[go: up one dir, main page]

WO2006013873A1 - シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2006013873A1
WO2006013873A1 PCT/JP2005/014172 JP2005014172W WO2006013873A1 WO 2006013873 A1 WO2006013873 A1 WO 2006013873A1 JP 2005014172 W JP2005014172 W JP 2005014172W WO 2006013873 A1 WO2006013873 A1 WO 2006013873A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
phenol
formula
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/014172
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akiko Itai
Susumu Muto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Original Assignee
Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD filed Critical Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Priority to JP2006531503A priority Critical patent/JPWO2006013873A1/ja
Publication of WO2006013873A1 publication Critical patent/WO2006013873A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention selectively inhibits cycloxygenase (hereinafter sometimes abbreviated as “cox”), particularly cycloxygenase-2 (hereinafter sometimes abbreviated as “COX-2”).
  • cox cycloxygenase
  • COX-2 cycloxygenase-2
  • it relates to a medicament having antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and anticancer effects.
  • Anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin are known to inhibit the production of prostaglandins by inhibiting COX, resulting in anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects.
  • COX-1 is always expressed even in normal conditions and is a prostanoid necessary for life support.
  • COX-2 is hardly expressed during normal time and strongly expressed during inflammation. Therefore, it has been suggested that selective inhibitors of COX-2 can be antipyretic and anti-inflammatory agents with less gastrointestinal disorders.
  • COX-2 selective inhibitors such as celecoxib have been developed so far and have already been promoted in Europe and the United States.
  • N-aryl salicylamide derivatives and Z or N-heteroaryl salicylamide derivatives are, for example, plant growth inhibitors (see Patent Document 1); anti-inflammatory agents (see Patent Documents 2 to 4). And NF- ⁇ inhibitors (see Patent Document 5).
  • these publications do not suggest or have been taught that these derivatives have a selective inhibitory action on COX, especially COX-2.
  • N-arylsalicylamido derivatives and N-heteroarylsalicylamide derivatives are inhibitors of inflammatory site force in production release (see Patent Document 6); NF- ⁇ B activation inhibitors (patents) Reference 7); Immune-related protein kinase inhibitor (see patent document 8); AP-1 and NFAT activation inhibitor (see patent document 9); Antiallergic drug (see patent document 10); Antidiabetic drug (patent document) 11); cancer therapeutic agent (see Patent Document 12); and neurodegeneration It is disclosed as a disease therapeutic agent (see Patent Document 13).
  • these publications do not suggest or teach that these derivatives have a COX, especially COX-2 selective inhibitory action.
  • Patent Document 15 This document exemplifies the following N-pyridyl salicylamide derivatives as salicylamide derivatives included in the pyridine derivative represented by the above formula.
  • this document discloses a method for measuring the inhibitory activity of COX-1 and COX-2, and the result of measuring the inhibitory activity of the pyridine derivative represented by the above formula.
  • the only compound that describes the measurement results of COX inhibitory activity is 2- (2,4-dimethylphenylamino) -5- (2,6-dichlorophenyl-polyamino) pyridine.
  • Specific test results showing that the lithylamide derivatives have COX-1 and Z or COX-2 inhibitory activity should be disclosed.
  • N-aryl salicylamide derivatives and Z or N-heteroaryl salicylamide derivatives NF- ⁇ B inhibitors
  • cytoforce-in production inhibitors see Patent Document 17
  • Inosine-1 5′-monophosphate dehydrogenase inhibitors see Patent Document 18
  • anti-inflammatory agents see Patent Document 19
  • the publications do not suggest or teach that these derivatives have a selective inhibitory action on COX, especially COX-2.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 4,358,443
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 0221211
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 62-99329
  • Patent Document 4 U.S. Patent No. 6117859
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 99Z65449
  • Patent Document 6 International Publication No. 02Z49632 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03Z103654 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 03Z103658 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 03Z103647 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 03Z103665 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 03Z103655
  • Patent Document 12 International Publication No. 03Z103657 Pamphlet
  • Patent Document 13 Pamphlet of International Publication No. 03Z103658
  • Patent Document 14 Japanese Patent Laid-Open No. 4217916
  • Patent Document 15 Pamphlet of International Publication No. 99Z24404
  • Patent Document 16 Pamphlet of International Publication No.02Z076918
  • Patent Literature 17 Pamphlet of International Publication No.02Z051397
  • Patent Document 18 WO99Z55663 pamphlet
  • Patent Document 19 Pamphlet of International Publication No.02Z28819
  • Non-Patent Document 1 “The Lancet Oncology” (UK), 2003, No. 4, No. 10, p.605-615
  • An object of the present invention is to provide a medicament having antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and anticancer effects by selectively inhibiting COX, particularly COX-2. More specifically, it is an object of the present invention to provide a COX inhibitor having excellent efficacy and reduced side effects.
  • the present inventors have shown that COX inhibition of salicylamide derivatives, which are generally said to have low toxicity.
  • N-substituted salicylamide derivatives especially N-arylicylamide derivatives, have strong COX inhibitory action, especially selective and strong inhibitory action on COX-2.
  • the present inventors further conducted similar studies with respect to the hydroxyaryl derivative, which is an analog thereof, and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • a medicament having a COX inhibitory action which has the following general formula (I):
  • X represents a linking group having 2 or 5 atoms in the main chain (the linking group may have a substituent! /),
  • A represents a hydrogen atom or a acetyl group
  • E has a substituent! /, May have an aryl group or a substituent, may represent a heteroaryl group,
  • Ring Z is an arylene which may further have a substituent in addition to the groups represented by the formulas O—A and X—E, or the groups represented by the formulas O—A and X—E.
  • the compound represented by (with other substituents !, may represent heteroarenes) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof This provides a medicine containing a selected substance as an active ingredient.
  • a force is a hydrogen atom or a acetyl group
  • Ring Z force In addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E, may further have a substituent, or further substituent other than the group represented by the formula OA and the formula X—E Have a! It ’s a heteroarene,
  • E force having a substituent! / May be an aryl group or a substituent, and may be a heteroaryl group as described above;
  • A is a hydrogen atom or a acetyl group
  • Ring Z force In addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E, may further have a substituent, or further substituent other than the group represented by the formula OA and the formula X—E Have a! It ’s a heteroarene,
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z force In addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E, may further have a substituent, or further substituent other than the group represented by the formula OA and the formula X—E Have a! It ’s a heteroarene,
  • E force 2, 5 The medicament according to (3) above, which is a di-substituted phenyl group;
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z force In addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E, may further have a substituent, or further substituent other than the group represented by the formula OA and the formula X—E Have a! It ’s a heteroarene,
  • E force 2,5 is a di-substituted phenyl group (provided that at least one of the substituents is a trifluoromethyl group);
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z is an arylene of C to C (the arene is a group represented by the formula O A and the formula X—E.
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z force is a benzene ring which may further have a substituent in addition to the groups represented by the formulas O A and X—E,
  • E force 2,5 is a di-substituted phenyl group (provided that at least one of the substituents is a trifluoromethyl group);
  • A is a hydrogen atom
  • R z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a methyl group, or a methoxy group
  • E is a group selected from the following “substituent group ⁇ -3e”; [Substituent group ⁇ -3e] 2 -Chroguchi 1- (trifluoromethyl) phenol Group, 2, 5 bis (trifluoromethyl) phenol group, 2 fluoro-5 (trifluoromethyl) phenol group, 2-nitro-5 (trifluoromethyl) phenol group, 2-methyl-5 ( Trifluoromethyl) phenol, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenol, 2-methylsulfur-5- (trifluoromethyl) phenol, 2- ( 1-pyrrolidyl) -5 (trifluoromethyl) phenol group, 2 morpholino 5 (trifluoromethyl) phenol group, 2 bromo- 5- (trifluoromethyl) phenyl group, 2- (2 naphthyloxy) 5 (trifluoromethyl) phenol group, 2— (2,4 dichlorophenoxy) 5 (trifluoromethyl) phenol 2
  • R z is a halogen atom
  • (10) A is a hydrogen atom
  • R z is a halogen atom
  • R z is a bromine atom
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z may further have a substituent in addition to the group represented by formula OA and formula X—E, or may be further substituted in addition to the group represented by formula OA and formula X—E.
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z may further have a substituent in addition to the groups represented by formula OA and formula X—E.
  • a substituent in addition to the groups represented by iarene or the formula OA and the formula X—E, it has further substituents! It ’s a heteroarene,
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z is an arylene of C to C (the arene is a group represented by the formula O A and the formula X—E.
  • A is a hydrogen atom
  • Ring Z force is a benzene ring which may further have a substituent in addition to the groups represented by the formulas O A and X—E,
  • E force 3, 5 is a di-substituted phenyl group (provided that at least one of the substituents is a trifluoromethyl group);
  • A is a hydrogen atom
  • R z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a methoxy group, a methyl group, Sopropyl group, tert butyl group, 1, 1, 3, 3—tetramethylbutyl group, 2 phenolene—1—yl group, 2, 2—disyanethene—1—yl group, 2—cyan— 2— (Methoxycarbonyl) ethene-1-yl group, 2-carboxy-2-cyanethene-1-yl group, ether group, phenolic group, (trimethylsilyl) ethyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, Phenyl group, 4 (trifluoromethyl) phenyl group, 4-fluorophenyl group, 2,4 difluorophenol group, 2 phenethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1- (methoxyimino)
  • R z is a halogen atom
  • R z is a halogen atom
  • R z is a chlorine atom
  • Another aspect of the present invention is that the compound represented by the general formula (I) and the pharmacologically acceptable
  • a COX inhibitor comprising a selected substance, preferably a COX-2 selective inhibitor; the above general formula (I
  • a method comprising the step of administering a prophylactic and Z or therapeutically effective amount of the above substance to a mammal including a human; a method of selectively inhibiting COX-2 in a mammal including a human, A method comprising the step of administering a prophylactic and Z or therapeutically effective amount of said substance to a mammal animal including a human; a preventive and Z or therapeutic method for febrile disease in a mammalian animal including a human, wherein said prophylactic agent And a method comprising the step of administering Z or a therapeutically effective amount to mammals including humans; a method for preventing and Z or treating pain in mammals including humans, wherein the preventive and Z or therapeutically effective amount of said substance is reduced.
  • Nursing A method comprising the step of administering to a mammal; a method for preventing and / or treating inflammation in mammals including humans, the method comprising administering a prophylactic and Z or therapeutically effective amount of said substance to a mammalian animal including humans And a method for treating cancer in mammals, including humans, comprising the steps of administering a prophylactic and Z or therapeutically effective amount of said substance to a mammal including humans.
  • the medicament of the present invention has a COX inhibitory action, preferably a COX-2 selective inhibitory action, and is useful as a medicament for prevention and Z or treatment of diseases involving COX and COX-2. It is for.
  • Patent Documents 1 to 5 Specific examples of the compound represented by the general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, hydrates thereof and solvates thereof include Patent Documents 1 to 5 and Mention may be made of the substances described in 14-19. These substances can be synthesized by the method described in the above patent document or a method analogous thereto. For the understanding of the present invention, the disclosures of Patent Documents 1 to 5 and 14 to 19 are all incorporated herein by reference.
  • the linking group having 2 to 5 atoms in the main chain refers to a linking group in which there are 2 or 5 main chain atoms between rings Z and E. Means.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms existing between rings Z and E is minimized regardless of the presence or absence of heteroatoms.
  • the number of 1,2 cyclopentylene atoms is 2, the number of 1,3 cyclopentylene atoms is 3, the number of 1,4 phenol atoms is 4, the number of 2,6 pyridine dils is 3. Count as.
  • linking group having 2 or 5 atoms in the main chain is formed by one group selected from the following divalent group ⁇ 1-1, or the following divalent group: It is formed by combining 1 to 4 groups selected from group ⁇ 1 to 2 and 2 groups.
  • each group may be the same or different! /!
  • the “linking group having 2 to 5 atoms in the main chain” is preferably a group selected from the following linking group group ⁇ .
  • the "linking group having 2 or 5 main chain atoms” may have a substituent.
  • substituents when “optionally substituted” is stated with respect to a certain functional group, one or two functional groups are present at chemically possible positions unless otherwise specified. It means that it may have the above “substituent”.
  • the type of substituents present in the functional group, the number of substituents, and the position of substitution are not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different. .
  • Examples of the “substituent” present in the functional group include a halogen atom, oxo group, thixo group, nitro group, nitroso group, cyano group, isocyano group, cyanato group, thiocyanato group, isocyanato group, isothiocyanato group, hydroxy group.
  • sulfar group carboxy group, sulfar carbol group, oxa mouth group, methoxa mouth group, thio carboxy group, dithio carboxy group, force rubamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfo group, sulfamoyl group, sulfino Group, sulfinamoyl group, sulfeno group, sulfenamoyl group, phosphono group, hydroxyphosphoro group, hydrocarbon group, heterocyclic group, hydrocarbon oxy group, heterocyclic oxy group, hydrocarbon sulfar group, heterocyclic monosulfur group Group, acyl group, amino group, hydrazino group, hydrazono group, diazel group, c Raid group, thioureido group, guazino group, carbamoimidoyl group (amidino group), azido group, imino group, hydroxyamino group,
  • the "substituent” in the definition of "having a substituent may be” may be substituted with the "substituent” at a chemically possible position on the substituent. Good.
  • the type of substituent, The number of substituents and the substitution position are not particularly limited, and when they are substituted with two or more substituents, they may be the same or different. Examples of such groups include, for example, halogenated alkyl carbonyl groups (specific examples: groups such as trifluoroacetyl), halogenated alkyl sulfonyl groups (specific examples: groups such as trifluoromethane sulfol).
  • the substituent of "the linking group may have a substituent" in the definition of "the linking group having 2 or 5 atoms in the main chain” includes the above-mentioned "substituent And a group similar to the “substituent” in the definition of ⁇ , preferably an alkyl group of c1 to c6, more preferably a methyl group. is there.
  • the substituent may be taken together with the substituent of the ring Z or E to form an optionally substituted cyclic group together with the atom to which they are bonded. Examples of such compounds include compounds represented by the general formula (I):
  • examples of A include a hydrogen atom or a acetyl group, preferably a hydrogen atom.
  • arene of “having further substituents in addition to the groups represented by formula OA and formula X—E! / Arene” is monocyclic or condensed poly Cyclic aromatic hydrocarbons such as benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthate Examples include a len ring and a acenaphthylene ring. Preferred are c to c arenes such as a benzene ring and a naphthalene ring, and more preferred are a benzene ring and a naphthalene ring.
  • a benzene ring is preferred.
  • the “substituent” of the “arene” in addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E in the definition of the ring Z is the above “substituent”. Examples thereof include the same groups as the “substituent” in the definition of “may be present”.
  • the substitution position on the arene of the substituent is not particularly limited. Also, when two or more substituents are present, they may be the same or different! /! /.
  • arene optionally having a substituent in addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E force is represented by the formula —O—A and the formula —X—E.
  • a benzene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by the above formula, preferably, in addition to the groups represented by Formula 1 O-A and Formula X-E, “A benzene ring having three substituents”, and more preferably “a benzene ring having one substituent in addition to the groups represented by the formula OA and the formula X—E”.
  • the substituent is preferably a group selected from the following “substituent group ⁇ -lz”, and more preferably a halogen atom and a tert-butyl group [(1, 1-dimethyl ) Ethyl group], most preferably a halogen atom.
  • R z is preferably a group selected from the following “substituent group ⁇ -2 ⁇ ”, more preferably a halogen atom and a tert butyl group, and most preferably a halogen atom.
  • heteroene in “having further substituents in addition to the groups represented by the formulas OA and X—E!
  • examples of the child (ring atom) include monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycles containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Examples include condensed polycyclic aromatic heterocycles.
  • a 5- to 13-membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocyclic ring is preferable, and a thiophene ring, a pyridine ring, an indole ring, a quinoxaline ring, and a force rubazole ring are more preferable.
  • the position of substitution on the heteroarene of the substituent is not particularly limited. Further, when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • the “substituent” of the “heteroarene optionally having a substituent in addition to the group represented by the formula OA and the formula X—E” in the definition of the ring Z is preferably a halogen atom. A child.
  • the "aryl group" of the "aryl group” in the definition of E includes the same group as the "aryl group” in the definition of the "hydrocarbon group”.
  • C to C aryl groups such as phenyl group, 1 naphthyl group, and 2-naphthyl group,
  • a phenyl group is preferred.
  • the “substituent” of the “aryl group” in the definition of E above is the “substituent” in the definition of “having a substituent.” A similar group.
  • the substitution position on the aryl group of the substituent is not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different! /.
  • aryl group in the definition of E above is “a phenyl group which may have a substituent”, it is preferably a “mono-substituted file”.
  • the “aryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E above is “2,5-disubstituted phenyl group”, more preferably, “2,5-disubstituted phenyl group (provided that the At least one of the substituents is a trifluoromethyl group) ”, particularly preferably a group selected from the following“ substituent group ⁇ -3e ”, most preferably 2, 5 Bis (trifluoromethyl) phenol group.
  • the above “optionally substituted aryl group” is a "3,5 disubstituted phenol group", more preferably, a "3,5 disubstituted phenol group ( Provided that at least one of the substituents is a trifluoromethyl group) ”, particularly preferably a group selected from the following“ substituent group ⁇ -5e ”, most preferably 3, 5-bis (trifluoromethyl) phenol group.
  • aryl group in the definition of E above is “a phenyl group having three or more substituents”
  • suitable groups include the following “substituents” And groups represented by group ⁇ -7ej.
  • heteroaryl group of the “having a substituent, which may have a substituent,” in the definition of E is the “monocyclic heteroaryl group” and the “condensed polycyclic ring” in the definition of the above “heterocyclic group”. Examples thereof include the same groups as those in the formula “heteroaryl group”. Preferably, it is a 5- to 13-membered heteroaryl group. Specific examples of suitable groups include a chael group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, a 1,3,4 thiadiazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group. Group, indolyl group, quinolyl group, carbazolyl group, thiazolyl group, and pyrajur group.
  • heteroaryl group of the “having a substituent, which may have a substituent” in the definition of E is more preferably a 5-membered heteroaryl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • the "substituent" of "having a substituent may be a heteroaryl group" in the above definition of E is the same as in the definition of "having a substituent”.
  • the same groups as “substituent” are listed.
  • the substitution position of the substituent on the heteroaryl group is not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • “having a substituent, may be a heteroaryl group” is “a substituent.
  • “optionally having thiazolyl group” it is preferably “optionally substituted thiazole-2-yl group”, and more preferably “monosubstituted thiazol-2-yl”.
  • the compound represented by the general formula (I) can form a salt.
  • a metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, or ammonium salt
  • Ammonium salts such as methyl ammonium salt, dimethyl ammonium salt, trimethyl ammonium salt, dicyclohexyl ammonium salt, etc.
  • mineral salts such as hydrochloride, odorate, sulfate, nitrate, phosphate, etc., or methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, propion Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, fumarate salts, maleates, malates, oxalates, succinates, succinates, benzoates, mandelate, kainate, lactate Can be raised. It may form a salt with an amino acid such as glycine.
  • a pharmaceutically acceptable salt can also be suitably used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate. Any of the above substances may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention. Further, the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbons and may exist as a stereoisomer such as an optically active diastereomer. As an active ingredient of the medicine of the present invention, a stereoisomer in a pure form, an optical enantiomer or an arbitrary mixture of diastereomers, a racemate and the like may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) has, for example, a 2-hydroxypyridine structure, it may exist as a 2-pyridone structure which is a tautomer thereof.
  • a pure tautomer or a mixture thereof may be used.
  • the configuration may be either the Z configuration or the E configuration as an active ingredient of the medicament of the present invention! Alternatively, geometrical isomers of any arrangement or mixtures thereof may be used.
  • the compounds included in the general formula (I) are exemplified below as the active ingredients of the medicament of the present invention.
  • the active ingredients of the medicament of the present invention are not limited to the following compounds.
  • surface is as follows.
  • the compound represented by the general formula (I) has a COX inhibitory action, preferably a COX-2 selective inhibitory action, as an active ingredient of a medicine for antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and cancer treatment.
  • a COX inhibitory action preferably a COX-2 selective inhibitory action
  • the mechanism of action of the above drugs in cancer treatment is thought to be due to the anti-angiogenic effect of tumors, which is highly effective in cancers that highly express COX-2, and also that the sensitivity of conventional anticancer agents is enhanced. (See Non-Patent Document 1).
  • the above medicaments are diseases that can be treated by inhibiting COX-2, more specifically, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout attacks, shoulder joint arthritis, Acute otitis media, symptomatic neuralgia, cystitis, prostatitis, toothache, temporomandibular disorders, alveolar periosteitis, polymorphic exudative erythema, erythema nodosum, palmoplantar pustulosis, endometriosis, etc., analgesia, anti-inflammatory Useful for.
  • COX-2 more specifically, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout attacks, shoulder joint arthritis, Acute otitis media, symptomatic neuralgia, cystitis, prostatitis, toothache, temporomandibular disorders, alveolar periosteitis, polymorphic ex
  • NF- ⁇ B inhibitory activity since the above-mentioned medicine also has NF- ⁇ B inhibitory activity (see Patent Documents 6 and 7), furthermore, diseases involving NF- ⁇ B, more specifically chronic Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, polymyositis, Siedalen syndrome, vasculitis syndrome, antiphospholipid syndrome, Still's disease, Behcet's disease, nodular artery Autoimmune diseases such as peripheral inflammation, ulcerative colitis, Crohn's disease, active chronic hepatitis, glomerulonephritis, chronic nephritis, chronic splenitis, gout, atherosclerosis, multiple sclerosis, arteriosclerosis, intimal thickening , Psoriasis, psoriatic arthritis, contact dermatitis, atopic dermatitis, epilepsy, hay fever, allergic diseases, asthma, bronchi
  • Hyperlipidemia diseases with abnormal vascular proliferation such as retinopathy, pneumonia, Alzheimer's disease, encephalomyelitis, epilepsy, acute hepatitis, chronic hepatitis, drug-addictive hepatopathy, alcoholic hepatitis, viral hepatitis , Jaundice, cirrhosis, liver failure, atrial mucus Tumor, Castleman syndrome, mesangial proliferative nephritis, kidney cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, uterine cancer, knee cancer, other solid cancers, sarcoma, osteosarcoma, metastatic infiltration of cancer, canceration of inflammatory lesions, cancerous worse From liquid quality, cancer metastasis, leukemia such as acute myeloblastic leukemia, multiple myeloma, rennel trypanoma, malignant lymphoma, cancer resistance to cancer, canceration of lesions such as viral hepatitis and cirrhosis, from colon polyp
  • the medicament of the present invention is suitable for metabolic bone diseases such as osteoporosis and bone cancer pain.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • One kind or two or more kinds of substances can be used.
  • the medicament of the present invention The substance described above may be used, but preferably, the medicament of the present invention is a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned substance, which is an active ingredient, and one or more pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives. Provided in form. In the above pharmaceutical composition, the ratio of the active ingredient to the pharmaceutical additive is about 1% to 90% by weight.
  • the medicament of the present invention is administered as a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • injections for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration drops, suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, nasal drops, ear drops, eye drops, inhalation
  • It can also be administered as a pharmaceutical composition for parenteral administration such as an agent.
  • a preparation prepared as a pharmaceutical composition in the form of a powder may be dissolved at the time of use and used as an injection or infusion.
  • Solid or liquid pharmaceutical additives can be used for the production of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical additive may be either an organic substance or an inorganic substance. That is, when producing an oral solid preparation, after adding excipients, further binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and the like to the main drug as necessary, tablets, Formulations in the form of coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be prepared.
  • excipients include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, talc, sorbite, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide and the like.
  • binder examples include polybulal alcohol, polybutylether, ethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, dextrin, and pectin. Can do.
  • lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened oil. Any colorant can be used as long as it is normally allowed to be added to pharmaceutical products.
  • a flavoring agent cocoa powder, pine bran, aromatic acid, bonito oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets and granules can be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • preservative, antioxidant, etc. can be added as needed.
  • liquid preparations for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions, solutions
  • inert diluents such as water or vegetable oils
  • this preparation may contain adjuvants such as wetting agents, suspending aids, sweeteners, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • solvents or suspensions used in the manufacture of preparations for parenteral administration such as injections or suppositories, include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, and lecithin.
  • Examples of the base used for producing the suppository include cocoa butter, emulsified cocoa butter, laurin butter, and witetbuzole.
  • the preparation method of the preparation is not particularly limited, and any method widely used in the art can be used.
  • the carrier is, for example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citrate, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide.
  • Diluents such as sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate pH adjusters and buffers; sodium pyrosulfite, ethylenediamine tetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid and other stabilizers can be used.
  • a normal solubilizer, soothing agent or local anesthetic that may contain a sufficient amount of sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin in the preparation to prepare an isotonic solution. It can be done by using agents.
  • ointments such as pastes, creams and gels
  • bases for example, white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like
  • preservative methyl noroxybenzoate, ethyl oxycarboxylate, propyl paraoxybenzoate and the like
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like can be applied to an ordinary support by a conventional method.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but in the case of oral administration, the weight of the substance as an active ingredient per day for an adult is usually 0.01-5, OOOmg. It is preferable to increase or decrease the dose according to the patient's age, condition and symptoms.
  • the daily dose may be administered once a day, or divided into 2-3 times a day at an appropriate interval, or may be administered intermittently every several days.
  • the weight of the substance, which is an active ingredient per day for adults is about 0.001 to 100 mg.
  • prostaglandin H2 generated from arachidonic acid by COX-1 derived from human platelets was converted to prostaglandin E2, and quantified by enzyme immunoassay method to inhibit COX-1 of the compound of the present invention The effect was measured.
  • COX inhibitory activity is expressed as IC value M) or inhibition rate (%) in 1 ⁇ test compound.
  • the medicament of the present invention has a COX inhibitory action, preferably a COX-2 selective inhibitory action, and is useful as a medicament for prevention and Z or treatment of diseases involving COX and COX-2. .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
シクロォキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬
技術分野
[0001] 本発明は、シクロォキシゲナーゼ (以下、「cox」と略す場合がある）、特にシクロォ キシゲナーゼ—2 (以下、「COX— 2」と略す場合がある）を選択的に阻害することに より、解熱、鎮痛、消炎、及び抗癌作用などを有する医薬に関する。
背景技術
[0002] アスピリン、インドメタシンに代表される抗炎症薬は COXを阻害することにより、プロ スタグランジンの生成を抑制し、その結果、消炎、解熱、鎮痛作用を示すことが知ら れている。しかしながら、副作用として消化管障害が高頻度に生じるといった問題を 有していた。これまでの研究により、 COXにはシクロォキシゲナーゼ— l (COX— 1) と COX— 2の 2種類が存在し、 COX— 1は平常時でも常に発現し、生命維持に必要 なプロスタノイドの生成にかかわって 、ること、 COX— 2は平常時には殆ど発現して おらず、炎症時に強く発現されることが解明された。従って、 COX— 2の選択的阻害 剤は消化管障害の少ない解熱、抗炎症剤となりうることが示唆されている。この考え 方に基づいて、これまでにセレコキシブ等の COX— 2選択的阻害剤が開発されてお り、欧米ですでに上巿されている。
[0003] 一方、 N—ァリールサリチルアミド誘導体及び Z又は N—へテロァリールサリチルァ ミド誘導体は、例えば、植物成長阻害剤 (特許文献 1参照）；抗炎症剤 (特許文献 2〜 4参照）；並びに NF— κ Β阻害剤（特許文献 5参照）として開示されている。しかしな がら、これらの誘導体が COX、特に COX— 2選択的阻害作用を有することは上記刊 行物には示唆な 、し教示されて ヽな 、。
[0004] また、 N—ァリールサリチルアミド誘導体及び N—へテロァリールサリチルアミド誘導 体は、炎症性サイト力イン産生遊離抑制剤 (特許文献 6参照）； NF— κ B活性化阻害 剤 (特許文献 7参照）；免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤 (特許文献 8参照）； AP - 1及び NFAT活性化阻害剤 (特許文献 9参照）；抗アレルギー薬 (特許文献 10参照） ；糖尿病治療薬 (特許文献 11参照）；癌治療剤 (特許文献 12参照）；並びに神経変性 疾患治療剤 (特許文献 13参照）として開示されている。し力しながら、これらの誘導体 が COX、特に COX— 2選択的阻害作用を有することは上記刊行物には示唆な 、し 教示されていない。
下記式:
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは、 NOまたは Hである。一方、 X=NOの場合、 Rは 1ないし 18個の炭素
2 2
原子からなる直鎖アルキル及びシクロへキシル、置換フエ-ル、並びに 1ないし 5個 の炭素原子を有するフエニルアルキル及び 2ないし 10個の炭素原子を有する置換フ エノキシアルキル、置換フエノキシフエ-ルであり、また、 X=Hの場合、 Rは 6ないし 1 0個の炭素原子力 なる直鎖アルキル並びに 2ないし 10個の炭素原子を有する置換 フエノキシアルキル、置換フエノキシフエ-ルである。）で表されるサリチルアミド誘導 体が COX阻害活性を有することが開示されている (特許文献 14参照)。しかしながら 、上記式で表される化合物が COX— 2選択的阻害作用を有することは上記刊行物 には示唆な 、し教示されて ヽな 、。
また、 3己式：
[化 2]
Figure imgf000004_0002
で表されるピリジン誘導体が開示されている（特許文献 15参照)。この文献には、上 記式で表されるピリジン誘導体に包含されるサリチルアミド誘導体として、下記 N ピ リジルサリチルアミド誘導体が例示されて 、る。
•2— (4 クロ口一 2—メチルフエノキシ） 5— ( (2 ァセトキシフエ-ル）カルボ-ル ァミノ)ピリジン；
•2- (4—クロ口一 3—メチルフエノキシ）一5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）カルボ-ル ァミノ)ピリジン；
•2— (4—クロ口一 2—シクロへキシルフエノキシ）一5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）力 ルポ-ルァミノ）ピリジン；
•2— (4—クロ口一 3, 5—ジメチルフエノキシ）一5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）カルボ -ルァミノ）ピリジン；
•2— (ピリドー 3—ィルォキシ）—5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）カルボ-ルァミノ）ピリ ジン；
•2— (4—ブロモフエノキシ）—5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）カルボ-ルァミノ）ピリジ ン；
•2— (4—クロ口— 2—メチルフエ-ルチオ）—5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）カルボ- ルァミノ）ピリジン；および
•2— (4—クロ口— 2—メチルァ-リノ）—5— ( (2—ァセトキシフエ-ル）カルボ-ルァ ミノ)ピリジン
また、この文献には、 COX— 1および COX— 2の阻害活性の測定方法、並びに上記 式で表されるピリジン誘導体の阻害活性の測定結果が開示されている。しかしながら 、 COX阻害活性の測定結果が記載されたィ匕合物は、唯一、 2— (2, 4—ジメチルフ ェニルァミノ）—5— (2, 6—ジクロロフエ-ルカルポ-ルァミノ）ピリジンだけであり、サ リチルアミド誘導体が COX— 1及び Z又は COX— 2阻害作用を有することを示す具 体的な試験結果は開示されて ゝな 、。
この他、 N—ァリールサリチルアミド誘導体及び Z又は N—へテロァリールサリチル アミド誘導体としては、 NF— κ B阻害剤 (特許文献 16参照）；サイト力イン産生抑制 剤 (特許文献 17参照）；イノシン一 5' —一リン酸脱水素酵素阻害剤 (特許文献 18参 照）；抗炎症剤 (特許文献 19参照)などが開示されている。 しかしながら、これらの誘 導体が COX、特に COX— 2選択的阻害作用を有することは上記刊行物には示唆な いし教示されていない。
特許文献 1：米国特許第 4358443号明細書 特許文献 2：欧州特許出願公開第 0221211号明細書
特許文献 3：特開昭 62— 99329号公報
特許文献 4:米国特許第 6117859号明細書
特許文献 5：国際公開第 99Z65449号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 02Z49632号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 03Z103654号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 03Z103658号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 03Z103647号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 03Z103665号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 03Z103655号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 03Z103657号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 03Z103658号パンフレット
特許文献 14：特開平 4 217916号公報
特許文献 15：国際公開第 99Z24404号パンフレット
特許文献 16 :国際公開第 02Z076918号パンフレット
特許文献 17 :国際公開第 02Z051397号パンフレット
特許文献 18：国際公開第 99Z55663号パンフレット
特許文献 19 :国際公開第 02Z28819号パンフレット
非特許文献 1 :「ザ'ランセット'オンコロジ一（The Lancet Oncology)」， （英国）， 2003 年，第 4卷，第 10号， p.605-615
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、 COX、特に COX— 2を選択的に阻害することにより、解熱、鎮痛 、消炎、及び抗癌作用などを有する医薬を提供することにある。より具体的には、有 効性に優れ、かつ副作用が軽減された COX阻害剤を提供することが本発明の課題 である。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは一般的に毒性の低いと言われているサリチルアミド誘導体の COX阻 害作用について鋭意研究した結果、 N 置換サリチルアミド誘導体、とりわけ N ァリ ールサリチルアミド誘導体が強力な COX阻害作用を有しており、特に COX— 2に対 して選択的かつ強力な阻害作用を持つことを見出した。本発明者らは、さらにその類 縁体であるヒドロキシァリール誘導体にっ 、ても同様な検討を行 ヽ、本発明を完成す るに至った。
[0010] すなわち、本発明は、
(1) COX阻害作用を有する医薬であって、下記一般式 (I)：
[化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、
Xは、主鎖の原子数が 2な 、し 5である連結基 (該連結基は置換基を有して!/、てもよ い）を表し、
Aは、水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、置換基を有して!/、てもよ 、ァリール基又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリ 一ル基を表し、
環 Zは、式 O— A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O— A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て!、てもよ 、ヘテロァレーンを表す)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質を 有効成分として含む医薬を提供するものである。
[0011] 本発明の好ましい態様によれば、
(2) Xが、下記式：
[化 4]
― N—
II I
0 H
(式中、左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する） で表される基であり、
A力 水素原子又はァセチル基であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール基又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリ ール基である上記の医薬；
(3) Aが、水素原子又はァセチル基であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
Eが、 2, 5 ジ置換フ -ル基又は 3, 5 ジ置換フ -ル基である上記（2)に記載 の医薬；
(4) Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基である上記（3)に記載の医薬；
(5) Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である上記 (4)に記載の医薬；
(6) Aが、水素原子であり、
環 Zが、 C〜C のァレーン (該ァレーンは、式 O A及び式 X— Eで表される基
6 10
の他に更に置換基を有して 、てもよ 、）であり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である上記（5)に記載の医薬；
(7)Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ いベンゼン環であり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である上記（6)に記載の医薬；
(8)Aが、水素原子であり、
環 Zを含む下記部分構造式 (Iz— 1)：
[化 5]
Figure imgf000009_0001
が下記式 (Iz
[化 6]
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基、又はメトキシ基を表す） であり、
Eが、下記「置換基群 δ—3e」から選択される基である上記（7)に記載の医薬； [置換基群 δ—3e] 2 クロ口一 5— (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2, 5 ビス（トリ フルォロメチル）フエ-ル基、 2 フルオロー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— ニトロ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）フ ェ-ル基、 2—メトキシ— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルスルファ-ル —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (1—ピロリジ -ル）—5 (トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2 モルホリノ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ブロモー 5- (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（2 ナフチルォキシ） 5 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ- ル基、 2— [4 （トリフルォロメチル）ピぺリジン 1ーィル ] 5 （トリフルォロメチル) フエ-ル基、 2—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2—（2—メトキシフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（4 クロ ロー 3, 5 ジメチルフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ピペリジノ —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メチルフエノキシ） 5 (トリフルォ ロメチル）フエ-ル基、 2— (4—クロロフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2— (4 シァノフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メトキ シフエノキシ） 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基
[0014] (9)Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
Eが、上記「置換基群 δ—3e」から選択される基である上記 (8)に記載の医薬；
(10) Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
E力 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエニル基である上記（9)に記載の医薬；
(11) Aが、水素原子であり、
Rzが、臭素原子であり、
E力 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエニル基である上記（10)に記載の医薬；
(12) Eが、 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である上記（5)ないし（8)のい ずれ力 1項に記載の医薬；
(13) Aが、水素原子であり、
環 Zは、式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 3, 5—ジ置換フエニル基である上記（3)に記載の医薬；
[0015] (14)Aが、水素原子であり、
環 Zは、式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 3, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である上記（13)に記載の医薬；
(15) Aが、水素原子であり、
環 Zが、 C〜C のァレーン (該ァレーンは、式 O A及び式 X— Eで表される基
6 10
の他に更に置換基を有して 、てもよ 、）であり、
E力 3, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である上記（14)に記載の医薬；
(16) Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ いベンゼン環であり、
E力 3, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である上記（15)に記載の医薬；
(17)Aが、水素原子であり、
環 Zを含む下記部分構造式 (Iz— 1)：
[化 7]
Figure imgf000011_0001
が下記式 (Iz
[化 8]
Figure imgf000011_0002
(式中、 Rzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メトキシ基、メチル基、ィ ソプロピル基、 tert ブチル基、 1, 1, 3, 3—テトラメチルブチル基、 2 フエ-ルェ テン— 1—ィル基、 2, 2—ジシァノエテン— 1—ィル基、 2—シァノ— 2— (メトキシカ ルポ-ル）ェテン— 1ーィル基、 2—カルボキシ 2—シァノエテン 1ーィル基、ェ チュル基、フエ-ルェチュル基、（トリメチルシリル）ェチュル基、トリフルォロメチル基 、ペンタフルォロェチル基、フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4ーフ ルォロフエ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2 フエネチル基、 1ーヒドロキシェ チル基、 1— (メトキシィミノ)ェチル基、 1— [ (ベンジルォキシ)ィミノ]ェチル基、 2— チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 1 ピロリル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィル基、ィ ミダゾ [1, 2— a]ピリジン 2—ィル基、 2—ピリジル基、ァセチル基、イソブチリル基、 ピペリジノカルボ-ル基、 4 ベンジルピペリジノカルボ-ル基、（ピロ一ルー 1ーィル )スルホ-ル基、カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロ メチル）フエ-ル]力ルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、スルファモイル 基、 N—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]スルファモイル基、 N, N ジメチ ルスルファモイル基、アミノ基、 N, N ジメチルァミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィ ルァミノ基、メタンスルホ -ルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基、 3—フエ-ルウレ イド基、（3—フエ-ル）チォウレイド基、（4 -トロフエ-ル）ジァゼ-ル基、又は { [4 （ピリジン 2—ィル)スルファモイル]フエ-ル}ジァゼ -ル基を表す）であり、 Eが、下記「置換基群 δ—5e」から選択される基である上記（16)に記載の医薬； [置換基群 δ— 5e] 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—フルオロー 5— ( トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—ブロモー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3 ーメトキシ 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—メトキシカルボ-ルー 5—（トリフ ルォロメチル）フエ-ル基、 3—カルボキシ 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基 (18)Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
Eが、上記「置換基群 δ 5e」から選択される基である上記（17)に記載の医薬； (19) Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
E力 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエニル基である上記（18)に記載の医薬； (20) Aが、水素原子であり、
Rzが、塩素原子であり、
E力 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル基である上記（19)に記載の医薬；並 びに、
(21) Eが、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である上記（14)ないし（17)の いずれか 1項に記載の医薬が提供される。
更に好ましい態様によれば、
(22) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（1)な 、し (21)の 、ずれか 1項に記載 の医薬；
(23) COX— 2選択的阻害作用を有する上記 (4)な 、し（12)の 、ずれか 1項に記載 の医薬；
(24) COX— 2選択的阻害作用を有する上記 (6)に記載の医薬；
(25) COX— 2選択的阻害作用を有する上記 (7)に記載の医薬；
(26) COX— 2選択的阻害作用を有する上記 (8)に記載の医薬；
(27) COX— 2選択的阻害作用を有する上記 (9)に記載の医薬；
(28) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（10)に記載の医薬；
(29) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（11)に記載の医薬；
(30) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（12)に記載の医薬；
(31) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（13)ないし（21)のいずれか 1項に記 載の医薬；
(32) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（15)に記載の医薬；
(33) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（16)に記載の医薬；
(34) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（17)に記載の医薬；
(35) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（18)に記載の医薬；
(36) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（19)に記載の医薬；
(37) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（20)に記載の医薬；
(38) COX— 2選択的阻害作用を有する上記（21)に記載の医薬；
(39)解熱剤である上記（1)な 、し (38)の 、ずれか 1項に記載の医薬； (41)鎮痛剤である上記（1)な 、し (38)の 、ずれか 1項に記載の医薬；
(42)消炎剤である上記（1)な 、し (38)の 、ずれか 1項に記載の医薬；並びに、
(43)癌治療剤である上記（1)な 、し (38)の 、ずれか 1項に記載の医薬が提供され る。
[0019] 本発明の別の観点力 は、上記一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容 され
るその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群力 選ばれる物質を含む COX阻害剤、好ましくは COX— 2選択的阻害剤；上記の医薬の製造のための上記 一般式 (I
)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び 溶媒和物からなる群力 選ばれる物質の使用；ヒトを含む哺乳類動物において COX を阻害する方法であって、上記物質の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む哺乳 類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物にお ヽて COX— 2を選択 的に阻害する方法であって、上記物質の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む哺 乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物における発熱性疾患の 予防及び Z又は治療方法であって、上記物質の予防及び Z又は治療有効量をヒト を含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物における疼痛 の予防及び Z又は治療方法であって、上記物質の予防及び Z又は治療有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物における炎 症の予防及び Z又は治療方法であって、上記物質の予防及び Z又は治療有効量を ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;並びに、ヒトを含む哺乳類動物に おける癌の治療方法であって、上記物質の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明の効果
[0020] 本発明の医薬は、 COX阻害作用、好ましくは COX— 2選択的阻害作用を有してお り、 COXや COX— 2が関与する疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として有 用である。
発明を実施するための最良の形態 [0021] 一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物は、例えば、特許文献 6〜13に開示されている。本発 明の理解のために特許文献 6〜13の開示の全てを参照として本明細書の開示に含 める。一般式 (I)で表される化合物における各官能基の好ましい例、及び一般式 (I) で表される化合物として好まし 、化合物は上記特許文献に記載されて 、る。一般式（ I)で表される化合物は上記文献に記載された方法、又はそれに準じた方法により合 成することができる。
[0022] また、一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれ らの水和物及びそれらの溶媒和物の具体例として、特許文献 1〜5及び 14〜19に 記載された物質を挙げることができる。これらの物質は上記特許文献に記載された方 法、又はそれに準じた方法により合成することができる。本発明の理解のために特許 文献 1〜5及び 14〜19の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
[0023] Xの定義における「主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基」とは、環 Zと Eの間に、 主鎖の原子が 2な 、し 5個連なって 、る連結基を意味する。上記「主鎖の原子数」は 、ヘテロ原子の有無に関わらず、環 Zと Eとの間に存在する原子の数が最小となるよう に数えるものとする。例えば、 1, 2 シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3 シクロ ペンチレンの原子数を 3個、 1, 4 フエ-レンの原子数を 4個、 2, 6 ピリジンジィル の原子数を 3個として数える。
[0024] 上記「主鎖の原子数が 2な 、し 5である連結基」は、下記 2価基群 ζ 一 1より選択さ れる基 1個で形成されるか、或いは、下記 2価基群 ζ 一 2より選択される基 1ないし 4 種が 2な ヽし 4個結合して形成される。
[2価基群 ζ— 1]下記式：
[化 9]
Figure imgf000015_0001
[2価基群 ζ— 2]下記式:
[化 10]
Figure imgf000016_0001
o c=
該 2価基が 2個以上結合する場合、各基は同一であっても異なって!/、てもよ!/、。 上記「主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基」としては、好適には、下記連結基群 αより選択される基である。 O CM
[連結 群 α]下記式：
[化 11]
Figure imgf000016_0002
Η
— C-N— — C-N-N=C— — C N— N_C—
Η Η O H H H H O
- -C-N- -C-N-N-C- -C-O^
H O H . O H H O , ^ Ι^ °
Figure imgf000016_0003
(式中、左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する)
最も好適には、下記式：
[化 12]
—— C——N——
II I
0 H
(式中、左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する)
で表される基である。 [0027] 上記「主鎖の原子数が 2な 、し 5である連結基」は置換基を有して 、てもよ 、。本明 細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、特 に言及する場合を除き、その官能基が、化学的に可能な位置に 1個又は 2個以上の 「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置 換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換基が存在する場合 には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」とし ては、例えば、ハロゲン原子、ォキソ基、チォキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シァノ基、 イソシァノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロ キシ基、スルファ-ル基、カルボキシ基、スルファ-ルカルボ-ル基、ォキサ口基、メソ ォキサ口基、チォカルボキシ基、ジチォカルボキシ基、力ルバモイル基、チォカルバ モイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフイナモイル基、スルフエノ 基、スルフエナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホ-ル基、炭化水素基、ヘテロ環 基、炭化水素 ォキシ基、ヘテロ環 ォキシ基、炭化水素 スルファ-ル基、ヘテロ 環一スルファ-ル基、ァシル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジァゼ-ル基、 ウレイド基、チォウレイド基、グァ -ジノ基、カルバモイミドイル基 (アミジノ基）、アジド 基、イミノ基、ヒドロキシァミノ基、ヒドロキシィミノ基、アミノォキシ基、ジァゾ基、セミカ ルバジノ基、セミカルバゾノ基、ァロファ-ル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホ ロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラ-ル基、ォキシド基等を挙げ ることがでさる。
[0028] 上記「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ」の定義における「置換基」が 2個以上存在する場 合、該 2個以上の置換基は、それらが結合している原子と一緒になつて環式基を形 成してもよい。このような環式基には、環系を構成する原子 (環原子）として、酸素原 子、硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1ないし 3種が 1個以上含 有されていてもよぐ該環上には 1個以上の置換基が存在していてもよい。該環は、 単環式又は縮合多環式の!、ずれであってもよく、芳香族又は非芳香族の!、ずれで あってもよい。
[0029] 上記「置換基を有して 、てもよ 、」の定義における「置換基」は、該置換基上の化学 的に可能な位置で、上記「置換基」によって置換されていてもよい。置換基の種類、 置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換基で置換される 場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。そのような例として、例えば 、ハロゲン化アルキル カルボ-ル基（具体例：トリフルォロアセチル等の基）、ハロゲ ン化アルキルースルホ -ル基（具体例：トリフルォロメタンスルホ-ル等の基）、ァシル ーォキシ基、ァシルースルファニル基、 N—炭化水素基ーァミノ基、 N, N ジ (炭化 水素）ーァミノ基、 N へテロ環ーァミノ基、 N 炭化水素 N へテロ環ーァミノ基 、ァシル—アミノ基、ジ (ァシル）—ァミノ基等の基が挙げられる。また、上記「置換基」 上での「置換」は複数次にわたって繰り返されてもよ!/、。
上記炭化水素基、ヘテロ環基、ァシル基、及びこれらの基を含む他の置換基の具 体例は、例えば、特許文献 7に記載されている。
[0030] 「主鎖の原子数が 2な 、し 5である連結基」の定義における「該連結基は置換基を 有して 、てもよ 、」の置換基としては、上記「置換基を有して 、てもよ 、」の定義にお ける「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、 c 1〜c 6のアルキル基であり、さらに 好適には、メチル基である。該置換基は、環 Z又は Eが有する置換基と一緒になつて 、それらが結合している原子と共に、置換基を有していてもよい環式基を形成しても よい。このような例としては、一般式 (I)で表される化合物力 下記式：
[化 13]
Figure imgf000018_0001
である化合物が挙げられる。
[0031] 上記一般式 (I)にお 、て、 Aとしては、水素原子又はァセチル基を挙げることができ 、好適には水素原子である。
環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他にさらに置換基 を有して!/ヽてもよ ヽァレーン」の「ァレーン」としては、単環式又は縮合多環式芳香族 炭化水素が挙げられ、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アンラセン環、フエナント レン環、ァセナフチレン環等が挙げられる。好適には、ベンゼン環、ナフタレン環等の c〜c のァレーンであり、さらに好適には、ベンゼン環及びナフタレン環であり、最も
6 10
好適には、ベンゼン環である。
上記環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他にさらに置 換基を有して 、てもよ 、ァレーン」の「置換基」としては、上記「置換基を有して ヽても よい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のアレーン上で の置換位置は特に限定されない。また、該置換基が 2個以上存在する場合、それら は同一であっても異なって!/、てもよ！/、。
上記環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいアレーン」力 ^式—O— A及び式—X—Eで表される基の他に さらに置換基を有していてもよいベンゼン環」である場合、好適には、「式一 O— A及 び式 X— Eで表される基の他に更に 1ないし 3個の置換基を有するベンゼン環」で あり、更に好適には、「式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に 1個の置 換基を有するベンゼン環」である。このとき、該置換基としては、好適には、下記「置 換基群 γ— lz」から選択される基であり、更に好適には、ハロゲン原子及び tert ブ チル基〔（1, 1—ジメチル)ェチル基〕であり、最も好適には、ハロゲン原子である。
[置換基群 0 —lz]ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチ ル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、 1, 1, 3, 3—テトラメチルブチル基、 2 フエ -ルェテン— 1—ィル基、 2, 2—ジシァノエテン— 1—ィル基、 2—シァノ— 2— (メト キシカルボ-ル）ェテン— 1—ィル基、 2—カルボキシ— 2—シァノエテン— 1—ィル 基、ェチュル基、フエ-ルェチュル基、（トリメチルシリル）ェチュル基、トリフルォロメ チル基、ペンタフルォロェチル基、フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2 フエネチル基、 1ーヒドロ キシェチル基、 1― (メトキシィミノ)ェチル基、 1― [ (ベンジルォキシ)ィミノ]ェチル基 、 2 チェ-ル基〔チォフェン 2—ィル基〕、 3 チェ-ル基〔チォフェン 3—ィル 基〕、 1 ピロリル基〔ピロ一ルー 1ーィル基〕、 2—メチルチアゾールー 4ーィル基、ィ ミダゾ [1, 2— a]ピリジン 2—ィル基、 2—ピリジル基〔ピリジン 2—ィル基〕、ァセ チル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボ-ル基、 4 ベンジルピペリジノカルボ-ル 基、（ピロ一ルー 1 ィル）スルホ-ル基、カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、 N— [ 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモ ィル基、スルファモイル基、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]スルファモ ィル基、 N, N ジメチルスルファモイル基、アミノ基、 N, N ジメチルァミノ基、ァセ チルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、メタンスルホ -ルァミノ基、ベンゼンスルホ-ルアミ ノ基、 3—フエ-ルゥレイド基、（3—フエ-ル）チォウレイド基、（4 -トロフエ-ル）ジ ァゼ-ル基、 { [4 （ピリジンー2 ィル)スルファモイル]フエ-ル}ジァゼ -ル基 上記環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいアレーン」力 ^式—O— A及び式—X—Eで表される基の他に さらに置換基を有していてもよいベンゼン環」である場合、該置換基が 1個であり、一 般式 (I)における環 Zを含む下記部分構造式 (Iz— 1)：
[化 14]
、0
Figure imgf000020_0001
が下記式 (Iz— 2) :
[化 15]
Figure imgf000020_0002
で表される場合の Rzの位置に存在することが最も好ましい。このとき、該置換基を と 定義することができる。 Rzとしては、好適には、下記「置換基群 γ— 2ζ」から選択され る基であり、更に好適には、ハロゲン原子及び tert ブチル基であり、最も好適には 、ハロゲン原子である。
[置換基群 0 —2z]ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロ ピル基、 tert ブチル基、 1, 1, 3, 3—テトラメチルブチル基、 2 フエ-ルェテン 1ーィル基、 2, 2—ジシァノエテン— 1—ィル基、 2—シァノ— 2— (メトキシカルボ- ル）ェテン— 1—ィル基、 2—カルボキシ— 2—シァノエテン— 1—ィル基、ェチュル 基、フエ-ルェチュル基、（トリメチルシリル）ェチュル基、トリフルォロメチル基、ペン タフルォロェチル基、フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 フルォロ フエ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2 フエネチル基、 1ーヒドロキシェチル 基、 1— (メトキシィミノ)ェチル基、 1— [ (ベンジルォキシ)ィミノ]ェチル基、 2—チェ -ル基、 3 チェ-ル基、 1 ピロリル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィル基、イミダ ゾ [1, 2— a]ピリジン— 2—ィル基、 2—ピリジル基、ァセチル基、イソプチリル基、ピ ペリジノカルボ-ル基、 4 ベンジルピペリジノカルボ-ル基、（ピロ一ルー 1 ィル） スルホ-ル基、カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメ チル）フエ-ル]力ルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基 、N—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]スルファモイル基、 N, N ジメチル スルファモイル基、アミノ基、 N, N ジメチルァミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィル アミノ基、メタンスルホ -ルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基、 3—フエ-ルゥレイ ド基、（3—フエ-ル)チォウレイド基、（4 -トロフエ-ル)ジァゼ-ル基、 { [4 （ピリ ジン 2—ィル）スルファモイル]フエ-ル}ジァゼ -ル基
上記環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換 基を有していてもよいアレーン」力 ^式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更 に置換基を有していてもよいナフタレン環」である場合、好適には、ナフタレン環であ る。
環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他にさらに置換基 を有して!/、てもよ 、ヘテロァレーン」の「ヘテロァレーン」としては、環系を構成する原 子 (環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む単環式又は縮合多環式芳香族複素環が挙げられ、 例えば、フラン環、チォフェン環、ピロール環、ォキサゾール環、イソォキサゾール環 、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、 1, 2, 3 ォキサ ジァゾール環、 1, 2, 3 チアジアゾール環、 1, 2, 3 トリアゾール環、ピリジン環、 ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、 1, 2, 3 トリアジン環、 1, 2, 4 トリアジン 環、 1H ァゼピン環、 1, 4 ォキセピン環、 1, 4 チアゼピン環、ベンゾフラン環、 イソべンゾフラン環、ベンゾ〔b〕チォフェン環、ベンゾ〔c〕チォフェン環、インドール環 、 2H—イソインドール環、 1H—インダゾール環、 2H—インダゾール環、ベンゾォキ サゾール環、 1, 2—べンゾイソォキサゾール環、 2, 1—べンゾイソォキサゾール環、 ベンゾチアゾール環、 1, 2—べンゾイソチアゾール環、 2, 1—べンゾイソチアゾール 環、 1, 2, 3 ベンゾォキサジァゾール環、 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾール環、 1, 2, 3 べンゾチアジアゾーノレ環、 2, 1, 3 べンゾチアジアゾーノレ環、 1H べンゾト リアゾーノレ環、 2H—べンゾトリァゾーノレ環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、 キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、 1H- 1, 5 ベンゾジァ ゼピン環、力ルバゾール環、 α カルボリン環、 j8—カルボリン環、 γ カルボリン環 、アタリジン環、フエノキサジン環、フエノチアジン環、フエナジン環、フエナントリジン 環、フエナント口リン環、チアントレン環、インドリジン環、フエノキサチイン環等の 5ない し 14員の単環式又は縮合多環式芳香族複素環が挙げられる。好適には、 5ないし 1 3員の単環式又は縮合多環式芳香族複素環であり、さらに好適には、チォフェン環、 ピリジン環、インドール環、キノキサリン環、及び力ルバゾール環である。
[0035] 上記環 Ζの定義における「式 Ο Α及び式 X— Εで表される基の他にさらに置 換基を有して 、てもよ 、ヘテロァレーン」の「置換基」としては、上記「置換基を有して V、てもよ 、」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のへテロア レーン上での置換位置は特に限定されない。また、該置換基が 2個以上存在する場 合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における「式 O A及び式 X— Eで表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいへテロアレーン」の「置換基」としては、好適には、ハロゲン原 子である。
[0036] Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」の「ァリール基」としては、 上記「炭化水素基」の定義における「ァリール基」と同様の基が挙げられ、好適には、 フエニル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基等の C〜C のァリール基であり、最も
6 10
好適には、フヱニル基である。
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」の「置換基」としては 、上記「置換基を有して 、てもよ 、」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられ る。該置換基のァリール基上での置換位置は特に限定されず、該置換基が 2個以上 存在する場合、それらは同一であっても異なって 、てもよ!/、。
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」が「置換基を有して いてもよいフエ-ル基」である場合、好適には、「モノ置換フエ-ル基」、「ジ置換フエ -ル基」、及び「3個以上の置換基を有するフエニル基」であり、更に好適には、「ジ置 換フヱ-ル基」である。
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」が「ジ置換フエ-ル基 」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群 δ - lejに示す基が挙げ られる。
[置換基群 δ— le] 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3, 4—プロピレンジ ォキシフエ-ル基、 3, 5 ジクロロフエ-ル基、 2, 4 ジヒドロキシフエ-ル基、 2, 5 —ジメトキシフエ-ル基、 2 クロ口一 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3, 5 ビス [ ( 1 , 1 ジメチル）ェチル]フエ-ル基、 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 クロ口一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 フルオロー 3— (トリフルォロメチ ル）フエ-ル基、 4—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—フルオロー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3 ブロモ—5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 フルオロー 5— (トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 4 -トロー 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 -トロー 5— ( トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4ーシァノー 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ーメチルー 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4ーメチルー 3—（トリフルォロメチル )フエ-ル基、 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4ーメトキシー3 （ト リフルォロメチル）フエ-ル基、 3—メトキシ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— メトキシ— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルスルファ -ル— 5— (トリフル ォロメチル）フエ-ル基、 2—（1 ピロリジ -ル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基 、 2 モルホリノ一 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 クロ口一 4— (トリフルォロ メチル）フエ-ル基、 2, 5 ジクロロフエ-ル基、 3, 4 ジクロロフエ-ル基、 3, 5 ジ フルオロフェ-ル基、 3, 5 ジ-トロフエ-ル基、 2, 5 ビス [ (1, 1—ジメチル）ェチ ル]フエ-ル基、 5—[ (1, 1ージメチル）ェチル ] 2—メトキシフヱ-ル基、 3, 5 ジ メチルフエ-ル基、 4ーメトキシビフエ-ルー 3—ィル基、 3, 5—ジメトキシフエ-ル基 、 3, 5 ビス（メトキシカルボ-ル）フエ-ル基、 2 ブロモー 5 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 3—メトキシカルボ-ルー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—カル ボキシ—5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (2 ナフチルォキシ）—5— (トリフ ルォロメチル）フエ-ル基、 2— (2, 4ージクロロフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2— [4 （トリフルォロメチル）ピぺリジン 1ーィル ] 5 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） 5 （トリフルォロメチル）フ ェ-ル基、 2— (2—メトキシフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4 —クロ口一 3, 5 ジメチルフエノキシ） 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ピ ベリジノー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（4ーメチルフエノキシ） 5 （トリ フルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—クロロフエノキシ） 5— (トリフルォロメチル）フ ェ-ル基、 3, 5 ジカルボキシフエ-ル基、 5 イソプロピルー2 メチルフエ-ル基 、 2, 5 ジエトキシフエ-ル基、 2, 5 ジメチルフエ-ル基、 5 クロ口 2 シァノ基 、 5 ジェチルスルファモイルー 2—メトキシフエ-ル基、 2 クロ口一 5 -トロフエ- ル基、 2—メトキシ— 5— (フエ-ルカルバモイル）フエ-ル基、 5 ァセチルァミノ 2 ーメトキシフエ-ル基、 5—メトキシー 2 メチルフエ-ル基、 2, 5 ジブトキシフエ- ル基、 2, 5 ジイソペンチルォキシ基、 5—力ルバモイルー 2—メトキシフエ-ル基、 5 — [ ( 1 , 1 ジメチル）プロピル] 2 フエノキシフエ-ル基、 2 -へキシルォキシ 5 メタンスルホ-ル基、 5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 メチルフエ-ル基、 5—メトキシ— 2— (1—ピロリル）フエ-ル基、 5 クロ口 2— (p トルエンスルホ-ル )フエ-ル基、 2 クロ口 5— (p トルエンスルホ -ル）フエ-ル基、 2 フルオロー 5 メタンスルホ-ル基、 2—メトキシー5 フエノキシ基、 4ーメチルビフエ-ルー 3—ィ ル基、 2—メトキシー 5—（1ーメチルー 1 フエ-ルェチル）フエ-ル基、 5 モルホリ ノー 2 -トロフエ-ル基、 5 フルオロー 2—（1 イミダゾリル）フエ-ル基、 2 ブチ ルー 5 -トロフエ-ル基、 5— [ (1, 1—ジメチル）]プロピル— 2 ヒドロキシフエ-ル 基、 2—メトキシー5 メチルフエ-ル基、 2, 5 ジフルオロフェ-ル基、 4 イソプロ ピル 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 -トロー 4 （トリフルォロメチル）フエ -ル基、 4 ブロモ—3— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 ブロモ—2— (トリフル ォロメチル）フエ-ル基、 2 ブロモー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 フルォ ロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 イソプロポキシー2 （トリフルォロメチ ル）フエ-ル基、 4 シァノ 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2, 6 ジイソプロピ ルフヱ-ル基、 2, 6 ジメチルフヱ-ル基、 3, 4 ジメチルフヱ-ル基、 2, 4 ジクロ 口フエ-ル基、 2, 3 ジメチルフヱ-ル基、インダンー5—ィル基、 2, 4 ジメチルフ ェ-ル基、 2, 6 ジクロロフエ-ル基、 4 ブロモ 2— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル 基、 3, 4—エチレンジォキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—シァノフエ-ル基、 3—クロ 口一 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル基、 2 クロ口一 4 シァノフエ-ル基、 2, 3— ジクロロフエ-ル基、 4—イソプロピル— 3—メチルフエ-ル基、 4— [ (1, 1—ジメチル )プロピル]— 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 クロ口一 2 シァノフエ-ル基、 2 シァノ 4 メチルフエ-ル基、 2, 2 ジフルオロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 4ーィル 基、 2, 2, 3, 3—テトラフルォ口一 1, 4 ベンゾジォキセン一 5—ィル基、 3 クロ口 —4— (トリフルォロメチルスルファ -ル）フエ-ル基、 2— -トロ— 4— (トリフルォロメト キシ）フエ-ル基、 2, 2 ジフルオロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル基、 2— メチルー 4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル基、 4ーブロモー 2 フルオロフェ-ル基、 2, 4 ビス（メタンスルホ -ル）フエ-ル基、 2, 2, 3, 3—テトラフルオロー 1, 4 ベン ゾジォキセン— 6—ィル基、 2 ベンゾィル—4 クロ口フエ-ル基、 2 ブロモ—4— フルオロフェ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル基、 3, 4—ジフルオロフェ-ル基、 3 —クロ口一 4—メトキシフエ-ル基、 2 クロ口一 4 -トロフエ-ル基、 2, 4 ジフルォ 口フエ-ル基、 2—ベンゾィル—5—メチルフエ-ル基、 2—ブロモ—4— (トリフルォロ メトキシ）フエ-ル基、 3, 4 ジへキシルォキシフエ-ル基、 2, 4 ビス（トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 4—シァノ— 2— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル基、 2— (4—シァノ フエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メトキシフエノキシ） 5— (トリフルォロメチル）フエニル基
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ ヽァリール基」が「ジ置換フエ-ル 基」である場合、更に好適には、「2, 5 ジ置換フエニル基」及び「3, 5 ジ置換フエ -ル基」である。
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」が「2, 5 ジ置換フ ェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群 δ - 2ejに示す 基が挙げられる。
[置換基群 δ—2e] 2, 5 ジメトキシフエ-ル基、 2 クロロー 5 （トリフルォロメチル )フエ-ル基、 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 フルオロー 5 （トリフ ルォロメチル）フエ-ル基、 2 -トロー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチ ルー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メトキシー 5 （トリフルォロメチル）フエ -ル基、 2—メチルスルファ -ル— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (1—ピロ リジ -ル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 モルホリノ 5 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2, 5 ジクロロフェニル基、 2, 5 ビス [ (1, 1ージメチル）ェチル] フエ-ル基、 5— [ (1, 1—ジメチル）ェチル ]—2—メトキシフエ-ル基、 4—メトキシビ フエ-ルー 3—ィル基、 2 ブロモー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（2 ナ フチルォキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (2, 4ージクロロフエノキシ ) 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— [4 （トリフルォロメチル）ピぺリジン 1 —ィル ]—5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (2—メトキシフエノキシ） 5 (トリフルォ ロメチル）フエ-ル基、 2— (4—クロ口一 3, 5—ジメチルフエノキシ） 5— (トリフルォ ロメチル）フエ-ル基、 2 ピベリジノー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（4 メチルフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—クロロフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 5 イソプロピルー2 メチルフエ-ル基、 2, 5 ジエトキシフエ-ル基、 2, 5 ジメチルフエ-ル基、 5 クロ口 2 シァノ基、 5 -ジェチルスルファモイル 2 メトキシフエ-ル基、 2 クロ口一 5 トロフエ-ル 基、 2—メトキシ— 5— (フエ-ルカルバモイル）フエ-ル基、 5 ァセチルァミノ 2— メトキシフエ-ル基、 5—メトキシー2 メチルフエ-ル基、 2, 5 ジブトキシフエ-ル 基、 2, 5 ジイソペンチルォキシ基、 5—力ルバモイルー 2—メトキシフエ-ル基、 5— [ ( 1 , 1 ジメチル）プロピル] 2 フエノキシフエ-ル基、 2 -へキシルォキシ 5— メタンスルホ-ル基、 5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 メチルフエ-ル基、 5 —メトキシ— 2— (1—ピロリル）フエ-ル基、 5 クロ口 2— (p トルエンスルホ -ル） フエ-ル基、 2 クロ口一 5— (p トルエンスルホ -ル）フエ-ル基、 2 フルォロ一 5 —メタンスルホ-ル基、 2—メトキシ一 5 フエノキシ基、 2—メトキシ一 5— (1—メチル —1—フエ-ルェチル）フエ-ル基、 5 モルホリノ 2 -トロフエ-ル基、 5 フル オロー 2—（1 イミダゾリル）フエ-ル基、 2 ブチルー 5 -トロフエ-ル基、 5—[ (1 , 1—ジメチル）プロピル]— 2 ヒドロキシフエ-ル基、 2—メトキシ— 5—メチルフエ- ル基、 2, 5 ジフルオロフェ-ル基、 2 べンゾィルー 5 メチルフエ-ル基、 2—（4 —シァノフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メトキシフエノキ シ）ー5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基
上記 Eの定義における「置換基を有していてもよいァリール基」が「2, 5 ジ置換フ ェニル基」である場合、更に好適には、「2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の 少なくとも 1個はトリフルォロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置換 基群 δ—3e」から選択される基であり、最も好適には、 2, 5 ビス（トリフルォロメチル )フエ-ル基である。
[置換基群 δ—3e] 2 クロ口一 5— (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2, 5 ビス（トリ フルォロメチル）フエ-ル基、 2 フルオロー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— ニトロ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）フ ェ-ル基、 2—メトキシ— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルスルファ-ル —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (1—ピロリジ -ル）—5 (トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2 モルホリノ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ブロモー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（2 ナフチルォキシ） 5 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ- ル基、 2— [4 （トリフルォロメチル）ピぺリジン 1 ィル] 5 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2—（2—メトキシフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（4 クロ ロー 3, 5 ジメチルフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ピペリジノ —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メチルフエノキシ） 5 (トリフルォ ロメチル）フエ-ル基、 2— (4—クロロフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2— (4 シァノフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メトキ シフエノキシ） 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基 [0040] 上記 Eの定義における「置換基を有していてもよいァリール基」が「3, 5 ジ置換フ ェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群 δ -4ejに示す 基が挙げられる。
[置換基群 δ -4e] 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3, 5—ジクロロフエ -ル基、 3, 5 ビス [ (1, 1—ジメチル）ェチル]フエ-ル基、 3 フルオロー 5— (トリ フルォロメチル）フエ-ル基、 3—ブロモー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—メ トキシー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3, 5—ジフルオロフェ-ル基、 3, 5—ジ ニトロフエ-ル基、 3, 5—ジメチルフヱ-ル基、 3, 5—ジメトキシフヱ-ル基、 3, 5—ビ ス（メトキシカルボ-ル）フエ-ル基、 3—メトキシカルボ-ルー 5—（トリフルォロメチル )フエ-ル基、 3—カルボキシ— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3, 5—ジカルボ キシフヱ-ル基
[0041] 上記「置換基を有していてもよいァリール基」が「3, 5 ジ置換フエ-ル基」である場 合、更に好適には、「3, 5 ジ置換フエ-ル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリ フルォロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置換基群 δ—5e」から 選択される基であり、最も好適には、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル)フエ-ル基であ る。
[置換基群 δ— 5e] 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—フルオロー 5— ( トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—ブロモー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3 ーメトキシ 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—メトキシカルボ-ルー 5—（トリフ ルォロメチル）フエ-ル基、 3—カルボキシ 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基
[0042] 上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」が「モノ置換フエ- ル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群 δ - 6eJに示す基が 挙げられる。
[置換基群 δ—6e] 4—メトキシフエ-ル基、 4 クロ口フエ-ル基、 2—メトキシフエ- ル基、 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—クロ口フエ-ル基、ビフエ-ルー 3—ィル基、 3— ァセチルフヱ-ル基、 3—（ァセチルァミノ）フエ-ル基、 3—力ルバモイルフヱ-ル基 、 3—メチルカルバモイルフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 3—（トリフルォロメトキ シ）フエ-ル基、 2 べンジルフエ-ル基、 4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル基、 4一 [ (1, 1ージメチル）ェチル]フエ-ル基、 3 イソプロポキシフエ-ル基、 4 イソプロボ キシフエ-ル基、 4—へキシルフェ-ル基、 3—メチルフエ-ル基、 4—シクロへキシル フエ-ル基、 4 ベンジルフエ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 2—メチルフエ-ル基、 4 ブチルフエ-ル基、 4一べンジルォキシフエ-ル基、 3—べンジルフエ-ル基、 4 —へキシルォキシフエ-ル基、 3—イソプロピルフエ-ル基、 4—シァノフエ-ル基、 3 —シァノフエ-ル基、 4— (エトキシカルボ-ルメチル）フエ-ル基、 3— (トリフルォロメ チルスルファ -ル）フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチルスルファ -ル）フエ-ル基、 4 （トリフルォロメタンスルホ -ル）フエ-ル基、 3 ェチュルフエ-ル基、 4一（1ーメチ ルプロピル）フエ-ル基、 3—ベンゾィルフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4 （ァ セチルァミノ）フエ-ル基、 4ースルファモイルフヱ-ル基、 4 （ジフルォロメトキシ）フ ェ-ル基、 3—メチルスルファユルフェ-ル基、 4—メタンスルホユルフェ-ル基、 3— ( ブチルスルファモイル）フエ-ル基、 3—ベンジルォキシフエ-ル基、 4— (p トルェ ンスルホ-ルァミノ）フエ-ル基、 4 -モルホリノフエ-ル基、 3— [ ( 1 , 1 ジメチル）ェ チル]フエ-ル基、 3—（5—メチルフラン 2 ィル）フエ-ル基、 3—スルファモイル フエ-ル基、 3— (トリフルォロメタンスルホ -ル）フエ-ル基、 3—へキシルォキシフエ -ル基、 4 ァセチルフエ-ル基、ビフエ-ルー 2—ィル基、ビフエ-ルー 4—ィル基 、 3— [5 フエ-ルー 3 （トリフルォロメチル）ピラゾールー 1 ィル]フエ-ル基、 3 - { 5 - [ (1 , 1 ジメチル）ェチル] 3 (トリフルォロメチル）ピラゾールー 1ーィル } フエ-ル基、 4 [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ピラゾールー 1 ィル]フエ-ル基、 3—[3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ピラゾールー 1 ィル]フエ-ル基、 4 [5 フ ェ-ル 3 - (トリフルォロメチル）ピラゾールー 1—ィル]フエ-ル基
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」が「3個以上の置換 基を有するフエニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群 δ - 7ejに示す基が挙げられる。
[置換基群 δ - 7e] 3, 5 ビス（トリフルォロメチル） 2 ブロモフエ-ル基、 3, 4, 5 —トリクロ口フエ-ル基、 3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエ-ル基、ペンタフルォロフ ェ-ル基、 3, 5, 5, 8, 8 ペンタメチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィ ル基、 3, 5 ビス（トリフルォロメチル） 2 メチルフエ-ル基、 2, 6 ジクロロー 4 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2, 4 ジメトキシー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2, 4 ジフルオロー 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 クロ口一 2— (4 ク ロロベンゼンスルホ -ル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 5 クロ口 2 -ト ロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2, 3 ジフルオロー 4 （トリフルォロメチル )フエ-ル基、 2, 3, 5, 6—テトラフルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルフエ-ル基、 2 シァノ 4, 5 ジメトキシフエ-ル基、 2, 4 ジクロ ロー 5 イソプロポキシフエ-ル基、 2, 3, 5 トリフルオロフェ-ル基、 2, 4, 5 トリク ロロフエ-ル基、 5—エトキシ 4 フルォロ 2 ニトロフエ-ル基
[0044] 上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ァリール基」が「置換基を有して いてもよいナフチル基」である場合、好適な基の具体例としては、 1 ナフチル基、 4 ーメトキシナフタレン 2—ィル基、及び 4ーヒドロキシー3—メチルナフタレン 1ーィ ル基が挙げられる。
Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール基」の「ヘテロァリール 基」としては、上記「ヘテロ環基」の定義における「単環式へテロァリール基」及び「縮 合多環式へテロァリール基」と同様の基が挙げられる。好適には、 5ないし 13員のへ テロアリール基であり、このとき、好適な基の具体例としては、チェ-ル基、ピラゾリル 基、ォキサゾリル基、 1, 3, 4 チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インド リル基、キノリル基、カルバゾリル基、チアゾリル基、及びピラジュル基が挙げられる。
Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール基」の「ヘテロァリール 基」としては、更に好適には、 5員のへテロアリール基であり、特に更に好適には、チ ェニル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、 1, 3, 4ーチアジアゾリル基、及びチアゾリ ル基であり、最も好適には、チアゾリル基である。
[0045] 上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール基」の「置換基」と しては、上記「置換基を有して 、てもよ 、」の定義における「置換基」と同様の基が挙 げられる。該置換基のへテロアリール基上での置換位置は特に限定されず、該置換 基が 2個以上存在する場合、それらは同一であっても異なって ヽてもよ ヽ。
上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール基」が「置換基を 有していてもよいチアゾリル基」である場合、好適には、「置換基を有していてもよい チアゾールー 2—ィル基」であり、更に好適には、「モノ置換チアゾールー 2—ィル基」 、及び「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」であり、特に更に好適には、「ジ置換チアゾ 一ルー 2—ィル基」であり、最も好適には、「4, 5 ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 である。
上記 Eの定義における「置換基を有していてもよいへテロアリール基」が「4, 5—ジ 置換チアゾール—2—ィル基」である場合、好適には、下記「置換基群 δ 8e」から 選択される基であり、最も好適には、 4— [ (1 , 1—ジメチル)ェチル ]—5— [ (2, 2- ジメチル）プロピオ-ル]チアゾール— 2—ィル基である。
[置換基群 δ—8e] 5—ブロモー 4 [ (1, 1ージメチル）ェチル]チアゾールー 2—ィ ル基、 5 ブロモー 4 （トリフルォロメチル）チアゾールー 2—ィル基、 5 シァノー 4 [ (1, 1ージメチル）ェチル]チアゾールー 2—ィル基、 5—メチルチアゾールー 2— ィル基、 4, 5 ジメチルチアゾールー 2—ィル基、 5—メチルー 4 フエ-ルチアゾー ルー 2—ィル基、 5—（4 フルオロフェ -ル） 4ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 4 ーメチルー 5— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]チアゾールー 2—ィル基、 4 [ (1 , 1ージメチル）ェチル ] 5 ェチルチアゾールー 2—ィル基、 4ーェチルー 5 フエ -ルチアゾールー 2—ィル基、 4 イソプロピル 5 フエ-ルチアゾールー 2—ィル 基、 4ーブチルー 5 フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 4 [ (1, 1ージメチル）ェチ ル ]ー5—[ (2, 2 ジメチル）プロピオ-ル]チアゾールー 2—ィル基、 4 [ (1, 1 ジメチル）ェチル ]ー5 （エトキシカルボ-ル）チアゾールー 2—ィル基、 4 [ (1, 1 -ジメチル）ェチル] 5 ピペリジノチアゾール - 2-ィル基、 4— [ ( 1 , 1 ジメチル )ェチル ] 5 モルホリノチアゾールー 2—ィル基、 4 [ (1, 1ージメチル）ェチル] 5—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）チアゾールー 2—ィル基、 4 [ (1, 1ージメ チル）ェチル ]ー5—（4 フエ-ルビペラジン 1 ィル）チアゾールー 2—ィル基、 5 カルボキシメチルー 4 フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 4, 5 ジフエ-ルチア ゾールー 2—ィル基、 4一べンジルー 5 フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 5 フエ -ル— 4— (トリフルォロメチル）チアゾール—2—ィル基、 5—ァセチルー 4—フエ- ルチアゾール 2 ィル基、 5 -ベンゾィル 4 フエ-ルチアゾール - 2-ィル基、 5 ェトキシカルボニル 4 フエ二ルチアゾール 2 ィル基、 5 エトキシカルボ -ルー 4 （ペンタフルォロフエ-ル）チアゾールー 2—ィル基、 5—メチルカルバモイ ルー 4 フエ-ルチアゾール 2 ィル基、 5 -ェチルカルバモイル 4—フエニル チアゾール 2 ィル基、 5 イソプロピル力ルバモイル 4 フエ二ルチアゾール 2—ィル基、 5—（2 フエ-ルェチル）力ルバモイルー 4 フエ-ルチアゾールー 2— ィル基、 5 エトキシカルボ-ルー 4 （トリフルォロメチル）チアゾールー 2—ィル基、 5—カルボキシ— 4— [ (1, 1—ジメチル）ェチル]チアゾール—2—ィル基、 5— (エト キシカルボニル）メチル 4 フエ二ルチアゾール 2 ィル基、 5 カルボキシ 4 フエ-ルチアゾール 2—ィル基、 5 プロピル力ルバモイル 4 フエ-ルチアゾ 一ルー 2—ィル基
[0047] 上記 Eの定義における「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール基」が「モノ置換 チアゾールー 2—ィル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群 δ 9e」に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ—9e]4—[ (l, 1—ジメチル）ェチル]チアゾールー 2—ィル基、 4ーフ ェ-ルチアゾールー 2—ィル基、 4 [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]チア ゾールー 2—ィル基、 4 (2, 4ージクロ口フエ-ル）チアゾールー 2—ィル基、 4 (3 , 4ージクロ口フエ-ル）チアゾールー 2—ィル基、 4 [4 （トリフルォロメチル）フエ- ル]チアゾールー 2—ィル基、 4 (2, 5 ジフルオロフェ -ル）チアゾールー 2—ィル 基、 4一（4ーメトキシフエ-ル）チアゾールー 2—ィル基、 4 [3 （トリフルォロメチル )フエ-ル]チアゾールー 2—ィル基、 4 （ペンタフルォロフエ-ル）チアゾールー 2— ィル基
[0048] 上記一般式 (I)で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容さ れる塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリ ゥム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモ-ゥム塩、メチルアン モ -ゥム塩、ジメチルアンモ -ゥム塩、トリメチルアンモ -ゥム塩、ジシクロへキシルァ ンモ-ゥム塩等のアンモ-ゥム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には 、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン 酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩 、クェン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケィ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあ げることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の 有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
[0049] 上記一般式 (I)で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在 する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いて もよい。さらに一般式 (I)で表される化合物は 1以上の不斉炭素を有する場合があり、 光学活性体ゃジァステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発 明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジァステ レオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもょ 、。
[0050] また、一般式 (I)で表される化合物が例えば 2—ヒドロキシピリジン構造を有する場 合、その互変異性体 (tautomer)である 2—ピリドン構造として存在する場合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物 を用いてもよい。また、一般式 (I)で表される化合物がォレフィン性の二重結合を有 する場合には、その配置は Z配置又は E配置のいずれでもよぐ本発明の医薬の有 効成分としては!、ずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもょ ヽ。
[0051] 本発明の医薬の有効成分として一般式 (I)に包含される化合物を以下に例示する 力 本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。尚、下記表 において用いられる略語の意味は下記のとおりである。
Me：メチル基、 Et：ェチル基。
[0052] [表 1]
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Z.TM0/S00Zdf/X3d εε ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000036_0001
6 Z
8 Z
L Z
9 Z
9 Z
Z ε z
ZLl lO/SOOZdT/lDd 9£ C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
化合物番号
48 OH CF3
Figure imgf000042_0001
Z.TM0/S00Zdf/X3d 0ャ ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000043_0001
Z.TM0/S00Zdf/X3d ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000044_0001
Z.TM0/S00Zdf/X3d zv ε.8ειο/9θοζ OAV
L L
9 L
9 L L
ε L
Z L
ZLl lO/SOOZdT/lDd C.8CT0/900Z OAV
8 ε 8
Z 8
I 8
0 8
6 L
8 L
ZLl lO/SOOZdT/lDd C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000047_0001
ZLl lO/SOOZdT/lDd 9 C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000048_0001
Z.TM0/S00Zdf/X3d 9ャ ε.8ειο/9θοζ OAV
ε o I
s o x
I o I
o o T
66
86
L 6
ZLl lO/SOOZdT/lDd IP C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000050_0001
化合物番号
104
105
106
107
108
09 OH
Figure imgf000051_0001
92 1
9 2 1
S S I
I Z I
0 Z I
6 I T
09 CZ.8ei /900C OAV 1 2 7
1 28
1 29
1 30
1 3 1
1 3 2
1 3 3
1 34
8 ε τ
ζ ε τ
9 ε τ
s ε ι
Ζ eL8CT0/900∑: OAV
Figure imgf000055_0001
化合物番号
1 3 9
1 40
1 4 1
1 4 2
43 OH
ε g I
Ζ 9 l
Τ 9 I
ο 9 τ
6 ^ 1
8 ^ 1
L V \
9 I
9 I
ZLl lO/SOOZdT/lDd 9 ε.8ειο/9θοζ OAV
1 9 1
09 1
6 3 1
89 1
1 1
9 S T
9 9 T
9 I
Z.TM0/S00Zdf/X3d 99 ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000058_0001
Z.TM0/S00Zdf/X3d 99 ε.8ειο/9θοζ Ο
9 Z I L I
£ 11
Z L \
L
0 Z I
691
ZLl lO/SOOZdT/lDd 19 C.8CT0/900Z OAV
/ Oιο900ίAV £ζ.8ε/u/dTd 89 KJHOsooz
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
化合物番号
1 80
8
1 8 2
1 83
1 84
1 8 5
O/ίA ε/-8εϊο900/vo 09sooifcld z/JHO
Figure imgf000063_0001
ZLl lO/SOOZdT/lDd 1-9 C.8CT0/900Z OAV
I 0 z
90 Z
90 Z 0 Z
S O S
Z 0 Z
I 0 z
ZLl lO/SOOZdT/lDd 39 C.8CT0/900Z OAV
I Z
£ I Z
Z I Z
I I z
0 T 2
60 S
80 S
ZLl lO/SOOZdT/lDd 89 C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000066_0001
ZLino/soozdr/Ud P9 ε.8ειο/9θοζ OAV [z [seoo]
Figure imgf000067_0001
ZLl lO/SOOZdT/lDd 99 C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000068_0001
化合物番号
30 1
302
303
304
305
306
307
Figure imgf000069_0001
Z I s o I ε
60 S
80 S
Z.TM0/S00Zdf/X3d Z9 C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000070_0001
ZLino/soozdr/Ud 89 ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000071_0001
OAV/vu ZZJHOsoozfcld
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
s s ε
τ g ε
o s s
6 s
8 ^ ε
9 ε
9 £
Z.TM0/S00Zdf/X3d ZL ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000075_0001
zLino/soozdr/ud εζ ε.8ειο/9θοζ OAV O纖zAV ε 8 i;//:sosdTI>l Z lts
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
ZLino/soozdr/Ud 9Z ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000078_0001
ZLino/soozdr/Ud 9Z ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000079_0001
ZLino/soozdr/Ud LL ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000080_0001
ZLino/soozdr/Ud 8Z ε.8ειο/9θοζ OAV
90，
90 ε ο ΐ7
ζ ο ν
0
66 ε
86 ε
Z.TM0/S00Zdf/X3d 6Ζ ε.8ειο/9θοζ Ο
9 I V ε I ^
0 1
60 ^
80 ^
I 0 V
ZLl lO/SOOZdT/lDd 08 C.8CT0/900Z OAV z寸 ΐ
∞寸 τ
〇 CO 寸
Csl
寸 寸 寸 寸
^ ^ ^
Figure imgf000084_0001
ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000085_0001
ZLino/soozdr/Ud ε8 ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000086_0001
ZLino/soozdr/Ud Q ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000087_0001
/ O0900ΣAV C 827:/zfc>d 98∑UHOo
9 I
00
Figure imgf000089_0001
o CO
00 00 00 00 00 00 00
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
ZLino/soozdr/Ud 06 ε.8ειο/9θοζ OAV
^ T 9
ε I g
Ζ I 9
9
0 1 2
60 S
809
1 09
909
ZLl lO/SOOZdT/lDd V6 ε.8ειο/9θοζ OAV
Figure imgf000094_0001
ZLino/soozdr/Ud 36 ε.8ειο/9θοζ OAV 5 2 3
5 2 4
5 2 5
5 2 6
5 2 7
5 2 8
5 2 9
5 3 0 53 1
53 2
533
534
535
536
537
538
Figure imgf000097_0001
ZLl lO/SOOZdT/lDd 96 C.8CT0/900Z OAV
Figure imgf000098_0001
ZLl lO/SOOZdT/lDd 96 C.8CT0/900Z OAV 人ス
Figure imgf000099_0001
[0054] 一般式 (I)で表される化合物は COX阻害作用、好ましくは COX— 2選択的阻害作 用を有しており、解熱、鎮痛、消炎、癌治療のための医薬の有効成分として有用であ る。上記の医薬の癌治療における作用メカニズムは、腫瘍の血管新生抑制作用によ るものと考えられ、 COX— 2高発現癌において強く作用を示し、また、従来の抗癌剤 の感受性も増強するものと考えられる (非特許文献 1参照)。上記の医薬は、 COX- 2を阻害することにより治療可能な疾患、より具体的には、例えば慢性関節リウマチ、 変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風発作、肩胛関節周囲炎、急性中耳炎 、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、顎関節症、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅 斑、結節性紅斑、掌躕膿疱症、子宮内膜症等の解熱、鎮痛、消炎に有用である。
[0055] また、上記の医薬は NF— κ B阻害活性も有して 、ることから（特許文献 6及び 7参 照）、更には NF— κ Bがかかわる疾患、より具体的には、慢性関節リウマチ、変形性 関節症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、多発性筋炎、シエーダレン症候群 、血管炎症候群、抗リン脂質抗体症候群、スティル病、ベーチ ット病、結節性動脈 周囲炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎などの自己免疫 疾患、慢性腎炎、慢性脾炎、痛風、ァテローム硬化症、多発性硬化症、動脈硬化、 血管内膜肥厚、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、搔痒、花 粉症等のアレルギー疾患、喘息、気管支炎、間質性肺炎、肉芽腫を伴う肺疾患、慢 性閉塞性肺疾患、慢性肺血栓塞栓症、炎症性大腸炎、インスリン抵抗性、肥満症、 糖尿病とそれに伴う合併症（腎症、網膜症、神経症、高インスリン血症、動脈硬化、高 血圧、末梢血管閉塞等)、高脂血症、網膜症等の異常血管増殖を伴った疾患、肺炎 、アルツハイマー症、脳脊髄炎、てんかん、急性肝炎、慢性肝炎、薬物中毒性肝障 害、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫、キヤ ッスルマン症候群、メサンギゥム増殖性腎炎、腎臓癌、肺癌、肝癌、乳癌、子宮癌、 膝癌、その他の固形癌、肉腫、骨肉腫、癌の転移浸潤、炎症性病巣の癌化、癌性悪 液質、癌の転移、急性骨髄芽球性白血病等の白血病、多発性骨髄腫、レンネルトリ ンパ腫、悪性リンパ腫、癌の抗癌剤耐性化、ウィルス性肝炎および肝硬変等の病巣 の癌化、大腸ポリープからの癌化、脳腫瘍、神経腫瘍、サルコイドーシス、エンドトキ シンショック、敗血症、サイトメガロウィルス性肺炎、サイトメガロウィルス性網膜症、ァ デノウィルス性感冒、アデノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、結膜炎、ェ ィズ、ぶどう膜炎、歯周病、その他バクテリア 'ウィルス '真菌等感染によって惹起され る疾患または合併症、全身炎症症候群等の外科手術後の合併症、経皮的経管的冠 状動脈形成術後の再狭窄、虚血再灌流障害等の血管閉塞開通後の再灌流障害、 心臓または肝臓または腎臓等の臓器移植後拒絶反応及び再灌流障害、搔痒、脱毛 症、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群などの疾患の予防及び Z又は治療に有用 である。また、炎症性サイト力インならびに NF— κ Bが破骨細胞の分化と活性ィ匕に関 与していることから、本発明の医薬は、骨粗鬆症、骨癌性疼痛等の代謝性骨疾患な どの予防及び Z又は治療にも有用である。移植前臓器保存時の臓器の劣化を防ぐ 用途にも利用可能である。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に 許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群か ら選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上 記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の 物質と 1又は 2以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態 で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合 は、 1重量％から 90重量％程度である。
[0057] 本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、 シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与し てもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤 、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与 用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製さ れた製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
[0058] 医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。
製剤用添加物は有機物質又は無機物質のいずれであってもよい。すなわち、経口 用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤 、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤 、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤とし ては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソル ビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを 挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビュルエー テル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クェン酸 カルシウム、デキストリン、ぺクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例え ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油な どを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されてい るものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ 力脳、芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、 顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することがで きる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
[0059] 経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には 、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。 この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味 剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼ ラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよ!/、。非経口投与用の製 剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば 、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ォレイン 酸ェチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例 えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウイテツブゾールを挙げることができる。 製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用 可能である。
[0060] 注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロ ゴール、プロピレングリコール、クェン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及 び水酸ィ匕ナトリウム等の希釈剤；クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウ ム等の pH調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジァミン四酢酸、チォ グリコール酸及びチォ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性 の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マン-トール又はグリセリンを 製剤中に配合してもよぐ通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用す ることちでさる。
[0061] 軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用さ れる基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法 により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、 ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ コン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、ノ ラオキシ安息香 酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等を使用するこ とができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲ ル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び 化学繊維力 なる織布又は不織布;軟質塩ィ匕ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン 等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。 [0062] 本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日 あたり有効成分である上記物質の重量として通常 0. 01-5, OOOmgである。この投 与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量 は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に 2〜3回に分けて投与してもよいし、 数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり有効 成分である上記物質の重量として 0. 001〜100mg程度である。
実施例
[0063] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
例 1： COX- 1阻害作用の測定
「ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フアルマコロジ^ ~ ·アンド'ェクスペリメンタル ·セラピューティ クス (The Journal of Pharmacology ana Experimental Therapeutics)」 , 、未国) , 1999 年，第 290卷，第 2号， ρ.551-560及び「ザ'ジャーナル'ォブ 'バイオロジカル 'ケミスト リー（The Journal of Biological Chemistry)」， （米国）， 1997年,第 272卷，第 19号， p.l 2953-12956に記載の方法に従い、被験化合物の存在または非存在下、ァラキドン 酸からヒト血小板由来の COX— 1により生成したプロスタグランジン H2をプロスタグラ ンジン E2へ変換、 enzyme immunoassay法により定量し、本発明の化合物の COX— 1阻害作用を測定した。
[0064] 例 2 : COX— 2阻害作用の測定
「カナディアン ·ジャーナル ·ォブ ·フィジオロジ^ ~ ·アンド'フアルマコロジー（Canadia n Journal of Physiology and Pharmacology)」， （カナダ）， 1997年，第 75卷，第 9号， p. 1088-1095及び「プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一 ·ォブ ·サイエ ンシズ ·ォブ 'ジ'ユナイテッド'ステイツ ·ォブ ·アメリカ（Proceedings of the National A cademy of Sciences of the United States of America)」 , (米国) , 1999年,弟 9b卷,第 13号， p.7563-7568に記載の方法に従い、被験化合物の存在または非存在下、ァラ キドン酸から昆虫細胞である Sf9細胞により産生された組み換えヒト COX— 2により生 成したプロスタグランジン H2をプロスタグランジン E2へ変換、 enzyme immunoassay 法により定量し、本発明の化合物の COX— 2阻害作用を測定した。 [0065] 被験化合物として下記の化合物を用いた場合の結果を以下に示す。 COX阻害活 性は IC 値 M)又は被験化合物 1 μ Μにおける阻害率（％)で表す。
50
[1]アスピリン
[2]インドメタシン
[3]セレコキシブ
[4]化合物番号 50の化合物
[5]化合物番号 101の化合物
[0066] [表 3]
Figure imgf000104_0001
産業上の利用可能性
本発明の医薬は、 COX阻害作用、好ましくは COX— 2選択的阻害作用を有してお り、 COXや COX— 2が関与する疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として有 用である。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000105_0001
(式中、
Xは、主鎖の原子数が 2な 、し 5である連結基 (該連結基は置換基を有して!/、てもよ い）を表し、
Aは、水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、置換基を有して!/、てもよ 、ァリール基又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリ 一ル基を表し、
環 Zは、式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て!、てもよ 、ヘテロァレーンを表す)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質を 有効成分として含む、シクロォキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬。
[2] Xが、下記式：
[化 2]
し— N—
II I
0 H
(式中、左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する）
で表される基であり、
A力 水素原子又はァセチル基であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、 E力 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール基又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリ ール基である請求項 1に記載の医薬。
[3] A力 水素原子又はァセチル基であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
Eが、 2, 5 ジ置換フ -ル基又は 3, 5 ジ置換フ -ル基である請求項 2に記載 の医薬。
[4] Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
Eが、 2, 5 ジ置換フエニル基である請求項 3に記載の医薬。
[5] Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である請求項 4に記載の医薬。
[6] Aが、水素原子であり、
環 Zが、 C〜C のァレーン (該ァレーンは、式 O A及び式 X— Eで表される基
6 10
の他に更に置換基を有して 、てもよ 、）であり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である請求項 5に記載の医薬。
[7] Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ いベンゼン環であり、
E力 2, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である請求項 6に記載の医薬。
Aが、水素原子であり、
環 Zを含む下記部分構造式 (Iz— 1)：
[化 3]
Figure imgf000107_0001
が下記式 (Iz
[化 4]
Figure imgf000107_0002
(式中、 Rzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基、又はメトキシ基を表す） であり、
Eが、下記「置換基群 δ— 3e」から選択される基である請求項 7に記載の医薬。
[置換基群 δ—3e] 2 クロ口一 5— (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2, 5 ビス（トリ フルォロメチル）フエ-ル基、 2 フルオロー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— ニトロ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）フ ェ-ル基、 2—メトキシ— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—メチルスルファ-ル —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (1—ピロリジ -ル）—5 (トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2 モルホリノ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ブロモー 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（2 ナフチルォキシ） 5 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 2— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ- ル基、 2— [4 （トリフルォロメチル）ピぺリジン 1 ィル] 5 （トリフルォロメチル) フエ-ル基、 2—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2—（2—メトキシフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2—（4 クロ ロー 3, 5 ジメチルフエノキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ピペリジノ —5— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メチルフエノキシ） 5 (トリフルォ ロメチル）フエ-ル基、 2— (4—クロロフエノキシ） 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル 基、 2— (4 シァノフエノキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2— (4—メトキ シフエノキシ） 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基
[9] Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
Eが、上記「置換基群 δ 3e」から選択される基である請求項 8に記載の医薬。
[10] Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
Eが、 2, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である請求項 9に記載の医薬。
[11] Aが、水素原子であり、
Rzが、臭素原子であり、
Eが、 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である請求項 10に記載の医薬。
[12] Eが、 2, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である請求項 5ないし 8のいずれ力 1 項に記載の医薬。
[13] Aが、水素原子であり、
環 Zは、式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
Eが、 3, 5—ジ置換フエニル基である請求項 3に記載の医薬。
[14] Aが、水素原子であり、
環 Zは、式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ ぃァレーン、又は式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有し て！、てもよ 、ヘテロァレーンであり、
E力 3, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である請求項 13に記載の医薬。
[15] Aが、水素原子であり、 環 Zが、 C〜C のァレーン (該ァレーンは、式 O A及び式 X— Eで表される基
6 10
の他に更に置換基を有して 、てもよ 、）であり、
E力 3, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である請求項 14に記載の医薬。
[16] Aが、水素原子であり、
環 Z力 式 O A及び式 X— Eで表される基の他に更に置換基を有していてもよ いベンゼン環であり、
E力 3, 5 ジ置換フエニル基 (但し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル 基である）である請求項 15に記載の医薬。
[17] Aが、水素原子であり、
環 Zを含む下記部分構造式 (Iz— 1)：
[化 5]
\。
Figure imgf000109_0001
が下記式 (Iz— 2) :
[化 6]
Figure imgf000109_0002
(式中、 Rzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メトキシ基、メチル基、ィ ソプロピル基、 tert ブチル基、 1, 1, 3, 3—テトラメチルブチル基、 2 フエ-ルェ テン— 1—ィル基、 2, 2—ジシァノエテン— 1—ィル基、 2—シァノ— 2— (メトキシカ ルポ-ル）ェテン— 1ーィル基、 2—カルボキシ 2—シァノエテン 1ーィル基、ェ チュル基、フエ-ルェチュル基、（トリメチルシリル）ェチュル基、トリフルォロメチル基 、ペンタフルォロェチル基、フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4ーフ ルォロフエ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2 フエネチル基、 1ーヒドロキシェ チル基、 1— (メトキシィミノ)ェチル基、 1— [ (ベンジルォキシ)ィミノ]ェチル基、 2— チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 1 ピロリル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィル基、ィ ミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル基、 2—ピリジル基、ァセチル基、イソブチリル基、 ピペリジノカルボ-ル基、 4 ベンジルピペリジノカルボ-ル基、（ピロ一ルー 1ーィル )スルホ-ル基、カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロ メチル）フエ-ル]力ルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、スルファモイル 基、 N—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]スルファモイル基、 N, N ジメチ ルスルファモイル基、アミノ基、 N, N ジメチルァミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィ ルァミノ基、メタンスルホ -ルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基、 3—フエ-ルウレ イド基、（3—フエ-ル）チォウレイド基、（4 -トロフエ-ル）ジァゼ-ル基、又は { [4 （ピリジン 2—ィル)スルファモイル]フエ-ル}ジァゼ -ル基を表す）であり、 E力 下記「置換基群 δ— 5e」から選択される基である請求項 16に記載の医薬。
[置換基群 δ— 5e] 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—フルオロー 5— ( トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—ブロモー 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3 ーメトキシ 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 3—メトキシカルボ-ルー 5—（トリフ ルォロメチル）フエ-ル基、 3—カルボキシ 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル基
[18] Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
Eが、上記「置換基群 δ—5e」から選択される基である請求項 17に記載の医薬。
[19] Aが、水素原子であり、
Rzが、ハロゲン原子であり、
Eが、 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である請求項 18に記載の医薬。
[20] Aが、水素原子であり、
Rzが、塩素原子であり、
Eが、 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である請求項 19に記載の医薬。
[21] Eが、 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル基である請求項 14ないし 17のいずれ 力 1項に記載の医薬。 [22] シクロォキシゲナ^ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 1な!、し 21の!/、ずれか 1 項に記載の医薬。
[23] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 4ないし 12のいずれか 1 項に記載の医薬。
[24] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 6に記載の医薬。
[25] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 7に記載の医薬。
[26] シクロォキシゲナ^ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 8に記載の医薬。
[27] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 9に記載の医薬。
[28] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 10に記載の医薬。
[29] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 11に記載の医薬。
[30] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 12に記載の医薬。
[31] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 13な!、し 21の 1、ずれか 1 項に記載の医薬。
[32] シクロォキシゲナ^ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 15に記載の医薬。
[33] シクロォキシゲナ^ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 16に記載の医薬。
[34] シクロォキシゲナ^ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 17に記載の医薬。
[35] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 18に記載の医薬。
[36] シクロォキシゲナ- -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 19に記載の医薬。
[37] シクロォキシゲナ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 20に記載の医薬。
[38] シクロォキシゲナ -ゼ 2選択的阻害作用を有する請求項 21に記載の医薬。
PCT/JP2005/014172 2004-08-05 2005-08-03 シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬 Ceased WO2006013873A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006531503A JPWO2006013873A1 (ja) 2004-08-05 2005-08-03 シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-229260 2004-08-05
JP2004229260 2004-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006013873A1 true WO2006013873A1 (ja) 2006-02-09

Family

ID=35787154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/014172 Ceased WO2006013873A1 (ja) 2004-08-05 2005-08-03 シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2006013873A1 (ja)
WO (1) WO2006013873A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015037659A1 (ja) 2013-09-13 2015-03-19 株式会社医薬分子設計研究所 水溶液製剤及びその製造方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04217916A (ja) * 1990-06-21 1992-08-07 Japan Tobacco Inc 抗炎症剤
WO2002049632A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2003103658A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤
WO2003103655A1 (ja) * 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 癌治療剤
WO2003103665A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04217916A (ja) * 1990-06-21 1992-08-07 Japan Tobacco Inc 抗炎症剤
WO2002049632A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2003103658A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤
WO2003103665A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬
WO2003103655A1 (ja) * 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 癌治療剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VERMA P. ET AL: "On the role of polarizability in QSAR", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 13, no. 1, 2004, pages 237 - 255, XP004668290 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015037659A1 (ja) 2013-09-13 2015-03-19 株式会社医薬分子設計研究所 水溶液製剤及びその製造方法
US9974860B2 (en) 2013-09-13 2018-05-22 Akiko Itai Aqueous solution formulation and method for manufacturing same

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006013873A1 (ja) 2008-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dogruer et al. Synthesis of New 2‐[1 (2H)‐Phthalazinon‐2‐yl] acetamide and 3‐[1 (2H)‐Phthalazinon‐2‐yl] propanamide Derivatives as Antinociceptive and Anti‐inflammatory Agents
CN100406006C (zh) 皮肤色素沉着的治疗剂
CN102076650A (zh) 羧酸化合物
CN102639518B (zh) 新型苯酚衍生物
AU771668B2 (en) 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2
EA009523B1 (ru) Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
WO2003103665A1 (ja) 抗アレルギー薬
US6803380B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
CN113214198B (zh) 用于治疗或预防与痛风或高尿酸血症相关的症状的化合物、组合物和方法
EA010835B1 (ru) Лекарственное средство для лечения рака
WO2003103648A1 (ja) 糖尿病治療薬
EA008622B1 (ru) Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы
HUT68370A (en) Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
JP2005513026A5 (ja)
HUP0003644A2 (hu) 2,3-Diaril-pirazolo[1,5-b]piridazin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények ciklooxigenáz 2(COX-2) gátlására, valamint eljárás a vegyületek előállítására
WO2007097403A1 (ja) 消化管潰瘍治療又は予防薬
WO2003103654A1 (ja) ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
HUE028595T2 (en) Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
CN103102348B (zh) 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
WO2003090869A1 (en) Lxr modulators
JP2000302680A (ja) 脳保護剤
CN114634483A (zh) 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺
WO2015102369A1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US4483861A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
JP2024537668A (ja) Ｆａｂｐ４／５阻害剤、使用方法及び製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006531503

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase