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WO2006087480A1 - DERIVES DE (l,5-DIPHENYL-lH-PYRAZOL-3-YL)OXADIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE (l,5-DIPHENYL-lH-PYRAZOL-3-YL)OXADIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

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WO2006087480A1
WO2006087480A1 PCT/FR2006/000368 FR2006000368W WO2006087480A1 WO 2006087480 A1 WO2006087480 A1 WO 2006087480A1 FR 2006000368 W FR2006000368 W FR 2006000368W WO 2006087480 A1 WO2006087480 A1 WO 2006087480A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
radical
compound
dichlorophenyl
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2006/000368
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Patrick Gueule
Murielle Rinaldi-Carmona
Didier Van Broeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35079215&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2006087480(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to MX2007009994A priority Critical patent/MX2007009994A/es
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Priority to BRPI0606845-6A priority patent/BRPI0606845A2/pt
Priority to NZ560790A priority patent/NZ560790A/en
Priority to JP2007555667A priority patent/JP4812778B2/ja
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Priority to EA200701779A priority patent/EA200701779A1/ru
Priority to CA002597359A priority patent/CA2597359A1/fr
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Priority to IL185163A priority patent/IL185163A0/en
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • Diphenylpyrazole derivatives having an affinity for CB 1 receptors cannabinoids have been described in particular in the patents EP 0 576 357, EP 0 656 354 and US 5 624 941 and in the application WO 2005/000 820.
  • a (C1-C7) alkyl unsubstituted or substituted with: a) one or more halogen atoms; b) a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethoxy, or a phenoxy; c) an unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted phenyl with substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a radical trifluoromethoxy d) an aromatic heterocyclic radical selected from thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl;
  • Ri c represents:
  • a (C1-C7) alkyl unsubstituted or substituted with: a) one or more halogen atoms; b) a (C1-C4) alkoxy, trifluoromethoxy, or phenoxy; c) unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted phenyl with substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy; d) an aromatic heterocyclic radical selected from thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl; .
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl with substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical; or a group S (O) n AIk;
  • R5 and R ⁇ each independently represent a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl
  • R5 and R5 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine;
  • R7 represents a hydrogen atom or a (C1-C3) alkyl
  • Rg represents a (C1-C4) alkyl
  • R 9 represents a (C 1 -C 4) alkyl
  • Rjo and Ri 1 each independently represent a hydrogen atom, a
  • R 13 represents a (C 1 -C 7) alkyl, a (C 3 -C 7) cycloalkyl, a (C 3 -C 7) cycloalkylmethyl, a benzyl, a phenethyl;
  • R 1 represents a (C 1 -C 7) alkyl, an unsubstituted phenyl or mono-, di- or trisubstituted by substituents independently selected from an atom halogen, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a trifluoromethoxy radical;
  • R 5 and R 1 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl; n represents 0, 1 or 2;
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy radical.
  • cycloalkyl is meant a cyclic alkyl group of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl.
  • C3-C12 non-aromatic carbocyclic radicals include mono or polycyclic radicals, fused, bridged or spiranic.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • R 21 , R 2, R 3, and R 4 are as defined for compounds of formula (I); compounds of formula (IB) in which R 1 represents a radical:
  • R4 represents unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted phenyl by substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl, radical; trifluoromethoxy or a group S (O) n AIk;
  • R5 and R5 each independently represent a hydrogen atom or a (C 0 -C 4) alkyl
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine;
  • n O 5 1 or 2;
  • - Alk represents a (C1-C4) alkyl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • a first group of 0 compounds consists of the compounds for which:
  • Ri represents a heterocyclic radical chosen from:
  • - R.2 represents a methyl, an ethyl, a cyano
  • R3 represents a 4-bromophenyl, a 4-chlorophenyl
  • R 4 represents a 2-chlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • tert-butylaminocarbonyl diethylaminocarbonyl, benzylamino carbonyl, piperid-1-ylcarbonyl; . mercapto, isopropylthio, isobutylthio, (1-ethylpropyl) thio, (cyclopropylmethyl) thio, benzylthio, 2-phenylethylthio;
  • R2 represents a methyl, an ethyl, a cyano
  • R3 represents a 4-bromophenyl, a 4-chloro ⁇ henyl
  • R 4 represents a 2-chlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • Another group of compounds consists of the compounds for which:
  • R3 represents a 4-chloro ⁇ henyl
  • R4 represents 2,4-dichlorophenyl
  • R3 represents a 4-chlorophenyl
  • R4 represents 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • R2 represents a methyl, an ethyl or a cyano
  • R3 represents a 4-bromophenyl or a 4-chlorophenyl
  • R 4 represents a 2-chlorophenyl or a 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • compounds of formula (I) that are subjects of the invention, mention may be made especially of the following compounds:
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of starting groups and references for their preparation are given in Advances in
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the following methods.
  • the compounds of formula (I) in which R 1 can be prepared by a process which is characterized in that:
  • R 1 a , R 2, R 3 and R 4 are as defined for a compound of formula (I).
  • the cyclization reaction is generally carried out in the presence of a catalytic amount of an acid such as toluene-4-sulphonic acid, in a solvent such as toluene, at a temperature between room temperature and room temperature. reflux temperature of the solvent and removing water formed by azeotropy.
  • an acid such as toluene-4-sulphonic acid
  • the cyclization is carried out by reaction of the compound of formula (II) with toluene-4-sulphonyl chloride, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature of temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the cyclization is carried out in the presence of phosphorus oxychloride according to the method described in J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
  • R a -NH 2 by reacting a compound of formula:
  • R2, R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I), with cyanogen bromide in a solvent such as ethanol, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, monitoring • "• a hydrolysis in basic medium.
  • R5 and R5 are as defined for a compound of formula (I) and HaI represents a halogen atom, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature of between the ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-yloxytris hexafluorophosphate ( dimethylamino) phosphonium or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (lY-benzotriazol) tetrafluoroborate yl) -l, l 5 3,3-tetramethyl Ur0 nium 5 in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, NN-dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature between -10 ° C and the reflux temperature of the
  • the acid chloride As the functional derivative of the acid (V), it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the p-nitrophenyl ester.
  • N-methylmorpholine or pyridine N-methylmorpholine or pyridine.
  • R 1 according to a process which is characterized in that:
  • R1] 3 , R2, R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I).
  • the cyclization reaction is generally carried out in a solvent such as n-butanol and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as sodium hydride
  • the cyclization reaction is generally carried out in a solvent such as n-butanol at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may be subsequently separated from the reaction medium Q and purified according to conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • R2, R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I) 5 with an acid o ⁇ a functional derivative of this acid of formula:
  • the compounds of formula (III) are prepared from compounds of formula: wherein R2, R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I) and Z is hydroxy or (C1-C2) alkoxy.
  • the compounds of formula (IV) are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods described therein or its t known to those skilled in the art such as reaction of phosgene with the corresponding amine.
  • the compounds of formula (VII) are known and are prepared according to known methods such as those described in EP 0 656 354, EP 0 576 357, WO 00/46209 and WO 2005/000820.
  • R 1 is as defined for a compound of formula (I), under the operating conditions as defined above for the reaction of a compound of formula (V).
  • the compounds of formula (XII) are prepared by reaction of a compound of formula:
  • R2, R3, and R4 are as defined for a compound of formula (I), with 0 an acid or a functional derivative of this acid of formula:
  • HOOC-R 10 in which R 1 c is as defined for a compound of formula (I), under the operating conditions as defined above for the reaction of a compound of formula (V).
  • the compounds of formula (XIH) are known or are prepared according to known methods such as the reaction of hydroxylamine with a compound of formula
  • the compounds of formula (XIV) are prepared by reacting hydroxylamine with a compound of formula:
  • R2, R3, and R4 are as defined for a compound of formula (I).
  • the compounds of formula (XVH) are prepared according to the processes described in EP 0 576 357.
  • the invention according to another of its aspects, also relates to certain novel compounds of formula ( ⁇ ), (XI), and XS). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • - R ⁇ a represents:. a (C 1 -C 7) alkyl unsubstituted or substituted with: a) one or more halogen atoms; b) a (C1-C4) alkoxy or phenoxy; c) an unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted phenyl with substituents independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a trifluoromethoxy radical; ; d) an aromatic heterocyclic radical selected from thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl;
  • a non-aromatic carbocyclic radical (C3-C12) unsubstituted or substituted one or more times by (Ci-C4) alkyl; . unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl with substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; . a group -NR5R6; . a group -COOR9; R2 represents a (C1-C5) alkyl, a cyano;
  • R3 represents a phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by substituents independently selected from a halogen atom, a (C C4) alkyl, (C j-C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a radical trifluoromethoxy or a group S (O) n AIk;
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a
  • R5 and R5 each independently represent a hydrogen atom or a (C -C 4) alkyl; or else R5 and Rg together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine; .
  • Rg represents a (C 1 -C 4) alkyl; N is 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • R2 represents a methyl, an ethyl, a cyano
  • R3 represents a 4-bromophenyl, a 4-chlorophenyl
  • R4 is 2-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl.
  • R2 represents a (C1-C5) alkyl or a cyano
  • J - R 3 is phenyl unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by substituents independently selected from a halogen atom, a (C C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or S (O) n Alk;
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl with substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical; or a group S (O) n AIk;
  • R 1 and R 1 represent each independently a hydrogen atom or a
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • R3 represents a 4-chlorophenyl
  • a (C1-C7) alkyl unsubstituted or substituted with: a) one or more halogen atoms; b) a (C 1 -C 4) alkoxy or phenoxy; c) unsubstituted phenyl or mono-, di- or tri-substituted with substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical; d) an aromatic heterocyclic radical selected from thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl; . a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl;
  • R2 represents a (C1-C5) alkyl or a cyano
  • R 3 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical or a group S (O) n Alk;
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted phenyl with substituents independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a radical; trifluoromethoxy or a group S (O) n AIk;
  • R 1 and R 1 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl
  • n 0, 1 or 2;
  • AlIc represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • R3 represents a 4-chlorophenyl
  • R4 represents a 2,4-dichlorophenyl.
  • DPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid 2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether
  • Silica H silica gel 60 H marketed by Merck (DARMSTAD)
  • Buffer solution pH 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • Nuclear magnetic resonance spectra are recorded at 200 MHz in DMSO-dg.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • qd quadruplet
  • qt quintuplet
  • m massive
  • mt multiplet
  • se widened singlet
  • dd doublet of doublet
  • spt sepruplet.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • the device marketed by Agilent, consists of an HP 1100 chromatograph equipped with an Agilent diode array detector and a Quad Quadrupole MSD Quad mass spectrometer.
  • a symmetry C 18 column of 2.1 ⁇ 50 mm, 3.5 ⁇ m, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • ESI electrospray
  • This compound is prepared according to the procedures described in WO 2005/000.
  • This compound is prepared according to the procedures described in WO 2005/000.
  • a mixture of 1.82 g of tert-butyl hydrazine carboxylate and 2.4 ml of triethylamine in 50 ml of DCM is cooled to 0 ° C., a solution of 5.24 g of the compound obtained in step A is added. in 50 ml of DCM and left stirring, allowing the temperature to rise to RT.
  • step B To a solution of 12.7 g of the compound obtained in step B in 200 ml of MeOH is added 40 ml of 2N hydrochloric ether and then heated at 40 ° C for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with 10% NaHCO 3 solution, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. 8.3 g of the expected compound are obtained after crystallization from the ether / pentane mixture.
  • reaction mixture is extracted with DCM, the organic phase washed with water, dried over MgSO 4 e * evaporate the solvent in vacuo. 3.7 g of the expected compound are obtained.
  • a mixture of 10 g of the compound of the compound is heated at 60 ° C. for 1 hour.
  • EXAMPLE 19 Compound No. 62 2- (benzylsulfinyl) -5- [5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethyl-lH "- pyrazol-3-yl] -l, 3,4-oxadiazole.
  • the compounds of formula (I) have a very good affinity in vitro (IC5Q ⁇
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid receptors CBj.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, cravings (for sugars, carbohydrates., Drugs, alcohol or any appetizing substance) and / or eating behaviors, in particular for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, fatty liver, steatohepatitis, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma , disorders of fertility, premature termination of pregnancy, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, in particular autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis in plaque, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for chemistry. anticancer therapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • psychotic disorders in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic
  • an inhibitor of the conversion enzyme alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist; a calcium antagonist;
  • beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • a nicotinic agonist another anti-obesity agent; a nicotinic agonist, a partial nicotinic agonist;
  • an antidepressant an antispychotic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an anticancer agent or an antiproliferative agent
  • an opioid antagonist as well as: - an agent useful in the treatment of alcoholism or withdrawal symptoms;
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as rhydrochlorothiazide .
  • conversion enzyme inhibitor is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as rhydrochlorothiazide or rindapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • diuretic such as rhydrochlorothiazide or rindapamide
  • calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • antihyperlipidemic or antihypercholesterolaemic is meant a compound selected from febrites such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofîbrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, alummum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterol, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, as well as insulin and insulin analogues.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such
  • anti-obesity agent a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, sibutramine, a lipase inhibitor (orlistat cetilistat), a PPAR agonist, a dopamine agonist, a leptin receptor agonist, a serotonin receptor inhibitor, a beta-3 agonist, a CCK-A agonist, an NPY inhibitor, an MC4 receptor agonist, a bombesin agonist.
  • opioid antagonist is meant a compound such as naltrexone, naloxone or nalmefene.
  • agent useful in the treatment of alcoholism as well as withdrawal symptoms is meant acamprosate, benzodiazepines, beta-blockers, clonidine, carbamazepine.
  • beneficial agent for treating osteoporosis, is meant, for example, bisphosphonates such as etidronate, clodronate, tiludronate, risedronate.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I): dans laquelle: - RI représente un radical hétérocyclique choisi parmi formule (II): - R<SUB>2</SUB> représente un (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>5</SUB>)alkyle ou un cyano ; - R<SUB>3</SUB> représente un phényle non substitué ou substitué ; - R<SUB>4</SUB> représente un phényle non substitué ou substitué ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

Description

DERIVES DE (l,5-DIPHENYL-lH-PYRAZOL-3-YL)OXADIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de (l,5-diphényl-lH-pyrazol-3- 5 yl)oxadiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB \ des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets EP 0 576 357, EP 0 656 354 et US 5 624 941 et dans la demande WO 2005/000 820.
Des dérivés de 2-(l,5-diphényl~lH-ρyrazol-3-yl)-l,3,4-oxadiazole sont décrits 10 dans J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de (l,5-diphényl-l#-pyrazol-3- yl)oxadiazole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB^ des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000002_0001
20 dans laquelle :
- Rj représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
Figure imgf000002_0002
- Rj a représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Cj-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C][-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué o r une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un groupe -NR5R.6 ; . un groupe -NRyCORg ;
. un groupe -COOR9 ;
. un groupe -CONRi QRI 1 ;
. un groupe -S-Ri 2 ;
. un groupe -S(O)mRi3 dans lequel m est 1 ou 2 ; . un groupe -O-R14 ;
- Ri|) représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci~C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR15R16 ;
. un groupe -NRyCORg ;
- Ri c représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) n°n substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C_j.)alkyle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un groupe -NR45R16 ; . un groupe -NRγCORg ;
- R.2 représente un (Ci-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-
C^alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Cj-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 et Rβ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cj- C4)alkyle ;
- ou bien R5 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- Rg représente un (Ci-C4)alkyle ;
- R9 représente un (Ci-C4)alkyle ; - Rjo et Ri 1 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un
(Ci~C4)alkyle ou un benzyle ;
- ou bien Rio et Rn ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; - Ri 2 représente un atome d'hydrogène, un (Ci-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R13 représente un (Ci-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloaLkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- Ri 4 représente un (Ci-C7)alkyle, un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C/jjalcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
- R^ 5 et Ri g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ; - n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (C \ -C4)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle, (Ci-C5)alkyle ou (C\- C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyh, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle.
Par (Cj-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, ou cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue : - les composés de formule (IA) dans laquelle Rj représente un radical :
Figure imgf000006_0001
et les substituants Rj a, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IB) dans laquelle Rj représente un radical :
Figure imgf000006_0002
et les substituants R^ R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle Rj représente un radical :
Figure imgf000006_0003
et les substituants R]x, R2, R3, e R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Rj représente un radical :
Figure imgf000006_0004
- Rj a représente :
. un (Ci~C7)alkyle non substitué ou substitué par un phényle lui-même non 5 substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C^-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; 0 . un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR5R5 ; . un groupe -M^CORg ; 5 - R2 représente un (Ci-C5)alkyle ou un cyano ; - R-3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C/palkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
5 - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci- 0 C4)alkyle ;
- ou bien R5 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C 1 -C3)alkyle ; 5 - Rg représente un (Ci-C4)alkyle ;
- n représente O5 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I)3 objets de l'invention, un premier groupe de 0 composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Ri représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
Figure imgf000007_0001
J - Ri a représente :
. un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un l-(4- chlorophényl)-l-méthyléthyle, un 2-ρhényléthyle, un 2-(3-fluoroρhényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un A- phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2- thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle ;
. un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
. un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
. un amino, un diméthylamino, unpipérid-1-yle ;
. un acétylamino, un pivaloylamino ;
. un éthoxycarbonyle ; . un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle ; . un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (l-éthylpropyl)thio, un
(cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ; . un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1- éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylmémyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un
(2-phényléthyl)sulfbnyle ;
- R\\y représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ; - R^ c représente :
. un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
- R.2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (IA), objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rj représente un radical :
Figure imgf000008_0001
- Rj a représente :
. un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un l-(4- chlorophényl)-l-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)ρropyle, un 4- phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2- thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle ;
. un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ; . un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
. un amino, un diméthylamino, un pipérid-1-yle ; . un acétylamino, un pivaloylamino ; . un éthoxycarbonyle ;
. un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, , un benzylamino carbonyle, un pipérid-1 -ylcarbonyle ; . un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (l-éthylpropyl)thio, un (cycloproρylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;
. un benzylsulfmyle, un (2-phényléthyl)sulfînyle, un isopropylsulfonyle, un (1- éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un 5 (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chloroρhényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. 0 Parmi les composés de formule (IB), objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rj représente un radical :
Figure imgf000009_0001
- Rl \j- représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ;
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chloroρhényle ; 0 - R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (IC), objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rj représente un radical :
Figure imgf000009_0002
- Rj C représente :
. un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ; Q - R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I) on peut citer les composés de formule (I) pour 5 lesquels : - Rj représente un radical :
Figure imgf000010_0001
- R^ a représente :
. un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, un 1- éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1- propylbutyle, un l-(4-chlorophényl)-l-méthyléthyle ;
. un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
. un 3-(trifluoroniéthyl)phényle ;
. un amino, un diméthylamino ;
. un acétylamino, un pivaloylamino ; . un pipéridin- 1 -yle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle ou un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle ou un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
2-tert-Butyl-5-[l-(2-chloroρhényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-li7-pyrazol-3- yl]-l,3,4-oxadiazole ;
2-[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5- isopropyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol- 3-yl]-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/J-ρyrazol-3-yl]-5- isoρropyl-l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH"-ρyrazol-3-yl]-5- isobutyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH"-pyrazol-3-yl]-5-(l- éthylpropyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH"-pyrazol-3-yl]-5-(3- phénylpropyl)- 1 ,3 ,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH"-pyrazol-3-yl]-5- cyclohexyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-(l -adamantyl)-5-[5-(4-chloroρhényl)-l -(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl- IH- pyrazol-3-yl]-l,3,4-oxadiazole ; l-[5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lif-pyrazol-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine ;
5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-l,3J4- oxadiazol-2-amine ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-méthyl- 1,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromophényl)-l -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- lH-pyrazol-3-yl]-5- isopropyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(234-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-terif- butyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5-(l- propylbutyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5-(l,l- diméthylpropyl)-l ,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- lH-pyrazol-3 -yl] -5-(3 - phénylpropyl)-l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[l-(4- chlorophényl)-l-méthyléthyl]l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5- cyclopropyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5- cyclobutyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5-[3- (trifluorométhy^phénylJ-ljS^-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-NJN- diméthyl-l53,4-oxadiazole-2-amine ; 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH- pyrazole-4-carbonitrile ; 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-3-(5-isopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
3-(5-tert-butyl-l53,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)- lϋf-pyrazole-4-carbonitrile ; 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-[5-(3-phénylρropyl)-l33,4- oxadiazol-2-yl]-lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-3 -(5-cyclopropyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)- 1 -(2,4- dichlorophényl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-3 -(5-isopropyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-3-(5 -tert-bntyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)~ 1 -(2,4-dichlorophényl)-3 -(5-(3-phénylρropyl)- 1 ,3 ,4- oxadiazol-2-yl]-lH-pyrazole-4-carbonitrile ; 2-[5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-l/J-pyrazol-3-yl]-5-(2- phényléthyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2- thiényl)éthyl]-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-li7-pyrazol-3-yl]-5- (isobutylthio)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-177-pyrazol-3-yl]-5- [(cyclopropylméthyl)thio]-l,3,4-oxadiazole ;
5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-li7-pyrazol-3-yl]-3- isopropyl-l,2,4-oxadiazole ; 3-te/^-butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lJff-pyrazol-
3-yl]-l,2,4-oxadiazole ;
5-tert-Butyl-3-[5-(4-chloroρhényl)- 1 -(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl- lH-pyrazol- 3-yl]-l ,2,4-oxadiazole
3-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/f-pyrazol-3-yl]-5-(2- phényléthyl)-l,2,4-oxadiazole ;
3-[5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl- l#-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2- thiényl)éthyl)-l,2,4-oxadiazole .; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in
Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon les procédés qui suivent.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R1 selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
Figure imgf000013_0001
on cyclise un composé de formule :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R^ a, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide toluène-4-sulfonique, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant et en éliminant l'eau formée par azéotropie.
Selon une variante du procédé, on effectue la cyclisation par réaction du composé de formule (II) avec le chlorure de toluène-4-sulfonyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante du procédé on effectue la cyclisation en présence d'oxychlorure de phosphore selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle
Rj a = -NH2 par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec du bromure de cyanogène dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi •"• d'une hydrolyse en milieu basique.
De façon particulière aussi on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rj a = NR5R6 par réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R5 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, 5 dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rj a = NRγCORg par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R\ a = NHR7 avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : 0 HOOC-R8 (V) dans laquelle Rg est tel que défini pour un composé de formule (I).
Lorsqu'on utilise l'acide de formule (V) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3- dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- 5 yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(liY-benzotriazol-l- yl)-l,l53,3-tétraméthyl ur0nium5 en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (V) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester dep-nitrophényle.
Ainsi, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (V), avec le composé de formule (I : Ri a = NΗR7), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la
N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (V) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (V), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (I : R^ = NHRz7), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri a = -CONRi o& 11 P81 réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Rl a = -COOEt avec une aminé de formule : HNRi0Ri 1 (κ) dans laquelle Ri Q et Rn sont tels que définis pour un composé de formule (I), dans un solvant tel que le dioxane, à la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri a = -SH par réaction d'un composé de formule (III) avec du disulfure de carbone, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que l'éthanol ou la pyridine, à la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri a = -SRi 2 avec Ri 2 ≠ H par réaction d'un composé dans lequel Ri a = -SH avec un composé de formule : HaI - Ri2 (X) dans laquel Ri 2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que N, N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri a = -S(O)mRi3 par réaction des composés de formule (I) correspondants dans laquelle Rla = ~SRl2 avec u11 agent oxydant tel que l'acide 3- chloroperbenzoïque dans un solvant tel que le dichlorométhane et à la température ambiante. En faisant varier les quantités d'acide utilisées on obtient soit les dérivés sulfmyle (Rj a ≈ -SO-Ri 3) soit les dérivés sulfonyle (Rj a = -SO2-R13).
De façon particulière enfin, on prépare les composés de formule (I) dans laquelle Rl a = -ORi 4 en utilisant les procédés décrits dans J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 989-991.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I)
dans laquelle R1 selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
Figure imgf000016_0001
On cyclise un composé de formule :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Ri]3, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale dans un solvant tel que le n-butanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ru, = -NR15R1Q dans lequel Ri 5 et /ou Ri g représentent un (C1-C4) alkyle par réaction d'un composé de formule (T) dans laquelle Ri]3 = -NH2 avec un halogènure de (Ci-C4)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De même, par réaction avec un composé de formule RgCOHaI dans laquelle HaI représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le N,N-dimémylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, on prépare les composés de formule (I) dans laquelle Ri b ~ -NRyCORg.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Rj est caractérisé en ce que :
Figure imgf000017_0001
On cyclise un composé de formule :
Figure imgf000017_0002
- dans laquelle Rj c, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale dans un solvant tel que le n-butanol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du Q milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000017_0003
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I)5 avec un acide oμ un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-Ri a (VI) dans laquelle Ri a est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule (V).
Les composés de formule (III) se préparent à partir des composés de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (Ci~C2)alcoxy.
Lorsque Z = OH, on fait réagir l'acide de formule (VII) lui-même ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de formule :
H2N-NH-Pg (VIII) dans laquelle Pg représente un groupe N-protecteur tel que le tert-butyloxycarbonyle, dans les conditions précédemment décrites pour un composé de formule (V) et le composé intermédiaire obtenu est déprotéger selon les méthodes classiques. Lorsque Z = (Ci~C2)alcoxy, on fait réagir l'ester de formule (VII) avec l'hydrazine, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier telles que la réaction du phosgène avec l'aminé correspondante.
Les composés de formule (V) et (VI) sont connus.
Les composés de formule (VII) sont connus et se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP 0 656 354, EP 0 576 357, WO 00/46209 et WO 2005/000820.
Les composés de formule (VIII), (IX) et (X) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (XI) se préparent par réaction d'un acide de formule (VII) (Z = OH) ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de formule :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle R^, est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule (V). Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R2, R3, et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec 0 un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC - R10 (XV) dans laquelle Rjc est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule (V). 5 Les composés de formule (XIH) sont connues ou se préparent selon des méthodes connues telles que la réaction de l'hydroxylamine avec un composé de formule
RlbCN (XVI), dans un solvant tel que l'éthanol et à la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XIV) se préparent par réaction de l'hydroxylamine 0 avec un composé de formule :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle R2, R3, et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
Les composés de formule (XV) et (XVI) sont connues.
Les composés de formule (XVH) se préparent selon les procédés décrits dans EP 0 576 357. Q L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet certains composés nouveaux de formule (π), (XI), et (XS). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
5 Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
- R\ a représente : . un (Ci~C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci-C4)alcoxy ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C ι -C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci~C4)alkyle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR5R6 ; . un groupe -COOR9 ; - R2 représente un (Ci-C5)alkyle, un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Cj-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C \-
C4)alkyle, un (C]_-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci- C4)alkyle ; - ou bien R5 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; .
- Rg représente un (Ci~C4)alkyle ; 5 - n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci~C4)alkyle.
Particulièrement on préfère les composés de formule (II) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ; 0 - R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle.
Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle :
- R^ représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Cj-C4)alcoxy ou un phénoxy ;
. c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C;[~C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C \- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; , un groupe -NR15R15 ;
- R2 représente un (Ci-C5)alkyle ou un cyano ;
J - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- Rl 5 et Ri g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
(Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ; - AIk représente un (C \ -C4)alkyle.
Particulièrement on préfère les composés de formule (XI) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle. Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle : - Ri c représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci~C4)alcoxy ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci~C4)alcoxy, un radical trifiuorométhyl, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci~C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR45R16 ;
- R2 représente un (Ci-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C j- C4)alkyle, un (C^-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C}- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- Ri 5 et Ri g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AlIc représente un (C \ -C4)alkyle. Particulièrement on préfère les composés de formule (XII) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les tableaux 2, 3 et 4 ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique
EtOH : éthanol
MeOH : méthanol
DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
DPEA : diisopropyléthylamine TFA : acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique
PyBOP : benzo1xiazol-l-yloxytris(pyrrolidine)phosρhonium hexafluorophosphate
HOBT : 1-hydroxybenzotriazole
F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromatographie liquide haute performance
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, qt : quintuplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet de doublet, spt : sepruplet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP 1100 équipé d'un détecteur à barette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad.
Méthode :
On utilise une colonne Symmetry C 18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 300C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3 , 15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000024_0001
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse est effectuée en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH ).
PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (VIT) :
Préparation 1.1 l-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-ljy-ρyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
(VU) : R2 OCH2CH3
Figure imgf000025_0001
A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate d'éthyle.
On refroidit à -78°C, sous atmosphère d'azote, une solution de 125 ml d'une solution IM du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF et 500 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 21 g de 4-chloropropiophénone dans
100 ml d'éther et laisse 45 minutes sous agitation. On ajoute ensuite rapidement 19,2 ml d'oxalate de diéthyle et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche sous vide.
On obtient 12,6 g du composé attendu.
B) l-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-17ir-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH on ajoute 6,5 g de chlorhydrate de 2-chlorophénylhydrazine et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'EtOH puis à l'éther et le sèche sous vide. On reprend le précipité dans 50 ml d'acide acétique et chauffe à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et essore le précipité formé. On obtient 4 g du composé attendu. Préparation 1.2
Acide 5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3- carboxylique.
(VU) : R2 ^-CH3 . R3 = -/ Vci ; R4 = -/ Vd ; Z = OH — c/=/
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans EP 0 656 354 B. Préparation 1.3
Acide 5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-<ïïchlorophényl)-4-éthyl- lH-pyrazole-3 - carboxylique.
(VU) : R2 = -CH2CH3 .. R R31 = -/ VBr - R, = Λ -Cl ; Z = OH
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 00/46 209. Préparation 1.4
5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
(VU) : R2 = -CN .. R R,3= -/ VcI - R4= -/ Vci ; Z = OCH2CH3 cr
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000
820.
Préparation 1.5
5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH'-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
(VU) : R2 OCH2CH3
Figure imgf000026_0001
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000
820.
2. Préparations des composés de formule (III) :
Préparation 2.1 l-(2-Chlorophényl)-5-(4-ch.loroρhényl)-4-méthyl-l/f-pyrazole-3-carbohydrazide.
Figure imgf000026_0002
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 et 5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,79 g du composé attendu. Préparation 2.2
5-(4-Chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-liï-ρyrazole-3- carbohydrazide.
Figure imgf000027_0001
A) Chlorure de 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-liy-pyrazole-3- carbonyle.
A une suspension de 5 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 2,9 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 6O0C pendant 2 heures et concentre le mélange réactionnel sous vide. On obtient 5,25 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-[[5-(4-Chloroρhényl)-l -(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl- lH-pyrazol-3- yl]carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butylo.
On refroidit à 00C un mélange de 1,82 g d'hydrazine carboxylate de tert-butyle et 2,4 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute une solution de 5,24 g du composé obtenu à l'étape A dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution tampon à pΗ = 2, par une solution saturée de NaΗC03, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, ajoute du pentane et essore le précipité formé. On obtient 6,2 g du composé attendu.
C) 5-(4-Chloroρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-ρyrazole-3- carbohydrazide.
A une solution de 6,2 g du composé obtenu à l'étape B) dans 100 ml de MeOH, on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40°C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCÛ3 à 10 %, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité formé. On obtient 4,09 g du composé attendu. Préparation 2.3
5-(4-Bromoρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH'-pyrazole-3- carbohydrazide.
Figure imgf000027_0002
A) Chlorure de 5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-étliyl-liy-pyrazole-3- carbonyle.
. A un mélange de 10 g . du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 5,6 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 800C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et obtient 10,5 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-[[5-(4-Bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl] carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle.
On refroidit à O0C un mélange de 3,2 g d'hydrazinecarboxylate de tert-butyle et 3,9 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de
10,5 g du composé obtenu à l'étape A dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaHCθ3, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,7 g du composé attendu.
C) 5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH:-pyrazole-3- carbohydrazide.
A une solution de 12,7 g du composé obtenu à l'étape B dans 200 ml de MeOH, on ajoute 40 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40°C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 8,3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/pentane.
Préparation 2.4 5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lJH-pyrazole-3-carbohydrazide.
(IH) : R2 = -CN . R3
Figure imgf000028_0001
On chauffe à 6O0C un mélange de 6,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 et 35 ml d'hydrate d'hydrazine dans 200 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en laissant revenir la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/éther, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 5,3 g du composé attendu après séchage sous vide à 600C.
Préparation 2.5 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-l/f-pyrazole-3-carbohydrazide.
Figure imgf000029_0001
On chauffe à 60°C un mélange de 4,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 et 25 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en laissant revenir la température à TA. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'EtOH puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé attendu.
3. Préparations des composés de formule (II) :
Préparation 3.1 ° 1 -(2-Chlorophényl)-5-(4-chloroρhényl)-N'-(2,2-diméthylρropanoyl)-4-méthyl- lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
A une solution de 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,23 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, à TA, 0,16 ml de chlorure de pivaloyle et laisse 30 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'ΗCl IN, par une solution saturée de NaΗC03, sèche la phase organique sur
MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du composé attendu.
Préparation 3.3
5-(4-Chloroρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-(252-diméthylpropanoyl)-4- 0 méthyl- lH-pyrazole-3 -carbohydrazide.
On refroidit à 00C une solution de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,3 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,22 ml de chlorure de pivaloyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution saturée de NaHCθ3, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther iso puis au pentane. On obtient 0,77 g du composé attendu.
Préparation 3.5
5-(4-Chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-N'-(3-méthylbutanoyl)-li7- pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 0,13 g d'acide isovalérique, 0,35 ml de triéthylamine et 0,79 g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl IN, par une J solution à 10 % de NaHCθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,52 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. Préparation 3.7
5-(4-Chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-N'-(4-phénylbutanoyl)-lH- pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,64 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 0,27 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,56 ml de triéthylamine et 1,01 g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl IN, à l'eau, par une solution à 10 % de NaHCθ3, sèche sur MgS O4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,76 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. Préparation 3.11
N'-Acétyl-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lHr-pyrazole-3- carbohydrazide.
On refroidit à 0°C une solution de 0,8 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 et 0,29 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,13 ml de chlorure d'acétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,85 g du composé attendu. Préparation 3.14
5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N'-(2-proρylpentanoyl)-li7- pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 2.3, 0,23 g d'acide 2-propylpentanoïque, 0,54 ml de triéthylamine et 0,96 g de PyBOP dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl IN, à l'eau, par une solution de NaHCOβ à 10 %, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/ AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,88 g du composé attendu que l'on cristallise dans le mélange éther iso/pentane.
Préparation 3.21 N'-Butyryl-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l-(254-dichlorophényl)-lH'-pyrazole-3- carbohydrazide.
On refroidit à 0°C un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 et
0,31 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,19 ml de chlorure de butyryle et laisse 45 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl IN, par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur
MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu. Préparation 3.24
5-(4-Chlorophényl)-4-cyano- 1 -(254-dichlorophényl)-N'-(4-phénylbutanoyl)- IH- pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.4, 0,21 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,43 ml de triéthylamine et 0,76 g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 0,54 g du composé attendu après séchage sous vide. Préparation 3.26
5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichloropliényl)-Nl-isobutyryHH-pyrazole- 3-carbohydrazide.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 et 0,23 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0,19 ml de chlorure d'isobutyryle puis laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'ΗCl IN, par une solution de NaΗCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgS O4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu.
Préparation 3.28 5-(4-Bromophényl)-4-cyano- 1 -(2,4-dichlorophényl)-N'-(4-phénylbutanoyl)- IH- pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.5, 0,19 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,32 ml de triéthylamine et 0,7 g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, de moitié de son volume, essore le produit cristallisé formé et le lave au DCM puis à l'éther. On obtient 0,46 g du produit attendu.
Préparation 3.39
[2-[[5-(4-Chlorophényl)-l-(254-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3- yl]carbonyl]hydrazino](oxo)acétate d'éthyle. On refroidit à - 20°C un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 2,2 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 3,1 ml de chlorure d'éthoxalyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,5 g du composé attendu. Préparation 3.42 [2-[[5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lJf-'-ρyrazol-3- yl]carbonyl]hydrazino](oxo)acétate d'éthyle.
. On refroidit à - 2O0C un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 et 1,1 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,81 ml de chlorure d'éthoxalyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.
On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 e* évapore le solvant sous vide. On obtient 3,7 g du composé attendu.
En suivant les modes opératoires décrits dans les Préparations 3 ci-dessus, on prépare les composés de formule (H) rassemblés dans le TABLEAU 1 ci-après.
TABLEAU 1
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
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Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.1 et des chlorure d'acides correspondant.
(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.3 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des chlorure d'acides correspondant.
(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.5 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des acides correspondant.
(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.11 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des chlorure d'acides correspondant.
(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.14 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des acides correspondant.
(f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.21 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.4 et des chlorure d'acides correspondant.
(g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.26 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des chlorure d'acides correspondant.
(h) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.28 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des acides correspondant.
4. Préparations des composés de formule (XIII) :
Préparation 4.1
N'-hydroxy-2,2-diméthylpropanimidamide.
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 5 g de pivalonitrile, 12 ml d'une solution à 50 % d'hydroxylamine dans l'eau et 50 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité formé. On obtient 6,16 g du composé attendu. 5. Préparations des composés de formule (XI) : Préparation 5.1 N'-[[[5-(4-chloroρhényl)-l-(254-dichlρrophényl)-4-méthyl-lH-ρyrazol-3- yl]carbonyl]oxy]-2-méthylpropanimidamide. On refroidit à 0°C un mélange de 0,282 g de N'-hydroxy-2- méthylpropanimidamide et 0,44 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,05 g du composé de la Préparation 2.2 étape A dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au DCM, ajoute de Féther iso et essore le précipité formé. On obtient
1,15 g du composé attendu. Préparation 5.2
N'-[[[5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3- yl]carbonyl]oxy]2,2-diméthylpropanimidamide. On refroidit à 0°C un mélange de 0,32 g du composé de la Préparation 4.1 et 0,44 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte, une solution de 1,05 g du composé de la Préparation 2.2 étape A dans 10 ml de DCM et laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 1,19 g du composé attendu.
6. Préparations des composés de formule (XIV) : Préparation 6.1 5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-hydroxy-4-méthyl-li/-pyrazole-3- carboximidamide. A) 5-(4-Chorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/f-pyrazole-3- carboxamide.
On chauffe à 60°C pendant 1 heure un mélange de 10 g du composé de la
Préparation 1.2 et 5 ml de SOCI2 dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane, puis concentre
Ie mélange réactionnel sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi obtenu dans
100 ml de DCM, ajoute cette solution goutte à goutte, à 40 ml d'une solution 2 M d'ammoniaque dans le MeOH préalablement refroidie à -10°C et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à FAcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4, évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 50 ml, essore le précipité formé et lave à Féther iso. On obtient 9 g du composé attendu. B) 5-(4-Chorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/f-pyrazole-3- carbonitrile. A un mélange de 5 g du composé de l'étape précédente et 2,2 ml de pyridine dans 100 ml de THF, on ajoute 2,25 ml d'anhydride trifluoroacétique et laisse 20 minutes sous agitation à TA. On ajoute 5 ml d'eau, concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lavec la phase organique à l'eau par une solution d'HCl 1 N, par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 3,25 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane.
C) 5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-hydroxy-4-méthyl-lH-pyrazole-3- carboximidamide.
On chauffe à reflux pendant 5 minutes un mélange de 1 g du composé de l'étape précédente, 0,52 ml d'une solution à 50 % d'hydroxylamine dans l'eau et 10 ml d'éthanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé et le lave à l'éthanol puis au pentane. On obtient 0,997 g du composé attendu. 7. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 7.1
5-(4-Chorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-N5 -[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy] -A- méthyl-lH-pyrazole-3- carboximidamide.
A un mélange de 0,5 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,21 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,16 ml de chlorure de
2,2-diméthylpropanoyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, ajoute du pentane et essore le précipité formé. On obtient 0,56 g du composé attendu. Préparation 7.2
5-(4-Chorophényl)~l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N'-[(3- PhOnVlPrOPaHOyI)OXy]-ITi--PVTaZoIe-S- carboximidamide.
A un mélange de 0,48 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,2 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,19 ml de chlorure de 3- phénylpropanoyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,64 g du composé attendu. Préparation 7.3
5-(4-Chorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N'-[[3-(2- thiényl)propanoyl]oxy]-lϋf-pyrazole-3- carboximidamide. A un mélange de 0,4 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,158 g d'acide 3-(2- thiényl)propanoïque dans 10 ml de DCM on ajoute, 0,168 g d'HOBT puis 0,19 ml de N,N'-diisopropylcarbodiimide et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution à 10 % de NaHCC«3, à l'eau, par une solution 0,5 M de ICHSO4, sèche sur
MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,53 g du composé attendu. EXEMPLE 1 : Composé N° 1
2-terf-Butyl-5-[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3- yl] - 1 ,3 ,4-oxadiazole. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,43 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On ajoute de l'éther au mélange réactionnel, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCOβ, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. Après décantation des jus d'essorage, on sèche la phase organique sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu et le produit cristallisé isolé précédemment sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (70/30 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le précipité formé, on obtient 0,29 g du composé attendu. EXEMPLE 2 : Composé N° 3
2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-métliyl-lH-pyrazol- 3-yl]- 1 ,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 et 0,06 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (85/15 ; v/v). On obtient 0,31 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane. EXEMPLE 3 : Composé N° 10 l-[5-[5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-li7-ρyrazol-3-yl]- 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine.
On laisse 5 jours sous agitation et sous atmosphère d'azote un mélange de 0,42 g du composé obtenu à la Préparation 3.10, 0,16 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 1,2 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (60/40 ; v/v). On obtient 0,21 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane. EXEMPLE 4 : Composé N° 11 5-[5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/f-pyrazol-3-yl]-l53,4- oxadiazol-2-amine.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 2,3 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,62 g de bromure de cyanogène dans 20 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 30 ml d'eau au mélange réactionnel, puis 0,52 g de NaHC03, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 1,4 g du composé attendu après cristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 5 : Composé N° 12
N-[5-[5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-ylj- 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide. A un mélange de 0,4 g du composé N° 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0,42 ml d'anhydride acétique puis chauffe à 60°C pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/ΗCl IN, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'éther et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,13 g du composé attendu. EXEMPLE 6 : Composé N° 13
N-[5-[5-(4-Chloroρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide.
A un mélange de 0,4 g du composé N° 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0,5 ml d'anhydride pivalique puis chauffe à 60°C pendant 3 heures. On rajoute ensuite 0,5 ml d'anhydride pivalique et chauffe à 1200C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie à pΗ = 1 par ajout d'une solution d'ΗCl concentrée, extrait à l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On dissout le produit cristallisé dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,37 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso .
EXEMPLE 7 : Composé N° 14
2-[5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH"-ρyrazol-3-yl]-5- méthyl-l,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,85 g du composé obtenu à la Préparation 3.11 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 20 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après refroidissement à TA, on lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le - résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/ AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,265 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso puis recristallisation dans le mélange EtOH/pentane.
EXEMPLE 8 : Composé N° 24
5-[5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH"-ρyrazol-3-yl]-N,N- diméthyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-amine.
On refroidit à -2O0C sous atmosphère d'azote, une solution de 0,25 g de chlorure de dichlorométhylène-diméthylimmonium dans 10 ml de DCM, ajoute 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.3, laisse 10 minutes sous agitation, puis ajoute 1 ml de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (50/50 ; v/v). On obtient 0,325 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane. EXEMPLE 9 : Composé N° 25
5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-proρyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,55 g du composé obtenu à la Préparation 3.21 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel par ajout d'éther, lave la phase organique par une solution de NaΗCθ3 à 10 %, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/ AcOEt jusqu'à (70/30 ; v/v). On obtient 0,36 g de composé attendu après précipitation dans l'éther iso. EXEMPLE 10 : Composé N° 30 5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- lϋf-pyrazole-4-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à la Préparation 3.26 et 0,09 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On chromatographie le mélange réactionnel sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,37 g du composé attendu après précipitation dans l'éther iso. EXEMPLE 11 : Composé N° 39
2-[5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyHH-pyrazol-3-yl]-5-(2- phénoxyéthyl)-l,3,4-oxadiazole.
On chauffe à 100°C pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 0,34 g du composé de la Préparation 3.35 et 3 ml de POCI3. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaHCθ3 à 10 % glacée, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,11 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso. EXEMPLE 12 : Composé N° 43
5-[5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/f-pyrazol-3-yl]-l,3,4- oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100°C pendant une nuit un mélange de 12,5 g du composé de la Préparation 3.39 et 100 ml de POCI3. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans 100 ml d'EtOH, refroidit à 00C, essore le précipité formé et le lave à I1EtOH puis au pentane. On obtient 7,98 g du composé attendu. EXEMPLE 13 : Composé N° 44
N-ter?-butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol- 3-yl]-l,3,4-oxadiazole-2-carboxamide.
On laisse 5 heures sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé n° 43 et 5 ml de tert-butylamine dans 3 ml de dioxane puis chauffe à 6O0C pendant 48 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,32 g du composé attendu. EXEMPLE 14 : Composé N° 48
5-[5-(4-Bromoρhényl)- 1 -(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl- lH-pyrazol-3-yl] - 1 ,3 ,4- oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 1000C pendant une nuit un mélange de 3,7 g du composé de la Préparation 3.42 et 25 ml de POCI3. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche sur MgS O4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à 1'EtOH, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'EtOH puis à l'éther iso. On obtient 2,34 g du composé attendu. EXEMPLE 15 : Composé N° 49
5-[5-(4-Bromoρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH'-ρyrazol-3-yl]-N,N- diéthyl-1 ,3,4-oxadiazole-2-carboxamide.
On laisse 4 jours sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé N°48 et 0,24 ml de diéthylamine dans 5 ml de dioxane. On rajoute 1 ml de diéthylamine et chauffe à reflux pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,34 g du composé attendu après précipitation dans l'éther, EXEMPLE 16 : Composé N° 53
5-[5-(4-Bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-l,3,4- oxadiazole-2-thiol.
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 3 g du composé de la Préparation 2.3, 0,44 g de KOH en pastilles et 1,2 ml de disulfure de carbone dans 60 ml d'EtOH. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'eau, ajoute de l'éther, laisse 10 minutes sous agitation, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé attendu. EXEMPLE 17 : Composé N° 54
2-[5-(4-Bromoρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lHr-pyrazol-3-yl]-5- (isopropylthio)- 1 ,3 ,4-oxadiazole.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,62 g du composé N°53, 0,26 g de K2CO3 et 0,18 ml de 2-bromopropane dans 6 ml de DMF. On rajoute 0,18 ml de 2-bromoproρane et 0,2 g de K2CO3 et laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau, extrait à T AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient
0,45 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. EXEMPLE 18 : Composé N° 55
2-[5-(4-Bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lHr-pyrazol-3-yl]-5- (isopropylsulfonyl)- 1 ,3,4-oxadiazole. On laisse 24 heures sous agitation un mélange de 0,3 g du composé N°54 et
0,39 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 5 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'éthanol, laisse sous agitation, essore le précipite formé et le lave à l'éthanol puis au pentane. On obtient 0,23 g du composé attendu.
EXEMPLE 19 : Composé N° 62 2-(Benzylsulfinyl)-5-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH"- pyrazol-3-yl]-l,3,4-oxadiazole.
On laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,4 g du composé N°61 et 0,21 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 10 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/ AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 0,28 g du composé attendu après cristallisation dans l'éthanol.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
TABLEAU 2
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000057_0001
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 7 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 9 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 10 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 13 à partir du composé n° 43 et des aminés correspondantes.
(g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 15 à partir du composé n° 48 et des aminés correspondantes.
(h) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17 à partir du composé n° 53 et des dérivés halogènes correspondants.
(i) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 18 à partir du composé thio correspondant. (j) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19 à partir du composé thio correspondant.
(k) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 16.
(1) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17 à partir du composé n° 67 et des dérivés halogènes correspondants.
Composé N° 3 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,42 : s : 9H ; 2,33 : s : 3H ; 7,29 : d : 2H ; 7,49 : d : 2H ; 7,60 : dd : IH ; 7,75-7,85 : m : 2H.
Composé N° 7 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 2,05 : qt : 2H ; 2,34 : s : 3H ; 2,70 : t : 2H ; 2,95 : t : 2H ; 7,10-7,35 : m : 7H ; 7,40-7,85 : m : 5H. Composé N° 16 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 1,13 : t : 3H ; 1,41 : s : 9H ;
2,74 : qd : 2H ; 7,24 : d : 2H ; 7,55-7,70 : m : 3H ; 7,76-7,86 : m : 2H.
Composé N0 34 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 2,32 : s : 3H ; 3,09 : t : 2H ; 3,28 : t : 2H ; 7,13-7,36 : m : 7H ; 7,50 : d : 2H ; 7,61 : dd : IH ; 7,77 : d : IH ; 7,82 : d : IH. Composé N° 47 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,12 : t : 3H ; 2,75 : qd : 2H ;
3,23 : mt : 4H ; 6,93 : mt : 2H ; 7,23 : d : 2H ; 7,32 : mt : IH ; 7,52-7,67 : m : 3H ; 7,72-7,81 : m : 2H.
Composé N° 56 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 1,00 : d : 6H ; 1,12 : t : 3H ; 2,03 : spt : IH ; 2,73 : qd : 2H ; 3,22 : d : 2H ; 7,24 : d : 2H ; 7,53-7,69 : m : 3H ; 7,73- 7,85 : m : 2H.
Composé N° 59 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 0,36 : mt : 2H ; 0,58 : mt : 2H ; 1,12 : t : 3H ; 1,24 : mt : IH ; 2,74 : qd : 2H ; 3,27 : d : 2H ; 7,24 : d : 2H ; 7,53-7,69 : m : 3H ; 7,73-7,85 : m : 2H. EXEMPLE 20 : Composé N° 70 5-[5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyHH-pyrazol-3-yl]-3- isopropyl- 1 ,2,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 1,15 g du composé de la Préparation 5.1 dans 20 ml de n-butanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé et le lave au pentane. On obtient 0,77 g du composé attendu. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. TABLEAU 3
Figure imgf000059_0001
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 20.
Composé N° 71 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 1,38 : s : 9H ; 2,35 : s : 3H ; 7,30 : d : 2H ; 7,50 : d : 2H ; 7,62 : dd : IH ; 7,75-7,85 : m : 2H. EXEMPLE 21 : Composé N° 72
• 5-tert-Butyl-3-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- lH-pyrazol- . 3 -yl]- 1 ,2,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,4 g du composé de la Préparation 7.1 dans 10 ml de n-butanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé. On cliromatographie le produit cristallisé sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/ AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. TABLEAU 4
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 21. Composé N° 72 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : 1,44 : s : 9H ; 2,83 : s : 3H ; 7,29 : d : 2H ; 7,49 : d : 2H ; 7,60 : dd : IH ; 7,76 : d : IH ; 7,81 : d : IH.
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC5Q <
5.10" M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates., drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l' arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotmique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ; - un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que : - un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique. Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que rhydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que rhydrochlorothiazide ou rindapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fîbrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofîbrate, clofïbrate, étofibrate, fénofîbrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, alummum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline. Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D- norpseudoéphédrine, sibutramine, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un PPAR agoniste, un dopamine agoniste, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du récepteur de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste de la bombesine. Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène.
Par agent utile dans le traitement de T alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000067_0001
10 dans laquelle :
- Rj représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
Figure imgf000067_0002
1^ - R-Ia représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants ^ choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué ne
Λ une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un groupe -NR5R5 ; 30 . un groupe -NRγCORg ;
. un groupe -COOR9 ;
. un groupe -CONRi QRI \ ;
. un groupe -S-R^ 2 \
. un groupe -S(O)1nRi 3 ^8118 le<luel m est 1 ou 2 ; J . un groupe -O-R14 ;
- R^, représente : . un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Cj-C^alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C;[-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR45R16 ; . un groupe -NR7COR.8 ;
- K\c représente :
. un (Ci-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR45R16 ;
. un groupe -NRγCORg ;
- R2 représente un (Ci-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ; - R.4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Cj-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ; - R5 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
(Ci-C4)alkyle ;
- ou bien R5 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholme ; - Ry représente un atome d'hydrogène ou un (C j-C3)alkyle ;
- Rg représente un (Cj-C4)alkyle ;
- R9 représente un (Cj-C4)alkyle ;
- Rj 0 et R^ j représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un (C j-C4)alkyle ou un benzyle ; - ou bien RJO et Rj j ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholme ;
- Rj2 représente un atome d'hydrogène, un (Cj-C7)alkyle, un (C3- C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylrnéthyle, un benzyle, un phénéthyle ; - Rj 3 représente un (Cj-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle., un
(C3~C7)cycloalkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R14 représente un (Cj-C7)alkyle, un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
- Rj 5 et Rj g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Cj-C4)alkyle. ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle Rj représente un radical :
Figure imgf000069_0001
et les substituants Rj a, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle Rj représente un radical :
Figure imgf000070_0001
et les substituants Rib, R2> R-33 et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (IC) dans laquelle Rj représente un radical :
Figure imgf000070_0002
et les substituants Ri0, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
5. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle : - Rj représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
Figure imgf000070_0003
- Rj a représente :
. un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un l-(4~ chlorophényl)-l-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un
2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4- phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle ; . un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
. un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
. un amino, un diméthylamino, un pipérid-1-yle ;
. un acétylamino, un pivaloylamino ;
. un éthoxycarbonyle ; . un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylarninocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle ; . un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (l-éthylpropyl)thio, un (cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ; . un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfînyle, un isopropylsulfonyle, un (1- éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- Rn5 représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ;
- Rj c représente :
. un terzs-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ; - R£ représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - Rj représente un radical :
Figure imgf000071_0001
- Ri a représente : . un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylρropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un l-(4- chlorophényl)-l-méthyléthyle5 un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)proρyle, un 4- phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle ;
. un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
. un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
. un amino, un diméthylamino, un pipérid-1-yle ;
. un acétylamino, un pivaloylamino ; . un éthoxycarbonyle ;
. un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle ;
. un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (l-éthylpropyl)thio, un (cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ; . un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfînyle:, un isopropylsulfonyle, un (1- éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- R-2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ; - R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- Rj représente un radical :
Figure imgf000072_0001
- Rjb représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ; - R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - Rj représente un radical :
Figure imgf000072_0002
- Rj c représente : • un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
2-tert-Butyl-5-[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chloiOphényl)-4-méthyl-li7-ρyrazol-3- yl]-l,354-oxadiazole ;
2-[l-(2-chloroρhényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH'-ρyrazol-3-yl]-5- isopropyl-l,3,4-oxadiazole ; 2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l/f-pyrazol-
3-yl]-l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH"-pyrazol-3-yl]-5- isopropyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-l-(254-dichlorophényl)-4-méthyl-liï-pyrazol-3-yl]-5- isobutyl-l,3,4~oxadiazole ; 2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(l- éthylpropyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5-(3- phénylpropyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5- cyclohexyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-(l-adamantyl)-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH- pyrazol-3-yl]-l,3,4-oxadiazole ; l-[5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2;4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH"-pyrazol-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine ; 5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-l,3,4- oxadiazol-2 -aminé ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méth.yl-lH-ρyrazol-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide ;
N-[5-[5-(4-chlorophényl)-l-(254-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-
1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5- isopropyl-l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-?ert- butyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH-ρyrazol-3-yl]-5-(l- propylbutyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-li!7-ρyrazol-3-yl]-5-(l,l- diméthylρropyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρliényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-lH"-ρyrazol-3-yl]-5-(3- phénylpropyl)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[l-(4- chlorophényl)-l-méthylétliyl]l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH'-pyrazol-3-yl]-5- cyclopropyl-l,3j4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-li7-pyrazol-3-yl]-5- cyclobutyl-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[3- .
(trifluorométhyl)phényl]-l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-17i'-pyrazol-3-yl]-N,N- diméthyl-1 ,3,4-oxadiazole-2-amine ;
5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-ρropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH- pyrazoIe-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isoρropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
3-(5-fert-butyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)- l/7-pyrazole-4-earbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-[5-(3-ρhénylρroρyl)-l,3,4- oxadiazol-2-yl]-liï-pyrazole-4-carbonitrile ; 5-(4-chlorophényl)-3-(5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-(2,4- dichlorophényl)-lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)~ lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromoρhényl)-3-(5-terr-butyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-(2,4-dichlorophényl)- lH-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-(3-ρhénylpropyl)-l,3,4- oxadiazol-2-yl]- li7-pyrazole-4-carbonitrile ;
2-[5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH"-ρyrazol-3-yl]-5-(2- phényléthyl)-l,3,4-oxadiazole ; 2-[5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lHr-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2- thiényl)éthyl]-l53,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromoρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-éthyl-li7-ρyrazol-3-yl]-5-
(isobutylthio)-l,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-l-(234-dichlorophényl)-4-éthyl-liï'-pyrazol-3-yl]-5- [(cyclopropylméthyl)thio]-l,3,4-oxadiazole ;
5- [5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl- li7-pyrazol-3 -yl] -3- isopropyl-l,2,4-oxadiazole ;
3-tert-butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH-ρyrazol-
3-yl]-l,2,4-oxadiazole ; 5-te^-Butyl-3-[5-(4-chloroρhényl)-l-(2,4-dichloroρhényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-
3-yl]- 1 ,2,4-oxadiazole 3-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-liï:-pyrazol-3-yl]-5-(2- phényléthyi)-l,2,4-oxadiazole ;
3-[5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2- thiényl)éthyl)-l,2,4-oxadiazole ; 5 ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 = caractérisé en ce que :
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
dans laquelle Rj a, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans 0 N rfRlb laquelle R1 = || jj caractérisé en ce que :
on cyclise un composé de formule :
Figure imgf000075_0003
0 dans laquelle R^, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule
(I) à la revendication 1.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans :
Figure imgf000075_0004
on cyclise un composé de formule :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle R\ c, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.
13. Composé de formule : m
10
15
Figure imgf000076_0002
dans laquelle :
- Rl a représente :
. un (Ci~C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; 0 b) un (C 1 -C4)alcoxy ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un 5 imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj- 0 C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un groupe -NR5R6 ; . un groupe -COOR9 ;
- R2 représente un (Ci-C5)alkyle, un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des 5 substituants choisis indépendamment parmi un. atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhôxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhôxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- ou bien R5 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R9 représente un (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle. 14. Composé de formule :
Figure imgf000077_0001
dans laquelle :
- Rib représente :
. un (Cj-C7)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Cj-C4)alcoxy ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhôxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhôxy ; . un groupe -NR45R16 ;
- R2 représente un (C^-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- * C4)alkyle, un (Ci~C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nABc ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C \- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- Rj 5 et Rj g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle. 15. Composé de formule :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle :
- Rj C représente :
. un (Ci-Cy)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un (Ci-C4)alcoxy ou un phénoxy ; c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ; d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ; . un groupe -NR45R16 ;
- R2 représente un (Ci-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C \- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci - C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAIk ;
- Rj 5 et R^ 5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C!-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Cχ-C4)alkyle.
16. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotmique.
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
WO2008039023A1 (fr) * 2006-09-29 2008-04-03 Green Cross Corporation Dérivés d'hétéroaryl-pyrazole utilisés en tant qu'antagonistes du récepteur cb1 des cannabinoïdes
WO2008105607A1 (fr) * 2007-02-27 2008-09-04 Green Cross Corporation Dérivés d'hétéroaryle-imidazole en tant qu'antagonistes de récepteur de cannabinoïde cb1
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2009078498A1 (fr) * 2007-12-17 2009-06-25 Green Cross Corporation Biarylpyrazole-4-carboxamides comme ligands des récepteurs cannabinoïdes cb1
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
US7705024B2 (en) 2007-04-12 2010-04-27 National Health Research Institutes Oxadiazole compounds
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
WO2010035915A1 (fr) * 2008-09-25 2010-04-01 Green Cross Corporation Dérivés de type pyrazole-hétérocycle contenant du soufre en tant qu'antagonistes des récepteurs cannabinoïdes cb<sb>1</sb>
CN109651350B (zh) * 2019-01-11 2022-05-24 贵州大学 一类杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物及其制备方法和用途
CN109942567B (zh) * 2019-04-30 2023-04-07 贵州大学 一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032441A1 (fr) * 1997-01-28 1998-07-30 Sanofi-Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour reguler l'appetance
WO2003088968A1 (fr) * 2002-04-15 2003-10-30 Research Triangle Institute Composes presentant une selectivite de liaison au recepteur cb1 unique et procedes de production et d'utilisation
WO2004035566A1 (fr) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Ligands des recepteurs des cannabinoides et applications de ceux-ci
US20040116475A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
WO2005000820A2 (fr) * 2003-06-25 2005-01-06 Sanofi-Aventis Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032441A1 (fr) * 1997-01-28 1998-07-30 Sanofi-Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour reguler l'appetance
WO2003088968A1 (fr) * 2002-04-15 2003-10-30 Research Triangle Institute Composes presentant une selectivite de liaison au recepteur cb1 unique et procedes de production et d'utilisation
WO2004035566A1 (fr) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Ligands des recepteurs des cannabinoides et applications de ceux-ci
US20040116475A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
WO2005000820A2 (fr) * 2003-06-25 2005-01-06 Sanofi-Aventis Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. N. MASLIVETS ET AL.: "Five-mebered 2,3-dioxoheterocycles. XI. Synthesis and chemical transformations of the beta-aroylhydrazides of aroylpyruvic acids", J. ORG. CHEM. USSR, vol. 25, no. 5, 1989, pages 935 - 940, XP009055908 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
KR101100028B1 (ko) * 2006-09-29 2011-12-29 주식회사 녹십자 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의 헤테로아릴-피라졸 유도체
WO2008039023A1 (fr) * 2006-09-29 2008-04-03 Green Cross Corporation Dérivés d'hétéroaryl-pyrazole utilisés en tant qu'antagonistes du récepteur cb1 des cannabinoïdes
CN101528740A (zh) * 2006-09-29 2009-09-09 株式会社绿十字 作为大麻素cb1受体拮抗剂的杂芳基-吡唑衍生物
JP2010504961A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 グリーン・クロス・コーポレイション カンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール−ピラゾール誘導体
CN101528740B (zh) * 2006-09-29 2012-09-19 株式会社绿十字 作为大麻素cb1受体拮抗剂的杂芳基-吡唑衍生物
WO2008105607A1 (fr) * 2007-02-27 2008-09-04 Green Cross Corporation Dérivés d'hétéroaryle-imidazole en tant qu'antagonistes de récepteur de cannabinoïde cb1
US7705024B2 (en) 2007-04-12 2010-04-27 National Health Research Institutes Oxadiazole compounds
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2009078498A1 (fr) * 2007-12-17 2009-06-25 Green Cross Corporation Biarylpyrazole-4-carboxamides comme ligands des récepteurs cannabinoïdes cb1
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation

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