[go: up one dir, main page]

WO2006010547A2 - Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten - Google Patents

Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten Download PDF

Info

Publication number
WO2006010547A2
WO2006010547A2 PCT/EP2005/007908 EP2005007908W WO2006010547A2 WO 2006010547 A2 WO2006010547 A2 WO 2006010547A2 EP 2005007908 W EP2005007908 W EP 2005007908W WO 2006010547 A2 WO2006010547 A2 WO 2006010547A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bone
bioresorbable
bioresorbable material
material according
extract
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2005/007908
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2006010547A3 (de
Inventor
Arne Briest
Ingo Mücke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ossacur AG
Original Assignee
Ossacur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ossacur AG filed Critical Ossacur AG
Publication of WO2006010547A2 publication Critical patent/WO2006010547A2/de
Publication of WO2006010547A3 publication Critical patent/WO2006010547A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
    • A61L27/3608—Bone, e.g. demineralised bone matrix [DBM], bone powder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
    • A61L27/3645—Connective tissue
    • A61L27/365—Bones

Definitions

  • the present invention relates to a bioresorbable material for filling bone defects.
  • Bone defects are to be treated in many areas of medical care, especially in orthopedics, accident surgery, maxillofacial surgery and hand surgery. Bone defects occur, for example, in fractures, in particular in debris fractures, in the clearance of cysts and tumors, in osteoporosis, in the use of hip joint prostheses, in degenerative diseases of the spine and in tooth extractions, root tip resections, partial epidural reconstructions and peridontal defects. Often it makes sense to fill up bone defects in order to replace the original Knochen ⁇ material or to stimulate the regeneration of new bone and bone. To fill bone defects, a large number of different materials are already being used. For example, fully synthetic bone substitutes based on calcium phosphate or transplants of natural bone or bone fragments are used.
  • the material which is used for filling up the bone defects allows and supports the rebuilding of the body's own bones, so that after some time the external material can be replaced more or less completely by body material. Therefore, the ability of the filler to be absorbed by the body plays a major role.
  • Previously used bones, bone splits or inorganic Knochener ⁇ set materials have the disadvantage that the absorption takes a very long time.
  • the absorption of the inorganic portion of the filler is the speed-determining step.
  • filling materials used hitherto often have the disadvantage that the formation and regeneration of the body's own bone or cartilage material is not or only insufficiently stimulated or promoted.
  • the invention therefore has as its object to provide a material for filling bone defects, which essentially corresponds to the natural bone composition, but nevertheless is degradable well and at relatively high speed.
  • this material should have osteoconductive properties, ie provide a support structure for the reconstruction of endogenous bones.
  • this filler should have osteoinductive properties, ie properties that promote and support the formation of the body's own bone or cartilage tissue in a special way.
  • Roth ⁇ there should be the possibility that the filler identifies properties that are beneficial in any other way.
  • This object is achieved by a material as described in claim 1 be ⁇ . Preferred embodiments of this material are set forth in the dependent claims. Claim 13 relates to a suitable kit for providing such a bioresorbable material. By reference, the wording of all claims is made the content of the description.
  • the material for filling bone defects is a bioabsorbable material which comprises a demineralized xenogenic bone material and at least one additive, active ingredient and / or extract.
  • the demineralized bone material is a so-called bone matrix, from which the inorganic portion (minerals) is almost completely removed except for traces.
  • DBM demineralized bone matrix
  • the bone material consists essentially only of the organic matrix, but which largely corresponds to the natural composition of the bone.
  • a natural bone consists of inorganic components, mainly hydroxyapatite. In addition to about 10% of water, the remaining 20% of organic constituents are formed, these being mainly collagen. To a small extent, non-collagenous proteins, in particular osteocalcin, osteonectin and osteopontin, cytokines, growth factors, proteoglycans and fats are present.
  • the demineralized bone material thus essentially represents a mixture of various proteins (proteins) whose main component is collagen.
  • proteins proteins
  • these are mainly collagen type I.
  • Conventionally already used collagen sponges are generally produced from skin or tendons. They also consist at least partly of collagen type I, which may be present in the native state. For these products, however, the "natural environment" is destroyed. disturbs.
  • the proteins of the demineralized bone material used according to the invention are in a natural state.
  • the environment and composition of the proteins of the bone material are not artificially brought into a new form.
  • the natural network of collagen fibers and / or fibrils is therefore still preserved.
  • This causes the demineralized bone material in its composition and structure comes very close to natural bone and thus has ideal osteoconductive properties.
  • the demineralized bone material is rapidly degraded as an organic matrix in the body and thus already allows the formation of endogenous bone material in a special way and promotes.
  • the demineralized bone material used according to the invention is xenogenic material, ie bone material of a foreign origin. When filling bone defects in humans, therefore, no human bone (allogeneic material) is used as the source of the bone material. This has the advantage that the risk of transmissible (pathogenic) pathogens is significantly reduced. Bone material of xenogeneic origin generally has no or only a few pathogens that could be dangerous to humans. Xenogenic material is thus less risky than allogeneic material since human pathogens are relatively selenium in xenogeneic material.
  • the demineralized bone material is particularly advantageously suitable as a carrier for additives, active substances, extracts or, for example, also for cells which are likewise to be understood hereunder.
  • the properties of the material can be defined and adjusted by such substances so as to adapt the material according to the invention to the respective applications.
  • additives agents or extracts are a variety of substances in question.
  • biologically active additives and / or active substances or biological extracts are particularly preferred.
  • Der ⁇ like substances may be advantageous for product protection by z. B. prevent microbial degradation.
  • physical properties of the bioresorbable material can also be specifically modulated by additives. The release of active ingredients from the material can be influenced by other additives.
  • Suitable active substances are in particular those substances which are locally effective and effect their effect in the immediate vicinity of the bone defect.
  • systemically active substances can also be introduced into the body through the bioresorbable material. This depends on the particular application and the defect to be treated.
  • a binder and / or a crosslinking agent may advantageously be used as additive or as active substance, whereby the modification possibilities of the bioresorbable material can be widely used. be increased.
  • the stability and / or the porosity of the material can be influenced.
  • binders influences the porosity. For example, when particles are merely agitated with the binder, porosity tends to be greatly reduced. If this is not desired, depending on the application, superficial conditioning of the individual particles is advantageous, ie, superficial treatment of the individual particles with binder.
  • amphoteric agents and / or salts the hydrophilicity of the bioresorbable material can be influenced.
  • Biological substances are particularly preferred as amphoteric agents.
  • a reconstitution agent can be provided as additive. This is particularly advantageous if the bioresorbable material is in dried form and is remoistened before use.
  • the rewetting of dried biopolymers can be problematic since the biopolymers or the bioresorbable material may no longer have the desired properties after rewetting.
  • substances which are advantageous in the case of restitution and which, after addition of, for example, water or physiological saline solution, give the desired consistency and the desired properties of the bioresorbable material.
  • substances which generally influence the consistency of the bioresorbable material for this purpose, substances which can be used to set the viscosity in the first place come into question.
  • salts are suitable, in particular salts of anionic or cationic polymers and / or biopolymers.
  • bioresorbable material itself can be protected. the, in particular against bacterial decomposition.
  • bioresorbable material can hereby be provided with specific functions which unfold advantageous action in the body of the patient. This can be done, for example, for therapeutic reasons and / or to support bone healing and / or regeneration.
  • the bone and / or cartilage renewal can be improved or promoted, thereby speeding up the integration and healing processes in the patient.
  • the bioresorbable material itself already has osteoinductive properties.
  • Suitable growth factors are, for example, BMP (bovine morphogenetic protein), in particular BMP-2, BMP-7 and / or BMP-4, and IGF (insuline-like growth factor), in particular IGF-I, and TGF (transforming growth factor) , in particular TGF-ßl.
  • the bioresorbable material can be equipped with one or more cytostatic agents. This is particularly advantageous in the case of cancerous changes in the region of the bone defect and / or of the surrounding tissue.
  • radioactive material which is likewise suitable for killing de-entrant tissue, especially in local areas.
  • antibiotics as the active ingredient is preferred. On the one hand, this can avoid defense reactions in the body, on the other hand, product protection of the bioresorbable material can also be achieved by this means.
  • the use of antibodies in this context may be useful, especially for therapeutic reasons.
  • the bioresorbable material may be provided with an extract, in particular a biological extract.
  • an extract may contain, for example, a combination of various active substances which may be biologically active.
  • Such an extract is preferably obtained from biological material.
  • it can be an extract of demineralized bone material which contains various substances, especially biologically active substances, which are very active with regard to bone or cartilage formation.
  • Such an extract is sold as a product by the applicant under the trade name "COLLOSS.”
  • such an extract can be used in combination with other active substances, in particular with other biologically active substances.
  • the additives, active ingredients and / or extracts can be mixed with the bioabsorbable material, which is present for example from powder, and thus made available for use.
  • the bioabsorbable material which is present for example from powder, and thus made available for use.
  • demineralized and, in particular, degreased and conditioned bone material may advantageously be coated with an extract, in particular with the "COLLOSS” mentioned, in particular moldings are suitable for such a coating for the use of "COLLOSS” according to the cited patent applications that the final step in the preparation of the extract is used before lyophilization
  • a coating of this kind can be used to produce a bioabsorbable material which is both osteoconductive and osteoinductive
  • the pore structure is optimized not only between the individual particles but also within the particles, whereby an interconnecting porosity is provided within the particles
  • the coating of the material optimally distributes the extract with its active substances in the bone defect to be filled in.
  • the stability of the particles prevents collapse of the material used
  • the substances contained in the substance are advantageously presented on the inner and / or outer surface of the particles, so that these substances are available to the body, in particular to the body's own cells.
  • This accessibility of the active substances is markedly improved, for example, in comparison with autologous bone as filling material.
  • the addition of the substances can take place before or after drying the material.
  • either the ready-to-bioresorbable material with the additives for the application can be provided, or the user is given the opportunity to coat the material himself or to coat the other substances.
  • This can be done by offering a kit containing all the essential components.
  • their stability should be taken into account with respect to the production conditions and the sterilization process. In the event that the user provides the product itself with appropriate substances, this advantageously must not be taken into account.
  • bioresorbable material By providing them with additives, active ingredients and / or extracts, on the one hand outer surfaces of the bioresorbable material and on the other hand additionally or alternatively cavities or inner spaces of the bioresorbable material may be provided with the substances. It is particularly preferred if active substances are used in such a way that a controlled release is made possible. This can be achieved, for example, by equipping or modifying the interior spaces and / or pores of the bioresorbable material with the active substances, so that the active ingredient is bound and then released in a retarded manner.
  • the bone material used is degreased.
  • the fat content of the natural bone composition can be reduced or almost completely removed.
  • Such degreasing may be performed before or after demineralization of the bone material.
  • the processes of demineralization and degreasing effectively also inactivate the transmissible pathogens that may be present in the xenogeneic source material.
  • it is ensured that the resulting material has osteoinductive properties, ie is able to promote ectopic bone formation.
  • this material according to the invention is at the same time osteoconductive and in particular osteoinductive.
  • the material can be produced by milling bone, demineralizing, in particular with acid, and further working up the insoluble fraction of the demineralized material to establish a tissue-compatible environment.
  • the material can be degreased at any time prior to further processing to adjust the tissue-compatible environment with preferably organic solvent.
  • this removal takes place before or after demineralisation with acid.
  • Milling of the bone to bone meal is carried out according to methods familiar to the person skilled in the art. It is particularly advantageous that the resulting bone meal has a particle size range of about 30 to about 3,000 ⁇ m, preferably about 100 to about 2,000 ⁇ m. In order to set a suitable particle size, the bone can be ground and / or sieved accordingly.
  • the degreasing is preferably carried out with the aid of ethanol and / or acetone.
  • hydrochloric acid is preferably used for demineralization (decalcification).
  • the further work-up of the material is advantageous in order to be able to provide a tissue-friendly product which is well worn by the patient.
  • conditioning process chemicals are mainly removed. This can advantageously be carried out in such a way that the resulting particles are washed free of chemicals and neutral with water, saline water and / or buffer.
  • the resulting moist material can be adjusted in dry matter content. It can be moist or dry.
  • all animals with skeletal system come into question as source for the xenogenic bone material.
  • Cow, horse or pig, ie bovine, equine or porcine starting material are particularly preferred.
  • all types of bones of the skeleton can be used, in particular long bones, above all the cortex of the long bones.
  • the bioresorbable material is present as a powder for the application.
  • a powder is to be understood as meaning a material in which the bone meal particles are essentially present next to each other in a single piece.
  • the bioresorbable material is present as granules for the application.
  • a granulate consists of granules.
  • Such a granulate is formed by storing several bone meal particles together to form a superordinate structure. These may be, for example, spherical shapes.
  • a granule is therefore in principle a small shaped body, which may be round or rounded.
  • Granules can be produced, for example, by thermal and / or pressing pressure treatment from bone meal, that is to say from a powder. Under pressing pressure here is a pressure to be understood, which is built up within a press.
  • the particle size of the bone meal or of the powder or of the granules can be adjusted to a defined size range. The particle size distribution can be chosen differently for different applications.
  • the material is present as a shaped body.
  • Shaped bodies are aggregates of bone meal particles with a defined shape, for example blocks, cuboids, slices or the like. It can create moldings of any shape.
  • the shaped bodies can be adapted to the defects to be filled out by mechanical processing by the user Granules and shaped bodies essentially differ only in size
  • a shaped body can also be produced by thermal and / or pressing pressure treatment from powder or granules ,
  • bioresorbable material as a powder, as a granulate or as a shaped body depend essentially on the respective application, the method of treatment and the stability to be required.
  • powder or granules are especially powder or granules.
  • a particular advantage of the bioresorbable material according to the invention lies in its porosity.
  • the porosity By the expression of the porosity, the vulnerability is influenced by the body's own factors, especially by cells. In this way, therefore, the degradability in the body is influenced be ⁇ .
  • a majority of the pores of the material is in the size range over 100 microns. These pores are thus optimally suitable for growing cells. This promotes the integration of the filling material in the body as well as its degradation or absorption.
  • Particularly advantageous are interconnecting, ie substantially continuous, pores.
  • the pores in the materials are essentially produced by the particle size distribution of the bone meal. They differ in the bed, so in powder or granules, and in such moldings, which are produced with minimal pressure, only insignificantly.
  • the porosity of the granules is also determined by the treatment conditions for the preparation of the granules, especially temperature and time.
  • the treatment conditions for the preparation of the granules especially temperature and time.
  • the porosity of shaped bodies is determined on the one hand by the grain size of the starting material and on the other hand by the pressing pressure and the other conditions of manufacture of the shaped body, above all temperature and time.
  • the stability especially of the granules and moldings can also be influenced by the production conditions. Important factors here are the particle size of the starting material, the pressure in particular in the production of moldings and the other conditions of manufacture, especially temperature and time.
  • the material is dried or is in dry form, in particular if it is present as a shaped body.
  • both a dry and a moist form of delivery may be preferred.
  • the material finally used for the application is dried or is in dry form.
  • the presence in dry form is advantageous in particular with regard to stability and durability, since the product moisture generally affects the stability and durability unfavorably.
  • the material is vor ⁇ preferably as a wet mass. As a result, an agglomeration and thus a substantially stable intermediate form is achieved, which can be further stabilized by further treatment.
  • Drying can be carried out, for example, by lyophilization and / or by air drying.
  • the drying can be supported by Temperatur ⁇ application and / or vacuum.
  • the drying can be carried out in wide temperature ranges. It should be noted that the type and conditions of drying can influence the properties of the bioresorbable material. If, for example, particularly osteoinductive materials are to be produced, it should be dried in a gentle manner. For this purpose, for example, a demineralized and degreased bone material at low temperatures under Vacuum produced.
  • a free-flowing powder can be produced.
  • a suitable device for example a granulating plate
  • subsequent drying it is possible to provide a granulate with different particle sizes.
  • By pressing before drying it is possible to produce any desired shaped bodies.
  • a lyophilized material often differ from the properties of a temperature treated material.
  • a shaped body produced from lyophilized material has a relatively low stability, so that the addition of binders for the production of the shaped body can be advantageous.
  • the material is sterilized or is present in sterilized form. Sterilization can be carried out using various customary methods.
  • the bioresorbable material can be irradiated, in particular with radioactive rays, and / or gassed, for example with ethylene oxide. Since the bioresorbable material is provided with additives, active ingredients and / or extracts and the material itself also has osteoinuctive properties, it is generally to be considered that the sterilization can influence the effectiveness of the substances used. Very particular preference is given to aseptic preparation of the bioresorbable material.
  • the problems of sterilization can be circumvented, which can have a detrimental effect, for example, on the efficacy of the additives, active substances or extracts or on the osteoinductive properties of the material itself.
  • aseptic preparation or processing of the demineralized bone material and / or use of sterile-filtered solutions for example sterile-filtered antibiotic solutions, are preferred.
  • a shaped article can be prepared aseptically and, after pressing / drying, treated with a sterile-filtered gentamycin solution before it is dried again, for example by vacuum drying or lyophilization.
  • the bioresorbable material is present in packaged form. It is particularly preferred if the material is packed sterile. Within such a package, the material can be shipped and / or stored. During use, the material can be removed from the packaging in a simple manner and used. In order to achieve sterility, provision may be made, for example, for the body to be sterilized before packaging or else inside the packaging, for example by irradiation. Suitable materials for packaging are various materials, for example plastic casings or the like. Also suitable as packaging are, inter alia, special syringes in which the piston does not end or ends only in a slight taper.
  • the moist bioresorbable material which can be adjusted to a defined dry matter content, can be filled and thus made available to the user in a practical manner.
  • additives and / or active substances can be added to the syringes before the actual filling.
  • the invention comprises a kit for providing a bioabsorbable material for filling bone defects as described above.
  • This kit comprises at least one demineralized xenogenic bone material and preferably at least one additive, active substance and / or an extract.
  • the user has the option of providing the demineralized xenogenic bone material which is used to fill bone defects with one or more active substances which may be adapted to the particular application. Therefore, various substances can be provided as additives, active ingredients and / or extracts in the kit, so that the user can select the respective suitable substance or substances.
  • the separate provision of demineralized xenogenic bone material and the other substances can enable increased storage stability.
  • the kit may also contain, for example, components which are suitable for rewetting or reconstitution of the material present in dry form in this case. These are, for example, sterile water, physiological saline or suitable buffers. Furthermore, such a kit can also contain other auxiliaries, for example tools, which can be used on the patient during use.
  • a demineralized, degreased and conditioned bone matrix having a particle size below 2,000 ⁇ m used for the production of a shaped body having a diameter of 0.8 mm and a height of 0.5 mm.
  • the moist matrix is placed in a press which consists of a tube with a diameter of 0.8 cm and a piston. By compressing a moist shaped body of about 0.5 cm height is generated. This is followed by drying under aseptic conditions in vacuo at temperatures up to 60 ° C., preferably up to 45 ° C., for 4 to 60 hours.
  • a sterile product is optionally obtained after sterilization with suitable methods, in particular with irradiation.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Es wird ein bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten bereitgestellt, welches ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial umfaßt, und welches mit mindestens einem Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder Extrakt versehen ist. Vorteilhafterweise handelt es sich bei dem Zusatzstoff und/oder dem Wirkstoff um einen biologisch aktiven Stoff und/oder bei dem Extrakt um einen biologischen Extrakt.

Description

Beschreibung
Bϊoresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein bioresorbierbares Material zur Fül¬ lung von Knochendefekten.
In vielen Bereichen der medizinischen Versorgung sind Knochendefekte zu behandeln, vor allem in der Orthopädie, Unfallchirurgie, Kiefer- und Zahnchirurgie sowie der Handchirurgie. Knochendefekte treten bei¬ spielsweise bei Frakturen, insbesondere bei Trümmerfrakturen, bei der Ausräumung von Zysten und Tumoren, bei Osteoporose, bei dem Ein¬ setzen von Hüftgelenksprothesen, bei degenerativen Erkrankungen der Wirbelsäule sowie bei Zahnextraktionen, Wurzelspitzenresektionen, Kie- fernteilrekonstruktionen und peridontalen Defekten auf. Oftmals ist es sinnvoll, Knochendefekte aufzufüllen, um das ursprüngliche Knochen¬ material zu ersetzen oder auch um die Neubildung und Regeneration von Knochen anzuregen. Zur Auffüllung von Knochendefekten werden bereits eine Vielzahl ver¬ schiedener Materialien eingesetzt. Beispielsweise kommen hierbei voll¬ synthetische Knochenersatzwerkstoffe auf Kalziumphosphatbasis oder auch Transplantate aus natürlichen Knochen oder Knochensplittern zur Anwendung. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Material, welches zur Auffüllung der Knochendefekte eingesetzt wird, den Wiederaufbau körpereigener Knochen ermöglicht und unterstützt, so daß nach einiger Zeit das externe Material mehr oder weniger vollständig durch körperei¬ genes Material ersetzt werden kann. Von daher spielt die Fähigkeit des Füllmaterials, vom Körper resorbiert zu werden, eine große Rolle. Bisher verwendete Knochen, Knochensplitter oder anorganische Knochener¬ satzmaterialien haben den Nachteil, daß die Resorption insgesamt sehr lange dauert. Neben der Oberflächenstruktur und Porosität des Füllma¬ terials, welches bei der Resorption eine wesentliche Rolle spielt, ist die Resorption des anorganischen Anteils des Füllmaterials der geschwin¬ digkeitsbestimmende Schritt. Weiterhin haben bisher verwendete Füll¬ materialien oftmals den Nachteil, daß die Bildung und Regeneration von körpereigenem Knochen- oder Knorpelmaterial nicht oder nur unzurei¬ chend angeregt oder gefördert wird.
Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Material zur Füllung von Knochendefekten bereitzustellen, welches im wesentlichen der natürli¬ chen Knochenzusammensetzung entspricht, aber dennoch gut und mit relativ großer Geschwindigkeit abbaubar ist. Dieses Material soll zum einen osteokonduktive Eigenschaften aufweisen, also eine Stützstruktur für den Wiederaufbau von körpereigenen Knochen bereitstellen. Zum anderen soll dieses Füllmaterial osteoinduktive Eigenschaften besitzen, also Eigenschaften, die die Bildung von körpereigenem Knochen- oder Knorpelgewebe in besonderer Weise fördern und unterstützen. Weiter¬ hin soll die Möglichkeit bestehen, daß das Füllmaterial Eigenschaften ausweist, die in sonstiger Weise vorteilhaft sind. Diese Aufgabe wird durch ein Material gelöst, wie es im Anspruch 1 be¬ schrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Materials sind in den abhängigen Ansprüchen ausgeführt. Der Anspruch 13 bezieht sich auf einen geeigneten Kit zur Bereitstellung eines solchen bioresorbierba- ren Materials. Durch Bezugnahme wird der Wortlaut sämtlicher Ansprü¬ che zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Bei dem erfindungsgemäßen Material zur Füllung von Knochendefekten handelt es sich um ein bioresorbierbares Material, welches ein demine- ralisiertes xenogenes Knochenmaterial und mindestens einen Zusatz¬ stoff, Wirkstoff und/oder Extrakt umfaßt. Bei dem demineralisierten Kno¬ chenmaterial handelt es sich um eine sogenannte Knochenmatrix, aus der der anorganische Anteil (Mineralien) bis auf Spuren nahezu voll¬ ständig entfernt ist. Man spricht daher auch von demineralisierter Kno¬ chenmatrix, abgekürzt DBM. Das Knochenmaterial besteht daher im wesentlichen nur noch aus der organischen Matrix, die aber weitgehend der natürlichen Zusammensetzung des Knochens entspricht.
Allgemein besteht ein natürlicher Knochen zu etwa 70 % aus anorgani¬ schen Komponenten, hauptsächlich aus Hydroxyapatit. Neben etwa 10 % Wasseranteil werden die übrigen 20 % von organischen Bestandtei¬ len gebildet, wobei es sich hierbei hauptsächlich um Collagen handelt. Zu einem geringen Anteil sind nicht-collagene Proteine, insbesondere Osteocalcin, Osteonectin und Osteopontin, Cytokine, Wachstumsfakto¬ ren, Proteoglycane sowie Fette vorhanden. Das demineralisierte Kno¬ chenmaterial stellt also im wesentlichen eine Mischung verschiedener Proteine (Eiweiße) dar, deren Hauptbestandteil Collagen ist. Vorteilhaft¬ erweise handelt es sich hierbei hauptsächlich um Collagen-Typ I. Her¬ kömmlicherweise bereits verwendete Collagenschwämme werden in der Regel aus Haut oder Sehnen hergestellt. Auch sie bestehen zumindest zum Teil aus Collagen-Typ I, welches im nativen Zustand vorliegen kann. Bei diesen Produkten ist jedoch die „natürliche Umgebung" zer- stört. Im Gegensatz hierzu befinden sich die Proteine des erfindungs¬ gemäß eingesetzten demineralisierten Knochenmaterials in natürlichem Zustand. Umgebung und Zusammensetzung der Proteine des Kno¬ chenmaterials sind nicht künstlich in eine neue Form gebracht. Das na¬ türliche Netzwerk aus Collagenfasern und/oder -fibrillen ist also nach wie vor erhalten. Dies bewirkt, daß das demineralisierte Knochenmaterial in seiner Zusammensetzung und Struktur natürlichem Knochen sehr nahe kommt und damit ideale osteokonduktive Eigenschaften besitzt. Hinzu kommt, daß das demineralisierte Knochenmaterial als organische Matrix im Körper schnell abgebaut wird und bereits dadurch die Bildung von körpereigenem Knochenmaterial in besonderer Weise ermöglicht und fördert.
Bei dem erfindungsgemäß eingesetzten demineralisierten Knochenma¬ terial handelt es sich um xenogenes Material, d. h. um Knochenmaterial artfremder Herkunft. Bei der Füllung von Knochendefekten im Menschen wird als Quelle für das Knochenmaterial also kein humaner Knochen (allogenes Material) eingesetzt. Dies hat den Vorteil, daß das Risiko übertragbarer (transmissibler) Krankheitserreger deutlich gesenkt wird. Knochenmaterial xenogenen Ursprungs weist im allgemeinen keine oder nur wenige Krankheitserreger auf, die für den Menschen gefährlich sein könnten. Xenogenes Material ist also weniger risikoreich als allogenes Material, da humanpathogene Erreger in xenogenem Material relativ sel¬ ten sind. Nichtsdestotrotz ist es vorteilhaft, eine Inaktivierung möglicher Erreger durchzuführen, da im allgemeinen nicht auszuschließen ist, daß bisher unbekannte Erreger im Material auftreten können oder bekannte Erreger die Artengrenzen überspringen. Allerdings kann durch den Ein¬ satz von xenogenem Ursprungsmaterial eine Inaktivierung verschiede¬ ner möglicher übertragbarer Krankheitserreger auf ein Mindestmaß re¬ duziert werden. Im allgemeinen ist eine Entfettung und Demineralisie- rung des Materials zur Inaktivierung übertragbarer Krankheitserreger ausreichend. Neben dem Vorteil der Vereinfachung des Herstellungs- prozesses hat dies weiterhin den Vorteil, daß materialimmanente positi¬ ve Eigenschaften des demineralisierten Knochenmaterials nicht durch zusätzliche Behandlungen beeinträchtigt werden.
Aufgrund seiner Struktur eignet sich das demineralisierte Knochenmate¬ rial in besonders vorteilhafter Weise als Träger für Zusatzstoffe, Wirk¬ stoffe, Extrakte oder beispielsweise auch für Zellen, die ebenfalls hierun¬ ter zu verstehen sind. Allgemein können durch derartige Substanzen die Eigenschaften des Materials definiert und eingestellt werden, um so das erfindungsgemäße Material an die jeweiligen Anwendungen anzupas¬ sen. Als Zusatzstoffe, Wirkstoffe oder Extrakte kommen eine Vielzahl von Substanzen in Frage. Besonders bevorzugt sind jedoch biologisch aktive Zusatzstoffe und/oder Wirkstoffe bzw. biologische Extrakte. Der¬ artige Substanzen können für den Produktschutz vorteilhaft sein, indem sie z. B. einen mikrobiellen Abbau verhindern. Weiterhin können Sub¬ stanzen eingesetzt werden, die aus therapeutischen Gründen (drug deli- very System) und/oder bei der Unterstützung der Knochenheilung und Knochenregeneration vorteilhaft sind. Weiterhin lassen sich auch physi¬ kalische Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials durch Zusatz¬ stoffe gezielt modulieren. Auch die Freisetzung von Wirkstoffen aus dem Material kann durch weitere Zusatzstoffe beeinflußt werden.
Als Wirkstoffe, insbesondere als biologisch aktive Wirkstoffe, kommen vor allem solche Stoffe in Frage, die lokal wirksam sind und in der unmit¬ telbaren Nähe des Knochendefektes ihren Effekt bewirken. Andererseits können auch systemisch wirksame Substanzen durch das bioresorbier- bare Material in den Körper eingebracht werden. Dies hängt vom jewei¬ ligen Anwendungsfall und dem zu behandelnden Defekt ab.
Als Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff kann vorteilhafterweise ein Bindemittel und/oder ein Vernetzungsmittel eingesetzt werden, wodurch die Modifi¬ kationsmöglichkeiten des bioresorbierbaren Materials in weiten Berei- chen erhöht werden. Hierdurch können beispielsweise die Stabilität und/ oder die Porosität des Materials beeinflußt werden. Vor allem der Zusatz von Bindemitteln beeinflusst die Porosität. Wenn Partikel beispielsweise lediglich mit dem Bindemittel verrührt werden, wird die Porosität in der Regel stark verringert. Sollte dies, abhängig vom Anwendungsfall, nicht gewünscht sein, ist eine oberflächliche Konditionierung der Einzelparti¬ kel vorteilhaft, d. h. also eine oberflächliche Behandlung der Einzelparti¬ kel mit Bindemittel. Durch den Zusatz von amphoteren Mitteln und/oder Salzen kann die Hydrophilie des bioresorbierbaren Materials beeinflußt werden. Als amphotere Mittel sind insbesondere biologische Stoffe be¬ vorzugt. Weiterhin kann als Zusatzstoff ein Rekonstitutionsmittel vorge¬ sehen sein. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn das bioresor- bierbare Material in getrockneter Form vorliegt und vor der Anwendung rückbefeuchtet wird. Die Rückbefeuchtung getrockneter Biopolymere kann problematisch sein, da die Biopolymere bzw. das bioresorbierbare Material nach der Rückbefeuchtung unter Umständen nicht mehr die gewünschten Eigenschaften aufweist. In diesem Fall ist es vorteilhaft, wenn vor einer Trocknung Stoffe zugesetzt werden, die bei der Re- konstitution vorteilhaft sind und die nach Zugabe von beispielsweise Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung die gewünschte Konsis¬ tenz und die gewünschten Eigenschaften des bioresorbierbaren Materi¬ als ergeben. Weiterhin können als Zusatzstoffe Stoffe eingesetzt wer¬ den, die allgemein die Konsistenz des bioresorbierbaren Materials be¬ einflussen. Hierfür kommen in erster Linie Stoffe in Frage, mit denen sich die Viskosität definiert einstellen läßt. Beispielsweise sind Salze ge¬ eignet, insbesondere Salze von anionischen oder kationischen Polyme¬ ren und/oder Biopolymeren.
Als Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff, insbesondere als biologisch aktiver Wirkstoff, sind Wachstumsfaktoren, Zytostatika, Antibiotika, radioaktive Materialien und/oder Antikörper bevorzugt. Durch derartige Substanzen kann beispielsweise das bioresorbierbare Material selbst geschützt wer- den, insbesondere vor bakterieller Zersetzung. Zusätzlich oder alternativ dazu kann hierdurch das bioresorbierbare Material mit bestimmten Funktionen ausgestattet werden, die im Körper des Patienten vorteilhaf¬ te Wirkung entfalten. Dies kann beispielsweise aus therapeutischen Gründen vorgenommen werden und/oder zur Unterstützung der Kno¬ chenheilung und/oder der Regeneration.
Durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren bzw. von osteoindukti- ven Faktoren kann insbesondere die Knochen- und/oder Knorpelneubil¬ dung noch verbessert oder gefördert werden, wodurch die Integrations¬ und Heilungsprozesse im Patienten beschleunigt werden. Das bioresor¬ bierbare Material selbst weist bereits osteoinduktive Eigenschaften auf. Durch den Einsatz von weiteren Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Ex¬ trakten können diese Eigenschaften verbessert werden, wobei vor allem die Positionierung der Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte auf dem Material, vorzugsweise auf dessen Oberfläche, die Zielzellen bes¬ ser ansprechen lassen. Geeignete Wachstumsfaktoren sind beispiels¬ weise BMP (bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-2, BMP- 7 und/oder BMP-4, sowie IGF (insuline-like growth factor), insbesondere IGF-I, und TGF (transforming growth factor), insbesondere TGF-ßl. Wei¬ terhin kann das bioresorbierbare Material mit einem oder mehreren Zy¬ tostatika ausgestattet sein. Dies ist besonders bei krebsartigen Verände¬ rungen im Bereich des Knochendefektes und/oder des umliegenden Gewebes vorteilhaft. In diesem Zusammenhang kann auch radioaktives Material eingesetzt werden, welches ebenfalls zur Abtötung von entarte¬ tem Gewebe vor allem in lokalen Bereichen geeignet ist. Weiterhin ist die Verwendung von Antibiotika als Wirkstoff bevorzugt. Dies kann zum einen Abwehrreaktionen im Körper vermeiden, zum anderen kann hier¬ durch auch ein Produktschutz des bioresorbierbaren Materials erreicht werden. Darüber hinaus kann auch der Einsatz von Antikörpern in die¬ sem Zusammenhang sinnvoll sein, insbesondere aus therapeutischen Gründen. Diese verschiedenen beispielhaft erwähnten Substanzen so- wie andere wirksame Substanzen können miteinander kombiniert wer¬ den und so besonders vorteilhafte Effekte erzielen. Welche Zusatz- und/oder Wirkstoffe gewählt werden, hängt selbstverständlich vom je¬ weiligen Anwendungsfall ab.
Mit Vorteil kann das bioresorbierbare Material mit einem Extrakt, insbe¬ sondere einem biologischen Extrakt, versehen sein. Ein derartiger Ex¬ trakt kann beispielsweise eine Kombination verschiedener Wirkstoffe enthalten, die biologisch aktiv sein können. Ein solcher Extrakt wird vor¬ zugsweise aus biologischem Material gewonnen. Beispielsweise kann es sich um einen Extrakt aus demineralisiertem Knochenmaterial han¬ deln, der verschiedene, vor allem biologisch aktive Substanzen enthält, die in Hinsicht auf eine Knochen- bzw. Knorpelneubildung sehr aktiv sind. Bezüglich der Komponenten und der Herstellung eines solchen beispielhaften Extraktes wird auf die Offenbarungen der internationalen Patentanmeldungen WO 91/06324 und WO 93/20857 verwiesen. Ein derartiger Extrakt wird von der Anmelderin unter der Marke „COLLOSS" als Produkt vertrieben. In bevorzugter Weise kann ein solcher Extrakt in Kombination mit anderen wirksamen Substanzen, insbesondere mit an¬ deren biologisch wirksamen Substanzen, eingesetzt werden.
Die Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte können mit dem biore- sorbierbaren Material, welches beispielsweise aus Pulver vorliegt, ver¬ mischt und so für die Anwendung bereitgestellt werden. Andererseits ist es auch möglich, diese Substanzen in Form einer Beschichtung auf das bioresorbierbare Material aufzubringen. Dies ist insbesondere bei Gra¬ nulaten und vor allem bei Formkörpern vorteilhaft. Beispielsweise läßt sich demineralisiertes und insbesondere auch entfettetes und konditio¬ niertes Knochenmaterial mit Vorteil mit einem Extrakt beschichten, ins¬ besondere mit dem erwähnten „COLLOSS". Für eine derartige Be¬ schichtung eignen sich insbesondere Formkörper. Der Extrakt kann als Suspension vorliegen. Das bedeutet für die Verwendung von „COLLOSS" gemäß den zitierten Patentanmeldungen, daß die bei der Herstellung des Extraktes entstehende letzte Stufe vor der Lyophilisation eingesetzt wird. Durch eine Beschichtung in dieser Art läßt sich ein bio- resorbierbares Material herstellen, das sowohl osteokonduktiv als auch osteoinduktiv ist. Es weist eine vorteilhafte Stabilität auf und besitzt eine schnelle Resorbierbarkeit, da kein langsam resorbierendes anorgani¬ sches Material vorhanden ist. Die Porenstruktur ist nicht nur zwischen den einzelnen Partikeln, sondern auch innerhalb der Partikel optimiert, wodurch eine interkonnektierende Porosität bereitgestellt wird, die in¬ nerhalb der Partikel auch für Zellen zugänglich ist. Durch die Beschich¬ tung des Materials wird der Extrakt mit seinen wirksamen Substanzen im auszufüllenden Knochendefekt in optimaler Weise verteilt. Insbesondere wird durch die Stabilität der Partikel ein Kollabieren des eingesetzten Materials verhindert. Weiterhin werden die im Extrakt enthaltenen Sub¬ stanzen in vorteilhafter Weise an der inneren und/oder äußeren Oberflä¬ che der Partikel präsentiert, so daß diese Substanzen für den Körper, insbesondere für körpereigene Zellen, verfügbar sind. Diese Zugäng¬ lichkeit der wirksamen Substanzen ist beispielsweise im Vergleich mit autologem Knochen als Füllmaterial deutlich verbessert.
Der Zusatz der Substanzen kann vor oder nach einer Trocknung des Materials erfolgen. Hierbei kann entweder das einsatzbereite bioresor- bierbare Material mit den Zusätzen für die Anwendung bereitgestellt werden, oder es wird dem Anwender die Möglichkeit gegeben, das Ma¬ terial selbst zu beschichten bzw. mit den weiteren Substanzen zu verse¬ hen. Dies kann durch Anbieten eines Kits, in dem alle wesentlichen Komponenten enthalten sind, erfolgen. Bei der Herstellung von Endpro¬ dukten, die bereits Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte enthalten, sollte deren Stabilität gegenüber den Herstellungsbedingungen sowie den Sterilisationsverfahren berücksichtigt werden. In dem Fall, daß der Anwender das Produkt selbst mit entsprechenden Substanzen versieht, muß dies vorteilhafterweise nicht berücksichtigt werden. Durch das Versehen mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Extrakten können zum einen äußere Oberflächen des bioresorbierbaren Materials und zum anderen zusätzlich oder alternativ dazu Hohlräume bzw. Innen¬ räume des bioresorbierbaren Materials mit den Substanzen versehen sein. Besonders bevorzugt ist es, wenn wirksame Substanzen in der Art verwendet werden, daß eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht wird. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, daß Innenräume und/ oder Poren des bioresorbierbaren Materials mit den wirksamen Sub¬ stanzen ausgestattet bzw. modifiziert sind, so daß der Wirkstoff gebun¬ den und dann retardiert freigesetzt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des bioresorbierbaren Materials ist das verwendete Knochenmaterial entfettet. Hierbei kann der Fettanteil der natürlichen Knochenzusammensetzung reduziert oder nahezu vollständig entfernt werden. Eine derartige Entfettung kann vor oder nach der Demineralisierung des Knochenmaterials durchgeführt werden. Durch die Prozesse der Demineralisierung und der Entfettung werden auch die möglicherweise in dem xenogenen Ursprungsmaterial enthaltenen transmissiblen Krankheitserreger effektiv inaktiviert. Gleich¬ zeitig ist sichergestellt, daß das resultierende Material osteoinduktive Eigenschaften aufweist, also in der Lage ist, eine ektope Knochenbil¬ dung zu fördern. Dieses erfindungsgemäße Material ist also zugleich osteokonduktiv und in besonderem Maße osteoinduktiv.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemä¬ ßen Verwendung ist das Material durch Mahlen von Knochen, Demin- eralisieren insbesondere mit Säure und weiterem Aufarbeiten des unlös¬ lichen Anteils des demineralisierten Materials zur Einstellung eines ge¬ webeverträglichen Milieus herstellbar. Weiterhin kann das Material zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der weiteren Aufarbeitung zur Einstellung des gewebeverträglichen Milieus mit vorzugsweise organischem Lö¬ sungsmittel entfettet werden. Vorteilhafterweise erfolgt dieser Entfet- tungsschritt vor oder nach dem Demineralisieren mit Säure. Das Mahlen des Knochens zu Knochenmehl erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden. Besonders vorteilhaft ist es, daß das resultierende Kno¬ chenmehl einen Korngrößenbereich von etwa 30 bis etwa 3.000 μm, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 2.000 μm, aufweist. Um eine geeignete Korngröße einzustellen, kann der Knochen entsprechend gemahlen und/oder gesiebt werden. Die Entfettung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Ethanol und/oder Aceton. Für die Demineralisierung (Entkalkung) wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.
Die weitere Aufarbeitung des Materials ist vorteilhaft, um ein gewebe¬ freundliches Produkt bereitstellen zu können, das vom Patienten gut ver¬ tragen wird. Bei dieser sogenannten Konditionierung werden vor allem Prozeßchemikalien entfernt. Dies kann vorteilhafterweise so vorgenom¬ men werden, daß die anfallenden Partikel mit Wasser, salzhaltigem Wasser und/oder Puffer chemikalienfrei und neutral gewaschen werden. Das anfallende feuchte Material kann im Trockensubstanzgehalt einge¬ stellt werden. Es kann feucht oder trocken zur Anwendung kommen.
Als Quelle für das xenogene Knochenmaterial kommen im Prinzip alle Tiere mit Skelettsystem in Frage. Besonders bevorzugt sind hierbei Rind, Pferd oder Schwein, also bovines, equines oder porcines Aus¬ gangsmaterial. Es können im Prinzip alle Arten von Knochen des Skelet¬ tes verwendet werden, insbesondere Röhrenknochen, vor allem die Kor- tikalis der Röhrenknochen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materi¬ als liegt das bioresorbierbare Material als Pulver für die Anwendung vor. Unter Pulver ist hierbei ein Material zu verstehen, bei welchem die Kno¬ chenmehlteilchen im wesentlichen einzeln nebeneinander vorliegen. Be¬ sonders bevorzugt sind Pulver mit einer Korngröße zwischen etwa 30 und etwa 3.000 μm, insbesondere zwischen etwa 100 und etwa 2.000 μm. Die Korngröße kann entweder durch geeignete Durchführung des Knochenmahlprozesses und/oder durch Sieben der resultierenden Par¬ tikel eingestellt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials liegt das bioresorbierbare Material als Granulat für die Anwen¬ dung vor. Im Sinne der Erfindung besteht ein Granulat aus Granulatkör¬ nern. Ein solches Granulatkom entsteht, indem mehrere Knochenmehl¬ partikel zu einer übergeordneten Struktur zusammengelagert werden. Hierbei kann es sich beispielsweise um kugelige Formen handeln. Ein Granulatkorn ist also im Prinzip ein kleiner Formkörper, der rund oder abgerundet sein kann. Granulate sind beispielsweise durch thermische und/oder Preßdruckbehandlung aus Knochenmehl, also aus einem Pul¬ ver, herstellbar. Unter Preßdruck ist hierbei ein Druck zu verstehen, der innerhalb einer Presse aufgebaut wird. Die Partikelgröße des Knochen¬ mehls bzw. des Pulvers oder des Granulats kann auf einen definierten Größenbereich eingestellt werden. Die Partikelgrößenverteilung kann hierbei für verschiedene Anwendungen unterschiedlich gewählt werden.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des erfin¬ dungsgemäßen Materials liegt das Material als Formkörper vor. Unter Formkörpern sind Aggregate aus Knochenmehlpartikeln mit definierter Form, beispielsweise Blöcke, Quader, Scheiben oder Ähnliches, zu ver¬ stehen. Es lassen sich Formkörper beliebiger Formen erstellen. Die Formkörper können durch mechanische Bearbeitung vom Anwender an die auszufüllenden Defekte angepaßt werden („shapen"). Granulat und Formkörper unterscheiden sich im wesentlichen nur durch die Größe. Auch ein Formkörper kann durch thermische und/oder Preßdruckbe¬ handlung aus Pulver oder Granulat hergestellt werden.
Die Einsatzmöglichkeiten des bioresorbierbaren Materials als Pulver, als Granulat oder als Formkörper hängen im wesentlichen von der jeweili- gen Anwendung, der Behandlungsmethode und der zu fordernden Sta¬ bilität ab. Für die Füllung von kleinen Knochendefekten eignen sich vor allem Pulver oder auch Granulat. Bei größeren Defekten kann es vor¬ teilhaft sein, einen Formkörper einzusetzen, der gegebenenfalls vom An¬ wender entsprechend angepaßt wird.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen bioresorbierbaren Mate¬ rials liegt in dessen Porosität. Durch die Ausprägung der Porosität wird die Angreifbarkeit durch körpereigene Faktoren, insbesondere durch Zellen, beeinflußt. Hierdurch wird also die Abbaubarkeit im Körper be¬ einflußt. Vorteilhafterweise liegt ein Großteil der Poren des Materials im Größenbereich über 100 μm. Diese Poren sind damit optimal zum Ein¬ wachsen von Zellen geeignet. Hierdurch wird die Integration des Füllma¬ terials im Körper sowie deren Abbau bzw. Resorption gefördert. Beson¬ ders vorteilhaft sind interkonnektierende, also im wesentlichen durchgängige, Poren. Die Poren in den Materialien werden im wesentli¬ chen durch die Korngrößenverteilung des Knochenmehls erzeugt. Sie unterscheiden sich in der Schüttung, also im Pulver oder im Granulat, und in solchen Formkörpern, die mit minimalem Preßdruck erzeugt sind, nur unwesentlich. Die Porosität des Granulats wird darüber hinaus auch durch die Behandlungsbedingungen zur Herstellung des Granulats, vor allem Temperatur und Zeit, mitbestimmt. In einer Schüttung aus Granu¬ lat entstehen neben den im Granulatkom selbst vorhandenen Poren auch Zwischenräume zwischen den einzelnen Granulatkörnern, welche sich durch die Form der Granulatpartikel variieren lassen. Die Porosität von Formkörpern wird zum einen durch die Korngröße des Ausgangs¬ materials und zum anderen durch den Preßdruck und die übrigen Her¬ stellungsbedingungen des Formkörpers, vor allem Temperatur und Zeit, bestimmt. Durch das Einstellen der verschiedenen Bedingungen, die auf die Porosität und insbesondere auf die Porengröße einen Einfluß aus¬ üben, kann die Porosität definiert und den jeweiligen Anwendungsbe- dingungen angepaßt werden. Wie bereits erwähnt, sind Porengrößen in der Größe von etwa 100 μm und größer besonders vorteilhaft.
Die Stabilität vor allem der Granulate und Formkörper läßt sich ebenfalls durch die Herstellungsbedingungen beeinflussen. Wichtige Faktoren sind hierbei die Korngröße des Ausgangsmaterials, der Preßdruck ins¬ besondere bei der Herstellung von Formkörpern sowie die übrigen Her¬ stellungsbedingungen, vor allem Temperatur und Zeit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des bioresorbierbaren Materials ist das Material getrocknet bzw. liegt in trockener Form vor, insbesondere wenn es als Formkörper vorliegt. Bei Pulver und Granulat kann sowohl eine trockene als auch eine feuchte Lieferform bevorzugt sein. Mit besonderem Vorteil wird das letztendlich zur Anwendung ge¬ langende Material getrocknet bzw. liegt in trockener Form vor. Das Vor¬ liegen in trockener Form ist insbesondere im Hinblick auf Stabilität und Haltbarkeit vorteilhaft, da die Produktfeuchte im allgemeinen die Stabili¬ tät und Haltbarkeit unvorteilhaft beeinflußt. Während der Herstellung des Materials, z. B. beim Pressen eines Formkörpers, liegt das Material vor¬ zugsweise als feuchte Masse vor. Hierdurch wird eine Agglomeration und somit eine im wesentlichen stabile Zwischenform erzielt, die durch weitere Behandlung weiter stabilisiert werden kann.
Eine Trocknung kann beispielsweise durch Lyophilisation und/oder durch Lufttrocknung erfolgen. Die Trocknung kann durch Temperatur¬ anwendung und/oder Vakuum unterstützt werden. Die Trocknung kann in weiten Temperaturbereichen erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß Trocknungsart und -bedingungen die Eigenschaften des bioresor¬ bierbaren Materials beeinflussen können. Sollen beispielsweise beson¬ ders osteoinduktive Materialien erzeugt werden, so sollte in schonender Weise getrocknet werden. Hierfür wird beispielsweise ein demineralisier- tes und entfettetes Knochenmaterial bei niedrigen Temperaturen unter Vakuum hergestellt. Durch entsprechendes Ausbreiten von Partikeln vor und/ oder leichte mechanische Kräfte nach der Trocknung läßt sich ein rieselfähiges Pulver erzeugen. Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise einem Granulierteller, mit anschließender Trocknung läßt sich ein Granulat mit verschiedenen Korngrößen bereitstellen. Durch Verpressen vor der Trocknung lassen sich beliebige Formkörper herstel¬ len.
In dem Fall der Trocknung des bioresorbierbaren Materials ist es oftmals vorteilhaft, geeignete Rekonstitutionsmittel einzusetzen, damit sich eine Rückbefeuchtung des Materials nicht nachteilig auf die Eigenschaften des Materials auswirkt.
Die Eigenschaften eines lyophilisierten Materials unterscheiden sich oftmals von den Eigenschaften eines temperaturbehandelten Materials. Beispielsweise weist ein Formkörper, der aus lyophilisiertem Material erzeugt ist, eine verhältnismäßig geringe Stabilität auf, so daß der Zu¬ satz von Bindemitteln für die Herstellung des Formkörpers vorteilhaft sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Material sterilisiert bzw. liegt in sterilisierter Form vor. Für eine Sterilisie¬ rung kommen verschiedene übliche Verfahren in Frage. Beispielsweise kann das bioresorbierbare Material bestrahlt, insbesondere mit radioak¬ tiven Strahlen, und/oder begast werden, beispielsweise mit Ethylenoxid. Da das bioresorbierbare Material mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Extrakten versehen ist und auch das Material selbst osteoin- duktive Eigenschaften aufweist, ist im allgemeinen zu berücksichtigen, daß die Sterilisation die Wirksamkeit der eingesetzten Substanzen be¬ einflussen kann. Ganz besonders bevorzugt ist eine aseptische Herstellung des bioresor- bierbaren Materials. Hierdurch können die Probleme einer Sterilisation umgangen werden, welche sich beispielsweise nachteilig auf die Effekti¬ vität der Zusatzstoffe, Wirkstoffe oder Extrakte oder auch auf die oste- oinduktiven Eigenschaften des Material selbst auswirken können. Insbe¬ sondere ist eine aseptische Herstellung bzw. Verarbeitung des demine- ralisierten Knochenmaterials und/oder eine Verwendung von sterilfiltrier¬ ten Lösungen, beispielsweise sterilfiltrierte Antibiotikalösungen, bevor¬ zugt. Zum Beispiel kann ein Formkörper aseptisch hergestellt werden und nach dem Pressen/Trocknen mit einer sterilfiltrierten Gentamycinlö- sung versetzt werden, bevor er nochmals getrocknet wird, zum Beispiel durch Vakuumtrocknen oder Lyophilisation.
Weiterhin ist es bevorzugt, wenn das bioresorbierbare Material in ver¬ packter Form vorliegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn das Material steril verpackt ist. Innerhalb einer solchen Verpackung kann das Material verschickt und/oder gelagert werden. Während der Anwendung kann das Material in einfacher Weise der Verpackung entnommen und einge¬ setzt werden. Um eine Sterilität zu erreichen, kann es beispielsweise vorgesehen sein, daß der Körper vor dem Verpacken oder auch inner¬ halb der Verpackung sterilisiert wird, beispielsweise durch Bestrahlen. Als Verpackungsmaterial eignen sich verschiedene Materialien, bei¬ spielsweise Plastikumhüllungen oder Ähnliches. Als Verpackung eignen sich u. a. auch spezielle Spritzen, bei denen der Kolben nicht oder nur in einer geringfügigen Verjüngung endet. In derartige Spritzen kann bei¬ spielsweise das feuchte bioresorbierbare Material, welches auf einen definierten Trockensubstanzgehalt eingestellt sein kann, abgefüllt wer¬ den und so für den Anwender in praktischer Weise bereitgestellt werden. Zur Einstellung des feuchten Materials auf eine optimale Anwendungs¬ konsistenz können Zusatzstoffe und/oder Wirkstoffe vor der eigentlichen Abfüllung in die Spritzen zugesetzt werden. Schließlich umfaßt die Erfindung einen Kit zur Bereitstellung eines bio- resorbierbaren Materials zur Füllung von Knochendefekten gemäß der obigen Beschreibung. Dieser Kit umfaßt zumindest ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial und vorzugsweise mindestens einen Zu¬ satzstoff, Wirkstoff und/oder einen Extrakt. Mit Hilfe eines solchen Kits hat der Anwender die Möglichkeit, das demineralisierte xenogene Kno¬ chenmaterial, welches zur Füllung von Knochendefekten eingesetzt wird, mit einer oder mehreren wirksamen Substanzen zu versehen, die an den jeweiligen Anwendungsfall angepaßt sein können. Es können daher verschiedene Substanzen als Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte im Kit zur Verfügung gestellt werden, so daß der Anwender die jeweils geeignete Substanz oder Substanzen auswählen kann. Weiter¬ hin kann durch die getrennte Zurverfügungstellung von demineralisier- tem xenogenen Knochenmaterial und den weiteren Substanzen eine erhöhte Lagerstabilität ermöglicht werden. Bezüglich weiterer Merkmale des erfindungsgemäßen Kits bzw. des demineralisierten xenogenen Knochenmaterials und der Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte wird auf die obige Beschreibung verwiesen. Neben den bereits be¬ schriebenen Komponenten können in dem Kit beispielsweise auch Kom¬ ponenten enthalten sein, die für eine Rückbefeuchtung bzw. Rekonstitu- tion des in diesem Fall in trockener Form vorliegenden Materials geeig¬ net sind. Hierbei handelt es sich beispielsweise um steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder geeignete Puffer. Weiterhin können in einem derartigen Kit auch andere Hilfsmittel, beispielsweise Werk¬ zeuge, enthalten sein, die im Zuge der Anwendung am Patienten einge¬ setzt werden können.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Beispielen in Kombination mit den Unteransprüchen. Hierbei können die verschiedenen Merkmale jeweils für sich oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Beispiele
1. Herstellung eines Pulvers
Feuchte demineralisierte, entfettete und konditionierte Knochenmatrix mit einer Partikelgröße von < 2.000 μm wird großflächig in einer Schale ausgebreitet und unter aseptischen Bedingungen im Vakuum bei Tem¬ peraturen bis 60 0C, vorzugsweise bis 45 0C, für 4 bis 60 Stunden ge¬ trocknet. Anschließend werden zusammenhaftende Partikel mechanisch zerstört. Das Pulver kann auf einem Sieb in verschiedene Korngrößen fraktioniert werden. Das Pulver wird aseptisch abgefüllt oder unter spe¬ ziellen Bedingungen, die die osteoinduktiven Eigenschaften weitgehend erhalten, bestrahlt.
2. Herstellung eines Formkörpers
Zur Herstellung eines Formkörpers mit einem Durchmesser von 0,8 mm und einer Höhe von 0,5 mm wird etwa 1 ,3 g (bezogen auf die Trocken¬ substanz) einer entmineralisierten, entfetteten und konditionierten Kno¬ chenmatrix mit einer Partikelgröße unterhalb von 2.000 μm verwendet. Die feuchte Matrix wird in eine Presse, welche aus einem Rohr mit ei¬ nem Durchmesser von 0,8 cm und einem Kolben besteht, gegeben. Durch Zusammendrücken wird ein feuchter Formkörper von etwa 0,5 cm Höhe erzeugt. Es folgt eine Trocknung unter aseptischen Bedingungen im Vakuum bei Temperaturen bis 60 0C, vorzugsweise bis 45 0C, für 4 bis 60 Stunden. Hierdurch wird ein trockener, poröser, mechanisch stabiler Formkörper mit den Maßen 0,5 mm (Höhe) x 0,8 mm (Durchmesser) gewonnen. Nach dem Abpacken in eine geeignete Verpackung wird gegebenenfalls nach Sterilisation mit geeigneten Ver¬ fahren, insbesondere mit Bestrahlung, ein steriles Produkt erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten, um¬ fassend ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial, welches mit mindestens einem Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder Extrakt ver¬ sehen ist.
2. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeich¬ net, daß der Zusatzstoff und/oder Wirkstoff ein biologisch aktiver Zusatzstoff und/oder Wirkstoff und/oder der Extrakt ein biologischer Extrakt ist.
3. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, da¬ durch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff und/oder Wirkstoff ein Bindemittel, ein Vernetzungsmittel, ein amphoteres Mittel, ein Salz, ein Rekonstitutionsmittel, ein Wachstumsfaktor, ein Zytostatikum, ein Antibiotikum, ein radioaktives Material und/oder ein Antikörper ist.
4. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Knochenmaterial entfet¬ tet ist.
5. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Knochenmaterial her¬ stellbar ist durch
Mahlen von Knochen, gegebenenfalls Entfetten mit organischem Lösungsmittel, vor¬ zugsweise mit Ethanol und/oder Aceton, Demineralisieren mit Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, und weiteres Aufarbeiten des unlöslichen Anteils zur Einstellung ei¬ nes gewebeverträglichen Milieus.
6. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das xenogene Knochenma¬ terial aus bovinem, equinem und/oder porcinem Ausgangsmaterial stammt.
7. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material als Pulver vor¬ liegt, insbesondere als Pulver mit einer Korngröße zwischen etwa 30 und etwa 3.000 μm, vorzugsweise zwischen etwa 100 und etwa 2.000 μm.
8. Bioresorbierbares Material nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da¬ durch gekennzeichnet, daß das Material als Granulat vorliegt.
9. Bioresorbierbares Material nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da¬ durch gekennzeichnet, daß das Material als Formkörper vorliegt.
10. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material getrocknet ist.
11. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material sterilisiert und/oder aseptisch hergestellt ist.
12. Bioresorbierbares Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material in verpackter Form vorliegt, insbesondere in steril verpackter Form.
13. Kit zur Bereitstellung eines bioresorbierbaren Materials zur Fül¬ lung von Knochendefekten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, zumindest umfassend
- ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial und
- mindestens einen Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder Extrakt.
PCT/EP2005/007908 2004-07-22 2005-07-20 Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten Ceased WO2006010547A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004036881.3 2004-07-22
DE200410036881 DE102004036881A1 (de) 2004-07-22 2004-07-22 Bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006010547A2 true WO2006010547A2 (de) 2006-02-02
WO2006010547A3 WO2006010547A3 (de) 2006-04-06

Family

ID=35530825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/007908 Ceased WO2006010547A2 (de) 2004-07-22 2005-07-20 Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102004036881A1 (de)
WO (1) WO2006010547A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008107122A3 (de) * 2007-03-08 2009-03-12 Sbf Synthetic Bone Factory Gmb Zusammensetzung zur behandlung von knochen- und/oder knorpeldefekten

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005034420A1 (de) * 2004-12-23 2006-07-06 Ossacur Ag Gelartiges Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten
DE102006011211A1 (de) * 2006-03-02 2007-09-06 Ossacur Ag Material zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten
WO2009034452A2 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Sbf Synthetic Bone Factory Gmbh Compound and device for treating bone and/or cartilage defects
US8114428B2 (en) 2007-03-08 2012-02-14 Sbf Synthetic Bone Factory Gmbh Methods for manufacturing a composition for treating bone and/or cartilage defects

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4627853A (en) * 1985-05-29 1986-12-09 American Hospital Supply Corporation Method of producing prostheses for replacement of articular cartilage and prostheses so produced
US4678470A (en) * 1985-05-29 1987-07-07 American Hospital Supply Corporation Bone-grafting material
US5250302A (en) * 1988-04-08 1993-10-05 Stryker Corporation Osteogenic devices
US4975526A (en) * 1989-02-23 1990-12-04 Creative Biomolecules, Inc. Bone collagen matrix for zenogenic implants
US5061286A (en) * 1989-08-18 1991-10-29 Osteotech, Inc. Osteoprosthetic implant
US5236456A (en) * 1989-11-09 1993-08-17 Osteotech, Inc. Osteogenic composition and implant containing same
DE69111021T2 (de) * 1990-10-31 1996-01-04 Gendler El Flexible Membrane hergestellt aus organischer Knochenmatrix zum Ausbessern und Wiederherstellen von Knochen.
US5507813A (en) * 1993-12-09 1996-04-16 Osteotech, Inc. Shaped materials derived from elongate bone particles
US5674292A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Stryker Corporation Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof
US6290718B1 (en) * 1998-02-02 2001-09-18 Regeneration Technologies, Inc. Luminal graft, stent or conduit made of cortical bone
JP2002506677A (ja) * 1998-03-16 2002-03-05 クロスカート インコーポレイテッド 骨異種移植片
US6340477B1 (en) * 2000-04-27 2002-01-22 Lifenet Bone matrix composition and methods for making and using same
DE10026306A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Tutogen Medical Gmbh Transplantat

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008107122A3 (de) * 2007-03-08 2009-03-12 Sbf Synthetic Bone Factory Gmb Zusammensetzung zur behandlung von knochen- und/oder knorpeldefekten

Also Published As

Publication number Publication date
DE102004036881A1 (de) 2006-02-16
WO2006010547A3 (de) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19953771C1 (de) Resorbierbares Knochen-Implantatmaterial sowie Verfahren zur Herstellung desselben
DE69735625T2 (de) Verfahren zur herstellung flexibler schichten aus deminaralisierten,länglichen knochenpartikeln
DE69430069T2 (de) Förmige materialien auf der basis von länglichen knochenteilchen und verfahren zu ihrer herstellung
DE60020526T2 (de) Osteogene pastenzusammensetzungen und ihre verwendung
DE69633197T2 (de) Osteogene vorrichtungen und methode zur herstellung derselben
DE69632829T2 (de) Knochentransplantatmatrix
DE60302224T2 (de) Poröses und bioabbaubares implantatmaterial und verfahren zu seiner herstellung
DE69118505T2 (de) Knochenbildende Zusammensetzung und ein diese enthaltendes Implantat
DE60026586T2 (de) Zellulare matrix
DE60006356T2 (de) Hochmineralisierte osteogene schwammzusammensetzungen und ihre verwendung
DE69621595T2 (de) Knochentransplantat-verbindungen
DE69626205T2 (de) Terminal-sterilisierte osteogene vorrichtungen und ihre herstellung
Parizi et al. Human platelet rich plasma plus Persian Gulf coral effects on experimental bone healing in rabbit model: radiological, histological, macroscopical and biomechanical evaluation
DE60016614T2 (de) Zusammensetzungen zur abgabe osteogener proteine
WO2003092760A1 (de) Strukturierte komposite als matrix (scaffold) für das tissue engineering von knochen
EP0925076B1 (de) Verfahren zur herstellung eines implantates, bestehend aus einem resorbierbaren trägermaterial, eine medizinische wirksubstanz wie ein pharmazeutika, antibiotika, cytostatika oder hormon enthaltend
EP1835945A2 (de) Gelartiges material zur f]llung von knochen- und/oder knorpeldefekten
AT398373B (de) Biologisches resorbierbares implantationsmaterial sowie verfahren zur herstellung desselben
WO2011018520A2 (de) Verfahren zur herstellung eines biokompatiblen und bioabbaubaren kompositmaterials, das danach erhältliche kompositmaterial sowie dessen verwendung als medizinprodukt
WO2006010507A2 (de) Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten
WO2006010547A2 (de) Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten
DE112016001386B4 (de) Kohlenstoffpartikel und Komposite derselben für die Regeneration von Skelettmuskelgewebe und Weichgewebe
EP1263929A2 (de) Künstliche knochenchips, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE60025278T2 (de) Volumenstabile osteoinduktive / osteokonduktive zusammensetzungen
EP1819371A2 (de) Bioresorbierbares und oberflächen-mineralisiertes material zur füllung von knochendefekten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase