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WO2006038603A1 - リン酸イオン吸着剤 - Google Patents

リン酸イオン吸着剤 Download PDF

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WO2006038603A1
WO2006038603A1 PCT/JP2005/018323 JP2005018323W WO2006038603A1 WO 2006038603 A1 WO2006038603 A1 WO 2006038603A1 JP 2005018323 W JP2005018323 W JP 2005018323W WO 2006038603 A1 WO2006038603 A1 WO 2006038603A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
polymer
acid
phosphate
phosphate ion
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/018323
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tohru Koike
Hironori Takeda
Yoshio Sano
Yoshio Okada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Manac Inc
Original Assignee
Manac Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US11/664,333 priority patent/US20080317701A1/en
Priority to JP2006539289A priority patent/JPWO2006038603A1/ja
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    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption

Definitions

  • the present invention relates to a polymer or a salt thereof bound to a predetermined metal complex group, which is useful for specifically adsorbing a phosphate ion in a living body and removing it from the living body.
  • a phosphate ion adsorbent containing a salt of the above, a hyperphosphatemia preventive and Z or therapeutic agent containing the adsorbent, a blood purifying material containing the adsorbent, a blood purifier using the purifying agent, and the adsorbent The present invention relates to a method for adsorbing phosphate ions.
  • Hyperphosphatemia is a pathological condition that occurs in most patients with chronic renal failure. It develops due to impaired renal function and causes various complications in patients with the development of secondary hyperparathyroidism. Cause. Fibrous osteoarthritis, ectopic calcification, and in recent years it may be caused by arteriosclerosis, coronary artery failure, cerebrovascular disorder, etc. . It is becoming clear that not only secondary hyperparathyroidism but also hyperphosphatemia alone works.
  • anion exchange resin as a non-calcium phosphorus adsorbent
  • a polymer in which a gua-dino group is bonded for example, see pamphlet of WO 94Z19379
  • a polymer in which polyallylamine hydrochloride is cross-linked with epichlorohydrin see, for example, pamphlet of WO 95Z05184
  • 2 —Methylimidazole-Epiclophine Hydrine copolymer is a cholestyramine resin capable of anion exchange resin (see, for example, JP-A-9-295941), weakly basic anion exchange in which ferric ions are chelated.
  • Oils eg, see WO 98/03185 pamphlet
  • polymers obtained by crosslinking polyethyleneimine with methyl acrylate or epichlorohydrin eg, WO 01/6 6606 pamphlet and WO 01
  • weakly basic anion-exchanged resin with tertiary amino group acrylate-dibutene benzene copolymer for example, refer to pamphlet of International Publication No.
  • a zinc complex capable of capturing a substance having a phosphate group a zinc complex having a binuclear zinc complex structure crosslinked with an alkoxide and a polymer carrier to which the zinc complex group is bonded (for example, International Publication No. 03Z053932 pamphlet and International Publication No. 04Z0788 28 pamphlet).
  • the former zinc complex is soluble in a solvent, it is not easy to remove the substance from the solvent even if the substance having a phosphate group is captured in the solvent.
  • the latter patent document does not have any description about the ability to specifically adsorb phosphate ions in a living body by using the latter polymer carrier to which the zinc complex group is bonded. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to specifically adsorb phosphate ions in a living body, have a high adsorption ability to phosphate ions, and be useful for removing it from the living body. It is to provide an ion adsorbent.
  • the present inventors have found that when a specific metal complex group is bound to a polymer or a salt thereof, the polymer or a salt thereof has a special effect on phosphate ions. It is unusual and high! It has an adsorption capacity and is hardly soluble (preferably insoluble) in water or blood or plasma, so that it is very easy to remove phosphate ions from the living body. That is, it has been found that it can be a useful phosphate ion adsorbent. Furthermore, hyperphosphatemia prevention and Z or therapeutic agent, blood purification material, blood purification device, and a method of adsorbing phosphate using the adsorbent have been established, and the present invention has been completed.
  • the present invention (1) has the general formula (I):
  • m is a metal atom capable of forming a divalent cation, provided that R is not a zinc atom but R may be the same or different from each other;
  • An alkyl group which is ⁇ 16; an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an acylalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkyl group, a strong rubamoylalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group or a haloalkyl group
  • the carbon number of the alkyl part of these groups is 1 to 16; carboxyl group; strong rubamoyl group; cyano group; hydroxyl group; amino group or halogeno group;
  • it is a polymer or a salt thereof bonded through a spacer.
  • the present invention (2) has the general formula ( ⁇ ):
  • M is a metal atom that can be a divalent cation
  • R is a hydrogen atom that may be the same or different from each other; an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms; An acyl group, an alkoxy carbo group, an acyl alkyl group, an alkoxy carboalkyl group, a carboxyalkyl group, a strong rubamoylalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group or a haloalkyl group, where the alkyl of these groups
  • the number of carbons in the moiety is 1 to 16; carboxyl group; strong rubamoyl group; cyano group; hydroxyl group; amino group or ⁇ ⁇ is a halogeno group, and the metal complex group represented by is directly or via a spacer
  • a phosphate ion adsorbent containing a polymer or a salt thereof is directly or via a spacer
  • the present invention (3) is a hyperphosphatemia preventive and Z or therapeutic agent comprising the phosphate ion adsorbent of the invention (2).
  • the present invention (4) is a blood purification material containing the phosphate ion adsorbent of the invention (2).
  • the present invention (5) is a blood purifier using the blood purification material of the invention (4).
  • the present invention (6) is a method for adsorbing phosphate ions, comprising a step of adsorbing phosphate ions by binding to the phosphate ion adsorbent of the invention (2).
  • the polymer to which the metal complex group represented by the general formula ( ⁇ ) or a salt thereof according to the present invention is bonded has a specific and high adsorption ability for phosphate ions, and further, water, blood or blood. Since it is sparingly soluble (preferably insoluble) in plasma, it is very easy to remove phosphate ions from the living body.
  • the polymer or a salt thereof can specifically adsorb phosphate ions, for example, other electrolyte components in typical living bodies (for example, salt ions, carbonate ions, sulfate ions, etc.) Has no substantial effect on Moreover, since it has a high adsorbing ability, an effect can be obtained with a small amount of medication or use, and thus the amount of medication or use can be suppressed. Furthermore, it becomes extremely easy to remove the polymer adsorbed with phosphate ions or a salt thereof from water, blood or plasma by a simple operation such as solid-liquid separation. Since the polymer does not change except for its phosphate ion adsorption action, it can be found in conventional phosphorus adsorbents such as hydrated aluminum phosphate gel and precipitated calcium carbonate. It has excellent effects such as no side effects.
  • FIG. 1 is a view showing measurement results of an anion recovery rate in Example 5, Example 6, and Comparative Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the calculation results of the adsorption rate of key-ons in Example 5, Example 6, and Comparative Example 1.
  • the “metal atom that can be a divalent cation” means a divalent positive charge. There is no particular limitation as long as it is a metal atom of a typical element or a transition element that can be an ion having a.
  • Specific examples include beryllium, magnesium, calcium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, germanium, strontium, zirconium, niobium, molybdenum, ruthenium, rhodium, palladium, silver, Cadmium, tin, norm, tungsten, rhenium, osmium, iridium, platinum, mercury, lead, polonium, radium, etc., preferably magnesium, calcium, chromium, manganese, iron, connort, nickel, copper, zinc Molybdenum, and most preferable examples include copper and zinc.
  • the metal complex group represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ) of the present invention is an “alkyl group having 1 to 16 carbon atoms” and has 1 to 16 carbon atoms. It is a linear or branched alkyl group.
  • the “acyl group” is a group R ′ CO— (where R ′ is the number of carbon atoms) Is a linear or branched alkyl group having 1 to 16.
  • the metal complex group represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ) of the present invention is further divided into “an acyl group, an alkoxy carbo group, an acyl alkyl group, an alkoxy carboalkyl group, a force ruboxy group”.
  • the alkyl part and the acyl part in the “alkyl group, strong rumoyl alkyl group, cyanoalkyl group, hydroxyalkyl group, aminoalkyl group or haloalkyl group” have the same meanings as described above.
  • the polymer in which the metal complex group represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ) is bonded! / I is a polymer that can be bonded to the group, and “carrier” to “ There is no particular limitation as long as it functions as a “support”. However, it is also preferable that the polymer has an acceptable polymer strength. Moreover, what has no influence on adsorption
  • polystyrene polyethylene, polypropylene, polyacetylene (polyin), polychlorinated butyl, polyvinyl ester, polyvinyl ether, polyvinyl alcohol, polyacrylic ester, polyacrylic acid, polyacrylonitrile, polyacrylamide, polymethacrylic acid.
  • Esters polymethacrylic acid, polymetatalonitrile, polymethacrylamide, polyether, polyaceta , Polyester, polyethylene terephthalate (polyethylene terephthalate), polycarbonate, polyamide, nylon, polyurethane, polyurea, polyimide, polyimidazole, polyoxazole, polysulfide, polysulfone, polysulfonamide, polyethersulfone, polymer alloy, cellulose , Cellulose acetate, dextran, dextran sulfate, agarose, chitosan, silicone, and the like. In some cases, these copolymers may be used.
  • cross-linking (cross-linking) agents that may be polymers having a cross-linking (cross-linking) structure include dibutylbenzene, epichlorohydrin, N, N, and monomethylene bis. Examples include acrylamide and diisocyanate 4,4′-diphenylmethane.
  • Such a polymer can be obtained by appropriately synthesizing technical common knowledge of those skilled in the art or as a commercial product.
  • 4% highly cross-linked agarose is available from Amersham Biosciences Corp. under the trade name Sepharose TM 4 Fast Flow.
  • This polymer and the metal complex group represented by the general formula (I) or the general formula (II) are bonded directly or via a spacer.
  • the spacer is introduced for the purpose of promoting adsorption of phosphate ions to the metal complex group and increasing the degree of swelling by separating the metal complex group from the polymer.
  • Examples include linear or branched alkylene groups and alkylene groups having carbon numbers of ⁇ 20 (which may optionally be carboxyl groups, rubamoyl groups, cyano groups, hydroxyl groups, amino groups and Substituted by Z or halogeno group, etc.), OC (O) N (O) N (R ,,) 1, N + (R ,,) 1, S
  • N C (R ") (where n is an integer from 0 to 2 and R" is hydrogen, a hydroxyl group, or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Group force consisting of a selected spacer or a spacer composed of a combination of two or more thereof, but is limited to these as long as the above-mentioned purpose is achieved.
  • specific examples of the bonding mode between the metal complex group and the polymer or spacer include carbon carbon bond, ester bond, carbonyl bond, amide bond, ether bond, sulfide bond, amino bond, imino bond. And the like.
  • the polymer to which the metal complex group is bonded is a specific salt that may exist as a salt.
  • examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, bicarbonate, carbonic acid, nitric acid; oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, valeric acid, citrate, darioxylic acid, Glycolic acid, glyceric acid, glutaric acid, black acetic acid, black propionic acid, cinnamate, succinic acid, acetic acid, lactic acid, pyruvic acid, fumaric acid, propionic acid, 3-hydroxypropionic acid, malonic acid, butyric acid, Carboxyl group-containing organic acids such as isobutyric acid, amino acid, imidinoacetic acid, malic acid, isethionic acid, citraconic acid, adipic acid, itaconic acid, crotonic acid, salicylic acid
  • a specific example of a polymer having a metal complex group represented by the general formula (I) or a salt thereof according to the present invention is exemplified.
  • a polymer having a copper complex group bonded thereto Cu 2+ -N, N, ⁇ ', ⁇
  • a specific example of a polymer having a metal complex group represented by the general formula ( ⁇ ) or a salt thereof according to the present invention is exemplified.
  • a polymer having a zinc complex group bonded thereto Zn 2+ -N, N, ⁇ ',
  • the metal complex group itself represented by the general formula (ii) is usually soluble in water, blood or plasma. However, by binding it to a polymer, it becomes sparingly soluble (preferably insoluble) in water, blood or plasma. Therefore, the general formula (II).
  • the polymer or a salt thereof to which a metal complex group represented by) is bonded under specific conditions has a specific and high adsorption capacity for phosphate ions in water, blood or plasma.
  • the polymer adsorbed with phosphate ions or a salt thereof can be removed from water, blood, or plasma by a simple operation such as solid-liquid separation. Is extremely easy. That is, the polymer or a salt thereof according to the present invention is very useful as a phosphate ion adsorbent because it is specific to phosphate ions and has an excellent adsorption ability.
  • the phosphate ion adsorbent according to the present invention is extremely useful as a preventive and Z or therapeutic agent for hyperphosphatemia in patients with renal failure and the like. That is, when a phosphate ion adsorbent containing a polymer to which a metal complex group represented by the general formula (II) is bonded or a salt thereof is administered to a patient as a pharmaceutical, the polymer or the salt in the pharmaceutical is Force that is finally excreted through the tube Adsorbs and captures phosphate ions in the food taken by the patient while passing through the gastrointestinal tract, thus suppressing absorption and accumulation of phosphorus in the patient's body As a result, the phosphorus concentration in the blood can be reduced.
  • a phosphate ion adsorbent containing a polymer to which a metal complex group represented by the general formula (II) is bonded or a salt thereof is administered to a patient as a pharmaceutical
  • the polymer or the salt in the pharmaceutical is Force that is finally excre
  • a phosphate phosphate adsorbent for pharmaceutical use in particular, as a preventive and Z or therapeutic agent for hyperphosphatemia, a polymer or a salt thereof bound with a metal complex group represented by the general formula ( ⁇ ) as an active ingredient is used. It can be used as it is, but the polymer or a salt thereof using a general-purpose additive for pharmaceutical preparations. May be formulated by a known method. Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, capsules, granules, powders, pills, troches, liquids, etc., and these can be administered orally (including sublingual administration). Taken.
  • An oral pharmaceutical composition can be formulated by a conventionally known method such as mixing, filling, and tableting.
  • the active ingredient may be distributed in a pharmaceutical composition using a large amount of fillers by repeated blending operations.
  • tablets or capsules used for oral administration are preferably binders, fillers, diluents, tableting agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavors that are preferably provided as unit doses. It may contain commonly used pharmaceutical carriers such as humectants, wetting agents, enteric solvents and the like. Tablets may be coated tablets using coating agents (including enteric coatings), for example, according to well-known methods.
  • cellulose, mannitol, latatose and the like can be mentioned.
  • Starch derivatives such as starch, polybutyrrolidone, sodium starch glycolate as disintegrating agents, etc.
  • Lubricant sodium lauryl sulfate, etc., and intestinal solvents cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid monomethyl methacrylate copolymer Etc. can be used as additives for pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical composition in the liquid form for oral use is, for example, a pharmaceutical composition such as an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or water or an appropriate medium before use.
  • a pharmaceutical composition such as an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or water or an appropriate medium before use.
  • a dry pharmaceutical composition that can be redissolved.
  • Such liquids include known additives such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrated edible fat and other precipitation inhibitors; lecithin, Emulsifiers such as sorbitan monooleate and gum arabic; oily esters such as almond oil, rectified coconut oil and glycerin esters; non-aqueous solvents such as propylene alcohol and ethyl alcohol (which may also include edible oils); 4 -Contains preservatives such as methyl hydroxybenzoate, ethyl 4-hydroxybenzoate, propyl 4-hydroxybenzoate, and sorbic acid, and known perfume or colorant as required can do.
  • additives such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrated edible fat and other precipitation inhibitors
  • lecithin Emulsifiers such as sorbitan mono
  • compositions for oral use for example, tablets, capsules, granules, powders and the like have a metal complex group represented by the general formula (ii) bound thereto.
  • An effective amount of the polymer or a salt thereof may be appropriately determined and contained depending on the amount of the metal complex group supported.
  • the pharmaceutical phosphate ion adsorbent according to the present invention is useful for the prevention and Z or treatment of hyperphosphatemia caused by diseases of renal dysfunction, and among them, hyperphosphatemia associated with renal dysfunction. It is particularly useful for the prevention and Z or treatment of symptoms.
  • the dosage of the anti-hyperphosphatemia prevention and Z or therapeutic agent according to the present invention depends on the patient's age, health status, body weight, severity of the disease, the type and frequency of treatment performed simultaneously, and the nature of the desired effect. What is necessary is just to determine suitably by etc.
  • the phosphate ion adsorbent according to the present invention is extremely useful as a blood purification material for removing phosphate ions from blood or plasma. That is, a phosphate ion adsorbent containing a polymer having a metal complex group represented by the general formula (II) or a salt thereof is used as a blood purification material, hemodialysis, hemofiltration, hemodiafiltration, blood adsorption, plasma adsorption.
  • the polymer or its salt in the blood purification material adsorbs and captures phosphate in the blood or plasma, so that the phosphorus concentration in the blood is reduced. Can do.
  • no change occurs in the polymer, so that the cleaning material adsorbed with the phosphate ions can be discarded together with the phosphate ions.
  • a phosphate ion adsorbent in particular, as a blood purification material, a polymer or a salt thereof bound to a metal complex group represented by the general formula (II), which is an active ingredient, may be used as it is.
  • a blood purification material containing the polymer or a salt thereof as an active ingredient may be formed by copolymerization or lamination with a material used for the blood purification material, and then molded by a known method. Examples of the shape of such a blood purification material include hollow fiber membranes, flat membranes, beads, gels, and non-woven fabrics.
  • the blood purification material containing the polymer or a salt thereof as an active ingredient for example, hollow fiber membranes, flat membranes, beads, gels, non-woven fabrics and the like include metal complexes represented by the general formula (II)
  • An effective amount of the polymer having a group bonded thereto or a salt thereof may be appropriately determined depending on the amount of the metal complex group supported.
  • the phosphate ion adsorbent according to the present invention is useful for blood purification therapy caused by diseases of renal dysfunction, and among them, blood purification therapy associated with renal dysfunction Particularly useful in law.
  • the shape of the blood purification material according to the present invention may be appropriately determined depending on the treatment method of blood purification therapy.
  • the blood purification material according to the present invention is extremely useful as a blood purification device for removing phosphate ions from blood or plasma by being attached to a general-purpose blood purification device or the like.
  • a blood purifier include a dialyzer, a hemofilter, a hemodiafilter, an adsorption blood purifier, and the like.
  • Blood purifiers are properly used according to various blood purification methods classified according to separation techniques such as dialysis, ultrafiltration and adsorption, presence or absence of extracorporeal circulation, and sustainability.
  • the phosphate ion adsorbent according to the present invention is useful for blood purification therapy caused by diseases of renal dysfunction, and is particularly useful for blood purification therapy associated with renal dysfunction.
  • the type of blood purifier according to the present invention may be appropriately determined according to the patient's physique, the degree of catabolism, the degree of residual kidney function, and the like.
  • the phosphate ion adsorption method of the present invention utilizes the principle that a metal complex group represented by the general formula ( ⁇ ) bonded to a polymer or a salt thereof is bonded to a phosphate ion.
  • a metal complex group represented by the general formula ( ⁇ ) bonded to a polymer or a salt thereof is bonded to a phosphate ion.
  • blood purification material or blood purifier can be selected to adsorb phosphate ions according to the application. Can do.
  • the adsorption method for example, binds the phosphate ion and the phosphate ion adsorbent according to the present invention under neutral conditions that are physiological conditions.
  • Sepharose (trade mark) with 1, 3 diamino 2 propoxide group bonded via a spacer 4 Fast Flow 0. After washing 1 mL with ultrapure water, 103 mM C1 ", 27. OmM H CO", 2. 26mM HPO 2 ", 0.5OmM SO 2_ mixed aqueous solution (pH7.4) 0. lmL
  • Sepharose TM 4 Fast Flow calculated the adsorption rate of cation, CI "0%, HCO” 0% , HPO 2 "48%, SO 2 " 0%. Char-on adsorption rate
  • Sepharose (trademark) 4 Fast Flow with 1, 3 -diamino 2 propoxide group attached via a spacer was washed with 0.1 mL of ultrapure water, and then 103 mM C1 ", 27. OmM HC O ", 2. 26mM HPO, 0.5OmM SO mixed aqueous solution (pH7.4) 0.1mL
  • Fig. 2 shows the calculation results of the adsorption rate.
  • Sepharose (trademark) 4 Fast Flow to which 1,3-diamino 2 propoxide group was bonded via a spacer was washed with 4 mL of ultrapure water, and then washed with urine fetal serum (4. OmM HPO 2
  • the phosphate ion concentration in the test solution was 1.5 mM HPO 2_ , that is, Zn 2+ — N, N, ⁇ ', ⁇ , monotetrakis [(2 pyridyl
  • the adsorption amount of phosphate ions in serum by Sepharose TM 4 Fast Flow in which a [methyl] 1,3 diamine 2 propoxide group was bonded via a spacer was 2.5 mM.
  • Fig. 1 shows the results of measuring the recovery rate of char-on.
  • the phosphate ion adsorbent containing a polymer having a metal complex group bonded thereto or a salt thereof according to the present invention has a specific and high adsorbability for phosphate ions, and is further applied to water, blood or plasma. Since it is sparingly soluble (preferably insoluble), it is very easy to remove phosphate ions from the living body, and prevention and Z or treatment or blood purification of hyperphosphatemia caused by diseases of renal dysfunction. Useful for ihe therapy.

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Abstract

　本発明は、一般式（ＩＩ）： で示される金属錯体基が直接又はスペーサーを介して結合したポリマー又はその塩を含有するリン酸イオン吸着剤に関する。本発明のリン酸イオン吸着剤は、生体内のリン酸イオンを特異的に吸着すると共に、リン酸イオンに対して高い吸着能を有し、且つそれを生体内から除去するために有用である。

Description

明 細 書
リン酸イオン吸着剤
技術分野
[0001] 本発明は、生体内のリン酸イオンを特異的に吸着し、それを生体内から除去するた めに有用な、所定の金属錯体基が結合したポリマー又はその塩、該ポリマー又はそ の塩を含有するリン酸イオン吸着剤、該吸着剤を含む高リン血症予防及び Z又は治 療剤、該吸着剤を含む血液浄化材、該浄化材を用いる血液浄化器、並びに該吸着 剤を用 ヽたリン酸イオンの吸着方法に関する。
背景技術
[0002] 高リン血症は、殆どの慢性腎不全患者に生ずる病態であり、腎機能の不全により発 症し、二次性副甲状腺機能亢進症の進展に伴い、患者に種々の合併症を引き起こ させる。線維性骨炎、異所性石灰沈着、また近年では動脈硬化から冠動脈不全、脳 血管障害等を惹起させる原因とも考えられ、結果として生命予後にも大きく影響を与 えることも明らかになつている。そして二次性副甲状腺機能亢進症のみならず、高リ ン血症単独でも作用することが明らかになりつつある。
[0003] 高リン血症を改善するためには、食事療法を基本として、二次性副甲状腺機能亢 進症に対する治療と共に、透析による除去と適正なリン吸着剤の投与を行うことが必 要となる。従来、リン吸着剤には水酸ィ匕アルミニウムゲルや沈降炭酸カルシウム等の カルシウム系リン吸着剤等が用いられていた力 水酸ィ匕アルミニウムゲルは、アルミ- ゥム骨症、アルミニウム脳症等の問題により透析患者への使用は禁忌とされ、カルシ ゥム系リン吸着剤は、高カルシウム血症、異所性石灰沈着等の問題があった。近年、 非カルシウム系リン吸着剤として、陰イオン交換榭脂を用いる方法が検討されている 。例えば、グァ -ジノ基が結合したポリマー（例えば、国際公開第 94Z19379号パン フレット参照）、ポリアリルアミン塩酸塩をェピクロロヒドリンで架橋したポリマー（例えば 、国際公開第 95Z05184号パンフレット参照）、 2—メチルイミダゾールーェピクロ口 ヒドリン共重合体ゃコレスチラミンレジン力 なる陰イオン交換榭脂 (例えば、特開平 9 — 295941号公報参照）、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換 榭脂（例えば、国際公開第 98/03185号パンフレット参照）、ポリエチレンイミンをァ クリル酸メチル又はェピクロロヒドリンで架橋したポリマー（例えば、国際公開第 01/6 6606号パンフレット及び国際公開第 01/66607号パンフレット参照）、三級アミノ基 を有するアクリル酸エステルージビュルベンゼン共重合体力 なる弱塩基性陰イオン 交換榭脂 (例えば、国際公開第 01Z68106号パンフレット参照）、ポリリジンをェピク ロロヒドリンで架橋したポリマー（例えば、特開 2003— 33651号公報参照）、四級ァ ンモ-ゥム塩を有するビュルモノマーをポリエチレングリコールメタタリレートで架橋し たポリマー（例えば、特開 2003— 226648号公報参照）等がある。しかし、これらの 陰イオン交換樹脂の中には、リン吸着能が低い及び Z又はリン酸イオンに対する吸 着特異性が低いという理由により、治療効果を上げるためには服薬量を多くしなけれ ばならな!ヽと 、う欠点を有するものもあった。
[0004] 一方で、リン酸基を有する物質を捕捉可能な亜鉛錯体として、アルコキシドで架橋 された二核亜鉛錯体構造を有する亜鉛錯体及び該亜鉛錯体基が結合したポリマー 担体 (例えば、国際公開第 03Z053932号パンフレット及び国際公開第 04Z0788 28号パンフレット参照）がある。しかし、前者の該亜鉛錯体は溶剤可溶性を示すため 、溶剤中でリン酸基を有する物質を捕捉しても、溶剤中からの該物質の除去は容易 ではな 、。更に後者の該亜鉛錯体基が結合したポリマー担体にっ 、ての特許文献 には、生体内のリン酸イオンを特異的に吸着し得ることについて、何の記載もない。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、生体内のリン酸イオンを特異的に吸着すると共に、リン酸イオン に対して高い吸着能を有し、且つそれを生体内から除去するために有用なリン酸ィ オン吸着剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討の結果、ポリマー又はその塩に特 定の金属錯体基を結合させると、該ポリマー又はその塩が、リン酸イオンに対して特 異的且つ高!、吸着能を有し、更に水又は血液若しくは血漿に対して難溶性 (好ましく は不溶性)を示すので、リン酸イオンを生体内から除去することが極めて容易となるこ と、即ち、有用なリン酸イオン吸着剤になり得ることを見い出した。更に、高リン血症予 防及び Z又は治療剤、血液浄化材、血液浄化器、並びに該吸着剤を用いたリン酸ィ オンの吸着方法も確立し、本発明を完成するに至った。
[0007] 即ち、本発明（1)は、一般式 (I) :
Figure imgf000004_0001
[0009] 式中、 mは、 2価の陽イオンに成り得る金属原子であるが、但し、亜鉛原子ではなく 、 Rは、相互に同一又は異なっていてもよぐ水素原子；炭素数が 1〜16であるアル キル基；ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァシルアルキル基、アルコキシカルボ- ルアルキル基、カルボシキアルキル基、力ルバモイルアルキル基、シァノアルキル基 、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はハロアルキル基、ここで、これらの基の アルキル部分の炭素数は、 1〜16であり；カルボキシル基;力ルバモイル基；シァノ基 ；ヒドロキシル基；アミノ基或いはハロゲノ基である、で示される金属錯体基が直接又 はスぺーサーを介して結合したポリマー又はその塩である。
[0010] また、本発明（2)は、一般式 (Π) :
Figure imgf000004_0002
[0012] 式中、 Mは、 2価の陽イオンに成り得る金属原子であり、 Rは、相互に同一又は異な つていてもよぐ水素原子；炭素数が 1〜 16であるアルキル基；ァシル基、アルコキシ カルボ-ル基、ァシルアルキル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、カルボシキア ルキル基、力ルバモイルアルキル基、シァノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァミノ アルキル基又はハロアルキル基、ここで、これらの基のアルキル部分の炭素数は、 1 〜 16であり；カルボキシル基；力ルバモイル基；シァノ基；ヒドロキシル基；アミノ基或 ヽ はハロゲノ基である、で示される金属錯体基が直接又はスぺーサーを介して結合し たポリマー又はその塩を含有するリン酸イオン吸着剤である。
[0013] 更に、本発明（3)は、前記発明（2)のリン酸イオン吸着剤を含む高リン血症予防及 び Z又は治療剤である。
[0014] また、本発明（4)は、前記発明（2)のリン酸イオン吸着剤を含む血液浄ィ匕材である
[0015] また、本発明（5)は、前記発明（4)の血液浄ィ匕材を用いる血液浄化器である。
[0016] 更に、本発明（6)は、リン酸イオンを、前記発明（2)のリン酸イオン吸着剤に結合さ せることによって吸着する工程を含む、リン酸イオンの吸着方法である。
発明の効果
[0017] 本発明に係る、一般式 (Π)で示される金属錯体基が結合したポリマー又はその塩 は、リン酸イオンに対して特異的且つ高い吸着能を有し、更に水又は血液若しくは血 漿に対して難溶性 (好ましくは不溶性)を示すので、リン酸イオンを生体内から除去す ることが極めて容易となる。即ち、該ポリマー又はその塩は、リン酸イオンを特異的に 吸着することができるため、例えば、代表的な生体における他の電解質成分 (例えば 、塩ィ匕物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン等）に実質的な影響を与えない。また高い 吸着能を有するため、少量の服薬量又は使用量で効果が得られることから、服薬量 又は使用量を抑制することができる。更に簡便な固液分離等の操作により、リン酸ィ オンが吸着した該ポリマー又はその塩を、水又は血液若しくは血漿中から除去するこ とが極めて容易となる。そしてリン酸イオン吸着作用を発揮する以外、ポリマーには変 化が起こらな 、ので、従来の水酸ィ匕アルミニウムゲルや沈降炭酸カルシウム等の力 ルシゥム系リン吸着剤等のリン吸着剤に見られる副作用を示すこともないといった優 れた効果を奏するものである。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]実施例 5、実施例 6及び比較例 1におけるァニオンの回収率の測定結果を示す 図である。
[図 2]実施例 5、実施例 6及び比較例 1におけるァ-オンの吸着率の算出結果を示す 図である。
発明を実施するための最良の形態 [0019] 本発明の一般式 (I)又は一般式 (Π)で示される金属錯体基にぉ 、て、「2価の陽ィ オンに成り得る金属原子」とは、 2価の正の電荷をもつイオンに成り得る典型元素又 は遷移元素の金属原子である限り、特に限定されない。具体例を例示すると、ベリリ ゥム、マグネシウム、カルシウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、 ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、ストロンチウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン 、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、スズ、ノ リウム、タングステン、レニ ゥム、オスミウム、イリジウム、白金、水銀、鉛、ポロニウム、ラジウム等であり、好ましく は、マグネシウム、カルシウム、クロム、マンガン、鉄、コノルト、ニッケル、銅、亜鉛、 モリブデンであり、最も好ましくは、銅、亜鉛を挙げることができる。
[0020] 本発明の一般式 (I)又は一般式 (Π)で示される金属錯体基にぉ 、て、「炭素数が 1 〜16であるアルキル基」とは、炭素数が 1〜16である直鎖状又は分枝状のアルキル 基である。
[0021] 本発明の一般式 (I)又は一般式 (Π)で示される金属錯体基にぉ 、て、「ァシル基」 とは、基 R' CO— (ここで、 R'は、炭素数が 1〜16である直鎖状又は分枝状のアルキ ル基である）である。
[0022] 本発明の一般式 (I)又は一般式 (Π)で示される金属錯体基にぉ 、て、「ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、ァシルアルキル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、力 ルボシキアルキル基、力ルバモイルアルキル基、シァノアルキル基、ヒドロキシアルキ ル基、アミノアルキル基又はハロアルキル基」中のアルキル部分及びァシル部分は 上記と同義である。
[0023] 更に、一般式 (I)又は一般式 (Π)で示される金属錯体基が結合して!/、るポリマーと は、該基と結合可能なポリマーであり、且つ「担体」乃至「支持体」として機能する限り 、特に限定されない。但し、医薬として許容されるポリマー力もなることが好適である。 また、リン酸イオンの吸着に無影響であるものが好適である。具体例を例示すると、ポ リスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセチレン（ポリイン）、ポリ塩化ビュル、 ポリビニルエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸エス テル、ポリアクリル酸、ポリアクリロニトリル、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸エステル 、ポリメタクリル酸、ポリメタタリロニトリル、ポリメタクリルアミド、ポリエーテル、ポリアセタ ール、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ポリテレフタル酸エチレン）、ポリカー ボネート、ポリアミド、ナイロン、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリイミド、ポリイミダゾール、ポ リオキサゾール、ポリスルフイド、ポリスルホン、ポリスルホンアミド、ポリエーテルスルホ ン、ポリマーァロイ、セルロース、酢酸セルロース、デキストラン、デキストラン硫酸、ァ ガロース、キトサン、シリコーン等を挙げることができ、場合によりこれらのコポリマーで あってもよい。
[0024] また、架橋 (橋かけ)構造をもつポリマーであってもよぐ架橋 (橋かけ)剤の具体例 を例示すると、ジビュルベンゼン、ェピクロロヒドリン、 N, N，一メチレンビスアクリルァ ミド、ジイソシアン酸 4, 4'ージフエ-ルメタン等を挙げることができる。
[0025] このようなポリマーは、当業者の技術常識力も適宜合成することにより、又は市販品 として入手することができる。例えば、 4%高度架橋ァガロースは、 Sepharose (商標） 4 Fast Flowなる商品名で Amer sham Biosciences Corp.力ら入手することが できる。
[0026] このポリマーと、一般式 (I)又は一般式 (II)で示される金属錯体基とは、直接又はス ぺーサ一を介して結合している。ここで、スぺーサ一とは、ポリマーから金属錯体基を 離すことによって、金属錯体基へのリン酸イオンの吸着を促す目的及び膨潤度を増 す目的で導入されたものである。例としては、炭素数力^〜 20である直鎖状又は分 枝状のアルキレン基及びァルケ-レン基（これらは、場合により、カルボキシル基、力 ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、アミノ基及び Z又はハロゲノ基等により置 換されている）、 O C (O) N (O) N (R，，）一、 N+ (R，，） 一、 S
2
(O) 並びに N = C (R") （ここで、 nは、 0〜2の整数であり、 R"は、水素、ヒドロ キシル基又は炭素数が 1〜6である直鎖状又は分枝状のアルキル基である）よりなる 群力 選択されるスぺーサ一又は 2個以上のそれらの組合せによって構成されるス ぺーサ一が挙げられるが、上述の目的を達する限り、特にこれらに限定されない。ま た、金属錯体基とポリマー又はスぺーサ一との結合様式の具体例を例示すると、炭 素 炭素結合、エステル結合、カルボニル結合、アミド結合、エーテル結合、スルフ イド結合、ァミノ結合、ィミノ結合等の共有結合を挙げることができる。
[0027] この金属錯体基が結合しているポリマーは、塩として存在していてもよぐ塩の具体 例を例示すると、塩酸、硫酸、重炭酸、炭酸、硝酸等の無機酸;シユウ酸、酒石酸、安 息香酸、 4ーメトキシ安息香酸、 4ーヒドロキシ安息香酸、吉草酸、クェン酸、ダリオキ シル酸、グリコール酸、グリセリン酸、グルタル酸、クロ口酢酸、クロ口プロピオン酸、ケ ィ皮酸、コハク酸、酢酸、乳酸、ピルビン酸、フマル酸、プロピオン酸、 3—ヒドロキシ プロピオン酸、マロン酸、酪酸、イソ酪酸、アミノ酸、イミジノ酢酸、リンゴ酸、イセチォ ン酸、シトラコン酸、アジピン酸、ィタコン酸、クロトン酸、サリチル酸、ダルコン酸、グ ルクロン酸、没食子酸、ソルビン酸等のカルボキシル基含有有機酸;スルホ酢酸、メタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸基含有有機酸等であり、好ましくは、 医薬として許容される塩であるため、ハロゲン;塩酸、硫酸、重炭酸、炭酸等の無機 塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、スクシン酸、フマル酸、ァスコルビン酸、グ ルクロン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸、スルホン酸等の有機酸を挙 げることができる。
[0028] 本発明に係る、一般式 (I)で示される金属錯体基が結合したポリマー又はその塩の 具体例を例示すると、銅錯体基が結合したポリマーとして、 Cu2+ -N, N, Ν' , Ν
2 ，
—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル] 1, 3 ジァミノ 2 プロボキシド基がスぺー サーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fast Flow:
Figure imgf000008_0001
[0030] 等を挙げることができる。
[0031] 本発明に係る、一般式 (Π)で示される金属錯体基が結合したポリマー又はその塩 の具体例を例示すると、亜鉛錯体基が結合したポリマーとして、 Zn2+ -N, N, Ν' ,
2
Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジァミノ 2—プロボキシド基がスぺ 一サーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fast Flow:
Figure imgf000009_0001
[0033] 等を挙げることができる。
[0034] 一般式 (Π)で示される金属錯体基自体は、水又は血液若しくは血漿に対して、通 常可溶性である。しかし、これをポリマーと結合させることにより、水又は血液若しくは 血漿に対して難溶性 (好ましくは不溶性)となる。そのため、本発明に係る、一般式 (II
)で示される金属錯体基が結合したポリマー又はその塩は、好適条件下では、水又 は血液若しくは血漿中のリン酸イオンに対して特異的且つ高 ヽ吸着能を有し、更に 水又は血液若しくは血漿に対して難溶性 (好ましくは不溶性)を示すので、簡便な固 液分離等の操作により、リン酸イオンが吸着した該ポリマー又はその塩を、水又は血 液若しくは血漿中から除去することが極めて容易となる。即ち、本発明に係る、該ポリ マー又はその塩は、リン酸イオン特異的で優れた吸着能を有しているので、リン酸ィ オン吸着剤として極めて有用である。
[0035] 本発明に係る、リン酸イオン吸着剤は、腎不全患者等の高リン血症の予防及び Z 又は治療剤としても、極めて有用である。即ち、一般式 (II)で示される金属錯体基が 結合したポリマー又はその塩を含有するリン酸イオン吸着剤を、医薬として患者に投 与した場合、医薬中の該ポリマー又はその塩は、胃腸管を経由して最終的には排泄 される力 胃腸管通過中に、患者が摂取した食物中のリン酸イオンを吸着 ·捕捉する ので、患者の体内へのリンの吸収 ·蓄積を抑制することができ、結果的に、血中のリン 濃度を低減させることができる。そして、リン酸イオン吸着作用を発揮する以外に、ポ リマーには変化が起こらないので、従来の水酸ィ匕アルミニウムゲルや沈降炭酸カル シゥム等のカルシウム系リン吸着剤等のリン吸着剤に見られる副作用を示すことがな い。
[0036] 医薬用リン酸イオン吸着剤として、特に、高リン血症予防及び Z又は治療剤として は、有効成分である一般式 (Π)で示される金属錯体基が結合したポリマー又はその 塩をそのまま用いてもよ!、が、汎用の製剤用添加物を用いて該ポリマー又はその塩 を有効成分として含む医薬組成物とし、これを公知の方法で製剤化してもよい。この ような医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、 トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口投与 (舌下投与を含む)で服用 される。
[0037] 経口用の医薬組成物は、混合、充填、打錠等の従来公知の方法により製剤化する ことができる。また、反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物中 に、有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤又はカプセ ル剤は、単位投与物として提供されることが好ましぐ結合剤、充填剤、希釈剤、打錠 剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、湿潤剤、腸溶剤等の通常使用される製剤用 担体を含有していてもよい。錠剤は、周知の方法に従って、例えば、コーティング剤（ 腸溶性コーティング剤を含む）を用いてコーティング錠としてもょ 、。
[0038] 好まし 、充填剤としては、例えば、セルロース、マン-トール、ラタトース等を挙げる ことができ、崩壊剤であるデンプン、ポリビュルピロリドン、ナトリウムデンプングリコラ ート等のデンプン誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等、更に、腸溶剤 である酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセル ロース、メタクリル酸一メタクリル酸メチル共重合物等を製剤用添加剤として用いること ができる。
[0039] 経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、ェマル ジョン、シロップ剤、エリキシル剤等の医薬組成物、或いは使用前に水又は適当な媒 体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される。このような液剤には、公 知の添加剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ ェチルセルロース、カルボシキメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水 素化食用脂肪等の沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノォレエート、アラビアゴム等 の乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状エステル;プ ロピレンダリコール、ェチルアルコール等の（食用油も包含し得る）非水性溶媒； 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル、 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル、 4ーヒドロキシ安息香酸プロ ピル、ソルビン酸等の保存剤、及び必要に応じて公知の香料剤又は着色剤等を配合 することができる。
[0040] 上記経口用の医薬組成物カゝらなる製剤にぉ ヽては、例えば、錠剤、カプセル剤、 顆粒剤、散剤等には、一般式 (Π)で示される金属錯体基が結合したポリマー又はそ の塩を、該金属錯体基の担持量等により適宜有効量を決定し含有させればよい。本 発明に係る、医薬用リン酸イオン吸着剤は、腎機能障害の疾患に起因する高リン血 症の予防及び Z又は治療に有用であり、それらの中で、腎機能障害に伴う高リン血 症の予防及び Z又は治療に特に有用である。本発明に係る、高リン血症予防及び Z又は治療剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に 行う治療'処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定すればよい。
[0041] 本発明に係る、リン酸イオン吸着剤は、血液又は血漿中からリン酸イオンを除去す る血液浄化材としても、極めて有用である。即ち、一般式 (II)で示される金属錯体基 が結合したポリマー又はその塩を含有するリン酸イオン吸着剤を、血液浄化材として 、血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血液吸着、血漿吸着等の血液浄化法に用 いた場合、血液浄ィ匕材中の該ポリマー又はその塩は、血液又は血漿中のリン酸ィォ ンを吸着 '捕捉するので、血中のリン濃度を低減させることができる。そして、リン酸ィ オン吸着作用を発揮する以外に、ポリマーには変化が起こらないので、リン酸イオン が吸着した該浄ィ匕材は、リン酸イオンと共にそのまま廃棄することができる。
[0042] リン酸イオン吸着剤として、特に、血液浄化材としては、有効成分である一般式 (II) で示される金属錯体基が結合したポリマー又はその塩をそのまま用いてもよいが、汎 用の血液浄ィ匕材に用いられる素材との共重合又は積層等によって、該ポリマー又は その塩を有効成分として含む血液浄化材とし、これを公知の方法で成型してもよ ヽ。 このような血液浄ィ匕材の形状としては、例えば、中空糸膜、平膜、ビーズ、ゲル、不織 布等を挙げることができる。
[0043] 上記該ポリマー又はその塩を有効成分として含む血液浄ィ匕材においては、例えば 、中空糸膜、平膜、ビーズ、ゲル、不織布等には、一般式 (II)で示される金属錯体基 が結合したポリマー又はその塩を、該金属錯体基の担持量等により適宜有効量を決 定し含有させればよい。本発明に係る、リン酸イオン吸着剤は、腎機能障害の疾患に 起因する血液浄化療法に有用であり、それらの中で、腎機能障害に伴う血液浄化療 法に特に有用である。本発明に係る、血液浄化材の形状は、血液浄化療法の治療 法等により適宜決定すればよい。
[0044] 本発明に係る、血液浄化材は、汎用の血液浄化器等に装着することで、血液又は 血漿中からリン酸イオンを除去する血液浄化器としても、極めて有用である。このよう な血液浄化器としては、例えば、ダイァライザ一、へモフィルター、へモダイァフィルタ 一、吸着型血液浄化器等を挙げることができる。
[0045] 血液浄化器は、透析、限外濾過、吸着等の分離技術や体外循環の有無、更に、持 続性等により分類されている各種血液浄ィ匕法によって、使い分けがされている。本発 明に係る、リン酸イオン吸着剤は、腎機能障害の疾患に起因する血液浄ィ匕療法に有 用であり、それらの中で、腎機能障害に伴う血液浄化療法に特に有用である。本発 明に係る、血液浄化器の種類は、患者の体格、異化亢進の程度、残腎機能の程度 等により適宜決定すればよい。
[0046] 本発明のリン酸イオンの吸着方法は、ポリマー又はその塩に結合した一般式 (Π)で 示される金属錯体基が、リン酸イオンと結合する、という原理を利用している。尚、リン 酸イオンを吸着する方法に応じ、高リン血症治療及び Z又は治療剤、血液浄化材或 いは血液浄化器を選択することで、用途別に対応したリン酸イオンの吸着を行うこと ができる。また、該吸着方法は、例えば、生理条件である中性条件下等で、リン酸ィ オンと本発明に係るリン酸イオン吸着剤とを結合させるものである。
実施例
[0047] 以下に、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記に記 載する実施例に限定されるものではない。
[0048] 実施例 1
(リガンドの合成）
1, 3 ジァミノ 2 プロパノール 33gと 2 ピリジンカルボキシアルデヒド 116gとシ ァノトリヒドロほう酸ナトリウム 50gのメタノール溶液 500mLを、室温で 3日間撹拌した 。後処理をした後、カラムクロマトグラフィーで精製すると、合成中間体 34gが得られ た。
[0049] 該合成中間体 18gと 6 ブロモメチルニコチン酸メチル 12gと炭酸カリウム 14gの N , N—ジメチルホルムアミド溶液 225mLを 50°Cで 1時間撹拌した。後処理をした後、 カラムクロマトグラフィーで精製すると、メチルエステル体 22gが得られた。
[0050] 該メチルエステル体 10gとエチレンジァミン 23gのメタノール溶液 lOOmLを、室温 で 3日間撹拌した。後処理をした後、カラムクロマトグラフィーで精製すると、 N- {5- [N— (2—ァミノ）ェチル]力ルバモイルー 2—ピリジル }メチル—N, Ν' , Ν，—トリス[ (2 ピリジル)メチル ]—1, 3 ジァミノ一 2 プロパノール 10gが得られた。
[0051] 実施例 2
(リガンド基が結合したポリマーの合成）
NHS - activated Sepharose (商標） 4 Fast Flow 10mLをァセトニトリル 1 OmLで膨潤させ、実施例 1で得られた N — [N— (2—ァミノ）ェチル]力ルバモイ ルー 2 ピリジル }メチル—N, Ν' , Ν，—トリス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジアミ ノ 2 プロパノールの 4. OmMァセトニトリル溶液 10mLと、室温で 4時間撹拌した 。反応液を濾過洗浄した後、 0. 1M炭酸水素ナトリウム水溶液と 0. 1M炭酸ナトリウ ム水溶液の混合溶液で洗浄すると、 N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2—ピリジル)メチ ル] 1 , 3 ジァミノ 2 プロパノール基がスぺーサーを介して結合した Sepharos e (商標） 4 Fast Flow lOmLが得られた。
[0052] 実飾 13
(銅錯体基が結合したポリマーの合成）
実施例 2で得られた N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジ ァミノ 2 プロパノール基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fa st Flow 0. lmLと、 0. 1M 2—（N—モルホリノ）エタンスルホン酸（MES)緩衝 液 (pH6. 0)と 0. 1M酢酸銅水溶液の混合溶液 0. 2mLを室温で 1時間撹拌した。 反応液を濾過洗浄した後、 20mMトリス—酢酸緩衝液 (pH7. 4)で洗浄すると、 Cu2 + — N, N, Ν' , Ν，一テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジァミノ一 2 プロ
2
ポキシド基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fast Flow 0. 1 mLが得られた。
[0053] 実施例 4
(亜鉛錯体基が結合したポリマーの合成） 実施例 2で得られた N, Ν, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジ ァミノ 2 プロパノール基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fa st Flow 0. lmLと、 0. 1M 2—（N—モルホリノ）エタンスルホン酸（MES)緩衝 液 (pH6. 0)と 0. 1M酢酸亜鉛水溶液の混合溶液 0. 2mLを室温で 1時間撹拌した 。反応液を濾過洗浄した後、 20mMトリス—酢酸緩衝液 (pH7. 4)で洗浄すると、 Zn 2+ — N, N, Ν' , Ν，一テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジァミノ一 2 プロ
2
ポキシド基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fast Flow 0. 1 mLが得られた。
[0054] 実施例 5
(銅錯体基が結合したポリマーによるァ-オンの吸着率の測定）
実施例 3で得られた Cu2+ — N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル]—
2
1, 3 ジァミノ 2 プロポキシド基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商 標） 4 Fast Flow 0. lmLを超純水で洗浄した後、 103mM C1", 27. OmM H CO ", 2. 26mM HPO 2", 0. 500mM SO 2_混合水溶液（pH7. 4) 0. lmLを
3 4 4
加え、 37°Cで 5分間振盪した。混合水溶液を濾過して、濾液を回収した後、超純水 0 . lmLで 9回洗浄して、濾液はすべて回収した。イオンクロマトグラフィーを用いて、 回収した濾液中のァ-オンの回収率を測定すると、 C1" 100%, HCO " 100%,
3
HPO 2" 52%, SO 2" 100%であった。ァ-オンの回収率の測定結果を図 1に示
4 4
す。更に、測定したァ-オンの回収率から、 Cu2+ — N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2
2
-ピリジル)メチル] 1, 3 ジァミノ 2 プロポキシド基がスぺーサーを介して結 合した Sepharose (商標） 4 Fast Flow によるァ-オンの吸着率を算出すると、 CI " 0%, HCO " 0%, HPO 2" 48%, SO 2" 0%であった。ァ-オンの吸着率
3 4 4
の算出結果を図 2に示す。
[0055] 実施例 6
(亜鉛錯体基が結合したポリマーによるァ-オンの吸着率の測定）
実施例 4で得られた Zn2+ — N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1
2
, 3 -ジァミノ 2 プロポキシド基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標 ) 4 Fast Flow 0. lmLを超純水で洗浄した後、 103mM C1", 27. OmM HC O ", 2. 26mM HPO , 0. 500mM SO 混合水溶液（pH7. 4) 0. lmLを
3 4 4
加え、 37°Cで 5分間振盪した。混合水溶液を濾過して、濾液を回収した後、超純水 0 . lmLで 9回洗浄して、濾液はすべて回収した。イオンクロマトグラフィーを用いて、 回収した濾液中の各々のァ-オンの回収率を測定すると、 C1— 100%, HCO " 7
3
9%, HPO 2" 36%, SO 2" 100%であった。ァ-オンの回収率の測定結果を図
4 4
1に示す。更に、測定したァ-オンの回収率から、 Zn2+ — N, N, Ν' , Ν，—テトラキ
2
ス [ (2 ピリジル)メチル ]—1, 3 ジァミノ一 2—プロボキシド基がスぺーサーを介し て結合した Sepharose (商標） 4 Fast Flow によるァ-オンの吸着率を算出する と、 C1" 0%, HCO " 21%, HPO 2" 64%, SO 2" 0%であった。ァニオンの
3 4 4
吸着率の算出結果を図 2に示す。
[0056] 実施例 7
(亜鉛錯体基が結合したポリマーによる血清中リン酸イオンの吸着量の測定） 実施例 4で得られた Zn2+ — N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1
2
, 3 -ジァミノ 2 プロポキシド基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標 ) 4 Fast Flow 0. 4mLを超純水で洗浄した後、ゥシ胎児血清（4. OmM HPO 2
4
") 0. 4mLを加え、 37°Cで 5分間振盪した。ゥシ胎児血清を濾過して、濾液を回収し た。回収した濾液を試験液とし、トリクロ口酢酸で除タンパクを行い、モリブデン酸アン モ-ゥムの硫酸水溶液を加えると、試験液中でモリブドリン酸が生成した。これを 1 アミノー 2 ナフトールー4ースルホン酸で還元し、生成したモリブデンブルーを、紫 外可視分光光度計を用いて比色定量した結果、試験液中のリン酸イオン濃度は、 1 . 5mM HPO 2_であった。即ち Zn2+ — N, N, Ν' , Ν，一テトラキス [ (2 ピリジル
4 2
)メチル] 1, 3 ジァミノ 2 プロポキシド基がスぺーサーを介して結合した Seph arose (商標） 4 Fast Flowによる血清中リン酸イオンの吸着量は、 2. 5mMであつ た。
[0057] 比較例 1
(リガンド基が結合したポリマーによるァ-オンの吸着率の測定）
実施例 2で得られた N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2 ピリジル)メチル ] 1, 3 ジ ァミノ 2 プロパノール基がスぺーサーを介して結合した Sepharose (商標） 4 Fa st Flow 0. lmLを超純水で洗浄した後、 103mM CI", 27. OmM HCO ", 2
3
. 26mM HPO 2", 0. 500mM SO 2_混合水溶液（pH7. 4) 0. lmLを加え、 37
4 4
°Cで 5分間振盪した。混合水溶液を濾過して、濾液を回収した後、超純水 0. lmLで 9回洗浄して、濾液はすべて回収した。イオンクロマトグラフィーを用いて、回収した 濾液中の各々のァ-オンの回収率を測定すると、 C1— 100%, HCO " 90%, HP
3
O 2" 99%, SO 2" 98%であった。ァ-オンの回収率の測定結果を図 1に示す。
4 4
更に、測定したァ-オンの回収率から、 N, N, Ν' , Ν，—テトラキス [ (2—ピリジル)メ チル]— 1, 3—ジァミノ— 2—プロパノール基がスぺーサーを介して結合した Sephar ose (商標） 4 Fast Flow によるァ-オンの吸着率を算出すると、 Cl_ 0%, HCO " 10%, HPO 2" 1%, SO 2" 2%であった。ァ-オンの吸着率の算出結果を図
3 4 4
2に示す。
産業上の利用可能性
本発明に係る、金属錯体基が結合したポリマー又はその塩を含有するリン酸イオン 吸着剤は、リン酸イオンに対して特異的且つ高い吸着能を有し、更に水又は血液若 しくは血漿に対して難溶性 (好ましくは不溶性)を示すので、リン酸イオンを生体内か ら除去することが極めて容易となり、腎機能障害の疾患に起因する高リン血症の予防 及び Z又は治療或いは血液浄ィヒ療法に有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 (I) :
Figure imgf000017_0001
式中、
mは、 2価の陽イオンに成り得る金属原子であるが、但し、亜鉛原子ではなぐ Rは、相互に同一又は異なっていてもよぐ水素原子；炭素数が 1〜16であるアル キル基；ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァシルアルキル基、アルコキシカルボ- ルアルキル基、カルボシキアルキル基、力ルバモイルアルキル基、シァノアルキル基 、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はハロアルキル基、ここで、これらの基の アルキル部分の炭素数は、 1〜16であり；カルボキシル基;力ルバモイル基；シァノ基 ；ヒドロキシル基；ァミノ基或 、はハロゲノ基である、
で示される金属錯体基が直接又はスぺーサーを介して結合したポリマー又はその塩 一般式 (Π) :
Figure imgf000017_0002
式中、
Mは、 2価の陽イオンに成り得る金属原子であり、
Rは、相互に同一又は異なっていてもよぐ水素原子；炭素数が 1〜16であるアル キル基；ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァシルアルキル基、アルコキシカルボ- ルアルキル基、カルボシキアルキル基、力ルバモイルアルキル基、シァノアルキル基 、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はハロアルキル基、ここで、これらの基の アルキル部分の炭素数は、 1〜16であり；カルボキシル基;力ルバモイル基；シァノ基 ；ヒドロキシル基；ァミノ基或 、はハロゲノ基である、
で示される金属錯体基が直接又はスぺーサーを介して結合したポリマー又はその塩 を含有するリン酸イオン吸着剤。
[3] 請求項 2記載のリン酸イオン吸着剤を含む高リン血症予防及び Z又は治療剤。
[4] 請求項 2記載のリン酸イオン吸着剤を含む血液浄ィ匕材。
[5] 請求項 4記載の血液浄化材を用 ヽる血液浄化器。
[6] リン酸イオンを、請求項 2記載のリン酸イオン吸着剤に結合させることによって吸着 する工程を含む、リン酸イオンの吸着方法。
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