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WO2006003974A1 - 環状ジアミン誘導体の製造法 - Google Patents

環状ジアミン誘導体の製造法 Download PDF

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Publication number
WO2006003974A1
WO2006003974A1 PCT/JP2005/012041 JP2005012041W WO2006003974A1 WO 2006003974 A1 WO2006003974 A1 WO 2006003974A1 JP 2005012041 W JP2005012041 W JP 2005012041W WO 2006003974 A1 WO2006003974 A1 WO 2006003974A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
compound
lower alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/012041
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Ayako Tosaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to US11/631,397 priority Critical patent/US7576203B2/en
Priority to JP2006528788A priority patent/JPWO2006003974A1/ja
Priority to EP05765196A priority patent/EP1767527A4/en
Publication of WO2006003974A1 publication Critical patent/WO2006003974A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate useful for the production of a cyclic diamine derivative and a method for producing a cyclic diamine compound using the same.
  • Acyl coenzyme A cholesterol monotransferase is an enzyme that catalyzes the synthesis of cholesterol to cholesterol ester and plays an important role in cholesterol metabolism and gastrointestinal absorption. .
  • ACAT activity of the ACAT present in the small intestine and liver, and many studies on ACAT inhibitors have been conducted so far.
  • A represents NH, O or S, ⁇ to represents CH or any one thereof represents N, and R a represents a lower alkylthio group, a lower alkoxy group or a halo lower alkoxy group, a lower alkoxy group.
  • R b , R e , R d represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a halo lower alkyl group, a halo lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group , Lower alkoxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group, lower alkyl carbo- Represents an alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a nitro group or a cyano group, m represents 1 or 2, and n represents an integer of 1 to 6. ] It has been found that it is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis. (See Patent Document 1).
  • Patent document 1 Refer to pamphlet of International Publication No. 98Z54153
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 8-25974
  • An object of the present invention is to provide a method for synthesizing the cyclic diamine derivative (4), which is an ACAT inhibitor, or a salt thereof in an industrially advantageous manner.
  • A represents NH, O or S, wi to W 4 represent CH or any one thereof represents N
  • R 1 represents a lower alkylthio group
  • R 2 and R 4 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a halo lower alkyl group, a lower lower alkoxy group, and a lower alkoxy lower alkyl group.
  • R 5 represents a sulfo-loxy group
  • R 6 represents a halogen atom
  • R 7 represents a halogen atom
  • R 8 represents an acyloxy group
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 6. .
  • the present invention provides a 2-hydroxyacetylaminoviridine compound represented by the above formula (1).
  • the present invention further comprises reacting a 2-hydroxyacetylaminoviridine compound represented by the formula (1) with a piperazine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof in the presence of a phosphorus compound.
  • the present invention provides a process for producing a cyclic diamine derivative represented by the formula (4) or a salt thereof.
  • the present invention is represented by the formula (2) by converting the hydroxyl group of the 2-hydroxyacetylaminoviridine compound represented by the formula (1) into a sulfo-oxy group.
  • a 2-sulfo-oxyacetylaminopyridine compound is reacted with a piperazine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof, or the sulfo-loxy group of the sulfo-loxy compound (2) is substituted with a halogen atom.
  • Substituted into a 2-haloacetylaminoviridine compound represented by the formula (2 ′) and then reacted with a piperazine derivative (3), represented by the formula (4).
  • a method for producing a cyclic diamine derivative or a salt thereof is provided.
  • the present invention also provides a 2-sulfo-loxycetylaminoviridine compound represented by the formula (2).
  • the 2-hydroxyacetylaminoviridine compound (1) of the present invention can be efficiently produced from 3-amino-2, 4-zino and oral geno-6-methylpyridine (5).
  • the cyclic diamine derivative (4) or a salt thereof can be produced in one step or in two to three steps. That is, according to the method of the present invention, the compound (2 ′) is difficult to separate. Since no product is contained, purification of the final cyclic diamine compound (4) or a salt thereof is simplified and the impurity profile can be easily managed. Further, a high-purity cyclic diamine derivative (4) or a salt thereof can be obtained in a good yield in a short step (one step).
  • FIG. 1 is an analytical chart showing the HPLC purity of ⁇ - [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridine-3-yl] -2-bromoacetamide (upper figure: produced by the method of the present invention) Compound, lower figure: compound produced by comparative example).
  • the lower alkyl in the substituents represented by R 1 R 2 , R 3 and R 4 and the lower alkyl part in the lower alkoxy are linear, branched or cyclic having 1 to 6 carbon atoms.
  • a hydrocarbon group is meant.
  • Examples of the lower alkylthio group represented by R 1 include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, a cyclopropylthio group, a cyclopropylmethylthio group, an n-butylthio group, and a cyclohexylthio group. Groups and the like.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 2 , R 3 , and R 4 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, and the like, and examples of the lower alkoxy group include For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, cyclopropylmethyloxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, cyclobutyloxy
  • Examples of the lower alkoxy carbo yl group include a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, an n-propoxy carboxy group, a tert-butoxy carbo ol group and the like.
  • halo lower alkyl group examples include a trifluoromethyl group and a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • the halo lower alkoxy group includes
  • difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group and the like can be mentioned
  • examples of lower alkoxy lower alkyl group include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyethyl group and the like.
  • the lower alkoxy lower alkoxy group examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, and an ethoxyethoxy group.
  • Examples of the hydroxy lower alkyl group include a hydroxymethyl group, 2- Hydroxyethyl group, 2-hydro Xyl-2,2 dimethylethyl group, 3-hydroxy (n-propyl) group, and the like.
  • Examples of the hydroxy lower alkoxy group include 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxy (n-propoxy) group, and the like.
  • Examples of the carbonyl group include an acetyl group, propionyl group, and petityl group.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, an n -propylthio group, and an isopropylthio group.
  • the sulfiel group examples include a methyl sulfiel group, an ethyl sulfiel group, an n-propyl sulfiel group, and an isopropyl sulfiel group.
  • the lower alkyl sulfo group includes a methyl sulfo group and an ethyl sulfo group. , N-propylsulfol group, isopropylsulfol group, etc.
  • Examples of the halogen atom represented by R 2 , R 3 , and R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the sulfo-oxy group represented by R 5 include alkyl sulfo-oxy groups, aryl sulfo-oxy groups, etc., and examples of alkyl sulfo-oxy groups include methane sulfo-oxy groups, chloromethane sulfo-oxy groups, and the like.
  • Group, ethanesulfoloxy group, and propanesulfoloxy group, and examples of the arylsulfoloxy group include benzenesulfoloxy group, p-toluenesulfoloxy group, and the like.
  • the halogen atom represented by R 6 and R 7 is a force including a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom and a bromine atom.
  • acyl in the acyloxy group represented by R 8 include acetyl, propionyl, benzoyl and the like.
  • n is a force indicating an integer of 1 to 6
  • m is preferably 1
  • n is preferably 2 or 3.
  • Step A Compound (1) is reacted with piperazine derivative (3) or a salt thereof in the presence of a phosphorus compound (step A-1).
  • Step B-1 after exchanging the hydroxyl group of compound (1) with a leaving group to give compound (2) (step B-1), Alternatively, this is further halogenated to give the compound (2 ′) (step B-3), and then reacted with the piperazine derivative (3) or a salt thereof (step B-2 or step B-4).
  • Phosphorus compounds used in this step include phosphine reagents used in Mitsunobu reaction, phosphine reagents and azo reagents, or ethylenedicarboxylic acids such as dimethyl maleate, N, N, ⁇ ', ⁇ , and -tetramethyl fumarate.
  • phosphine reagents used in Mitsunobu reaction
  • phosphine reagents and azo reagents or ethylenedicarboxylic acids such as dimethyl maleate, N, N, ⁇ ', ⁇ , and -tetramethyl fumarate.
  • ethylenedicarboxylic acids such as dimethyl maleate, N, N, ⁇ ', ⁇ , and -tetramethyl fumarate.
  • phosphorus reagent such as a reagent reagent
  • a phosphorylide reagent a phosphorylide reagent.
  • Preferred embodiments of this step include: 1) In the presence of an ethylenedicarboxylic acid reagent such as a phosphine reagent and an azo reagent or dimethyl maleate, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ , and -tetramethyl fumarate.
  • an ethylenedicarboxylic acid reagent such as a phosphine reagent and an azo reagent or dimethyl maleate, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ , and -tetramethyl fumarate.
  • compound (1), piperazine derivative (3) or a salt thereof, and a phosphine reagent are dissolved in a reaction solvent, and an azo reagent or ethylenedicarboxylic acid reagent is added thereto to add alcohol.
  • the reaction can be carried out for 2 hours to 1 day at 0 ° C. to 100 ° C., preferably at room temperature to 80 ° C. in a Gon or nitrogen atmosphere.
  • Examples of the phosphine reagent used in this reaction include trialkylphosphine such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, tricyclohexylphosphine, and triphenylphosphine.
  • Examples include triarylphosphine such as phosphine and diphenylphosphinopolystyrene, among which trimethylphosphine, tributylphosphine, and triphenylphosphine are preferable.
  • azo-type reagent examples include jetyl diazolate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide) (TMAD), 1,1,-(azodicarbol) dipiperidine. (ADDP), 1,1'-azobis (N, N-diisopropylformamide) (TIPA), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-teto Lazocine 2,5 dione (DHTD) and the like, and jetyl azodicarboxylate is particularly preferable.
  • DEAD jetyl diazolate
  • TMAD 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide)
  • DHTD 1,1,-(azodicarbol) dipiperidine.
  • jetyl azodicarboxylate is particularly preferable.
  • reaction solvent N, N dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, benzene, black benzene, toluene, black form, methylene chloride, etc. may be used.
  • DMF N dimethylformamide
  • tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile are preferred, and DMF and tetrahydrofuran are particularly preferred.
  • the compound (1), the piperazine derivative (3) or a salt thereof and a phosphomulide reagent are dissolved in a reaction solvent, and an atmosphere of argon or nitrogen is used at room temperature to 120 ° C, preferably The reaction can be carried out at 80 ° C. to 100 ° C. for 2 hours to 12 hours.
  • Phospho-umilide reagents used in this reaction include alkanoylmethylenetrialkylphosphorane, alkanoylmethylenetriarylphosphorane, alkoxycarbonylmethyltrialkylphosphorane, alkoxycarbonylmethylenetriarylphosphorane. Orchid, cyanomethylene trialkylphosphorane, cyanomethylenetriarylphosphorane, and the like.
  • examples of the trialkyl include trimethyl, triethyl, tripropyl, triisopropyl, tributyl, triisobutyl, tricyclohexyl, and the like.
  • the triaryl include triphenyl, diphenylpolystyrene, and the like.
  • a phosphorous halide reagent is produced in the reaction system by reacting the compound (1), piperazine derivative (3) or a salt thereof with a phosphorous halide reagent in the presence of a base.
  • a method may be used.
  • Examples of the phospho-umhalide reagent used in this case include (cyanmethyl) trialkylphosphonumide, (cyanmethyl) triarylphosphonumide, (alkylcarbonylmethyl) trialkylphospho- Ammuno, Ride, (Alkylcarbomethyl) triarylphosphonoumide, (Alkoxycarbomethyl) trialkylphosphomumono, Ride, (Alkoxycarbomethyl) triarylphosphomuno, Ride etc. are mentioned.
  • (cyanmethyl) trialkylphosphomunolide, (lide), (cyanmethyl) triarylphosphomum halide are the corresponding halogenated alkyls. It can be prepared by reacting cetonitrile with the corresponding trialkylphosphine or triarylphosphine (tetrahedron, 57 ⁇ , 5451–5454, 2001); for others, the corresponding alkanoylhalomethyl, alkoxy It can be prepared by reacting carbohalohalomethyl with the corresponding trialkylphosphine or triarylphosphine in the same manner.
  • trialkylphosphine and triarylphosphine used here are the same as those shown in Method A. Trimethylphosphine, tributylphosphine, and triphenylphosphine are preferred, and trimethylphosphine is particularly preferred.
  • alkanoyl examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • alkoxy alkoxides preferred by acetyl and propiol include methoxy, ethoxy, propoxy, Butoxy and the like can be mentioned, and among these, methoxy, ethoxy and butoxy are preferable.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Bases include triethylamine, N, N diisopropylethylamine, 1,4 diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5,4,0] undecar 7 DBU), 1, 5 diazabicyclo [4, 3, 0] nona 5 hen (DBN) and other organic bases, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldi
  • examples include inorganic bases such as silazide, among which N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, lithium diisopropylamide, and potassium hexamethyldisilazide are preferred, especially N, N diisopropylethylamine. Potassium carbonate is preferred.
  • reaction solvent dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, DMF, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propio-tolyl and the like are preferable, and propio-tolyl is particularly preferable.
  • the piperazine derivative (3) or a salt thereof can be produced by the method described in International Publication Nos. 98Z54153 and 03 Z057675 or a method analogous thereto.
  • the piperazine derivative (3) or a salt thereof used in the above reaction is preferably a salt of the piperazine derivative (3) from the viewpoint of improving the yield.
  • a salt of the piperazine derivative (3) examples thereof include hydrochloride, bromate, iodate, methanesulfonate, trifluoroacetate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc., and iodate is particularly preferable.
  • the compound (2) can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound (1) into a sulfo-oxy group.
  • the compound (2) obtained here is also a novel compound not described in any literature.
  • the reaction can be performed using a reagent such as a sulfonic acid esterifying agent.
  • a sulfonic acid esterifying agent for example, the compound (1) is dissolved in a solvent, and a sulfonic acid esterifying agent is added in the presence or absence of a base.
  • the reaction may be performed at 0 to 60 ° C, more preferably at 0 ° C to room temperature for 0.5 to 10 hours.
  • Suitable sulfonic acid esterifying agents include, for example, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, benzenesulfonic acid chloride, and p-toluenesulfonic acid chloride.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, alkali carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and the like. Examples include alkali metal hydrogen carbonates.
  • Tetrahydrofuran, acetonitrile, DMF, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, toluene, dimethyl sulfoxide and the like may be used as the solvent.
  • Compound (2 ′) can be obtained by halogen substitution of the sulfo-loxy group of compound (2).
  • compound (2) is dissolved in a solvent, and the reaction is carried out in the presence of a halide salt, preferably at 0 to 60 ° C, more preferably at 0 ° C to room temperature, for 0.5 to 10 hours. Is preferred.
  • halogenated salt examples include metal halide salts such as lithium iodide, lithium bromide, lithium chloride, sodium iodide, sodium bromide, sodium chloride sodium salt, tetramethylammonium iodide, Tetramethylammonium bromide, salt, tetramethylammonium bromide, yowi tet Raethyl ammonium, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride Tetraalkylammonium quaternary salts such as benzyltrimethylammonium iodide, benzyltrimethylammonium bromide, and benzyltrimethylammonium chloride. Lithium and sodium bromide are preferred, and sodium bromide is particularly preferred.
  • Compound (2 ') can also be obtained by halogenating the hydroxyl group of compound (1) (B-5).
  • the compound (2 ′) can be obtained by dissolving the compound (1) in a solvent and freezing the halogenating agent in the presence or absence of a base.
  • the reaction may be performed at 0 to: LOO ° C, more preferably at 0 ° C to 60 ° C for 0.5 to 10 hours.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, disalt triphenylphosphine, dibromide triphenylphosphine, triphenylphosphite dichloride, triphenylphosphite dibromide, and three odors.
  • Phosphorus chloride salt thiol, triphenylphosphine and tetrasalt carbon, triphenylphosphine and carbon tetrabromide, triphenylphosphine and N-bromosuccinimide, methanesulfonyl chloride and 4-dimethylamino
  • chlorine-containing agent or bromine-containing agent such as pyridine are triphenylphosphine and N-bromosuccinimide.
  • dichloromethane chloroform
  • benzene toluene
  • tetrahydrofuran pyridine
  • DMF dimethyl methoxysulfoxide
  • the compound (2 ') produced by such a method has significantly improved impurities compared to the compound (e) produced by the production method 1 or 2 described above. (See comparative example). Therefore, according to the method B of the present invention (step B-l, step B-3, step B-4), the impurity profile is easier to manage than the conventional method, and the high-purity target substance is more efficient. Manufacturing becomes possible
  • a cyclic diamine derivative or a salt thereof can be produced by reacting compound (2) or compound (2 ′) with a piperazine derivative (3) or a salt thereof in the presence or absence of a base. I'll do it.
  • the reaction is carried out in a solution of compound (2) or compound (2 ′) in the presence or absence of a base, pipera This is carried out by covering the gin derivative (3) or a salt thereof and alkylating the amino group.
  • the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N diisopropylethylamine. , 1, 8 Diazabicyclo [5. 4. 0] — Use organic bases such as 7 undecene (DBU), 1, 4 Diazabicyclo 1 [2.2.2] Octane (DABC 0), N, N dimethylaline, etc. be able to. Carbonic power is particularly preferable.
  • acetonitrile As the solvent, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, DMF or the like can be used, and if necessary, these water-containing solvents can be used. In particular, acetonitrile is preferred.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 80 ° C., preferably at room temperature, for 0.5 hour to 1 day.
  • the 2-hydroxyacetylaminoviridine compound (1) can be produced, for example, by Step 1 and Step 1.
  • Acetylamide compound (6) is obtained by acylating 6-methylpyridine (5) with amino acid derivative (7) in the presence of a base in a solution in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, potassium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, and the like.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium, especially N, N dimethylaline.
  • examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • methylene chloride chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethyl acetate, benzene, toluene, etc., preferably 0-80 ° C, more preferably Is preferably carried out at 0 ° C. to room temperature for 0.5 hours to 1 day.
  • Compound (1) can be obtained by converting the halogen atom of acyloxycetylaminopyridine compound (6) into a lower alkylthio group and removing the acyloxy group together.
  • this reaction is carried out by adding sodium lower acid to a solution of compound (6) and 18 crown-6.
  • This can be carried out by preparing a solution of an alkylthioalkoxide or an organic solvent or water thereof.
  • Sodium lower alkylthioalkoxide is preferably used in an amount of 2.5 to 20 times equivalent to compound (6).
  • 18 Crown-6 uses 0.05 to 0.5 times equivalent in compound (6). Is preferred.
  • the solvent examples include isopropyl alcohol, dimethyl sulfoxide, DMF, N-methylpyrrolidone, toluene and the like, and dimethyl sulfoxide is particularly preferable.
  • the reaction is preferably performed at room temperature to 150 ° C, more preferably 70 to 85 ° C, for 1 hour to 1 day.
  • the reaction solution was cooled with water, 1350 mL of water and 1350 mL of black mouth form were added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 675 mL of black mouth form.
  • the organic layers were combined, washed with 2025 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was charged with 135 mL of methanol and 1350 mL of water, and stirred at an internal temperature of 23 to 25 ° C. for 1.5 hours.
  • the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water. It was.
  • the crude product was obtained by drying at room temperature.
  • the reaction mixture was partitioned by adding 1N hydrochloric acid (30 mL) and ethyl acetate (30 mL), and the organic layer was extracted with 1N hydrochloric acid (15 mLX2).
  • the aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2), and 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 8-9.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Amberlyst A-26 (50 g) was packed in a column tube, and washed sequentially with ImolZL aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) and distilled water (300 mL). Next, after passing through an ImolZL aqueous sodium iodide solution (lOOmL), it was washed successively with methanol (200 mL) and acetone (300 mL) and dried.
  • ImolZL hydrochloric acid (10 mL) and ethyl acetate (3 OmL) were added to the reaction solution, and the aqueous layer was separated. Further, the organic layer was extracted with 1 molZL hydrochloric acid (1 OmL ⁇ 2). The aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), and then an aqueous solution of ImolZL sodium hydroxide was added to PH8-9 and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the precipitated crystals (triethylamine hydrochloride) were filtered off and washed with DMF (195 mL). The filtrate and the washing solution were combined, 51.8 g (503.5 mmol) of sodium bromide was added, and the reaction solution was heated and stirred at an internal temperature of 55 to 60 ° C. for 3 hours. 650 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at an internal temperature of 21 to 25 ° C for 2 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, then blown and dried, and the crude product was heated and dissolved in 500 mL of methanol, and the reaction solution was cooled.
  • the precipitated crystals were separated by filtration, washed with a mixed solvent (600 mL) of acetonitrile and water (1: 1), and further washed with water (200 mL). 40 Blow-dry at ⁇ 50 ° C, 2— [4 -— [2 (benzimidazole-2-ylthio) ethyl] piperazine 1 yl] —N— [2, 4 Bis (methylthio) 6 Methylpyridine 3-yl ] 75 g of acetamide (99% yield) were obtained as colorless crystals.
  • FIG. 1 shows a purity comparison chart of the compound obtained in Example 4 and the compound obtained in Comparative Example by high performance liquid chromatography.
  • High-speed liquid chromatography (HPLC) measurement equipment and conditions are as shown below.
  • the compound produced according to the present invention has significantly reduced impurities compared to the compound produced according to the comparative example, and is suitable for a large amount and a stable supply of the drug substance.

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Abstract

　ＡＣＡＴ阻害剤である環状ジアミン誘導体（４）又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する。 　式（１）で示される２－ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物、化合物（１）より、１）工程Ａ－１、２）工程Ｂ－１、Ｂ－２、３）工程Ｂ－１、Ｂ－３、Ｂ－４により式（４）で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法。 【化１】

Description

明 細 書
環状ジァミン誘導体の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、環状ジァミン誘導体の製造に有用な中間体及びこれを用いた環状ジァ ミン化合物の製造法に関する。
背景技術
[0002] ァシル コェンザィム A コレステロ一ノレ ァシルトランスフェラーゼ（AC AT)は、コ レステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロ ールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たす。近年、小腸や肝臓に存在す る当該 ACATの活性を阻害することにより血中コレステロールの上昇を有効に抑制 できることが明らかにされ、これまでに多くの ACAT阻害剤に関する研究が進められ ている。
[0003] 本出願人は、血管壁に存在する ACATに着目し、これを選択的に阻害する物質に ついて研究を進めた結果、環状ジァミン構造を有するァゾール系化合物、中でも下 記式 (4，）:
[0004] [化 1]
( ）
Figure imgf000003_0001
[0005] 〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 ^〜 は CH又はそのいずれか 1つが Nを示し、 Raは低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基又はハロ低級アルコキシ基、低級アル コキシ低級アルコキシ基を示し、 Rb、 Re、 Rdは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ 低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ 基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボ- ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル 基、ニトロ基又はシァノ基を示し、 mは 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す。〕 で表される環状ジァミン誘導体又はその塩力 副作用が少なぐ水溶性に富み且つ 経口吸収性に優れ、高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見出し 、先に国際出願した (特許文献 1参照)。
[0006] 斯カる出願においては、下記に示す製造法 1 (実施例 24)及び製造法 2 (実施例 8 8)により、環状ジァミン誘導体 (4' )を製造する方法が記載されており、化合物 (a)か ら化合物 (c)までを特許文献 2に記載の方法に準じて、化合物 (e)を製造することが 記載されている。し力しながら、この方法では、出発物質である化合物（a)の塩素原 子の反応性が高ぐメタノール中、低級アルキルチオ基の導入反応の際、 4位 (又は 2 位）にメトキシ基が導入されたィ匕合物が副生する、さらに次の低級アルキルチオ基が 導入された-トロピリジン (b)における-トロ基の還元反応では、ニトロ基の還元と共 に一部アルキルチオ基が脱離した副生成物を伴ったアミン体 (c)が生じ、これより得 られる化合物 (e)において、分離困難な不純物が混在する等の問題があった。
[0007] また、製造法 2においては、化合物 (m)から反応中間体 (n)を経て (o)と反応させ 目的化合物 (P)に至る工程において、 (n)が不安定であり、アジリジ -ゥム中間体が 形成され、副生成物を与えるという問題があった。
[0008] 医薬原薬の製造にお!、ては、安定供給と共に各製造工程における不純物の合理 的且つ効率的な制御が要求され、これら副生成物混在は最終的には医薬原体の不 純物プロファイルの管理へと発展する。
[0009] [化 2]
Brハ COBr
(d)
Figure imgf000005_0001
p
I^NH ('BuOC )20 MsCl Oc
f^NBoc f^NBoc
HO H0〜
(り (g) (h)
(e)
Figure imgf000005_0002
製造法 2
Figure imgf000005_0003
特許文献 1：国際公開第 98Z54153号パンフレット参照
特許文献 2：特公平 8 - 25974号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、 ACAT阻害剤である環状ジァミン誘導体 (4)又はその塩を工業的に有 利に合成する方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、以下の反応式で示さ れるように、 3—ァミノ一 2, 4—ジハロゲノ一 6—メチルピリジン（5)を出発原料として 得られる新規な 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジンィ匕合物（1)を経由する方法によ れば、種々の環状ジァミン誘導体 (4)又はその塩が高収率且つ高純度で製造できる ことを見出し、発明を完成した。
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[工程 1 ] R8^COR9
(7)
Figure imgf000006_0002
[0013] 〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 wi〜W4は CH又はそのいずれか 1つが Nを示し、 R1は低級アルキルチオ基を示し、 R2、 R4は水素原子、ハロゲン原子、低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハ 口低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキ シ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボ -ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ二 ル基、ニトロ基又はシァノ基を示し、 R5はスルホ -ルォキシ基を示し、 R6はハロゲン原 子を示し、 R7はハロゲン原子を示し、 R8はァシルォキシ基を示し、 mは 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す。〕
[0014] すなわち、本発明は、上記式（1)で示される 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジンィ匕 合物を提供するものである。
[0015] また本発明は、式（1)で表される 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジン化合物に、リン 化合物の存在下、式（3)で表されるピぺラジン誘導体又はその塩を反応させることを 特徴とする、式 (4)で表される環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法を提供するも のである。
[0016] また、本発明は、式（1)で表される 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジンィ匕合物の水 酸基をスルホ-ルォキシ基に変換して、式（2)で表される 2—スルホ-ルォキシァセ チルァミノピリジン化合物とし、これに式（3)で表されるピぺラジン誘導体又はその塩 を反応させるか、或いはスルホ-ルォキシ化合物（2)のスルホ -ルォキシ基をハロゲ ン置換して、式（2' )で表される 2—ハロアセチルアミノビリジンィ匕合物とした後、ピぺ ラジン誘導体 (3)を反応させることを特徴とする、式 (4)で表される環状ジァミン誘導 体又はその塩の製造法を提供するものである。
[0017] また本発明は、式（2)で表される 2—スルホ -ルォキシァセチルアミノビリジン化合 物を提供するものである。
発明の効果
[0018] 本発明の 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジン化合物（1)は、 3—アミノー 2, 4—ジ ノ、口ゲノ— 6—メチルピリジン（5)から効率よく製造できる。そして、当該化合物を用い ることにより、 1工程或いは 2〜3工程にて環状ジァミン誘導体 (4)又はその塩を製造 することができる。すなわち、本発明の方法によれば、化合物（2' )が分離困難な副 生成物を含まないため、最終物である環状ジァミン化合物 (4)又はその塩の精製が 簡便となり不純物プロファイルの管理が容易になる。また、短工程（1工程)で高純度 の環状ジァミン誘導体 (4)又はその塩を良好な収率で得ることができる。
図面の簡単な説明
[0019] [図 1]Ν—[2, 4—ビス（メチルチオ）ー6—メチルピリジンー3—ィル ]ー2—ブロモア セトアミドの HPLC純度を示す分析チャートである（上図:本発明方法で製造された 化合物、下図：比較例により製造された化合物)。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明における化学式中、 R1 R2、 R3及び R4で示される置換基中の低級アルキル 及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は直鎖、分岐鎖或いは環状の炭素 数 1〜6の炭化水素基を意味する。
[0021] R1で示される低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基 、 n—プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメ チルチオ基、 n—プチルチオ基、シクロへキシルチオ基等が挙げられる。
[0022] R2、 R3、 R4で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n— プロピル基、 tert—ブチル基、イソプロピル基等が挙げられ、低級アルコキシ基として は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキ シ基、シクロプロピルメチルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロへキシルォキシ 基、シクロペンチルォキシ基、シクロブチルォキシ基等が挙げられ、低級アルコキシ カルボ-ル基としては、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n—プ 口ポキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基等が挙げられ、ハロ低級アルキ ル基としては、例えば、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基等が挙 げられ、ハロ低級アルコキシ基としては、例えば、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメ トキシ基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルキ ル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基等が挙 げられ、低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシメトキシ基、エト キシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、ヒドロキシ低級 アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロ キシ—2, 2 ジメチルェチル基、 3 ヒドロキシ (n—プロピル)基等が挙げられ、ヒド ロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、 2 ヒドロキシエトキシ基、 3 ヒドロキシ (n プロホキシ）基等が挙げられ、低級アルキルカルボニル基としては、例えば、ァセ チル基、プロピオニル基、プチリル基等が挙げられ、低級アルキルチオ基としては、メ チルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ 、低級アルキルスルフィエル基としては、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィエル 基、 n プロピルスルフィエル基、イソプロピルスルフィエル基等が挙げられ、低級ァ ルキルスルホ -ル基としては、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 n—プロピ ルスルホ -ル基、イソプロピルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0023] R2、 R3、 R4で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子又は 臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
[0024] R5で示されるスルホ-ルォキシ基としては、例えばアルキルスルホ-ルォキシ基、 ァリールスルホ -ルォキシ基等が挙げられ、アルキルスルホ-ルォキシ基としては、 例えばメタンスルホ-ルォキ基、クロロメタンスルホ-ルォキシ基、エタンスルホ-ル ォキシ基、プロパンスルホ-ルォキシ基が挙げられ、ァリールスルホ-ルォキシ基とし ては、例えばベンゼンスルホ-ルォキシ基、 p トルエンスルホ -ルォキシ基等が挙 げられる。
[0025] R6及び R7で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙 げられる力 好ましくは、塩素原子及び臭素原子である。
[0026] R8で示されるァシルォキシ基における「ァシル」としては、例えばァセチル、プロピ ォニル、ベンゾィル等が挙げられる。
[0027] また、 mは 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す力 mは 1、 nは 2又は 3が好ましい。
[0028] 本発明によれば、化合物（1)より、以下に示すように、 1工程 (A法)又は 2〜3工程（
B法）にて、環状ジァミン誘導体 (4)又はその塩を製造することができる。尚、化合物（
1)は、文献未記載の新規化合物である。
A法:ィ匕合物（1)に、リン化合物の存在下、ピぺラジン誘導体（3)又はその塩を反 応させる（工程 A— 1)。
B法、化合物（1)の水酸基を脱離基に交換して化合物（2)とした後（工程 B— 1)、 或いは更にこれをハロゲン化して化合物（2' )とした後（工程 B— 3)、ピぺラジン誘導 体（3)又はその塩と反応させる（工程 B— 2又は工程 B— 4)。
以下、各製造工程ごとに説明する。
[0029] (1)A法
[工程 A - 1]
本工程で用いられるリンィ匕合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当 該ホスフィン試薬とァゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、 N, N, Ν' , Ν，ーテトラメチ ルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬カゝらなるリン試薬、ホスホ-ゥムイリド試 薬等が挙げられる。
[0030] 本工程の好ましい態様としては、 1)ホスフィン試薬とァゾ系試薬又はマレイン酸ジメ チル、 Ν, Ν, Ν' , Ν，ーテトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存 在下に、ピぺラジン誘導体（3)又はその塩を反応させる方法 (第 1法）、 2)ホスホニゥ ムイリド試薬の存在下、ピぺラジン誘導体 (3)又はその塩を反応させる方法 (第 2法） が挙げられる。
[0031] 第 1法は、化合物（1)、ピぺラジン誘導体 (3)又はその塩及びホスフィン試薬を反 応溶媒に溶解し、これにァゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アル ゴン又は窒素雰囲気下、 0°C〜100°C、好ましくは、室温〜 80°Cで、 2時間〜 1日間 反応させること〖こより行うことができる。
[0032] 本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリェチ ルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン 、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及 びトリフエニルホスフィン、ジフエニルホスフイノポリスチレン等のトリァリールホスフィン が挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフエ-ルホスフィン が好ましい。
[0033] ァゾ系試薬としては、例えばァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD)ァゾジカルボン酸 ジイソプロピル、 1, 1，—ァゾビス（N, N—ジメチルホルムアミド）（TMAD)、 1, 1，— (ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（ADDP)、 1, 1 'ーァゾビス（N, N—ジイソプロピル ホルムアミド）（TIPA)、 1, 6—ジメチルー 1, 5, 7—へキサヒドロ一 1, 4, 6, 7—テト ラゾシン 2, 5 ジオン（DHTD)等が挙げられ、特にァゾジカルボン酸ジェチルが 好ましい。
[0034] 反応溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ァセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸ェチル、ベンゼン、クロ口ベンゼン、 トルエン、クロ口ホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも DMF、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ァセトニトリルが好ましぐ特に DMF、テトラヒドロフランが好まし い。
[0035] 第 2法は、化合物（1)、ピぺラジン誘導体（3)又はその塩及びホスホ-ゥムイリド試 薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜 120°C、好ましくは、 8 0°C〜100°Cで、 2時間〜 12時間反応させることにより行うことができる。
[0036] 本反応で用いられるホスホ-ゥムイリド試薬としては、アルカノィルメチレントリアルキ ルホスホラン、アルカノィルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボ二ルメチ レントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボ二ルメチレントリアリールホスホラン、シ ァノメチレントリアルキルホスホラン、シァノメチレントリアリールホスホラン等が挙げら れる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリェチル、トリプロピル、トリイソプロピ ル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロへキシル等が挙げられ、トリアリールとしては 、トリフエ-ル、ジフエ-ルポリスチレン等が挙げられる。
[0037] また、本反応は、化合物（1)、ピぺラジン誘導体 (3)又はその塩に塩基存在下、ホ スホ -ゥムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホ-ゥムイリド試薬を生成させ る方法を用いてもよい。
[0038] この場合に用いられるホスホ-ゥムハライド試薬としては、例えば (シァノメチル）トリ アルキルホスホ-ゥム ノヽライド、（シァノメチル）トリアリールホスホ-ゥム ノヽライド、（ アルキルカルボ-ルメチル）トリアルキルホスホ-ゥム ノ、ライド、（アルキルカルボ- ルメチル）トリアリールホスホ-ゥム ノヽライド、（アルコキシカルボ-ルメチル）トリアル キルホスホ-ゥム ノ、ライド、（アルコキシカルボ-ルメチル）トリアリールホスホ-ゥム ノ、ライド等が挙げられる。
[0039] 尚、上記ホスホ-ゥムハライド試薬のうち、（シァノメチル）トリアルキルホスホ-ゥム ノ、ライド、（シァノメチル）トリアリールホスホ-ゥム ハライドは、対応するハロゲンィ匕ァ セトニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを反応させる ことにより調製でき（テトラへドロン、 57卷、 5451— 5454頁、 2001年）、その他につ いては、対応するアルカノィルハロメチル、アルコキシカルボ-ルハロメチルを対応す るトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンとを同様に反応させることにより調 製できる。ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンとしては、 A法で示したものと同様のものが挙げられ、中でもトリメチルホスフィン、トリブチルホス フィン、トリフエニルホスフィンが好ましぐ特にトリメチルホスフィンが好ましい。
[0040] 上記アルカノィルとしては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げら れ、これらのうち、ァセチル、プロピオ-ルが好ましぐアルコキシカルボ-ルのアルコ キシとしては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等が挙げられ、これらのうち、メ トキシ、エトキシ、ブトキシが好ましい。
[0041] また、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ま 、。
[0042] 塩基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 1, 4 ジァザ ビシクロ [2, 2, 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデカー 7 ーェン（DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0]ノナ 5 ェン（DBN)等の有機塩 基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リチウムジイソプロ ピルアミド、カリウムへキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、中でも N, N— ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムへキ サメチルジシラジドが好ましぐ特に N, N ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム が好ましい。
[0043] 反応溶媒としては、ジォキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、 DMF、ジメ チルスルホキシド、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等が好ましぐ特にプロピオ-トリル が好ましい。
[0044] ピぺラジン誘導体（3)又はその塩は、前記した国際公開第 98Z54153号及び 03 Z057675号パンフレットに記載の方法又はこれに準じた方法により製造することが できる。
上記反応 (A法）において用いられるピぺラジン誘導体（3)又はその塩は、収率向 上の点から、ピぺラジン誘導体（3)の塩を用いるのが好ましぐ当該塩としては、例え ば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等が挙げられ、特にヨウ素酸塩が好ましい
[0045] (2) B法
[工程 B - 1]
化合物（1)の水酸基をスルホ-ルォキシ基に変換することによりィ匕合物（2)を得る ことができる。ここで得られる化合物（2)もまた、文献未記載の新規化合物である。 反応は、スルホン酸エステル化剤等の試薬を用いて行うことができ、例えばィ匕合物（ 1)を溶媒に溶解し、塩基の存在下又は非存在下、スルホン酸エステル化剤を加えて 、好ましくは 0〜60°C、より好ましくは 0°C〜室温で、 0. 5〜10時間反応を行えばよい
[0046] 好適なスルホン酸エステル化剤としては、例えばメタンスルホ-ルクロリド、メタンス ルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸クロリド、 p—トルエンスルホン酸クロリドが挙げ られる。
[0047] 塩基としては、トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ 金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等が挙 げられる。
[0048] 溶媒は、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 DMF、酢酸ェチル、塩化メチレン、クロ 口ホルム、トルエン、ジメチルスルホキシド等を用いればよい。
[0049] [工程 B— 3]
化合物（2)のスルホ -ルォキシ基をハロゲン置換することにより、化合物（2' )を得 ることがでさる。
この反応は、化合物（2)を溶媒に溶解し、ハロゲン化塩の存在下、好ましくは 0〜6 0°C、より好ましくは 0°C〜室温で、 0. 5〜10時間反応を行うのが好ましい。ハロゲン 化塩としては、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナト リウム、塩ィ匕ナトリウム等のハロゲン化金属塩が挙げられ、また、ヨウ化テトラメチルァ ンモ-ゥム、臭化テトラメチルアンモ-ゥム、塩ィ匕テトラメチルアンモ-ゥム、ヨウィ匕テト ラエチルアンモ-ゥム、臭化テトラェチルアンモ-ゥム、塩ィ匕テトラェチルアンモ-ゥ ム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、塩化テトラプチ ルアンモ-ゥム、ヨウ化べンジルトリメチルアンモ-ゥム、臭化べンジルトリメチルアン モ-ゥム、塩化べンジルトリメチルアンモ -ゥム等のテトラアルキルアンモ-ゥム 4級塩 が挙げられ、臭化リチウム、臭化ナトリウムが好ましぐ特に臭化ナトリウムが好ましい。
[0050] 尚、化合物（2' )は、化合物（1)の水酸基をハロゲンィ匕することによつても得ることが できる（B— 5)
すなわち、化合物（1)を溶媒に溶解し、塩基存在下又は非存在下、ハロゲン化剤 をカロえることによりィ匕合物（2' )を得ることができる。反応は、 0〜： LOO°C、より好ましく は 0°C〜60°Cで、 0. 5〜10時間行えばよい。
[0051] ハロゲンィ匕剤としては、ォキシ塩化リン、五塩化リン、二塩ィ匕トリフエ-ルホスフィン、 二臭化トリフエ-ルホスフィン、二塩化トリフエ-ルホスフアイト、二臭化トリフエ-ルホ スフアイト、三臭化リン、塩ィ匕チォ -ル、トリフエ-ルホスフィンと四塩ィ匕炭素、トリフエ -ルホスフィンと四臭化炭素、トリフエ-ルホスフィンと N—ブロモスクシンイミド、塩化 メタンスルホニルと 4ージメチルァミノピリジン等の塩素ィ匕剤又は臭素ィ匕剤が挙げられ 、トリフエニルホスフィンと N—ブロモスクシンイミドが好ましい。
溶媒は、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジ ン、 DMF等を用いればよい。
[0052] 斯カる方法によって製造されたィ匕合物（2' )は、先に示した製造法 1又は 2によって 製造された化合物 (e)と比較して、不純物が著しく改善されている (比較例参照)。従 つて、本発明の B法（工程 B—l、工程 B— 3、工程 B— 4)によれば、従来法に比べ不 純物プロファイルの管理が容易で、高純度の目的物質の効率的な製造が可能となる
[0053] [工程 B— 2]及び [工程 B— 4]
化合物（2)又は化合物（2' )を、塩基の存在下又は非存在下に、ピぺラジン誘導体 (3)又はその塩と反応させることにより、環状ジァミン誘導体又はその塩を製造するこ とがでさる。
反応は、化合物（2)又は化合物（2' )の溶液に、塩基存在下又は非存在下、ピペラ ジン誘導体（3)又はその塩をカ卩えてアミノ基をアルキルィ匕することにより行われる。 塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸 水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジ ン、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)、 1, 4 ジァザビシクロ一 [2. 2. 2]オクタン（DABC 0)、 N, N ジメチルァ-リン等の有機塩基等を用いることができる。特に炭酸力リウ ムが好ましい。
溶媒は、ァセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、 DMF等を用いることができ、ま た必要に応じてこれらの含水系溶媒を用いてもょ 、。特にァセトニトリルが好ま U、。 反応は、 0〜80°C、好ましくは室温で、 0. 5時間〜 1日間行うのが好ましい。
[0054] 2 ヒドロキシァセチルアミノビリジンィ匕合物（1)は、例えば工程一 1及び工程一 2に より製造することができる。
[工程 1]
3 アミノー 2, 4 ジノヽ口ゲノ一 6—メチルピリジン（5)を溶液中、塩基存在下、酸ノヽ ライド誘導体（7)を用いてァシルイ匕することにより、ァセトアミド化合物（6)を得る。 塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルアミ ン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン等 の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリム等の炭酸水素アルカリ金属類、特 に N, N ジメチルァ-リンが好ましい。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アル力 リ金属類等の無機塩基が挙げられる。
溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、ァセトニトリル、テトラヒ ドロフラン、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン等を用いるのが好ましぐ反応は、好まし くは 0〜80°C、より好ましくは 0°C〜室温で、 0. 5時間〜 1日間行うのが好ましい。
[0055] [工程 2]
2 ァシルォキシァセチルァミノピリジン化合物（6)のハロゲン原子を低級アルキル チォ基に変換し、併せてァシルォキシ基を脱離することより、化合物（1)を得ることが できる。
すなわち、本反応は、化合物（6)及び 18 クラウン— 6の溶液に、ナトリウム低級ァ ルキルチオアルコキシドの粉末或いはその有機溶媒又は水の溶液をカ卩えることにより 行うことができる。
ナトリウム低級アルキルチオアルコキシドは化合物（6)に対して、 2. 5〜20倍当量 を用いるのが好ましぐ 18 クラウンー6は化合物（6)に対して、 0. 05-0. 5倍当量 を用いるのが好ましい。
溶媒はイソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、 DMF、 N—メチルピロリドン 、トルエン等が挙げられ、特にジメチルスルホキシドが好ましい。
反応は、好ましくは室温〜 150°C、より好ましくは 70〜85°Cで、 1時間〜 1日間行う のが好ましい。
実施例
[0056] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
製造例 1
N— [2, 4 ジクロロ一 6—メチルピリジン 3 ィル] 2 ァセチルォキシァセトァ ミドの合成
3 ァミノ一 2, 4 ジクロロ一 6—メチルピリジン 130. 0g (734mmol)のクロ口ホル ム溶液（910mL)に N, N ジメチルァ-リン 142. 4g (1175mmol)をカロえ水冷下、 内温 19〜27°Cでァセチルォキシァセチルクロリド 150. 4g (1102mmol)のクロロホ ルム溶液（390mL)を 30分間かけて滴下した。室温でー晚（18時間）撹拌後、 HPL Cで原料消失を確認後、反応液に水 650mLを加え、有機層を分取後、水層をクロ口 ホルム 650mLで抽出した。有機層を合せ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルアルコール 195m L、ジイソプロピルエーテル 390mLをカ卩え、加熱溶解した。内温 62〜66°Cでジイソ プロピルエーテル 650mLを滴下した。反応液を冷却し、氷冷下、 3. 5時間撹拌した 。析出結晶を濾取し、冷却したイソプロピルアルコール 19. 5mLZジイソプロピルェ 一テル 104mL混液で洗浄した。室温で減圧乾燥し、 N— [2, 4 ジクロロ 6—メチ ルビリジン— 3—ィル]—2 ァセチルォキシァセトアミドを無色結晶として 171. 7g (6 19. 6mmol,収率： 84. 4%, HPLC : 99. 20%)を得た。
[0057] 融点： 119 120°C IR (neat) cm" : 3238, 1749, 1691, 1582, 1555.
— NMR (CDC1 ) δ : 2. 25 (3H, s) , 2. 54 (3H, s) , 4. 79 (2H, s) , 7. 25 (1
3
H, s) , 7. 60 (1H, s) .
元素分析： C H CI N Oとして
10 10 2 2 3
計算値： C, 43. 34 ;H, 3. 64 ;N, 10. 11
実測値： C, 43. 33 ;H, 3. 53 ;N, 10. 07
[0058] 実施例 1
N— [2, 4—ビス（メチルチオ）—6—メチルピリジン— 3—ィル]—2—ヒドロキシァセ トアミドの合成（A) N— [2, 4—ジクロロ— 6—メチルピリジン— 3—ィル]—2—ァセチ ルォキシァセ卜アミド 5. 00g (18. 04mmol)及び 18—クラウン— 6 0. 48g (l. 82m mol)のジメチルスルホキシド 40mL溶液に粉末ナトリウムチオメトキシド 5. 06g (72. 19mmol)をカ卩え、内温 75〜81°Cで 1時間撹拌した。反応液を放冷後、クロ口ホルム 及び水を加え、有機層を分離し、水層を更にクロ口ホルムで抽出した。有機層を合せ 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。洗浄に用いた水層をクロ口ホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を合せ、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Zアセトン =5Z2)で精製し、 N— [2, 4—ビ ス（メチルチオ）ー6—メチルピリジンー3—ィル ]ー2—ヒドロキシァセトアミドを 4. 06g (収率 87. 1%)を無色固体として得た。酢酸ェチルより再結晶し、無色針状晶として 得た。
[0059] (B) N- [2, 4—ジクロロ一 6—メチルピリジン一 3—ィル]—2—ァセチルォキシァセ トアミド 135. 0g (487mmol)、 18—クラウン— 6 12. 9g (48. 8mmol)をジメチルス ルホキシド 1350mLに溶解した。水冷下、ナトリウムチオメトキシド (粉末） 170. 7g (2 435mmol)をカ卩えた。反応液を加熱し、内温 50〜55°Cで 2. 5時間撹拌した。反応 液を水冷却し、水 1350mL、クロ口ホルム 1350mLを加え、有機層を分取後、水層を クロ口ホルム 675mLで抽出した。有機層を合せて、飽和食塩水 2025mLで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール 135mL、水 13 50mLをカ卩え、内温 23〜25°Cで 1. 5時間撹拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄し た。室温で乾燥し、粗成績体を得た。これをクロ口ホルム 380mLに加熱溶解し、反応 液を冷却し、内温 5°C以下で 2時間撹拌した。析出結晶を濾取し、冷却したクロロホ ルム 76mLで洗浄した。室温で乾燥し、 N-[2, 4 ビス (メチルチオ） 6—メチルビ リジン— 3—ィル]—2 ヒドロキシァセトアミド 68.49g (収率： 54.4%, HPLC:97. 47%)を得た。
[0060] 融点： 166— 167°C
IR (neat) :3268, 1665, 1637, 1583, 1565.
— NMR(CDC1 ) δ :2.42 (3Η, s), 2.50 (3Η, s), 2.52 (3H, s), 2.72 (
3
1H, s), 4.33(1H, s), 4.35(1H, s), 6.67(1H, s), 7.62(1H, s) .
EIMS m,z (relative intensity)： 258 (M+) , 167(100).
元素分析: C H N O Sとして測定
10 14 2 2 2
計算値： C;46.49, H;5.46, N;10.84
実測値： C;46.49, H;5.40, N;10.81
[0061] 実施例 2
2-[4-[2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] -N-[2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ァセトアミドの合成
N— [2, 4 ビス（メチルチオ）—6—メチルピリジン— 3—ィル]—2 ヒドロキシァセ トアミド（373mg, 1.44mmol)、 1— [2— (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチ ル]ピぺラジン（1.40g, 5.34mmol)及びトリフエ-ルホスフィン（1.34g, 5.09m mol)のジメチルホルムアミド（DMF) 20mL溶液に水冷攪拌下、ァゾジカルボン酸ジ ェチル（1.88mL, 4.33mmol)を 5分間で滴下した。室温で 60分間攪拌した後、 水 2mLを加えて試薬を失活させた。反応液を 1N塩酸（30mL)及び酢酸ェチル (30 mL)を加え分配し、さらに有機層を 1N塩酸（15mLX2)で抽出した。水層を合せて 酢酸ェチル (20mL X 2)で洗浄した後、 1N水酸化ナトリウムを加えて pH8— 9にした 。その水層を酢酸ェチル（20mLX 3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム:メタノール = 100:3)を用いて精製し、得られた油 状物をエタノールとエーテルより結晶化し、 2- [4 [2- (ベンズイミダゾールー 2— ィルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] N— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6—メチ ルビリジン— 3—ィル]ァセトアミド 372mg (収率 51%)を無色結晶として得た。
実施例 3
2- [4- [2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] -N- [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ァセトアミドの合成
1 [2 （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン（493mg, 1. 88 mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液に室温攪拌下 p -トルエンスルホン酸（357 mg, 1. 88mmol)を加えた。 5分後、溶媒を減圧留去し、 1 [2 （ベンズイミダゾー ルー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジントルエンスルホン酸塩を得た。
アンバーリスト A— 26 (50g)をカラム管に充填し、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (50mL)及び蒸留水（300mL)で順次洗浄した。次いで ImolZLヨウ化ナトリウム水 溶液（lOOmL)を通過後、メタノール（200mL)、アセトン（300mL)で順次洗浄し乾 燥した。
この榭脂（2. 5g)をカラム管に再び充填し、 1— [2— (ベンズイミダゾール— 2—ィ ルチオ）ェチル]ピぺラジントルエンスルホン酸塩（817mg、 1. 88mmol)のメタノー ル溶液（30mL)を通過後、メタノール（lOOmL)で洗い流した。得られた流分を減圧 留去し、 1 - [2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジンヨウ素酸塩 を得た。
N— [2, 4 ビス（メチルチオ）—6—メチルピリジン— 3—ィル]—2 ヒドロキシァセ トアミド（131mg、 0. 508mmol)、 1— [2— (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェ チル]ピぺラジンヨウ素酸塩（933mg、 1. 88mmol)及びトリフエ-ルホスフィン（470 mg、 1. 79mmol)のジメチルホルムアミド（3mL)溶液に水冷攪拌下、ァゾジカルボ ン酸ジイソプロピル（0. 770mL、 1. 52mmol)を 5分間かけて滴下した。室温で 60 分間攪拌後、水（lOmL)をカ卩えた。反応液に ImolZL塩酸（10mL)及び酢酸ェチ ル（ 3 OmL)を加え水層を分取した。さらに有機層を 1 molZL塩酸（ 1 OmL X 2)で抽 出した。水層を併せて酢酸ェチル（30mL X 2)で洗浄後、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム 水溶液をカ卩えて PH8— 9にし酢酸ェチル（30mL X 3)で抽出した。有機層を併せて 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g、展開溶媒;クロ口ホル ム：メタノール = 100： 3)を用 、て精製し、 2— [4— [2 (ベンズイミダゾール 2 ィ ルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] N— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチル ピリジン— 3—ィル]ァセトアミド（240mg、収率 94%)を得た。
[0063] 実施例 4
N- [2, 4 ビス（メチルチオ）ー6 メチルピリジンー3—ィル ]ー2 ブロモアセト アミドの合成
N— [2, 4 ビス（メチルチオ）—6—メチルピリジン— 3—ィル]—2 ヒドロキシァセ トアミド 65. Og (251. 6mmol)、トリェチルァミン 30. 5g (301. 4mmol)、4 ジメチ ルァミノピリジン 3. 07g (25. 13mmol)の DMF455mLの溶液に氷冷下内温 11°C 以下で、メタンスルホユルクロリド 31. 7g (276. 7mmol)を滴下し、氷冷下 0. 5時間 撹拌した。 HPLCにて原料の消失を確認後、析出結晶（トリエチルァミン塩酸塩)を濾 去し、 DMF (195mL)にて洗浄した。濾液と洗液を合せ臭化ナトリウム 51. 8g (503 . 5mmol)を加え、内温 55〜60°Cで反応液を 3時間加熱撹拌した。反応液に水 650 mLを加え、内温 21〜25°Cで 2時間撹拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄し、次 に送風乾燥後、粗成績体をメタノール 500mLに加熱溶解し、反応液を冷却した。析 出結晶を濾取し、 60°Cで送風乾燥して N— [2, 4 ビス (メチルチオ） 6—メチルビ リジン— 3—ィル]—2 ブロモアセトアミド 54. 38g (収率： 67. 3%, HPLC : 99. 32 %)を得た。
[0064] 実施例 5
2- [4- [2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] -N- [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ァセトアミドの合成
1 [2 （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン · 3塩酸塩 59. 42 g (0. 16mol)の水溶液 180mLにァセトニトリノレ 450mLと炭酸カリウム 85. 7g (0. 6 2mol)を加えた。続いて 2 ブロモー N— [2, 4 ビス（メチルチオ）ー6 メチルピリ ジンー3 ィル]ァセトアミド 48. 19g (0. 15mol)を少しずつ加え、室温 2時間撹拌し た。反応液を水 300mLで希釈し、 1時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、ァセトニ トリルと水（1： 1)の混合溶媒（600mL)で洗浄し、更に水（200mL)で洗浄した。 40 〜50°Cで送風乾燥し、 2— [4— [2 （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピ ペラジン 1 ィル]—N— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3—ィル ]ァセトアミド 75g (収率 99%)を無色結晶として得た。
[0065] 実施例 6
2- [4- [2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] -N- [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ァセトアミドの合成 実施例 4と同様に N— [2, 4 ビス (メチルチオ） 6—メチルピリジン一 3—ィル] - 2 ヒドロキシァセトアミド（lOOmg, 0. 387mmol)と 4 ジメチルァミノピリジン（4. 7 mg, 0. O39mmol)とトリエチノレアミン（47mg, 0. 465mmol)の DMF lmL溶液に 氷冷攪拌下、メタンスルホユルクロリド（62mg, 0. 542mmol)を滴下した。氷水下で 0. 5時間攪拌後、 TLCにて原料消失を確認後、析出結晶（トリェチルァミン塩酸塩） を濾去し、 DMF lmLで洗浄した。濾液と洗液を合せ、 1— [2— (ベンズイミダゾー ルー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン（143mg, 0. 426mmol)と炭酸カリウム（262 mg, 1. 49mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。残渣を実施例 4と同様に処理、精製し、 2- [4- [2- (ベンズイミダゾ 一ルー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン 1 ィル] N— [2, 4 ビス（メチルチオ） —6—メチルピリジン— 3—ィル]ァセトアミド 117mg (収率 61%)を無色結晶として得 た。
[0066] 比較例
N- [2, 4 ビス（メチルチオ）ー6 メチルピリジンー3—ィル ]ー2 ブロモアセト アミドの合成
特公平 8— 25974号公報に開示された実施例 238を参考に、 2, 4 ビス (メチル チォ） 3—二トロ一 6—メチルピリジンを得、続いて得られた-トロ体を、メタノールと ジォキサンの混合液に溶解し、 Raneyニッケル存在下水素雰囲気下、還元し、得ら れた粗 3 アミノー 2, 4 ビス（メチルチオ）— 6—メチルピリジン 1. Og (5mmol)のク ロロホルム（15mL)懸濁溶液に N, N ジメチルァ-リン 0. 85g (7mmol)を力卩ぇ水 冷下、ブロモアセチルクロリド 1. 21g (6mmol)のクロ口ホルム溶液（3mL)を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 TLCで原料消失を確認後、反応液に水 65mLを加え、一晩 攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールより再結晶化した。送風乾燥し、 N— [2, 4 —ビス（メチルチオ）—6—メチルピリジン— 3—ィル]—2—ブロモアセトアミドの一次 結晶 818mg (収率 50. 9%, HPLC : 97. 2%)を得た。
実施例 4で得られた化合物と比較例で得られた化合物の高速液体クマトグラフィー による純度比較チャートを図 1に示す。高速液体クマトグラフィー (HPLC)の測定装 置、条件は以下に示す通りである。
装置名：島津高速液体クロマトグラフィー LC— 2010A HT
カラム： CAPCELL PAK UG120 5mm 4. 6mm X 150mm
移動相： 5mM SLS/10mM H PO ： CH CN = 50 : 50
3 4 3
流速： lmLZ min
検出波長： 247nm
カラム温度： 40°C
図 1より、本発明で製造された化合物は、比較例により製造された化合物と比較し、 著しく不純物が抑制されており、医薬原薬の大量及び安定供給に相応しいことが分 力る。

Claims

請求の範囲
下記式（1)
Figure imgf000023_0001
〔式中、 Rは低級アルキルチオ基を示す。〕
で表される 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジン化合物,
[2] 下記式（1) :
[化 2]
Figure imgf000023_0002
〔式中、 Rは低級アルキルチオ基を示す。〕
で表される 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジンィ匕合物に、リン化合物の存在下、次式
(3) :
[化 3]
Figure imgf000023_0003
〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 W〜Wは CH又はそのいずれか 1つが Nを示し R R3、 R4は同一又は異なってもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級ァ ルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒ ドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボ-ル基、 低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、二 トロ基又はシァノ基を示す。〕
で表されるピぺラジン誘導体又はその塩を反応させることを特徴とする、下記式 (4)： [化 4]
Figure imgf000024_0001
〔式中、 A、 W'~W4, R^R4, m及び nは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法。
[3] 下記式（1) :
[化 5]
Figure imgf000024_0002
〔式中、 R1は低級アルキルチオ基を示す。〕
で表される 2—ヒドロキシァセチルアミノビリジン化合物の水酸基をスルホ-ルォキシ 基に変換して、次式 (2) :
[化 6]
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R5はスルホ -ルキシ基を示し、 Rは前記と同じものを示す。〕
で表されるスルホ -ルォキシァセチルアミノビリジン化合物とし、これに次式（3)：
[化 7]
Figure imgf000025_0002
〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 W〜Wは CH又はそのいずれか 1つが Nを示し、 R2、 R3、 R4は同一又は異なってもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級ァ ルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒ ドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボ-ル基、 低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、二 トロ基又はシァノ基を示す。〕
で表されるピぺラジン誘導体又はその塩を反応させる力、或いは化合物（2)のスルホ ニルォキシ基をノ、ロゲン置換して次式（2' )：
[化 8]
Figure imgf000025_0003
( 2 ' ) 〔式中、 R6はハロゲン原子を示し、 R1は前記と同じものを示す。〕
で表されるハロアセチルアミノビリジンィ匕合物とした後、ピぺラジン誘導体（3)又はそ の塩を反応させることを特徴とする、下記式 (4)：
[化 9]
Figure imgf000026_0001
〔式中、 A、 〜 、 R'-R4, m及び nは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法。
[4] 下記式（2) :
[化 10]
Figure imgf000026_0002
〔式中、 R1は低級アルキルチオ基を示し、 R5はスルホ -ルォキシ基を示す。〕 で表されるスルホ二ルォキシァセチルァミノピリジン化合物。
PCT/JP2005/012041 2004-06-30 2005-06-30 環状ジアミン誘導体の製造法 Ceased WO2006003974A1 (ja)

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