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WO2004106323A1 - 環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法 - Google Patents

環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法 Download PDF

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WO2004106323A1
WO2004106323A1 PCT/JP2004/007258 JP2004007258W WO2004106323A1 WO 2004106323 A1 WO2004106323 A1 WO 2004106323A1 JP 2004007258 W JP2004007258 W JP 2004007258W WO 2004106323 A1 WO2004106323 A1 WO 2004106323A1
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integer
mmol
bis
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PCT/JP2004/007258
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French (fr)
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Kimiyuki Shibuya
Tadaaki Ohgiya
Toru Miura
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP04745364.2A priority patent/EP1627875B1/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Definitions

  • the present invention relates to a process for producing a cyclic diamine derivative or a salt thereof, which is an acyl coenzyme A cholesterol acyl transferase (ACAT) inhibitor. Kyoto technology
  • Ar represents a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group which may have a substituent
  • X represents NH, S or ⁇
  • ring A may have a substituent.
  • the cyclic diamine derivative represented by or a salt thereof has been found to be useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia and arteriosclerosis, which is rich in water solubility, has excellent oral absorption, and has few side effects, and has filed an international application. (See Patent Document 1).
  • This application discloses a method for producing an azole compound (3 ′) including a cyclic diamine derivative represented by the above formula (3). That is, as shown in the following reaction formula, a 1- (hydroxyalkyl) pirazine (a) is reacted with a haloalkylamide compound (b), and the hydroxyl group of the obtained alcohol derivative (c) is converted into methanesulfonyl
  • a method for producing an azole compound (3 ′) by converting the compound into a leaving group such as a xy group to obtain a compound (d) and subsequently reacting with the compound (e) is described. [0006] [Formula 2]
  • Ar ′ represents an aryl group which may have a substituent
  • X represents NH, S or O
  • a ′ ring is a benzene ring which may have a substituent
  • pyridine Y represents s, o, etc.
  • e represents an integer of 115
  • f represents an integer of 1 or 2
  • g represents an integer of 13;
  • Patent Document 1 WO 98/54153 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a production method capable of industrially and advantageously synthesizing a cyclic diamine derivative (3) or a salt thereof, which is an ACAT inhibitor. Means for solving the problem
  • Ar represents a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group which may have a substituent
  • X represents NH, S or ⁇
  • ring A may have a substituent.
  • the present invention provides a cyclic diamine derivative (3) or a salt thereof, which comprises reacting a compound (1) with a thiol derivative (2a) or (2b) in the presence of a phosphorus compound. It is intended to provide a method of manufacturing.
  • a cyclic diamine derivative (3) or a salt thereof useful as a medicament can be industrially advantageously produced in high yield and high purity.
  • the groups that can substitute for hydrogen atoms on the ring of the phenyl group, pyridinole group and pyrimidinyl group represented by Ar include lower alkyl groups and lower alkoxy lower alkyl groups.
  • Alkoxy group lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylcarboxy group, lower alkylsulfonyloxy group, di-lower alkoxyphosphonyloxy group, nitro group, mono- or di-lower alkylamino group Preferred Les,.
  • the group that can be substituted for a hydrogen atom on the ring of the benzene ring or pyridine ring represented by ring A includes a lower alkyl group and a lower alkoxy lower alkyl group Group, halogen-substituted lower alkyl group, lower alkoxy group, halogen-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, aryl lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group A lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a sulfonamide group, a mono- or di-lower alkylamino group, a mono- or di-lower alkylamino lower al
  • a linear or branched chain or cyclic alkyl group having 16 carbon atoms is preferable.
  • the lower alkyl moiety of the “lower alkoxy” includes straight-chain or branched chain or cyclic alkyl having 1 to 16 carbon atoms.
  • Examples of the “lower alkoxy” include a methoxy group, an ethoxy group and an n-propoxy group. , Isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutoxy, cyclopen Tiloxy and cyclohexyloxy groups are exemplified.
  • the “halogen substitution” and the halogen atom of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • examples of the lower alkoxy lower alkyl group include a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, and an ethoxyethyl group
  • examples of the halogen-substituted lower alkyl group include a trifluoromethyl group and 2,2,2.
  • examples of the lower alkoxy group include a methoxyethoxy group and an ethoxyethoxy group.
  • examples of the lower alkoxy group include a methoxyethoxy group and an ethoxyethoxy group.
  • Examples of the silyl group include a difluoromethoxy group and a 2,2,2-trifluoroethoxy group.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group include a methoxycarbinolemethoxy group, and the like.
  • Examples of the alkoxy group include phenylmethoxy, phenylethoxy, and phenylpropyl.
  • Xy (4-methoxyphenyl) methoxy, (4-methoxyphenyl) ethoxy, pyridylmethoxy, pyridinoleethoxy and the like.
  • Examples of lower alkylthio include methylthio and ethylthio. And an isopropylthio group.
  • Examples of the lower alkylsulfenyl group include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, and an isopropylsulfinyl group.
  • Examples of the lower alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group and an ethyl group.
  • Examples include a sulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • the lower alkylcarboxy group include a butyryloxy group, an acetoxy group, and a propionyloxy group.
  • the lower alkylsulfonyloxy group include: For example, methylsul Honyloxy group, ethylsulfonyloxy group and the like.
  • Examples of the di-lower alkoxyphosphonyloxy group include dimethoxyphosphonyloxy group, diethoxyphosphonyloxy group, dipropoxyphosphonyloxy group and the like.
  • Examples of the lower alkylcarbonyl group include an acetyl group, a propionyl group, and a butylyl group.
  • Examples of the mono- or di-lower-anolequinoleamino group include a methinoleamino group, a dimethinoleamino group, Di: ⁇ -tinoleamino group, etc.
  • examples of the lower alkylenedioxy group include an alkylenedioxy group having 16 carbon atoms, for example, a methylenedioxy group, an isopropylidenedioxy group, an ethylpropylidenedioxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • a lower alkoxycarbonyl group Example, if a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxy force Honoré And a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group such as a dimethylaminomethyl group.
  • Examples of the cyclic amino group include a morpholino group, a piperidino group, and a pyrrolidinyl group.
  • Examples of the heterocyclic residue include a tetrazoline group and an imidazolyl group.
  • 1 represents 1 or 2
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 16.
  • m is preferably 1
  • n is preferably 2 or 3.
  • the cyclic diamine derivative (3) of the present invention can form an acid addition salt.
  • a salt include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, and methane.
  • Organic acid salts such as sulfonate, maleate, fumarate, citrate, tartaric acid, malic acid and the like can be mentioned.
  • the cyclic diamine derivative (3) includes not only the unsolvated form but also the hydrate or solvate added with the solvent used during production or purification, for example, water, alcohol and the like.
  • the production of the cyclic diamine derivative (3) from the compound (1) in the present invention involves reacting the compound (1) with the thiol derivative (2a) or (2b) in the presence of a phosphorus compound. is there.
  • the phosphorus conjugate includes a phosphine reagent used in the Mitsunobu reaction, the phosphine reagent and an azo-based reagent, or an ethylenedicarboxylic acid reagent such as dimethyl maleate, N, N, N ,, N, 1-tetramethylfmalamide.
  • reaction solvent a reaction solvent
  • an azo-based reagent or an ethylenedicarboxylic acid reagent is added thereto. Reaction at 100 ° C, preferably at room temperature and 80 ° C for 2 hours and 24 hours Can be performed.
  • Examples of the phosphine reagent used in this reaction include trialkylphosphine such as trimethylphosphine, triethylenphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, and tricyclohexylphosphine, and triphenyl.
  • Triaryl phosphines such as phosphine and diphenyl phosphino polystyrene are exemplified, and among them, trimethyl phosphine, tributyl phosphine and triphenyl phosphine are preferable.
  • Examples of the azo-based reagent include acetyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, dibenzinole azodicarboxylate, dimethyl azodicarboxylate, N, N, N ', N'-tetramethyla.
  • DEAD acetyl azodicarboxylate
  • diisopropyl azodicarboxylate di-tert-butyl azodicarboxylate
  • dibenzinole azodicarboxylate dimethyl azodicarboxylate
  • TMAD 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide)
  • ADDP 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine
  • TIPA 1,1, -azobis (N, N-diisopropyl) Formamide)
  • DHTD 1,6 dimethyl-1,5,7_hexahydro 1,4,6,7-tetrazocine 2,5-dione
  • acetyl dicarboxylate is particularly preferred.
  • reaction solvent dimethinolephonoremamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, benzene, benzene, toluene, honolem, methylene chloride and the like can be used.
  • Dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and acetonitrile are preferred, and dimethylformamide and tetrahydrofuran are particularly preferred.
  • the compound (1), the thiol derivative (2a) and the phosphonium ylide reagent are dissolved in a reaction solvent, and the mixture is heated at room temperature to 120 ° C, preferably at 80 ° C to 100 ° C under an argon or nitrogen atmosphere.
  • the reaction can be carried out for 2 hours to 12 hours.
  • Examples of the phosphonimidylide reagent used in the present reaction include alkanoylmethylenetrialkynolephosphorane, alkanoylmethylenetriarylphosphorane, alkoxycarbylenemethylentrialkylphosphorane, and alkoxycarbonylmethylenetriaryl. Phosphorane, cyanomethylenetrialkylphosphorane, cyanomethylenetriarylphosphorane and the like can be mentioned.
  • trialkyl includes trimethyl, triethyl, tripropyl, triisopropyl Nore, tributyl, triisobutyl, tricyclohexyl and the like can be mentioned, and as triaryl, triphenyl, diphenyl polystyrene and the like can be mentioned.
  • the phosphonium halide reagent used in this case includes, for example, (cyanomethyl) trialkylphosphonium halide, (cyanomethyl) triarylphosphonium halide, (anolecarbonylcarbonylmethyl) trialkylphosphonium halide, (Alkylcarbonylmethyl) triarylphosphonium halide, (alkoxycarbonylmethyl) trialkylphosphonium halide, (alkoxycarbonylmethyl) triarylphosphonium halide and the like.
  • (cyanomethyl) trialkylphosphonium halide and (cyanomethyl) triarylphosphonium halide are a corresponding triacetate of acetonitrile and a corresponding trialkylphosphine or triacetate. It can be prepared by the reaction of reel phosphine (tetrahedron, Vol. 57, pp. 5451-5454, 2001), and in other cases, the corresponding alkanol halomethyl or alkoxycarbonylhalomethyl is converted to the corresponding trialkyl phosphine or It can be prepared by reacting with triarylphosphine in the same manner.
  • trialkylphosphine and triarylphosphine used here include the same ones as described in Method A, and among them, trimethylphosphine, tributylphosphine, and triphenylphosphine are preferred, and trimethylphosphine is particularly preferred. .
  • alkanoyl examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • alkenyl of alkoxycarbonyl preferred by acetyl and propionyl includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. Of these, methoxy, ethoxy and butoxy are preferred.
  • halogen atom chlorine, bromine, and iodine are preferable.
  • reaction solvent dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, dimethylphenolamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, propionitrile and the like are preferable, and propionitrile is particularly preferable.
  • the compound (1), the thiol derivative (2b) and the phosphine reagent are dissolved in the same reaction solvent as in the method A, and the mixture is heated at room temperature to 100 ° C under an argon or nitrogen atmosphere, preferably at 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 2 ° C. for 2 hours to 48 hours.
  • the phosphine reagent used in this reaction includes the same trialkylphosphine and triarylphosphine as those described in Method A, specifically, trimethylphosphine, triethynolephosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, Triisobutyl phosphine, tricyclohexyl phosphine, triphenyl phosphine, diphenyl phosphine polystyrene, etc., of which trimethyl phosphine, tributyl phosphine and triphenyl phosphine are preferred, and trimethyl phosphine and triphenyl phosphine are particularly preferred. preferable.
  • the compound (1) and the thiol derivatives (2a) and (2b) can be produced by the method described in Patent Document 1 or a method analogous thereto.
  • aqueous layer was further extracted (500 mL ⁇ 2) with black hole form, and the organic layers were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was recrystallized from ethanol and ether to give N- [2,4_bis (methylthio) _6_methylpyridine-3-yl] _2_ [4_ (2-hydroxyethyl) pirazine_1_ 60.54 g of acetoamide was obtained as colorless needles.
  • Zinc dust (11.2 g, 172. Ommol) was added to a solution of 4-benzinoleoxy-2-nitroaniline (12. Og, 49. 13 mmol) and concentrated hydrochloric acid (12. OmL) in acetic acid (360. OmL) under water cooling and stirring. It was added gradually in portions. After heating to room temperature and stirring for 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water (500 mL) was added to the residue, and the pH was adjusted to about 10 with a 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution. To this aqueous solution was added form (100 mL), and the insolubles were filtered through celite.
  • Ethyl acetate and ImolZL hydrochloric acid were added to the reaction solution, the aqueous layer was separated, and the organic layer was further extracted with lmol / L hydrochloric acid.
  • the aqueous layers were combined, made basic with an lmol / L aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • IR (neat) cm— 1 3251, 2926, 2822, 1683, 1628, 1564.
  • Example 85 of WO 98/54153 pamphlet the same reaction was carried out using 4_trifluoromethylphenol instead of 2_trifluoromethylphenol, and 2_mercapto_5_trifluoromethylbenzol was obtained. Oxazole was obtained.
  • Example 1 In Example 1, the same reaction was carried out using 5-trifluoromethyl-2-mercaptobenzoxazole instead of 5-benzyloxy-2-mercaptobenzimidazole. , 2— [4— [2— (5-Trifluoromethylbenzoxazole-2-ylthio) ethyl] piperazine-11-yl] _N_ [2,4-bis (methylthio) _6-methyl Pyridine-1-3-inole] acetoamide was obtained as colorless crystals.
  • 3,4-Diphnoleo mouth—6-Nitroaniline (6.75 g, 33.03 mmol) is dissolved in acetic acid (100 mL) and concentrated hydrochloric acid (2.3 mL), and zinc powder (6 mL) is stirred with vigorous stirring in an ice bath. .91 g, 105.6 mmol) were added over 10 minutes. After stirring at the same temperature for 20 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 130 minutes. In an ice bath, zinc powder (1.20 g, 18.35 mmol) was added over 5 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and filtered through celite.
  • the filtrate was extracted from a port-form, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oily substance (4.73 g).
  • Example 1 instead of 5_benzyloxy 2_mercaptobenzimidazole, , 5,6-Difluoro-2-mercaptobenzimidazole, N_ [2,4_bis (methylthio) _6-methylpyridin-3-yl] _2_ [4_ (2-hydroxyethyl) pi N- [2,4_bis (2,2,2 trifluoroethoxy)-6-methylpyridine-3-yl] _2_ [4_ (2-hydroxy
  • the same reaction was performed using ethyl) piperazine_1_yl] acetoamide, and 2- [4- [2- (5,6-difluorobenzimidazo-one- [Irthio) ethyl] pyrazine_1_yl] _N_ [2,4_bis (2,2,2_trifluoroethoxy) -1-6-methylpyridine-13-yl] acetoamide was obtained as colorless crystals.
  • Example 1 instead of 5-benzyloxy-2-mercaptobenzimidazole, 5,6-difluoro-2-mercaptobenzimidazole was used, N_ [2,4_bis (methyl Zho) _6_Methylpyridine-3-yl] _2_ [4_ (2-Hydroxyethyl) piperazine- 1-inole] acetoamide, instead of N- [2,4_bis (2,2,2_triflu (Orethoxy) -6-methylpyridine-3-yl] _2_ [4_ (2-hydroxyethyl) pyrazine_1_yl] acetoamide -[4- [2- (5,6-difluorobenzimidazo-one--2-ylthio) ethyl] pyrazine_1_yl] _N_ [2,4_bis (2,2,2_trifluoroethoxy) ) 16-Methylpyridine-13-yl]
  • Example 1 2-mercaptobenzoxazole was used instead of 5_benzyloxy-2_mercaptobenzimidazole, N— [2,4-bis (methylthio) —6— In place of methyl pyridine-3-yl] _2_ [4_ (2-hydroxyethyl) pirazine-1_yl] acetoamide, perform the same reaction and treatment to obtain 2- [4-1-1 [2- (benzo Oxazol-2-ylethyl) pyrazine-1_yl] _N_ [2,4-bis (2,2,2_trifluoroethoxy) -6-1-methylpyridine-1-3-yl] Acetamide was obtained as colorless crystals.
  • 1,1,1-Trifunoleo mouth—2,4-pentanedione (25.01 g, 135.3 mmol) is dissolved in acetonitrile linole (230 mL), and 3-amino crotonate methinole (15.57 g, 135.2 mmol) is calorie.
  • the mixture was heated under reflux for 20 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure.
  • 2,6-Dimethinolee 4_Trifluoromethylpyridine-13-carboxylic acid methyl ester (23.30 g, 99.9 mmol) is dissolved in ethanol (50 mL), and a 5 mol ZL aqueous potassium hydroxide solution (50 mL, 250 mmol) is dissolved in ethanol. And heated to reflux for 2 days. After allowing the reaction solution to cool, concentrated hydrochloric acid (15 mL) was added and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the obtained residue, and after heating and dissolution, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 3_tert_butoxycarbonylamino_2,6_dimethyl-4_trifluoromethylpyridine 21.12 g, 72.8 mmol was rapidly melted in methanol (70 mL), 10% salted hydrogen hydrogen methanol (140 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate-ether, filtered, washed with ether, and 3-amino-2,6_dimethyl-4_trifluoromethylpyridine.
  • the dihydrochloride (15.64 g, 82%) was obtained as a colorless powder.
  • 3-Amino-2,6-dimethyl_4_trifluoromethylpyridine dihydrochloride (15.60 g, 59.30 mmol) is dissolved in methanol (100 mL), and a saturated ammonia methanol solution (300 mL) is added in an ice bath. ) was prepared and made uniform. The reaction solution was extracted from chloroform-water and the organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 2_mercaptobenzoxazole was used instead of 5_benzyloxy2_mercaptobenzimidazole, N- [2,4_bis (methylthio) -6 —Methylpyridine—3-yl] _2_ [4_ (2-Hydroxyethyl) pyrazine_1_yl] acetamide Instead of N_ [2_ (2-methoxyethoxy) —4_ (2,2,2 The same reaction was carried out using 6-methylfluoridine-1-yl] _2_ [4_ (2-hydroxyethyl) pyrazine-11-yl] acetoamide.

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Description

明 細 書
環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、ァシル コェンザィム A コレステロール ァシルトランスフェラーゼ（A CAT)阻害剤である環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法に関する。 京技術
[0002] 本発明者らは、 ACATの中で、血管壁に存在する ACATに注目し、これを選択的 に阻害する物質にっレ、て研究を進めた結果、環状ジァミン構造を有するァゾール系 化合物、中でも下記式（3) :
[0003] [化 1]
,―、
( 3 )
Figure imgf000003_0001
[0004] 〔式中、 Arは置換基を有してもよいフヱニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し 、 Xは NH、 S又は〇を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジ ン環を示し、 1は 1又は 2の整数を示し、 mは 1又は 2の整数を示し、 nは 1一 6の整数を 示す。〕
[0005] で表される環状ジァミン誘導体又はその塩力 水溶性に富み且つ経口吸収に優れ、 副作用が少ない高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見出し、先 に国際出願した (特許文献 1参照)。
この出願においては、上記式（3)で示される環状ジァミン誘導体を包含するァゾー ル系化合物（3' )の製造法が開示されている。すなわち、下記反応式に示すように、 1- (ヒドロキシアルキル）ピぺラジン類 (a)に、ハロアルキルアミド化合物（b)を反応さ せ、得られたアルコール誘導体（c)の水酸基をメタンスルホニルォキシ基等の脱離基 に変換して化合物（d)とし、続いて化合物（e)と反応させることによって、ァゾール系 化合物（3 ' )を製造する方法が記載されてレ、る。 [0006] [化 2]
Figure imgf000004_0001
メタンスルホ二ルイ匕
Figure imgf000004_0002
MsO― (CH2) ~ Ν Ν—— (CH2)-C-N- •Ar'
\ ~ (CH2)f
( d )
Figure imgf000004_0003
( 3 ' )
[0007] 〔式中、 Ar'は置換基を有してもよいァリール基を示し、 Xは NH、 S又は Oを示し、 A' 環は置換基を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環等を示し、 Yは s、 o等を示し、 eは 1一 15の整数を示し、 fは 1又は 2の整数を示し、 gは 1一 3の整数を示す。〕
[0008] し力 ながら、この製造法にぉレ、ては、アルコール誘導体 (c)から環状ジァミン誘導 体（3' )へのチォエーテル結合の形成に、メタンスルホニル化反応及び化合物（e)と の縮合反応の 2工程を要し、最初の工程で得られるメタンスルホニルォキシ体（d)の 反応性が高ぐ反応の後処理又は化合物（e)との縮合反応において、副生成物を生 じ、収率の低下を引き起こす等の問題があった。
特許文献 1：国際公開第 98/54153号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、 ACAT阻害剤である環状ジァミン誘導体（3)又はその塩を工業的に有 利に合成できる製造法を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討を行った結果、以下の反応式で示す ように、化合物（1)と、チオール誘導体（2a)又は（2b)とを、リン化合物の存在下、反 応させることにより、 1工程で高収率且つ高純度で環状ジァミン誘導体（3)又はその 塩を製造できることを見出し、本発明を完成した。
[0011] [化 3]
c )'
Figure imgf000005_0001
リン化合物
( 1 ) ( 3 )
[0012] 〔式中、 Arは置換基を有してもよいフエニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し 、 Xは NH、 S又は〇を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジ ン環を示し、 1は 1又は 2の整数を示し、 mは 1又は 2の整数を示し、 nは 1一 6の整数を 示す。〕
[0013] すなわち、本発明は、化合物（1)と、チオール誘導体（2a)又は（2b)とを、リン化合 物の存在下、反応させることを特徴とする環状ジァミン誘導体（3)又はその塩の製造 法を提供するものである。
発明の効果
[0014] 本発明によれば医薬として有用な環状ジァミン誘導体（3)又はその塩を工業的に 有利に高収率且つ高純度で製造できる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明について詳細に説明する。
一般式（1)及び（3)中の、 Arとして示されるフエ二ル基、ピリジノレ基及びピリミジニ ル基の環上水素原子と置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低 級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低 級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級 アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルス ルホニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基、低級アルキルスルホニルォキシ基、 ジ低級アルコキシホスホニルォキシ基、低級アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、 ニトロ基、スルホンアミド基、モノ若しくはジ低級ァノレキノレアミノ基、環状アミノ基、低級 アルキレンジオシキ基等が挙げられ、このうち、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ カルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボ二ルォキ シ基、低級アルキルスルホニルォキシ基、ジ低級アルコキシホスホニルォキシ基、二 トロ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基が好ましレ、。
[0016] 一般式（2a)、 （2b)及び（3)において、 A環で示されるベンゼン環又はピリジン環の 環上水素原子と置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキ ル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキ シ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ 基、ァリール低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基 、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボ二 ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、スルホンアミド基、モノ若しくはジ低級アル キルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキレンジ オシキ基、複素環残基等が挙げられ、このうち、低級アルキル基、低級アルコキシ低 級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ ォ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカル ボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、複素環残基等が好ましい。
[0017] 上記置換基中の「低級アルキル」としては、炭素数 1一 6の直鎖若しくは分岐の鎖状 又は環状のアルキル基が好ましぐ例えば、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプ 口ピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシノレ基が挙げられる。 「低級アルコキシ」の低級アルキル部分は、炭 素数 1一 6の直鎖若しくは分岐の鎖状又は環状のアルキルが挙げられ、「低級アルコ キシ」としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n —ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブトキシ基、シクロペン チルォキシ基、シクロへキシルォキシ基が挙げられる。 「ハロゲン置換」及びハロゲン 原子のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
従って、上記置換基中、低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシメ チル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基等が挙げられ、ハロゲン置換低級アル キル基としては、例えばトリフルォロメチル基、 2， 2, 2_トリフルォロェチル基、 2, 2, 2_トリクロ口ェチル基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例え ばメトキシェトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、ハロゲン置換低級アルコキ シ基としては、例えばジフルォロメトキシ基、 2, 2, 2_トリフルォロエトキシ基等が挙げ られ、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基としては、例えばメトキシカルボ二 ノレメトキシ基等が挙げられ、ァリール低級アルコキシ基としては、例えばフヱニルメトキ シ基、フエニルエトキシ基、フエニルプロポキシ基、（4—メトキシフエニル）メトキシ基、（ 4ーメトキシフヱニル)エトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジノレエトキシ基等が挙げられ 、低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、イソプロピルチ ォ基等が挙げられ、低級アルキルスルフィエル基としては、例えばメチルスルフィニル 基、ェチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられ、低級アルキル スルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルス ルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられ、低級アルキルカルボ二ルォキ シ基としては、例えばブチリールォキシ基、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基等が 挙げられ、低級アルキルスルホニルォキシ基としては、例えばメチルスルホニルォキ シ基、ェチルスルホニルォキシ基等が挙げられ、ジ低級アルコキシホスホニルォキシ 基としては、例えばジメトキシホスホニルォキシ基、ジエトキシホスホニルォキシ基、ジ プロポキシホスホニルォキシ基等が挙げられ、低級アルキルカルボニル基としては、 例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリール基等が挙げられ、モノ若しくはジ低 級ァノレキノレアミノ基としては、 ί列免は'メチノレアミノ基、ジメチノレアミノ基、ジ: ηチノレアミノ 基等が挙げられ、低級アルキレンジォキシ基としては、炭素数 1一 6のアルキレンジォ キシ基、例えばメチレンジォキシ基、イソプロピリデンジォキシ基、ェチルプロピリデン ジォキシ基、シクロへキシリデンジォキシ基等が挙げられ、低級アルコキシカルボ二 ル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ力ノレ ボニル基等が挙げられ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、 例えばジメチルァミノメチル基等が挙げられる。
また、環状アミノ基としては、例えばモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基等が 挙げられ、複素環残基としては、例えばテトラゾリン基、イミダゾィル基等が挙げられる
[0019] 一般式（1)及び（3)における、 1は 1又は 2、 mは 1又は 2、 nは 1一 6の整数を示すが 、 mは 1、 nは 2又は 3が好ましい。
[0020] 本発明の環状ジァミン誘導体（3)は酸付加塩を形成することができるが、斯かる塩 としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン 酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸塩等が 挙げられる。また、環状ジァミン誘導体 (3)は非溶媒和型のみならず、製造時、精製 時に用いた溶媒、例えば水、アルコール等が付加した水和物又は溶媒和物を含むも のである。
[0021] 本発明における化合物（1)から環状ジァミン誘導体（3)の製造は、リン化合物の存 在下に、化合物（1)と、チオール誘導体（2a)又は（2b)とを、反応させるものである。 リンィ匕合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬と ァゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、 N, N, N，， N，一テトラメチルフマルアミド等の エチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニゥムイリド試薬等が挙げられる
[0022] 本発明製造法の好ましい態様としては、 1)ホスフィン試薬とァゾ系試薬又はマレイ ン酸ジメチル、 N, N, Ν' , N'—テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸 試薬の存在下に、チオール誘導体（2a)を反応させる方法 (Α法）、 2)ホスホニゥムィ リド試薬の存在下、チオール誘導体 (2a)を反応させる方法 (B法）、 3)ホスフィン試薬 の存在下に、チオール誘導体（2b)を反応させる方法（C法）が挙げられる。
[0023] <八法>
A法は、化合物（1)、チオール誘導体（2a)及びホスフィン試薬を反応溶媒に溶解 し、これにァゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン又は窒素雰 囲気下、 0°C— 100°C、好ましくは、室温一 80°Cで、 2時間一 24時間反応させること により行うことができる。
[0024] 本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリェチ ノレホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン 、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及 びトリフエニルホスフィン、ジフエニルホスフイノポリスチレン等のトリァリールホスフィン が挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフエニルホスフィン が好ましい。
[0025] ァゾ系試薬としては、例えばァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD)、ァゾジカルボン 酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジー tert—ブチル、ァゾジカルボン酸ジベンジノレ 、ァゾジカルボン酸ジメチル、 N， N， N'， N'—テトラメチルァゾジカルボキサミド、 1， 1 '—ァゾビス（N, N—ジメチルホルムアミド）（TMAD)、 1， 1 '— (ァゾジカルボニル）ジ ピぺリジン（ADDP)、 1， 1，—ァゾビス（N， N—ジイソプロピルホルムアミド）（TIPA)、 1 , 6 ジメチルー 1, 5, 7_へキサヒドロ 1 , 4, 6, 7—テトラゾシン 2, 5—ジオン（DH TD)等が挙げられ、特にァゾジカルボン酸ジェチルが好ましい。
[0026] 反応溶媒としては、ジメチノレホノレムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニト リノレ、ニトロメタン、アセトン、酢酸ェチル、ベンゼン、クロ口ベンゼン、トルエン、クロ口 ホノレム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ァセトニトリルが好ましぐ特にジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フランが好ましい。
[0027] < 8法>
B法は、化合物（1)、チオール誘導体（2a)及びホスホニゥムイリド試薬を反応溶媒 に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温一 120°C、好ましくは、 80°C— 100°C で、 2時間一 12時間反応させることにより行うことができる。
[0028] 本反応で用いられるホスホニゥムイリド試薬としては、アルカノィルメチレントリアルキ ノレホスホラン、アルカノィルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボ二ルメチ レントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボ二ルメチレントリアリールホスホラン、シ ァノメチレントリアルキルホスホラン、シァノメチレントリアリールホスホラン等が挙げら れる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリェチル、トリプロピル、トリイソプロピ ノレ、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロへキシル等が挙げられ、トリアリールとしては 、トリフエニル、ジフエ二ルポリスチレン等が挙げられる。
[0029] また、本反応は、反応溶媒に化合物（1)、チオール誘導体（2a)、ホスホニゥムハラ イド試薬及び塩基を加え、反応系中でホスホニゥムイリド試薬を生成させる方法を用 いてもよい。
[0030] この場合に用いられるホスホニゥムハライド試薬としては、例えば（シァノメチル）トリ アルキルホスホニゥムハライド、（シァノメチル）トリアリールホスホニゥムハライド、（ァ ノレキルカルボ二ルメチノレ）トリアルキルホスホニゥムハライド、（アルキルカルボニルメ チル）トリアリールホスホニゥムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホ スホニゥムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニゥムハライド 等が挙げられる。
[0031] 尚、上記ホスホニゥムハライド試薬のうち、 （シァノメチル）トリアルキルホスホニゥム ハライド、（シァノメチル）トリアリールホスホニゥムハライドは、対応するハロゲン化ァセ トニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを反応させること により調製でき（テトラへドロン、 57卷、 5451— 5454頁、 2001年）、その他について は、対応するアルカノィルハロメチル、アルコキシカルボニルハロメチルを対応するト リアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンとを同様に反応させることにより調製 できる。
[0032] ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンとしては、 A法で 示したものと同様のものが挙げられ、中でもトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン 、トリフエニルホスフィンが好ましぐ特にトリメチルホスフィンが好ましい。
[0033] 上記アルカノィルとしては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げら れ、これらのうち、ァセチル、プロピオニルが好ましぐアルコキシカルボニルのアルコ キシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、これらのうち、メ トキシ、エトキシ、ブトキシが好ましい。
[0034] またハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。
[0035] 塩基としては、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 4_ジァザビ シクロ [2， 2, 2]オクタン（DABC〇）、 1 , 8—ジァザビシクロ [5， 4, 0]ゥンデ力 _7—ェ ン（DBU)、 1, 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0]ノナ _5—ェン（DBN)等の有機塩基や、 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルァ ミド、カリウムへキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、中でも N, N—ジイソ プロピルェチルァミン、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムへキサメ チルジシラジドが好ましぐ特に N, N—ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウムが好 ましい。
[0036] 反応溶媒としては、ジォキサン、テトロヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホ ノレムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等が好ましぐ特に プロピオ二トリルが好ましレ、。
[0037] <〇法>
C法は、化合物（1)、チオール誘導体（2b)及びホスフィン試薬を A法と同様の反応 溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温一 100°C、好ましくは、 60°C— 10 0°Cで、 2時間一 48時間反応させることにより行うことができる。
[0038] 本反応において用いられるホスフィン試薬は、 A法で示したものと同様のトリアルキ ルホスフィン及びトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリェチノレホ スフイン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ イソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリフエニルホスフィン、ジフエ二 ノレホスフイノポリスチレン等が挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフ イン、トリフエニルホスフィンが好ましぐ特にトリメチルホスフィン、トリフエニルホスフィ ンが好ましい。
[0039] 尚、化合物（1)、チオール誘導体（2a)及び（2b)は、前記した特許文献 1に記載の 方法又はこれに準じた方法により製造することができる。
実施例
[0040] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
製造例 1 N— [2, 4—ビス（メチルチオ） _6—メチルピリジン一 3—ィル] _2_[4_ (2—ヒド 口キシェチル）ピぺラジン一 1一ィル]ァセトアミドの合成
2—ブロモ—N— [2, 4—ビス（メチルチオ)— 6—メチルピリジン— 3—ィル]ァセトアミド 64 . 16g (0. 200mol)をァセトニトリノレ 1200mL【こ溶角早し、 4_ (2—ヒドロキシェチノレ）ヒ。 ペラジン 35.34g(0.271mol)をカロえ、氷冷下、炭酸カリウム 37.5g(0.271mol) を加え、室温まで昇温し、 23時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 1.5L— 7 1Lより 分配し、有機層を分取した。水層を更にクロ口ホルムで抽出（500mLX2)し、有機層 を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮し た。得られた残渣をエタノール及びエーテルより再結晶し、 N-[2, 4_ビス（メチルチ ォ） _6_メチルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_(2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル] ァセトアミド 60.54gを無色針状晶として得た。母液を減圧濃縮して得られた残渣を エタノール及びエーテルより再結晶し、更に、 N— [2， 4_ビス（メチルチオ）— 6—メチ ルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミド 11.37gを無色針状晶として得た。合計収量 71.91g (収率 97.2%)
[0041] 融点： 119一 120°C
IR(KBr) :3336, 1687, 1564, 1534, 1478 (cm"1).
'H-NMRCCDCl ) δ :2.42 (3H, s) , 2.50 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 2.66(2
3
H, t, J=5.4Hz), 2.67-2.90 (8H, m) , 3.23 (2H, s) , 3.69 (2H, t, J = 5. 4Hz), 6.67(1H, s) , 8.49(1H, br. s) .
元素分析： C H N O Sとして
16 26 4 2 2
計算値： C, 51.86;H, 7.07;N, 15. 12;S, 17.31.
実側値： C, 51.84 ;H, 7.00;N, 14.92;S, 17.34.
EIMSm/z (relative intensity) :370(M+), 143(100).
[0042] 製造例 2 4—ベンジルォキシー 2—二トロア二リンの合成
4_アミノー 3_ニトロフエノーノレ（25. Og, 162.21mmol)のアセトン（350m:L)溶 ί夜 に、氷冷攪拌下炭酸カリウム（26.9g， 194.65mmol)及びベンジルブロミド（19.7 mL， 165.45mmol)をカ卩え、室温にて 12時間攪拌した。反応溶媒を留去し、水（5 OOmL)及び酢酸ェチル（lOOOmL)を加え、有機層を分離した。水層を更に酢酸ェ チル（300mLX2)で抽出した。有機層を合わせ、水（500mL)および飽和食塩水（ 300mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を 得た。得られた粗生成物をアセトンより再結晶し、 4_ベンジルォキシ _2_二トロアユリ ン 34.3g (収率 86.6%)を赤色針状晶として得た。 [0043] 融点： 141-143°C
'H-NMR CCDCl ) δ : 5. 03 (2H, s) , 5. 88 (2H, brs) , 6. 76 (1H, d, J = 8. 9
3
Hz) , 7. 13 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 9Hz) , 7. 30-7. 46 (5H, m) , 7. 65 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
IR (KBr) cm→: 3477, 3352, 1642, 1593, 1573, 1512.
EIMSm/z (relative intensity)： 244 (M+)， 91 (100) .
[0044] 製造例 3 5_ベンジルォキシー 2—メルカプトベンズイミダゾールの合成
4—ベンジノレオキシ— 2—ニトロァニリン（12. Og, 49. 13mmol)、濃塩酸（12. OmL )の酢酸（360. OmL)溶液に、水冷攪拌下亜鉛末（11. 2g, 172. Ommol)を 5回に 分けて徐々に加えた。室温に昇温し 45分間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣 に水（500mL)をカロえ、 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液で pHを約 10とした。この水 溶液にクロ口ホルム（lOOOmL)を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を 分離し、水層を更にクロ口ホルム（300mL X 2)で抽出した。有機層を合わせ、水（50 OmL)および飽和食塩水（500mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 溶媒を留去し、濃赤色油状物 (約 l lg)を得た。この油状物のエタノール（500mL) 溶液にジチォ炭酸〇一ェチルカリウム（11. 8g, 73. 70mmol)を加え、 5時間加熱還 流した。溶媒を留去後、水（300mL)および濃塩酸（40. OmL)を加え、 pHを約 3とし 、酢酸ェチル (400mL X 3)で抽出した。有機層を合わせ、水（500mL)および飽和 食塩水（300mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：飽和アンモニアーメ タノ一ノレ = 100： 3)で精製し、 5—ベンジルォキシー 2—メルカプトベンズイミダゾール 6 . 02g (収率 47. 8%)を茶褐色粉末として得た。この粉末をへキサン一アセトンより結 晶化し、淡黄色結晶性粉末を得た。
[0045] 融点：239_240°C
NMR (DMS〇— d ) δ : 5. 08 (2Η, s) , 6. 75 (1Η, d, J = 2. 3Hz) , 6. 79 (
6
1Η, ddd, J = 8. 5, 2. 3, 0. 9Hz)， 7. 02 (1Η, d, J = 8. 5Hz) , 7. 26—7. 50 (5 H, m) , 12. 4 (1H， brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3134, 3093， 1635, 1499, 1453, 1379. EIMSm/e : 256 (M ) , 91 (100) .
[0046] 実施例 1 2— [4一 [2—（5—べンジルォキシベンズイミダゾーノレ一 2—ィルチオ）ェチル] ピぺラジン一 1_ィル] _N_[2, 4_ビス（メチルチオ)— 6—メチルピリジン一 3—ィル]ァセ トアミドの合成
[0047] アルゴン雰囲気下、 N_[2, 4_ビス（メチルチオ） _6_メチルピリジン一 3—ィル ]_2_
[4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン—1—ィル]ァセトアミド（1. 00g, 2. 70mmol)、 5_ベンジルォキシ _2_メルカプトべンズイミダゾール（2. 57g, 10. Ommol)およびト リフエニルホスフィン（2. 50g, 9. 53mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（30mL) 溶液に、氷冷下、ァゾジカルボン酸ジェチル（1. 27mL, 8. 07mmol)を滴下し、同 温度で 1時間攪拌した。反応液に、酢酸ェチル及び ImolZL塩酸を加え、水層を分 離し、有機層を更に lmol/L塩酸で抽出した。水層を合わせ、 lmol/L水酸化ナト リウム水溶液で塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：飽和アンモニア—メタノール = 2 0： 1)で精製し、 2_[4_[2—（5—べンジルォキシベンズイミダゾーノレ一 2—ィルチオ）ェ チル]ピぺラジン一 1一ィル] _N_[2, 4—ビス（メチルチオ) _6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ]ァセトアミド 1. 56g (収率 94. 9%)を無色アモルファスとして得た。
[0048] 'H-NMR CCDCl ) 5 : 2. 42 (3H, s) , 2. 50 (3H, s) , 2. 52 (3Η, s) , 2. 68-3
3
. 60 (10Η, m) , 3. 20 (2Η, t, J = 5. 2Hz) , 3. 32 (2H, s) , 5. 11 (2H, s) , 6. 6 7 (1H, s) , 6. 93 (1H, dd, J = 8. 6, 2. 4Hz) , 7. 20-7. 54 (7H, m) , 8. 42 (1 H, brs) .
IR (neat) cm—1 : 3251， 2926, 2822, 1683, 1628, 1564.
[0049] 実施例 2 2_[4_ (2_ベンズイミダゾーノレ— 2—ィルチオ）ェチルピペラジン _1_ィル] -N-[2, 4_ビス（メチルチオ） _6_メチルピリジン _3_ィル]ァセトアミド
[0050] アルゴン雰囲気下、 N_[2, 4_ビス（メチルチオ） _6_メチルピリジン一 3—ィル] _2_
[4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン—1—ィル]ァセトアミド（1. 00g, 2. 70mmol)、 2_メルカプトべンズイミダゾール（1. 50g, 10. Ommol)およびトリフエニルホスフィン (2. 50g, 9. 53mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（30mL)溶液に、氷冷下、ァ ゾジカルボン酸ジェチル（40%w/vトノレエン溶液， 3. 50mL, 8. 05mmol)を滴下 し、同温度で 1. 5時間攪拌した。反応液に、酢酸ェチル及び lmol/L塩酸をカロえ、 水層を分離し、有機層を更に lmol/L塩酸で抽出した。水層を合わせ、 lmol/L水 酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：飽和アンモニア一メタノー ノレ = 100： 3)で精製し、 2_ [4— (2—ベンズイミダゾーノレ _2—ィルチオ）ェチルピペラ ジン _ 1_ィル] _N_ [ 2 , 4_ビス（メチルチオ） _6_メチルピリジン _3_ィル]ァセトアミ ド 1. 02g (収率 75. 2%)を無色アモルファスとして得た。これをエタノールに 80°Cで 加熱溶解しエーテルを加え、氷冷下放置し析出した結晶を濾取し、無色結晶性粉末 を得た。
[0051] 融点： 101_102°C
IR (KBr) cm"1 : 3273, 1672, 1564, 1534, 1488.
'H-NMR CCDCl ) : 5 2. 42 (3H, s) , 2. 50 (3H, s) , 2. 53 (3H, s) , 2. 71-3
3
. 05 (10H, m) , 3. 23 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 3. 35 (2H, s) , 6. 68 (1H, s) , 7. 1 8-7. 23 (2H, m) , 7. 35-7. 75 (2H, m) , 8. 43 (1H, br. ) , 12. 80 (1H, br. ) 元素分析： C H N OS - 0. 2EtOH- 0. 75H〇として
23 30 6 3 2
計算値： C, 53. 49 ; H, 6. 27 ; N, 15. 99.
実測値： C, 53. 36 ; H, 5. 97 ; N, 15. 73.
[0052] 実施例 3 2_[4_ ( 2—べンズイミダゾーノレ一 2—ィルチオ）ェチルビペラジン一 1一ィル] -N-[2, 4_ビス（メチルチオ） _6_メチルピリジン _3_ィル]ァセトアミド
[0053] N-[2, 4_ビス（メチルチオ） _6_メチルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェ チル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミド（370mg, lmmol)、 2_メルカプトべンズイミダ ゾーノレ（150mg， lmmol)、ジイソプロピノレエチノレアミン（155mg, 1. 2mmol)のプ 口ピオ二トリル（3mL)溶液にシァノメチルトリメチルホスホニゥムョージド（267mg, 1. lmmol)をカ卩え、 92°Cで 2時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を水（10mL)に注ぎ 、クロ口ホルム（10mL X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム：飽和アンモニア一メタノール = 100： 3)で精製し、 2- [4- (2 —ベンズイミダゾーノレ一 2—ィルチオ）ェチルピペラジン一 1_ィル] _N_[2, 4_ビス（メ チルチオ） _6_メチルピリジン _3_ィル]ァセトアミド 438mg (収率 87%)を無色ァモ ルファスとして得た。これを実施例 2と同様に処理し、無色結晶性粉末を得た。
[0054] 製造例 4 2_メルカプト _5_トリフルォロメチルベンゾォキサゾールの合成
国際公開第 98/54153号パンフレットの実施例 85において、 2_トリフルォロメチ ルフヱノールの代わりに 4_トリフルォロメチルフヱノールを用いて同様に反応 '処理し 、 2_メルカプト _5_トリフルォロメチルベンゾォキサゾールを得た。
[0055] 'H-NMR CCDCl ) : 5 7. 42-7. 49 (2H, m) , 7. 53-7. 59 (1H, m) , 10. 6 (
3
1H, brs)
[0056] 実施例 4 2_[4_[2_ (5_トリフルォロメチルベンズォキサゾーノレ一 2—ィルチオ）ェチ ノレ]ピぺラジン一 1一ィル] _N_[2, 4—ビス（メチルチオ) _6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの合成
[0057] 実施例 1におレ、て、 5—ベンジルォキシー 2—メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 、 5—トリフルォロメチルー 2—メルカプトべンズォキサゾールを用いて、同様に反応 '処 理を行なレヽ、 2— [4— [ 2— ( 5—トリフルォロメチルベンズォキサゾールー 2—ィルチオ）ェ チル]ピぺラジン一 1一ィル] _N_[2, 4—ビス（メチルチオ) _6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0058] 融点： 103— 104°C
'H-NMR CCDCl ) : 5 2. 42 (3H, s) , 2. 49 (3Η, s) , 2. 52 (3Η, s) , 2. 60-2
3
. 82 (8Η, m)， 2. 86 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 3. 21 (2H, s)， 3. 51 (2H, t, J = 6. 8 Hz) , 6. 67 (1H, s)， 7. 51-7. 53 (2H, m)， 7. 85 (1H, s)， 8. 55 (1H, s) . 元素分析 C H F N O Sとして
24 28 3 5 2 3
計算値： C, 50. 42 ; H, 4. 94 ; N, 12. 25,
実測値： C, 50. 59 ; H, 5. 02 ; N, 12. 36.
[0059] 製造例 5 2, 4—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）—6_メチル _3—ニトロピリジンの 合成 2, 4—ジクロロー 6—メチルー 3—二トロピリジン（30g, 144. 9mmol)を 2, 2, 2—トリフ ノレ才ロエタノーノレ（250mL)に溶角早し、炭酸カリウム（50g, 361. 8mmol)をカロえて 2 1時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し 2， 4一ビス（2, 2, 2—トリ フルォロェトキシ）— 6—メチノレ _3_ニトロピリジン（45. 40g, 94%)を淡黄色固体とし て得た。
[0060] 融点： 72. 8-73. 2°C
IR (KBr) : 3432, 3111， 2975, 1610， 1585, 1535 (cm^) .
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 50 (3H, s) , 4. 49 (2H, q, J = 7. 7Hz) , 4. 85 (2H,
3
q， J = 8. 3Hz) , 6. 53 (1H, s) .
元素分析 C H F N Oとして
10 8 6 2 4
計算値： C, 35. 94 ; H, 2. 41 ; N, 8. 38,
実測値： C, 35. 94 ; H, 2. 45 ; N, 8. 49.
[0061] 製造例 6 3—アミノー 2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ)— 6—メチルピリジンの 合成
2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ)— 6—メチルー 3—ニトロピリジン（45· 00g, 134. 7mmol)のイソプロパノール（300mL)溶液に 80°Cで攪拌下、亜ニチオン酸 ナトリウム（78· 00g, 448. Ommol)の水（300mL)溶液をカロえ、 15分間攪拌した。 さらに亜ニチオン酸ナトリウム（16· 50g, 94. 8mmol)の水（51mL)溶液を加え、 1 0分間攪拌した。再度、亜ニチオン酸ナトリウム（11. 10g, 63. 8mmol)の水（51m L)溶液を加え、 10分間攪拌した。反応完結後、反応液に 4mol/L硫酸水溶液（20 lmL)をカ卩え、 90°Cにて 30分間攪拌した。放冷後、氷水下 28%アンモニア水（360 mL)をカ卩え、 30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結 晶をへキサンより再結晶し、 3_アミノー 2， 4_ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ)— 6— メチルニトロピリジン（32. 91g, 80%)を淡黄色針状晶として得た。
[0062] 融点： 53. 5-53. 8。C
IR (KBr) : 3453, 3314， 2968, 1603， 1505, 1456 (cm"1) . 'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 34 (3H, s) , 3. 66 (2H, br. s) , 4. 39 (2H, q, J = 8.
3
OHz) , 4. 79 (2H, q, J = 8. 6Hz) , 6. 35 (1H, s) .
元素分析 C H F N O · 0. 55H Oとして
10 10 6 2 2 2
計算値： C, 38. 24 ; H, 3. 56 ; N, 8. 92,
実測値： C, 37. 96 ; H, 3. 19 ; N, 8. 94
[0063] 製造例 7 2_ブロモ _N_[2， 4_ビス（2， 2, 2_トリフルォロエトキシ） _6_メチルピリ ジン _3_ィル]ァセトアミドの製造：
3_アミノー 2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェチルォキシ）—6—メチルニトロピリジン（ 42. 29g, 139. Ommol)のジクロロメタン（600mL)溶 f夜に N, N—ジメチノレア二リン（ 20. 46g, 168. 8mmol)をカロえ、氷水携禅下、ブロモアセチノレブロミド（28. 73g, 1 42. 3mmol)のジクロロメタン（lOOmL)溶液を加えて 10分間攪拌した。反応液を水 で希釈し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をクロ口ホルム及び n—へキサンより再結晶 し、 2—ブロモ—N— [2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ)— 6—メチルピリジン- 3 一ィル]ァセトアミド（50· 25g, 85%)を無色針状晶として得た。
[0064] 融点： 152. 8-154. 0。C
IR (KBr) : 3250, 3053, 1677, 1597, 1541, 1456 (cm-1) .
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 43 (3H, s) , 4. 02 (2H, s) , 4. 42 (2H, q, J = 7. 9H
3
z) , 4. 78 (2H, q, J = 8. 5Hz) , 6. 47 (1H, s) , 7. 49 (1H, brs) .
元素分析 C H BrF N Oとして
12 11 6 2 3
計算値： C, 33. 90 ; H, 2. 61 ; N, 6. 59,
実測値： C, 34. 13 ; H, 2. 66 ; N, 6. 65.
[0065] 製造例 8 N-[2, 4—ビス（2， 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 6—メチルピリジン一 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミドの合成
1— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン（1. 95g, 15. Ommol)と 2—ブロモ— N— [2， 4 —ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）—6—メチル—3—ピリジン— 3_ィル]ァセトアミド（5 . 00g, 12. 5mmol)のァセトニトリノレ（30ml)溶夜 ίこ炭酸カリウム（2. 25g, 16. 3m mol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和メ タノール/クロ口ホルム = 1/20)で精製し、 N— [2, 4_ビス（2, 2, 2_トリフルォロェ トキシ）_6_メチルピリジン _3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピペラジン— 1—ィ ノレ]ァセトアミド 5. 40g (収率 91 %)を無色結晶として得た。
[0066] 融点： 117—118°C
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 42 (3Η, s) , 2. 48—2. 82 (8H, m) , 2. 57 (2H, t, J
3
= 5. 3Hz) , 3. 17 (2H, s)， 3. 63 (2H, t, J = 5. 3Hz)， 4. 41 (2H, q, J = 8. OH z) , 4. 75 (2H, q, J = 8. 5Hz) , 6. 47 (1H, s) , 8. 38 (1H， brs) .
[0067] 製造例 9 5, 6—ジフルオロー 2—メルカプトべンズイミダゾールの合成
3, 4—ジフノレオ口— 6—ニトロァニリン（5. 75g, 33. 03mmol)を酢酸（lOOmL)及 び濃塩酸（2. 3mL)に溶解し、氷浴中にて激しく攪拌しつつ亜鉛粉末（6. 91g, 10 5. 6mmol)を 10分かけて加えた。同温にて 20分間攪拌の後、室温にて 130分間攪 拌した。氷浴中にて亜鉛粉末（1. 20g, 18. 35mmol)を 5分間かけて追加し、同温 にて 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を飽和重曹水にて中和し、 セライト濾過した。濾液をクロ口ホルムより抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、褐色油状物質 (4. 73g)を得た。
この褐色油状物質をエタノール（200mL)に溶解し、キサントゲン酸カリウム（15· 7 5g, 98. 25mmol)を加え、 14時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られた残 渣を酢酸ェチルー lmol/L塩酸より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をクロ口ホルム及び n—へキサン より再結晶し、 5, 6—ジフルォロ— 2_メルカプトべンズイミダゾール（5. 58g, 2段階 91 %)を淡褐色粉末として得た。
融点：296_298°C
[0068] 実施例 5 2-[4-[2- (5, 6—ジフルォロベンズイミダゾーノレ— 2—ィルチオ）ェチル]ピ ペラジン— 1_ィル] _N_[2， 4_ビス（2， 2, 2_トリフルォロエトキシ） _6_メチルピリジ ン _3_ィル]ァセトアミドの合成
[0069] 実施例 1におレ、て、 5_ベンジルォキシー 2_メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 、 5, 6—ジフルォロ _2—メルカプトべンズイミダゾールを用レ、、 N_[2, 4_ビス（メチル チォ )_6—メチルピリジン一 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1ーィ ノレ]ァセトアミドの代わりに、 N— [2, 4_ビス（2, 2, 2_トリフルォロェトキシ)— 6—メチ ルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミド を用いて、同様に反応'処理を行なレ、、 2-[4-[2- (5, 6—ジフルォロベンズイミダゾ 一ノレ— 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン _1_ィル] _N_[2， 4_ビス（2, 2, 2_トリフル ォロエトキシ)一 6—メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0070] 融点： 191一 192°C
IR (KBr) cm→: 3275, 1686， 1604, 1591 , 1509.
NMR (DMS〇— d ) δ : 2. 38 (3H, s) , 2. 42-2. 62 (8H, m)， 2. 67 (2H,
6
t, J = 6. 7Hz) , 3. 30 (2H, s)， 3. 40 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 4. 82 (2H, q, J = 8. 8Hz) , 4. 90 (2H, q, J = 8. 8Hz)， 6. 91 (1H, s) , 7. 47 (2H, m)， 8. 77 (1H, s) , 12. 82 (1H, brs)
元素分析 C H F N O Sとして
25 26 8 6 3
計算値： C, 46. 73 ; H, 4. 08 ; N, 13. 08
実測値： C, 46. 55 ; H, 4. 12 ; N, 12. 94
[0071] 実施例 6 2— [4一 [2—（ベンズイミダゾーノレ一 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン一 1ーィ ノレ]— N— [2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ)— 6—メチル -3—ピリジン- 3-ィル ]ァセトアミドの合成
[0072] 実施例 1におレ、て、 5—ベンジルォキシー 2—メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 、 5, 6—ジフルォロ _2—メルカプトべンズイミダゾールを用レ、、 N_[2, 4_ビス（メチル チォ） _6_メチルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピペラジン— 1—ィ ノレ]ァセトアミドの代わりに、 N-[2, 4_ビス（2， 2, 2_トリフルォロェトキシ）— 6—メチ ルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミド を用いて、同様に反応'処理を行なレ、、 2-[4-[2- (5, 6—ジフルォロベンズイミダゾ 一ノレ— 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン _1_ィル] _N_[2， 4_ビス（2, 2, 2_トリフル ォロエトキシ)一 6—メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0073] 融点： 152— 153°C IR(ATR) cm"1 :2951, 2820, 2362, 1698, 1591, 1508.
'H-NMRCCDCl ) δ :2.43 (3H, s) , 2.65-2.97 (8H, m) , 3.01 (2H, t, J
3
=5.0Hz), 3.23 (2H, t, J = 5.0Hz) , 3.31 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 8. OH z), 4.75 (2H, q, J = 8.5Hz) , 6.48(1H, s) , 7.06—7.24 (2H, m) , 7.41—7 .65(2H, m)， 8.26(1H, s) .
元素分析 C H F N O Sとして
25 28 6 6 3
計算値： C, 49.50;H, 4.65;N, 13.85;F, 18.79
実測値： C, 49.48;H, 4.71 ;N, 13.92;F, 18.79
[0074] 実施例 7 2_[4_[2_ (ベンゾォキサゾーノレ— 2—ィルチオ）ェチル]ピペラジン— 1—ィ ノレ] _N_[2， 4_ビス（2， 2, 2_トリフルォロエトキシ） _6_メチルピリジン _3_ィル]ァ セトアミドの合成
[0075] 実施例 1におレ、て、 5_ベンジルォキシー 2_メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 、 2—メルカプトベンゾォキサゾールを用レ、、 N— [2, 4—ビス（メチルチオ） _6—メチル ピリジン一 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1_ィル]ァセトアミドの 代わりに、同様に反応'処理を行ない、 2— [4一 [2—（ベンゾォキサゾールー 2—ィルチ ォ）ェチル]ピぺラジン一 1_ィル] _N_[2, 4—ビス（2, 2, 2_トリフルォロェトキシ)— 6 一メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0076] 融点： 141一 142°C
'H-NMRCCDCl ) δ :2.42 (3Η, s) , 2.54-2.76 (8H, m) , 2.84 (2H, t, J
3
=6.9Hz), 3.15 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.9Hz) , 4.41 (2H, q, J = 8. OH z), 4.75 (2H, q, J = 8.5Hz) , 6.46 (1H, s) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.43(1 H, d, J = 7.8Hz), 7.59(1H, d, J = 7.8Hz) , 8.38(1H， s) .
[0077] 製造例 10 2, 6—ジメチノレー 4_トリフルォロメチルピリジン一 3_カルボン酸メチルの合 成
1, 1， 1—トリフノレオ口— 2， 4—ペンタンジオン（25.01g， 135.3mmol)をァセトニト リノレ（230mL)に溶角军し、 3—ァミノクロトン酸メチノレ（15.57g, 135.2mmol)をカロえ 、 20時間加熱還流に付した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n—へキサン/アセトン = 10Z1)を用い精 製し、 2, 6_ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン 3_カルボン酸メチルエステル（ 22. 30g, 71%)を黄色油状物質として得た。
[0078] 'H-NMR CCDCl ) 5 : 2. 59 (3H, s) , 2. 63 (3H， s) , 3. 95 (3H， s) , 7. 26 (1
3
H, s) .
[0079] 製造例 11 2, 6—ジメチノレー 4_トリフルォロメチルピリジン一 3_カルボン酸'塩酸塩の 合成
2, 6—ジメチノレー 4_トリフルォロメチルピリジン一 3_カルボン酸メチルエステル（23. 30g, 99. 9mmol)をエタノール（50mL)に溶解し、 5molZL水酸化カリウム水溶液 (50mL， 250mmol)をカ卩えて 2日間加熱還流に付した。反応液を放冷後、濃塩酸（ 15mL)をカ卩え、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、加熱溶解後、不 溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加えて濾取し、 2, 6 —ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン一 3_カルボン酸 ·塩酸塩（25. 24g, 99%) を無色粉末として得た。
[0080] 'H-NMR CDMSO-d ) δ : 2. 53 (3Η, s) , 2. 57 (3Η, s) , 7. 57 (1Η, s) .
6
[0081] 製造例 12 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 2, 6—ジメチルー 4—トリフルォロメチル ピリジンの合成
2, 6_ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン 3_カルボン酸.塩酸塩（23· 17g, 9 0. 6mmol)を tert—ブタノール（175mL)に懸濁し、ジフエニルホスホン酸アジド（35 . 25g, 128. lmmol)及びトリエチノレアミン（31. 36g, 309. 9mmol)をカロえ、 3時 間加熱還流した。放冷後、水（lOOmL)を加え、クロ口ホルムより抽出した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（展開溶媒 n—へキサン:アセトン = 10 : 1)を用い精製し、 3— tert—ブトキシ カルボニルァミノ _2， 6_ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン（18. Olg, 68%)を 淡黄色油状物質として得た。
[0082] 'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 51 (9H， s) , 2. 56 (3H, s) , 2. 59 (3H, s) , 6. 10 (1
3
H, brs) , 7. 24 (1H, s) .
[0083] 製造例 13 3—アミノー 2, 6_ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン · 2塩酸塩の合成
3_tert_ブトキシカルボニルァミノ _2， 6_ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン（ 21. 12g, 72. 8mmol)をメタノーノレ（70mL)に溶角早し、 10%塩ィ匕水素メタノーノレ（1 40mL)を加え、 60°Cにて 12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を 酢酸ェチル-エーテルの混合溶媒に懸濁後、濾取し、エーテルで洗浄し、 3 -アミノ- 2, 6_ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン · 2塩酸塩（15. 64g, 82%)を無色粉 末として得た。
[0084] NMR (DMS〇— d ) δ : 2. 53 (3Η, s) , 2. 59 (3H, s)， 4. 50 (2H, br) , 6.
6
44 (2H, br) , 7. 70 (1H, s) .
[0085] 製造例 14 2—ブロモ—N— (2， 6—ジメチルー 4—トリフルォロメチルピリジン _3_ィル） ァセトアミドの合成
3—ァミノ— 2, 6—ジメチル _4_トリフルォロメチルピリジン · 2塩酸塩（15. 60g， 59. 30mmol)をメタノール（lOOmL)に溶解し、氷浴中にて飽和アンモニアメタノール溶 液（300mL)をカ卩え、均一にした。反応液をクロ口ホルム-水より抽出し、有機層を飽 和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得ら れた残渣をジクロロメタン（200mL)に懸濁し、 N, N-ジメチルァニリン（10· 80g, 8 9. 12mmol)を加えて氷浴中にて攪拌しつつブロモアセチルブロミド（15. 52g, 76 . 90mmol)のジクロロメタン (40mL)溶液を滴下し、室温にて 2時間攪拌した。反応 液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n キサン/アセトン = 10/1→4/1→3/1)で精製し、酢酸ェチル -へキサンより再結 晶し 2—ブロモー N—（2, 6—ジメチノレー 4—トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル）ァセトァ ミド（17· 68g, 96%)を無色針状晶として得た。
[0086] 'H-NMR CCDCl ) 5 : 2. 51 (3H, s) , 2. 62 (3H, s) , 4. 06 (2Η, s) , 7. 29 (1
3
Η, s)， 7. 93 (1Η, brs) .
[0087] 製造例 15 N-[2, 6—ジメチル _4_トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2 —ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミドの合成
製造例 8において、 2—ブロモ—N— [2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 6— メチルピリジン— 3_ィル]ァセトアミドの代わりに 2_ブロモ _N_[2, 6—ジメチル _4—ト リフルォロメチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを用レ、、同様に反応'処理を行ない、 N _[2， 6_ジメチノレ _4_トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェ チル)ピぺラジン一 1一ィル]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0088] 実施例 8 2_[4_[2—（ベンゾチアゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン _1ーィル
1— N— [2, 6—ジメチルー 4—トリフルォロメチルーピリジン一 3—ィル]ァセトアミドの合成 [0089] 実施例 1におレ、て、 5_ベンジルォキシー 2_メルカプトべンズイミダゾールの代わりに
、 2_メルカプトべンゾチアゾールを用レ、、 N-[2, 4_ビス（メチルチオ）— 6—メチルピリ ジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミドの代わ りに N_[2， 6—ジメチル—4—トリフルォロメチルピリジン— 3_ィル]—2— [4— (2—ヒドロ キシェチル)ピぺラジン一 1一ィル]ァセトアミドを用いて、同様に反応 ·処理を行ない、
2- [4-[ 2- (ベンゾチアゾーノレ _2—ィルチオ）ェチル]ピぺラジン _ 1_ィル] _N_ [ 2 , 6—ジメチルー 4_トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを無色結晶として得 た。
[0090] 融点： 107_108°C
IR (KBr) cm"1 : 3291 , 1816, 1699, 1602, 1575, 1485.
'H-NMR CDMSO-d ) δ : 2. 34 (3H, s) , 2. 53 (3H, s) , 2. 53-2. 60 (8H,
6
m) , 2. 74 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 3. 13 (2H, s) , 3. 53 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 3 5 (1H, td, J = 7. 3, 1. 2Hz) , 7. 45 (1H, td, J = 7. 3, 1. 2Hz) , 7. 83 (1H, dd , J = 7. 3, 1. 2Hz) , 7. 99 (1H, dd, J = 7. 3, 1. 2Hz) , 9. 46 (1H, s) .
元素分析 C H F N OSとして
23 26 3 5 2
計算値： C, 54. 21 ; H, 5. 14 ; N, 13. 74 ; F, 11. 18.
実測値： C, 54. 23 ; H, 5. 21 ; N, 13. 56 ; F, 11. 16.
[0091] 製造例 16 2_[ (2—メトキシェチル）ォキシ ]_6—メチノレー 4ーメチルチオ一 3—二トロピリ ジンの合成
2_クロ口— 6_メチル _4—メチルチオ _3_ニトロピリジン（2. 80g, 12. 81mmol)を 2 —メトキシエタノール 40mLに溶解し、炭酸カリウム（1. 90g, 13. 75mmol)を加え、 60°Cにて 5時間攪拌した。放冷後、エーテル一水より抽出し、有機層を飽和食塩水に て洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [1) (展開溶媒 n—へキサン/酢酸ェチル =4Zl→n_ へキサン/酢酸ェチル = 2Zl)、 2) (展開溶媒クロ口ホルム）]で精製し、 2_[ (2—メト キシェチル）ォキシ ]_6—メチルー 4—メチルチオ _3_ニトロピリジン（2· 21g, 67%)を 淡黄色油状物質として得た。
[0092] 'H-NMR CCDCl ) 5 : 2. 46 (3H, s) , 2. 48 (3H, s) , 3. 41 (3Η, s) , 3. 73 (2
3
Η, t, J = 4. 9Ηζ)， 4. 57 (2Η, t, J = 4. 9Hz)， 6. 64 (1H, s) .
[0093] 製造例 17 2_[ (2—メトキシェチル）ォキシ ]_6—メチノレ— 4—メチルスルフィ二ルー 3_ ニトロピリジンの合成
2-[ (2—メトキシェチル）ォキシ ]_6—メチノレ— 4—メチルチオ _3_ニトロピリジン（2. 0 Og, 7. 74mmol)をジクロロメタン（25mL)に溶解し、 m_クロ口過安息香酸（60%, 5 . Og, 17. 38mmol)をカ卩え、室温にて 12時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリ ゥム水溶液を加えて 1. 5時間攪拌し、過剰の m—クロ口過安息香酸を失活させた後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し後、減圧濃縮し た。得られた残渣をエーテルより再結晶し、 2— [ (2—メトキシェチル)ォキシ]一 6—メチ ノレ一 4ーメチルスルフィ二ルー 3_ニトロピリジンを無色結晶（1. 93g, 91%)として得た
[0094] 'H-NMR CCDCl ) 5 : 2. 60 (3H, s) , 3. 27 (3H, s) , 3. 40 (3Η, s) , 3. 73 (2
3
Η, t, J=4. 8Hz) , 4. 62 (2Η, t, J=4. 8Hz) , 7. 33 (1Η, s) .
[0095] 製造例 18 2_[ (2—メトキシェチル）ォキシ ]_6—メチノレー 3—ニトロ— 4_[ (2, 2, 2—ト リフルォロェチル）ォキシ]ピリジンの合成
2— [ (2—メトキシェチル）ォキシ ]—6—メチノレー 4—メチルスルフィ二ルー 3—ニトロピリジ ン（1. 73g, 6. 31mmol)を 2, 2, 2_トリフノレ才ロエタノーノレ（15mL) tこ溶角早し、水素 ィ匕ナトリウム（55%in oil, 600mg, 13. 75mmol)をカロ免、 1時間カロ熱還流に付した 。放冷後、クロ口ホルム一水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸 ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒 n—へキサン Z酢酸ェチル = 5/1→n_へキサン/酢酸ェチル = 3/1)で精製し、 2_[ (2—メトキシェチル)ォキシ ]_6_メチル—3—ニトロ _4_[ (2， 2, 2_トリフルォロェチル)ォキシ]ピリジン（1. 77g, 91%)を淡黄色固体物質として得 た。
[0096] 'H-NMR CCDCI ) δ : 2. 46 (3Η, s) , 3. 40 (3Η, s) , 3. 71 (2Η, t, J = 4. 9H z), 4.46 (2H, q, J = 8.0Hz) , 4.56 (2H, t, J = 4.9Hz) , 6.42(1H, s) .
[0097] 製造例 19 3—ァミノ— 2— [(2—メトキシェチル）ォキシ ]—6—メチルー 4— [(2, 2, 2—トリ フルォロェチル）ォキシ]ピリジンの合成
2_[(2—メトキシェチル）ォキシ ]_6—メチノレ _3—ニトロ— 4_[(2， 2, 2_トリフルォロ ェチル）ォキシ]ピリジン（1.65g, 5.32mmol)をジォキサン（30mL) メタノール（3 OmL)混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル (エタノール懸濁液、 3mL)をカ卩え、水素雰 囲気下、室温にて 26時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、 3_アミノ- 2_[(2—メトキシェチル）ォキシ ]_6_メチル _4_[(2， 2, 2_トリフルォロェチル）ォキ シ]ピリジン（1.49g, 99%)を淡黄色油状物質として得た。
[0098] ^H— NMR(DMS〇一 d ) δ :2.48(3Η， s) , 3.42 (3Η, s)， 3.76 (2Η, t, J=3
6
.6Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.6Hz) , 4.66 (2H, br) , 6.36(1H， s) .
[0099] 製造例 20 2_ブロモ _N_[2_[(2—メトキシェチル）ォキシ ]_6_メチル _4_[(2, 2, 2_トリフルォロェチル）ォキシ]ピリジン 3 ィル]ァセトアミドの合成
3—ァミノ— 2— [(2—メトキシェチル）ォキシ ]—6—メチル -4— [(2, 2, 2—トリフルォロ ェチル）ォキシ]ピリジン（1.39g, 4.96mmol)をジクロロメタン（15mL)に溶解し、 N, N_ジメチルァニリン（0· 76g, 6.27mmol)を加えて氷浴中にて攪拌しつつブロ モアセチルブロミド（1· 16g, 5.75mmol)のジクロロメタン（5mL)溶液を滴下し、同 温にて 30分間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n—へキサン/酢酸ェチル =5/l→n_へキサン/アセトン =1/1)で精製し、 2_ブ ロモ _N_[2_[(2—メトキシェチル）ォキシ ]_6—メチルー 4_[(2, 2, 2_トリフルォロェ チル）ォキシ]ピリジン— 3 ィル]ァセトアミド（1· 98g, 99%)を無色固体として得た。
[0100] 'H-NMRCCDCl ) δ :2.41 (3Η, s) , 3.42 (3Η, s) , 3.72 (2Η, t, J = 4.8H
3
z), 4.00 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.1Hz), 4.50 (2H, t, J = 4.8Hz) , 6.3 9(1H, s)， 7.54(1H, brs) .
[0101] 製造例 21 N_[2_(2—メトキシェトキシ)— 4_(2， 2, 2_トリフルォロェトキシ)— 6—メ チルピリジン— 3—ィル ]_2_ [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミ ドの合成
製造例 8において、 2—ブロモ—N— [2, 4—ビス（2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 6— メチルーピリジン一 3—ィル]ァセトアミドの代わりに 2_ブロモ _N_[2_ (2—メトキシエト キシ）一 4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ)— 6—メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを 用レ、、同様に反応'処理を行なレ、、 N— [2_ (2—メトキシエトキシ)一 4一（2, 2, 2_トリフ ルォロエトキシ） _6_メチルピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジ ン一 1一ィル]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0102] 実施例 9 2_ [4— [2— (ベンゾォキサゾーノレ— 2—ィルチオ）ェチル]ピペラジン— 1—ィ ノレ]— N—[ 2— (2—メトキシェトキシ）— 4— (2， 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 6—メチルピ リジン _3_ィル]ァセトアミドの合成
[0103] 実施例 1におレ、て、 5_ベンジルォキシー 2_メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 、 2_メルカプトベンゾォキサゾールを用レ、、 N-[2, 4_ビス（メチルチオ）— 6—メチル ピリジン— 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン _1_ィル]ァセトアミドの 代わりに、 N_[2_(2—メトキシェトキシ)— 4_ (2， 2, 2_トリフルォロェトキシ)— 6—メチ ルビリジン一 3—ィル ]_2_[4_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル]ァセトアミド を用いて、同様に反応'処理を行なレ、、 2— [4一 [2—（ベンゾォキサゾールー 2—ィルチ ォ）ェチル]ピぺラジン一 1_ィル] _N_[2_ (2—メトキシエトキシ) _4_ (2, 2, 2—トリフ ルォロエトキシ)一 6—メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドを無色結晶として得た。
[0104] 'H-NMR CDMSO-d ) δ : 2. 35 (3Η, s) , 2. 43-2. 60 (8Η, m) , 2. 73 (2Η,
6
t, J = 6. 4Hz) , 3. 00 (2H, s) , 3. 26 (3H, s) , 3. 50 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 3. 5 8 (2H, t, J = 4. 6Hz) , 4. 32 (2H, t, J = 4. 6Hz) , 4. 78 (2H, q, J = 8. 8Hz) , 6. 78 (1H, s) , 7. 27-7. 35 (2H, m) , 7. 59-7. 65 (2H, m) , 8. 63 (1H， brs)

Claims

請求の範囲 [1] 次の一般式（1)
[化 1]
H
丄 N— Ar
(CH2)!-^
N
I 0
H0-(CH2)n-N (CH2) ( 1 )
〔式中、 Arは置換基を有してもよいフエニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し 、 1は 1又は 2の整数を示し、 mは 1又は 2の整数を示し、 nは 1一 6の整数を示す。〕 で表される化合物と、次の一般式（2a)又は（2b)：
[化 2]
Figure imgf000028_0001
〔式中、 Xは NH、 S又は〇を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環又は ピリジン環を示す。〕
で表されるチオール誘導体とを、リン化合物の存在下、反応させることを特徴とする 次の一般式（3)：
[化 3]
Figure imgf000028_0002
〔式中、 Ar、 X、 A環、 1、 m及び nは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法。 要 約 書
本発明は、以下の反応式に従い、環状ジァミン化合物（3)又はその塩を製造する方法に関 する。これにより、 ACAT阻害剤である環状ジァミン誘導体（3)又はその塩を工業的に有禾 IJに 合成できる。
【化 4】
( ΑΪ / SH (2 a)
Figure imgf000029_0001
( 1) (3)
〔式中、 Arは置換基を有してもよいフエニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、 Xは NH 、 S又は〇を示し、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジン環を示し、 1は 1又 は 2の整数を示し、は mは 1又は 2の整数を示し、 nは 1一 6の整数を示す。〕
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011081117A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
WO2011081118A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459552B2 (en) 2003-05-28 2008-12-02 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
MY140849A (en) * 2003-07-07 2010-01-29 Kowa Co 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
EP1767527A4 (en) * 2004-06-30 2009-11-11 Kowa Co PREPARATION FOR A CYCLIC DIAMIDE DERIVATIVE
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054153A1 (en) * 1997-05-26 1998-12-03 Kowa Company, Ltd. Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606051A (en) * 1993-10-29 1997-02-25 Smithkline Beecham P.L.C. 2-(pyrazol-3-yl)carbapenem derivatives
US6969711B2 (en) * 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
JP4745666B2 (ja) * 2002-12-12 2011-08-10 興和株式会社 ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
US7459552B2 (en) 2003-05-28 2008-12-02 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
MY140849A (en) 2003-07-07 2010-01-29 Kowa Co 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054153A1 (en) * 1997-05-26 1998-12-03 Kowa Company, Ltd. Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOSE, A. K.; MANHAS, M. S.; SAHU, D. P.; HEDGE, V. R., CAN. J. CHEM., vol. 62, 1984, pages 2498
FOGLIA, T. A.; GREGORY, L. M.; MAERKER, G.: "Partial 1H NMR data for 6a: 4.29 ( m, H-C-N, 1H), 5.13 (m, H-C-O, 1H). For 6b: 4.75 (m, H-C-N, IH), 5.64 (m, H-C-O, 1H). This data is analogous to that reported for symmetrical 2-oxazolines", J. ORG. CHEM., vol. 35, 1970, pages 3779
FRUMP, J. A., CHEM. REV., vol. 71, 1971, pages 483
JOHNSON, W. S.; SCHUBERT, E. N., J. AMER. CHEM. SOC., vol. 72, 1950, pages 2187
KUBOTA T. ET AL.: "Facile synthesis of unsymmetrical sulfides using bis(2,2,2-trifluoroethoxy)triphenylphosphorane", CHEMISTRY LETTERS, no. 7, 1979, pages 845 - 846, XP002980986 *
MITSUNOBU, O., SYNTHESIS, 1981, pages 1
OKADA, L; ICHIMURA, K.; SADO, R., BUU. CHEM. SOC. JAPAN, vol. 43, 1970, pages 1185
ROUSH, D. M.; PATEL, M. M., SYN. COMM., vol. 15, no. 8, 1985, pages 675
SCHAEFFER, H. J.; SCHWENDER, C. F., J. MED. CHEM., vol. 17, 1974, pages 6
VADER J. ET AL.: "Stereoselective syntheses of 2-substituted perhydrofuro[2,3-b]furans", TETRAHEDRON, vol. 44, no. 9, 1988, pages 2663 - 2674, XP002980987 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011081117A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
WO2011081118A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物

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