 2009-03-05
JPWO2006109817A1 (ja) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110156770B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
ES2375586T3 (es) Derivados de imidazolidinona.
JP6948322B2 (ja) Ａｐｊ受容体のａｐｊアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン
US11434245B2 (en) WNT pathway modulators
TW201130821A (en) Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
JPWO2008044777A1 (ja) Ｇｋ活性化作用を有する２−ピリジンカルボキサミド誘導体
US7084145B2 (en) Triazole compounds useful in therapy
MXPA05004305A (es) Compuestos de triazol para el tratamiento de dismenorrea.
WO2012117996A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2006109817A1 (ja) １，４－置換ピペラジン誘導体
US8575201B2 (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
US8580825B2 (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
WO2007037543A9 (ja) ビアリールアミド誘導体
US20120101110A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
JP4803034B2 (ja) ビアリール誘導体
OA16344A (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007513019

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006235759

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11887671

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2603701

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006731638

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006235759

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060405

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006235759

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 8080/DELNP/2007

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006731638

Country of ref document: EP