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ES2375586T3 - Derivados de imidazolidinona. - Google Patents

Derivados de imidazolidinona. Download PDF

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ES2375586T3
ES2375586T3 ES08717926T ES08717926T ES2375586T3 ES 2375586 T3 ES2375586 T3 ES 2375586T3 ES 08717926 T ES08717926 T ES 08717926T ES 08717926 T ES08717926 T ES 08717926T ES 2375586 T3 ES2375586 T3 ES 2375586T3
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ES
Spain
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phenyl
carbonyl
piperazine
imidazolidin
benzenesulfonyl
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Active
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ES08717926T
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Henrietta Dehmlow
Bernd Kuhn
Ulrike Obst Sander
Stephan Roever
Tanja Schulz-Gasch
Matthew Wright
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I) en la que X es N o CH; R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, en donde un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior; R2 es alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, en donde un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R3 es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R4 y R5 están unidos entre sí, o R6 y R7 están unidos entre sí, o R8 y R9 están unidos entre sí, o R10 y R11 están unidos entre sí, para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, y -R4-R5-, -R6- R7-, -R8-R9- y/o -R10-R11- es -(CH2)2-6-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.

Description

Derivados de imidazolidinona
La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazolidinona de la fórmula (I) O R1
R9 R10
R3
(I) en la que X es N o CH; R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior; R2 es alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R3 es arilo o heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R4 y R5 están unidos entre sí, o R6 y R7 están unidos entre sí, o R8 y R9 están unidos entre sí, o R10 y R11 están unidos entre sí, para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, y -R4-R5-, -R6-
R7-, -R8-R9-y/o -R10-R11-es -(CH2)2-6-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos mencionados, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso de estos compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticas.
Los receptores X del hígado (LXR) son miembros de un gran grupo de receptores de hormonas nucleares. Los LXR se activan por acción de oxiesteroles endógenos y glucosa y regulan la transcripción de genes que controlan múltiples mecanismos metabólicos. Se han descrito dos subtipos, el LXR-alfa y el LXR-beta (Willy, P.J. y col., Genes Dev. 9, 1033-45, 1995; Song, C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 10809-13, 1994). El LXR-beta se expresa de modo omnipresente, mientras que el LXR-alfa se expresa de forma predominante en los tejidos que metabolizan el colesterol, por ejemplo el hígado, el tejido adiposo, el intestino y el macrófago. Los LXR modulan una gran variedad de respuestas fisiológicas, que incluyen la regulación de la absorción de colesterol, la eliminación del colesterol (síntesis de ácidos biliares) y el transporte del colesterol de los tejidos periféricos a través de las lipoproteínas del plasma hacia el hígado. Parece además que las LXR regulan los genes que intervienen en el metabolismo de la glucosa, el metabolismo del colesterol en el cerebro, la diferenciación celular y la apóptosis, la inflamación y las enfermedades infecciosas (Geyeregger, R. y col., Cell. Mol. Life Sci. 63, 524-539, 2006).
Aproximadamente la mitad de los pacientes que sufren enfermedades de arterias coronarias tienen concentraciones bajas de colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL-C) en el plasma. La función ateroprotectora del HDL se puso en evidencia por primera vez hace casi 25 años y ha estimulado la exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen en los niveles del HDL-C (Miller N.E., Lipids 13, 914-9, 1978). La función protectora del HDL deriva de su rol en un proceso denominado transporte inverso de colesterol (Forrester, J.S. y Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 98, 1542-49, 2006). El HDL media en la eliminación del colesterol de las células de los tejidos periféricos, incluidas las células esponjosas de macrófagos de las lesiones ateroscleróticas de la pared arterial. El HDL entrega su colesterol al hígado y a los órganos metabolizadores de esteroles para convertirlos en bilis y eliminarlos junto con En la actualidad, el predominio estimado ajustado a la edad entre los americanos de 20 años de edad y mayores, que tienen un HDL-C inferior a 35 mg/ml, es del 16 % (hombres) y del 5,7 % (mujeres). Un cambio sustancial del HDL-C se logra habitualmente por tratamiento con niacina en varias formulaciones. Sin embargo, los efectos secundarios desfavorables importantes limitan el potencial terapéutico de esta estrategia.
Se ha observado que en torno al 90 % de los 14 millones de pacientes de Estados Unidos, a los que se ha diagnosticado una diabetes de tipo 2, tienen sobrepeso o son obesos y una proporción elevada de pacientes diabéticos de tipo 2 tienen concentraciones anormales de lipoproteínas. Los estudios han puesto de manifiesto que la prevalencia de colesterol total > 240 mg/dl es del 37% en varones diabéticos y del 44% en las mujeres. Las proporciones para el paso del LDL-C > 160 mg/dl son del 31% y del 44% y para el HDL-C < 35 mg/dl son del 28% y del 11% en hombres y mujeres diabéticos, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que disminuye la capacidad del paciente de controlar los niveles de glucosa en la sangre debido a un desequilibrio parcial de la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) se llama también diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y se ha constatado que afecta al 80-90 % del conjunto de pacientes diabéticos de los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas continúan produciendo insulina. Pero, los órganos diana de la acción de la insulina, principalmente los músculos, el hígado y el tejido adiposo, muestran una profunda resistencia a la estimulación de la insulina. El cuerpo continúa compensándolo mediante la producción de niveles elevados, fisiológicamente inadecuados, de insulina, que terminan por disminuir en los últimos estadios de la enfermedad, debido al agotamiento y al fallo de la capacidad del páncreas para producir insulina. Por tanto, la T2D es un síndrome cardiovascular-metabólico asociado con múltiples cuadros patológicos concomitantes, incluida la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
En la actualidad, la primera línea de tratamiento de la dislipidemia y diabetes consiste en general en una dieta baja en grasas y baja en glucosa, el ejercicio y la pérdida de peso. Sin embargo, la tolerancia puede ser moderada y, a medida que progresa la enfermedad, puede hacerse necesario el tratamiento de diversas deficiencias metabólicas con agentes moduladores de lípidos, por ejemplo con estatinas y fibratos para la dislipidemia y con fármacos hipoglucémicos, p.ej. sulfonilureas, metformina o sensibilizadores de insulina del grupo de las tiazolidinadionas (TZD) de los antagonistas PPARy, para la resistencia a la insulina. Los estudios recientes proporcionan evidencias de que los moduladores de los LXR podrían traducirse en compuestos de mayor potencial terapéutico y, como tales, los moduladores de los LXR podrían mejorar el perfil de lípidos en el plasma y aumentar los niveles de HDL-C (Lund,
E.G.
y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 1169-77, 2003; Mitro, N. y col., Nature 445, 219-23, 2007). Se sabe además que los LXR controlan la liberación de colesterol de las células esponjosas de macrófagos después de una lesión aterosclerótica y se ha constatado que los agonistas de los LXR son ateroprotectores (Joseph, S.B. y Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 3, 192-7, 2003). Por tanto, los moduladores de LXR podrían constituir un tratamiento eficaz de la enfermedad aterosclerótica que subyace a la enfermedad cardiovascular y de la mortalidad de producen la apoplejía y las enfermedades cardíacas. Las observaciones recientes sugieren además que hay un efecto independiente mediado por los LXR en la sensibilización de la insulina además de su rol ateroprotector (Cao,
G.
y col., J. Biol. Chem. 278, 1131-6, 2003). Por tanto, los moduladores de LXR pueden tener una eficacia terapéutica superior en el incremento del HDL y en la ateroprotección, con efectos adicionales en la diabetes, si se comparan con las terapias convencionales.
Se ha observado que los nuevos compuestos de la presente invención se fijan sobre y activan selectivamente al LXR-alfa y al LXR-beta o coactivan al LXR-alfa y al LXR-beta. Por consiguiente se reduce la absorción del colesterol, se aumenta el colesterol HDL y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Dado que múltiples facetas de la dislipidemia combinada y de la homeostasis del colesterol son dirigidas por los moduladores de LXR, los nuevos compuestos de la presente invención tienen un mayor potencial terapéutico si se comparan con los compuestos ya conocidos de la técnica. Por ello pueden utilizarse para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades moduladas por los agonistas de LXR-alfa y/o de LXR-beta. Tales enfermedades incluyen los niveles altos de lípidos y de colesterol, en particular un colesterol HDL bajo, un colesterol LDL alto, las enfermedades ateroscleróticas, la diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la enfermedad de Alzheimer, la sepsis y las enfermedades inflamatorias, como son la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel y las enfermedades que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva desequilibrada/improbable. Además, los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas, como son el VIH, el cáncer y la profilaxis de las formas de degeneración macular debidas a la edad o heredadas (p.ej. la enfermedad de Stargardt).
Se han sugerido con anterioridad otros compuestos que se fijan sobre o activan al LXR-alfa y al LXR-beta (p.ej. WO 03/099769). Sin embargo, sigue habiendo demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades mejores. La presente invención proporciona los nuevos compuestos de la fórmula (I) que se fijan sobre el LXR-alfa y/o el LXRbeta. De modo inesperado, los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas mejores A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.
En esta descripción, el término “inferior” se emplea para significa un grupo que tiene de uno a siete, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior que se describen a continuación son grupos alquilo preferidos.
El término “alquilo inferior”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra además con restos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos, p.ej. por de 1 a 5, con preferencia de 1 a 3 halógenos. Estos grupos se denominan “halógeno-alquilo inferior”. Los ejemplos de grupos halógeno-alquilo inferior son p.ej. los grupos clororetilo o yodopropilo.
El término “fluor-alquilo inferior” indica grupos alquilo inferior que se han sustituido una o varias veces por flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior p.ej. CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2.
El término “alquenilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono, con preferencia hasta 16. El término “alquenilo inferior” indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramifica que tiene un enlace olefínico y hasta 7 átomos de carbono, con preferencia hasta 4, p.ej. el 2-propenilo.
El término “amino”, solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido a través del átomo de nitrógeno; el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc.
El término “cicloalquilo” indica un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término “alcoxi” indica el grupo R’-O-, en el que R’ es un alquilo. El término “alcoxi inferior” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es un alquilo inferior.
El término “fluor-alcoxi inferior” indica el grupo R’’-O-, en el que R’’ es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de grupos fluor-alcoxi inferior p.ej. CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O y CF2H-CF2-O.
El término “alquileno” indica un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 16 átomos de carbono, con mayor preferencia de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior descritos a continuación también grupos alquileno preferidos. El término “alquileno inferior” indica un resto hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 o de 3 a 6 átomos de carbono. Son preferidos los grupos alquileno de cadena lineal o los grupos alquileno inferior.
El término “arilo”, solo o en combinación, indica un grupo fenilo o naftilo, con preferencia el grupo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por 1 -5 sustituyentes, con preferencia 1 -3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, CN, CF3, amino, aminocarbonilo, carboxi, NO2, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un resto benzodioxilo), (alquilo inferior)-sulfonilo, aminosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alquilo inferior)-carbonil-NH, (alcoxi inferior)-carbonilo, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo y feniloxi. El naftilo es también un arilo preferido. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, CN y (alcoxi inferior)carbonilo. Además, los grupos arilo pueden estar sustituidos con preferencia del modo que se indica a continuación en la descripción y reivindicaciones.
El término “heterociclilo”, solo o en combinación, significa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono
o bicíclico, de 4 a 10 eslabones, que contiene uno o más heteroátomos, con preferencia de uno a tres, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de estos grupos heterociclilo el piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piranilo, morfolinilo y oxetanilo. Son preferidos el piperidinilo y el piranilo. Otro heterociclilo preferido es el tetrahidropiranilo. Un resto heterociclilo puede tener opcionalmente un modelo de sustitución ya descrito antes en relación con el término “arilo”. Además, los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos del modo descrito a continuación en la descripción y reivindicaciones.
El término “heteroarilo” indica un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones o bicíclico de 9 ó 10 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, 3-tieno[3,2-c]piridin-4-ilo y quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el piridinilo, pirazinilo y 3-tieno[3,2-c]piridin-4-ilo, en especial el piridinilo. Otros heteroarilos preferidos son el benzo[d]isotiazolilo y el benzooxazolilo. Un grupo heteroarilo puede tener opcionalmente un modelo de sustitución ya descrito antes en relación con el término “arilo”. Además, los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con preferencia del modo que se indica a continuación en la descripción y reivindicaciones.
El término “grupo saliente” indica un grupo que puede desplazarse con un nucleófilo (p.ej. una amina secundaria). Los grupos salientes típicos son p.ej.: Cl, Br, I, O-SO2-alquilo inferior (en el que O-SO2-CH3 = OMs), O-SO2-fluoralquilo inferior (en el que O-SO2-CF3 = OTf), O-SO2-arilo (en el que O-SO2-p-tolilo = OTs), O-(paranitrofenilo).
El término “grupo protector” indica grupos que se emplean para proteger provisionalmente a otros grupos funcionales, en particular a los grupos hidroxi, ácido y amino. Los ejemplos de grupos protectores son bencilo, pmetoxibencilo, t-butil-dimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butil-difenilsililo, metilo, etilo, t-butilo, t-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) O R1
R9 R10
R3
(I) en la que X es N o CH; R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, dichos restos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior; R2 es alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, dichos restos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R3 es arilo o heteroarilo, dichos restos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5
sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o
R4 y R5 están unidos entre sí, o R6 y R7 están unidos entre sí, o R8 y R9 están unidos entre sí, o R10 y R11
están unidos entre sí para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, y -R4-R5-, -R6-
R7-, -R8-R9-y/o -R10-R11-es -(CH2)2-6-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos a título individual y sus sales fisiológicamente aceptables son preferidas a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) tienen uno o más átomos de C asimétricos y, por ello, pueden existir en forma de mezclas enantioméricas, mezclas de estereoisómeros o de compuestos ópticamente puros.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en los que X es N. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en los que R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior. Con mayor preferencia, R1 es alquilo inferior
o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno y fluor-alquilo inferior. Con mayor preferencia todavía, R1 es isopropilo, 2-trifluormetil-fenilo, 2cloro-fenilo o 2,3-dicloro-fenilo. Es preferido además que R1 sea fenilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) descrita anteriormente son aquellos, en los que R1 es piridinilo, naftilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, en particular aquellos, en los que R1 es naftilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) descrita antes, en la que R2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno. Con preferencia, R2 es isopropilo, ciclohexilo, fenilo, 2-fluor-fenilo, 2-cloro-fenilo o 2,4-difluor-fenilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) descrita antes son aquellos, en los que R2 es halógeno-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, piridinilo o arilalquilo inferior, en particular aquellos, en los que R2 es bencilo.
Es preferido además que R3 sea fenilo o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 3-tieno[3,2c]piridin-4-ilo o pirazinilo, dichos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior y alcoxi inferior. Con mayor preferencia, R3 es fenilo o piridinilo, dichos fenilo o piridinilo están opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior y fluor-alquilo inferior. Con mayor preferencia todavía, R3 es 2,5-dimetil-fenilo, 2-metil-5-cloro-fenilo, 3-trifluormetil-piridin-2-ilo, 3-cloropiridin-2-ilo o 3-bromo-6-metil-piridin-2-ilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) descrita antes son aquellos, en los que R3 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por benzo[d]isotiazolilo, benzooxazolilo y pirazinilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegido con independencia entre alquilo inferior, en particular aquellos, en los que R3 es benzo[d]isotiazol-3-ilo o 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo.
Los compuestos preferidos según la presente invención son aquellos, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son con independencia hidrógeno o alquilo inferior. Es preferido además que por lo menos 4 de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 sean hidrógeno. Es preferido además que no más de dos de -R4-R5-, -R6-R7-, -R8-R9-y -R10-R11-estén unidos entre sí para formar un anillo. Los compuestos especialmente preferidos según la presente invención son aquellos, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
En especial, los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos en forma de compuestos individuales así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por: (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-{4-[2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-etil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-propil-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-alil-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-butil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclopentil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (R)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(3-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (+)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (-)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(3,3,3-trifluor-propano-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(butano-1-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(4-piridin-2-il-piperazina-1-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-6-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazina-1-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-6-metil-nicotinonitrilo, (RS)-1-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-difluormetoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(3-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-difluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona y (S)-1-bencenosulfonil-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) los elegidos entre el grupo formado por: (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona,
(RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona y (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por (RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzooxazol-2-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(piridina-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-propil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, 1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[(R)-2-metil-4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, 1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[(S)-2-metil-4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-isopropil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-butil-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(3-yodo-propil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-ciclopropil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2ona, (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona, (S)-3-bencil-1-ciclopropanosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-bencil-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona y (S)-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por: (RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona, (RS)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona y (S)-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de reconvertirse “in vivo” en el compuesto original.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definida antes, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
O
O
R1
S N N R2
O
O
OH (II)
con un compuesto de la fórmula (III) R 4 HR8
N R5
R9 R10
R6 R7 X R11
R3 (III)
, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) O R1
S
N O
O R 4 R8 N R5
R9 R10
R6 R7 X R11
R3 (IV)
con un compuesto R2NCO, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) O
R2 HN N
O R 4 R8 N R5
R9 R10
R6 R7 X R11
R3 (V)
10 con un compuesto R1SO2Cl, o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) O
O R1
S
N
NH O
O R 4 R8 N R5
R9 R10
R6 R7 X R11
R3 (VI)
15 con un compuesto R2LG,
en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y X tienen los significados definidos anteriormente y LG es un grupo saliente.
Las reacciones recién mencionadas pueden llevarse a cabo en condiciones que los expertos en química orgánica ya conocen, p.ej. las descritas a continuación en el contexto de los esquemas 1, 2, 3 y 4.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) ya definida antes, cuando se obtienen por un proceso descrito antes.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o por métodos descritos a continuación. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y X tienen los significados descritos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o descritos a continuación en los esquemas de 1 a 4. Todos los materiales de partida son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica. A menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y X tienen los significados definidos anteriormente.
Los expertos en la materia comprenderán que para la obtención de productos enantioméricamente puros se deberán utilizar materiales de partida que sean enantioméricamente puros. Además, los compuestos de la fórmula I pueden separarse en sus compuestos enantioméricamente puros por cromatografía en una columna HPLC quiral, por cromatografía con un eluyente quiral o por cristalización a través de las sales diastereoméricas.
Esquema 1 Método A)
OR1 OS
OH R2OH
Cl O
R2NCO 6 OO R1 N
O
NO3 S
NO
R1 SO S ON paso cH2N paso bR1 O
O H
O O
OO
PG O
PG
PG
2 4 7 PG
R1
(I)
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse con arreglo a los métodos descritos en el esquema 1: la serina apropiadamente protegida 2, ya sea en forma racémica, ya sea en forma enantioméricamente pura, así como los cloruros de sulfonilo 3 son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o compuestos que los expertos pueden obtener por métodos bien conocidos. La sulfonilación del 2 puede realizarse por tratamiento con los cloruros de sulfonilo 3 en disolventes del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, N,Ndimetilacetamida o dioxano en presencia de bases, tales como la N-etil-diisopropilamina, trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de DMAP entre 0°C y la temperatura ambiente (paso a). La reacción de Mitsunobu del 4, que significa un tratamiento con un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o diazodicarboxilato de di-tert-butilo y con trifenilfosfina en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura ambiente, conduce a la formación de una aziridina 5 (paso b). Como alternativa, el grupo hidroxi de 4 can puede convertirse en un grupo saliente por tratamiento con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de metilsulfonilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base, por ejemplo la N-etildiisopropilamina, trietilamina o piridina, en a disolvente del tipo diclorometano o tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura ambiente. El posterior tratamiento con una base, por ejemplo el NaH, trietilamina o N-etildiisopropilamina, en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o N,N-dimetilacetamida a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo, permite obtener la aziridina 5. Por tratamiento de la 5 con un isocianato 6 (producto comercial
o compuesto descrito en la bibliografía química u obtenido por métodos que los expertos en química orgánica
conocen bien), en presencia de un haluro metálico, por ejemplo el yoduro sódico o el bromuro magnésico en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas entre 0ºC y la temperatura ambiente, permite obtener la sulfonil-imidazolidinona 7 (paso c). El grupo protector (PG) del compuesto 7 puede eliminarse en el caso de ser un éster de metilo o de etilo por tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido de litio, en a disolvente del tipo agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0°C y 60°C. Los ésteres de tertbutilo pueden eliminarse en medio ácido, por ejemplo con ácido trifluoracético, HCl o ácido fórmico, en disolventes del tipo diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre 0°C y 60°C. Los ésteres de bencilo pueden eliminarse por hidrogenación en disolventes del tipo metanol, etanol o acetato de etilo empleando un catalizador de Pd/C, de este modo se obtiene el ácido 8 (paso d). Para mayor información sobre grupos protectores véase T.W. Greene, P.G.M. Wuts “Protective groups in organic synthesis”, segunda edición, John Wiley & Sons, 1991. La condensación del ácido carboxílico 8 y la amina 9 puede realizar por procedimientos bien conocidos de formación de amida, como son el uso del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) u otros reactivos de condensación, en presencia de una base, por ejemplo la etil-diisopropil-amina, trietilamina, Nmetilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes del tipo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente (paso e). Como alternativa, puede aplicarse un procedimiento de dos pasos: tratamiento del ácido 8 con cloruro de oxalilo en CH2Cl2 en presencia de DMF o con cloruro de tionilo en tolueno y posterior reacción con la amina 9.
Esquema 2: Método B) H
R 4 R8
N R5
R9 OR1
R10
R6
HOS
Cl HO R7 XR11 OR1HO O O R3 S3 R1
O
9 NS
O
O ONpaso a paso b H O H
R4H2N OH OH R5 N R8 R9 R10
1011 R6
R7 XR11
R3
12 paso cO
R2 O
NO R1 S
N
N O
S O
O R2NCO 6 R1
O R 4 R8NR 4
R8
paso dN
R9R5
R9
R5
R10 R10 R6
R6
R11
X R11 R7 X R7 R3 R3
(I) 13
Una síntesis alternativa de los compuestos de la fórmula (I) se describe en el esquema 2: l sulfonilación de la serina 10, ya sea en forma racémica o enantioméricamente pura puede realizarse por tratamiento con un cloruro de sulfonilo 3 en presencia de una base, por ejemplo NaOH, Na2CO3 o NaHCO3 en un disolvente del tipo agua, acetona, éter de dietilo, tetrahidrofurano, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente, obteniéndose la sulfonamida 11 (paso a). La condensación del ácido carboxílico 11 y la amina 9 puede realizarse por procedimientos bien conocidos para la formación de amidas, por ejemplo el uso del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) u otros reactivos de condensación en presencia de una base por ejemplo la etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes del tipo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente, obteniéndose el compuesto 12 (paso b). Como alternativa, puede aplicarse un procedimiento de dos pasos: tratamiento del ácido 11 con cloruro de oxalilo en CH2Cl2 en presencia de DMF o con cloruro de tionilo en tolueno y posterior reacción con la amina 9. La reacción de Mitsunobu del 12, que significa el tratamiento con un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o diazodicarboxilato de di-tert-butilo y con trifenilfosfina en un disolvente del tipo tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura ambiente, conduce a la formación de la aziridina 13 (paso c). Como alternativa, se puede convertir el grupo hidroxi de 12 en un grupo saliente por tratamiento con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el cloruro de
metilsulfonilo o el cloruro de tosilo en presencia de una base, por ejemplo la N-etil-diisopropilamina, trietilamina o la piridina, en un disolvente del tipo diclorometano o tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura ambiente. El posterior tratamiento con una base por ejemplo el NaH, la trietilamina o N-etil-diisopropilamina en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o N,N-dimetilacetamida a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo permite obtener la aziridina 13. El tratamiento del 13 con un isocianato 6 en presencia de un haluro metálico, por ejemplo yoduro sódico
o bromuro magnésico en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o dioxano a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente permite obtener compuestos de la fórmula (I) (paso d).
Esquema 3: Método C) OO
OO
R2
R2R2
Cl
S
O
N R1
O
N HN
N 3
NO SNS O R1
O O
O paso a paso b O R4 N R8 R4 N R8R4 N R8 R9R5
R9 R6
R5R9R5 R10 R6 R10R6 R10
X
XR11X R7
R11 R3 R3
R7R11R7
R3
14 15 (I)
Otro método para sintetizar compuestos de la fórmula (I) se describe en el esquema 3: se puede romper el enlace Narilsulfonilo de las N-arilsulfonil-imidazolidinonas, por ejemplo los compuestos 14 (obtenidos por el método A o por el método B) en condiciones reductoras, empleando magnesio en metanol a reflujo (véase J. Heterocyclic Chem. 41, 737, 2004) obteniéndose las imidazolidinonas 15 (paso a). La sulfonilación de los compuestos 15 se lleva a cabo con cloruros de sulfonilo 5 en disolventes del tipo dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano o diclorometano, en presencia de bases tales como hidruro sódico, N-etil-diisopropilamina o trietilamina, opcionalmente en presencia de DMAP, entre 0°C y la temperatura ambiente (paso b).
Esquema 4 Método D)
H R7
R 4N R8 R3 R6 R5
R9 R5
X R4
R10
R6 R11 H R1 O H R11 N S 3X R10 N R7
Cl HO
R3R9N O
O R8 NO
N O
PG paso a O PG paso b
17 16
PG = Cbz o BOC R7
R7 R3R6
R3R6 R2 R7 R5 R1 R5 R1 R3 R6 R1 XOO X 20
X R5O R4 S
R4
R11 S XR4 paso c
R11 S
RR1110 N O
R10 NO NON
R10 N
R9 R9 paso d N R8 ONR8O R9
N R8 NO OO PGR2
OH
(I) 19 18
En el esquema 4 se describe una síntesis alternativa de los compuestos de la fórmula general (I). El ácido (S)-(-)oxo-1,5-imidazolina-carboxílico apropiadamente protegido 16 y las aminas 9 son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía química o que los expertos pueden obtener por métodos bien conocidos de la técnica. La condensación del 16 y el 9 puede realizarse por métodos bien conocidos de formación de amidas, por ejemplo el uso del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), tetrafluorborato de O-(1,2dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (HATU) o hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) u otros reactivos de condensación, en presencia de una base por ejemplo la etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes del tipo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente (paso a). Como alternativa puede aplicarse un procedimiento de dos pasos: tratamiento del ácido 16 con cloruro de oxalilo en CH2Cl2 en presencia de DMF o con cloruro de tionilo en tolueno y posterior reacción con la amina 9. La sulfonilación del compuesto 17 se realiza con cloruros de sulfonilo 3 en disolventes del tipo diclorometano, THF, DMF o dioxano, con bases por ejemplo N-etil-diisopropilamina o trietilamina, opcionalmente en presencia de DMAP, entre 0°C y la temperatura ambiente (paso b). El grupo protector (PG) de los compuestos 18 puede eliminarse por hidrogenación en disolventes del tipo metanol, etanol, acetato de etilo, con Pd/C para el caso de los grupos Cbz o utilizando un medio ácido, por ejemplo TFA en CH2Cl2 o HCl en dioxano para el caso de los grupos BOC, obteniéndose la sulfonil-urea 19 (paso c). El compuesto 19 puede tratarse con agentes alquilantes R2-X 20, en los que X es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, OMs, OTs o OTf. Estas reacciones se llevan a cabo en presencia de una base, por ejemplo Cs2CO3 o K2CO3 en disolventes inertes, del tipo acetona, dioxano, DMF o DMA, opcionalmente en presencia de KI o NaI, obteniéndose el compuesto (I) (paso d). Como alternativa, puede tratarse la sulfonil-urea 19 con agentes alquilantes R2-X 20 en presencia de hidruro sódico, en disolventes del tipo DMA, DMF o THF, a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Para los compuestos de la fórmula (I), en los que R2 = arilo o heteroarilo, puede utilizarse un catalizador de paladio para efectuar la arilación/heteroarilación de las ureas. La sulfonil-urea 19 puede tratarse con R2-X 20 (en el que X = Cl, Br, I o TfO) empleando como ligando el Xantphos, P(o-Tol)3 o P(t-Bu)3, como fuente de paladio el Pd(OAc)2, Pd2dba2 y como bases el NaOtBu, NaOH, Cs2CO3 en disolventes del tipo dioxano, THF o tolueno, obteniéndose el compuesto (I).
La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por tratamiento de dicho compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, u otros ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Un método para formar una sal de este tipo es p.ej. la adición de 1/n equivalentes del ácido, siendo n = el número de protones ácidos que tiene el ácido, a una solución del compuesto en un disolvente idóneo (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el disolvente por evaporación o liofilización.
En el supuesto de que su obtención no se haya descrito en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos los compuestos intermedios pueden obtenerse por métodos similares a los métodos descritos anteriormente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos ya conocidos de la técnica.
Tal como se ha descrito antes, se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se fijan sobre y activan selectivamente al LXR-alfa y LXR-beta o coactivan al LXR-alfa y LXR-beta. Por consiguiente se reduce la absorción de colesterol, se aumenta el colesterol HDL y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Pueden utilizarse, por tanto, para el tratamiento y profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta. Tales enfermedades incluyen niveles elevados de lípidos y de colesterol, en particular colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis y enfermedades inflamatorias tales como colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva desequilibrada/improbable. Además, los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas, por ejemplo el VIH así como del cáncer y para la profilaxis de las formas de degeneración macular propias de la edad o heredadas (p.ej. enfermedad de Stargardt).
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
La invención abarca igualmente a los compuestos descritos en páginas anteriores para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, psoriasis, la enfermedad de Alzheimer, la función cognitiva desequilibrada/improbable, VIH, cáncer, formas de degeneración macular dependientes de la edad, formas de degeneración macular heredadas y/o enfermedad de Stargadt.
La invención abarca también el uso de los compuestos definidos antes para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta, en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, psoriasis, la enfermedad de Alzheimer, la función cognitiva desequilibrada/improbable, VIH, cáncer, formas de degeneración macular dependientes de la edad, formas de degeneración macular heredadas y/o enfermedad de Stargadt.
La invención se refiere además al uso de los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXRbeta, en especial al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, psoriasis, la enfermedad de Alzheimer, la función cognitiva desequilibrada/improbable, VIH, cáncer, formas de degeneración macular dependientes de la edad, formas de degeneración macular heredadas y/o enfermedad de Stargadt. Dichos medicamentos contienen un compuesto como se ha descrito antes.
La prevención y/o el tratamiento de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, enfermedades ateroscleróticas, dislipidemia o diabetes es la indicación preferida, en especial la prevención y/o eltratamiento de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, enfermedades ateroscleróticas o dislipidemia, sobre todo la prevención y/o tratamiento de enfermedades ateroscleróticas o dislipidemia. Otra enfermedad preferida es la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
Se efectúan los ensayos siguientes con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. Se encontrará información complementaria de los ensayos realizados en: Nichols, J.S. y col., “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”, Anal. Biochem. 257, 112-119, 1998.
Los vectores de expresión de mamíferos se construyen para expresar el LXR-alfa y LXR-beta humanos de longitud completa. Se construyen los vectores de expresión bacteriana para producir versiones marcadas de los dominios de fijación de ligandos (LBD) del LXR-alfa humano (aminoácidos de 164 a 447) y LXR-beta beta (aminoácidos de 155 a 460). Para ello se amplifican las porciones de las secuencias que codifican los LBD a partir de clones de longitud completa por PCR y después se subclonan en vectores plásmidos. Se verifican los clones finales con un análisis de secuencia de DNA (Willy y col., Genes Dev. 9, 1033-45, 1995; Song y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 10809-13, 1994).
La inducción, la expresión y la purificación de las proteínas LBD se realiza en células de la cepa BL21 de E. coli (pLysS) por métodos estándar (véase: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, coordinado por Ausubel y col.).
Ensayo de fijación de radioligando
Se ensaya la fijación del receptor LXR-alfa y LXR-beta en tampones que contienen 50 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2. Para cada reacción en placas de 96 hoyos se fijan con agitación 500 ng de proteínas LXRa-LBD o 700 ng de LXR-ß-LBD a 80 µg o 40 µg de esferillas SPA, respectivamente, en un volumen final de 50 µl. Se incuba la suspensión resultante a t.amb. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a 1300 x g. Se separa el líquido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y se suspende de nuevo el culote semiseco que contienen las esferillas recubiertas con el receptor en 50 µl de tampón. Se añade el radioligando (p.ej. 100.000 dpm de (N-(2,2,2trifluoretil)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetiletil)-fenil]-bencenosulfonamida)) y se incuba la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h en presencia de los compuestos a ensayar y después se efectúa el recuento de proximidad con centelleo. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y la cantidad de ligando se mide en un aparato Packard TopCount empleando OptiPlates (Packard). Las curvas de respuesta a la dosis se miden dentro del intervalo de concentraciones comprendido entre 10-10 M y 10-4 M.
Ensayos del gen informante de transcripción de luciferasa
Se cultivan células de riñón de hámster lechón (BHK21 ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene 10% FBS a 37°C en un atmósfera de 95% de O2:5% de CO2. Se siembran las células en placas de 6 hoyos con una densidad de 105 células/hoyo y después se transfectan por lotes con plásmidos de expresión de LXR
a de longitud completa o LXRß de longitud completa más un plásmido informante que expresa la luciferasa bajo el control de elementos de respuesta de LXR. Se realiza la transfección con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) según el protocolo sugerido. Seis horas después de la transfección se recogen las células por tripsinización y se siembran en placas de 96 en una densidad de 104 células/hoyo. Después de 24 para que las células puedan fijarse, se separa el medio y reemplaza por 100 µl de medio libre de rojo fenol que contiene las sustancias a ensayar o los ligandos de control (concentración final de DMSO: 0,1%). Después de la incubación de las células durante 24 horas con las sustancias, se desechan 50 µl del líquido sobrenadante y entonces se añaden 50 µl del reactivo Luciferase Constant–Light (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se detecta la luminiscencia, como medida de la actividad de la luciferasa, en un aparato Packard TopCount. La activación por transcripción en presencia de una sustancia de ensayo se expresa en forma de cambio de n veces de luminiscencia comparado con las células que se incuban en ausencia de la sustancia. Los valores EC50 se calculan con el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd., UK).
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad por lo menos en uno de los anteriores ensayos (EC50 o IC50) de 1 nM a 100 µM, con preferencia de 1 nM a 10 µM, con mayor preferencia de 1 nM a 1 µM.
ejemplo
fijación LXR-alfa IC50 (µmoles/l] fijación LXR-beta IC50 (µmoles/l]
39
5,5 0,48
50
0,26 0,10
63
2,5 0,24
Estos resultados se han obtenido aplicando en ensayo anterior.
5 Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, p.ej. por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; rectal, p.ej. en forma de supositorios; parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión; o tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
10 Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier experto en la materia, incorporando los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con los materiales excipientes sólidos o líquidos, idóneos,
15 no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticamente usuales.
Los materiales vehículos idóneos no son solo los materiales excipientes inorgánicos, sino también los materiales vehículos orgánicos. Por lo tanto, en las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden
20 utilizarse, p.ej., lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente activo es posible que no sea necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, p.ej., agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los
25 materiales excipientes idóneos para soluciones inyectables son, p.ej., agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para supositorios son, p.ej., aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
30 Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes, agentes enmascarantes y antioxidantes usuales.
35 La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de las enfermedades que se pretenden controlar, la edad y el estado individual de salud del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 mg a 2000 mg, en especial de 1 mg a 500 mg. En función de la dosis diaria elegida puede ser conveniente administrarla dividida en varias subdosis.
40 Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 200 mg de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo 45 alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
50 (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Paso 1: A una suspensión del clorhidrato del éster metílico de la DL-serina (0,481 g) en diclorometano (5 ml) se le añade el cloruro de 3-metoxibenceno-sulfonilo (0,639 g). Se añade la N-etil-diisopropilamina (0,839 g) y se agita la
55 mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se lava la mezcla reaccionante con agua. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se utiliza el producto en bruto para el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: se disuelve el producto en bruto del paso 1 en tetrahidrofurano (5 ml). Se enfría la solución a 0ºC en atmósfera de argón. Se añaden la trifenilfosfina (0,896 g) y el azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0,595 g). Se agita la mezcla durante 1 día a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 4:1 => 1:4), obteniéndose (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-aziridina-2carboxilato de metilo (0,496 g) en forma de aceite incoloro.
Paso 3: A una solución de (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-aziridina-2-carboxilato de metilo (0,098 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añaden el yoduro sódico (0,054 g) e isocianato de fenilo (0,043 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua, una solución acuosa de Na2S2O3 al 1 % y de nuevo con agua. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 9:1 => 1:1), obteniéndose el (RS)-1-(3-metoxibencenosulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidina-4-carboxilato de metilo (0,060 g) en forma de sólido incoloro. EM = 391,1 ([M+H]+).
Paso 4: A una solución del (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidina-4-carboxilato de metilo (0,043 g) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y metanol (0,5 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa 1 M de NaOH (0,13 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se añade HCl 1 M (0,15 ml) y se evaporan los disolventes orgánicos. Se recoge el precipitado incoloro por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ácido (RS)-1-(3-metoxibencenosulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidina-4-carboxílico (0,040 g) en forma de sólido incoloro.
Paso 5: A una solución del ácido (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidina-4-carboxílico (0,040 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añaden la 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (0,030 g), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (reactivo BOP, 0,071 g) y N-etil-diisopropilamina (0,041 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 4:1 => 1:1), obteniéndose la (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona (0,065 g) en forma de sólido incoloro. EM = 549,0 ([M+H]+)
Ejemplo 2
(RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Paso 1: se disuelve la DL-serina (1,051 g) en una solución acuosa 1 M de NaOH (20 ml). Se le añade a 0ºC el cloruro de bencenosulfonilo (1,77 g). Después de 30 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se coloca de nuevo la mezcla en el baño de hielo. Se acidifica la mezcla a pH 1 empleando HCl acuoso del 25 %. Se recoge el precipitado incoloro por filtración, se lava con HCl 1 M y se seca, obteniéndose el ácido (RS)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propiónico (1,23 g) en forma de sólido incoloro.
Paso 2: se disuelve el ácido (RS)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propiónico (1,204 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se enfría a 0ºC. Se le añaden la 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (1,12 g), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)-fosfonio (reactivo BOP, 3,26 g) y N-etil-diisopropilamina (1,90 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añaden acetato de etilo y una solución de KHSO4 al 10 %. Se lava la fase orgánica con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo
1:1 => acetato de etilo), obteniéndose la (RS)-N-{2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-hidroximetil-2-oxo-etil}bencenosulfonamida (1,45 g) en forma de espuma incolora. EM = 418,3 ([M+H]+).
Paso 3: a una solución de la (RS)-N-{2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-hidroximetil-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida (1,417 g) y trifenilfosfina (0,979 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se le añade a 0ºC el azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0,65 g). Después de 15 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 4:1 => 1:1), obteniéndose la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (0,934 g) en forma de sólido incoloro.
Paso 4: a una solución de la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (0,084 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade yoduro sódico (0,035 g) e isocianato de fenilo (0,038 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua, una solución acuosa de Na2S2O3 al 1 % y de nuevo con agua. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 4:1 => 1:1), obteniéndose la (RS)-1bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona (0,071 g) en forma de sólido incoloro. EM = 519,3 ([M+H]+).
Ejemplo 3
(RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3fenil-imidazolidina-4-carboxílico (paso 4 del ejemplo 1) con 1-(2-metoxifenil)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 551,3 ([M+H]+)
Ejemplo 4 (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3
fenil-imidazolidina-4-carboxílico (paso 4 del ejemplo 1) con N-(3-trifluormetilfenil)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 588,5 ([M+H]+). Ejemplo 5
(RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3fenil-imidazolidina-4-carboxílico (paso 4 del ejemplo 1) con 1-[3-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 589,8 ([M+H]+).
Ejemplo 6 (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3
fenil-imidazolidina-4-carboxílico (paso 4 del ejemplo 1) con 1-(3-metil-piridin-2-il)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 536,2 ([M+H]+). Ejemplo 7
(RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3fenil-imidazolidina-4-carboxílico (paso 4 del ejemplo 1) con 4-(2-metoxifenil)piperidina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 550,0 ([M+H]+).
Ejemplo 8 (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-aziridina-2
carboxilato de metilo (paso 2 del ejemplo 1) en primer lugar con yoduro sódico e isocianato de 2-clorofenilo; después de la hidrólisis del éster con hidróxido sódico y condensación con 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 583,3 ([M+H]+).
Ejemplo 9
(RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-aziridina-2
carboxilato de metilo (paso 2 del ejemplo 1) en primer lugar con yoduro sódico e isocianato de 2-clorofenilo; después de la hidrólisis del éster con hidróxido sódico y condensación con 1-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 603,3 ([M+H]+).
Ejemplo 10 (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la DL-serina con cloruro de 4-toluenosulfoni
lo, obteniéndose el ácido 3-hidroxi-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propiónico. Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar el ácido 3-hidroxi-2-(tolueno-4-sulfonilamino)propiónico con 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina, obteniéndose la N-{2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-hidroximetil2-oxo-etil}-4-metil-bencenosulfonamida.
Paso 4: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la [4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-[1(tolueno-4-sulfonil)-aziridin-2-il]-metanona con yoduro sódico e isocianato de fenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 532,8 ([M+H]+)
Ejemplo 11
(RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona
Pasos 1 y 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el clorhidrato del éster metílico de la DLserina con cloruro de 2-trifluormetilbencenosulfonilo. Después del tratamiento con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo se obtiene el (RS)-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-aziridina-2-carboxilato de metilo.
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el (RS)-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)aziridina-2-carboxilato de metilo con isocianato de fenilo y yoduro sódico, obteniéndose el (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxilato de metilo.
Pasos 4 y 5: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hidroliza el (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxilato de metilo con una solución de hidróxido sódico, obteniéndose el ácido (RS)2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico. Finalmente se condensa el ácido (RS)-2oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico con la 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 586,8 ([M+H]+).
Ejemplo 12
(RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 11, paso 4) con la 1-(5-cloro-orto-tolil)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 608,5 ([M+H]+).
Ejemplo 13
(RS)-2-{4-[2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 11, paso 4) con la 1-(2-cianofenil)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 583,5 ([M+H]+).
Ejemplo 14
(RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-etil-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 471,1 ([M+H]+).
Ejemplo 15
(RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de isopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 485,2 ([M+H]+).
Ejemplo 16
(RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-propil-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de propilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 485,2 ([M+H]+).
(RS)-3-alil-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5
dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de alilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 483,2 ([M+H]+). Ejemplo 18 (RS)-1-bencenosulfonil-3-butil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5
dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 499,0 ([M+H]+). Ejemplo 19
(RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclopentil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de ciclopentilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 511,1 ([M+H]+).
Ejemplo 20 (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5
dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de ciclohexilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 525,4 ([M+H]+). Ejemplo 21
(S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la L-serina con cloruro de bencenosulfonilo, obteniéndose el ácido (S)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propiónico.
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se condensa el ácido (S)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propiónico con la 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina, obteniéndose la N-{(S)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-hidroximetil-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida.
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la N-{(S)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]1-hidroximetil-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, obteniéndose la ((S)-1bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
Paso 4: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la ((S)-1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona con yoduro sódico e isocianato de fenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 519,3 ([M+H]+).
Ejemplo 22 (R)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la D-serina con cloruro de bencenosulfonilo,
obteniéndose el ácido (R)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propiónico. Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se condensa el ácido (R)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-pro
piónico con la 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina, obteniéndose la N-{(R)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-hidroximetil-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida. Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la N-{(R)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]
1-hidroximetil-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, obteniéndose la ((R)-1bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
Paso 4: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la ((R)-1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona con yoduro sódico e isocianato de fenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 519,0 ([M+H]+).
Ejemplo 23 (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la ((S)-1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil
fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 21, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 2-fluorfenilo, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 537,0 ([M+H]+). Ejemplo 24 (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 2-clorofenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 553,3 ([M+H]+).
Ejemplo 25 (RS)-1-bencenosulfonil-3-(3-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5
dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 3-clorofenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 552,7 ([M+H]+). Ejemplo 26
(RS)-1-bencenosulfonil-3-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 4-clorofenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 552,7 ([M+H]+).
Ejemplo 27 (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5
dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 4-fluorfenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 537,0 ([M+H]+). Ejemplo 28
(S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la ((S)-1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetilfenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 21, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 4-fluorfenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 537,2 ([M+H]+).
Ejemplo 29 (S)-1-bencenosulfonil-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la ((S)-1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil
fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 21, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 2,4-difluorfenilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 554,8 ([M+H]+). Ejemplo 30
(RS)-1-bencenosulfonil-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (RS)-(1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 2, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de bencilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 532,9 ([M+H]+).
(+)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona y
Ejemplo 32
(-)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona
Se separa la (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)imidazolidin-2-ona (ejemplo 9) en los enantiómeros por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD empleando como fase móvil isopropanol al 30 % en heptano, obteniéndose la (+)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona (EM = 604,7 [M+H]+) y la (-)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona (EM = 604,7 [M+H]+) en forma de sólidos incoloros.
Ejemplo 33
(RS)-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Paso 1: Se mantiene en ebullición a reflujo durante 7 h una suspensión de la (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina1-carbonil]-3-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 10, 0,59 g) y magnesio en polvo (0,215 g) en metanol (25 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, acetato de etilo => acetato de etilo/metanol 95:5), obteniéndose la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-fenil-imidazolidin-2-ona (0,292 g) en forma de sólido incoloro.
Paso 2: A una solución de la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-fenil-imidazolidin-2-ona (0,050 g) en dimetilacetamida (1 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón el hidruro sódico (al 55 % en aceite mineral, 6,3 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se le añade el cloruro de 3-clorobencenosulfonilo. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía ((SiO2, ciclohexano => ciclohexano/acetato de etilo 1:2), obteniéndose la (RS)-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona (0,049 g) en forma de sólido incoloro. EM = 552,7 ([M+H]+)
Ejemplo 34
(RS)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 552,7 ([M+H]+).
Ejemplo 35
(RS)-1-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2,4-difluorbencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 555,2 ([M+H]+).
Ejemplo 36
(RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(3,3,3-trifluor-propano-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 3,3,3-trifluorpropano-1-sulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 539,0 ([M+H]+).
Ejemplo 37
(RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de isopropilsulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 485,2([M+H]+).
(RS)-1-(butano-1-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 1-butanosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 499,0 ([M+H]+). Ejemplo 39 (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el clorhidrato del éster metílico de la DL
serina con cloruro de bencenosulfonilo, obteniéndose 2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propionato de metilo.
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se trata el 2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propionato de metilo con trifenilfosfina y DEAD, obteniéndose el 1-bencenosulfonil-aziridina-2-carboxilato de metilo. Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el 1-bencenosulfonil-aziridina-2-carboxilato
de metilo con NaI e isocianato de ciclohexilo, obteniéndose el 1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4
carboxilato de metilo. Paso 4: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hidroliza el 1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina4-carboxilato de metilo con una solución de NaOH, obteniéndose el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico.
Paso 5: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico con la 1-[3-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 565,8 ([M+H]+).
Ejemplo 40 (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo
imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-[3-cloro-5-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 600,3 ([M+H]+). Ejemplo 41
(RS)-2-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-(2-(3-cianopiridil))piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 523,3 ([M+H]+).
Ejemplo 42 (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(4-piridin-2-il-piperazina-1-carbonil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo
imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-(2-piridil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 498,3 ([M+H]+). Ejemplo 43
(RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-[5-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 566,2 ([M+H]+).
(RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo
imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-(2-(6-metilpiridil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 512,5 ([M+H]+). Ejemplo 45 (RS)-6-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo
imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 6-(piperazino)piridina-3-carbonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 523,5 ([M+H]+). Ejemplo 46
(RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazina-1-carbonil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 4-piperazin-1-il-tieno[2,3-C]-piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 554,2 ([M+H]+).
Ejemplo 47 (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo
imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-(3,5-dicloro-2-piridinil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 566,3 ([M+H]+). Ejemplo 48
(RS)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 11) con 1-[3-(trifluormetil(pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 627,8 ([M+H]+).
Ejemplo 49 (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el 1-bencenosulfonil-aziridina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 39, paso 2) con NaI e isocianato de 2-clorofenilo, obteniéndose el 1-bencenosulfonil-3-(2-cloro
fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxilato de metilo. Paso 2: se hidroliza el 1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxilato de metilo con una solución de NaOH, obteniéndose el ácido 1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico.
Paso 3: se condensa el ácido 1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico con 1-[3(trifluormetil)pirid-2-il]piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 593,7 ([M+H]+).
Ejemplo 50 (S)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el clorhidrato del éster metílico de la L-serina
con cloruro de bencenosulfonilo, obteniéndose el (S)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propionato de metilo. Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se trata el (S)-2-bencenosulfonilamino-3-hidroxi-propionato de metilo con trifenilfosfina y DEAD, obteniéndose el (S)-1-bencenosulfonil-aziridina-2-carboxilato de metilo.
Pasos 3-5: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el (S)-1-bencenosulfonil-aziridina-2carboxilato de metilo con NaI e isocianato de 2-clorofenilo. Se hidroliza el producto de esta reacción con una solución de NaOH. Se condensa el producto de esta reacción con 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 552,7 ([M+H]+).
Ejemplo 51
(RS)-4-[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfo
nil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 11) con 1-[3-cloro-5-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 663,5 ([M+H]+). Ejemplo 52
(RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona Paso 1: En un horno microondas se calienta una solución de la 3-bromo-2-cloro-6-picolina (0,2 g), piperazina (0,083 g) y trietilamina (0,096 g) en acetonitrilo (5 ml): 30 min a 120ºC, después 60 min a 150ºC y 30 min a 170ºC. Se concentra la mezcla y se purifica el producto por cromatografía (SiO2, CH2Cl2 => CH2Cl2 / CH3OH 4:1), obteniéndose la 1-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina (0,05 g) en forma de sólido ligeramente amarillo.
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 591,7 ([M+H]+).
Ejemplo 53 (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo
imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 1-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 512,3 ([M+H]+). Ejemplo 54
(RS)-2-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-6-metil-nicotinonitrilo De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 6-metil-2-piperazin-1-il-nicotinonitrilo (CAS 622405-21-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 537,0 ([M+H]+).
Ejemplo 55 (RS)-1-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 588,7 ([M+H]+). Ejemplo 56
(RS)-1-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 588,7 ([M+H]+).
Ejemplo 57 (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2-fluorbencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 537,0 ([M+H]+).
(RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 3-fluorbencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 537,0 ([M+H]+). Ejemplo 59 (RS)-1-(3-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 3-cloro-2-fluorbencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 570,8 ([M+H]+). Ejemplo 60
(RS)-1-(3-difluormetoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 3-(difluormetoxi)bencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 584,7 ([M]+).
Ejemplo 61 (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(3-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 3-trifluormetilbencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 586,8 ([M+H]+). Ejemplo 62
(RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) con 3’,6’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo (CAS 5921542-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 526,8 ([M+H]+).
Ejemplo 63 (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imi
dazolidina-4-carboxílico (ejemplo 49, paso 2) con el clorhidrato de la 1-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina (CAS 8538686-3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 560,2 ([M+H]+). Ejemplo 64
(RS)-1-(2,5-difluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2,5-difluorbencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 555,3 ([M+H]+).
Ejemplo 65 (RS)-1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]
1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 587,1 ([M+H]+).
(S)-1-bencenosulfonil-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Paso 1: al (S)-(-)-oxo-1,5-imidazolinadicarboxilato de 1-bencilo (10 g) y 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (7,92 g) en N,N-dimetilformamida se les añade el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU) (12,36 g) y trietilamina (15,8 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se agregan cantidades adicionales de los reactivos, 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (1,44 g), TPTU (2,25 g) y trietilamina (2,9 ml) y se continúa la agitación hasta que ya no se detecta la presencia de material de partida. Se evapora el disolvente y se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo/solución acuosa 1M de Na2CO3. Se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. Por purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, diclorometano/metanol 95:5) se obtiene el (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo (14,4 g) en forma de sólido blanco. EM = 435,3 ([M-H]-).
Paso 2: A una mezcla de (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo (1,0 g), N-etil-diisopropilamina (0,43 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,14 g) en diclorometano (15 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de bencenosulfonilo (0,35 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, se le añade una solución acuosa diluida de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2, diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el (S)-3-bencenosulfonil-5-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo (1,08 g) en forma de sólido blanco. EM = 576,8, ([M+H]+).
Paso 3: se hidrogena el (S)-3-bencenosulfonil-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1carboxilato de bencilo (300 mg) en acetato de etilo (3 ml) en presencia de Pd al 10% sobre C (28 mg). Después de separar el catalizador y evaporar el disolvente, se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, acetato de etilo), obteniéndose la (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona (120 mg) en forma de sólido blanco. EM = 443,4 ([M+H]+).
Paso 4: se trata la (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona (40 mg) en acetona (5 ml) con bromuro de bencilo (0,02 ml) y carbonato potásico (25 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se le añade más bromuro de bencilo (0,03 ml) y carbonato potásico (37 mg) y se calienta la mezcla a 70°C durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y una solución acuosa diluida de Na2CO3. Se separan las fases y se extrae la inorgánica con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Por purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, n-heptano/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) se obtiene la (S)-1-bencenosulfonil-3bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona (41 mg) en forma de sólido blanco. EM = 533,3 ([M+H]+).
Ejemplo 67
(RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 49, paso 2) con el clorhidrato del 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 581,6 ([M+H]+).
Ejemplo 68
(RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzooxazol-2-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 49, paso 2) con 2-piperazin-1-il-benzooxazol (CAS [111628-39-8]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 566,3 ([M+H]+).
Ejemplo 69
4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(piridina-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se hace reaccionar la (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]1-fenil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 33, paso 1) con hidruro sódico y cloruro de piridina-2-sulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 520,2 ([M+H]+).
(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Pasos 1 y 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el clorhidrato del éster metílico de la Lserina con cloruro de 2-clorofenilsulfonilo. Por el tratamiento posterior con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo se obtiene el (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 276,0 ([M+H]+).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, se hace reaccionar el (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)aziridina-2-carboxilato de metilo con isocianato de 2-clorofenilo e yoduro sódico, obteniéndose el (S)-1-(2-clorobencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxilato de metilo en forma de espuma incolora.
Pasos 4 y 5: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hidroliza el (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-clorofenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxilato de metilo con una solución de hidróxido sódico, obteniéndose el ácido (S)-1(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico. Finalmente se condensa el ácido (S)-1(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico con 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 587,2 ([M+H]+).
Ejemplo 71
(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5, se condensa el ácido (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-clorofenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 70, paso 4) con 1-[3-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 628,3 ([M+H]+).
Ejemplo 72
(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-propil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la L-serina con el cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, obteniéndose el ácido (S)-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-3-hidroxi-propiónico en forma de sólido incoloro. EM = 278,1 ([M-H]-).
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar el ácido (S)-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-3-hidroxi-propiónico con la 1-[3-(trifluormetil)pirid-2-il]-piperazina, obteniéndose la 2-cloro-N-{(S)-1-hidroximetil-2oxo-2-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-bencenosulfonamida en forma de espuma incolora. EM = 493,0 ([M+H]+).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la 2-cloro-N-{(S)-1-hidroximetil-2-oxo-2-[4-(3trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-bencenosulfonamida con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, obteniéndose la [(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona en forma de aceite incoloro. EM = 475,0 ([M+H]+).
Paso 4: de modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la [(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridin-2il]-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona con yoduro sódico e isocianato de n-propilo, obteniéndose la (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-propil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona en forma de espuma incolora. EM = 559,6 ([M+H]+).
Ejemplo 73
1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[(R)-2-metil-4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona
A una suspensión del ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4, 50 mg) en tolueno (0,15 ml) se le añade el cloruro de tionilo (169 mg). Se agita la mezcla a 75ºC durante 3,5 h. Se evapora el disolvente y se disuelve el cloruro de ácido en bruto en diclorometano (0,2 ml). Se le añaden a 0ºC la (R)3-metil-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina (42 mg) y la N-etildiisopropilamina (37 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 1:0 => 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 580,3 ([M+H]+).
1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[(S)-2-metil-4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 73 se convierte el ácido (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 39, paso 4) en el cloruro de ácido y a continuación se hace reaccionar con (S)
3-metil-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 580,3 ([M+H]+). Ejemplo 75 (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-isopropil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la [(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3
trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 72, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de isopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 560,2 ([M+H]+). Ejemplo 76
(S)-3-butil-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la [(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 72, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de n-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 574,2 ([M+H]+).
Ejemplo 77 (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(3-yodo-propil)-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la ((S)-1-bencenosulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil
fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 21, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de 3-bromopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM = 610,6 ([M+H]+) Ejemplo 78
(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-ciclopropil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la [(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 72, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de ciclopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 557,6 ([M+H]+).
Ejemplo 79
(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la [(S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3
trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 72, paso 3) con yoduro sódico e isocianato de tetrahidropiran-4-ilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 601,9 ([M+H]+).
Ejemplo 80
(RS)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)imidazolidin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfo
nil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 11) con 3’,6’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo (CAS [59215-428]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 589,0 ([M+H]+).
(RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido 1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 49, paso 2) con 3’,6’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo (CAS [59215-42-8]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 555,2 ([M+H]+).
Ejemplo 82
(RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: a una solución agitada de aziridina-2-carboxilato de metilo (0,5 g) en diclorometano (20 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (0,95 g) y el cloruro de isopropilsulfonilo (1,38 g). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 3,5 h. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra, obteniéndose el 1-(propano-2sulfonil)-aziridina-2-carboxilato de metilo en bruto, en forma de aceite amarillo.
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el 1-(propano-2-sulfonil)-aziridina-2carboxilato de metilo con yoduro sódico e isocianato de 2,4-difluorfenilo, obteniéndose el (RS)-3-(2,4-difluorfenil)-2oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxilato de metilo en forma de sólido incoloro. EM = 363,3 ([M+H]+).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hidroliza el (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-1-(propano-2sulfonil)-imidazolidina-4-carboxilato de metilo con una solución de hidróxido de litio, obteniéndose el ácido (RS)-3(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico.
Paso 4: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-1-(propano2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico con 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 521,5 ([M+H]+).
Ejemplo 83
(RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 82, paso 3) con 3’,6’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo (CAS [59215-42-8]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 523,2 ([M+H]+).
Ejemplo 84
(RS)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 82, paso 3) con 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 527,8 ([M+H]+).
Ejemplo 85
(RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hace reaccionar el 1-(propano-2-sulfonil)-aziridina-2carboxilato de metilo en bruto del ejemplo 82, paso 1, con yoduro sódico e isocianato de 2-clorofenilo, obteniéndose el (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxilato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 361,1 ([M+H]+).
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se hidroliza el (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)imidazolidina-4-carboxilato de metilo con una solución de hidróxido de litio, obteniéndose el ácido (RS)-3-(2-clorofenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM = 345,0 ([M-H]-).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1-(propano-2sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico con 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 519,3 ([M+H]+).
(RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 85, paso 2) con el 3’,6’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 521,3 ([M+H]+).
Ejemplo 87
(RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se condensa el ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)imidazolidina-4-carboxílico (ejemplo 85, paso 2) con 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 526,3 ([M+H]+).
Ejemplo 88
(S)-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 2, a partir del (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 66, paso 1) y cloruro de naftalenosulfonilo se obtiene el (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(naftaleno-1-sulfonil)-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo en forma de sólido blanco. EM = 627,0 ([M+H]+).
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 3, a partir del (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1carbonil]-3-(naftaleno-1-sulfonil)-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo se obtiene la (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona en forma de sólido blanco. EM = 493,0 ([M+H]+).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 4, a partir de la (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona y bromuro de bencilo se obtiene la (S)-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetilfenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona en forma de sólido blanco. EM = 583,2 ([M+H]+).
Ejemplo 89
(S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 4, en un tubo de presión se hacen reaccionar la (S)-4-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona y el yoduro de propilo en presencia de yoduro sódico, obteniéndose la (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-3-propilimidazolidin-2-ona en forma de sólido blanco. EM = 535,0 ([M+H]+).
Ejemplo 90
(S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona
En atmósfera de argón se introducen en un matraz secado en la estufa el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (2,5 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (4,7 mg), carbonato de cesio (41,2 mg) y dioxano (0,75 ml). Se agita la mezcla durante 30 min, después se le añade una mezcla de (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina1-carbonil]-imidazolidin-2-ona (ejemplo 66, paso 3) (40 mg) y 2-bromopiridina (17,1 mg) en dioxano (0,75 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 4 horas y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade una solución acuosa de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la inorgánica con acetato de etilo (x3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. Por purificación mediante cromatografía (SiO2, CH2Cl2/acetato de etilo 4:1 a acetato de etilo) se obtiene la (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-piridin-2-ilimidazolidin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo, EM = 519,8 ([M+H]+).
Ejemplo 91
(S)-3-bencil-1-ciclopropanosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 2, a partir del (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 66, paso 1) y cloruro de ciclopropanosulfonilo se Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 3, a partir del ((S)-3-ciclopropanosulfonil-5-[4-(2,5-dimetil
5 fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo se obtiene la (S)-1-ciclopropanosulfonil-4-[4(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 407,5 ([M+H]+).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 4, a partir de la (S)-1-ciclopropanosulfonil-4-[4-(2,5
10 dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona y bromuro de bencilo se obtiene la (S)-3-bencil-1ciclopropanosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona en forma de sólido blanco. EM = 497,1 ([M+H]+).
Ejemplo 92
15 (S)-3-bencil-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Paso 1: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 2, a partir del (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 66, paso 1) y cloruro de ciclohexil-metanosulfonilo se
20 obtiene el (S)-3-(ciclohexilmetanosulfonil)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1carboxilato de bencilo en forma de sólido blanco. EM = 596,7 ([M+H]+).
Paso 2: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 3, a partir del (S)-3-(ciclohexilmetanosulfonil)-5-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-1-carboxilato de bencilo se obtiene la (S)-1-ciclohexilme
25 tanosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 463,1 ([M+H]+).
Paso 3: de modo similar al descrito en el ejemplo 66, paso 4, a partir de la (S)-1-ciclohexilmetanosulfonil-4-[4-(2,5dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona y bromuro de bencilo se obtiene la (S)-3-bencil-1-(ciclo
30 hexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona en forma de sólido blanco. EM = 553,0 ([M+H]+).
Ejemplo 93
35 (S)-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
A una solución de la (S)-1-ciclohexilmetanosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona (100 mg) en CH2Cl2 (3 ml) se le añade acetato cúprico (39 mg) y trietilamina (60 1l) Y después ácido fenilborónico (53 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade más ácido fenil
40 borónico (53 mg) y trietil-amina (60 1l) Y se continúa la agitación a tempera tura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía (SiO2, n-heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose la (S)-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2ona en forma de sólido blanco. EM = 539,0 ([M+H]+).
45 Ejemplo A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes con un método convencional.
Ingredientes
por tableta
núcleo:
compuesto de la fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30
12,5 mg 15,0 mg
almidón-glicolato sódico
12,5 mg 17,0 mg
estearato magnésico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
película de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
talco
1,3 mg 2,6 mg
óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes con un método convencional.
Ingredientes
por cápsula
compuesto de la fórmula (I)
25,0 mg
lactosa
150,0 mg
almidón de maíz
20,0 mg
talco
5,0 mg
10 Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula (I)
3,0 mg
polietilenglicol 400
150,0 mg
ácido acético, cantidad suficiente
hasta pH 5,0
agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
15 Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando una cantidad sobrante apropiada y se esteriliza.
20 Ejemplo D
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
contenido de la cápsula:
compuesto de la fórmula (I)
5,0 mg
cera amarilla
8,0 mg
aceite de soja hidrogenado
8,0 mg
aceites vegetales parcialmente hidrogenados
34,0 mg
aceite de soja
110,0 mg
peso del contenido de la cápsula
165,0 mg
cápsula de gelatina:
gelatina
75,0 mg
glicerina del 85 %
32,0 mg
Karion 83
8,0 mg (materia seca)
dióxido de titanio
0,4 mg
óxido de hierro amarillo
1,1 mg
25 Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E
30 Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes con un método convencional:
compuesto de la fórmula (I)
50,0 mg
lactosa, polvo fino
1015,0 mg
celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
1400,0 mg
carboximetilcelulosa sódica
14,0 mg
polivinilpirrolidona K 30
10,0 mg
estearato magnésico
10,0 mg
aditivos saborizantes
1,0 mg

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I)
    O R1
    R9 R10
    (I) en la que X es N o CH; R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, en donde un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior; R2 es alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior, en donde un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R3 es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R4 y R5 están unidos entre sí, o R6 y R7 están unidos entre sí, o R8 y R9 están unidos entre sí, o R10 y R11 están unidos entre sí, para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, y -R4-R5-, -R6-R7-, -R8-R9-y/o -R10-R11-es -(CH2)2-6-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  2. 2.
    Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es N.
  3. 3.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en los que R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  4. 4.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en los que R1 es alquilo inferior o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno y fluor-alquilo inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  5. 5.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en los que R1 es isopropilo, 2-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-fenilo o 2,3-dicloro-fenilo.
  6. 6.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en los que R1 es fenilo.
  7. 7.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en los que R1 es piridinilo, naftilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  8. 8.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 2 ó 7, en los que R1 es naftilo.
  9. 9.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8, en los que R2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  10. 10.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en los que R2 es isopropilo, ciclohexilo, fenilo, 2fluor-fenilo, 2-cloro-fenilo o 2,4-difluor-fenilo.
  11. 11.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en los que R2 es halógeno-alquilo inferior, tetrahidropiranilo, piridinilo o aril-alquilo inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  12. 12.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8 ú 11, en los que R2 es bencilo.
  13. 13.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en los que R3 es fenilo o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 3-tieno[3,2-c]piridin-4-ilo o pirazinilo, dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior y alcoxi inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  14. 14.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en los que R3 es fenilo o piridinilo, dicho fenilo
    o piridinilo está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior y fluor-alquilo inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  15. 15.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en los que R3 es 2,5-dimetil-fenilo, 2-metil-5cloro-fenilo, 3-trifluormetil-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo o 3-bromo-6-metil-piridin-2-ilo.
  16. 16.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en los que R3 es a heteroarilo elegido entre el grupo formado por benzo[d]isotiazolilo, benzooxazolilo y pirazinilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  17. 17.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 12 o 16, en los que R3 es benzo[d]isotiazol-3-ilo o 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo.
  18. 18.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son con independencia hidrógeno o alquilo inferior. En donde inferior significa un grupo de uno a siete átomo(s) de carbono.
  19. 19.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
  20. 20.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, elegidos entre el grupo formado por:
    (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-{4-[2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidina-4-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-etil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-propil-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-alil-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-butil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclopentil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (R)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(3-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (+)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (-)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(3,3,3-trifluor-propano-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(butano-1-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(4-piridin-2-il-piperazina-1-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-6-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazina-1-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-6-metil-nicotinonitrilo, (RS)-1-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(3-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-difluormetoxi-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(3-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-difluor-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona y (S)-1-bencenosulfonil-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  21. 21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, elegidos entre el grupo formado por:
    (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-bencenosulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-ciclohexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona y
    5 (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  22. 22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, elegidos entre el grupo formado por:
    (RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona,
    (RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzooxazol-2-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona,
    10 4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-1-(piridina-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-propil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona,
    15 1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[(R)-2-metil-4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, 1-bencenosulfonil-3-ciclohexil-4-[(S)-2-metil-4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-isopropil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-butil-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(3-yodo-propil)-imidazolidin-2-ona,
    20 (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-ciclopropil-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona,
    25 (RS)-1-bencenosulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2ona, (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona,
    30 (RS)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona,
    35 (S)-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona, (S)-1-bencenosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona, (S)-3-bencil-1-ciclopropanosulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-bencil-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona y
    40 (S)-1-(ciclohexilmetanosulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 19 ó 22, elegidos entre el grupo formado por:
    (RS)-1-bencenosulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona,
    (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona,
    45 (S)-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina-1-carbonil]-imidazolidin-2ona, (RS)-4-(3’,6’-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-1-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona y
    50 (S)-3-bencil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  24. 24. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 23, cuyo proceso consiste en:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
    OH (II)
    con un compuesto de la fórmula (III)
    R 4 HR8 N R5
    R9 R10
    R6 R7 X R11
    R3 (III)
    , o b) hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) O R1
    S
    N O
    O R 4 R8 N R5
    R9 R10
    R6 R7 X R11
    R3
    (IV) con un compuesto R2NCO, o
    c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) O
    R2 HN N
    O R 4 R8
    N
    R5
    R9 R10
    R6 R7 X R11
    R3
    (V)
    con un compuesto R1SO2Cl, 10 o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) O
    O R1
    S
    N
    NH O
    O R 4 R8
    N
    R5
    R9 R10
    R6 R7 X R11
    R3
    (VI) con un compuesto R2LG, en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y X tienen los significados definidos en una cualquiera de las
    15 reivindicaciones de 1 a 23 y LG es un grupo saliente.
  25. 25. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -23 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
    20 26. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -23 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  26. 27. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, psoriasis, la enfermedad de Alzheimer, la función cognitiva desequilibrada/improbable, VIH, cáncer, formas de degeneración macular dependientes de la edad, formas de degeneración macular heredadas y/o la enfermedad de Stargadt.
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