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WO2006109442A1 - 光学活性なα－ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体の製造方法、光学活性アルミニウム（サラレン）錯体及びその製造方法、並びにサラレン配位子の製造方法 - Google Patents

光学活性なα－ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体の製造方法、光学活性アルミニウム（サラレン）錯体及びその製造方法、並びにサラレン配位子の製造方法 Download PDF

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WO2006109442A1
WO2006109442A1 PCT/JP2006/305539 JP2006305539W WO2006109442A1 WO 2006109442 A1 WO2006109442 A1 WO 2006109442A1 JP 2006305539 W JP2006305539 W JP 2006305539W WO 2006109442 A1 WO2006109442 A1 WO 2006109442A1
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WO
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formula
group
salalene
optically active
represented
Prior art date
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Application number
PCT/JP2006/305539
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tsutomu Katsuki
Bunnai Saito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Science and Technology Agency
Original Assignee
Japan Science and Technology Agency
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US11/918,257 priority patent/US20090099381A1/en
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    • B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
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    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
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    • B01J2531/0241—Rigid ligands, e.g. extended sp2-carbon frameworks or geminal di- or trisubstitution
    • B01J2531/0252—Salen ligands or analogues, e.g. derived from ethylenediamine and salicylaldehyde
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2531/30—Complexes comprising metals of Group III (IIIA or IIIB) as the central metal
    • B01J2531/31—Aluminium

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active ⁇ -hydroxyphosphonic acid and derivatives thereof, an optically active aluminum (salalene) complex suitable as a catalyst for the production method, a method for producing the complex, and a method for producing the complex. More specifically, a method for producing a salalene ligand is described. More specifically, an optically active aluminum (salalene) complex having a specific structure is used as a catalyst, and an aldehyde is asymmetrically hydrophosphonylated with phosphonic acid or a derivative thereof to produce an optically active compound.
  • the present invention relates to a process for producing nahi-hydroxyphosphonic acid or a derivative thereof.
  • asymmetric catalysis by optically active complexes has been a major issue in the field of synthetic chemistry, and various chiral ligands constituting the optically active complexes have been developed. It was.
  • strong ligands tetradentate ligands are widely used because of their high complexing ability.
  • the salen ligand has attracted a great deal of attention because of its high asymmetric induction ability and easy availability.
  • a chiral metallosalen complex has a high asymmetric catalytic activity and exhibits catalytic activity for various asymmetric reactions.
  • Di- ⁇ -oxo-Ti (salen) complexes are known to act as active species of asymmetric sulfoxides.
  • Kol et al. Recently introduced an achiral hybrid 'Saran Z salen [ ⁇ NN (Me) ⁇ ] _ type tetradentate ligand (hereinafter referred to as a salalene ligand) to titanium tetraethoxide and zirconium. Treat with tetraethoxide As a result, the corresponding octahedral structure Ti (salalene) ( ⁇ Et) complex and Zr (salalene) ( ⁇ Et) complex are formed, respectively, in which diastereotopic ethoxy groups are cis-configured.
  • optically active hydroxy-phosphonates and phosphonic acids are physiologically active compounds widely used in pharmaceutical applications, and the optically active hydroxy-phosphonates and phosphonic acids are efficiently used.
  • asymmetric hydrophosphonylation reaction Panovik reaction
  • the most effective catalysts for the asymmetric hydrophosphonylation reaction are the lanthanum tris (binaftoxide) complex and the aluminum tris (binaphthoxide) complex developed by Shibasaki et al. (T. Arai, M. Bougauchi, H. Sasai, M. Shibasaki, J. Org.
  • the object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art and to provide optical activity with sufficiently high enantioselectivity not only for aromatic aldehydes but also for aliphatic aldehydes.
  • Production method capable of producing novel ⁇ -hydroxyphosphonic acid and its derivatives To provide a law.
  • Another object of the present invention is to provide a novel complex that is effective as a catalyst for a powerful production method and a method for producing the same.
  • the method for producing the optically active trihydroxyphosphonic acid or derivative thereof according to the present invention includes the following formula (1), formula (), formula (ID and formula ( ⁇ ′):
  • R 1 is independently an alkyl group or an aryl group
  • R 2 is independently an alkyl group or an aryl group
  • R 3 is each independently an alkyl group or an aryl group. And two R 3 s may be bonded to each other to form a ring
  • each R 4 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group or a cyan group
  • R 5 Is an alkyl group
  • X 1 is a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a acetoxy group or a toluenesulfonyloxy group]
  • an optically active aluminum (salalene) complex represented by Used as a catalyst, The following formula (m):
  • R 7 is each independently a hydrogen atom or a monovalent group
  • R 7 is each independently a hydrogen atom or a monovalent group
  • R ° and R ′ are as defined above, and optically active ⁇ -hydroxyphosphonic acid or a derivative thereof is produced.
  • R 1 and R 2 in the formula are more preferably t_butyl groups.
  • R 5 in the above formula is preferably a methyl group.
  • R 6 in the formula ( ⁇ ) is a -valent hydrocarbon group.
  • the enantiomer excess of the product can be improved.
  • R 7 in the formula (IV) is an alkyl group or an aryl group.
  • the enantiomeric excess of the product can be improved.
  • the optically active aluminum (salalene) complex of the present invention is represented by the deviation of the above formula (1), formula ( ⁇ ), formula ( ⁇ ), and formula ( ⁇ ′).
  • optically active aluminum (salalene) complex of the present invention two R 3 in the above formula are bonded to each other to form a tetramethylene group.
  • the complex represented by the formula (I) or the formula () is preferred.
  • R 1 and R 2 in the formula are t_butyl groups. Is more preferable.
  • R 5 in the above formula is preferably a methyl group.
  • the method for producing the optically active aluminum (salalene) complex of the present invention includes:
  • R 8 is each independently an alkyl group; X 1 is as defined above], and an aluminum compound represented by
  • optically active aluminum (SA) represented by any one of the above formula ( ⁇ ), formula (), formula (II) and formula ( ⁇ ′) Ralen) complexes are produced.
  • two R 3 in the above formula are bonded to each other to form a tetramethylene group.
  • the salarene ligand is represented by the formula (VI) or the formula (VI ′)
  • the optically active aluminum (salalene) complex is represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ).
  • R 1 and R 2 in the formula are t_butyl groups.
  • R 5 in the above formula is preferably a methyl group.
  • the salalene ligand of the present invention is characterized by being represented by the above-mentioned formula (VI), formula (VI '), formula (VII) and formula ( ⁇ '). To do.
  • the salalene ligand of the present invention two R 3 in the above formula are bonded to each other to form a tetramethylene group.
  • the salalene ligand represented by the above formula (VI) or formula (VI ′) is preferred, and R 1 and R 2 in the formula are t-propyl groups. More preferably. Further, R 5 in the above formula is more preferably a methyl group.
  • the method for producing the salalene ligand of the present invention includes:
  • R 3 has the same meaning as above, and X 2 represents a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, Reductive amination with a monoammoyuum salt of diamine represented by any one of cetoxy group or toluenesulfonyloxy group] and a reducing agent,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, and A is a protecting group] to produce a compound represented by any one of the following:
  • a compound represented by any one of the formula ( ⁇ ), formula ( ⁇ '), formula (XV) and formula ( ⁇ ') is N_ the following formula (XVI), formula (XVI '), formula (XVII ) And formula ( ⁇ '):
  • a compound represented by any one of the formula (xvm), the formula (xvm '), the formula ( ⁇ ), and the formula ( ⁇ ') is represented by any one of the formula (IX) and the formula (X).
  • the salalene ligand represented by the formula (VI) or the formula (VI ′) is preferable, and R 1 and R 2 in the formula are t-butyl groups. It's even better to be there. Furthermore, it is preferable that the N-alkylation in the step (iii) is N-methylation, and R 5 in the above formula is a methyl group.
  • an optically active ⁇ -hydroxyphosphonic acid or an aldehyde is asymmetrically hydrophosphonylated with phosphonic acid or a derivative thereof using an optically active aluminum (salalene) complex having a specific structure as a catalyst. It is possible to manufacture the derivatives selectively by high-tech Nancho.
  • FIG. 1 is a result of X-ray structural analysis of a crystal obtained by recrystallizing an aluminum (salalene) complex represented by the formula (XXI) from heptane / dichloromethane.
  • the optically active aluminum (salalene) complex used as a catalyst in the present invention is represented by any one of the above formula ( ⁇ ), formula (r), formula ( ⁇ ) and formula (ir).
  • the complex of formula () is the enantiomer of the complex of formula (I)
  • the complex of formula (ir) is the enantiomer of the complex of formula ( ⁇ )
  • the configuration of the starting material is By selecting, it can be synthesized in the same way.
  • a complex represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ) is preferable.
  • the amount of the complex used is preferably in the range of 0.01 to 100 mol%, more preferably in the range of 0.1 to 10 mol%, based on the molar amount of the aldehyde as the substrate described later.
  • the above aluminum (salalene) complex is a distorted triangular bipyramidal type.
  • the structure is different from the conventionally known aluminum (salen) complex.
  • the N-alkyl group (ie, R 5 ) in the complex is oriented synthically with respect to X 1 .
  • X 1 is substituted by a substrate when the aluminum (salalene) complex acts as a Lewis acid catalyst. Therefore, the above aluminum (salalene) complex is considered to be excellent as a chiral Lewis acid catalyst.
  • the aluminum (salalene) complex as a catalyst for the asymmetric hydrophosphonylation reaction of aldehyde, ⁇ -hydroxyphosphonic acid or a derivative thereof can be produced in a highly technical manner.
  • R 1 in the above formula is each independently an alkyl group or an aryl group, and examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a ⁇ -propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, Examples thereof include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methyl-propyl group, As the aryl group, Nore group, 3, 5-dimethylphenyl group, 4-methylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-biphenyl group, 2-phenyl-1-naphthyl group, 2-methyl-1-naphthyl group, 2- [ 3,5-dimethylphenyl
  • Examples thereof include aryl groups having 6 to 22 carbon atoms such as 2- [p- (t-butyldimethylsilyl) phenyl] -1-naphthyl group and 2-biphenylyl-1-naphthyl group.
  • the aryl group may be optically active or optically inactive.
  • R 1 a t-butyl group is preferable.
  • R 2 in the above formula is independently an alkyl group or an aryl group, and examples of the alkyl group include a methylol group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n- And alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as butyl group, i_butyl group, s_butyl group, t-butyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-ethyl_1-methylol-propyl group, etc.
  • aryl groups include phenyl group, 3,5_dimethylphenyl group, 4_methylphenyl group, 1_naphthyl group, 2-biphenyl group, 2-phenyl-1-naphthyl group, 2-methyl-1- Naphthyl group, 2- [3,5-dimethylphenyl]-: L-naphthyl group, 2- [4-methylphenyl] -1-naphthyl group, 2-methoxy- ⁇ naphthyl group, etc. 6 to 18 carbon atoms Aryl group.
  • R 2 a t-butyl group is preferable.
  • R 3 in the above formula may be independently an alkyl group or an aryl group, and two R 3 may be bonded to each other to form a ring.
  • alkyl group include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s_butyl group, t_butyl group and the like.
  • the aryl group includes phenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-methylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-biphenyl group, 2-phenyl-1-naphthyl group, Carbon number such as 2-methyl-1-naphthyl group, 2- [3,5-dimethylphenyl] -1-naphthyl group, 2_ [4-methylphenyl] _1_naphthyl group, 2-methoxy_1_naphthyl group, etc. 6 ⁇ : 18 aryl groups.
  • examples of the divalent group formed include a tetramethylene group.
  • R 4 in the above formula is independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group or a cyan group.
  • the halogen atom is a fluorine atom.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, t _
  • Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as butyl group are preferred as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, Alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as sec-butoxy group and t-butoxy group are preferred.
  • R 4 a hydrogen atom is particularly preferable.
  • R 5 in the above formula is an alkyl group
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group.
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as s-butyl group and t-butyl group. Among these, methyl group is preferable.
  • X 1 is a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an acetoxy group or a toluenesulfonyloxy group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i_propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a t_butyl group.
  • alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propyloxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group and the like.
  • X 1 a chlorine atom is preferable.
  • optically active aluminum (salalene) complex represented by any one of the above formula (1), formula ( ⁇ ), formula (II) and formula ( ⁇ ') is, for example, the above formula (VI), formula Reaction of a salalene ligand represented by any one of (VI '), formula (VII) and formula ( ⁇ ') with an aluminum compound represented by the above formula (vm-a) or formula (vm-b) Can be manufactured.
  • formula ( ⁇ ), (vr), (VII) and ( ⁇ ') is, for example, the above formula (VI), formula Reaction of a salalene ligand represented by any one of (VI '), formula (VII) and formula ( ⁇ ') with an aluminum compound represented by the above formula (vm-a) or formula (vm-b) Can be manufactured.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , and X 1 in the formula (Vm-a) and the formula (Vin_b) are as described above, and the formula (vm-a) and the formula ( R 8 in vm_b) is each independently an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R 8 includes methinole group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl.
  • the amount of the aluminum compound of the formula (vm-a) or the formula (vm-b) used is preferably in the range of 100 to 200 mol% with respect to the molar amount of the salalen ligand.
  • the above reaction is, for example, It is preferably carried out in an organic solvent such as Luen at a temperature of o ° c to room temperature.
  • a complex of formula (I) can be produced by using a salalene ligand of formula (VI).
  • a complex of formula ( ⁇ ) can be produced by using a ligand, and a complex of formula ( ⁇ ) can be produced by using a salalene ligand of formula ( ⁇ ).
  • the salalene ligand represented by any one of the above formula (VI), formula (VI '), formula ( ⁇ ) and formula (vir) can be produced, for example, through the following five steps. it can.
  • step G an aldehyde represented by any one of the above formulas (IX) and (X) is converted to the above formula (X
  • Formula ( ⁇ ), formula ( ⁇ ), R 3 and R 4 are as described above, and X 2 in the formulas (XI) and (xr) is a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a acetoxy group, or a toluenesulfonyloxy group, Atoms include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.
  • the alkyl group includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec -Butyl group, t-butyl group, etc.
  • the alkoxy group includes methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, and t_butoxy group.
  • X 2 a chlorine atom is preferable.
  • the step (i) can be performed, for example, in the presence of a reducing agent such as NaBH in a solvent such as methanol at 0 ° C to room temperature.
  • the amount of diammonium salt of diamine of formula (XI) or formula (x) and the reducing agent used is 100 to 200 mol with respect to the molar amount of the aldehyde of formula (IX) or formula (X). /.
  • the range of is preferable.
  • step (ii) the amino group of the compound represented by any one of the above formulas ( ⁇ ), ( ⁇ '), ( ⁇ ⁇ ) and ( ⁇ ⁇ ) is protected with a protecting group.
  • a compound represented by any one of the above formula (XIV), formula (XIV ′), formula (XV) and formula (XV ′) is produced.
  • R 2 , R 3 and R 4 are as described above, and A is a protecting group .
  • protection examples of the group include a t-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyloxycarbonyl group, a t-amyloxycarbonyl group, and the like. Among these, a t-butoxycarbonyl (Boc) group is preferable.
  • a protective reagent used for introducing a protective group a known protective reagent with no particular limitation can be used.
  • the step (ii) is preferably carried out at room temperature in a solvent such as ethanol.
  • the amount of the protective reagent used is preferably in the range of 100 to 200 mol% with respect to the molar amount of the compound of the above formula (XII), formula (XI ⁇ ), formula ( ⁇ ) or formula ( ⁇ ).
  • the compound represented by any one of the above formula (XIV), formula (XIV ′), formula (XV) and formula (XV ′) is N-alkylated, A compound represented by any one of formula ( ⁇ ), formula ( ⁇ '), formula ( ⁇ ) and formula ( ⁇ ') is produced.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A in formula (XVI), formula (XVI ′), formula ( ⁇ ) and formula (XVII ′) are as described above.
  • the step (iii) is preferably performed at room temperature in a solvent such as methanol using an aqueous formaldehyde solution, Pd / C, and H 2.
  • the amount of the reagent used for N-alkylene such as formaldehyde is 100 to 200 mol with respect to the molar amount of the compound of formula (XIV), formula (XIV '), formula (XV) or formula (XV'). A range of% is preferred.
  • step (iv) the protecting group of the compound represented by any one of the above formulas (XVI), (XVI '), (XVII) and (XVII') is deprotected. Then, a compound represented by any one of the above formula (xvm), formula (xvm ′), formula (xix) and formula ( ⁇ ′) is produced. Where expression (xvm), expression (xvm '), expression (xix R 4 and R 5 are as described above.
  • the step (iv) is preferably performed at room temperature in an acid such as hydrochloric acid.
  • step (V) the compound represented by any one of the above formula (xvm), formula (xvm '), formula (xix), and formula ( ⁇ ') is converted into the formula (IX) and In formula (X), the condensation with the aldehyde represented by the deviation
  • a salalene ligand represented by any one of the above formula ( ⁇ ), formula (v), formula ( ⁇ ) and formula ( ⁇ ') is produced.
  • the step (V) is preferably performed at room temperature in a solvent such as methanol.
  • the amount of aldehyde used in formula (IX) or formula (X) is the same as that in formula (xvm), formula (xvm '), formula (X
  • a salalen ligand of the formula (VI) is obtained by using a aldehyde of the formula (IX) and a monoammonium salt of a diamine of the formula (XI) as starting materials.
  • a salalen ligand of the formula (vr) can be produced.
  • a salalen ligand of formula (VII) can be prepared, and aldehyde of formula (X) and diamine of formula (xr)
  • monoammonium salt By using monoammonium salt as a starting material, a salalen ligand of the formula ( ⁇ ′) can be produced.
  • an aldehyde represented by the above formula ( ⁇ ) and a phosphonic acid represented by the above formula (IV) are used as raw materials.
  • an optically active trihydroxyphosphonic acid represented by the above formula (V) or a derivative thereof is produced.
  • the carbonyl carbon of the aldehyde is phosphonylated and hydrogen is added to the carbonyl oxygen.
  • R 6 in the above formula (III) is a monovalent group
  • examples of the -valent group include monovalent groups such as alkyl groups, aryl groups, alkenyl groups, aralkyl groups, and aryl alkenyl groups.
  • a hydrocarbon group, and the hydrogen atom in these monovalent hydrocarbon groups may be substituted with a substituent.
  • alkyl group methyl group, ethyl group, ⁇ -propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t_butyl group, pentyl group, isopentyl group, Neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group, nonyl group, decyl group, undecinole group, dodecyl group, tridecinole group, isotridecyl group, myristyl group, noremityl group, stearyl group , Icosyl groups, docosinole groups, etc.
  • aryl groups include phenyl group, tolyl group, ethylphenyl group, xylyl group, tamenyl group, mesityl group, naphthyl group, biphenylyl
  • Examples of the alkenyl group include a beryl group, an aryl group, and an isopropenyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • examples of the substituent for the monovalent hydrocarbon group include a halogen atom, a nitro group, and an alkoxy group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and an aromatic atom.
  • R 7 is a hydrogen atom or a monovalent group, and the two R 7 may be the same or different.
  • examples of the monovalent group represented by R 7 in the formula (IV) include monovalent hydrocarbon groups such as an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, and an aryl alkenyl group.
  • the hydrogen atom in the hydrocarbon group may be substituted with a substituent.
  • alkyl group methinole group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n_butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t_butyl group, pentyl group, isopentyl group
  • Examples of the alkenyl group include a buyl group, a allyl group, and an isopropenyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • Examples of the allyl alkenyl group include a styryl group and a cinnamyl group. Etc.
  • examples of the substituent for the monovalent hydrocarbon group include a halogen atom, a nitro group, and an alkoxy group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and an aromatic atom.
  • R 7 in the formula (IV) is particularly preferably a methyl group, preferably an alkyl group or an aryl group.
  • the compound of formula (IV) When two R 7 are hydrogen, the compound of formula (IV) is phosphonic acid, and when one of the two R 7 is hydrogen and the other is a monovalent group, the compound of formula (IV) is The product is a phosphonic acid monoester, and when both R 7 are monovalent groups, the compound of formula (IV) is a phosphonic acid diester.
  • the amount of the phosphonic acid represented by the above formula (IV) or its derivative is preferably 1 to 10 equivalents (eq) with respect to the aldehyde represented by the above formula ( ⁇ ⁇ ). The range of (eq) is more preferable.
  • R 6 and R 7 are as described above.
  • the compound of the formula (V) is trihydroxyphosphonic acid
  • one of R 7 is hydrogen and the other is a monovalent group
  • the compound of formula (V) is a tri-hydroxyphosphonic acid monoester
  • both R 7 are both monovalent groups
  • the compound of formula (V) is di-hydroxyphosphonic acid diester
  • the ⁇ -hydroxyphosphonic acid of the formula (V) or a derivative thereof has physiological activity and can be used as an enzyme inhibitor or the like.
  • the method for producing ⁇ -hydroxyphosphonic acid or a derivative thereof of the present invention is generally carried out in an organic solvent.
  • an organic solvent an aprotic organic solvent is preferable. Specifically, tetrahydrofuran (THF), jetyl ether (Et 0), diisopropyl ether CPr
  • the method for producing the bis-hydroxyphosphonic acid or derivative thereof of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to carry out at -15 ° C to room temperature. _15 ° C to 0 ° C More preferably it is implemented. If the reaction temperature is too high or too low, the enantiomeric excess of the product will decrease. Further, the reaction time is not particularly limited, and is appropriately selected according to the reaction temperature.
  • the hydrophosphonylation reaction of benzaldehyde was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type of phosphonic acid diester and the solvent, the reaction temperature and the reaction time were changed as shown in Table 1, and the corresponding hypohydroxyphosphonic acid was obtained. Each diester was prepared. Further, the yield and the enantiomeric excess were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
  • RUS49 It can also be seen that dimethyl phosphonate is particularly preferred. Further, it can be seen that the method for producing an optically active polyhydroxyphosphonic acid or derivative thereof of the present invention can be carried out in various organic solvents. Furthermore, the enantioselectivity of the hydrophosphonylation reaction can be improved by carrying out the method for producing the optically active ⁇ -hydroxyphosphonic acid or derivative thereof of the present invention at a low temperature, and the range of 0 to ⁇ 15 ° C. I like it, I understand that power S.
  • Example 2 The hydrophosphonylation reaction of each aldehyde was carried out in the same manner as in Example 1 except that THF was used as a solvent, the reaction temperature was -15 ° C, the reaction time was 48 hours, and the aldehydes of the type shown in Table 2 were used. The corresponding ⁇ -hydroxyphosphonic acid diesters were prepared respectively. Further, the yield and enantiomeric excess were measured in the same manner as in Example 1. In Examples 10 to 15, Daicel * Chiralpack AS-H and hexane / isopropanol (7-3) mixed solution were used for the measurement of the enantiomeric excess. In Examples 16 and 17, Daicel A mixture of Chiralpak AS-H and hexane Z isopropanol (9Z1) was used. The results are shown in Table 2.
  • the production method of the optically active hydroxyhydroxyphosphonic acid or derivative thereof of the present invention can be produced not only with aromatic aldehydes but also with aliphatic aldehydes. It can be seen that the enantiomeric excess of the object is high. In addition, from the results of Examples 10 to 12, it was found that in P-substituted benzaldehyde, the enantiomeric excess of the direction product having a high electron-withdrawing property of the substituent at the P-position was high.
  • the production method of the present invention is very useful for producing an optically active polyhydroxyphosphonic acid or derivative thereof by asymmetric hydrophosphorylation of aldehyde with phosphonic acid or derivative thereof.
  • the complex of the present invention is very useful as a catalyst for the production method.
  • the optically active hypohydroxyphosphonic acid or derivative thereof obtained by the production method of the present invention has a specific physiological activity and is useful as a pharmaceutical product such as an enzyme inhibitor or an intermediate thereof.

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Abstract

　本発明は、芳香族アルデヒドのみならず脂肪族アルデヒドに対しても十分に高いエナンチオ選択性で光学活性なα-ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体を生成させることが可能な製造方法に関し、より詳しくは、下記式(I)、式(I')、式(II)又は式(II')： ［式中、Ｒ1は独立してアルキル基又はアリール基で；Ｒ2は独立してアルキル基又はアリール基で；Ｒ3は独立してアルキル基又はアリール基で、２つのＲ3は互いに結合して環を形成してもよく；Ｒ4は独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基で；Ｒ5はアルキル基で；Ｘ1はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である］で表される光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として使用し、アルデヒドをホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することを特徴とする光学活性なα-ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法に関するものである。

Description

明 細 書
光学活性な α—ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体の製造方法、光学 活性アルミニウム（サラレン)錯体及びその製造方法、並びにサラレン配位子の製 造方法
技術分野
[0001] 本発明は、光学活性な α -ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体の製造方法、該製 造方法の触媒として好適な光学活性アルミニウム (サラレン)錯体及びその製造方法、 並びに該錯体の製造に用いることができるサラレン配位子の製造方法に関し、より詳 しくは、特定構造の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体を触媒として用いて、アルデ ヒドをホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、光学活性なひ -ヒドロ キシホスホン酸又はその誘導体を製造する方法に関するものである。
背景技術
[0002] ここ数十年の間、光学活性錯体による不斉触媒反応が合成化学の分野において 主要な課題となっており、該光学活性錯体を構成する種々のキラルな配位子が開発 されてきた。力かる配位子の中でも、四座配位子は、錯形成能が高いため広く用いら れている。特に、四座配位子の中でも、サレン配位子は、不斉誘起能が高く且つ入 手が容易であるため、大きな注目を集めている。例えば、キラルなメタロサレン錯体は 、不斉触媒活性が高く且つ種々の不斉反応に対し触媒活性を示すことから、ェポキ シ化、アジリジン化、スルホキシド化、マイケル反応、エポキシの開環反応等の様々な 不斉反応の触媒として用いられている。ここで、たいていのサレン錯体は、 2つの補 助配位子がトランス配向した八面体配置を採っている。し力、しながら、最近の研究で 、シス- /3異性体が特異な触媒能を示すことが明らかになつてきた。例えば、キラルな シス- βサレン配位子を有するジ _ μ -ォキソ Ti (サレン)錯体は、不斉シァノ化反応に 対して高いェナンチォ選択性を示す。また、ジ - μ -ォキソ Ti (サレン)錯体は、不斉ス ルホキシドィ匕の活性種として働くことが知られている。また、 Kolらは、極最近、アキラ ルなハイブリッド 'サラン Zサレン [〇NN(Me)〇]_タイプの四座配位子（以下、サラレ ン配位子と呼ぶ）をチタンテトラエトキシド及びジルコニウムテトラエトキシドで処理す ることで、対応する八面体構造の Ti (サラレン )(〇Et)錯体及び Zr (サラレン )(〇Et)錯 体がそれぞれ生成し、該錯体においては、ジァステレオトピックなエトキシ基がシス配 向しており、従来のサレン錯体と異なりエチレン炭素ば力りでなく金属イオンにより近 い配位ァミノ-窒素原子がキラルであることを報告している（A. Yeori, S. Gendler, S. Groysman, I. Goldberg, M. Kol, Inorg. Chem. Commun. , 2004, 7， 280-282参照）。
[0003] ところで、光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸エステル及びホスホン酸は、医薬品 用途で広く用いられている生理活性化合物であり、該光学活性なひ-ヒドロキシホス ホン酸エステル及びホスホン酸を効率よく製造するために、カルボ二ルイヒ合物の不 斉ヒドロホスホニル化反応 (Pudovik反応）の開発に多大な労力が払われている。そし て、現在、該不斉ヒドロホスホニル化反応に対して最も有効な触媒は、柴崎らが開発 したランタントリス (ビナフトキシド)錯体及びアルミニウムトリス (ビナフトキシド)錯体であ る（T. Arai, M. Bougauchi, H. Sasai, M. Shibasaki, J. Org. Chem. , 1996, 61， 2926—2 927 ;及び H. Sasai, M. Bougauchi, T. Arai, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett. , 1997, 3 8， 2717-2720参照）。しかしながら、ランタントリス (ビナフトキシド)錯体及びアルミニゥ ムトリス (ビナフトキシド)錯体は、芳香族アルデヒドに対しては十分なェナンチォ選択 性を示すものの、脂肪族アルデヒドに対してはェナンチォ選択性が低いという問題が ある。また、最近、 Keeらは、キラルな A1 (サレン)錯体が不斉ヒドロホスホニル化反応に 対して触媒作用を示すことを報告しているが、そのェナンチォ選択性は 49%ee程度 と低く（J. P. Duxbury, A. Cawley, M. Thornton- Pett, L. Wantz, J. N. D. Warne, R. Greatrex, D. Brown, T. P. Kee, Tetrahedron Lett. , 1999， 40, 4403— 4406 ; C. V. War d, M. Jiang, T. P. Kee, Tetrahedron Lett. , 2000， 41 , 6181- 6184 ;及び J. P. Duxbury ， J. N. D. Warne, R. Mushtaq, C. Ward, M. Thornton-Pett, M. Jiang, R. Greatrex, T. P. Kee, Organometallics, 2000, 19, 4445-4457参照）、更なる改善が求められてレ、 る。
発明の開示
[0004] このような状況下、本発明の目的は、上記従来技術の問題を解決し、芳香族アル デヒドのみならず、脂肪族アルデヒドに対しても、十分に高いェナンチォ選択性で光 学活性な α -ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体を生成させることが可能な製造方 法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、力かる製造方法の触媒として 有効な新規錯体及びその製造方法を提供することにある。
[0005] 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特定構造の光学活 性アルミニウム (サラレン)錯体を触媒として用いて、アルデヒドをホスホン酸又はその 誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することで、光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又 はその誘導体を高工ナンチォ選択的に製造できることを見出し、本発明を完成させ るに至った。
[0006] 即ち、本発明の光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法は 下記式 (1)、式 ( )、式 (ID及び式 (π') :
Figure imgf000005_0001
(Π) (Π' )
[式中、 R1は、それぞれ独立してアルキル基又はァリール基であり； R2は、それぞれ 独立してアルキル基又はァリール基であり； R3は、それぞれ独立してアルキル基又は ァリール基で、 2つの R3は、互いに結合して環を形成してもよく； R4は、それぞれ独立 して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシァノ基であ り； R5は、アルキル基であり； X1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァセト キシ基又はトルエンスルホニルォキシ基である]のレ、ずれかで表される光学活性アル ミニゥム (サラレン)錯体を触媒として使用し、 下記式 (m)：
Figure imgf000006_0001
[式中、 R6は、一価の基である]で表されるアルデヒドを、
下記式 (IV) :
0
II
\ 7 … (IV)
H I OR7
o
OR7
[式中、 R7は、それぞれ独立して水素原子又は一価の基である]で表されるホスホン 酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、
下記式 (V) :
Figure imgf000006_0002
[式中、 R°及び R'は、上記と同義である]で表される光学活性な α _ヒドロキシホスホン 酸又はその誘導体を製造することを特徴とする。
[0007] 本発明の光学活性な α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法の好適 例においては、前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成してい る。また、触媒として使用する光学活性アルミニウム (サラレン)錯体としては、上記式 (I
)又は式 (Γ)で表される錯体が好ましぐ該式中の R1及び R2は t_ブチル基であることが 更に好ましい。更に、上記式中の R5は、メチル基であることが好ましい。
[0008] 本発明の光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法の他の 好適例においては、前記式 (ΠΙ)中の R6がー価の炭化水素基である。この場合、生成 物の鏡像体過剰率を向上させることができる。
[0009] 本発明の光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法の他の 好適例においては、前記式 (IV)中の R7がアルキル基又はァリール基である。この場 合、生成物の鏡像体過剰率を向上させることができる。 [0010] また、本発明の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体は、前記式 (1)、式 (Γ)、式 (Π)及 び式 (π')のレ、ずれかで表されることを特徴とする。
[0011] 本発明の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体の好適例においては、前記式中の 2 つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成している。また、本発明の光学活性 アルミニウム (サラレン)錯体としては、前記式 (I)又は式 ( )で表される錯体が好ましぐ 該式中の R1及び R2は t_ブチル基であることが更に好ましい。更に、上記式中の R5は 、メチル基であることが好ましい。
[0012] 更に、本発明の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体の製造方法は、
下記式 (VI)、式 (VI')、式 (VII)及び式 (νιι')：
Figure imgf000007_0001
[式中、
Figure imgf000007_0002
R2、 R3、 R4及び R5は、上記と同義である]のいずれかで表されるサラレン 配位子と、
下記式 (vm-a)又は式 (vm-b)：
R8 A1X1 · · · (VIII-a)
2
R8 A1 · · · (VIII-b)
3
[式中、 R8は、それぞれ独立してアルキル基であり； X1は、上記と同義である]で表さ れるアルミニウム化合物とを反応させて、
前記式 (ι)、式 ( )、式 (II)及び式 (π')のいずれかで表される光学活性アルミニウム (サ ラレン)錯体を製造することを特徴とする。
[0013] 本発明の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体の製造方法の好適例においては、 前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成している。また、前記サ ラレン配位子が前記式 (VI)又は式 (VI')で表され、前記光学活性アルミニウム (サラレン )錯体が前記式 (I)又は式 (Γ)で表されることが好ましぐ該式中の R1及び R2は t_ブチル 基であることが好ましい。更に、上記式中の R5は、メチル基であることが好ましい。
[0014] また更に、本発明のサラレン配位子は、前記式 (VI)、式 (VI')、式 (VII)及び式 (νιι')の レ、ずれかで表されることを特徴とする。
[0015] 本発明のサラレン配位子の好適例においては、前記式中の 2つの R3が互いに結合 してテトラメチレン基を形成している。また、本発明のサラレン配位子としては、前記 式 (VI)又は式 (VI')で表されるサラレン配位子が好ましぐ該式中の R1及び R2は t-プチ ル基であることが更に好ましい。更に、上記式中の R5は、メチル基であることが更に 好ましい。
[0016] 更にまた、本発明のサラレン配位子の製造方法は、
(i)下記式 (IX)及び式 (X) :
Figure imgf000008_0001
[式中、 、 R2及び R4は、上記と同義である]のいずれかで表されるアルデヒドを、 下記式 (XI)及び式 (ΧΓ) :
Figure imgf000008_0002
[式中、 R3は、上記と同義であり、 X2は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、了 セトキシ基又はトルエンスルホニルォキシ基である]のいずれかで表されるジァミンの モノアンモユウム塩と還元剤とで還元アミノ化して、
下記式 (ΧΠ)、式 (ΧΙΓ)、式 (XIII)及び式 (ΧΙΠ') :
Figure imgf000009_0001
… (xm) … aw )
[式中、 R1, R2、 R3及び R4は、上記と同義である]のいずれかで表される化合物を生 成させる工程と、
(ii)前記式 (ΧΠ)、式 (ΧΠ')、式 (ΧΙΠ)及び式 (ΧΠΓ)のいずれかで表される化合物のアミ ノ基を保護基で保護して、
下記式 (XIV)、式 (XIV')、式 (XV)及び式 (XV') :
Figure imgf000010_0001
(XIV) (xrv' )
Figure imgf000010_0002
(XV) (XV )
[式中、 R1, R2、 R3及び R4は、上記と同義であり、 Aは保護基である]のいずれかで表 される化合物を生成させる工程と、
(m)前記式 (χιν)、式 (χιν')、式 (XV)及び式 (χν')のいずれかで表される化合物を N_ 下記式 (XVI)、式 (XVI')、式 (XVII)及び式 (χνπ'):
Figure imgf000010_0003
(XVI) (XVI' )
Figure imgf000010_0004
(XVII) (XMy ) [式中、 R1,
Figure imgf000011_0001
R5及び Aは、上記と同義である]のいずれかで表される化合 物を生成させる工程と、
(iv)前記式 (χνι)、式 (χνΓ)、式 (χνπ)及び式 (χνπ')のいずれかで表される化合物の 保護基を脱保護して、
下記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (XIX)及び式 (χιχ') :
Figure imgf000011_0002
(χκ) (ΧΙΧ' )
[式中、 R1,
Figure imgf000011_0003
R4及び R5は、上記と同義である]のいずれかで表される化合物を 生成させる工程と、
(V)前記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (χιχ)及び式 (χιχ')のいずれかで表される化合物を 、前記式 (IX)及び式 (X)のいずれかで表されるアルデヒドと縮合させ、前記式 (νι)、式（ vr)、式 (VII)及び式 (νπ')のレ、ずれかで表されるサラレン配位子を生成させる工程と を含むことを特徴とする。
本発明のサラレン配位子の製造方法の好適例においては、前記式中の 2つの が 互いに結合してテトラメチレン基を形成している。また、生成させるサラレン配位子とし ては、前記式 (VI)又は式 (VI')で表されるサラレン配位子が好ましぐ該式中の R1及び R2は t-ブチル基であることが更に好ましレ、。更に、前記 (iii)工程の N -アルキル化が N -メチル化であって、前記式中の R5がメチル基であることが好ましい。 [0018] 本発明によれば、特定構造の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体を触媒として用 いて、アルデヒドをホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することで、 光学活性な α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体を高工ナンチォ選択的に製造 すること力 Sできる。
図面の簡単な説明
[0019] [図 1]式 (XXI)で表されるアルミニウム (サラレン)錯体をヘプタン/ジクロロメタンから再 結晶化して得た結晶の X線構造解析の結果である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下に、本発明を詳細に説明する。本発明で触媒として用いる光学活性アルミニゥ ム (サラレン)錯体は、上記式 (ι)、式 (r)、式 (π)及び式 (ir)のいずれかで表される。ここ で、式 ( )の錯体は、式 (I)の錯体の鏡像異性体であり、式 (ir)の錯体は、式 (π)の錯体 の鏡像異性体であり、出発物質の立体配置を選択することで、同様にして合成するこ とができる。これらの中でも、式 (I)又は式 (Γ)で表される錯体が好ましい。上記錯体の 使用量は、後述する基質のアルデヒドのモル量に対し、 0.01〜100mol%の範囲が好 ましぐ 0.1〜10mol%の範囲が更に好ましい。
[0021] 上記アルミニウム (サラレン)錯体は、 X線構造解析の結果によると（図 1に本発明の アルミニウム (サラレン)錯体の一例の X線構造解析の結果を示す）、歪んだ三角両錐 型の配置を採っており、従来知られているアルミニウム (サレン)錯体とは構造が異なる 。該錯体中の N -アルキル基（即ち、 R5)は、 X1に対してシンに配向している。そして、 該 X1は、上記アルミニウム (サラレン)錯体がルイス酸触媒として作用する際には、基 質によって置換される。そのため、上記アルミニウム (サラレン)錯体は、キラルなルイス 酸触媒として優れているものと考えられる。そして、該アルミニウム (サラレン)錯体をァ ルデヒドの不斉ヒドロホスホニル化反応の触媒として用いることで、 α -ヒドロキシホス ホン酸又はその誘導体を高工ナンチォ選択的に製造することができる。
[0022] 上記式中の R1は、それぞれ独立してアルキル基又はァリール基であり、該アルキル 基としては、メチル基、ェチル基、 η-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチ ル基、 s-ブチル基、 t-ブチル基、 1,1-ジメチルプロピル基、 1-ェチル -1-メチル-プロ ピル基等の炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、一方、ァリール基としては、フエ二 ノレ基、 3， 5-ジメチルフエニル基、 4-メチルフエニル基、 1-ナフチル基、 2-ビフエ二ノレ 基、 2-フエニル -1-ナフチル基、 2-メチル -1-ナフチル基、 2-[3，5-ジメチルフエニル
1- 1-ナフチル基、 2-[4-メチルフエニル] -1-ナフチル基、 2-メトキシ -1-ナフチル基、
2- [p-(t -ブチルジメチルシリル)フエニル] -1-ナフチル基、 2 -ビフエ二リル- 1-ナフチ ル基等の炭素数 6〜22のァリール基が挙げられる。なお、上記ァリール基は、光学 活性であっても、光学不活性であってもよい。ここで、 R1としては、 t-ブチル基が好ま しい。
[0023] また、上記式中の R2は、それぞれ独立してアルキル基又はァリール基であり、該ァ ルキル基としては、メチノレ基、ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 i_ブチル基、 s_ブチル基、 t-ブチル基、 1，1-ジメチルプロピル基、 1-ェチル _1 -メチ ノレ-プロピル基等の炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、一方、ァリール基としては 、フエ二ル基、 3， 5_ジメチルフヱニル基、 4_メチルフエニル基、 1_ナフチル基、 2 -ビフ ェニル基、 2-フエニル -1-ナフチル基、 2-メチル -1-ナフチル基、 2-[3,5-ジメチルフ ェニル] -： L-ナフチル基、 2-[4-メチルフエニル] -1-ナフチル基、 2-メトキシ -卜ナフチ ル基等の炭素数 6〜： 18のァリール基が挙げられる。ここで、 R2としては、 t-ブチル基 が好ましい。
[0024] 更に、上記式中の R3は、それぞれ独立してアルキル基又はァリール基で、 2つの R3 は、互いに結合して環を形成してもよい。該アルキル基としては、メチル基、ェチル基 、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 s_ブチル基、 t_ブチル基 等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられ、一方、ァリール基としては、フエニル基、 3， 5-ジメチルフエニル基、 4-メチルフエニル基、 1-ナフチル基、 2-ビフエ二ル基、 2- フエニル -1-ナフチル基、 2-メチル -1-ナフチル基、 2-[3，5-ジメチルフヱ二ル]- 1 -ナ フチル基、 2_[4-メチルフエニル] _1_ナフチル基、 2 -メトキシ _1_ナフチル基等の炭 素数 6〜： 18のァリール基が挙げられる。また、 2つの R3が互いに結合して環を形成す る場合に、形成される二価の基としては、テトラメチレン基等が挙げられる。これらの 中でも、 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることが好ましい。
[0025] また更に、上記式中の R4は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、ニトロ基又はシァノ基である。ここで、ハロゲン原子としては、フッ 素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、アルキル基としては、メチル基、ェチル 基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t_ブチ ル基等の炭素数 1〜4のアルキル基が好ましぐアルコキシ基としては、メトキシ基、ェ トキシ基、 n -プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキ シ基、 t-ブトキシ基等の炭素数 1〜4のアルコキシ基が好ましい。これらの中でも、 R4 としては、水素原子が特に好ましい。
[0026] 更にまた、上記式中の R5は、アルキル基であり、該アルキル基としては、メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 s-ブチル基、 t- ブチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられ、これらの中でも、メチル基が好 ましい。
[0027] また、上記式中の X1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァセトキシ基又 はトルエンスルホニルォキシ基であり、上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子等が挙げられ、上記アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n-プ 口ピル基、 i_プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t_ブチル基等が 挙げられ、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プ 口ポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基等が挙げられ る。これらの中でも、 X1としては、塩素原子が好ましい。
[0028] 上記式 (1)、式 (Γ)、式 (II)及び式 (Π')のいずれかで表される光学活性アルミニウム (サ ラレン)錯体は、例えば、上記式 (VI)、式 (VI')、式 (VII)及び式 (νιι')のいずれかで表さ れるサラレン配位子と上記式 (vm-a)又は式 (vm-b)で表されるアルミニウム化合物と を反応させることで製造することができる。ここで、式 (νι)、式 (vr)、式 (VII)及び式 (νπ'
)中の R1 R2、 R3、 R4及び R5、並びに式 (Vm-a)及び式 (Vin_b)中の X1は、上述の通り であり、式 (vm-a)及び式 (vm_b)中の R8は、それぞれ独立してアルキル基である。式 ( vm_a)及び式 (vm-b)中の R8におけるアルキル基としては、メチノレ基、ェチル基、 n- プロピル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 s-ブチル基、 t_ブチル基等の 炭素数 1〜4のアルキル基が好ましぐこれらの中でも、ェチル基が特に好ましい。ま た、式 (vm-a)又は式 (vm-b)のアルミニウム化合物の使用量は、上記サラレン配位子 のモル量に対し、 100〜200mol%の範囲が好ましレ、。なお、上記反応は、例えば、ト ルェン等の有機溶媒中、 o°c〜室温で実施することが好ましい。
[0029] 本発明の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体の製造方法では、式 (VI)のサラレン 配位子を用いることで式 (I)の錯体を製造することができ、式 (vr)のサラレン配位子を 用いることで式 (Γ)の錯体を製造することができ、式 (νπ)のサラレン配位子を用いるこ とで式 (π)の錯体を製造することができ、式 (vir)のサラレン配位子を用いることで式 (π' )の錯体を製造することができる。
[0030] 上記式 (VI)、式 (VI')、式 (νπ)及び式 (vir)のいずれかで表されるサラレン配位子は、 例えば、以下の 5つの工程を経て製造することができる。
[0031] まず、 G)工程で、上記式 (IX)及び式 (X)のいずれかで表されるアルデヒドを上記式 (X
I)及び式 (x )のいずれかで表されるジァミンのモノアンモニゥム塩と還元剤で還元ァ ミノィヒして、上記式 (ΧΙΙ)、式 (ΧΙΓ)、式 (ΧΠΙ)及び式 (ΧΙΠ')のいずれかで表される化合物 を生成させる。ここで、式 (IX)及び式 (X)中の R1 R2及び R4、式 (XI)及び式 (ΧΙ')中の R3
、式 (ΧΠ)、式 (ΧΙΓ)、
Figure imgf000015_0001
R3及び R4は、上述の通りであり 、式 (XI)及び式 (xr)中の X2は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァセトキシ 基又はトルエンスルホニルォキシ基であり、上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、 塩素原子、臭素原子等が挙げられ、上記アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t_ブチル基 等が挙げられ、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t_ブトキシ基等が挙げ られる。これらの中でも、 X2としては、塩素原子が好ましい。上記 (i)工程は、例えば、 NaBH等の還元剤の存在下、メタノール等の溶媒中、 0°C〜室温で実施することが
4
好ましレ、。また、式 (XI)又は式 (x )のジァミンのモノアンモニゥム塩及び還元剤の使 用量は、上記式 (IX)又は式 (X)のアルデヒドのモル量に対し、 100〜200mol。 /。の範囲 が好ましい。
[0032] 次に、（ii)工程で、上記式 (ΧΠ)、式 (ΧΠ')、式 (ΧΠΙ)及び式 (ΧΠ )のいずれかで表され る化合物のアミノ基を保護基で保護して、上記式 (XIV)、式 (XIV')、式 (XV)及び式 (XV ')のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式 (XIV)、式 (XIV')、式 (XV)及 び式 (XV')中の 、 R2、 R3及び R4は、上述の通りであり、 Aは保護基である。該保護 基としては、 t-ブトキシカルボニル（Boc)基、ベンジルォキシカルボニル基、 t-ァミル ォキシカルボニル基等が挙げられ、これらの中でも、 t-ブトキシカルボニル（Boc)基 が好ましい。なお、保護基の導入に使用する保護試薬としては、特に制限はなぐ公 知の保護試薬を使用することができる。上記 (ii)工程は、例えば、エタノール等の溶媒 中、室温で実施することが好ましい。また、保護試薬の使用量は、上記式 (XII)、式 (XI Γ)、式 (ΧΠΙ)又は式 (ΧΠ )の化合物のモル量に対し、 100〜200mol%の範囲が好まし レ、。
[0033] 次に、（iii)工程で、上記式 (XIV)、式 (XIV')、式 (XV)及び式 (XV')のいずれかで表され る化合物を N-アルキル化して、上記式 (χνι)、式 (χνι')、式 (χνπ)及び式 (χνπ')のい ずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式 (XVI)、式 (XVI')、式 (χνπ)及び式（ XVII')中の R1 R2、 R3、 R4、 R5及び Aは、上述の通りである。上記 (iii)工程は、例えば 、 N-メチル化の場合、ホルムアルデヒド水溶液、 Pd/C、 H 2を用いてメタノール等の 溶媒中、室温で実施することが好ましい。また、ホルムアルデヒド等の N-アルキルィ匕 に用いる試薬の使用量は、上記式 (XIV)、式 (XIV')、式 (XV)又は式 (XV')の化合物の モル量に対し、 100〜200mol%の範囲が好ましい。
[0034] 次に、（iv)工程で、上記式 (XVI)、式 (XVI')、式 (XVII)及び式 (XVII')のいずれかで表 される化合物の保護基を脱保護して、上記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (xix)及び式 (χι χ')のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式 (xvm)、式 (xvm')、式 (xix
Figure imgf000016_0001
R4及び R5は、上述の通りである。上記 (iv)工程は、例 えば、塩酸等の酸中、室温で行うことが好ましい。
[0035] 最後に、（V)工程で、上記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (xix)及び式 (χιχ')のいずれかで 表される化合物を、上記式 (IX)及び式 (X)のレ、ずれかで表されるアルデヒドと縮合させ
、上記式 (νι)、式 (v )、式 (νπ)及び式 (νιι')のいずれかで表されるサラレン配位子を 生成させる。上記 (V)工程は、例えば、メタノール等の溶媒中、室温で行うことが好まし レ、。また、式 (IX)又は式 (X)のアルデヒドの使用量は、上記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (X
IX)又は式 (ΧΙΧ')の化合物のモル量に対し、 100〜200mol%の範囲が好ましい。
[0036] 本発明のサラレン配位子の製造方法においては、式 (IX)のアルデヒド及び式 (XI)の ジァミンのモノアンモニゥム塩を出発物質とすることで、式 (VI)のサラレン配位子を製 造することができ、式 ax)のアルデヒド及び式 (xr)のジァミンのモノアンモニゥム塩を 出発物質とすることで、式 (vr)のサラレン配位子を製造することができ、式 (X)のアル デヒド及び式 (XI)のジァミンのモノアンモニゥム塩を出発物質とすることで、式 (VII)の サラレン配位子を製造することができ、式 (X)のアルデヒド及び式 (xr)のジァミンのモ ノアンモニゥム塩を出発物質とすることで、式 (νπ')のサラレン配位子を製造することが できる。
[0037] 本発明の光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法におい ては、原料として、上記式 (ΠΙ)で表されるアルデヒドと、上記式 (IV)で表されるホスホン 酸又はその誘導体を用レ、、上記式 (V)で表される光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸 又はその誘導体を生成させる。この反応では、アルデヒドのカルボニルの炭素がホス ホニル化され、カルボニルの酸素に水素が付加する。
[0038] 上記式 (III)中の R6は、一価の基であり、該ー価の基としては、アルキル基、ァリール 基、アルケニル基、ァラルキル基、ァリールアルケニル基等の一価の炭化水素基が 挙げられ、これら一価の炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよ レ、。ここで、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 η-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t_ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基 、ネオペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、 2-ェチルへキシル基、ノ ニル基、デシル基、ゥンデシノレ基、ドデシル基、トリデシノレ基、イソトリデシル基、ミリス チル基、ノ^レミチル基、ステアリル基、ィコシル基、ドコシノレ基等が挙げられ、ァリー ル基としては、フエニル基、トリル基、ェチルフエニル基、キシリル基、タメ二ル基、メシ チル基、ナフチル基、ビフエ二リル基等が挙げられ、アルケニル基としては、ビエル基 、ァリル基、イソプロぺニル基等が挙げられ、ァラルキル基としては、ベンジル基、フエ ネチル基等が挙げられ、ァリールアルケニル基としては、スチリル基、シンナミル基等 が挙げられる。また、上記一価の炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ 基、アルコキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキ シ基、 i-プロポキシ基、 n -ブトキシ基、 i -ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t -ブトキシ基等 が挙げられる。 [0039] 上記式 (IV)中の R7は、水素原子又は一価の基であり、 2つの R7は、同一でも、異な つてもよレ、。ここで、式 (IV)中の R7における一価の基としては、アルキル基、ァリール 基、アルケニル基、ァラルキル基、ァリールアルケニル基等の一価の炭化水素基が 挙げられ、これら一価の炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよ レ、。ここで、アルキル基としては、メチノレ基、ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n_ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t_ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基
、ネオペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、 2_ェチルへキシル基、ノ ニル基、デシル基、ゥンデシノレ基、ドデシル基、トリデシノレ基、イソトリデシル基、ミリス チル基、ノ ルミチル基、ステアリル基、ィコシル基、ドコシノレ基等が挙げられ、ァリー ル基としては、フエニル基、トリノレ基、ェチルフエ二ル基、キシリノレ基、タメ二ル基、メシ チル基、ナフチル基、ビフヱ二リル基等が挙げられ、アルケニル基としては、ビュル基 、ァリル基、イソプロぺニル基等が挙げられ、ァラルキル基としては、ベンジル基、フエ ネチル基等が挙げられ、ァリールアルケニル基としては、スチリル基、シンナミル基等 が挙げられる。また、上記一価の炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ 基、アルコキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキ シ基、 i_プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t_ブトキシ基等 が挙げられる。これらの中でも、式 (IV)の R7としては、アルキル基及びァリール基が好 ましぐメチル基が特に好ましい。なお、 2つの R7が水素の場合、式 (IV)の化合物はホ スホン酸であり、 2つの R7の 1つが水素で他の 1つが一価の基の場合、式 (IV)の化合 物はホスホン酸モノエステルであり、 2つの R7の両方が一価の基の場合、式 (IV)の化 合物はホスホン酸ジエステルである。また、上記式 (IV)で表されるホスホン酸又はその 誘導体の使用量は、上記式 (ΠΙ)で表されるアルデヒドに対し 1〜10当量 (eq)の範囲が 好ましぐ 1〜1.2当量 (eq)の範囲が更に好ましい。
[0040] また、上記式 (V)中、 R6及び R7は、上述の通りであり、 2つの R7が水素の場合、式 (V) の化合物はひ -ヒドロキシホスホン酸であり、 2つの R7の 1つが水素で他の 1つが一価 の基の場合、式 (V)の化合物はひ -ヒドロキシホスホン酸モノエステルであり、 2つの R7 の両方が一価の基の場合、式 (V)の化合物はひ -ヒドロキシホスホン酸ジエステルであ る。該式 (V)の α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体は、生理活性を有し、酵素阻 害剤等として利用することができる。
[0041] 本発明の α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、一般に有機溶媒 中で行う。該有機溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好ましぐ具体的には、テ トラヒドロフラン（THF)、ジェチルエーテエル（Et 0)、ジイソプロピルエーテル CPr
2 2 o)等のエーテルが挙げられる。
[0042] 本発明のひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、特に限定される ものではないが、 -15°C〜室温で実施することが好ましぐ _15°C〜0°Cで実施すること が更に好ましい。反応温度が高過ぎても低過ぎても、生成物の鏡像体過剰率が低下 してしまう。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択さ れる。
[0043] ぐ実施例 >
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例 に何ら限定されるものではない。
[0044] (配位子合成例 1)
上記式 (XI)で表され、式中の X2が塩素原子で、 2つの R3が互いに結合してテトラメ チレン基を形成しているモノアンモニゥム塩（3.40g， 22.56mmol)と、上記式 (IX)で表さ れ、式中の R1及び R2が t-ブチル基で、 R4が水素原子であるアルデヒド（5.034g， 21.4 8mmol)とを脱水したメタノール（100ml)に室温で溶解させ 3時間攪拌する。次に該溶 液に NaBH (2.03g, 53.7mmol)を 0°Cで加え、室温で 2時間攪拌し、水を加えてタエ
4
ンチし、ジェチルエーテルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その 後濃縮した。窒素雰囲気下、得られた残渣とジ -t-ブチル -ジ-カルボナート（5.45ml, 23.60mmol)をエタノール（100ml)に室温で溶解させた後、約 1時間攪拌し、該溶液を 濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分離 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 - 17 : 3)したところ、上記式 (XIV)で表され、式中の R1及び R2が t-ブチル基で、 2つ の R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しており、 R4が水素原子で、 Aが t -ブト キシカルボニル (Boc)基である化合物（6.24g，収率 67%)を得た。得られた化合物の IR測定（KBr法）の結果は、 3317， 2955, 2862, 1701， 1510, 1481, 1454, 1390, 1364， 1317， 1236, 1171， 1107, 1016, 872cm である。
[0045] 次に、上記のようにして得られた化合物（5.626g， 13.01mmol)とホルムアルデヒド水 溶液（1.23ml, 16.27mmol)とを室温でメタノール（80ml)に溶解させた。該溶液に 10% PdZC (1.03g)を加え、水素雰囲気下、約 5時間攪拌した後、セライトパット上にてろ 過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、得られた残渣にメタノール (30ml)と 3Mの塩 酸 (30ml)を加え室温で約 34時間攪拌した後、 3Mの水酸化ナトリウム水溶液（35ml) を加え、ジェチルエーテルで抽出を行った。抽出液を無水水酸化ナトリウム上で乾燥 した後、濃縮した。得られた残渣と、上記式 (IX)で表され、式中の R1及び R2が t-プチ ル基で、 R4が水素原子であるアルデヒド（3.042g, 13.01mmol)とを室温でメタノール（ 約 100ml)に溶解させ、約 5時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、メタノールで洗浄した 後、 50°Cで 3時間真空乾燥することにより、下記式 (XX) :
Figure imgf000020_0001
で表される化合物（5.54g，収率 76%)を得た。得られた化合物の元素分析結果は、 C : 78.94、 H : 10.40、 N : 4.92であり C H N〇の計算値（C : 78.95、 H : 10.39、 N : 4.98
)と一致していた。
[0046] (錯体合成例 1)
上記式 (XX)で表される化合物（453.4mg, 0.806mmol)と Et A1C1のへキサン溶液（8
75.6 μ 1， 0.806mmol)をトルエン（10ml)に 0°Cで溶解させ、該溶液を 0°Cで 1時間撹拌 した後、室温で 18時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。その後、得られた残渣にへキ サンをカ卩え、生じた沈殿をグラスフィルターでろ取し、へキサンで洗浄した。ろ取した 沈殿を 50°Cで 3時間真空乾燥することにより、下記式 (XXI) :
Figure imgf000021_0001
で表される化合物 (467.6mg,収率 93%)を得た。得られた化合物の元素分析の結果 は、 C : 71.30、 H : 9.03, N : 4.53であり、 C H N O C1A1の計算値（C : 71.35、 H : 9.0
37 56 2 2
6, N : 4.49)と一致していた。また、得られた錯体をヘプタン/ジクロロメタンから再結 晶したところ、単一の結晶が得られた。得られた結晶の X線構造解析の結果を図 1に 示す。
[0047] (実施例 1)
窒素雰囲気下で、上記式 (XXI)で表される錯体（12.5mg， 0.02mmol)及びホスホン酸 ジメチノレ（10 /i l， 0.21mmol)を THF (0.5mL)に溶解させ、室温で 10分間撹拌した。次 に、室温でベンズアルデヒド（0.20mmol)を加え、更に 24時間撹拌した。その後、 1M の塩酸で反応を終了させ、 lmLの酢酸ェチルで 3回抽出した。得られた有機相をセラ イトパッド及び硫酸ナトリウムに通し、更に、減圧下で溶媒を留去した。その後、得ら れた残渣をへキサン/アセトン（7/3〜3/7)混合液を用いてシリカゲルでクロマトグ ラフ分離し、対応する α _ヒドロキシホスホン酸エステルを得た (収率 92%)。また、得ら れた α -ヒドロキシホスホン酸ジエステルの鏡像体過剰率を、キラル固定相カラム（ダ ィセル.キラルパック AS-H)及びへキサン/イソプロパノール（4/1)混合液を用いて 高速液体クロマトグラフィー（HPLC)で分析したところ、 73%eeであった。
[0048] (実施例 2〜9)
使用したホスホン酸ジエステル及び溶媒の種類、反応温度及び反応時間を表 1に 示すように変更する以外は、実施例 1と同様にしてベンズアルデヒドのヒドロホスホニ ル化反応を行い、対応するひ-ヒドロキシホスホン酸ジエステルをそれぞれ製造した。 また、実施例 1と同様にして収率及び鏡像体過剰率を測定した。結果を表 1に示す。
Figure imgf000022_0002
過剰率にバラツキが見られた.
Figure imgf000022_0001
RUS49 好ましぐまた、ホスホン酸ジメチルが特に好ましいことが分る。また、本発明の光学活 性ひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、種々の有機溶媒中で実 施できることが分る。更に、本発明の光学活性 α _ヒドロキシホスホン酸又はその誘導 体の製造方法は、低温で実施した方が、ヒドロホスホニル化反応のェナンチォ選択 性を向上させることができ、 0〜- 15°Cの範囲が好ましレ、こと力 S分る。
[0051] (実施例 10〜： 17)
溶媒として THFを用レ、、反応温度- 15°C、反応時間 48時間で、表 2に示す種類のァ ルデヒドを用いる以外は、実施例 1と同様にして、各アルデヒドのヒドロホスホニル化 反応を行い、対応する α -ヒドロキシホスホン酸ジエステルをそれぞれ製造した。また 、実施例 1と同様にして収率及び鏡像体過剰率を測定した。なお、実施例 10〜： 15で は、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル *キラルパック AS-H及びへキサン/イソプロ パノール（7Ζ3)混合液を用レ、、実施例 16及び 17では、ダイセル.キラルパック AS- H及びへキサン Zイソプロパノール (9Z1)混合液を用いた。結果を表 2に示す。
[0052]
Figure imgf000023_0001
*3 式 (m)で表されるアルデヒド.
表 2から明ら力、なように、本発明の光学活性ひ-ヒドロキシホスホン酸又はその誘導 体の製造方法は、芳香族アルデヒドのみならず、脂肪族アルデヒドを用いた場合に おいても、生成物の鏡像体過剰率が高いことが分る。また、実施例 10〜： 12の結果か ら、 P-置換べンズアルデヒドにおいて、 P-位の置換基の電子吸引性が高い方力 生 成物の鏡像体過剰率が高レ、ことが分る。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法は、アルデヒドをホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホ 二ルイ匕して、光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体を製造するのに非 常に有用である。また、本発明の錯体は、該製造方法の触媒として非常に有用であ る。更に、本発明の製造方法で得られる光学活性なひ-ヒドロキシホスホン酸又はそ の誘導体は、特異な生理活性を有しており、酵素阻害剤等の医薬品又はその中間 体として有用である。

Claims

請求の範囲
下記式 (ι)、式 ( )、式 (ID及び式 (π') :
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(Π) (Π' )
[式中、 R1は、それぞれ独立してアルキル基又はァリール基であり； R2は、それぞれ 独立してアルキル基又はァリール基であり； R3は、それぞれ独立してアルキル基又は ァリール基で、 2つの R3は、互いに結合して環を形成してもよく； R4は、それぞれ独立 して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシァノ基であ り； R5は、アルキル基であり； X1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァセト キシ基又はトルエンスルホニルォキシ基である]のレ、ずれかで表される光学活性アル ミニゥム (サラレン)錯体を触媒として使用し、
下記式 (III)：
Figure imgf000025_0003
[式中、 R6は、一価の基である]で表されるアルデヒドを、
下記式 (IV) : [式中、 R7は、それぞれ独立して水素原子又は一価の基である]で表されるホスホン 酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することを特徴とする、
下記式 (V) :
Figure imgf000026_0001
[式中、 R6及び R7は、上記と同義である]で表される光学活性なひ-ヒドロキシホスホン 酸又はその誘導体の製造方法。
[2] 前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることを特徴と する請求項 1に記載の光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方 法。
[3] 前記光学活性アルミニウム (サラレン)錯体が上記式 (I)又は式 ( )で表されることを特 徴とする請求項 1に記載の光学活性な α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製 造方法。
[4] 前記式中の R1及び R2が t_ブチル基であることを特徴とする請求項 3に記載の光学 活性な α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
[5] 前記式中の R5カ^チル基であることを特徴とする請求項 1に記載の光学活性なひ- ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
[6] 前記式 (III冲の R6がー価の炭化水素基であることを特徴とする請求項 1に記載の光 学活性な α -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
[7] 前記式 (IV)中の R7がアルキル基又はァリール基であることを特徴とする請求項 1に 記載の光学活性なひ -ヒドロキシホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
[8] 前記式 (1)、式 ( )、式 (II)及び式 (Π')のいずれかで表される光学活性アルミニウム (サ ラレン)錯体。
[9] 前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることを特徴と する請求項 8に記載の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体。
[10] 前記式 (I)又は式 ( )で表されることを特徴とする請求項 8に記載の光学活性アルミ二 ゥム (サラレン)錯体。
[11] 前記式中の R1及び R2が t-ブチル基であることを特徴とする請求項 10に記載の光 学活性アルミニウム (サラレン)錯体。
[12] 前記式中の R5カ チル基であることを特徴とする請求項 8に記載の光学活性アルミ ニゥム (サラレン)錯体。
[13] 下記式 (VI)、式 (VI')、式 (VII)及び式 (νιι')：
Figure imgf000027_0001
[式中、 R、 R2、
Figure imgf000027_0002
R4及び R5は、上記と同義である]のいずれかで表されるサラレン 配位子と、
下記式 (vm-a)又は式 (vm-b)：
R8 A1X1 · · · (VIII-a)
2
R8 A1 · · · (VIII-b)
3
[式中、 R8は、それぞれ独立してアルキル基であり； X1は、上記と同義である]で表さ れるアルミニウム化合物とを反応させることを特徴とする、
前記式 (ι)、式 ( )、式 (II)及び式 (π')のいずれかで表される光学活性アルミニウム (サ ラレン)錯体の製造方法。
[14] 前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることを特徴と する請求項 13に記載の光学活性アルミニウム (サラレン)錯体の製造方法。
[15] 前記サラレン配位子が前記式 (VI)又は式 (VI')で表され、前記光学活性アルミニウム (サラレン)錯体が前記式 (I)又は式 (Γ)で表されることを特徴とする請求項 13に記載の 光学活性アルミニウム (サラレン)錯体の製造方法。
[16] 前記式中の R1及び R2が t_ブチル基であることを特徴とする請求項 15に記載の光 学活性アルミニウム (サラレン)錯体の製造方法。
[17] 前記式中の R5力 Sメチル基であることを特徴とする請求項 13に記載の光学活性アル ミニゥム (サラレン)錯体の製造方法。
[18] 前記式 (VI)、式 (VI')、式 (νπ)及び式 (νιι')のいずれかで表されるサラレン配位子。
[19] 前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることを特徴と する請求項 18に記載のサラレン配位子。
[20] 前記式 (VI)又は式 (VI')で表されることを特徴とする請求項 18に記載のサラレン配位 子。
[21] 前記式中の R1及び R2が t-ブチル基であることを特徴とする請求項 20に記載のサラ レン配位子。
[22] 前記式中の R5カ^チル基であることを特徴とする請求項 18に記載のサラレン配位 子。
[23] (i)下記式 (IX)及び式 (X) :
Figure imgf000028_0001
[式中、
Figure imgf000028_0002
R2及び R4は、上記と同義である]のいずれかで表されるアルデヒドを、 下記式 (XI)及び式 (xr):
Figure imgf000028_0003
[式中、 R3は、上記と同義であり、 X2は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァ セトキシ基又はトルエンスルホニルォキシ基である]のレ、ずれかで表されるジァミンの モノアンモニゥム塩と還元剤とで還元アミノ化して、
下記式 (ΧΠ)、式 (ΧΠ，)、式 (ΧΠΙ)及び式 (ΧΠΙ') :
Figure imgf000029_0001
(xm) (xm' )
[式中、 R1, R2、 R3及び R4は、上記と同義である]のいずれかで表される化合物を生 成させる工程と、
(ii)前記式 (XII)、式 (ΧΠ')、式 (ΧΙΠ)及び式 (ΧΠΓ)のいずれかで表される化合物のアミ ノ基を保護基で保護して、
下記式 (XIV)、式 (XIV')、式 (XV)及び式 (χν'):
Figure imgf000030_0001
(XIV) (xrv' )
Figure imgf000030_0002
(XV) (XV )
[式中、 R1, R2、 R3及び R4は、上記と同義であり、 Aは保護基である]のいずれかで表 される化合物を生成させる工程と、
(m)前記式 (χιν)、式 (χιν')、式 (XV)及び式 (χν')のいずれかで表される化合物を N_ 下記式 (XVI)、式 (XVI')、式 (XVII)及び式 (χνπ'):
Figure imgf000030_0003
(XVI) (XVI' )
Figure imgf000030_0004
(XVII) (XMy ) [式中、 R1,
Figure imgf000031_0001
R5及び Aは、上記と同義である]のいずれかで表される化合 物を生成させる工程と、
(iv)前記式 (χνι)、式 (χνΓ)、式 (χνπ)及び式 (χνπ')のいずれかで表される化合物の 保護基を脱保護して、
下記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (XIX)及び式 (χιχ') :
Figure imgf000031_0002
(χκ) (ΧΙΧ' )
[式中、 R1,
Figure imgf000031_0003
R4及び R5は、上記と同義である]のいずれかで表される化合物を 生成させる工程と、
(V)前記式 (xvm)、式 (xvm')、式 (χιχ)及び式 (χιχ')のいずれかで表される化合物を 、前記式 (IX)及び式 (X)のいずれかで表されるアルデヒドと縮合させ、前記式 (νι)、式（ vr)、式 (VII)及び式 (νπ')のレ、ずれかで表されるサラレン配位子を生成させる工程と を含むことを特徴とするサラレン配位子の製造方法。
[24] 前記式中の 2つの R3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることを特徴と する請求項 23に記載のサラレン配位子の製造方法。
[25] 前記サラレン配位子が前記式 (VI)又は式 (VI')で表されることを特徴とする請求項 23 に記載のサラレン配位子の製造方法。
[26] 前記式中の R1及び R2が t-ブチル基であることを特徴とする請求項 25に記載のサラ レン配位子の製造方法。
前記 (m)工程の N-アルキル化が N-メチル化であって、前記式中の R5がメチル基で あることを特徴とする請求項 23に記載のサラレン配位子の製造方法。
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