WO2006085521A1

WO2006085521A1 - オピオイドレセプター拮抗剤を含有する経皮吸収用医薬組成物およびその製造方法、並びに前記拮抗剤の経皮吸収促進方法

Info

Publication number: WO2006085521A1
Application number: PCT/JP2006/302042
Authority: WO
Inventors: Takayuki Furuishi; Kazuo Tomono; Toyofumi Suzuki; Toshiro Fukami
Original assignee: Nihon University
Current assignee: Nihon University
Priority date: 2005-02-10
Filing date: 2006-02-07
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2007-08-10

Abstract

　本発明は、鎮痛作用を有するペンタゾシン等に代表されるオピオイドレセプター拮抗剤の効率的な経皮吸収用医薬組成物を提供する。本発明によれば、オピオイドレセプター拮抗剤と、脂肪酸エステルと、グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルと、を含む経皮吸収用医薬組成物が提供される。具体的には、前記脂肪酸エステルは、炭素数６～２２の脂肪酸と炭素数１～１２のアルコールからなる脂肪酸エステルであり、より好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルである。また、前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、カプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン、カプリン酸ソルビタンおよびラウリン酸グリセリンからなる群から選択される。本発明に係る経皮吸収用医薬組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群から選択される剤形が適する。

Description

明細書

オビオイドレセプター拮抗剤を含有する経皮吸収用医薬組成物およびその製造方法、並びに前記拮抗剤の経皮吸収促進方法

技術分野

[0001] 本発明は、オビオイドレセプター拮抗剤を含有する経皮吸収用医薬組成物に係り、より詳細には、ペンタゾシン等と、経皮吸収促進剤として、特定の脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステル等を含有する経皮吸収用医薬組成物およびその製造方法等に関する。背景技術

[0002] 従来から、ペンタゾシンに代表されるオビオイドレセプター拮抗剤は鎮痛剤として知られており、経口剤、注射剤、坐薬等の剤形で患者に投与されている。しかしながら、力かる経口剤には薬効が長時間持続しないという欠点があり、力かる注射剤には投与そのものが患者に苦痛を与えるという欠点がある。一方、坐薬は、経口剤および注射剤が有する上記欠点を改善するものの、その改善効果は十分ではなぐ坐薬の投与経路に起因する患者の不快感が大き、と、う欠点が指摘されて、る。

[0003] 近年、上記欠点の解消を目的として、上記薬剤類を経皮吸収させる研究が種々行われている。しかし、薬剤を経皮的に投与する場合には、皮膚表面の角質層が薬剤吸収に対するバリアー機能を有するため、薬剤の透過性が低いという基本的な問題がある。そのため、薬剤を効果的に経皮吸収させるため、何らかの方法で薬剤の経皮吸収性を促進させることが不可欠である。この問題を解決するため、たとえば、ぺンタゾシン等の薬剤の鎮痛作用を有する化合物を長期間均一に供給することができる経皮吸収貼付剤が提案されている (たとえば、特開平 7— 10754号公報参照)。特許文献 1では、前記薬剤と、ォキシエチレン鎖数 6〜 12のポリオキシエチレンラウリルエーテル、炭素数 2〜8の、ヒドロキシカルボン酸およびジカルボン酸低級アルコールからなる群から選択される一種以上の経皮吸収促進剤と、粘着剤と、を含む粘着剤層を積層した経皮吸収貼付剤が開示されている。

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0004] しかしながら、前記経皮吸収貼付剤では、貼付剤に占める薬物濃度が非常に高いため、製剤の成形性が乏しくなる可能性があり、実用上、薬物の経皮吸収性が十分ではな!/、と!/、う問題点が指摘されて、る。

[0005] 他方で、鎮痛作用を有するオビオイドレセプター拮抗剤は、術後の疼痛管理や、ガン疼痛の抑制に利用されているが、注射剤および経口剤で血中半減期が短ぐ頻回投与が必要となり、患者の利便性に劣る点も指摘されている。

[0006] そこで、前述の欠点を解消した治療を実現するため、鎮痛作用を有するペンタゾシン等に代表されるオビオイドレセプター拮抗剤の効率的な経皮吸収用医薬組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、本発明者らが経皮吸収促進剤を鋭意検討したところ、オビオイドレセプター拮抗剤の経皮吸収は、特定の脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステル等とを組み合わせることで、顕著に改善されるという知見を得て、本発明を完成するに至った。

[0008] すなわち、本発明の第一の態様では、

[1] オビオイドレセプター拮抗剤と、脂肪酸エステルと、グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルと、を含む経皮吸収用医薬組成物、

[2] 前記オビオイドレセプター拮抗剤は、ペンタゾシン、臭化水素酸エブタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸トラマドールおよび酒石酸ブトルファノールからなる群から選択される、 [1]に記載の経皮吸収用医薬組成物、

[3] 前記脂肪酸エステルは、炭素数 6〜22の脂肪酸と炭素数 1〜12のアルコール力もなる脂肪酸エステルである、 [1ほたは [2]に記載の経皮吸収用医薬組成物、 [4] 前記脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルである、 [1]ないし [3]のうち何れか一に記載の経皮吸収用医薬組成物、

[5] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、 C〜C の

5 25 中鎖グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルである、 [1]な!ヽし [4] のうち何れか一に記載の経皮吸収用医薬組成物、 [6] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、力プリル酸グリセリン、力プリン酸グリセリン、カプリン酸ソルビタンおよびラウリン酸グリセリンからなる群力も選択される、 [1]ないし [5]のうち何れか一に記載の経皮吸収用医薬組成物、

[7] 前記グリセリン脂肪酸エステルは、モノ力プリル酸グリセリン、モノ力プリン酸ダリセリンおよびモノラウリン酸グリセリン力もなる群力も選択される、 [1]ないし [6]のうち何れか一に記載の経皮吸収用医薬組成物、

[8] 前記組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群力も選択される剤形に適する、 [1]ないし [7]のうち何れか一に記載の経皮吸収用医薬組成物等、

を提供する。

また、本発明の第二の態様では、

[9] オビオイドレセプター拮抗剤を含む経皮吸収用医薬組成物の製造方法であつて、

前記オビオイドレセプター拮抗剤に、脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルを添加する工程を含む、製造方法、

[10] 前記オビオイドレセプター拮抗剤は、ペンタゾシン、臭化水素酸エブタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸トラマドールおよび酒石酸ブトルファノールからなる群から選択される、 [9]に記載の製造方法、

[11] 前記脂肪酸エステルは、炭素数 6〜22の脂肪酸と炭素数 1〜12のアルコール力もなる脂肪酸エステルである、 [9ほたは [10]に記載の製造方法、

[12] 前記脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルである、 [9]ないし [11]のうち何れか一に記載の製造方法、

[13] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、 C〜C の

5 25 中鎖グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルである、 [9]な、し [12 ]のうち何れか一に記載の製造方法、

[14] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、力プリル酸グリセリン、力プリン酸グリセリン、カプリン酸ソルビタンおよびラウリン酸グリセリンからなる群力も選択される、 [9]ないし [13]のうち何れか一に記載の製造方法、

[15] 前記グリセリン脂肪酸エステルは、モノ力プリル酸グリセリン、モノ力プリン酸ダリセリンおよびモノラウリン酸グリセリン力もなる群力も選択される、 [9]ないし [14]のうち何れか一に記載の製造方法、

[16] 前記組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群力も選択される剤形に適する、 [9]ないし [15]のうち何れか一に記載の製造方法等、

を提供する。

さらに、第三の態様では、本発明は、

[17] オビオイドレセプター拮抗剤の経皮吸収の促進方法であって、

前記オビオイドレセプター拮抗剤とともに、脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルを併存させる工程を含む、促進方法、 [18] 前記オビオイドレセプター拮抗剤は、ペンタゾシン、臭化水素酸エブタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸トラマドールおよび酒石酸ブトルファノールからなる群から選択される、 [17]に記載の促進方法、

[19] 前記脂肪酸エステルは、炭素数 6〜22の脂肪酸と炭素数 1〜12のアルコール力もなる脂肪酸エステルである、 [17]または [18]に記載の促進方法、

[20] 前記脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルである、 [17]ないし [19]のうち何れか一に記載の促進方法、

[21] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、 C〜C の

5 25 中鎖グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルである、 [17]なヽし [2 0]のうち何れか一に記載の促進方法、

[22] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、力プリル酸グリセリン、力プリン酸グリセリン、カプリン酸ソルビタンおよびラウリン酸グリセリンからなる群力も選択される、 [17]ないし [21]のうち何れか一に記載の促進方法、

[23] 前記グリセリン脂肪酸エステルは、モノ力プリル酸グリセリン、モノ力プリン酸ダリセリンおよびモノラウリン酸グリセリン力もなる群力も選択される、 [17]ないし [22]のうち何れか一に記載の促進方法、 [24] 前記組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群力も選択される剤形に適する、 [17]ないし [23]のうち何れか一に記載の促進方法等、

を提供する。

発明の効果

[0011] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物によれば、ペンタゾシンの皮膚吸収性が顕著に改善され、長時間にわたり十分な量のペンタゾシンを皮膚透過させることができ、より高い鎮痛効果が実現される。

発明を実施するための最良の形態

[0012] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。

[0013] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物は、ペンタゾシンに代表されるオビオイドレセプター拮抗剤と、脂肪酸エステルおよび脂肪酸グリセリンエステルカゝらなる経皮吸収促進剤と、を含む。本発明で利用するオビオイドレセプター拮抗剤の具体例としては、以下のものに限定されるわけではないが、ペンタゾシン、臭化水素酸ェプタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸トラマドールおよび酒石酸ブトルファノール等が挙げられる。

[0014] 本発明で利用する経皮吸収促進剤を構成する脂肪酸エステルの具体例としては、以下のものに限定されるわけではないが、炭素数 6〜22の脂肪酸と、炭素数 1〜12 のアルコール力なる脂肪酸エステル等が挙げられる。炭素数 6〜22の脂肪酸の具体例としては、カプロン酸、ェナント酸、力プリル酸、力プリン酸、ゥンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸等のモノカルボン酸やアジピン酸、セバシン酸等のジカルボン酸等が挙げられる。一方、炭素数 1〜12までのアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tert—ブタノール、へキサノール、ォクタノール等が挙げられる。したがって、脂肪酸エステルの具体例としては、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ラウリン酸へキシル、パルチミン酸ォクチル、ォレイン酸ェチル等が挙げられ、なかでも、ミリスチン酸イソプロピルが好ましい。これらの脂肪酸エステルを単独あるいは 2種以上を混合して用いてもょ、。

[0015] 本発明で利用する経皮吸収促進剤を構成するグリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、以下のものに限定されるわけではないが、 c〜c の中鎖脂肪酸グリセリンエステルまたはソルビタン脂肪酸エステル等が挙

5 25

げられる。より具体的には、力プリル酸グリセリン、力プリン酸グリセリン、ラウリン酸ダリセリン、パルミチン酸グリセリン、ォレイン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ジカプリル酸グリセリン、トリ力プリル酸グリセリン、ジ 'トリ力プリル酸グリセリン、力プリン酸ソルビタン等が挙げられる。より好ましくは、モノ力プリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリンおよびモノラウリン酸グリセリンが挙げられる。これらのグリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルを単独ある、は 2種以上を混合して用いてもょ、。

[0016] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物のオビオイドレセプター拮抗剤の配合量は、後述する剤形などによって異なる力組成物の全重量に対して、 0. 01〜： LO重量％であり、好ましくは、 0. 05-5. 0重量％であり、より好ましくは 0. 1〜3. 0重量％である。

[0017] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸ェステルまたはソルビタン脂肪酸エステルの配合量は、後述する剤形によって異なるが、組成物の全重量に対して、 0. 1〜40重量％であることが好ましい。 0. 1重量％よりも少なくなると、薬剤の経皮吸収促進効果が低下し、一方で、 40重量％よりも多くなると、組成物中での相溶性が悪化する。

[0018] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の剤形は、特に限定されず、薬剤を皮膚から吸収させる種々の剤形とすることができる。力かる剤形の具体例としては、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤等が挙げられる。

[0019] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物は、常法により、前記医薬組成物を構成する各成分に、製造する剤形に必要な成分、すなわち、基剤、補助剤、添加剤などを必要に応じて組み合わせることにより製造することができる。なお、本発明に係る医薬組成物は、各構成成分を任意に添加し、混合して調製することができる。

[0020] 本発明に係る医薬組成物が適用される貼付剤は、支持体と、薬物を放出しうる感圧接着性を有する膏体層、膏体層を保護する剥離フィルムから構成される。膏体層には、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分が配合され、さらに、貼付剤用基剤も配合される。貼付剤用基剤は粘着成分を含む、かかる成分として、天然または合成ゴム、高吸水性高分子、親水性高分子等が挙げられる。

[0021] 本発明に係る医薬組成物が適用されるテープ剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分を粘着剤に混合して得られる膏体を、柔軟な支持体上に塗布すること〖こより製造することができる。本発明で用いる粘着剤の具体例としては、以下のものに限定されるわけではないが、アクリル酸エステル系、ゴム系、シリコン系の接着剤等が挙げられる。

[0022] 本発明に係る医薬組成物が適用されるクリーム剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分に、パルミチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、流動バラフイン等の炭化水素類、精製水、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤等を含有せしめて製造することができる。なお、液剤の場合には、上記各成分に、液状高級脂肪酸、植物油等を含有させて製造することができる。

[0023] 本発明に係る医薬組成物が適用されるローション剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分を、エチルアルコール等の低級アルコールおよび/または精製水に溶解、乳化または懸濁させて製造することができる。

[0024] 本発明に係る医薬組成物が適用される軟膏剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分のほか、ワセリン、マクロゴール等の軟膏基剤、パラフィン、軽質無水ケィ酸、界面活性剤等の補助剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤、および必要に応じて pH調製剤等を含有せしめて製造することができる。

[0025] 本発明に係る医薬組成物が適用されるゲル剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分のほか、エチルアルコール等の低級アルコール、精製水、カルボキシビニル重合体、ェチルセルロース等のゲル化剤、トリエタノールァミン等の中和剤等を含有せしめて製造することができる。

実施例 [0026] 以下に示す本発明の実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する力これらは例示的なものであり、本発明は以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、力かる変更は本願特許請求の範囲に包含される。

[0027] (試験方法）

ヘアレスマウス (5〜10週齢)を、エーテル麻酔後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去して皮膚片を得た。得られた皮膚は、 Franz型拡散セル (Hanson Resear ch社製 Vertical Diffiision Cell)に装着した。

ドナー相には、ペンタゾシン (以下、単に「PTZ」と略する。）5mgを、後述する参考例、実施例および比較例の記載の化合物を経皮吸収促進剤として利用し、コントロールの場合を除き、溶液系経皮吸収促進剤の場合には 50 Lを、固形系経皮吸収促進剤の場合には 50mgを、ミリスチン酸イソプロピル（以下、単に「IPM」と略する。 ) 440 IX Lに溶解させた。この溶液 (懸濁液) 200 Lを前記セルに添加したものを使用し (添カロ面積 2.3cm²)、 PTZの透過速度等の実験に供した。

一方、レセプター相には、あら力じめ、 32°Cに加温した等張リン酸緩衝液 (PBS, pH 7.4)を充填し、経時的にセル中レセプター相の PBSを 0.5mL採取し、それらを測定試料とした。また、採取後 PBSを 0.5mL補充した。測定試料は、以下の条件にて、高速液体クロマトグラフィーで定量を行った。

(条件）

検出器：紫外吸光度計 (測定波長： 278nm)

カラム： SHISEIDO CAPCELL PAK C18— MG

移動相： 50mM リン酸溶液:ァセトニトリル =77:23

流量：毎分 l.OmL

注入量：10 ;z L

標準溶液： PTZ濃度 0. lmg/mLとした PBS/メタノール混液

[0028] コントローノレ

コントロール実験では、経皮吸収促進剤として、 IPMのみを使用した。具体的には、ドナー相の調製は、 5mgの PTZを、 490 Lの IPMにのみ溶解させる以外は、前記試験方法に記載したドナー相の調製と同様に行った。

参考例 1

経皮吸収促進剤として、 IPMとクェン酸を用いて、ドナー相を調製した。

参考例 2

経皮吸収促進剤として、 IPMと N—メチル—2—ピロリドンを用いて、ドナー相を調製した。

参考例 3

経皮吸収促進剤として、 IPMと 1—メントールを用いて、ドナー相を調製した。

参考例 4

経皮吸収促進剤として、 IPMと乳酸を用いて、ドナー相を調製した。

参考例 5

経皮吸収促進剤として、 IPMと尿素を用いて、ドナー相を調製した。

参考例 6

経皮吸収促進剤として、 IPMとプロピレングリコールを用いて、ドナー相を調製した。参考例 7

経皮吸収促進剤として、 IPMとエタノールを用いて、ドナー相を調製した。

参考例 8

経皮吸収促進剤として、 IPMと 1—ォクタデカノールを用いて、ドナー相を調製した参考例 9

経皮吸収促進剤として、 IPMとポリオキシェチオレンラウリルエーテルを用いて、ドナ一相を調製した。

参考例 10

経皮吸収促進剤として、 IPMとヒアルロン酸ナトリウムを用いて、ドナー相を調製した実施例 1

経皮吸収促進剤として、 IPMとモノ力プリル酸グリセリンを用いて、ドナー相を調製し実施例 2

経皮吸収促進剤として、 IPMとモノ力プリン酸グリセリンを用いて、ドナー相を調製した。

実施例 3

経皮吸収促進剤として、 IPMとモノラウリル酸グリセリンを用いて、ドナー相を調製した。

比較例

経皮吸収促進剤として、ポリエチレンラウリルエーテルと乳酸を用いて、ドナー相を調製した (特開平 7— 10754号の実施例 1ないし 15に記載の経皮吸収促進剤） [0029] 図 1は、ペンタゾシンの経皮吸収を促進させる各種ィ匕合物における、透過速度、立ち上がり時間および累積透過量の結果を示す。なお、図 1に示す累積透過量は、単位面積当たりの、測定 24時間後までの総ペンタゾシンの透過量を示す。図 1に示す結果から、 IPMと、モノ力プリル酸グリセリン、モノ力プリン酸グリセリンおよびモノラウリル酸グリセリン力なる群力選択される化合物は、ペンタゾシンの経皮吸収を顕著に向上させることが判明した。特に、比較例の結果と比較すると、 IPMとモノ力プリル酸グリセリンとからなる経皮吸収促進剤は、ペンタゾシンの透過の立ち上がりを改善させるとともに、ペンタゾシンの透過速度を 3倍以上増大させた。このことは、ペンタゾシンの皮膚からの透過性が改善されることにより、ペンタゾシンが皮膚を介して血中へ速やかに移行し、ペンタゾシンの血中濃度がより高く維持されることをも示唆している

[0030] 図 2は、時間に対するコントロール、実施例 1および比較例にて得られた累積透過量の値を示す図である。図 2から明らかなように、本発明による実施例 1に係る経皮吸収用医薬組成物は、コントロールおよび比較例に対して著明に改善されていることが分かる。

[0031] 図 3は、時間に対するコントロール、実施例 1ないし 3にて得られた累積透過量の値を示す図である。図 3に示す結果によれば、コントロールに対して、実施例 1ないし 3 に係る経皮吸収用医薬組成物の累積透過量は増大しており、特に、実施例 1の累積透過量は顕著に改善されてヽる。 [0032] 次に、さらなる皮膚透過性亢進を目的として、モノ力プリル酸グリセリン（10%W/W) 添カ卩および無添加 IPM溶液に PTZをカ卩えて懸濁状態した試料、つまり PTZ濃度を飽和状態にした試料について試験を行った。図 4は、時間に対するモノ力プリル酸ダリセリン（GMC:10%W/W)添加および無添加 IPM溶液の PTZの累積透過量の結果を示す。さらに、図 5は、図 4に示す結果から得られた、透過速度、立ち上がり時間および累積透過量も具体的な値を示す。図 4および図 5の結果から、モノ力プリル酸ダリセリンを添加した場合には、無添加の場合と比較して約 7倍の透過速度を示し、 PTZ 濃度を上昇させることにより、 PTZ皮膚透過性が向上することが明らかとなった。

[0033] さらに、 PTZ経皮吸収製剤の実用化に向けた検討として、マトリックス型テープ剤の製剤設計を行った。基剤として、市販のアクリル基剤である Duro- Tak (登録商標) 87- 9301 (National Chemical & Starch社)を用いて、 PTZ (10%W/W)、 IPM (20%W/ W)及び GMC(5%W/W)をカ卩えた製剤を作成した。図 6は、本発明において作成したテープ剤のへアレスマウス皮膚透過性試験の結果を示す。図 6に示す透過プロファィルから、 GMCを用いた本発明による経皮吸収用医薬組成物は、 48時間まで透過が持続することが可能であることが判明した。また、図 6に示すテープ剤は、透過速度が 13.3 μ g/cm²/hrであり、累積透過量は 347.9mg/cm²であった。

産業上の利用可能性

[0034] 本発明に係る経皮吸収用医薬組成物によれば、ペンタゾシンの皮膚吸収性が顕著に改善され、長時間にわたり十分な量のペンタゾシンを皮膚透過させることができ、より高い鎮痛効果が実現される。

図面の簡単な説明

[0035] [図 1]図 1は、本発明によるペンタゾシンの経皮吸収を促進させる各種ィ匕合物における、透過速度、立ち上がり時間および累積透過量の結果を示す。

[図 2]図 2は、時間に対するコントロール、実施例 1および比較例にて得られた累積透過量の値を示す図である。なお、各数値は、 4回平均の値である。

[図 3]図 3は、時間に対するコントロール、実施例 1ないし 3にて得られた累積透過量の値を示す図である。なお、各数値は、 4回平均の値である。

[図 4]図 4は、時間に対する GMC(10%W/W)添カ卩および無添加 IPM溶液の PTZの累積透過量の結果を示す。なお、各数値は、 4回平均の値である。

[図 5]図 5は、図 4に示す結果から得られた、透過速度、立ち上がり時間および累積透過量の具体的な値を示す。

[図 6]図 6は、本発明にお、て作成したテープ剤のへアレスマウス皮膚透過性試験の結果を示す。なお、各数値は、 4回平均の値である。

Claims

請求の範囲

[1] オビオイドレセプター拮抗剤と、脂肪酸エステルと、グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルと、を含む経皮吸収用医薬組成物。

[2] 前記オビオイドレセプター拮抗剤は、ペンタゾシン、臭化水素酸エブタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸トラマドールおよび酒石酸ブトルファノ一ルカなる群力選択される、請求項 1に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[3] 前記脂肪酸エステルは、炭素数 6〜22の脂肪酸と炭素数 1〜12のアルコールからなる脂肪酸エステルである、請求項 1または 2に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[4] 前記脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルである、請求項 1ないし 3のうち何れか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[5] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、 C

5〜C の中 25 鎖グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルである、請求項 1なヽし 4のうち何れか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[6] 前記グリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルは、力プリル酸ダリセリン、力プリン酸グリセリン、カプリン酸ソルビタンおよびラウリン酸グリセリン力もなる群力も選択される、請求項 1ないし 5のうち何れか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[7] 前記グリセリン脂肪酸エステルは、モノ力プリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリンおよびモノラウリン酸グリセリン力もなる群力も選択される、請求項 1ないし 6のうち何れか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[8] 前記組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群から選択される剤形に適する、請求項 1ないし 7のうち何れか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。

[9] オビオイドレセプター拮抗剤を含む経皮吸収用医薬組成物の製造方法であって、前記オビオイドレセプター拮抗剤に、脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルを添加する工程を含む、製造方法。

[10] オビオイドレセプター拮抗剤の経皮吸収の促進方法であって、

前記オビオイドレセプター拮抗剤とともに、脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルを併存させる工程を含む、促進方法。