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WO2006005211A1 - Mundpflegemittel enthaltend chitosanderivat - Google Patents

Mundpflegemittel enthaltend chitosanderivat Download PDF

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Publication number
WO2006005211A1
WO2006005211A1 PCT/CH2005/000389 CH2005000389W WO2006005211A1 WO 2006005211 A1 WO2006005211 A1 WO 2006005211A1 CH 2005000389 W CH2005000389 W CH 2005000389W WO 2006005211 A1 WO2006005211 A1 WO 2006005211A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chitosan
oral care
oral
product according
methylpyrrolidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH2005/000389
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christine Garbers
Dally Moya-Argilagos
Riccardo A. A. Muzzarelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gaba International Holding AG
Original Assignee
Gaba International AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gaba International AG filed Critical Gaba International AG
Publication of WO2006005211A1 publication Critical patent/WO2006005211A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a Mundretemit ⁇ tel comprising a chitosan derivative and its use for the prevention or treatment of caries.
  • Caries is mainly caused by acids that are produced by oral bacteria. These acids demineralize the hydroxyapatite that forms the enamel.
  • An important bacterial species responsible for caries is Streptococcus mutans, which can accumulate in large numbers on the teeth and which is regarded as the bacterial agent chiefly responsible for the disintegration of the tooth enamel. The reduction of this microorganism on the Zahnoberflä ⁇ che is therefore of vital importance in the prevention and treatment of dental caries.
  • Chitosan is obtained by chitin (a polymer of ß ⁇ (l, 4) - glycosidically bound repetitive units of N-acetyl-D-glucosamine) by deacetylation in an alkaline medium ge.
  • chitin a polymer of ß ⁇ (l, 4) - glycosidically bound repetitive units of N-acetyl-D-glucosamine
  • the degree of deacetylation increases with increasingly severe deacetylation conditions, but with harsh deacetylation conditions, cleavage of the polymer backbone is also observed.
  • Commercially available types of chitosan are therefore only partially deacetylated, with degrees of deacetylation typically ranging from 0.70 to 0.90.
  • Chitosan itself has been used in oral care products.
  • Chitosan which is actually present in the formulation of the oral hygiene product and also in the oral cavity, is a cationic polymer because its deacetylated amino groups are protonated at physiological pHs. This is considered essential because the unprotonated chitosan is almost insoluble in aqueous media. It is also believed that this cationic chitosan either attaches to the negatively charged tooth surface, thereby preventing the deposition of oral bacteria, or it attaches to the membranes of the oral bacteria, thereby preventing their attachment to the tooth surface (See, for example, Sano, H. et al., Bull. Tokyo dent. Coli., Vol. 42, No. 4, pp.
  • chitosan can be degraded to low molecular weight fragments by lysozyme present in saliva, and this low molecular weight chitosan has also been found to be active against oral bacteria (see, eg, Sano, H. , et al., Bull. Tokyo dent. Coli., Vol. 42, No. 4, pp. 243-249, 2001).
  • chitosan Some derivatives of chitosan have also been considered as agents for preventing the attachment of oral bacteria to the tooth surface. These are, for example, imidazolyl chitosan (eg Tarsi, R., et al., J. Dent. Res. 76 (2), pp. 665-672, 1997), N-carboxymethyl chitosan (eg Muzzarelli, R. et al., J. Chem Cosmetol 20, pp. 201-208, 2002), ethylene glycol chitin (Sano, H., et al., Bull. Tokyo dent. Coli., Vol. 32, No. 1, pp. 9-17, 1991) and sulfated and phosphorylated chitosan (Sano, H., et al., Bull. Tokyo dent. Coli., Vol. 42, No. 4, pp. 243-249, 2001).
  • imidazolyl chitosan eg Tarsi
  • Tooth decay is that they do not take into account that the oral bacteria are not found in a planktonic state, but are embedded in a biofilm that covers the tooth surface and also contains polysaccharides that are secreted by many of these bacteria. To a certain extent, this biofilm prevents active agents from coming into contact with the bacteria; it can enable individual active agents to pass through the biofilm and enter into contact with the bacteria more easily than other agents, and can thus lead to apparent activities Agen ⁇ zien lead, which differ significantly from those observed in planktonic bacterial cultures were ⁇ the. Prior art studies that do not take into account the influence of biofilm are thus believed not to provide reliable predictions of in vivo activities.
  • the present invention provides an oral hygiene composition
  • R is -NH 2 , -NHCOCH 3 or R 1 , where at least 90 mol% of the R 'methylpyrrolidone groups of the following formula (II):
  • methylpyrrolidone chitosan The above polymer having repeating units (I) is hereinafter referred to as "methylpyrrolidone chitosan".
  • the above polymer reduces the number of colony-forming units (CFU's) of Streptococcus mutans m biofilms containing this bacterium, among other oral bacteria, and that it is therefore effective against caries.
  • CFU's colony-forming units
  • the reduction in the CFUs of Streptococcus mutans could be due to the fact that methylpyrrolidone chitosan prevents the adhesion of Streptococcus mutans to the tooth surface or that it has an antivital effect on Streptococcus mutans.
  • methylpyrrolidone chitosan which has a lower proportion of protomernary amino groups than chitosan, which served as starting material for its preparation, in the aqueous media of oral hygiene products at physiological pH (ie at pH values from about 4 to about 7.5, preferably from about 6 to about 7.5) is nevertheless better soluble than the latter, and that methylpyrrolidone chitosan by the other additives present in these media, in particular those in most Mund ⁇ care agents present gel-forming or moisturizing Po ⁇ polymers or abrasives, which are common in toothpastes are not like or absorbed.
  • the methylpyrrolidone chitosan used in the oral hygiene composition of the present invention may typically comprise at least about 0.5 mol% of repeating units in which R is methylpyrrolidone of the above formula (II).
  • the methylpyrrolidone chitosan comprises about 0.5 to about 60 mol%, more preferably about 0.5 to about 20 mol%, and particularly preferably about 4 to about 20 mol% or on the other hand about 0.5 to about 10 mol% of such repetitive units.
  • the methylpyrrolidone chitosan comprises from about 80 mole% to about 20 mole%, more preferably from about 80 mole% to about 60 mole% of repeat units in which R is -NH 2 .
  • the oral hygiene products according to the invention are water-containing, the water content preferably being in a range from 10 to 90% by weight, more preferably in the range from 50 to 90% by weight. Percent, based on the oral care product, may be.
  • aqueous mouth-care preparations according to the invention are not solutions of 16 g of methylpyrrolidone chitosan per liter.
  • the oral hygiene compositions according to the invention are also not solutions of 4% by weight in distilled water or in acetate buffer pH 5.0.
  • the oral hygiene product according to the invention is a dry preparation which, in addition to the methylpyrrolidone chitosan, optionally contains further solid additives customary for an oral hygiene product and which is directly wetted or dissolved before use with water or with saliva.
  • the oral care compositions according to the invention in the form of a dry preparation are not freeze-dried methylpyrrolidone chitosan.
  • the oral mucosa is able to absorb certain therapeutically or prophylactically active agents, whereby the permeation into the oral mucosa is favored with increasing lipophilicity of the agent.
  • a literature reference known to the Applicant (Eur. Journal of Pharm. Sciences 21, pp. 351-359, February 2004)
  • increasing the penetration of substances with poor permeability into the oral mucosa by means of the methylpyrrolidone chitosan is not the goal of the oral hygiene products of the present invention.
  • the oral hygiene products it is therefore initially preferred that they do not contain acyclovir. Rather preferably, they do not contain any poor permeability into the oral mucosa. even more preferably, they do not contain antivirals which are poorly permeable to the oral mucosa, and more preferably do not contain any agents which are poorly permeable to the oral mucosa and therapeutically or prophylactically active.
  • a “therapeutically or prophylactically active agent” is considered to be “poorly permeable to the oral mucosa” if the log of its partition coefficient between n-octanol and water at room temperature is in the range from -3 to -0.5 the measurement of the partition coefficient after equilibration can be carried out between 50 ml of 1% (w / v) solution of the agent in water and 50 ml of n-octanol.
  • the partition coefficient of a compound between n-octanol and aqueous solutions is used in the art as an approximate guide to the penetration capacity of a compound into biological membranes.
  • the methylpyrrolidone chitosan has an average molecular weight in the range from 10,000 to 1,000,000 daltons, more preferably from 100,000 to 400,000 daltons, particularly preferably from 100,000 to 200,000 daltons.
  • the synthesis of the methylpyrrolidone chitosan which can be used in the present invention is based on chitosan derived from the shells of crustaceans of the sea (eg crabs, shrimps, krill, lobsters, crawfish, duck mutton, steer crabs) Insects, fungi, such as Aspergillus or Agaricus, or molluscs, such as octopus, derived chitin.
  • the chitosan is reacted with levulinic acid, wherein the -NH 2 ⁇ groups in chitosan react with keto groups of levulinate and are converted to imine groups. These imine groups are reduced to secondary amine groups, and the amine groups cyclize to methylpyrrolidone groups of the above formula (II).
  • the reduction of the imine groups to amine groups can be carried out, for example, by means of catalytic hydrogenation, by means of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or by means of formic acid.
  • the cyclization of the amine groups to methylpyrrolidone groups may even occur spontaneously after the reduction of the imine groups.
  • an ester of levulinic acid such as the methyl ester, may be used for imine formation.
  • the chitosan can be previously adjusted in its molecular weight by means of partial hydrolysis (see, for example, Muzzarelli et al., International Journal of Biological Macromolecules). cules 16/4, pages 177-180, 1994).
  • the chitosan can be fractionated into fractions on a preparative scale, whether partially hydrolysed or not, by dissolving the chitosan in acid and then gradually increasing the pH, whereby the gradual precipitation of fractions with sin ⁇ kendem molecular weight is effected.
  • the precipitated chitosan fractions obtained can be reduced to their average molecular weight and their molecular weight distribution in known manner by gel permeation chromatography using, for example, N-acetylglucosamine oligomer or pullulan as retention time standards, or by using a Multi Angle Laser Light Scattering "- (MALLS) detector are examined.
  • MALLS Multi Angle Laser Light Scattering
  • methylpyrrolidone chitosan Purification of the methylpyrrolidone chitosan is primarily intended to remove excess, unreacted lavulanic acid as well as salts and other chemical compounds formed during the reduction step. If these compounds were not removed, they would react with themselves to form black pigments. Since the chemical species to be removed are of low molecular weight, separation is readily accomplished by dialysis against desalted water or by anion exchange or by desalting on suitable chromatographic supports or by precipitation of the polymer at constant pH with ethanol containing the low molecular weight compounds in Lo ⁇ sung, achieved.
  • the oral hygiene compositions according to the invention include methylpyrrolidone chitosan in preferably 0.01 to 2 percent by weight, more preferably in 0.1 to 1 percent by weight, based on the oral hygiene product.
  • the oral hygiene products according to the invention can be prepared in a known manner using customary additives and / or auxiliaries, as are well known to the person skilled in the art.
  • a useful starting point for an oral hygiene product according to the invention may be a previously known oral care composition comprising chitosan, wherein instead of the chitosan an equal amount of methylpyrrolidone chitosan is used.
  • the oral hygiene products according to the invention can be, for example, in the form of a chewable tablet, a toothpaste, a toothpowder, a mouthwash solution, a dental gel, a formulation for bad breath, a chewing gum, a saliva replacement fluid or a touch solution. They are preferably in the form of chewable tablets, toothpastes, toothpowder, mouthwashes, formulations against halitosis, chewing gum, saliva substitute fluids or coating solutions.
  • a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, hydrofluoric acid, phosphoric acid or lactic acid can be added. This also helps to protonate the -NHa groups of methylpyrrolidone chitosan, thereby increasing its solubility. Preference is given to using hydrofluoric acid, since the fluoride itself also acts as an anti-caries agent.
  • abrasives examples include alkaline earth metal phosphates (eg dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous dicalcium phosphate, tricalcium phosphate), insoluble alkali metal metaphosphates, finely ground or colloidal silica gels, aluminum hydroxide hydrates, aluminum silicates, aluminum magnesium silicates and alkaline earth metal carbonates.
  • Suitable plastics for example polyethylenes, can also be used.
  • These scouring agents can typically be used in amounts of from 10 to 60 percent by weight.
  • Binders or thickeners for tooth pastes are gel-forming agents of natural or synthetic origin.
  • Examples of these are water-insoluble alginates, carrageenates, guar gum, tragacanth, water-soluble cellulose ethers (for example methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), aerosils and bentonites.
  • the content of binding agent is 0.5 to 10% by weight.
  • plasticizers and humectants for toothpastes according to the invention are polyhydroxylic alcohols, such as glycerol, propylene glycol, glucose syrup, polyethylene glycols, sorbitol, polypropylene glycols and polyvinylpyrrolidone. They can typically be used in amounts of 10 to 40 percent by weight.
  • Mouthwash solutions according to the invention are preferably aqueous, alcoholic or mixed aqueous / alcoholic solutions.
  • Additives and auxiliaries for winding solutions are examples of emulsifiers, humectants as exemplified above for toothpastes, sweeteners such as sorbitol, xylitol and various drug extracts.
  • Dental gels according to the invention may contain as carrier material a swollen mixture of natural or synthetic hydrocolloids.
  • carrier material a swollen mixture of natural or synthetic hydrocolloids.
  • examples thereof are methylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, carboxymethylcellulose, water-soluble and swellable salts of polyacrylic acids, algmates,
  • Salivary replacement fluids according to the invention may comprise, as thixotropic agent, hydroxyalkylcelluloses, such as hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose or low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the inventive salivary replacement fluids may further comprise inorganic salts typical of human saliva, such as NaCl, MgCl 2 , CaCl 2 and KCl; and they can be buffered by means of, for example, a dihydrogen phosphate / hydrogen phosphate or carbonate / bicarbonate buffer to a pH and a buffering capacity, as are typical of human saliva.
  • the salivary fluids of the invention may further comprise humectants as described above for toothpastes.
  • oral care products are touch preparations, chewable tablets, tooth powders and formulations for bad breath.
  • In Touchierlositch and Formu ⁇ lierungen against halitosis can be used as additives the same sub stances as in Spullosungen.
  • Additives for chewable tablets may be binders and sugars such as sucrose, glucose, lactose or preferably non-cariogenic sugars such as xylitol, mannitol or sorbitol.
  • the oral hygiene products according to the invention can preferably be improved by adding flavorings customary in oral care products and aromatic substances to the taste.
  • these are saccharin, quaternary ammonium saccharinates, cyclamates, coumarin, vanillin, peppermint, cerous minzol, anisole, menthol, anethole, citrusol or other essences such as apple, eucalyptus or mint essence.
  • the oral hygiene compositions according to the invention may also comprise an additional fluoride source customary for oral care products, such as NaF, KF, NaHFPO 3 , SnF 2 or TiF 4 . These fluoride sources are known.
  • amine fluorides examples include amine fluorides.
  • amine fluorides are disclosed in WO-A-98/22727, WO-A-01/39737 and DE-PS-1198493, incorporated herein by reference.
  • amine fluorides N, N-bis (2-hydroxyethyl) aminopropyl-N '- (2-hydroxyethyl) octadecylamine dihydrofluoride is preferred.
  • the oral hygiene products may further comprise an antibacterial agent common in oral hygiene products.
  • the preferred antibacterial agent is chlorhexidine or chlorhexidine digluconate.
  • the amount of antibacterial agent, if used, may preferably be in the range of 0.05 to 0.20 weight percent based on the oral care product.
  • the weight ratio of methylpyrrolidone chitosan to antibacterial agent can be in the range from 5: 1 to 1: 1, and more preferably it is about 2: 1
  • the amounts of methylpyrrolidone chitosan and chlorhexidine (or chlorhexidine digluconate) are 0.2% by weight or 0.1% by weight, based on the oral hygiene product.
  • Titanium dioxide 1, 5 (Kemira AFDC, Kemira)
  • the formulation is prepared as described in Example 1.
  • Methylpyrrolidone chitosan 0.5 sodium fluoride 0.0555 ( 250 ppm F " ) saccharin 0, 07
  • Aroma 0, 2 (peppermint or menthol)
  • the water is added to the mixing kettle.
  • the propylene glycol, the hydrogenated castor oil and the peppermint oil are mixed in the process and this mixture is added to the water under inert conditions. Finally, the remaining additives are added with stirring.
  • Sorbitol 20.00 water QS The preparation involves the dispersion of the hydroxy ethylcell ⁇ lose in water at 7O 0 C by using a homo-mixer for 15 minutes. Thereafter, the anorgani ⁇ 's salts are dissolved in the formulation. The salts are added to adapt the formulation to the physicochemical and organoleptic properties of human saliva. Finally, the Methylpyrrolidonchitosan is dissolved at 40 0 C. The packaging of the formulation is carried out in a sterile environment. It is intended for single dose use.
  • the gel is made by using a homo-mixer her ⁇ by the hydroxyethyl cellulose is dispersed at 65 0 C for 15 minutes in water, is then cooled to 4O 0 C and the reduced sugar xylitol and maltitol are added, thereby obtaining a clear solution becomes.
  • Previously mixed polysorbate-20 and flavor are then added.
  • the methylpyrrolidone chitosan previously dissolved in a minimum amount of water, is added, followed by the chlorhexidine digluconate.
  • Example 6 In vitro test of methylpyrrolidone chitosan against oral bacteria embedded in a biofilm
  • test method is based on that of Guggenheim et al. 80 (1), pp. 363-370 (2001); Shapiro, S., et al., Caries Res. 36, pp. 93-100 (2001); Guggenheim, B., et al., J. Dent. 2002)).
  • the biofilms were cultured using Streptococcus mutans OMZ 918, Streptococcus oralis OMZ 607, Veilonella dispar OMZ 493, Actinomyces naeslundii OMZ 745 and Fusobacterium nucleatum OMZ as bacteria and further using Candida albicans OMZ 110. These microorganisms were obtained from the culture collection of the Institute of Oral Microbiology and General Immunology of the University of Zurich.
  • the pre-cultures of the microorganisms were determined by In ⁇ incubation at 37 C C on Columbia blood agar plates, then incubated at 37 ° C on liquid Universal Medium ( "FUM”; Guggenheim, B., et al, Infect Immun 42, pages 459-470... , 1983) with Sörensen buffer pH 7.2 containing 0.3 glucose (for Veilonella dispar also 1% sodium lactate was added).
  • Methylpyrrolidone chitosan was prepared as described in US-A-5,378,472.
  • methylpyrrolidone chitosan interferes with Streptococcus mutans.

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Abstract

Mundpflegemittel, die ein Polymer mit repetitiven Einheiten der folgenden Formel (I) umfassen, in welcher repetitiven Einheit (I) R -NH2, -NHCOCH3 oder R' ist, wobei mindestens 90 mol% der R' Methylpyrrolidongruppen sind, werden beschrieben. Von diesem Polymer wird gefunden, dass es die Adhäsion von Streptococcus mutans an die Zahnoberfläche verhindert, daher sind die Mundpflegemittel, die das Polymer enthalten, gegen Karies wirksam.

Description

Mundpfleqemittel enthaltend Chitosanderivat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mundpflegemit¬ tel umfassend ein Chitosanderivat und seine Verwendung zur Vorbeugung oder Behandlung von Karies.
Karies wird hauptsächlich von Säuren hervorgerufen, die von Mundbakterien gebildet werden. Diese Säuren deminera- lisieren den Hydroxyapatit, der den Zahnschmelz bildet. Eine wichtige Bakterienart, die für Karies verantwortlich ist, ist Streptococcus mutans, die sich in grosser Zahl an die Zähne anlagern kann und die als das für den Zerfall des Zahnschmel¬ zes hauptverantwortliche bakterielle Agens angesehen wird. Die Verringerung dieses Mikroorganismus auf der Zahnoberflä¬ che ist also von vitaler Bedeutung in der Vorbeugung und der Behandlung von dentalem Karies.
Chitosan wird aus Chitin (einem Polymer von ß~(l,4)- glykosidisch gebundenen repetitiven Einheiten von N-Acetyl-D- Glucosamin) mittels Deacetylierung in alkalischem Milieu ge¬ wonnen. Der Grad der Deacetylierung steigt mit zunehmend har¬ schen Deacetylierungsbedingungen an, mit harschen Deacetylie- rungsbedingungen wird jedoch auch eine Spaltung des Polymer¬ grundgerüstes beobachtet. Im Handel erhältliche Typen von Chitosan sind daher nur unvollständig deacetyliert, mit Dea- cetylierungsgraden, die typisch im Bereich von 0,70 bis 0,90 liegen.
Chitosan selber ist in Mundpflegemitteln verwendet worden. Das Chitosan, das tatsächlich in der Formulierung des Mundpflegemittels und auch in der Mundhöhle vorhanden ist, ist ein kationisches Polymer, da seine deacetylierten Ami- nogruppen bei physiologischen pH-Werten protoniert sind. Das wird als essentiell angesehen, da das nicht protonierte Chi- tosan in wässerigen Medien nahezu unlöslich ist. Es wird auch angenommen, dass dieses kationische Chitosan sich entweder an die negativ geladene Zahnoberfläche anlagert, wodurch die An¬ lagerung von Mundbakterien verhindert wird, oder dass es sich an die Membranen der Mundbakterien anlagert, wodurch es wie¬ derum deren Anlagerung an die Zahnoberfläche verhindert (siehe z.B. Sano, H. et al . , Bull. Tokyo dentl. Coli. Vol. 42, Nr. 4, Seiten 243-249, 2001) . Es ist des Weiteren be¬ kannt, dass Chitosan durch im Speichel vorhandenes Lysozym zu Fragmenten mit niedrigem Molekulargewicht abgebaut werden kann, und von diesem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht wurde ebenfalls festgestellt, dass es gegen Mundbakterien ak¬ tiv ist (siehe z.B. Sano, H., et al., Bull. Tokyo dentl. Coli. Vol. 42, Nr. 4, Seiten 243-249, 2001) .
Einige Derivate des Chitosans wurden ebenfalls als Agenzien zur Verhinderung der Anlagerung von Mundbakterien an die Zahnoberfläche in Betracht gezogen. Dies sind beispiels¬ weise Imidazolylchitosan (z.B. Tarsi, R., et al., J. Dent. Res. 76(2), Seiten 665-672, 1997), N-Carboxymethylchitosan (z.B. Muzzarelli, R. et al., J. Appl. Cosmetol. 20, Seiten 201-208, 2002), Ethylenglycolchitin (Sano, H., et al., Bull. Tokyo dentl. Coli. Vol. 32, Nr. 1, Seiten 9-17, 1991) und sulfatiertes und phosphoryliertes Chitosan (Sano, H., et al., Bull. Tokyo dentl. Coli. Vol. 42, Nr. 4, Seiten 243-249, 2001) .
Ein grosserer Nachteil der meisten Untersuchungen aus dem Stand der Technik über Chitosanderivate als Agenzien ge- gen Karies ist es, dass sie nicht berücksichtigen, dass die Mundbakterien sich nicht in einem planktonischen Zustand be¬ finden, sondern in einen Biofilm eingelagert sind, der die Zahnoberflache bedeckt und der auch Polysaccharide enthalt, die von vielen dieser Bakterien abgesondert werden. Dieser Biofilm verhindert zu einem gewissen Grad, dass aktive Agen¬ zien mit den Bakterien in Kontakt kommen, er kann einzelnen aktiven Agenzien den Durchtritt durch den Biofilm und das In- kontakttreten mit den Bakterien leichter als anderen Agenzien ermöglichen und kann so zu scheinbaren Aktivitäten der Agen¬ zien fuhren, die sich signifikant von denjenigen unterschei¬ den, die in planktonischen Bakterienkulturen beobachtet wer¬ den. Von Untersuchungen aus dem Stand der Technik, die den Einfluss des Biofilms nicht berücksichtigen, wird somit ange- nommen, dass sie keine verlasslichen Voraussagen über in vivo-Aktivitaten liefern.
Kurzlich wurde ein in vitro-Modell zum Testen von ak¬ tiven Agenzien bei in einem Biofilm eingelagerten Bakterien entwickelt (Guggenheim, B., et al., Caries Research 36, Sei- ten 93-100, 2002) . In dieser Studie wurden Biofilme mit einer Auswahl von Mundbakterien, die jedoch Streptococcus mutans nicht umfasste, in vitro auf Hydroxyapatitscheiben in Mi¬ schungen von Speichel und Nahrmedium gezüchtet. Es wurde die Wirksamkeit von Chlorhexidin und Triclosan enthaltenden For- mulierungen an den so gebildeten Biofilmen untersucht.
Die Art eines mikrobiellen Biofilms und sein Verhalten gegen aktive Agenzien hangt von der Vorgeschichte seiner Ent¬ stehung ab. Daher können sogar in vitro-Untersuchungen, die den Biofilm-Effekt berücksichtigen, und die dieselben Mikro- Organismen verwenden, je nachdem, wie der Bioflim gezüchtet wurde, für das selbe aktive Agens verschiedene Ergebnisse liefern.
Ein Chitosanderivat, bei dem mindestens 30% aller Ami- nogruppen von -NH2 und -NHCOCH3 verschieden sind, und bei dem mindestens 90% der besagten, von -NH2 und -NHCOCH3 verschie¬ denen Aminogruppen zu Methylpyrrolidongruppen umgewandelt sind, wurde in US-A-5 378 472 als für die Wundheilung bedeut¬ sam offenbart, indem eine Immunantwort unter Einbezug von Makrophagen stimuliert und indem Aminozucker zum Einbau in Bindegewebe bereitgestellt wird.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Mundpflegemittel bereitzustellen.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Mundpflegemittel bereit, das ein Polymer mit repetitiven Ein- heiten der folgenden Formel (I) :
Figure imgf000005_0001
umfasst, in welcher repetitiven Einheit (I) R -NH2, -NHCOCH3 oder R1 ist, wobei mindestens 90 mol% der R' Methylpyrroli¬ dongruppen der folgenden Formel (II) :
Figure imgf000006_0001
:n:
sind.
Das obige Polymer mit repetitiven Einheiten (I) wird im Folgenden als "Methylpyrrolidonchitosan" bezeichnet.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das obige Polymer die Anzahl kolonienbildender Einheiten (CFU's) von Streptococcus mutans m Biofilmen, die dieses Bakterium neben anderen Mundbakterien enthalten, verringert, und dass es da¬ her gegen Karies wirksam ist. Die Verringerung der CFU ' s von Streptococcus mutans konnte einerseits darauf zurückzuführen sein, dass Methylpyrrolidonchitosan die Adhäsion von Strepto¬ coccus mutans an die Zahnoberflache verhindert, oder dass es einen antivitalen Effekt auf Streptococcus mutans ausübt. Es wurde auch überraschenderweise gefunden, dass das Methylpyr- rolidonchitosan, das einen niedrigeren Anteil an protomerba- ren Aminogruppen aufweist als das Chitosan, das als Ausgangs- material zu seiner Herstellung diente, in den wasserigen Me¬ dien von Mundpflegemitteln bei physiologischem pH (d.h. bei pH-Werten von etwa 4 bis etwa 7,5, bevorzugt etwa 6 bis etwa 7,5) trotzdem besser loslich ist als letzteres, und dass Me¬ thylpyrrolidonchitosan durch die anderen in diesen Medien vorhandenen Zusätze, so insbesondere die in den meisten Mund¬ pflegemitteln vorhanden gelbildenden oder feuchthaltenden Po¬ lymere oder die Scheuermittel, die in Zahnpasten gebräuchlich sind, nicht gefällt oder absorbiert wird.
Das Erfordernis, dass "mindestens 90 mol%" des R' Me- thylpyrrolidon sein sollte, soll so verstanden werden, dass dieser Prozentsatz so nahe wie technisch möglich bei 100 mol% liegen sollte.
Das im erfindungsgemässen Mundpflegemittel verwendete Methylpyrrolidonchitosan kann typisch mindestens etwa 0,5 mol% an repetitiven Einheiten umfassen, bei denen R Methyl- pyrrolidon der obigen Formel (II) ist. In einer eher bevor- zugten Ausführungsform der Mundpflegemittel umfasst das Me¬ thylpyrrolidonchitosan etwa 0,5 bis etwa 60 mol%, eher bevor¬ zugt etwa 0,5 bis etwa 20 mol% und besonders bevorzugt einer¬ seits etwa 4 bis etwa 20 mol% oder andererseits etwa 0,5 bis etwa 10 mol% solcher repetitiven Einheiten. Ebenfalls bevor- zugt umfasst das Methylpyrrolidonchitosan ungefähr 80 mol% bis etwa 20 mol%, eher bevorzugt etwa 80 mol% bis etwa 60 mol% an repetitiven Einheiten, in denen R -NH2 ist. Im Me¬ thylpyrrolidonchitosan können die relativen Anteile an -NH2- und an -NHCOCH3-Gruppen mittels 1H-NMR in D2O/DCl-Lösungen bei 7O0C bestimmt werden (siehe Lavertu, M. et al., Journal of
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 32, Seiten 1149-1158, 2003) . Unter Verwendung desselben Verfahrens können die rela¬ tiven Anteile an -NHCOCH3- und Methylpyrrolidongruppen be¬ stimmt werden (wobei z.B. ihre Methylsignale als Messgrösse genommen werden) .
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfin- dungsgemässen Mundpflegemittel wasserhaltig, wobei der Was¬ sergehalt bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 90 Gewichts¬ prozenten, eher bevorzugt im Bereich von 50 bis 90 Gewichts- Prozenten, bezogen auf das Mundpflegemittel, liegen kann.
Die erfindungsgemässen wasserhaltigen Mundpflegemittel sind aber keine Lösungen von 16 g Methylpyrrolidonchitosan pro Liter. Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel sind auch keine Lösungen von 4 Gewichtsprozenten in destilliertem Was¬ ser oder in Acetatpuffer pH 5,0.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemässe Mundpflegemittel ein Trockenpräparat, das neben dem Methylpyrrolidonchitosan wahlweise weitere für ein Mundpflegemittel übliche feste Zusätze enthält, und das un¬ mittelbar vor Gebrauch mit Wasser oder auch mit Speichel an¬ gefeuchtet oder gelöst wird. Die erfindungsgemässen Mundpfle¬ gemittel in Form eines Trockenpräparates sind aber kein ge¬ friergetrocknetes Methylpyrrolidonchitosan.
Die Mundschleimhaut ist in der Lage, gewisse therapeu¬ tisch oder prophylaktisch aktive Agentien zu resorbieren, wo¬ bei die Permeation in die Mundschleimhaut mit zunehmender Li- pophilie des Agens begünstigt ist. In einer der Anmelderin bekannten Literaturstelle (Eur. Journal of Pharm. Sciences 21, p. 351-359, Februar 2004) wurde versucht, die Permeati- onsfähigkeit des schlecht permeierbaren Antivirais Acyclovir in die Mundschleimhaut mittels Methylpyrrolidonchitosan zu erhöhen. Die Erhöhung der Penetration von Stoffen mit schlechter Permeationsfähigkeit in die Mundschleimhaut mit- tels des Methylpyrrolidonchitosans ist jedoch nicht das Ziel der Mundpflegemittel der vorliegenden Erfindung. Für die er- findungsgemässen Mundpflegemittel ist es daher also zunächst bevorzugt, dass sie kein Acyclovir enthalten. Eher bevorzugt enthalten sie keine schlecht in die Mundschleimhaut permeier- baren, gegen Herpes aktive Antivirale, noch eher bevorzugt enthalten sie keine schlecht in die Mundschleimhaut permeier- baren Antivirale, und besonders bevorzugt enthalten sie kei¬ nerlei schlecht in die Mundschleimhaut permeierbaren thera- peutisch oder prophylaktisch aktiven Agentien. Als "schlecht in die Mundschleimhaut permeierbar" wird im Rahmen der vor¬ liegenden Anmeldung ein therapeutisch oder prophylaktisch aktives Agens angesehen, wenn der Zehnerlogarithmus seines Partitionskoeffizienten zwischen n-Octanol und Wasser bei Raumtemperatur im Bereich von -3 bis -0,5 liegt, wobei die Messung des Partitionskoeffizienten nach der Gleichge¬ wichtseinstellung zwischen 50 ml l%iger (g/v) Lösung des Agens in Wasser und 50 ml n-Octanol erfolgen kann. Der Parti¬ tionskoeffizient einer Verbindung zwischen n-Octanol und wässerigen Lösungen wird in der Technik als approximativer Richtwert für die Penetrationsfähigkeit einer Verbindung in biologische Membranen verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Mundpflege¬ mittels weist das Methylpyrrolidonchitosan ein mittleres Mo- lekulargewicht im Bereich von 10 000 bis 1 000 000 Dalton, eher bevorzugt von 100 000 bis 400 000 Dalton, besonders be¬ vorzugt von 100 000 bis 200 000 Dalton auf.
Die Synthese des Methylpyrrolidonchitosans, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, geht von Chito- san aus, das von aus den Schalen von Krustentieren des Meeres (z.B. Krabben, Garnelen, Krill, Hummern, Langusten, Entenmu¬ scheln, Ruderfusskrebsen) , von Insekten, von Pilzen, etwa von Aspergillus oder von Agaricus, oder von Mollusken, etwa von Tintenfischen, stammendem Chitin abgeleitet werden kann. Das Chitosan wird mit Lävulinsäure umgesetzt, wobei die -NH2~Gruppen im Chitosan mit Ketogruppen des Lävulinates reagieren und zu Imingruppen umgewandelt werden. Diese Imingruppen werden zu sekundären Amingruppen reduziert, und die Amingruppen zyklisieren zu Methylpyrrolidongruppen der obigen Formel (II) .
Die Reduktion der Imingruppen zu Amingruppen kann bei¬ spielsweise mittels katalytischer Hydrierung, mittels Natri¬ umborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder mittels Ameisensäure durchgeführt werden. Die Zyklisierung der Amingruppen zu Me¬ thylpyrrolidongruppen kann sogar spontan nach der Reduktion der Imingrupppen eintreten.
Ein solches Verfahren zur Herstellung von Methylpyrro- lidonchitosan aus rohem Chitosan unter Verwendung von freier Lävulinsäure ist in der US-A-5 378 472 offenbart, wobei diese Patentveröffentlichung durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Unter den Eintopfbedingungen von US-A-5 378 472 wird ein Me- thylpyrrolidonchitosan erhalten, in dem typisch ungefähr etwa 30 bis etwa 45 mol% der repetitiven Einheiten R als Methyl- pyrrolidon enthalten (siehe auch die Einträge 3 und 4 in Ta¬ belle 1 und Tabelle 3 in Rinaudo, M., et al., Carbohydrate Polymers 46, Seiten 339-348, 2001) .
Anstelle von freier Lävulinsäure kann ein Ester von Lävulinsäure, so etwa der Methylester, für die Iminbildung verwendet werden.
Das Chitosan kann vorgängig in seinem Molekulargewicht mittels Teilhydrolyse eingestellt werden (siehe z.B. Muzza- relli et al., International Journal of Biological Macromole- cules 16/4, Seiten 177-180, 1994) . Das Chitosan kann in pra- parativem Massstab, ob teilhydrolysiert oder nicht, in Frak¬ tionen aufgetrennt werden, indem das Chitosan in Saure aufge¬ lost wird und der pH dann allmählich erhöht wird, wodurch mit steigendem pH das graduelle Ausfallen von Fraktionen mit sin¬ kendem Molekulargewicht bewirkt wird. Die erhaltenen gefäll¬ ten Chitosanfraktionen können auf ihr mittleres Molekularge¬ wicht und auf ihre Molekulargewichtsverteilung auf bekannte Weise mittels Gelpermeationschromatographie unter Verwendung von etwa N-Acetylglucosamm-Oligomer oder Pullulan als Reten- tionszeiten-Standards, oder unter Verwendung eines "Multi Angle Laser Light Scattering"- (MALLS-) Detektors untersucht werden.
Die Reinigung des Methylpyrrolidonchitosans bezweckt hauptsachlich, überschüssige, nicht umgesetzte Lavulinsaure sowie Salze und andere chemische Verbindungen, die wahrend des Reduktionsschrittes gebildet wurden, zu entfernen. Wenn diese Verbindungen nicht entfernt wurden, wurden sie mit sich selber unter Bildung von schwarzen Pigmenten reagieren. Da die zu entfernenden chemischen Spezies von niedrigem Moleku¬ largewicht sind, wird die Abtrennung leicht mittels Dialyse gegen entsalztes Wasser oder mittels Anionenaustausch oder mittels Entsalzung auf geeigneten chromatographischen Tragern oder mittels Fallung des Polymers bei konstant gehaltenem pH mit Ethanol, die die niedrigmolekularen Verbindungen in Lo¬ sung halt, erzielt.
Die erfindungsgemassen Mundpflegemittel umfassen Me- thylpyrrolidonchitosan in bevorzugt 0,01 bis 2 Gewichtspro¬ zenten, eher bevorzugt in 0,1 bis 1 Gewichtsprozenten, bezo- gen auf das Mundpflegemittel. Die erfindungsgemassen Mundpflegemittel können auf be¬ kannte Weise unter Verwendung von üblichen Zusätzen und/oder Hilfsstoffen, wie sie dem Fachmann gut bekannt sind, herge¬ stellt werden. Ein brauchbarer Ausgangspunkt für ein erfin- dungsgemasses Mundpflegemittel kann ein vorbekanntes Mund¬ pflegemittel umfassend Chitosan sein, wobei anstelle des Chi- tosans eine gleiche Menge Methylpyrrolidonchitosan eingesetzt wird. Die erfindungsgemassen Mundpflegemittel können z.B. in Form einer Kautablette, einer Zahnpasta, eines Zahnpulvers, einer Mundspullosung, eines Zahngels, einer Formulierung ge¬ gen Mundgeruch, eines Kaugummis, einer Speichelersatzflussig- keit oder einer Touchierlosung sein. Bevorzugt sind sie in Form von Kautabletten, Zahnpasten, Zahnpulver, Mundspullosun¬ gen, Formulierungen gegen Mundgeruch, Kaugummis, Speicheler- satzflussigkeiten oder Touchierlosungen.
Um einen physiologisch annehmbaren pH-Wert von etwa 4 bis etwa 7,5 zu erzielen kann eine pharmazeutisch annehmbare Saure wie etwa Salzsaure, Flusssaure, Phosphorsaure oder Milchsäure zugegeben werden. Dies hilft auch, um die -NHa- Gruppen des Methylpyrrolidonchitosans zu protonieren, wodurch seine Loslichkeit erhöht wird. Bevorzugt wird Flusssaure ver¬ wendet, da das Fluorid selber auch als Antikariesagens wirkt.
Für erfindungsgemasse Zahnpasten sind Beispiele für geeignete Scheuermittel Erdalkalimetallphosphate (z.B. Dical- ciumphosphat-dihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Tri- calciumphosphat) , unlösliche Alkalimetallmetaphosphate, fein gemahlene oder kolloidale Kieselgele, Aluminiumhydroxid¬ hydrate, Aluminiumsilikate, Aluminiummagnesiumsilikate und Erdalkalimetallcarbonate. Geeignete Kunststoffe, z.B. PoIy- ethylen, können auch verwendet werden. Diese Scheuermittel können typisch in Mengen von 10 bis 60 Gewichtsprozenten ver¬ wendet werden. Bindemittel oder Verdickungsmittel für Zahn¬ pasten sind gelbildende Agenzien naturlichen oder syntheti¬ schen Ursprungs. Beispiele hierfür sind wasserunlösliche Al- ginate, Carraghenate, Guar-Gum, Tragacanth, wasserlösliche Celluloseether (z.B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose) , Aero- sile und Bentonite. Im Allgemeinen betragt der Anteil Binde¬ mittel 0,5 bis 10 Gewichtsprozente. Beispiele für Weichmacher und Feuchthaltemittel für erfindungsgemasse Zahnpasten sind polyhydroxylische Alkohole wie etwa Glycerin, Propylenglykol, Glucosesirup, Polyethylenglykole, Sorbit, Polypropylenglykole und Polyvinylpyrrolidon. Sie können typisch in Mengen von 10 bis 40 Gewichtsprozenten eingesetzt werden.
Erfindungsgemasse Mundspullosungen sind vorzugsweise wasserige, alkoholische oder gemischt wasserig/alkoholische Losungen. Zusätze und Hilfsmittel für Spullosungen sind bei¬ spielsweise Emulgatoren, Feuchthaltemittel wie oben für Zahn¬ pasten exemplifiziert, Sussstoffe wie etwa Sorbit, Xylit und verschiedene Drogenauszuge.
Erfindungsgemasse Zahngele können als Tragermaterial eine gequollene Mischung aus naturlichen oder synthetischen Hydrokolloiden enthalten. Beispiele hierfür sind Methylcellu¬ lose, Hydroxyalkylcellulosen, Carboxymethylcellulose, wasser- losliche und quellbare Salze von Polyacrylsauren, Algmate,
Carraghenate und Guar-Gum. Die oben erwähnten Feuchthaltemit¬ tel und gewunschtenfalls auch Pigmente können ebenfalls m kleinen Mengen zu der jeweiligen Gelbase hinzugemischt wer¬ den. Erfindungsgemasse Speichelersatzflυssigkeiten können als thixotropes Agens Hydroxyalkylcellulosen wie etwa Hydro- xyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder niedrig substi¬ tuierte Hydroxypropylcellulose umfassen. Die erfmdungsgemas- sen Speichelersatzflussigkeiten können des Weiteren anorgani¬ sche Salze, wie sie für menschlichen Speichel typisch sind, wie etwa NaCl, MgCl∑, CaCl2 und KCl, umfassen; und sie können mittels z.B. einem Dihydrogenphosphat/Hydrogenphosphat- oder Carbonat/Hydrogencarbonat-Puffer auf einen pH-Wert und eine Pufferkapazitat, wie sie für menschlichen Speichel typisch sind, gepuffert werden. Die erfindungsgemassen Speicheler¬ satzflussigkeiten können des Weiteren Feuchthaltemittel wie sie oben für Zahnpasten beschrieben wurden umfassen.
Weitere Beispiele für erfindungsgemasse Mundpflegemit- tel sind Touchierlosungen, Kautabletten, Zahnpulver und For¬ mulierungen gegen Mundgeruch. In Touchierlosungen und Formu¬ lierungen gegen Mundgeruch können als Zusätze die selben Sub¬ stanzen verwendet werden wie in Spullosungen. Zusätze für Kautabletten können Bindemittel und Zucker wie etwa Saccha- rose, Glucose, Lactose oder bevorzugt die nicht-kariogenen Zuckerarten wie etwa Xylit, Mannit oder Sorbit sein.
Die erfindungsgemassen Mundpflegemittel können erfin- dungsgemass bevorzugt durch Zusatz von in Mundpflegemitteln üblichen Aromastoffen und aromatischen Substanzen im Ge- schmack verbessert werden. Beispiele hierfür sind Saccharin, quaternare Ammoniumsaccharinate, Cyclamate, Coumarin, Vanil¬ lin, Pfefferminzol, Krauseminzol, Anisol, Menthol, Anethol, Citrusol oder andere Essenzen wie etwa Apfel-, Eukalyptus¬ oder Krauseminzessenz. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform können die erfin- dungsgemassen Mundpflegemittel auch eine zusätzliche, fur Mundpflegemittel übliche Fluoridquelle wie etwa NaF, KF, NaHFPO3, SnF2 oder TiF4 umfassen. Diese Fluoridquellen sind bekannt. Weitere Beispiele für eine bekannte Fluoridquelle, die in den erfindungsgemassen Mundpflegemitteln verwendet werden können, sind Aminfluoride. Beispiele für Aminfluoride sind in den hiermit durch Bezugnahme eingeschlossenen WO-A- 98/22427, WO-A-01/39737 und DE-PS-1198493 offenbart. Unter den Aminfluoriden ist N,N-Bis (2-hydroxyethyl) aminopropyl-N' - (2-hydroxyethyl) -octadecylamin-dihydrofluorid bevorzugt.
In einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform können die Mundpflegemittel des Weiteren ein in Mundpflegemitteln übliches antibakterielles Agens umfassen. Das bevorzugte an- tibakterielle Agens ist Chlorhexidin oder Chlorhexidin-diglu- conat. Die Menge an antibakteriellem Agens, falls verwendet, kann bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 0,20 Gewichtsprozen¬ ten, bezogen auf das Mundpflegemittel, liegen. In einer ande¬ ren bevorzugten Ausfuhrungsform kann das Gewichtsverhaltnis von Methylpyrrolidonchitosan zu antibakteriellem Agens (ins¬ besondere Chlorhexidin oder Chlorhexidindigluconat) im Be¬ reich von 5 : 1 bis 1 : 1 liegen, und eher bevorzugt betragt es etwa 2 : 1. In einer am meisten bevorzugten Ausfuhrungs¬ form betragen die Mengen an Methylpyrrolidonchitosan und Chlorhexidin (oder Chlorhexidindigluconat) 0,2 beziehungs¬ weise 0,1 Gewichtsprozente, bezogen auf das Mundpflegemittel.
Die Erfindung wird nun unter Bezug auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1: Zahnpasta Zusatz Gewichtsprozent
Methylpyrrolidonchitosan 0,5
Aminfluorid, F~ = 1,4 10
(Olaflur, GABA) Sorbit 25
(Sorbidex NC 16203, Cerestar) Hydroxyethylcellulose 2
(Tylose H 10'0OO P, Clariant)
Titandioxid 1, 5 (Kemira AFDC , Kemira)
Saccharin 0,2
(Saccharin 550X, Oskar Berg) Hydratisiertes Kieselgel 20
(Tixosil 63, Rhodia) Wasser Q.S.
In einer stählernen Mischmaschine, die mit einem Rüh¬ rer und einem Homogenisierer (Rotor/Stator-System) und/oder einem Auflöser ausgerüstet war, werden alle obigen Zusätze zusammengegeben und die Formulierung wird zuerst auf niedri- ger Stufe homogenisiert, bis die Viskosität ansteigt. Dies wird unter Vakuum (etwa 0,6 bar) durchgeführt, um Schaumbil¬ dung und Lufteinschluss während des Mischens zu vermeiden. Sobald die Masse frei von Klumpen ist und die Viskosität zu¬ genommen hat wird die Homogenisierkraft erhöht. Schlussend- lieh, sobald die Masse frei von Klumpen ist und glatt und weich ist, wird der Restdruck des Vakuums auf 0,1-0,2 bar er¬ niedrigt, um die verbleibende Luft zu entfernen. Die Tempera¬ tur muss auf unter 30°C gehalten werden.
Beispiel 2: Zahnpasta Zusatz Gewichtsprozent Methylpyrrolidonchitosan 1,2
Natriumfluorid 0,3095
Sorbit 25
(Neosorb, Roquette)
Aroma freie
(Pfefferminzöl, Krauseminzöl Wahl oder Menthol)
Hydroxyethylcellulose 1,9
(Tylose H 10'0OO P, Clariant)
Titandioxid 1,2
(Kemira AFDC, Kemira)
Natriumsaccharin 0,15
(JMC)
Methylparaben 0,02
(Nipagin M)
Propylparaben 0,18
(Nipasol M)
PEG-40 hydriertes Rizinusöl auf das Aroma
(Cremophor RH 410, BASF) abgestimmt (max. 2
Hydratisiertes Kieselgel 20
(Tixosil 63, Rhodia)
Cocoamidopropylbetain 1,5
(Tego Betain F 50)
Wasser O. S.
Die Formulierung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Beispiel 3: Mundspüllösung Zusatz Gewichtsprozent
Methylpyrrolidonchitosan 0,5 Natriumfluorid 0,0553 (=250 ppm F") Saccharin 0, 07
(Saccharin 550X, Moolsan)
Aroma 0, 2 (Pfefferminzol oder Menthol)
PEG-40 hydriertes Rizinusöl 0,6
(Cremophor RH 410, BASF) Propylenglycol 2,0
(USP, Dow Chemical) Polyaminopropyl Bigυanid 0,05
(Cosmocil CQ, Avecia) Hydroxyethylcellulose 0,05
(Tylose H 10' 000 P, Clariant) Demineralisiertes Wasser Q. S.
Das Wasser wird zu dem Mischkessel zugegeben. Das Pro¬ pylenglycol, das hydrierte Rizinusöl und das Pfefferminzol werden vorgangig gemischt und diese Mischung wird unter Ruh¬ ren dem Wasser zugegeben. Schlussendlich werden die restli¬ chen Zusätze unter Ruhren zugegeben.
Beispiel 4: Speichelersatzflussigkeit
Zusatz Gewichtsprozent
Methylpyrrolidonchitosan 3,00
Hydroxyethylcellulose 1,00
Natriumchlorid 0,042 Kaliumchlorid 0,060
MgCO3.6H2O 0,026
CaCl2.2H2O 0,007
K2HPO4 0,017
Sorbit 20,00 Wasser Q. S. Die Herstellung beinhaltet die Dispersion der Hydroxy- ethylcellυlose in Wasser bei 7O0C unter Verwendung eines Homo-Mischers während 15 Minuten. Danach werden die anorgani¬ schen Salze in der Formulierung aufgelöst. Die Salze werden zugegeben, um die Formulierung an die physikochemischen und organoleptischen Eigenschaften des menschlichen Speichels an¬ zupassen. Schlussendlich wird das Methylpyrrolidonchitosan bei 400C aufgelöst. Die Verpackung der Formulierung wird in steriler Umgebung durchgeführt. Sie ist für eine Anwendung in einzelnen Dosen vorgesehen.
Beispiel 5: Zahngel
Zusatz Gewichtsprozent
Methylpyrrolidonchitosan 2,00
Hydroxyethylcellulose 2,00 Xylit 10,00
Maltit 10,00
Polysorbat-20 0,35
Carvacrol (Aroma) 0,15
Chlorhexidin-digluconat 0,50 Wasser Q.S.
Das Gel wird unter Verwendung eines Homo-Mischers her¬ gestellt, indem die Hydroxyethylcellulose bei 650C während 15 Minuten in Wasser dispergiert wird, dann auf 4O0C abgekühlt wird und die reduzierten Zucker Xylit und Maltit zugegeben werden, wodurch eine klare Lösung erhalten wird. Vorgängig gemischtes Polysorbat-20 und Aroma werden dann hinzugegeben. Das Methylpyrrolidonchitosan, das vorgängig in einer minima¬ len Menge Wasser aufgelöst wurde, wird zugegeben, gefolgt von dem Chlorhexidin-digluconat. Beispiel 6: In vitro-Test von Methylpyrrolidonchitosan gegen Mundbakterien, die in einem Biofilm eingelagert sind
Das Testverfahren beruht auf dem von Guggenheim et al . veröffentlichten Test (Guggenheim, B., et al., J. Dent. Res. 80(1), Seiten 363-370 (2001); Shapiro, S., et al., Caries Res. 36, Seiten 93-100 (2002)) .
Die Biofilme wurden unter Verwendung von Streptococcus mutans OMZ 918, Streptococcus oralis OMZ 607, Veilonella dispar OMZ 493, Actinomyces naeslundii OMZ 745 und Fusobacte- rium nucleatum OMZ als Bakterien und des Weiteren unter Ver¬ wendung von Candida albicans OMZ 110 gezüchtet. Diese Mikro¬ organismen wurden von der Kultursammlung des Institutes für orale Mikrobiologie und allgemeine Immunologie der Universi¬ tät Zürich erhalten.
Die Vorkulturen der Mikroorganismen wurden mittels In¬ kubation bei 37CC auf Columbia-Blutagarplatten, dann bei 37°C auf flüssigem Universalmedium ("FUM"; Guggenheim, B., et al., Infect. Immun. 42, Seiten 459-470, 1983) mit Sörensen-Puffer pH 7,2, enthaltend 0,3 Glucose, hergestellt (für Veilonella dispar wurde auch 1% Natriumlactat zugegeben) .
Methylpyrrolidonchitosan wurde wie in US-A-5 378 472 beschrieben hergestellt.
Gesinterte Hydroxyapatitscheiben von 9 mm Durchmesser wurden für die Züchtung der Biofilme verwendet. Die Scheiben wurden vorgängig mit einer Speichelmembran beschichtet, indem sie während 4 Stunden in Speichel inkubiert wurden. Die memb¬ ranbeschichteten Hydroxyapatitscheiben wurden mit einer ge- mischten Kultur der Mikroorganismen, die durch Mischen von gleichen Volumina von jedem der vorkultivierten Mikroorganis¬ men, die wiederum vorgängig auf OD550 = 1,0 eingestellt worden waren, beimpft. Die Inkubation der beimpften Scheiben war bei 370C während 45 Minuten in einem Kulturmedium, das aus einer Mischung von Speichel und FUM bestand. Nach einer bestimmten Wachstumszeit in Speichel wurde die Inkubation in Intervallen in frischem Kulturmedium wiederholt. Die Scheiben mit den wachsenden Biofilmen wurden in Intervallen Testlösungen des Methylpyrrolidonchitosans ausgesetzt. Eine Vergleichsgruppe von Scheiben wurde in Intervallen reinem Wasser ausgesetzt. Die Biofilme wurden nach 64,5 Stunden geerntet.
Ihre Zusammensetzung wurde mit Kulturtechniken unter Verwendung von entweder Columbia-Blutagarplatten (für die Ge- samtzahlbestimmung) oder unter Verwendung geeigneter Nährme¬ dien zur selektiven Kultivierung der einzelnen Stämme, und mit Auszählen der CFU's unter einem Stereomikroskop analy¬ siert. In Tabelle 1 sind die CFU's der verwendeten Mikroorga¬ nismen in den geernteten Biofilmen gezeigt.
Tabelle 1. CFU's der Mikroorganismen (Mittelwert / Standardabweichung, von drei Ver¬ suchen) in Biofilmen nach Behandlung mit Testlösungen von Methylpyrrolidonchitosan
Getestete Verbin¬ Total A. naes- V. dispar F. nuc S. mutans S. oralis C. albi¬ dung lundii leatum cans
Methylpyrrolidon¬ 1, 6xlO8 / * 6, 2xlOfa / ** 3, 3x10' / * chitosan 8, 9xlO7 2, OxIO6 2, 3xlO7
Vergleich (Was¬ 8, 3xlOa / 6,7xlOö / 8, lxlθb / 1, 0xl0d / 1, 6xlOö / 2, 5xlO4 /
I ser) 9, IxIO7 8,IxIO7 6, 2xlO6 3, 6xlO7 1, OxIO8 1, 7xlO4
Unterhalb der Nachweisgrenze
** Wuchs in den Biofilmen nicht wesentlich
Es ist ersichtlich, dass Methylpyrrolidonchitosan Streptococcus mutans beeinträch¬ tigt.
9 9 -
Die Gesamtzahl der lebenden/toten Mikroorganismen wur¬ den mittels Fluoreszenzfärbung unter Verwendung der Lösung des "LIVE/DEAD® BacLight™ Bacterial Viability Kit" (Molecu- lar Probes B.V., Leiden, Niederlande) bestimmt. Tabelle 2 führt die erhaltenen Ergebnisse auf.
Tabelle 2 Antivitale Wirkung mit Methylpyrrolidonchi- tosan gemäss Analyse mittels Fluoreszenzfärbung, die den Pro¬ zentsatz an lebenden Bakterien in den Biofilmen nach der Be¬ handlung anzeigt
Figure imgf000023_0001

Claims

Patentansprüche
1. Mundpflegemittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Polymer mit repetitiven Einheiten der folgenden Formel (D :
Figure imgf000024_0001
(D
umfasst, in welcher repetitiven Einheit (I) R -HH2, -NHCOCH3 oder R' bedeutet, wobei mindestens 90 mol% der R' Methylpyr- rolidongruppen der folgenden Formel (II) :
Figure imgf000024_0002
:n:
sind.
2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass in 0,5 bis 60 mol%, bevorzugt in 0,5 bis 20 mol% der repetitiven Einheiten R Methylpyrrolidongruppen der obigen Formel (II) bedeutet. - 2 A -
3. Mundpflegemittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das mittlere Molekulargewicht des Poly¬ meren 10 000 bis 1 000 000 Dalton, bevorzugt 100 000 bis 400 000 Dalton und besonders bevorzugt 100 000 bis 200 000 Dalton beträgt.
4. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,01 bis 2 Gewichtsprozente, bevorzugt 0,1 bis 1 Gewichtsprozent Polymer, bezogen auf das Mundpflegemittel, umfasst.
5. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es eine zusätzliche Fluorid- quelle, insbesondere ein Aminfluorid, umfasst.
6. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das Aminfluorid N,N-Bis (2-hydroxye- thyl) aminopropyl-N' - (2-hydroxyethyl) -octadecylamin-di- hydrofluorid ist.
7. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein antibakterielles Agens umfasst .
8. Mundpflegemittel nach Anspruch 7, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das antibakterielle Agens Chlorhexidin oder Chlorhexidin-digluconat ist.
9. Mundpflegemittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es das antibakterielle Agens in einer Menge von 0,05 bis 0,2 Gewichtsprozenten, bezogen auf das Mundpflegemittel, umfasst.
10. Mυndpflegemittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Methylpyrro- lidonchitosan zu antibakteriellem Agens im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 1 liegt und bevorzugt etwa 2 : 1 ist.
11. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in Form einer Kautablette, einer Zahnpasta, eines Zahn¬ pulvers, einer Mundspüllösung, eines Zahngels, einer Formu¬ lierung gegen Mundgeruch, eines Kaugummis, einer Speicheler¬ satzflüssigkeit oder einer Touchierlösung.
12. Verwendung des Polymers wie in Anspruch 1 defi¬ niert zur Herstellung eines Mundpflegemittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Karies.
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