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WO2006070845A1 - 速崩壊性錠剤及びその製造方法 - Google Patents

速崩壊性錠剤及びその製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2006070845A1
WO2006070845A1 PCT/JP2005/023985 JP2005023985W WO2006070845A1 WO 2006070845 A1 WO2006070845 A1 WO 2006070845A1 JP 2005023985 W JP2005023985 W JP 2005023985W WO 2006070845 A1 WO2006070845 A1 WO 2006070845A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
disintegrating tablet
tablet
producing
rapidly disintegrating
compression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/023985
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshio Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd, Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to US11/794,316 priority Critical patent/US20080063710A1/en
Priority to EP05822779A priority patent/EP1839650A1/en
Priority to JP2006550828A priority patent/JP5209876B2/ja
Publication of WO2006070845A1 publication Critical patent/WO2006070845A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Definitions

  • the present invention relates to a rapidly disintegrating tablet and a method for producing the same, and particularly to a rapidly disintegrating tablet having high tablet strength and a method for producing the same.
  • Tablets are frequently used as pharmaceutical dosage forms because of their convenience and ingestibility.
  • tablets Since tablets have a fixed shape, it is required to prevent damage and wear during distribution. Therefore, it is necessary to secure the strength of the tablet and to consider the disintegration property of the tablet after taking it and the dissolution property of the drug.
  • tablets that are easily disintegrated in the oral cavity developed as a dosage form that can be easily taken without water by elderly people with reduced ability to swallow children, are required to have the same strength as ordinary tablets. Yes. These tablets can withstand the application of automatic tablet packaging machines that are not only damaged or worn away in the flow path, but also introduced into the pharmaceutical dispensing site in order to pack multiple preparations. Tablet strength is required.
  • a dedicated tableting machine and a tablet manufacturing method have been developed for the purpose of improving the hardness of fast disintegrating tablets and suppressing the degree of friability. For example, (a) combining a water soluble fusible binder, at least one excipient, and a pharmaceutically active agent and compressing it into a tablet; (b) melting the water soluble soluble binder in the tablet.
  • a method for producing a tablet having increased strength which comprises a step of causing (c) and a step of coagulating the water-soluble soluble binder (see Patent Document 1).
  • the water-soluble fusible binder used has a melting point of 38 to 62 ° C.
  • the water-soluble soluble binder When placed in the container, the water-soluble soluble binder may melt, and the shape of the tablet may change or the properties may change. Similarly, when placed in a high-humidity environment, the water-soluble fusible binder may dissolve and become brittle or tablets may adhere to each other.
  • a drug, a diluent, a saccharide having a melting point relatively lower than that of the drug and the diluent, and A saccharide containing a binder and having a low melting point is uniformly blended in a tablet;
  • Patent Document 2 An intraoral quick disintegrating tablet in which Z or the diluent particles are cross-linked with a melt-solidified product of a saccharide having a low melting point, and a method for producing the same have been proposed (see Patent Document 2).
  • the tablet described in Patent Document 2 uses a saccharide as a cross-linking agent, when stored at high humidity, the saccharide melts, causing problems such as tablet weakening and adhesion between tablets. May occur.
  • a desired rapid disintegrating property can be obtained and a rapidly disintegrating tablet with sufficient tablet strength can be produced, and it is highly versatile and efficient without using a special apparatus.
  • a method for producing a rapidly disintegrating tablet, and a person who has been produced by the production method and whose swallowing ability has deteriorated can be taken and immediately distributed, stored, and dispensed by an automatic packaging machine.
  • an automatic packaging machine At present, there is a demand for fast-disintegrating tablets with high strength and no breakage.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2640570
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-43472
  • An object of the present invention is to solve the conventional problems and achieve the following object.
  • a rapidly disintegrating tablet capable of obtaining desired rapid disintegrating properties and having sufficient tablet strength can be produced, and a highly versatile and efficient producing method of rapidly disintegrating tablets, and the producing method thereof
  • the purpose of the present invention is to provide a fast disintegrating tablet with high strength, which is manufactured by the above-mentioned method and is not damaged even when a person with reduced swallowing ability is taken or immediately distributed, stored, or dispensed by an automatic packaging machine.
  • the strength of the fast disintegrating tablet is evaluated by the hardness and friability of the fast disintegrating tablet.
  • the hardness and strength of the rapidly disintegrating tablet of the present invention may be used synonymously.
  • fast disintegrating tablet means a tablet that disintegrates with weak water after administration (after administration).
  • an intraoral quick disintegrating tablet contains a liquid such as water. It means a tablet that can be completely disintegrated within 2 minutes by saliva alone in the mouth without being taken.
  • the present invention is based on the above knowledge obtained by the present inventor, and means for solving the above problems are as follows. That is,
  • ⁇ 1> (1) a step of mixing an active ingredient, an acrylic copolymer, and at least one pharmacologically acceptable additive; (2) compressing the mixture obtained in the step (1) And (3) a fast disintegrating property characterized by having a process force for keeping the compression molded product obtained in the step (2) at a temperature of 50 to 100 ° C for a predetermined time. It is a manufacturing method of a tablet.
  • ⁇ 2> The method for producing a rapidly disintegrating tablet according to ⁇ 1>, wherein the active ingredient is a medicinal ingredient.
  • ⁇ 3> The method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 2>, wherein the compression-molded product is kept at a temperature equal to or higher than a glass transition point (Tg) of the acrylic copolymer for a predetermined time.
  • Tg glass transition point
  • Acrylic copolymer strength S Production of the rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, which is a copolymer comprising S, methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate. Is the method.
  • ⁇ 5> The method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> and ⁇ 4>, wherein the acrylic copolymer is an aminoalkyl methacrylate copolymer E.
  • ⁇ 6> A method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1>, ⁇ 5>, wherein the blending amount of the acrylic copolymer is 0.5 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression molded product It is.
  • ⁇ 7> The method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the blending amount of the acrylic copolymer is 0.5 to 9 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression molded product. is there.
  • Compounding power of acrylic copolymer Compressed molded product is 100 to 10 parts by mass:! To 6 parts by mass The method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> .
  • Compounding power of acrylic copolymer The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, wherein the amount is 2 to 4 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression-molded product.
  • the average particle size of the acrylic copolymer is from 1 to 500 111. This is a method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of the above.
  • Tg glass transition point
  • Acrylic copolymer strength For the rapidly disintegrating tablet according to any one of the above 12> Karaku 13>, which is a copolymer comprising methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate. It is a manufacturing method of a base material. ⁇ 15> The method for producing a base material for a rapidly disintegrating tablet according to any one of the above ⁇ 12> and ⁇ 14>, wherein the attalinole copolymer is an aminoalkyl methacrylate copolymer E.
  • ⁇ 16> The method for producing a base material for a rapidly disintegrating tablet according to any one of the above ⁇ 12> and ⁇ 15>, wherein the blending amount of the acrylic copolymer is 0.5 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression molded product. It is. ⁇ 17> Compounding power of acrylic copolymer Compressed molded product: The method for producing a rapidly disintegrating tablet base material according to any one of the above 12> Karaku 16> which is 0.5 to 9 parts by mass with respect to 100 parts by mass It is. ⁇ 18> The quick disintegrating tablet base material according to any one of the above 12> Karaku 17>, wherein the blending amount of the acrylic copolymer is:!
  • ⁇ 22> According to the method for producing a rapidly disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>. It is a rapidly disintegrating tablet characterized by being manufactured.
  • a fast disintegrating tablet comprising the base material produced by the method for producing a base material for fast disintegrating tablet according to any one of ⁇ 12> force ⁇ 21>.
  • the fast disintegrating tablet according to any one of ⁇ 22> to ⁇ 24> which is a shift of a plain tablet, an effervescent tablet, and an intraoral quick disintegrating tablet.
  • a desired quick disintegrating property can be obtained, and a rapidly disintegrating tablet with sufficient tablet strength can be produced.
  • Fast disintegrating tablets can be provided.
  • the method for producing a rapidly disintegrating tablet can also be applied as a method for producing a tablet such as a cosmetic product.
  • FIG. 1 is a diagram showing a flowchart of a production method of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of Example 1 in which the effect of compression molding pressure on the hardness of an orally rapidly disintegrating tablet in the heat retaining step and compression molding step of the present invention was examined.
  • FIG. 3 is a diagram showing dissolution test results for intraorally rapidly disintegrating tablets of Example 2 and Example 3.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of Example 7 in which the influence of the heat retention time in the heat retention step of the present invention on the hardness of an orally rapidly disintegrating tablet was examined.
  • FIG. 5 is a view showing the results of Example 7 in which the influence of the heat retention time in the heat retention step of the present invention on the dissolution test of an intraoral rapidly disintegrating tablet was examined.
  • the following embodiment is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention to this embodiment alone.
  • the present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
  • Method for producing fast disintegrating tablet and method for producing base material for fast disintegrating tablet include (1 ) Raw material mixing step, (2) compression molding step of compression molding the mixture obtained in the step (1), and (3) heat retention step, and if necessary, granulation step, sizing step And other processes such as a coating process.
  • An example of an embodiment of the present invention is shown in FIG.
  • the raw material in the method for producing a rapidly disintegrating tablet comprises an active ingredient, an acrylic copolymer, and at least one pharmacologically acceptable additive.
  • a rapidly disintegrating tablet as a pharmaceutical, quasi-drug, food, cosmetic or the like can be obtained according to the active ingredient contained by the method for producing the rapidly disintegrating tablet.
  • the raw material in the method for producing the base material for rapidly disintegrating tablets is composed of at least an acrylic copolymer and at least one pharmacologically acceptable additive, and includes components appropriately selected as necessary.
  • a rapidly disintegrating tablet substrate can be obtained by the above-described method for producing a rapidly disintegrating tablet substrate.
  • the mixing step is a step of uniformly mixing the raw materials to prepare a mixture.
  • the method of uniformly mixing the raw materials can be appropriately selected according to the purpose without any particular limitation. Examples thereof include a method of mixing using a mixer or the like, and specifically, a V-type mixing method.
  • the mixer may be a single type or a plurality of types.
  • the raw material Prior to the mixing step, the raw material may be pulverized.
  • the drug may be used alone or in combination with known granulation operations such as dry granulation, wet granulation, and melt granulation, or sizing operation, together with additives such as excipients and binders as necessary.
  • known granulation operations such as dry granulation, wet granulation, and melt granulation, or sizing operation, together with additives such as excipients and binders as necessary.
  • additives such as excipients and binders as necessary.
  • the compression molding step is a step of compression molding the mixture obtained in the mixing step (1).
  • the method for compression-molding the mixture can be appropriately selected depending on the purpose for which there is no particular limitation, and examples thereof include a method using a manufacturing machine such as a tableting machine. And a rotary type punching machine (manufactured by Hata Iron Works, manufactured by Kikusui Seisakusho), and a nucleated tableting machine.
  • the compression molding pressure in the compression molding step is, for example, 1.0 to 20 kN, 1.2 to 15 kN, and child-like, 1.5 to: 12 kN.
  • the heat retaining step is a step of retaining the compression molded product obtained in the compression molding step (2) for a predetermined time under a temperature condition of 50 to: 100 ° C. 50 ⁇ :
  • a temperature condition of 50 to: 100 ° C. 50 ⁇ There is no particular limitation on the method for maintaining the temperature for a certain period of time under the temperature condition of 100 ° C, and it can be appropriately selected according to the purpose.
  • the compression molding can be stored for a certain period of time in a thermostatic bath, shelf dryer, etc. equipped with warming means such as warm air, infrared rays, and a halogen lamp. The method of doing is mentioned.
  • a method of continuously performing compression molding and heat retention by passing through a heat retaining device for example, a heat retaining chamber
  • a production line following the tableting machine used in the compression molding step may be mentioned. .
  • the heat retention temperature in the heat retention step is 50 to 100 ° C, and is not particularly limited as long as it is equal to or higher than the glass transition temperature (Tg) of the acrylic copolymer.
  • Force capable of S It is preferable that the active ingredient such as a drug to be blended as the raw material is at a temperature and temperature at which it does not decompose.
  • the glass transition temperature of the aminoalkyl methacrylate copolymer E is about 50 ° C. For example, if it is 50 ° C or higher, it is better than 70-90 ° C force.
  • the acrylic copolymer is crosslinked in the compression-molded product, and the rapidly disintegrating tablet having high hardness and excellent strength is obtained.
  • the heat retention time and the heat retention temperature By adjusting the heat retention time and the heat retention temperature, the degree of crosslinking can be adjusted, and the content of the acrylic copolymer can be further reduced.
  • the disintegration property and strength of the rapidly disintegrating tablet obtained can be adjusted. Coexistence of desired disintegration and strength of the rapidly disintegrating tablet can be achieved by appropriately adjusting the correlation between the three factors of the heat retention time and the heat retention temperature and the content of the acrylic copolymer in the heat retention step. can do.
  • the heat retention time in the heat retention step can be appropriately adjusted according to the desired disintegration and strength of the fast disintegrating tablet, which is not particularly limited.
  • the force is preferably 0.2 to 48 hours, more preferably 0.5 to 24 hours, and particularly preferably 1 to 18 hours.
  • the heat source of the heat retaining device is shut off, so that it can be cooled to a desired temperature using a cooling device that can cool to room temperature (room temperature).
  • the blending amount of the acrylic copolymer is preferably 0.5 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression molded product obtained by mixing and compression molding the raw materials. More preferred:! To 6 parts by weight is particularly preferred 2 to 4 parts by weight is most preferred. Compounding power of the talyl copolymer When the amount exceeds 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression-molded product, the time required for disintegration of the rapidly disintegrating tablet may become long.
  • Examples of the acrylic copolymer include an aminoalkyl methacrylate copolymer E, which is a cationic methacrylate copolymer that is preferably a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate. Is more preferable.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E is a compound usually used as a coating agent.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E may be used by dispersing it in water or an organic solvent that may be powdered when used in the mixing step.
  • the Eudragit (registered trademark) E100 may be used in an organic manner.
  • a commercial product (trade name: EUDRAGIT E12.5, manufactured by Rohm) dispersed in a solvent may be used.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer RS is used as the acrylic copolymer.
  • the average particle size of the acrylic copolymer is not particularly limited.
  • the force can be appropriately selected according to the purpose.
  • the force that can be applied to the force S preferably from! To 500 ⁇ force, more preferably from! To 300 zm force, and from! 50 ⁇ m is particularly preferred 3 to: 15 ⁇ m is most preferred.
  • the additive is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, for example, excipient, binder, lubricant, disintegrant, coating agent, plasticizer, suspending agent (or emulsifier). , Flavoring agents, sugar-coating agents, moisture-proofing agents, fluidizing agents, and coloring agents. Examples are shown below, but the present invention is not limited to these, and the additive may use two or more kinds of forces that use at least one of these components.
  • excipient examples include D-mannitol, sucrose (including purified sucrose), sodium hydrogen carbonate, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially alpha-ized starch, crystals
  • examples thereof include cellulose, light anhydrous kaic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, and calcium kainate.
  • binder examples include povidone, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polybulal alcohol, sodium carboxymethylcellulose, alpha-unified starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder and the like. Is mentioned.
  • Examples of the lubricant include hydrogenated oil, hydrogenated castor oil, magnesium stearate, calcium stearate, behenic acid glyceride, sodium stearyl fumarate and the like.
  • disintegrant examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, sodium carboxymethyl starch, and crospovidone.
  • Examples of the coating agent include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylenemethylcellulose, and carmellose sodium, synthetic polymer materials such as polybulurpyrrolidone, polybulal alcohol, and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, pullulan. , Polysaccharides such as chitosan, gelatin, gum arabic, sera Natural polymer substances such as lacquer.
  • plasticizer examples include dioctyl adipate, triethyl taenoate, triacetine, glycerin, concentrated glycerin, and propylene glycol.
  • suspending agent examples include lecithin, sucrose fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer, and the like.
  • flavoring agent examples include menthol, bran oil, lemon oil, orange oil and the like.
  • sugar coating agent examples include sucrose, lactose, starch, precipitated calcium carbonate, gum arabic, carnauba wax, shellac, beeswax, methylcellulose and the like.
  • Examples of the moisture-proofing agent include magnesium silicate, light anhydrous key acid, hydrogenated oil, magnesium stearate, paraffin, castor oil, shellac, and the like.
  • Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, heavy anhydrous caustic acid, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, magnesium alumina hydroxide, magnesium aluminate metasilicate, stearic acid, and stearic acid.
  • Examples include calcium phosphate, magnesium stearate, tricalcium phosphate, talc, and corn starch.
  • Examples of the colorant include edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 2, edible red No. 102, edible blue No. 1, edible blue No. 2 (Indigo Carmine), edible yellow No. 4 aluminum lake, etc. And tar-based dyes, titanium oxide, zinc oxide, talc and the like.
  • the active ingredient is not particularly limited as long as it is an ingredient that can provide some kind of benign effect by ingestion, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include medicinal ingredients.
  • Examples of the medicinal component include drugs.
  • the drug is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • antitumor drugs antibiotics, anti-inflammatory drugs, analgesics, osteoporosis drugs, antihyperlipidemic drugs, Antibacterial drugs, sedatives, tranquilizers, antiepileptic drugs, antidepressants, gastrointestinal diseases, drugs
  • examples include rugged disease drugs, hypertension drugs, arteriosclerosis drugs, diabetes drugs, hormone drugs, and fat-soluble vitamin drugs.
  • antineoplastic agent examples include danazol, piperosulfam, camptothecin, triiodobenzoate, taxol, doxorubicin hydrochloride, methotrexate, etoposide, 5-fluorouracil, mitoxantrone, mesna, dimesna, aminognoretetimide, tamoxifen, Acroline, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide and the like.
  • antibiotics examples include amikacin and gentamicin.
  • anti-inflammatory drug examples include aspirin, phenacetin, acetoaminophenone, phenylbutazone, ketofenirbutazone, mefenamic acid, bucolome, benzidamine, mepilizol, thiaramide, tinolidine, prednisolone, hydrocortisone, methylprednisolone.
  • anti-inflammatory steroids such as dexamethasone and betamethasone, indomethacin, diclofenac, loxoprofen, ibuprofen and piroxicam.
  • analgesic examples include xylocaine, pentazocine, aspirin and the like.
  • osteoporosis drug examples include vitamin K2, prostaglandin Al, vitamin D, sex hormone derivatives, phenolsulfofalenes, benzothiopyran, thienoindazole, and the like.
  • antihyperlipidemic drug examples include clinofibrate, clofibrate, cholestyramine, soysterol, nicotinic tocopheronole, nicomonore, niceritrol, probucol, elastase and the like.
  • Examples of the tranquilizer include benzodiazepines such as diazepam, lorazepam, and oxazolam.
  • antiepileptic drug examples include phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, primidone and the like.
  • antidepressant examples include imibranin, noxyptillin, phenelzine and the like.
  • Examples of the anti-dementia drug include donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide, ribastigmine tartrate, memantine hydrochloride, tacrine and the like.
  • Examples of the anti-dementia drug include donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide, ribastigmine tartrate, memantine hydrochloride, tacrine and the like.
  • salt Examples include acid flurazepam, alprazolam, tandospirone citrate, and rilmazafone hydrochloride.
  • the gastrointestinal disease therapeutic agent has, for example, a proton pump inhibitory action such as teprenone, metocloblamide, famotidine, snorepiride, trepibuton, or omebrazonole, ezomeprazone, lansoprazole, pantobrazole, etc.
  • a proton pump inhibitory action such as teprenone, metocloblamide, famotidine, snorepiride, trepibuton, or omebrazonole, ezomeprazone, lansoprazole, pantobrazole, etc.
  • benzimidazole compounds or physiologically acceptable salts thereof that strongly inhibit gastric acid secretion.
  • Examples of the allergic disease therapeutic agent include clemastine fumarate, heptazine hydrochloride, diphenhydramine, methodiramine, clemizole, methoxyphenamine and the like.
  • antihypertensive drug examples include dicardipine hydrochloride, delapril hydrochloride, captopril, prazosin hydrochloride, reserpine and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for arteriosclerosis include cholesterol ester transfer protein inhibitor and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes include grimidine, glipzide, darifenclamide, buformin, metformin and the like.
  • hormone drug examples include dexamethasone, betamethasone, prednisolone, hydroconorethone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinolone acetonide, hexestrol, methimazole, estriol and the like.
  • vitamin drug examples include vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin D, and vitamin.
  • Examples of the herbal medicine include ousei, kokusi, gou, sanjak, peonies, jew, hampi, yeotainin, ryugannik, eucommia, locoujou, royal jelly, kehi, kanzo, jinjin and toki.
  • Examples of the medicinal ingredients other than the drug include quasi-drugs, foods for specified health use, and nutritional functional foods. Specifically, the action of vitamins, ubidecarenone, carnitine, etc. And mild drugs; minerals such as calcium, zinc and iron; and amino acids such as aspartic acid and arginine.
  • active ingredients examples include food ingredients and cosmetic ingredients.
  • the amount of the active ingredient is not particularly limited as long as it does not affect the disintegration and strength of the rapidly disintegrating tablet, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the rapidly disintegrating tablet of the present invention includes a pharmaceutical, quasi-drug, food, and cosmetic product that is produced by the method for producing a rapidly disintegrating tablet of the present invention and contains an active ingredient, and the present invention. And a rapidly disintegrating tablet having the above-mentioned base material strength produced by the method for producing a rapidly disintegrating base for tablets.
  • the rapidly disintegrating tablet may be a tablet obtained by keeping the compression-molded product at a temperature equal to or higher than the glass transition point of the acrylic copolymer for a certain period of time.
  • the tablet may be a tablet (coated tablet, sugar-coated tablet) obtained by applying a moisture-proof coating, an enteric coating, a sugar coating, etc. to the uncoated tablet, but the uncoated tablet is preferred.
  • the uncoated tablet include oral tablets such as lozenges, effervescent tablets, oral mucosal-adhesive tablets, orally disintegrating tablets, and dry-coated tablets. Effervescent tablets that disintegrate rapidly and orally disintegrating tablets are preferred.
  • the fast disintegration of the fast disintegrating tablet is, for example, in the case of an orally disintegrating tablet, a tablet that can disintegrate within 2 minutes even with very little water such as saliva in the oral cavity. Les, preferred to collapse within.
  • the strength of the rapidly disintegrating tablet can be evaluated using hardness and friability, which are usually used for evaluating the tablet.
  • the hardness can be measured by using, for example, a hardness tester (trade name: Hardness tester, manufactured by Fujiwara Seisakusho Co., Ltd.), and the friability can be measured by, for example, a tablet friability measuring instrument (Toyama Sangyo). It is possible to measure using
  • the hardness of the rapidly disintegrating tablet is 1.1 to 10 times the hardness of the compression-molded product before the heat retention step, that is, before being held at a temperature of 50 to 100 ° C. It is preferable to have a hardness of 1.:! ⁇ 8.0 times more preferred 1.
  • Features 2 ⁇ 5.0 times I like it.
  • 9 to 500 N force is preferable, 19 to 300 N force is preferable, and 29 to 196 N is particularly preferable.
  • 9 ⁇ 200N mosquitoes preferably, 19: preferably from 150N mosquitoes, 29 ⁇ : 100N mosquitoes particularly preferred Les, 0
  • the present invention is a preparation that can be easily taken even by a patient with reduced swallowing ability, but in distribution and storage until the patient takes it, or in a dispensing action such as an automatic packaging machine. It is possible to provide pharmaceuticals that can maintain high quality without having to worry about quality degradation due to breakage of tablets. Furthermore, according to the present invention, a special manufacturing machine for tableting a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity is not necessary, and it can be manufactured with a normal tableting machine. Can be improved. Alternatively, since the present invention can be applied regardless of the type of drug, regardless of the type of additive other than the aminoalkyl methacrylate copolymer E, it is versatile as an elemental technology. It can be manufactured even if no drug is blended, and can be applied to tablet-like dosage forms of foods and cosmetics.
  • the compounds used in the examples include the Japanese Pharmacopoeia 14 (hereinafter referred to as “Japan Pharmacopoeia”), the Pharmaceutical Additives Standard 2003 (hereinafter referred to as “Pharmaceutical Addendum”), the Japanese Pharmacopoeia Standards for Pharmaceuticals 1997 (Hereinafter referred to as “Regional Regulations”) and food additives official standards (hereinafter referred to as “food additives”), etc.
  • Crystalline cellulose (trade name: Avicel PH301, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., hereinafter referred to as “Avicenore PH301”) 115. 36 g and mannitol (trade name: Part eckM200, manufactured by Merck) 173.04 g
  • amino acrylate methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit (registered trademark) EP 0, Degussa) 11.6 g was mixed at 800 rpm for 3 minutes with Mechano Mill (manufactured by Seida Okada) as the attalinole copolymer.
  • Kikusui compact high-speed rotary tablet machine VIRGO 0512SS2AZ—external lubricant spray system (ELS—PI Type I), with a compression molding pressure of 2. OkN, 2.5 kN, targeting a weight of 180 mg. 2.9.
  • ELS internal lubricant spray system
  • Each of the above mixtures was compression molded under the condition of 9 kN.
  • a mortar and pestle having an inner diameter of 8 mm and magnesium stearate as an external lubricant, a compression molded product having a weight of 180 mg was obtained.
  • the obtained compression-molded product was heated at 80 ° C.
  • a rapidly disintegrating tablet orally disintegrating tablet in the oral cavity consisting only of a base material for rapidly disintegrating tablets.
  • the obtained rapidly disintegrating tablet was included in one tablet mouth by a monitor, and the oral disintegration time was measured.
  • the oral disintegration time was measured as the time from when the rapidly disintegrating tablet was contained in the mouth until it spontaneously disintegrated by the saliva without moving the tongue and disappeared.
  • the oral disintegration property the shorter the oral disintegration time, the better.
  • OkN has an oral disintegration time of 0.23 minutes
  • the fast disintegrating tablet of a compression molding pressure of 2.5 kN has an oral disintegration time of 0.32 minutes.
  • the disintegration time in the oral cavity of the fast disintegrating tablet with a molding pressure of 2.9 kN was 0.63 minutes.
  • the hardness of the rapidly disintegrating tablet obtained was measured using a tablet hardness tester (trade name Hardness tester, Fujiwara Seisakusho Co., Ltd.). For comparison, the hardness of the compression molded product was similarly measured before heating. The result is shown in figure 2.
  • oral disintegrating tablets can be obtained even at compression molding pressures as low as 2.0 kN, and 2. Orally disintegrating tablets can be obtained even if compression molding is performed at a lower pressure than OkN. It was done. It was also found that by controlling the compression molding pressure, an intraoral rapidly disintegrating tablet or tablet having the desired hardness and disintegration can be obtained.
  • Amlodipine besylate (Dr. 0.3 g, 3 g), crystalline cellulose (trade name: Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., hereinafter referred to as “Abisenore PH101”) 6.9 g, and mannitol (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 10.4 g, and aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit (registered trademark) EPO, Degussa) 0.35 g was sufficiently mixed in a polyethylene bag to obtain a mixture.
  • the obtained mixture was compression molded with a Shimadzu autograph AGS-1000D at a compression molding pressure of 2.9 kN to obtain a compression molded product having a weight of 180 mg and a diameter of 8 mm.
  • magnesium stearate Nippon Yushi Co., Ltd.
  • the compression-molded product was kept in a thermostat (heat-retaining temperature 80 ° C.) for 10 hours, and then allowed to cool to room temperature to obtain the rapidly disintegrating tablet (orally disintegrating tablet in the oral cavity).
  • the fast decay obtained The oral tablet was measured for the disintegration time and hardness in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
  • the dissolution test was evaluated by the second method (paddle method) of the Japanese dissolution test method.
  • Dissolution tester NTR-VS6P or NTR-6100 manufactured by Toyama Sangyo was used as a dissolution test apparatus.
  • HPLC liquid chromatograph
  • Test conditions are: Equipment: Paddle method (50 rpm), Test liquid: JP disintegration test second liquid (pH 6.8), Test liquid volume: 900 mL, Test liquid temperature: 37 ⁇ 0.5 ° C, Test Time: 5, 10, 15, 30, 4 5 minutes.
  • -HPLC- HPLC quantitative conditions are as follows: Detector: UV spectrophotometer (measurement wavelength: 240 nm), column: Inertsil ODS— 2 4.6 mm X 15 cm, 5 ⁇ m, column temperature: 40 ° C, flow rate : 0.9 mL / min, analysis time: 6 minutes, injection amount: 40 x L, HPLC mobile phase: methanol 'potassium dihydrogen phosphate solution (41 ⁇ 10000) (13: 7).
  • Amlodipine besylate (Dr. Reddy's) 0.054g as the drug, Avicel PH101 (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1.13g and mannitol (Towa Kasei) as the additive 1. 70g and aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit (registered trademark) EPO, Degussa) 0.1 g as an acrylic copolymer, and thoroughly mixed in a polyethylene bag. Obtained.
  • the obtained mixture was compression molded with Shimadzu Autograph AGS-1000D at a compression molding pressure of 2.9 kN to obtain a compression molded product having a weight of 180 mg and a diameter of 8 mm.
  • magnesium stearate (Nippon Yushi Co., Ltd.) was applied to the mortar and pestle.
  • the compression-molded product was kept in a thermostat (heat-retaining temperature 80 ° C.) for 10 hours, and then allowed to cool to room temperature to obtain the rapidly disintegrating tablet (orally disintegrating tablet in the oral cavity).
  • the obtained rapidly disintegrating tablets were measured for the oral disintegration time and hardness in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
  • the obtained compression-molded product was heated at 80 ° C. for 10 hours, then allowed to cool to room temperature, and a tablet consisting only of the additive was prepared without blending the acrylic copolymer.
  • the oral disintegration time and hardness were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Comparative Example 1 Amlodipine besylate-1.9 1.9-Minute Avicel PH 101 or PH301 38.5 38.4 37.6 40 ⁇ Manny! 57.7 57.8 56.7 60 Eudragit EPO 3.9 1.9 3.8-Mouth 100 100 100 100 29 49 39 52 Hardness (N)
  • the component contributing to the properties of the fast disintegrating tablet of the present invention is an acrylic copolymer (aminoalkyl methacrylate copolymer E).
  • the present invention can also be applied to tablets for food and cosmetics that do not contain a drug.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E when aminoalkyl methacrylate copolymer E is combined as a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity, it is effective even when blended with less than 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compression molded product. However, there was no effect on the feeling of administration, which is an important factor for fast disintegrating tablets with little effect on disintegration and dissolution.
  • Example 4 uncoated tablet
  • Amlodipine besylate (Dr. 13 ⁇ 4 (1 (manufactured by 15 companies), 0.054 g) as the drug, and Avicel PH101 (manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) as the additive: 1.07 g And mannitol (manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1. 61 g Minoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit (registered trademark) EP 0, Degussa) 0.27 g was sufficiently mixed in a polyethylene bag to obtain a mixture.
  • the obtained mixture was compression molded with Shimadzu Autograph AGS-1000D at a compression molding pressure of 2.9 kN to obtain a compression molded product having a weight of 180 mg and a diameter of 8 mm.
  • magnesium stearate (Nippon Yushi Co., Ltd.) was applied to the mortar and pestle.
  • the compression-molded product was kept in a thermostat (heat-retaining temperature 80 ° C.) for 10 hours, and then allowed to cool at room temperature to obtain the rapidly disintegrating tablet (bare tablet).
  • Example 5 uncoated tablet
  • Amlodipine besylate manufactured by Dr. Redd / s
  • Avicel PH101 manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • manni Thor Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • aminoanol methacrylate methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit (registered trademark) EP ⁇ , Degussa) 1.775g are thoroughly mixed in a polyethylene bag and mixed.
  • the obtained mixture was compression molded with a Shimadzu autograph AGS-1000D at a compression molding pressure of 2.9 kN to obtain a compression molded product having a weight of 180 mg and a diameter of 8 mm.
  • Magnesium stearate (Nippon Yushi Co., Ltd.) was applied to the mortar and pestle during compression molding.
  • the compression-molded product was kept in a thermostat (heat-retaining temperature 80 ° C.) for 10 hours, and then allowed to cool to room temperature to obtain the rapidly disintegrating tablet (bare tablet).
  • the obtained rapidly disintegrating tablets (bare tablets) were measured for hardness in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 2.
  • Example 6 Orally rapidly disintegrating tablet
  • Amlodipine besylate manufactured by Dr. Redds
  • 11.6 g as the drug
  • Avicel PH101 manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • And mannitol trade name: Parteck M200, manufactured by Merck
  • acrylic copolymer as aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit (registered trademark) EPO, Degussa) 23. )
  • E trade name: Eudragit (registered trademark) EPO, Degussa
  • the mixture was compression molded using a Kikusui small high-speed rotary tablet machine (VIRGO 0512332 8-2) —external lubricant spray system (1 ⁇ ? 1 Type I) to a weight of 180 mg.
  • VIRGO 0512332 8-2 Kikusui small high-speed rotary tablet machine
  • a compression molded product having a weight of 180 mg was obtained.
  • the obtained compression-molded product was heated at 80 ° C. for 10 hours, then allowed to stand at room temperature and cooled to obtain the rapidly disintegrating tablet (orally disintegrating tablet in the oral cavity).
  • the fast disintegrating tablet (orally disintegrating tablet in the oral cavity) was measured for hardness and disintegrating in the oral cavity in the same manner as in Example 1.
  • the hardness of the compression-molded product before the heat retaining step was 45N
  • the hardness of the obtained intraoral rapidly disintegrating tablet was 100N.
  • the oral disintegration time was 0.45 minutes.
  • Example 6 Put the fast disintegrating tablet (orally disintegrating tablet in the oral cavity) obtained in Example 6 into a transparent glass bottle (hereinafter referred to as “close” and open as “open”) used as a storage container, and store it. It was stored for 4 weeks in a constant temperature bath (trade name: DN94, manufactured by YAMATO) at 60 ° C.
  • DN94 constant temperature bath
  • the heat retention time in the heat retention step was set to 1 hour, 3 hours, 5 hours, and 10 hours, and the hardness was measured for each of the obtained fast disintegrating tablets in the same manner as in Example 1. Then, a dissolution test (PH6.8) was performed in the same manner as in the example.
  • Fig. 4 shows the hardness results
  • Fig. 5 shows the results of the dissolution test.
  • the disintegration time in the oral cavity of the sample with a heat retention time of 10 hours was 0.45 minutes, and it was confirmed that the quality as a pharmaceutical composition could be ensured even through the heat retention step of the present invention.
  • Raw materials having the compositions shown in Table 4 below were sufficiently mixed in a polyethylene bag to obtain a mixture.
  • the obtained mixture was compression-molded with Shimadzu Autograph AGS-1000D at a compression molding pressure of 2.9 kN to obtain a compression-molded product having a weight per tablet of 180 mg and a diameter of 8 mm.
  • magnesium stearate (Nippon Yushi Co., Ltd.) was applied to the mortar and pestle.
  • the compression-molded product was kept in a thermostat (heat-retaining temperature 80 ° C.) for 10 hours, and then allowed to cool at room temperature to obtain tablets.
  • the glass transition point (Tg) of Eudragit RS is about 55 ° C.
  • the melting point of PEG6000 blended in place of the acrylic copolymer in Examples 2-3 is 56-61. C.
  • Example 5 About each obtained tablet, it carried out similarly to Example 1, and evaluated the hardness and buccal disintegration property 2 tablets at a time. The results (average values) are shown in Table 5.
  • Example 8 From the results in Table 5, in Example 8 in which 2 parts by mass of Eudragit EPO was blended as an acrylic copolymer, an excellent quick disintegrating tablet having both oral disintegration and strength was obtained.
  • the rapidly disintegrating tablets obtained in Examples 9 and 10 using Eudragit RS as an acrylic copolymer are excellent in oral disintegration, but may be slightly inferior in strength with almost no change in hardness before and after heat retention.
  • the tablet is put into a thermostatic bath at 25 ° C and 75% relative humidity and stored for 2 weeks.
  • the hardness was measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 6.
  • a Kiya digital hardness tester KHT-20 (measurement range: 0.5 to 20 kgf) was used.
  • the method for producing a rapidly disintegrating tablet of the present invention can produce a rapidly disintegrating tablet having a desired rapid disintegrating property and sufficient tablet strength, and does not require a special production machine. Because it is a versatile and efficient manufacturing method that can be manufactured with a normal tableting machine, even patients with reduced swallowing ability can take it and immediately break it during distribution, storage, and dispensing using an automatic packaging machine. It is suitable as a method for producing rapidly disintegrating tablets such as high-strength pharmaceuticals and quasi drugs, foods (functional foods, confectionery, etc.), and cosmetics. Furthermore, the method for producing a base material for a fast disintegrating tablet of the present invention can produce a desired quick disintegrating property and can produce a fast disintegrating tablet having sufficient tablet strength. The base material for fast-disintegrating tablets with high strength that is not damaged during distribution, storage, and packaging. It is suitable for manufacturing.

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Abstract

　所望の迅速な崩壊性が得られ、かつ錠剤強度が十分な速崩壊性錠剤を製造可能であり、また、汎用性高くかつ効率のよい速崩壊性錠剤の製造方法、及び該製造方法により製造され、嚥下能力の低下した者でも服用しやすく、流通、保管、及び自動分包機等による調剤行為時において破損しない強度の高い速崩壊性錠剤を提供することを目的とする。このため、（１）有効成分と、アクリルコポリマーと、少なくとも１種の薬理学的に許容される添加剤とを混合する工程、（２）前記（１）の工程で得られた混合物を、圧縮成型する工程、及び（３）前記（２）の工程で得られた圧縮成型物を、５０～１００°Cの温度条件下で一定時間保温する工程からなることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法を提供する。また、前記速崩壊性錠剤の製造方法により製造された速崩壊性錠剤を提供する。

Description

明 細 書
速崩壊性錠剤及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、速崩壊性錠剤及びその製造方法に関し、特に、高い錠剤強度を有する 速崩壊性錠剤及びその製造方法に関する。
背景技術
[0002] 錠剤は、その利便性や服用性などから、医薬品の剤形としての利用頻度が高い。
錠剤は、成型された一定の形状を有しているため、流通過程での破損や摩損を防止 することが要求される。そこで、錠剤の強度を確保するとともに、服用後の錠剤の崩壊 性や薬物の溶出性を考慮する必要がある。近年、小児ゃ嚥下能力の低下している高 齢者が、水なしで簡便に服用できる剤形として開発された口腔内で簡単に崩壊する 錠剤も、通常の錠剤と同様の強度が要求されている。また、これらの錠剤は、流通過 程での破損や摩損のみならず、複数の製剤を一包化するために医薬品の調剤現場 に導入されてレ、る自動錠剤分包機の適用にも耐え得る錠剤強度が要求されてレ、る。
[0003] そこで、速崩壊性錠剤の硬度を向上させたり、摩損度を抑制させたりする目的で、専 用の打錠機や、錠剤の製造方法が開発されており、該製造方法としては、例えば、 （ a)水溶性融解性結合剤、少なくとも 1種の賦形剤、及び医薬的活性剤を組み合わせ て錠剤に圧縮する工程、（b)前記水溶性溶解性結合剤を前記錠剤中で融解させる 工程、及び (c)前記水溶性溶解性結合剤を凝固させる工程を含む、強度が増加した 錠剤の製造方法が提案されている（特許文献 1参照)。 しかしながら、前記特許文 献 1に記載の製造方法では、使用される水溶性融解性結合剤の融点が 38〜62°Cで あること力ら、該錠剤が流通過程等において融点以上の温度条件下に置かれた場 合、前記水溶性溶解性結合剤が融解し、前記錠剤の形状が変化したり、性状が変化 したりする恐れがある。また、高湿度環境下に置かれた場合も同様に、水溶性融解性 結合剤が溶解し、脆弱化したり錠剤同士が付着したりする可能性がある。
[0004] 一方、薬物、稀釈剤、前記薬物と前記稀釈剤より相対的に融点の低い糖類、および 結合剤を含有し、該融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、前記薬物および
Zまたは前記稀釈剤粒子を、該融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成し てなる口腔内速崩壊性錠剤、及びその製造法が提案されている（特許文献 2参照）。 し力しながら、特許文献 2に記載の錠剤では、架橋剤として糖類を利用しているため 、高湿度で保存された場合、糖類が溶融し、錠剤の脆弱化や錠剤同士の付着などの 問題が生じる可能性がある。
[0005] したがって、所望の迅速な崩壊性が得られ、かつ錠剤強度が十分な速崩壊性錠剤 を製造することができ、また、汎用性高くかつ特別な装置を用いることがなく効率のよ い速崩壊性錠剤の製造方法、及び該製造方法により製造され、嚥下能力の低下し た者 (老人、小児、患者等)でも服用しやすぐ流通、保管、及び自動分包機等による 調剤行為時における錠剤の破損がなく強度の高い速崩壊性錠剤が求められている のが現状である。
[0006] 特許文献 1：特許第 2640570号公報
特許文献 2：特開 2004— 43472号公報
発明の開示
[0007] 本発明は、従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。
即ち、所望の迅速な崩壊性が得られ、かつ錠剤強度が十分な速崩壊性錠剤を製造 可能であり、また、汎用性高くかつ効率のよい速崩壊性錠剤の製造方法、及び該製 造方法により製造され、嚥下能力の低下した者でも服用しやすぐ流通、保管、及び 自動分包機等による調剤行為時において破損することがない強度の高い速崩壊性 錠剤を提供することを目的とする。
[0008] 前記課題を解決するため、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、アクリルコポリマ 一と、少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤とを混合し、得られた混合物を、 圧縮成型し、得られた圧縮成型物を、アクリルコポリマーのガラス転移温度以上に加 熱することにより、該アクリルコポリマーの少なくとも一部（又は全部）が架橋し、安定 な構造体を形成することにより、速崩壊性と強度とが両立された速崩壊性錠剤を製造 できることを知見した。
[0009] なお、前記速崩壊性錠剤の強度とは、前記速崩壊性錠剤の硬度や摩損度により評 価することができ、特に、強度と硬度とは一般的に比例関係にあることから、以下の説 明において、本発明の速崩壊性錠剤の硬度と強度とを同義として用いることがある。
[0010] また、「速崩壊性錠剤」とは、投与後 (服用後）、わず力な水分によって崩壊する錠 剤を意味し、特に、 口腔内速崩壊性錠剤は、水等の液体を服用に用いることなぐ 口 腔内において唾液のみにより 2分以内に完全に崩壊し得る錠剤を意味する。
[0011] 本発明は、本発明者による前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するため の手段としては、以下の通りである。即ち、
< 1 > (1)有効成分と、アクリルコポリマーと、少なくとも 1種の薬理学的に許容さ れる添加剤とを混合する工程、 （2)前記（1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型 する工程、及び （3)前記（2)の工程で得られた圧縮成型物を、 50〜： 100°Cの温度 条件下で一定時間保温する工程力らなることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法 である。 < 2 > 有効成分が、薬効成分である前記 < 1 >に記載の速崩壊性錠剤の 製造方法である。 く 3 > 圧縮成型物を、アクリルコポリマーのガラス転移点 (Tg)以 上の温度で一定時間保温する前記 < 1 >から < 2 >のいずれかに記載の速崩壊性 錠剤の製造方法である。 < 4 > アクリルコポリマー力 S、メチルメタタリレート、ブチル メタタリレート、及びジメチルアミノエチルメタタリレートからなる共重合体である前記く 1 >から < 3 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 5 > ァク リルコポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eである前記 < 1 >からく 4 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 6 > アクリルコポリマ 一の配合量が、圧縮成型物 100質量部に対し、 0. 5〜20質量部である前記 < 1 > 力 < 5 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 7 > アクリル コポリマーの配合量が、圧縮成型物 100質量部に対し、 0. 5〜9質量部である前記 < 1 >から < 6 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 8 > ァ クリルコポリマーの配合量力 圧縮成型物 100質量部に対し、：!〜 6質量部である前 記 < 1 >から < 7 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 9 > アクリルコポリマーの配合量力 圧縮成型物 100質量部に対し、 2〜4質量部である 前記 < 1 >から < 8 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 10 > アクリルコポリマーの平均粒子径が、 1〜500 111でぁる前記< 1 >から< 9 >の レ、ずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 < 11 > 圧縮成型物を、 70 〜90°Cの温度条件下で一定時間保温する前記 < 1 >から < 10 >のいずれかに記 載の速崩壊性錠剤の製造方法である。
[0012] <12> (1)少なくともアクリルコポリマーと、少なくとも 1種の薬理学的に許容される 添加剤とを混合する工程、 （2)前記（1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する 工程、及び （3)前記（2)の工程で得られた圧縮成型物を、 50〜： 100°Cの温度条件 下で一定時間保温する工程力 なることを特徴とする速崩壊性錠剤用基材の製造方 法である。 く 13> 圧縮成型物を、アクリルコポリマーのガラス転移点（Tg)以上の 温度で一定時間保温する前記 <12>に記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法で ある。 く 14> アクリルコポリマー力 メチルメタタリレート、ブチルメタタリレート、及 びジメチルアミノエチルメタタリレートからなる共重合体である前記く 12>からく 13 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法である。 <15> アタリノレ コポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eである前記く 12>力らく 14> のいずれかに記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法である。 <16> アクリルコ ポリマーの配合量が、圧縮成型物 100質量部に対し、 0.5〜20質量部である前記 く 12 >からく 15 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法である。 <17> アクリルコポリマーの配合量力 圧縮成型物 100質量部に対し、 0.5〜9質 量部である前記く 12 >からく 16 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤用基材の製 造方法である。 <18> アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物 100質量部に 対し、：!〜 6質量部である前記く 12 >からく 17 >のいずれかに記載の速崩壊性錠 剤用基材の製造方法である。 く 19> アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物 100質量部に対し、 2.0〜4.0質量部である前記く 12>からく 18>のいずれかに 記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法である。 <20> アクリルコポリマーの平 均粒子径が、 1~500μ mである前記く 12 >からく 19 >のいずれかに記載の速崩 壊性錠剤用基材の製造方法である。 く 21> 圧縮成型物を、 70〜90°Cの温度条 件下で一定時間保温する前記く 12 >からく 20 >のレ、ずれかに記載の速崩壊性錠 剤用基材の製造方法である。
[0013] <22> 前記く 1>からく 11 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法によ り製造されたことを特徴とする速崩壊性錠剤である。 < 23 > 前記 < 12 >力 < 2 1 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法により製造された基材か らなることを特徴とする速崩壊性錠剤である。 く 24 > 50〜100°Cの温度条件下 に保持する前の圧縮成型物の硬度に対し、 1. 1〜： 10倍の硬度を有する前記 < 22 >からく 23 >のいずれかに記載の速崩壊性錠剤である。 く 25 > 裸錠、発泡錠、 及び口腔内速崩壊性錠剤のレ、ずれかである前記 < 22 >から < 24 >のレ、ずれかに 記載の速崩壊性錠剤である。
[0014] 本発明によると、従来における問題を解決することができ、所望の迅速な崩壊性が 得られ、かつ錠剤強度が十分な速崩壊性錠剤を製造可能であり、また、汎用性高く かつ効率のよい速崩壊性錠剤の製造方法、及び該製造方法により製造され、嚥下 能力の低下した者でも服用しやすぐ流通、保管、及び自動分包機等による調剤行 為時において破損しない強度の高い速崩壊性錠剤を提供することができる。さらに、 前記速崩壊性錠剤の製造方法は、食品ゃ香粧品等の錠剤の製造方法としても適用 可能である。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]図 1は、本発明の製造方法のフローチャートを示す図である。
[図 2]図 2は、本発明の保温工程及び圧縮成型工程における圧縮成型圧が口腔内 速崩壊性錠剤の硬度に及ぼす影響を調べた実施例 1の結果を示す図である。
[図 3]実施例 2及び実施例 3の口腔内速崩壊性錠剤の溶出試験結果を示す図である
[図 4]本発明の保温工程における保温時間が口腔内速崩壊性錠剤の硬度に及ぼす 影響を調べた実施例 7の結果を示す図である。
[図 5]本発明の保温工程における保温時間が口腔内速崩壊性錠剤の溶出試験に及 ぼす影響を調べた実施例 7の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下の実施形態は、本発明の説明をするための例示であり、本発明をこの実施形 態のみに限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形 態で実施することができる。 [0017] (速崩壊性錠剤の製造方法、及び速崩壊性錠剤用基材の製造方法） 本発明の速 崩壊性錠剤の製造方法、及び速崩壊性錠剤用基材の製造方法は、（1)原料混合ェ 程、（2)前記（1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する圧縮成型工程、及び（3 )保温工程からなり、必要に応じて、造粒工程、整粒工程、コーティング工程などのそ の他の工程を含む。本発明の実施の態様の例を図 1に示す。
[0018] 前記速崩壊性錠剤の製造方法における原料は、有効成分、アクリルコポリマー、及 び少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤からなる。前記原料を用い、前記速 崩壊性錠剤の製造方法により、含有する有効成分に応じて、医薬品、医薬部外品、 食品、及び香粧品等としての速崩壊性錠剤が得られる。
また、前記速崩壊性錠剤用基材の製造方法における原料は、少なくともアクリルコ ポリマー、及び少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤からなり、必要に応じて 適宜選択した成分を含む。前記原料を用い、前記速崩壊性錠剤用基材の製造方法 により、速崩壊性錠剤用基材が得られる。
[0019] (1)混合工程
前記混合工程は、前記原料を均一に混合し、混合物を調製する工程である。 前記原料を均一に混合する方法としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選 択することができ、例えば、混合機等を用いて混合する方法が挙げられ、具体的には 、 V型混合機 (株式会社徳寿工作所製、不二バウダル株式会社製、株式会社ダルト ン製等）を用いて回転数 5〜20rpmで混合する方法、タンブラ一混合機 (株式会社 ダルトン製、ダイコー精機株式会社製等）を用いて回転数 2〜： !Orpmで混合する方 法、高速攪拌混合機 (岡田精ェ株式会社製、株式会社奈良機械製、株式会社バウ レック製等）を用いて回転数 10〜200rpmで混合する方法等が挙げられる。前記混 合機は、単独用いてもよぐ複数の機種を用いてもよい。
[0020] 前記混合工程の前に、前記原料に対し、粉砕を行ってもよい。
また、前記薬剤は、必要に応じて賦形剤や結合剤等の添加剤とともに乾式造粒、 湿式造粒、及び溶融造粒など公知の造粒操作、又は整粒操作を、単独または組み 合わせて行うことにより造粒物とし、これを前記混合工程に用いることができる。
[0021] (2)圧縮成型工程 前記圧縮成型工程は、前記混合工程（1)で得られた前記混合物を圧縮成型する 工程である。 前記混合物を圧縮成型する方法としては、特に制限はなぐ 目的に応 じて適宜選択することができ、例えば、打錠機等の製造機を用いる方法が挙げられ、 具体的には、単発打錠機、ロータリー式打定機 (畑鉄工所製、菊水製作所製)、有核 打錠機などを用レ、る方法が挙げられる。
[0022] 前記圧縮成型工程における圧縮成型圧としては、例えば、 1. 0〜20kNであり、 1. 2 〜15kNカ^;子ましく、 1. 5〜： 12kNカより女子ましレヽ。
[0023] (3)保温工程
前記保温工程は、前記圧縮成型工程（2)で得られた前記圧縮成型物を、 50〜： 10 0°Cの温度条件下で一定時間保温する工程である。 50〜： 100°Cの温度条件下で 一定時間保温する方法としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することが でき、例えば、従来公知の保温装置等を用い、一定の温度で一定時間、保温する方 法が挙げられ、具体的には、温風、赤外線、ハロゲンランプ等の加温手段を備えた 恒温槽、棚式乾燥機等の中に、前記圧縮成型物を一定時間保管する方法が挙げら れる。また、前記圧縮成型工程に用いた打錠機に続く製造ライン上に備えた保温装 置 (例えば、保温チャンバ一）を通過させることにより、圧縮成型及び保温を連続して 行う方法などが挙げられる。
[0024] 前記保温工程における保温温度としては、 50〜： 100°Cであり、前記アクリルコポリマ 一のガラス転移温度 (Tg)以上であれば、特に制限はな 目的に応じて適宜選択 すること力 Sできる力 前記原料として配合する薬物等の有効成分が分解しなレ、温度 であることが好ましい。 例えば、前記アクリルコポリマーとしてアミノアルキルメタクリレ 一トコポリマー Eを用いる場合、該ァミノアルキルメタクリレートコポリマー Eのガラス転 移温度は、約 50°Cであることから、前記保温工程での保温温度は、例えば 50°C以 上であればよぐ 70〜90°C力より好ましレヽ。
[0025] 前記アクリルコポリマーのガラス転移温度以上の温度で一定時間保温することにより 、前記圧縮成型物中で前記アクリルコポリマーが架橋され、硬度が高ぐ強度に優れ た前記速崩壊性錠剤が得られる。 前記保温時間及び前記保温温度を調整すること により、架橋の程度を調整することができ、さらに前記アクリルコポリマーの含有量を 調整することにより、得られる前記速崩壊性錠剤の崩壊性及び強度を調整することが できる。 前記速崩壊性錠剤の所望の崩壊性及び強度との両立は、前記保温工程 における前記保温時間及び前記保温温度、並びに前記アクリルコポリマーの含有量 の 3つの要素の相関関係において、適宜調整し、達成することができる。
[0026] 前記保温工程における前記保温時間としては、特に制限はなぐ前記速崩壊性錠剤 の目的の崩壊性及び強度に応じて適宜調整することができる。 例えば、前記保温 温度が 70〜90°Cの場合、 0. 2〜48時間力好ましく、 0. 5〜24時間がより好ましぐ 1〜： 18時間が特に好ましい。 前記保温工程の終了後は、前記保温装置の熱源を 遮断することにより、成り行きにより常温 (室温)まで冷却してもよぐ冷却装置を用い て所望の温度まで冷却することができる。
[0027] <原料 >
アクリルコポリマ
前記アクリルコポリマーの配合量としては、前記原料を混合して圧縮成型して得た 前記圧縮成型物 100質量部に対し、 0. 5〜20質量部が好ましぐ 0. 5〜9質量部が より好ましぐ：!〜 6質量部が特に好ましぐ 2〜4質量部が最も好ましい。 前記アタリ ルコポリマーの配合量力 前記圧縮成型物 100質量部に対し、 20質量部を超えると 、前記速崩壊性錠剤の崩壊に要する時間が長くなることがある。
[0028] 前記アクリルコポリマーとしては、例えば、メチルメタタリレート、ブチルメタタリレート 、及びジメチルアミノエチルメタタリレートからなる共重合体が好ましぐカチオン性メタ クリレートコポリマーであるアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eがより好ましい。 前記アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eは、通常、コーティング剤として使用さ れている化合物であり、例えば、顆粒状（商品名：オイドラギッド（登録商標） E100、 デグサ社、輸入発売元:株式会社樋口商会）、微粒子状 (商品名：オイドラギッド (登 録商標) EPO、デグサ社、輸入発売元:株式会社樋口商会）のものが好適に挙げら れる。 また、前記アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eは、前記混合工程で使用 する際、粉添してもよぐ水や有機溶媒に分散させて使用しても良 前記オイドラギ ッド (登録商標) E100を、有機溶媒に分散した市販品（商品名： EUDRAGIT E12 . 5、 Rohm社製）を使用してもよい。 [0029] また、前記アクリルコポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RSを用 レ、ることちでさる。
[0030] 前記アクリルコポリマーの平均粒子径としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜 選択すること力 Sできる力 ：!〜 500 μ ΐη力好ましく、：!〜 300 z m力より好ましく、：!〜 5 0 μ mが特に好ましぐ 3〜： 15 μ mが最も好ましい。
[0031] —添加剤一
前記添加剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に限定はなぐ例えば 、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、可塑剤、懸濁剤 (又は乳化剤） 、着香剤、糖衣剤、防湿剤、流動化剤、及び着色剤などが挙げられる。以下に例を 示すが、これらに限定されるものではなぐまた前記添加剤は、これらの成分を少なく とも 1種を用いる力 2種以上を使用してもよい。
[0032] 前記賦形剤としては、例えば、 D-マンニト -ル、白糖 (精製白糖含む）、炭酸水素ナト リウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部 分アルファ一化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、無水リン酸カルシウム、 沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム等が挙げられる。
[0033] 前記結合剤としては、例えば、ポビドン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビュルアルコール、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ一化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プ ルラン、アラビアゴム末等が挙げられる。
[0034] 前記滑沢剤としては、例えば、硬化油、硬化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸カルシウム、ベへン酸グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げら れる。
[0035] 前記崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース 、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
[0036] 前記コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ ノレメチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリビュルピロ リドン、ポリビュルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなど の合成高分子物質、プルラン、キトサンなどの多糖類やゼラチン、アラビアゴム、セラ ックなどの天然系高分子物質等が挙げられる。
[0037] 前記可塑剤としては、例えば、アジピン酸ジォクチル、タエン酸トリエチル、トリァセチ ン、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。
[0038] 前記懸濁剤（又は乳化剤）としては、例えば、レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリオ キシエチレン ·ポリオキシプロピレン共重合物等が挙げられる。
[0039] 前記着香剤としては、例えば、メントール、はっか油、レモン油、オレンジ油等が挙げ られる。
[0040] 前記糖衣剤としては、例えば、白糖、乳糖、水ァメ、沈降炭酸カルシウム、アラビアゴ ム、カルナゥバロウ、セラック、ミツロウ、メチルセルロース等が挙げられる。
[0041] 前記防湿剤としては、例えば、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、硬化油、ステア リン酸マグネシウム、パラフィン、ヒマシ油、セラック等が挙げられる。
[0042] 前記流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、重質無水ケィ 酸、結晶セルロース、合成ケィ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ 酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ ネシゥム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
[0043] 前記着色剤としては、食用黄色 4号、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用赤色 102号 、食用青色 1号、食用青色 2号 (インジゴカルミン）、食用黄色 4号アルミニウムレーキ などのタール系色素、酸化チタン、酸化亜鉛、タルク等が挙げられる。
[0044] 一有効成分一
前記有効成分としては、摂取することにより何らかの良化の効果が得られる成分で あれば、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、薬効 成分等が挙げられる。
前記薬効成分としては、例えば、薬物等が挙げられる。
[0045] 一薬物一
前記薬物としては、特に限定はなぐ 目的に応じて適宜選択することができるが、例 えば、抗腫瘍薬、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛薬、骨粗しょう症薬、抗高脂血症薬、抗 菌薬、鎮静薬、精神安定薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、消化器系疾患治療薬、ァレ ルギー性疾患治療薬、高血圧治療薬、動脈硬化治療薬、糖尿病治療薬、ホルモン 薬、脂溶性ビタミン薬などが挙げられる。
[0046] 前記抗腫瘍薬としては、例えば、ダナゾール、ピポスルファム、カンプトテシン、トリヨ ードベンゾエート、タキソール、塩酸ドキソルビシン、メソトレキセート、エトポシド、 5-フ ルォロウラシル、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグノレテチミド、タモキシフェン 、ァクロライン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスフアミド等があげられる。
[0047] 前記抗生物質としては、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン等が挙げられる。
[0048] 前記抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、フエナセチン、ァセトァミノフエノン、フ ェニルブタゾン、ケトフエ二ルブタゾン、メフエナム酸、ブコローム、ベンジダミン、メピリ ゾール、チアラミド、チノリジン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロ ン、デキサベタメタゾン、ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤、インドメタシン、ジクロ フエナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム等が挙げられる。
[0049] 前記鎮痛薬としては、例えば、キシロカイン、ペンタゾシン、アスピリン等が挙げられ る。
[0050] 前記骨粗しょう症薬としては、例えば、ビタミン K2、プロスタグランジン Al、ビタミン D、性ホルモン誘導体、フエノールスルフオフタレイン、ベンゾチォピラン、チエノイン ダゾール等が挙げられる。
[0051] 前記抗高脂血症薬としては、例えば、クリノフイブラート、クロフイブラート、コレスチラ ミン、ソイステロ一ノレ、ニコチン酸トコフェローノレ、ニコモーノレ、ニセリトローノレ、プロブ コール、エラスターゼ等が挙げられる。
[0052] 前記精神安定薬としては、例えば、ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゾラム等のベン ゾジァゼピン類が挙げられる。
[0053] 前記抗てんかん薬としては、例えば、フエ二トイン、フエノバルビタール、カルバマゼ ピン、プリミドン等が挙げられる。
[0054] 前記抗うつ薬としては、例えば、イミブラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等が挙 げられる。
[0055] 前記抗痴呆薬としては、例えば、塩酸ドネぺジル、ガランタミン臭化水素酸塩、リバ スチグミン酒石酸塩、塩酸メマンチン、タクリン等が挙げられる。抗不安薬としては、塩 酸フルラゼパム、アルプラゾラム、クェン酸タンドスピロン、塩酸リルマザホン等が挙げ られる。
[0056] 前記消化器系疾患治療薬としては、例えば、テプレノン、メトクロブラミド、ファモチ ジン、スノレピリド、トレピブトン、またはオメブラゾーノレ、ェソメプラゾーノレ、ランソプラゾ ール、パントブラゾール等のプロトンポンプ阻害作用を有し胃酸分泌を強力に抑制す るべンズイミダゾール系化合物又はその生理学的に許容される塩等が挙げられる。
[0057] 前記アレルギー性疾患治療薬としては、例えば、フマル酸クレマスチン、塩酸シプ 口へプタジン、ジフェンヒドラミン、メトジラミン、クレミゾール、メトキシフエナミン等が挙 げられる。
[0058] 前記高血圧治療薬としては、例えば、塩酸二カルジピン、塩酸デラプリル、カプトプ リル、塩酸プラゾシン、レセルピン等が挙げられる。
[0059] 前記動脈硬化治療薬としては、例えば、コレステロールエステル転送蛋白阻害薬 等が挙げられる。
[0060] 前記糖尿病治療薬としては、例えば、グリミジン、グリプジド、ダリベンクラミド、ブフォ ルミン、メトフオルミン等が挙げられる。
[0061] 前記ホルモン薬としては、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコノレ チゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、フルオシノロンァセトニド、へキセ ストロール、メチマゾール、エストリオール等が挙げられる。
[0062] 前記ビタミン薬としては、例えば、ビタミン A、ビタミン B、ビタミン C、ビタミン D、ビタミ
^E,ビタミン 、葉酸等が挙げられる。
[0063] 前記生薬としては、オゥセイ、クコシ、ゴォゥ、サンャク、シャクャク、ジォゥ、ハンピ、 ョタイニン、リュウガンニク、トチュウ、ロクジヨウ、ローヤルゼリー、ケィヒ、カンゾゥ、二 ンジン、トウキなどが挙げられる。
[0064] 前記薬物以外の前記薬効成分としては、例えば、医薬部外品、特定保健用食品、及 び栄養機能食品等が挙げられ、具体的には、ビタミン類、ュビデカレノン、カルニチ ン等の作用の緩和な薬物；カルシウム、亜鉛や鉄等のミネラル類；ァスパラギン酸、ァ ルギニン等のアミノ酸類などが挙げられる。
[0065] その他の有効成分 前記薬効成分以外の前記有効成分としては、例えば、食品成分、香粧品成分等が 挙げられる。
[0066] 前記有効成分の配合量としては、前記速崩壊性錠剤の崩壊性及び強度に影響を 及ぼさない限り、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することができる。
[0067] (速崩壊性錠剤）
本発明の速崩壊性錠剤としては、本発明の速崩壊性錠剤の製造方法により製造さ れ、有効成分を含んでなる医薬品、医薬部外品、食品、及び香粧品の態様と、本発 明の速崩壊性錠剤用基材の製造方法により製造された前記基材力らなる速崩性錠 剤の態様とをいずれも含む。
[0068] 前記速崩壊性錠剤としては、前記圧縮成型物を前記アクリルコポリマーのガラス転 移点以上の温度で一定時間保温して得た錠剤であればよく、該錠剤の素錠 (裸錠） であってもよく、該素錠に防湿被膜、腸溶性被膜、糖衣等を施した錠剤（コーティング 錠、糖衣錠）であっても良いが、前記裸錠が好ましい。 前記裸錠としては、例えば、 トローチ剤のような口中錠、発泡錠、 口腔粘膜付着錠、 口腔内崩壊錠、有核錠等が 挙げられるが、投与後（服用後）、水や消化液で速やかに崩壊する発泡錠、 口腔内 崩壊錠が好ましい。
[0069] 速崩壊性 前記速崩壊性錠剤の速崩壊性としては、例えば、 口腔内崩壊錠の 場合、 口腔内の唾液等の極めて少ない水分でも 2分以内に崩壊し得る錠剤であり、 1 分以内に崩壊することが好ましレ、。
[0070] 一強度一
前記速崩壊性錠剤の強度としては、通常、錠剤を評価するために使用される指標 である硬度や摩損度を用いて評価することができる。 前記硬度の測定は、例えば、 硬度試験機 (商品名： Hardness tester,株式会社藤原製作所製)を用いて測定する ことができ、前記摩損度の測定は、例えば、錠剤摩損度測定器 (富山産業株式会社 製)を用いて測定することができる。
[0071] 前記速崩壊性錠剤の硬度としては、前記保温工程前、すなわち 50〜： 100°Cの温度 条件下に保持する前の前記圧縮成型物の硬度に対し、 1. 1〜： 10倍の硬度を有する ことが好ましぐ 1. ：!〜 8. 0倍であることがより好ましぐ 1. 2〜5. 0倍であることが特 に好ましレ、。具体的な硬度の値としては、例えば、 9〜500N力好ましく、 19〜300N 力 り好ましぐ 29〜： 196Nが特に好ましい。 特に、口腔内崩壊錠の硬度としては、 9〜200Nカ好ましく、 19〜： 150Nカより好ましく、 29〜： 100Nカ特に好ましレ、0
[0072] 本発明によれば、嚥下能力の低下している患者であっても服用しやすい製剤であり ながら、患者が服用するまでの流通や保管等、あるいは自動分包機等の調剤行為等 における錠剤等の破損による品質低下を懸念する必要がなぐ高い品質を維持でき る医薬品を提供できる。さらに、本発明によれば、 口腔内速崩壊性錠剤を打錠するた めの特別な製造機は必要とせず、通常の打錠機で製造可能であるため、製造工程 を簡素化でき、生産性を向上させることができる。あるいは、本発明は、薬物の種類 ゃァミノアルキルメタクリレートコポリマー E以外の添加剤の種類に関係なく応用でき るため、要素技術として汎用性がある。薬物が配合されていなくても製造可能であり、 食品ゃ香粧品の錠剤様の剤形に応用することも可能である。
[0073] (1) (i)薬物と、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eと、少なくとも 1種の薬理学的 に許容される添加剤とを混合する工程、（ii)前記 (i)で得られた混合物を圧縮成型す る工程、及び (m)前記 Gi)で得られた圧縮成型物を 50°c〜ioo°cの保温温度で保 温する工程を含む錠剤の製造方法。 （2)アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの 配合量が圧縮成型物 100質量部に対して 0. 5〜20質量部である前記（1)に記載の 錠剤の製造方法。 （3)錠剤が口腔内速崩壊性錠剤である前記（1)に記載の製造 方法。 （4)アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの配合量が圧縮成型物 100質量 部に対して 0. 5〜9質量部である前記（3)に記載の製造方法。 （5)アミノアルキルメ タクリレートコポリマー Eと少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤とを含む混合 物を圧縮成型後、 50°C〜： 100°Cの保温温度で保温することを含む圧縮成型物の製 造方法。 （6)混合物中のアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの平均粒子径が 1 〜500 x mである前記（1)ないし（5)のうちいずれか一項に記載の製造方法。 （7) ( a)薬物と、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eと、少なくとも 1種の薬理学的に許 容される添加剤とを混合する工程、 (b)前記（a)で得られた混合物を圧縮成型するェ 程、及び (c)前記 (b)で得られた圧縮成型物を 50°C〜： 100°Cの保温温度で保温する 工程を含む製造方法により得られる錠剤。 （8)薬物、アミノアルキルメタクリレートコ ポリマー E及び少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤からなる圧縮成型物に おいてアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの一部又は全部が架橋してなる錠剤。
(9)薬物、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E及び少なくとも 1種の薬理学的に 許容される添加剤からなる圧縮成型物を 50°C〜100°Cで保温することにより、保温 前における圧縮成型物の硬度に対する保温後の圧縮成型物の硬度比が 1.：!〜 10 である錠剤。 （10)錠剤が、裸錠、発泡錠及び口腔内速崩壊性錠剤から選ばれる前 記（7)なレ、し（9)のうちいずれか一項に記載の錠剤。 （11)アミノアルキルメタクリレ 一トコポリマー E及び少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤を含む混合物を 圧縮成型後、 50°C〜100°Cの保温温度で保温することにより得られる圧縮成型物。 実施例
[0074] 以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定 されるものではない。 実施例において使用した化合物としては、 日本薬局方十四局 (以下、「日局」とする）、医薬品添加物規格 2003 (以下、「薬添規」とする）、 日本薬 局方外医薬品規格 1997 (以下、「局外規」とする）、食品添加物公定書 (以下、「食 添」とする）等の公定書に適合したものを使用した。
[0075] (実施例 1)
前記添加剤として結晶セルロース（商品名：アビセル PH301、旭化成工業株式会 社製、以下、「アビセノレ PH301」とする） 115. 36g、及びマンニトール（商品名： Part eckM200、 Merck社製） 173. 04g、並びに前記アタリノレコポリマーとしてアミノアノレ キルメタクリレートコポリマー E (商品名：オイドラギッド（登録商標) EP〇、デグサ社） 1 1. 6gをメカノミル（岡田精ェ株式会社製）にて 800rpm、 3分間、混合した。 得られ た混合物を、菊水小型高速回転式錠剤機 (VIRGO 0512SS2AZ)—外部滑沢剤噴霧 システム（ELS— PI Type I)を用い、重量 180mgを目標として、圧縮成型圧 2. OkN 、 2. 5kN、 2. 9kNの条件で、それぞれ前記混合物を圧縮成型した。このとき、内径 8mmの臼及び杵、また外部滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用し、重量 1 80mgの圧縮成型物を得た。 得られた前記圧縮成型物を 80°Cで 10時間加熱した のち、室温に放置し冷却し、速崩壊性錠剤用基材のみからなる速崩壊性錠剤（口腔 内速崩壊性錠剤)を得た。 [0076] <口腔内崩壊性の測定 > 得られた前記速崩壊性錠剤を、モニターに 1錠口に含ん でもらい、 口腔内崩壊時間を測定した。前記口腔内崩壊時間は、前記速崩壊性錠剤 を口に含んでから舌を動かすことなぐ唾液により自然に崩壊して形状がなくなるまで の時間として測定した。 口腔内崩壊性としては、前記口腔内崩壊時間が短い方が優 れている。 この結果、圧縮成型圧 2. OkNの前記速崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間 は 0. 23分、圧縮成型圧 2. 5kNの前記速崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間は 0. 32分 、圧縮成型圧 2. 9kNの前記速崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間は 0. 63分であった。
[0077] <硬度の測定 >
得られた前記速崩壊性錠剤の硬度を、錠剤硬度計（商品名 Hardness tester,株式 会社藤原製作所)を用いて測定した。また、比較のため、加熱前に前記圧縮成型物 の硬度を同様にして測定した。結果を図 2に示す。
[0078] 図 2の結果から、保温工程により硬度が上昇することが確認された。また、圧縮成型 圧が 2.0kNの低圧でも、 口腔内速崩壊性錠剤を得ることができ、さらに 2. OkNよりも 低圧で圧縮成型しても口腔内速崩壊性錠剤を得られる可能性が示唆された。また、 圧縮成型圧を制御することにより、 目的の硬度や崩壊性を有する口腔内速崩壊性錠 剤や錠剤が得られることがわかった。
[0079] (実施例 2)
前記薬剤としてべシル酸アムロジピン（Dr.
Figure imgf000017_0001
3社製）0. 35g、前記添加剤と して結晶セルロース（商品名：アビセル PH101、旭化成工業株式会社、以下「アビセ ノレ PH101」とする） 6. 9g、及びマンニトール（東和化成工業株式会社製） 10. 4g、 並びに前記アクリルコポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (商品名： オイドラギッド（登録商標） EPO、デグサ社) 0. 35gをポリエチレン袋で十分に混合し 、混合物を得た。 次に、得られた前記混合物を島津オートグラフ AGS— 1000Dにて 圧縮成型圧 2. 9kNで圧縮成型し、重量 180mg、直径 8mmの圧縮成型物を得た。 圧縮成型時、臼と杵にはステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社)を塗付した。 前記圧縮成型物を、恒温槽 (保温温度 80°C)で 10時間保温した後、室温に放置し 冷却し、前記速崩壊性錠剤（口腔内速崩壊性錠剤）を得た。 得られた前記速崩壊 性錠剤について、実施例 1と同様にして口腔内崩壊時間、及び硬度を測定した。結 果を表 1に示す。
[0080] また、得られた前記速崩壊性錠剤について、以下の方法により、べシノレ酸アムロジ ピンの溶出試験を行った。結果を図 3に示す。
[0081] <溶出試験 >
前記溶出試験は、 日局の溶出試験法の第 2法 (パドル法)で評価した。
溶出試験装置としては、富山産業製 Dissolution tester NTR- VS6P又は NTR- 610 0を用いた。
溶出液中の薬物の定量は、液体クロマトグラフ (株式会社島津製作所 10Aシリーズ 、以下、「HPLC」とする）を用いた。
試験条件は、装置:パドル法（50rpm)、試験液：日局の崩壊試験第 2液 (pH6. 8) 、試験液の量： 900mL、試験液の温度： 37± 0. 5°C、試験時間： 5、 10、 15、 30、 4 5分とした。
[0082] -HPLC- HPLCの定量条件は、検出器:紫外吸光光度計（測定波長： 240nm) 、カラム： Inertsil ODS— 2 4. 6mm X 15cm、 5 μ m、カラム温度： 40°C、流量： 0. 9 mL/min、分析時間： 6分、注入量: 40 x L、 HPLC用移動相：メタノール 'リン酸二 水素カリウム溶液（41→10000)混液（13： 7)とした。
[0083] く定量用の標準溶液の調製 > 標準品 38. 5mgをとり、メタノールをカ卩ぇ溶かし 100 mLとした（0. 385mg/mL)。この液、 2mLをとり、メタノールを加え 200mLとした（0 . 00385mg/mL) oこの液を標準母液とする。標準母液と各溶出試験溶媒の 1： 1 混液を、それぞれの溶液条件での標準溶液とした。
[0084] く試料溶液の調製〉 溶出液 10mLをサンプリングし、フィルター濾過（HLC-DISK 25水系：孔径 0. 45 x m,関東化学）した。前記溶出液は、初期留分の少なくとも 4m Lは廃棄し、その後回収したものを用い、回収した溶出液ろ液とメタノールとの 1 : 1混 液を試料溶液とした。
[0085] (実施例 3)
前記薬剤としてべシル酸アムロジピン（Dr. Reddy's社） 0. 054g、前記添加剤として 、アビセル PH101 (旭化成工業株式会社製） 1. 13g、及びマンニトール (東和化成 工業株式会社製） 1. 70g 並びに前記アクリルコポリマーとして、アミノアルキルメタク リレートコポリマー E (商品名：オイドラギッド（登録商標） EPO、デグサ社) 0. 1 14gを ポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。
次に、得られた前記混合物を島津オートグラフ AGS— 1000Dにて圧縮成型圧 2. 9k Nで圧縮成型し、重量 180mg、直径 8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成型時、臼と 杵にはステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社)を塗付した。
前記圧縮成型物を、恒温槽 (保温温度 80°C)で 10時間保温した後、室温に放置し 冷却し、前記速崩壊性錠剤（口腔内速崩壊性錠剤）を得た。 得られた前記速崩壊 性錠剤について、実施例 1と同様にして口腔内崩壊時間、及び硬度を測定した。結 果を表 1に示す。
また、実施例 2と同様にして、べシノレ酸アムロジピンの溶出試験を行った。結果を図 3にあわせて示す。
[0086] (比較例 1 )
前記添加剤としてアビセル PH301 (旭化成工業株式会社製） 120g、及びマンニト ール（商品名： ParteckM200、 Merck社製） 180gをポリエチレン袋で十分に混合し 、混合物を得た。次に、菊水小型高速回転式錠剤機 (VIRGO 0512SS2AZ)一外部 滑沢剤噴霧システム（ELS-PI Type I)を用いて、圧縮成型圧 4. 2〜4. 4kNにて、 前記混合物を圧縮成型した。このとき、内径 8mmの臼及び杵、また外部滑沢剤とし てステアリン酸マグネシウムを使用し、重量 180mgの圧縮成型物を得た。 得られた 前記圧縮成型物を 80°Cで 10時間加熱したのち、室温に放置し冷却し、前記アクリル コポリマーを配合せず、添加剤のみからなる錠剤を製造した。 得られた錠剤につい て、実施例 1と同様にして口腔内崩壊時間、及び硬度を測定した。結果を表 1に示す
[0087] [表 1] 実施例 1 実施例 2 実施例 3 比較例 1 成ベシル酸アムロジピン ― 1.9 1.9 ― 分アビセル PH 101 or PH301 38.5 38.4 37.6 40 氺 マンニ! ル 57.7 57.8 56.7 60 オイドラギッド EPO 3.9 1.9 3.8 ― 口 100 100 100 100 評 29 49 39 52 硬度（N )
価 保温後 49 60 59 45 口腔内崩壊時間 (min) 0.63 0.25 0.42 ―
*：単位は、質量部（％)
[0088] 表 1の結果から、アクリルコポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eを 配合し、そのガラス転移温度以上の温度である 80°Cで一定時間保温することにより、 錠剤強度が向上することが確認された。また、 口腔内崩壊性試験では、 口腔内で速 やかに崩壊し、ざらつき等も認められず服用感にも優れていた。これらの結果から、 本発明の速崩壊性錠剤の製造方法により製造された前記速崩壊性錠剤は、速崩壊 性と強度とを両立することがわかった。
[0089] また、図 3のべシノレ酸アムロジピンの溶出試験結果から、本発明の前記速崩壊性錠 斉 1Jは、医薬組成物として十分な溶出プロファイルを得られることが確認できた。
[0090] 以上の結果から、本発明の速崩壊性錠剤の特性に寄与する成分は、アクリルコポリ マー（ァミノアルキルメタクリレートコポリマー E)であることが確認された。
つまり、医薬組成物において、薬物の種類やその他の添加剤の種類による影響を 受けることな 本発明の目的を達成することを示唆するものである。
本発明は、薬物を配合しない食品用や化粧品用のタブレットにも応用できるもので ある。また、口腔内速崩壊性錠剤としてアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eを配 合する場合、圧縮成型物 100質量部に対し 10質量部未満の配合でも効果があり、ァ ミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの保温による架橋構造が崩壊性や溶出性への 影響が少なぐ速崩壊性錠剤に重要な因子である服用感にも全く影響を与えなかつ た。
[0091] (実施例 4 :裸錠） 前記薬剤としてべシル酸アムロジピン（Dr. 1¾(1(1 5社製）0. 054g 、前記添加剤としてアビセル PH101 (旭化成工業株式会社製） 1. 07g、及びマンニ トール (東和化成工業株式会社製） 1. 61g、並びに前記アクリルコポリマーとして、了 ミノアルキルメタクリレートコポリマー E (商品名：オイドラギッド（登録商標） EP〇、デグ サ社) 0. 27gをポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。 次に、得られた前 記混合物を島津オートグラフ AGS— 1000Dにて圧縮成型圧 2. 9kNで圧縮成型し、 重量 180mg、直径 8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成型時、臼と杵にはステアリン 酸マグネシウム（日本油脂株式会社)を塗付した。 前記圧縮成型物を恒温槽 (保温 温度 80°C)で 10時間保温した後、室温に放置し冷却し、前記速崩壊性錠剤（裸錠） を得た。
得られた前記速崩壊性錠剤 (裸錠）について、実施例 1と同様にして硬度を測定し た。結果を表 2に示す。
[0092] (実施例 5 :裸錠） 前記薬剤としてべシル酸アムロジピン（Dr. Redd/ s社製） 0· 175g 、前記添加剤としてアビセル PH101 (旭化成工業株式会社製） 3. 46g、及びマンニ トール (東和化成工業株式会社） 5. 19g、並びにアクリルコポリマーとして、アミノアノレ キルメタクリレートコポリマー E (商品名：オイドラギッド（登録商標) EP〇、デグサ社） 1 . 775gをポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。 次に、得られた前記混合 物を島津オートグラフ AGS— 1000Dにて圧縮成型圧 2. 9kNで圧縮成型し、重量 180 mg、直径 8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成型時、臼と杵にはステアリン酸マグネシ ゥム（日本油脂株式会社)を塗付した。 前記圧縮成型物を恒温槽 (保温温度 80°C) で 10時間保温した後、室温に放置し冷却し、前記速崩壊性錠剤 (裸錠）を得た。 得られた前記速崩壊性錠剤 (裸錠）について、実施例 1と同様にして硬度を測定し た。結果を表 2にあわせて示す。
[0093] [表 2]
Figure imgf000021_0001
*：単位は、質量部（％) [0094] 表 2の結果から、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eを配合し、そのガラス転移 温度以上で前記圧縮成型物を保温することにより、得られる速崩壊性錠剤の強度が 向上することが確認された。
[0095] (実施例 6 :口腔内速崩壊性錠剤） 前記薬剤としてべシル酸アムロジピン (Dr. Redd s社製） 11. 6g、前記添加剤としてアビセル PH101 (旭化成工業株式会社製） 226 g、及びマンニトール（商品名： ParteckM200、 Merck社製） 339g、並びにアクリルコ ポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (商品名：オイドラギッド（登録 商標） EPO、デグサ社） 23. 2gを、メカノミル（岡田精ェ株式会社）にて 800rpmで 3 分間混合し、混合物を得た。 前記混合物を、菊水小型高速回転式錠剤機 (VIRGO 0512332八2)—外部滑沢剤噴霧システム（ 1^ー？1 Type I)を用いて重量 180mg を目標として前記混合物を圧縮成型した。このとき、内径 8mmの臼及び杵、また外 部滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用し、重量 180mgの圧縮成型物を得 た。 得られた前記圧縮成型物を 80°Cで 10時間加熱したのち、室温に放置し冷却し 、前記速崩壊性錠剤（口腔内速崩壊性錠剤)を得た。
[0096] 前記速崩壊性錠剤（口腔内速崩壊性錠剤）について、実施例 1と同様にして、硬度 及び口腔内崩壊性を測定した。 この結果、硬度は、保温工程前の前記圧縮成型物 の硬度が 45Nであったのに対し、得られた口腔内速崩壊性錠剤の硬度は 100Nで あった。また、 口腔内崩壊時間は 0. 45分であった。
[0097] さらに、保存安定性を以下の方法により測定した。結果を表 3に示す。
<保存安定性 >
保存容器として用いた透明ガラス瓶（以下、密閉を「close」、開放を「open」とする） に、実施例 6で得られた前記速崩壊性錠剤（口腔内速崩壊性錠剤）を入れ、保存温 度 60°Cの恒温槽（商品名： DN94、 YAMATO社製）で 4週間保存した。
保存前後における硬度及び口腔内崩壊時間を実施例 1と同様にして測定した。結 果を表 3に示す。
[0098] [表 3] 保存条件 保存期間 硬度 (N) 口腔内崩壊時間 (min) 初期値 保存前 97 0.45
60°C 、operv 4週間 104 0.52
60°C (close) 4週間 77 0.40
[0099] 表 3の結果から、アクリルコポリマーのガラス転移温度（50°C)以上に保存しても、外 観に変化はなぐまた、硬度や口腔内崩壊時間に大きな影響はなぐ 口腔内崩壊性 錠剤としての品質を確保できることが確認された。
[0100] (実施例 7)
実施例 6の方法において、保温工程における保温時間を、 1時間、 3時間、 5時間、 10時間として、得られたそれぞれの前記速崩壊性錠剤について、実施例 1と同様に して硬度を測定し、実施例と同様にして溶出試験 (PH6. 8)を実施した。
また、対照として、保温工程前の圧縮成型物についても同様に評価した（以下、「初 期サンプル」とする）。硬度の結果を図 4に、溶出試験の結果を図 5に示す。
[0101] 図 4の結果から、保温時間が長くなるのに伴レ、、硬度が高くなることが確認された。
このこと力ら、アクリルコポリマー（ァミノアルキルメタクリレートコポリマー E)を配合した 圧縮成型物を保温することにより強度を高めることができ、さらに保温時間により強度 を制御できることが示された。
一方、図 5の結果から、保温していない初期サンプル (圧縮成型物）、及び保温ェ 程後の本発明速崩壊性錠剤のいずれも溶出時間 45分でほぼ 100%溶出することを 確認した。
なお、保温時間が 10時間のサンプルの口腔内崩壊時間は 0. 45分であり、本発明 の保温工程を経ても、医薬組成物としての品質を確保できることが確認された。
[0102] (実施例 8〜： 10、及び比較例 2〜3)
下記表 4に示す組成の原料を、ポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。 次に、得られた前記混合物を島津オートグラフ AGS— 1000Dにて圧縮成型圧 2. 9kN で圧縮成型し、 1錠あたりの重量 180mg、直径 8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成 型時、臼と杵にはステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社)を塗付した。 前記 圧縮成型物を恒温槽 (保温温度 80°C)で 10時間保温した後、室温に放置し冷却し、 錠剤を得た。 なお、オイドラギット RSのガラス転移点 (Tg)は、約 55°Cであり、比較 例 2〜3でアクリルコポリマーに代えて配合した PEG6000の融点は、 56〜61。Cであ る。
[0103] [表 4]
Figure imgf000024_0001
[0104] <硬度評価 >
得られた各錠剤について、実施例 1と同様にして 2錠ずつ硬度及び口腔内崩壊性 を評価した。結果 (平均値)を表 5に示す。
[0105] [表 5]
Figure imgf000024_0002
[0106] 表 5の結果から、アクリルコポリマーとしてオイドラギット EPOを 2質量部配合した実 施例 8では、口腔内崩壊性と強度とが両立した優れた速崩壊性錠剤が得られた。ま た、アクリルコポリマーとしてオイドラギット RSを用いた実施例 9及び 10で得られた速 崩壊性錠剤は、口腔内崩壊性に優れるが、保温前後で硬度変化がほとんどなぐ強 度面でやや劣ることがわ力つた。
一方、 PEG6000を用いた比較例 2及び 3では、保温工程を経ることで硬度が低下 し、得られた組成物は、錠剤としての機能を果たさないことがわかった。
[0107] <保存安定性評価 >
また、前記錠剤を 25°C、相対湿度 75%の恒温槽に投入し、 2週間保存した後、実 施例 1と同様にして硬度を測定した。結果を表 6に示す。なお、硬度測定には、木屋 式デジタル硬度計 KHT— 20 (測定範囲は 0. 5〜20kgf)を使用した。
[表 6]
Figure imgf000025_0001
[0109] 表 6の結果から、実施例 8〜： 10の速崩壊性錠剤は、硬度の低下が比較例 2〜3より も小さぐ 口腔内崩壊性を備えながら、保存安定性に優れることがわかった。
産業上の利用可能性
[0110] 本発明の速崩壊性錠剤の製造方法は、所望の迅速な崩壊性が得られ、かつ錠剤 強度が十分な速崩壊性錠剤を製造可能であり、また、特別な製造機は必要とせず、 通常の打錠機で製造可能で汎用性高くかつ効率のよい製造方法であるため、嚥下 能力の低下した患者でも服用しやすぐ流通、保管、及び自動分包機等による調剤 行為時において破損しない強度の高い医薬品及び医薬部外品、食品 (機能性食品 、菓子等）、並びに香粧品等のとしての速崩壊性錠剤の製造方法として好適である。 さらに、本発明の速崩壊性錠剤用基材の製造方法は、所望の迅速な崩壊性が得ら れ、かつ錠剤強度が十分な速崩壊性錠剤を製造可能であり、また、特別な製造機は 必要とせず、通常の打錠機で製造可能で汎用性高くかつ効率のょレ、製造方法であ るため、流通、保管、及び包装時において破損しない強度の高い速崩壊性錠剤用 基材の製造に好適である。

Claims

請求の範囲
[I] (1)有効成分と、アクリルコポリマーと、少なくとも 1種の薬理学的に許容される添カロ 剤とを混合する工程、 （2)前記（1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する工程 、及び （3)前記（2)の工程で得られた圧縮成型物を、 50〜： 100°Cの温度条件下で 一定時間保温する工程力 なることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法。
[2] 有効成分が、薬効成分である請求項 1に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
[3] アクリルコポリマー力 S、メチルメタタリレート、ブチルメタタリレート、及びジメチルァミノ ェチルメタタリレートからなる共重合体である請求項 1から 2のいずれかに記載の速崩 壊性錠剤の製造方法。
[4] アクリルコポリマー力 アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eである請求項 1から 3の いずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
[5] アクリルコポリマーの配合量力 圧縮成型物 100質量部に対し、 0. 5〜20質量部で ある請求項 1から 4のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
[6] アクリルコポリマーの配合量力 圧縮成型物 100質量部に対し、 2〜4質量部である 請求項 1から 5のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
[7] アクリルコポリマーの平均粒子径が、 1〜500 111でぁる請求項1から6のぃずれカに 記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
[8] (1)少なくともアクリルコポリマーと、少なくとも 1種の薬理学的に許容される添加剤と を混合する工程、 （2)前記（1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する工程、及 び （3)前記（2)の工程で得られた圧縮成型物を、 50〜： 100°Cの温度条件下で一 定時間保温する工程力 なることを特徴とする速崩壊性錠剤用基材の製造方法。
[9] 請求項 1から 7のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法により製造されたことを 特徴とする速崩壊性錠剤。
[10] 請求項 8に記載の速崩壊性錠剤用基材の製造方法により製造された基材からなるこ とを特徴とする速崩壊性錠剤。
[II] 50〜： 100°Cの温度条件下に保持する前の圧縮成型物の硬度に対し、 1.：!〜 10倍 の硬度を有する請求項 9から 10のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
[12] 裸錠、発泡錠、及び口腔内崩壊錠のいずれかである請求項 9から 11のいずれかに 記載の速崩壊性錠剤。
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