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WO2006057270A1 - 含窒素３環化合物 - Google Patents

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WO2006057270A1
WO2006057270A1 PCT/JP2005/021522 JP2005021522W WO2006057270A1 WO 2006057270 A1 WO2006057270 A1 WO 2006057270A1 JP 2005021522 W JP2005021522 W JP 2005021522W WO 2006057270 A1 WO2006057270 A1 WO 2006057270A1
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alkyl
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PCT/JP2005/021522
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English (en)
French (fr)
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Rintaro Yamada
Minoru Seto
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Asahi Kasei Pharma Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing tricyclic compound or a salt thereof, and a medicament containing a nitrogen-containing tricyclic compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the myosin regulatory light chain is a subunit with a molecular weight of about 20 KDa that constitutes myosin present in smooth muscle cells of warm-blooded animals and various non-muscle cells such as neutrophils, platelets, and nerve cells (Barany , K., et. Al., Biochemis try of smooth muscle contraction, pp. 21-35, 1996).
  • Myosin present in smooth muscle cells of warm-blooded animals and various non-muscle cells such as neutrophils, platelets, and nerve cells is a myosin heavy chain subunit with a molecular weight of about 200 KDa, a myosin-controlled light chain subunit with a molecular weight of about 20 KDa and a molecular weight. It consists of approximately 17 KDa myosin-constituting light chain subunit.
  • Myosin-regulated light chain is mainly phosphorylated by myosin light chain kinase and increases myosin ATPase activity in myosin heavy chain subunit (Bar any, M., et. Al ., Biochemistry of smooth muscle contraction, pp.321-339, 1996).
  • Activated myosin with increased myosin ATPase activity is known to be capable of interacting with actin and to activate the cytoskeletal movement apparatus to activate cell movement. That is, it is known that the activity of myosin is related to cell contraction (Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp. 299-313, 1989). In addition, activation of myosin is known to be related to cell morphological changes (Schmidt, JT. Et al., J. Neurobiol. 52 (3), pp.175-188, 2002).
  • myosin activity is related to cell migration (Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999). Furthermore, it is known that activation of myosin is associated with cell release (Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp. 48-54, 1992). It is also known that myosin activity is related to cell aggregation (Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp. 52-56, 1992).
  • changes in cell morphology are deeply involved in diseases associated with changes in cell morphology.
  • diseases related to morphological changes of various cells include various neurological disorders related to nerve cells.
  • neuropathy include traumatic nerve injury, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetic retinopathy, neurodegenerative diseases such as glaucoma, etc. (Arakawa, Y., et al., BIO Clinica) , 17 (13), pp.26-28, 2002) 0
  • cell migration is deeply involved in diseases related to the migration of various cells. Examples of these diseases include cancer invasion 'metastasis (Itoh, (K. et al "Nat.
  • the myosin-controlled light chain phosphate inhibitor of the present invention which is a drug that inhibits myosin-controlled light chain phosphate, is associated with cell contraction-related diseases and cell morphological changes. Effectiveness of drugs for prevention and Z or treatment of diseases associated with cell migration, diseases associated with cell release, diseases associated with cell release, diseases associated with cell aggregation and diseases associated with Z or cell apoptosis It is considered useful as an ingredient.
  • isoquinoline derivatives are known as drugs that inhibit the phosphorylation of the myosin-controlled light chain
  • 1 (5-isoquinoline sulfo) 1 2-methylbiperazine (H-7) is Mesenteric artery (Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol, 109, pp.703-712, 1993.), iris smooth muscle (Howe, PH et al., Biochem. J., 255, pp 423-429, 1988.) and myosin-regulated light chain phosphorylation of astrocytes (Mobley, P P., et al., Exp.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an action of potently inhibiting the phosphorylation of a myosin regulatory light chain.
  • the present inventors have synthesized various novel compounds and studied pharmacological action in order to solve the above problems, and as a result, the compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof has a desired pharmacological action.
  • Diseases associated with cell contraction, diseases associated with cell morphological changes, diseases associated with cell migration, diseases associated with cell release, diseases associated with cell aggregation, and Z It was also found to be useful as an active ingredient of a medicine for prevention and Z or treatment of diseases associated with cell apoptosis.
  • the compound of the present invention is a compound having a tricyclic structure, and the above-mentioned literature (WO 2004/009555 pamphlet; Suzuki, A. et al, Br. J.
  • R 8 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group;
  • Chi ⁇ ⁇ chi 2 is, -CH (R 2) -CH ( R 3) -, -CH (R 2) -CH (R 3) -CH (R 4) -, -C (R 2
  • R 2 , And R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • AA U , A and A 21 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • Y is CH (A 3 ) —, — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) —, — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) — C (
  • a 5 ) (A 51 ) represents one or a single bond
  • a 3 , A 4 , A 41 , A 5 , or A 51 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group;
  • Z represents a hydroxyl group or —N (A 6 ) (A 61 );
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 61 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a carboxyl group.
  • a 7 is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group or a hydroxyl group.
  • a 71 and A 8 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, or an alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • An alkylene group, a monoalkylene —Oan alkylene, an alkylene alkylene, or an alkylene N may be combined with an alkylene group to form a ring (however, the alkylene moiety may be substituted with an alkyl group). ;
  • each group in the combination may be bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring] or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are hydrogen atoms
  • a 61 is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a carboxyl group, an alkyl group substituted with a cyano group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, or an alkoxy group.
  • alkyl group substituted with an amino group an alkyl group substituted with an alkylamino group, an alkyl group substituted with an aminoamino group, or a terminal with N (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) -Substituted alkyl group (wherein —X 3 — is a force group, and A 71 is an alkyl group or an alkyl group substituted with an aryl group)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are hydrogen atoms
  • a 61 is an alkyl group substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group (provided that the aryl group is an unsubstituted group, an alkyl group, or one or more substituents selected from the group consisting of a nuclear atom and a nuclear group) Substituted with a carboxyl group, an alkyl group substituted with a cyano group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, or an amino group.
  • An alkyl group substituted with an alkylamino group, an alkyl group substituted with an aminoamino group, or an alkyl group substituted at the end with N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) , —X 3 — is a carbo group, and A 7 1 is an alkyl group or an alkyl group substituted with an aryl group)
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ ⁇ 2 is — CH ( R 2 ) — CH (R 3 ) —, or —C (R 2 ) ⁇ C (R 3 ) — 6.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, and ⁇ ⁇ 2 is CH ( R 2 ) —CH 2 (R 3 ) is a compound of the above 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group, chi ⁇ ⁇ chi 2 is A compound of the above-mentioned 1. which is an ethylene group or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, or —C (R 2 ) ⁇ C (R 3 ) —
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom X ⁇ 'XS— CH (R 2 ) -CH (R 3 )
  • R 2 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 8 is a hydrogen atom X ⁇ 'XS— CH (R 2 ) -CH (R 3 )
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group Compound of 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 any one of R 8 is not a hydrogen atom, or a compound or salt thereof as described above in 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 any one of R 8 is a hydrogen atom X ⁇ 'X — the compound of the above 1. or a salt thereof, which is CH (R 2 ) -CH (R 3 );
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and one of R 8 is a hydrogen atom X 1 —the compound of the above 1. or a salt thereof, wherein X 2 is an ethylene group;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 8 are hydrogen atoms, and X ⁇ 'XS—CH (R 2 ) —CH (R 3 ) is a compound of the above 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a compound of the above 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ), or a compound thereof or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, or a salt thereof
  • ⁇ 61 is substituted with an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or an alkylaminocarboxy group.
  • Alkyl group, alkyl group substituted with cycloalkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted with allylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted with mercapto group, alkyl substituted with alkylthio group Group, an alkyl group substituted with an acylthio group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, a strong rubamimidyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, a non-aromatic heterocyclic group, a substituted non-cyclic group An aromatic heterocyclic group or an alkyl group substituted at the end with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) (where — X 3 — is a carbo group, —SO—, — c ( o) — O—, — C (
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (wherein the aryl moiety is not substituted or is not substituted with either an alkyl group or a halogen atom; Alkyl groups substituted with aromatic heterocyclic groups, alkyl groups substituted with substituted alkoxy groups, alkyl substituted with alkylaminocarboxoxy groups Group, an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, an alkyl group substituted with a mercapto group, an alkyl group substituted with an alkylthio group, Alkyl group, cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, strong rubamimidyl group, alkyl group substituted with an alkyl group substituted with an aryl group, alkyl group substituted with aryl group, strong rubamimidyl group, alkyl group substituted with an alkyl group substitute
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (where the aryl moiety is not substituted or is not substituted with either an alkyl group or a halogen atom, and! /! Is an alkyl group and a halogen atom)
  • a 61 is an alkyl group substituted with N (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) at the end (where — X 3 represents a force group), or a compound thereof salt;
  • a 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or a compound or a salt thereof according to 1. above;
  • a 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarbo-loxy group; 32.
  • a 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, or a compound or a salt thereof according to 1. above;
  • a 61 is a compound of the above 1. or a salt thereof, which is an alkyl group substituted with an arylaminocarbo-loxy group;
  • a 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • a 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • a 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • a 61 is a substituted cycloalkyl group or a compound thereof according to 1. above, or a salt thereof;
  • a 61 is an alkylcarbonyl group, or a salt thereof according to 1. above;
  • a 61 is an aryl hydrocarbon group or a salt thereof according to 1.
  • a 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group or a salt thereof according to 1. above or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a hydroxyl group
  • a 61 is substituted with an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a substituted alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or is an alkyl group or a halogen atom).
  • alkyl group substituted by aromatic heterocyclic group alkyl group substituted by substituted alkoxy group, alkylamino An alkyl group substituted with a carbo-loxy group, an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, an alkyl group substituted with an allylaminocarbonyloxy group, an alkyl group substituted with a mercapto group, an alkylthio An alkyl group substituted with a group, an alkyl group substituted with an acylthio group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl Group, strong rubamimidyl group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, non-aromatic heterocyclic group, substituted non-aromatic heterocyclic group, or N (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) Substituted alkyl group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group,
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom) Or a salt thereof, which is not substituted or substituted with both an alkyl group and a halogen atom;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (— X 3 — A 7 (where — X 3 is — SO
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (— X 3 — A 7 (where X 3 is a carbo group group). Or a salt thereof according to the above 1.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarbonyloxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted by an arylaminocarboxoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • a 61 is a cycloalkyl group, or a compound or a salt thereof according to 1. above;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • a 61 is a strong rubamimidyl group, or a compound or a salt thereof according to 1. above;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a 61 is substituted with an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a substituted alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or substituted with any of an alkyl group or a halogen atom) Or not substituted with both an alkyl group and a halogen atom), an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or an alkylaminocarboxoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is unsubstituted or substituted with any alkyl group or halogen atom) Or it is not substituted with both an alkyl group and a halogen atom!
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a 61 is an alkyl group substituted with N (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) at the end (where X 3 — is a carbonyl group). Or a salt thereof according to the above 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a 61 is a substituted cycloalkyl group
  • An alkyl group (wherein the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or not substituted with both an alkyl group and a halogen atom), an aromatic heterocyclic ring
  • a 61 is an aromatic heterocyclic group Or a salt thereof according to 1. above, which is an alkyl group substituted with
  • the compound of the above-mentioned 1. which is a substituted alkyl group or a salt thereof;
  • a compound of the above-mentioned 1. which is an alkyl group substituted with or a salt thereof;
  • the compound of the above-mentioned 1. which is an alkyl group substituted by a carbo-loxy group or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, An alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group, an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, an alkyl substituted with an arylaminocarboxyloxy group Group, an alkyl group substituted with a mercapto group, an alkyl group substituted with an alkylthio group, an alkyl group substituted with an acylyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, a strong rubamimidyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl -Group, non-aromatic heterocyclic group, substituted non-
  • ⁇ ⁇ 2 is — CH (R 2 ) — CH (R 3 ) —
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (where the aryl moiety is unsubstituted or alkyl) Not substituted with either a group or a halogen atom, or substituted with both an alkyl group and a halogen atom), an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a substituted alkoxy group Substituted alkyl group, alkyl group substituted by alkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted by cycloalkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted by arylaminocarboxoxy group, mercapto An alkyl group substituted with a group, an alkyl group substituted with an alkylthio group, an alkyl group substituted with an acyl thio group, a cycloalkyl group, a
  • ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or is an alkyl group or halogen).
  • ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) — CH (R 3 ) —
  • a 61 is an alkyl group (N) (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) Wherein X 3 — represents a carbonyl group) or a salt thereof according to 1.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, and A 61 is substituted with an aromatic heterocyclic group.
  • the compound of the above-mentioned 1. which is a selected alkyl group or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, and A 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or a compound thereof or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, and A 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group, or a compound thereof, or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, and A 61 is a non-aromatic heterocyclic group, or a compound or a salt thereof according to 1. above;
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, and A 61 is a substituted non-aromatic heterocycle A compound of the above-mentioned 1. which is a cyclic group or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with Ariru group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, is substituted with an alkoxy group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom) Or an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or an alkylaminocarboxoxy group.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (where the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom) Or substituted with both alkyl groups and norogen atoms Or a salt thereof according to 1. above, which is not
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) at the end (where X 3 represents a carbo group) ) Or a salt thereof according to 1.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or a compound of the above 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group or a compound of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkyl group of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is a force rubamimidyl group. Or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl carbo group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 61 is an aryl hydrocarbon group or a salt thereof as described in 1 above;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a non-aromatic heterocyclic group or a compound thereof according to the above 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is ethylene group, Alpha 61, the compound of the previous mentioned 1. a non-aromatic heterocyclic groups which are substituted or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, bromine atom, iodine atom, alkyl group, alkenyl group, alkyl group, alkoxy group, amino group, alkylamino group, or aryl amino group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or an alkylaminocarboxoxy group.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group;
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or both an alkyl group and a halogen atom) Not substituted), an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, substituted with a substituted alkoxy group Alkyl group, alkyl group substituted by alkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted by cycloalkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted by arylaminocarboxoxy group, substituted by mercapto group Alkyl groups substituted with alkyl groups substituted
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group
  • chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (where the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or substituted with both an alkyl group and a halogen atom)
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group
  • chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) at the end (where X 3 — represents a carbonyl group) or a compound of the above 1 or a salt thereof ;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group, chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof; [0038] 150.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group, and an ethylene group, Alpha 61, the compounds of Ru alkyl der substituted with substituted alkoxy groups above 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, and ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group, or a compound thereof according to 1. above or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, and ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is the compound of the above 1. or a salt thereof, which is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, and ⁇ 2 is an ethylene group There, Alpha 61 is ⁇ reel ⁇ amino carbo - Ruokishi a substituted alkyl Le group group above 1. the compound or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, and ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group, or a compound or salt thereof according to 1. above;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group, and an ethylene group, Alpha 61, the compounds of the substituted alkyl group in an alkylthio group mentioned above 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group or a compound of the above 1. or a salt thereof; 157.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group, chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group ⁇ 61 is the compound of the above-mentioned 1. which is a cycloalkyl group or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group, chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group, chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group ⁇ 61 is a rubamimidyl group or a salt thereof according to 1. or a salt thereof; 160.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group , alkylamino group, or a Ariruamino group, a chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group, Alpha 61, the salts of the compounds or its previously described 1. alkylcarbonyl group;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group, chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group ⁇ 61 is the aryl carbonyl group of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom... is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or substituted Substituted with an alkyl group substituted with an alkoxy group, an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group, an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, or an arylaminocarboxoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom... is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not unsubstituted, is an alkyl group or a halogen Is not substituted with either an alkyl group or a halogen atom), an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a substituted alkoxy group.
  • An alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, or a mercapto group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom... 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not unsubstituted, is an alkyl group or Or a salt thereof, which is not substituted with either an alkyl group or a halogen atom, and is substituted with any of halogen atoms;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is an alkyl substituted at the end with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 )
  • a compound of the above-mentioned 1. which is a group (where X 3 — represents a carbonyl group) or Salt of;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, Its salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or a compound of the above 1. or a salt thereof ;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 any one of R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group or the compound according to 1. salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And any one of R 8 is a hydrogen atom ... 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group or a salt thereof; or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom... 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, or a compound thereof according to 1. salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And any one of R 8 is a hydrogen atom ... 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group, or a compound thereof according to 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 any one of R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And any one of R 8 is a hydrogen atom... is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group, or a compound thereof or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 5 , And any one of R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is a cycloalkyl group, the compound of the above-mentioned 1. or a salt thereof; 176.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 5, R 6, R 7, and is any one is Nag hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group R 8, Alpha 61 Is a substituted cycloalkyl group, the compound of the above 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And any one of R 8 is a hydrogen atom... 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a compound of the aforementioned 1. or a salt thereof, which is a force rubamimidyl group;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And one of R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is an alkyl carbo group or a salt thereof; or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And any one of R 8 is a hydrogen atom... 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an aryl hydrocarbon group or a salt thereof according to 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And any one of R 8 is a hydrogen atom... 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is a non-aromatic heterocyclic group or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 Any one of R 8 and R 8 is a hydrogen atom... 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group, or a compound of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group, and ⁇ 6 and ⁇ 3 , A 6 tA A 6 tA A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 and A 5 and A 1 are also selected.
  • each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring;
  • each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring, or a compound thereof or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group
  • chi ⁇ ⁇ chi 2 is one CH ( R 2 ) — CH (R 3 ) —, A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A A group force consisting of 5 , A 3 and A 1 and A 5 and A 1 is also selected.
  • each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or a Ariruamino group
  • chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group There, Alpha 6 and Alpha 3, Alpha 6 and Alpha 4, Alpha 6 and a 1 a 6 and a 2, a 2 and a 3, a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a 1 and, Group force consisting of A 5 and A 1 In any one or more selected combinations, each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring1. Or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 And A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 , and A 5 and A 1 are also selected.
  • each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring, or a compound or a salt thereof as described in 1 above;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • each group in the combination is The compound or salt thereof as described in 1 above, which is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom
  • 2 is — CH (R 2 ) —CH (R 3 ) is one, and a 6 and a 3, a 6 and a 4, a 6 and a 1, a 6 and a 2, a 2 and a 3, a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 A 1 and the group consisting of A 5 and A 1 Displacement force
  • each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom... is an ethylene group, and ⁇ 6 and ⁇ 3, Alpha 6 and Alpha 4, consisting of Alpha 6 and a 1 a 6 and a 2, a 2 and a 3, a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a 1 and a 5 and a 1 In any one or more combinations in which group power is also selected, each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring, or a compound thereof or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group, and -CH (R 2 ) — CH (R 3 ) —, where the formula (2) part described later is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4) t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7 Or a salt thereof of the above-mentioned 1.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group, and ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group Yes, the following formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 4 t), formula (2-4 c), formula (2— 5 t), the compound represented by the formula (2-5 c), the formula (2-6 t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof; 194.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom, and the formula (2) moiety described below is represented by the formula (2 — 1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2 4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), the compound represented by the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof according to 1.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2— 3), Formula (2-4 t), Formula (2 4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula (2-6 c), Or a compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5) t), the compound represented by the formula (2-5 c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 8 is not a hydrogen atom
  • the later-described formula (2) is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t ), Formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2 —
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2 — 5—t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c), Formula (2-7) Its salt; 200.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is CH (R 2 )- CH (R 3 ) is the same, and the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 8 is not a hydrogen atom
  • X 1 ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula (2 — 6— c), or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with Ariru group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, is substituted with an alkoxy group
  • formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), The compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7) or a compound thereof salt;
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (where the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom)
  • Alkyl groups substituted with aromatic heterocyclic groups alkyl groups substituted with substituted alkoxy groups, alkylaminocarbo- An alkyl group substituted with a oxy group, an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, an arylamino An alkyl group substituted with a carbo-loxy group, an alkyl group substituted with a mercapto group, an alkyl group substituted with an alkylthio group, an alkyl group substituted with an acyl thio group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, a force Rubamidoyl group, alkylcarbon
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), The compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7) salt;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom) Or an alkyl group and a nitrogen atom that are not substituted), and the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula ( 2-7) a compound of the above-mentioned 1. represented by 7) or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) at the end (where X 3 represents a carbo group)
  • the formula (2) portion described later is the formula (2 1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula ( 2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), formula (2-7) Its salt;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) portion described later is represented by the formula (2-1) and the formula ( 2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2— 6—t), formula (2—6—c), or formula ( 2-7) a compound of the above-mentioned 1. represented by 7) or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group
  • a later-described formula (2) portion is represented by formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2— 6 t), the compound represented by the formula (2-6 c), or the formula (2-7), or a salt thereof according to 1.
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2 — 2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula (2-6 —T), the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6 c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula ( 2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t ), A compound represented by the formula (2-6-c), or a formula (2-7), or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an arylaminocarbo-oxy group
  • the later-described formula (2) part is the formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula ( 2-6-t), the compound represented by the formula (2-6 c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is Ri alkyl group der substituted with a mercapto group
  • chi ⁇ ⁇ chi 2 is an ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group
  • the formula (2) portion described later is represented by the formula (2-1) and formula (2-2) , Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula ( 2-6 c) or formula (2-7) Or a salt thereof of the above-mentioned 1.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkyl group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2 — 3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2— 6—c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group
  • the formula (2) part described below is represented by the formula (2-1) and formula (2-2) , Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t)
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a force rubamimidyl group
  • the later-described formula (2) is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2 — 3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2— 6—c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl carbo group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula ( 2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2 — 6— c), or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is ⁇ reel carbonyl group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a non-aromatic heterocyclic group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) portion described later is represented by the formula (2-1) and the formula (2 — 2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c)
  • Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c), or Formula (2-7) A compound of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or an alkylaminocarboxoxy group.
  • Alkyl group alkyl group substituted with cycloalkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted with arylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted with mercapto group, alkyl group substituted with alkylthio group
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or both an alkyl group and a halogen atom) Not substituted), an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group, a cycloalkylaminocarbo- Alkyl group substituted with a ruoxy group, alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, substituted with
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or both an alkyl group and a halogen atom)
  • the following formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2) 2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7) Compound of 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) at the end (where X 3 — represents a carbonyl group), and is represented by the following formula ( 2) part is formula (2-1), formula (2 2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula ( 2-5 c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the compound represented by the formula (2-7) or the salt thereof according to the above 1.
  • R 1 is fluorine An atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl group;
  • 2 is an ethylene group,
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, and the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group;
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, and the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3) ), Formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6 — C) or the compound of the above 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group
  • the later-described formula (2) portion is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3) , Formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or The compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3) , Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula (2-6 c), or The compound of the above-mentioned 1. represented by the formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2— 6 c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof; 232.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group
  • the later-described formula (2) portion is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2— 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) represented by the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2— 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) represented by the above-mentioned 1. compound or salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2— 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) represented by the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkyl group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by the formula (2-1)
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group
  • the later-described formula (2) is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2— 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t ), The formula (2-5-c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the compound of the above formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an aryl amino group;
  • ⁇ 61 is a force rubamimidyl group, and the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t ), Formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2— 7) the compound of the above-mentioned 1.
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkylcarbonyl group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2 5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7)
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an arylcarbonyl group
  • the later-described formula (2) portion is represented by formula (2 1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7)
  • R 1 is a fluorine atom, bromine atom, iodine atom, alkyl group, alkenyl group, alkyl group, alkoxy group, amino group, alkylamino group, or aryl amino group
  • ⁇ 61 is a non-aromatic heterocyclic group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2 1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 — 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula
  • the compound of the above-mentioned 1. represented by (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group
  • 2 is an ethylene group
  • a 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group, and the following formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2— 3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6 — C) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, or a substituted alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ... 2 is an ethylene group
  • a 61 is substituted with an aryl group.
  • An alkyl group (where the aryl moiety is unsubstituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or not substituted with both an alkyl group and a halogen atom), an aromatic heterocyclic group Substituted with a substituted alkyl group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxyl group, or a cycloalkylaminocarboxyloxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (where the aryl moiety is not substituted or an alkyl group or a halogen atom) Or substituted with both an alkyl group and a hydrogen atom or a rogen atom), and the formula (2) portion described below is represented by formula (2-1) and formula (2 — 2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-6) t), the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6-c) or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted at the end with N (A 7 ) (one X 3 — A 71 ) ( However, —X 3 — represents a carbo group)
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4) t), formula (2 4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) moiety described below Is the formula (2-1), formula (2 2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), the compound of the above-mentioned 1. represented by the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7) or a salt thereof; 248.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group,...
  • a 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, and the later-described formula (2) moiety is represented by the formula (2 — 1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), The compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a X ⁇ 'X 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is alkyl Ruaminokarubo - Ruokishi is an alkyl group substituted with a group
  • the formula below (2 ) Part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, and is represented by the following formula (2) Part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula ( 2-5-c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the compound represented by the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, and the formula (2) moiety described below Formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2 5 —
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by the formula ( 2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with alkyl group, a heteroarylthio group
  • the formula (2) parts below Is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2— 5 c), the compound represented by the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof; 254.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula ( 2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cycloalkyl group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6 c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2 — 1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c),
  • the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a force rubamimidyl group
  • the formula (2) portion described later is a formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2— 6 t), a compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6 c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkylcarbonyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2 4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6 c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an arylcarbonyl group
  • the later-described formula (2) moiety is a formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2 4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6 c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... it is ethylene group
  • a 61 is a heterocyclic group HiKaoru aromatic formula (2) portion below the expression (2 one; L) , Formula ( 2 2 ), formula ( 2 3 ), formula (
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group,... is an ethylene group
  • a 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group, and the formula (2) moiety described below is represented by the formula (2— 1), Formula (2-2), Formula (2 3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula ( 2-6-1), a compound represented by the formula (2-6-c) or formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is substituted with an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, or an alkylaminocarboxoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or both an alkyl group and a halogen atom) Not substituted), an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group, an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxy group, a cycloalkylaminocarbo- An alkyl group substituted with a ruoxy group, an alkyl group substituted with an arylaminocarbonyloxy group, an alkyl group substituted with a mercapto group,
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or substituted with either an alkyl group or a halogen atom, or both an alkyl group and a halogen atom)
  • the part of formula (2) described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2— 4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7) Or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (- ⁇ 3 - ⁇ 71 ) at the end (where X 3 — represents a carbonyl group), and is represented by the following formula (2)
  • the parts are formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula ( 2-5- c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the compound represented by the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, ⁇ 61 is substituted with an aromatic heterocyclic group
  • the following formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c) ), Formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6 c), or formula (2-7) Or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 — 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2 —
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group
  • the later-described formula (2) portion is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3) ), Formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6- c)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarbonyloxy group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula ( 2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3) , Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula (2-6-c), Or a compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group, and the later-described formula (2) portion is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 — 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), Or a compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (24 4 t ), Formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group
  • the formula (2) part described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 4 t) , Formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkyl group
  • the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2 — 4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t) , Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula (2-6 c), or Formula (2-7)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a force rubamimidyl group.
  • the formula (2) part described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2 — 4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) A compound of the above-mentioned 1. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkylcarbonyl group Yes
  • the following formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2 — 5 t), the formula (2-5 c), the formula (2-6 t), the formula (2-6 c), or the compound of the above formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an aryl carbonate group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) Or a salt thereof as described in 1.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is not a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group ⁇ 61 is a non-aromatic heterocyclic group, and the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 — 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or The compound of the above-mentioned 1. represented by the formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a hydrogen atom ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 — 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2— 7) the compound of the above-mentioned 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group
  • Alkyl group substituted with an alkoxy group alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group, alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxoxy group, alkyl substituted with an arylaminocarboxoxy group Group
  • formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), The compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7) or a compound thereof salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or an alkyl group or a halogen atom) Or substituted with an aromatic heterocyclic group, alkyl substituted with a substituted alkoxy group, or an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group.
  • formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c) Or a compound represented by formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6 c), or formula (2-7) Its salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group (however, the aryl moiety is not substituted or an alkyl group or a halogen atom) And is not substituted with both an alkyl group and a halogen atom)
  • the formula (2) part described below is represented by formulas (2-1) and (2-2) , Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 t), Formula ( 2-6 c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all of R 8 are hydrogen atoms ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) at the end (however, X 3 represents a carbo group)
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2 1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) moiety described below is Formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2— 5-c), the compound represented by the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted alkoxy group
  • the formula (2) portion described later is represented by the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c) ), The formula (2-6 t), the formula (2-6 c), or the compound of the above-mentioned 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted by an alkylaminocarboxoxy group
  • the formula (2) moiety described later is Formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c) the compound of the above-mentioned 1. represented by the formula (2-6 t), formula (2 6- c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkylaminocarboxoxy group.
  • formula (2) portion described later the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2— 4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7) Or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And are all hydrogen atoms of R 8
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is ⁇ reel ⁇ amino carbo - a Ruokishi an alkyl group substituted with groups of the formula described below (2)
  • the part is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula ( 2-5-c), the formula (2-6-t), the formula (2-6 c), or the compound represented by the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And are all hydrogen atoms of R 8
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with a mercapto group
  • the formula (2) portions which will be described later formulas (2- 1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), the compound represented by the formula (2-6 c), or the formula (2-7), or a salt thereof according to 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with an alkylthio group
  • the formula (2) portions which will be described later formulas (2- 1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2 4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula ( 2-6 t), the compound represented by the formula (2-6 c), or the formula (2-7), or a salt thereof according to 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an acylyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2- 1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), the compound represented by the formula (2-6 c), or the formula (2-7), or a salt thereof according to 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is a cycloalkyl group, formula (2) unit content formula below (2 1), wherein (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2— 6—t), the compound represented by the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof according to 1. 296.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is substituted
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4).
  • c) Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c), or Formula (2-7) Compound or salt thereof as described in 1. above;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is the force Rubamimidoiru group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl carbo group
  • the formula (2) portion described later is represented by the formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula ( 2-6-t), the compound represented by the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is ⁇ reel carbonyl group
  • the formula (2) portion below the expression (2 1) wherein (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2 — 6— t), the compound represented by the formula (2-6—c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a non-aromatic heterocyclic group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by the formula (2-1) ), Formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), the compound represented by the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted non-aromatic heterocyclic group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by the formula ( 2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c) ), Formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) Compound of 1. or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5) —
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted at the end with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) (where —X 3 represents SO) Yes
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1)
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • the following formula (2) is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t ), Formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2— 7) the compound of the above-mentioned 1.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 8 ), and the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 4 t), formula (2-4) c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7). Or a salt thereof;
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 ) at the end (where A 7 is a hydrogen atom, X 3 -indicates SO)
  • Formula (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t ), A formula (2-5-c), a formula (2-6-t), a formula (2-6-c), or a formula (2-7)
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group, and ⁇ 61 is terminally substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) (— X 3 — ⁇ 71 )
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group,... is an ethylene group, and A 6 1 is an alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) ( However, X 3 is SO-
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, ... is ethylene group, A 6 1, the terminal is N (A 7) was substituted with (- A 71 - X 3)
  • An alkyl group (where A 7 is a hydrogen atom and X 3 represents SO), and the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted at the end with ⁇ ( ⁇ 7 ) (one X 3 — ⁇ 71 ) ( Where — X 3 — is — SO— or — C (
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is an alkyl group substituted at the end with N (A 7 ) (one X 3 — A 71 ) ( Where — X 3 — indicates — SO—)
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2 — 5—t), the formula (2-5-c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), the formula (2-7) Its salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is terminally substituted with N (A 7 ) (one X 3 — A 71 )
  • An alkyl group (where A 7 is a hydrogen atom, -X 3 -represents SO 2), and the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2— 3),
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cyclobutyl group or a substituted cyclohexyl group
  • the formula ( 2 ) moiety described below is represented by formula ( 2 L), formula ( 2 2 ), formula ( 2 1 3 ), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t)
  • formula (2 6-c) or formula (2-7) A compound of the above formula 1 or a salt thereof represented by formula (2 6-c) or formula (2-7);
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position or a cyclohexyl group substituted at the 4-position.
  • formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2— 5) a compound of the above-mentioned 1. or a salt thereof represented by formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7);
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... is an ethylene group,
  • a 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position or a cyclohexyl group substituted at the 4-position, (2) part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... is an ethylene group, A 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position, and the formula (2) moiety described below is represented by the formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2 3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6 — 1), a compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6-c), or formula (2-7) or a salt thereof; 324.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclohexyl group substituted at the 4-position
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5 c) ), The formula (2-6 t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... is an ethylene group, and A 61 is substituted at the 3-position with a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, an alkylsulfo-amino group, or an acylamino group Or a cyclohexyl group substituted at the 4-position with a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, an alkylsulfo-amino group, or an acylamino group, and the moiety of the formula (2) described below is represented by the formula (2- 1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2-5-c) A compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, an alkylsulfoamino group, or an acylamino group at the 3-position.
  • This is a substituted cyclobutyl group, and the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4) c), formula (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), or formula (2-7).
  • formula (2-7 Or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, an alkylsulfolumino group, or an acylamino group at the 4-position.
  • Substituted cyclohexyl group, the formula (2) part described later is represented by formula (2-1), formula (2-2)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... is an ethylene group, A 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position with a hydroxyl group, or cyclohexyl substituted at the 4-position with a hydroxyl group.
  • the formula (2) part described later is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula (2-7) A compound or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position with a hydroxyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-1), formula (2— 2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2 6- t), Compound of the above formula 1 or a salt thereof represented by formula (2-6-c) or formula (2-7): 330.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclohexyl group substituted at the 4-position with a hydroxyl group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2 2), formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c), Or a compound of the above formula 1 or a salt thereof represented by the formula (2-7); [0095] 331.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is A cyclobutyl group substituted with an amino group at the 3-position, or a cyclohexyl group substituted with a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, or an acylamino group at the 4-position
  • the formula (2) moiety described below is represented by the formula ( twenty one) Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2 5- c), Formula (2— 6-t), the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-6-c), or formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position with an amino group, and the formula (2) moiety described below Formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c) the compound represented by the formula (2 6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclohexyl group substituted at the 4-position with an amino group, and is represented by the following formula (2)
  • the parts are formula (2-1), formula (2 2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2— 5 c) the compound represented by the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ... is an ethylene group
  • a 61 is a cyclobutyl group substituted with an alkylamino group at the 3-position, or a hydroxyl group, amino group, alkylamino group at the 4-position, Or a cyclohexyl group substituted with an acylamino group, and the formula (2) portion described later is represented by the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t) , Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5- c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-c), or Formula (2-7 Or a salt thereof of the above-mentioned 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ... 2 is an ethylene group
  • ⁇ ⁇ ⁇ 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position with an alkylamino group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclohexyl group substituted at the 4-position with an alkylamino group, which is represented by the formula (2 ) Part is formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula ( 2-5 c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the compound of the above-mentioned 1. represented by the formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclobutyl group substituted with an acylamino group at the 3-position, or a hydroxyl group, amino group, alkyl at the 4-position It is a cyclohexyl group substituted with an amino group or an acylamino group, and the later-described formula (2) part is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 — 4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2-5-c), formula (2-6-t), formula (2-6-c), or formula The compound of the above-mentioned 1. represented by (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 61 is a cyclobutyl group substituted at the 3-position with an acylamino group, and the formula (2) moiety described below Formula (2-1), Formula (2-2), Formula (2-3), Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5 t), Formula (2-5 c) the compound represented by the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is 4-position is a cyclohexyl group substituted by Ashiruamino group, the formula (2) below
  • the part is the formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2-5 t), formula (2 — 5 c), the formula (2-6-t), the formula (2-6-c), or the compound represented by the formula (2-7), or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aryl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-7) Or a salt thereof of the above-mentioned 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted aryl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula ( 2-7) above-mentioned compound of 1. or 340. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted aryl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula ( 2-1 of the above-mentioned compound represented by 1) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is an alkyl group substituted with Ariru group, said Ariru group a heterocyclic group, a hydroxyl group, is Harogeni spoon Alkoxy group, alkylenedioxy group, amino group, alkylamino group, alkylamino group substituted with a hydroxyl group, (alkylamino group substituted with a hydroxyl group), (alkylamino) group substituted with an alkyl group Or a compound thereof or a salt thereof, wherein the moiety represented by the following formula (2), which may be substituted with a group or an alkylsulfo-lumino group, is represented by the formula (2-1) or the formula (2-7): 347.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 has been substituted with Ariru group, said Ariru groups hydroxyl, alkoxy, alkylenedioxy O carboxymethyl
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-1) or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a hydroxyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-2) ), The formula (2-4 t), or the compound of the above formula (2-4 c) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • an alkyl group der the Alpha 61 is substituted with one hydroxy group is, equation (2) portions which will be described later formula ( 2-2.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • an alkyl group der the Alpha 61 is substituted with two hydroxy groups is, equation (2) portions which will be described later formula ( 2-2.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an amino group or an alkyl group substituted with an alkylamino group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 , And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with two amino groups, or an alkyl group substituted with two alkylamino groups
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an amino group (the alkyl group is substituted with one or more hydroxyl groups) )
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with an amino group (the alkyl group is substituted with one or more hydroxyl groups)
  • an alkyl group substituted with an alkylamino group (the alkyl group is substituted with one or more hydroxyl groups)
  • the formula (2) moiety described below is represented by formula (2-2) or formula (2 — 4 t), or the compound of the above 1. or 3 58. or a salt thereof represented by the formula (2-4 c);
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with (an alkylamino group substituted with a hydroxyl group).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a pentyl group substituted with an amino group or a pentyl group substituted with an alkylamino group
  • (2) The compound of the above 1. or 358. or a salt thereof, wherein the moiety is represented by the formula (2-2);
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a butyl group substituted with an amino group, or a butyl group substituted with an alkylamino group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • the formula (2) below moiety has the formula (2 2 ), The compound represented by the formula ( 2 t ), or the formula ( 2 c), or a salt thereof; 371.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • a 7 is not a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • a compound of the above 1. or 370. which is an alkyl group, and a part of the formula (2) described later is represented by the formula (2-2), the formula (2-4 t), or the formula (2-4 c); Its salt;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • a 71 is an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkylamino group
  • a 7 An alkyl group substituted with a cyano group, wherein the formula
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • the formula (2) part described later is represented by the formula (2-2), formula (2-4 t), or formula (2-4 c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2 2), formula (2-4 t), or formula (2-4 c)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 71 is an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, An alkyl group substituted with an alkylamino group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, an alkyl group substituted with an acylamino group, an aryl group, or an aromatic heterocyclic group; (2-2), the compound represented by the formula (2-4 t), or the formula (2-4 c) or the salt of the above 1. or 370.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 71 is an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group An alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, an alkyl group substituted with an acylamino group, an aryl group, or an aromatic heterocyclic group
  • a 7 is a hydrogen atom, A compound of the above 1. or 370. or a salt thereof, wherein the formula (2) moiety described below is represented by formula (2-2
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • An alkyl group substituted with an amino group, an aryl group, or an aromatic heterocyclic group, and the later-described formula (2) moiety is represented by the formula (2-2), formula (2-4 t), or formula (2— 4)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is a cycloalkyl group, formula (2) unit content formula below (2-2), the formula ( 2-4 t), or the compound of the above-mentioned 1. represented by formula (2-4 c) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a substituted cycloalkyl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-2), The compound represented by the formula (2-4 t) or the formula (2-4 c) 1. or 390. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 And R 8 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkyl group substituted with an amino group, or a cycloalkyl group substituted with an alkylamino group
  • the following formula (2) is expressed by the formula (2 2), formula (2-4 t), or formula (2-4 c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • a cycloalkyl group der the Alpha 61 has been substituted with a hydroxy group is, equation (2) portions which will be described later formulas (2- 2) the compound represented by the formula (2-4 t) or the formula (2-4 c), the above-mentioned 1., 390. or 392. or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and R 8 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a cycloalkyl group substituted with an alkylcarbo-amino group
  • the later-described formula (2) moiety is represented by the formula (2-2), formula (2-4 t), or formula (2-4 c) 1., 390 or 392
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is a 4- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing one or more heteroatoms.
  • the following formula (2) part is expressed by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2-4 t), formula (2-4 c), formula (2— 5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is one of the non-aromatic heterocyclic group of 4 to 8-membered containing hetero atoms, or a substituted
  • a non-aromatic heterocyclic group represented by formula (2) which is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), or formula (2-7) A compound or a salt thereof according to 1. or 400. above;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is, one nitrogen atom (said nitrogen atom may be substituted by an alkyl group), an oxygen
  • a 5- to 8-membered saturated non-aromatic heterocyclic group containing an atom or a sulfur atom, and the later-described formula (2) moiety is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2— 3) or the compound of the above-mentioned 1., 400. or 402. represented by formula (2-7) or a salt thereof; 405.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is, one nitrogen atom (the nitrogen atom of the alkyl carbo - group, Arirukarubo - group, alkylsulfonyl -Lu group or arylsulfo
  • a 4- to 8-membered saturated non-aromatic heterocyclic group, which is substituted with an alkyl group, and the formula (2) portion described below is represented by the formula (2-1) and formula (2-2)
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 is, two hetero atoms (nitrogen atom to the is substituted at alkyl group, even )) Is a 6- to 8-membered saturated non-aromatic heterocyclic group
  • the formula (2) portion described later is represented by formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3) , Formula (2-4 t), Formula (2-4 c), Formula (2-5-t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), Formula (2-6-6) c) or the compound of the above-mentioned 1. or 400. represented by formula (2-7) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • Alpha 61 has been substituted with Ariru group, also said Ariru group substituted with a lower alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and R 8 are all hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 61 is an alkyl group substituted with a substituted aryl group
  • the formula (2) portion described below is represented by the formula ( 2-1 of the above-mentioned compound represented by 1) or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • an alkyl group Alpha 61 has been substituted with Ariru group, also said Ariru group substituted with a lower alkyl group
  • a compound of the above-mentioned 1. or 410. or a salt thereof, wherein the formula (2) moiety described later is represented by the formula (2-1);
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 5 and all R 8 is a hydrogen atom
  • chi ⁇ ⁇ ⁇ chi 2 is ethylene group
  • an alkyl group Alpha 61 has been substituted with Ariru group, also said Ariru group substituted with a lower alkyl group
  • Example 1 241, 1-242, 1-299, 1-571, 1-572, or 1-629, any of the foregoing compounds of 1., 410. or 414. or salts thereof;
  • Another aspect of the present invention provides a medicament comprising the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention.
  • the above-mentioned medicine has a phosphate inhibitory effect on the myosin control light chain.
  • a disease related to cell contraction a disease related to cell shape change, a disease related to cell migration
  • the amount of myosin-regulated light chain phosphate contained in a cell containing the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient A pharmaceutical agent that reduces cell shrinkage, a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and having a cell contraction inhibitory activity, the above general formula (1) Or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a drug having a cell shape change regulating action, a compound represented by the above general formula (1) or A physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a pharmaceutical agent having an activity of inhibiting cell migration, a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient A drug having a cell release inhibitory action, a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and having a cell aggregation inhibitory action, the above general formula ( A compound represented by 1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and having
  • a myosin-controlled light chain phosphate inhibitor containing a compound represented by formula (1) or a salt thereof, and a Rho / Rho kinase pathway inhibitor containing a compound represented by formula (1) or a salt thereof Provided by the present invention.
  • a medicament comprising a combination of the compound represented by formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof and a concomitant drug is also provided by the present invention.
  • Drugs based on the above combinations include, for example, diseases related to cell contraction, diseases related to cell shape change, diseases related to cell migration, diseases related to cell release, and diseases related to cell aggregation. It is useful as a medicine for prevention and Z or treatment of diseases related to apoptosis of Z or cells. More specifically, it includes a combination of a compound represented by formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof and a concomitant drug, and is used for prevention and Z or treatment of diseases related to cell contraction.
  • a pharmaceutical comprising a combination of a compound represented by formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof and a concomitant drug, and used for the prevention and Z or treatment of a disease associated with cell shape change
  • a pharmaceutical comprising a combination of a compound represented by formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof and a concomitant drug, and used for the prevention and Z or treatment of diseases associated with cell migration;
  • a pharmaceutical used for the prevention and Z or treatment of diseases associated with cell release including a combination of a compound represented by Or a physiologically acceptable salt thereof
  • the present invention also provides a medicament for use in the prevention and z or treatment of diseases associated with cell apoptosis.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above medicament.
  • diseases related to cell contraction diseases related to cell morphological changes, diseases related to cell migration, diseases related to cell release, diseases related to cell aggregation and Z or cell apoptosis
  • a method comprising the step of administering Z or a therapeutically effective amount to a mammal, including a human, a method for reducing the amount of myosin-controlled light chain phosphate in a cell, represented by the above general formula (1)
  • a method comprising a step of administering an effective amount of a compound or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal including a human, a method for inhibiting cell contraction, which is represented by the above general formula (1).
  • a method comprising the step of administering an effective amount of a compound or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal, including a human, or a method for regulating cell morphological changes, which is represented by the general formula (1) above.
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of a compound or a physiologically acceptable salt thereof, a method for inhibiting cell migration, which is represented by the above general formula (1)
  • An effective amount of a compound or physiologically acceptable salt thereof A method comprising a step of administering to a mammal, a method of inhibiting cell release, wherein an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof is administered to mammals including humans
  • a method comprising a step of administering to an animal, a method of inhibiting cell aggregation, wherein an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof is a mammal including human
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method comprising the step of administering and a method of inhibiting the Rho I Rho kinase pathway, comprising an effective amount of a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof, including humans
  • a method comprising the step of administering to a mammal is provided. It is.
  • the invention's effect [0124]
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has a myosin-regulated light chain phosphate inhibitory activity.
  • Related diseases diseases related to migration of various cells, diseases related to release of various cells, diseases related to aggregation of various cells, diseases related to apoptosis of various cells, gene expression abnormalities of various cells It is useful as an active ingredient of medicine for prevention and Z or treatment of diseases.
  • the alkyl group is preferably a straight- or branched-chain alkyl group! /,
  • a lower alkyl group includes a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group. And butyl group, tert-butyl group, pentyl group, 2-methylbutyl group, hexyl group and the like.
  • R 2 ,
  • Cycloalkyl is a saturated alicyclic hydrocarbon group, for example, monocyclic C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or cyclonol.
  • lower cycloalkyl examples include C cycloalkyl and the like.
  • aryl include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, for example, C aryl such as phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl.
  • phenol 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, among which 6-1 is preferred.
  • heterocyclic group includes, for example, 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 to 3) selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc., as the atoms constituting the ring system (ring atoms).
  • aromatic heterocyclic group examples include furyl, chael, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2 , 3 Oxadiazolyl, 1, 2, 4 Oxadiazolyl, 1, 3, 4 Oxadiazolyl, Frazanil, 1, 2, 3 Thiadia Zolinole, 1, 2, 4-Ochiadia Zolinole, 1, 3, 4-Ochiadiazolyl, 1, 2 , 3 triazolyl, 1, 2, 4 triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrajyl, triazinyl and the like, and 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups.
  • benzofural, isobenzofural, benzo [b] chael, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoxoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl , 1,2-Benzoisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazyl, naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, ⁇ -carbolinyl, j8-carbolynyl, ⁇ -carbolinyl, atari Phenoxazyl, phenothiazyl, indolizyl, piromouth [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazot [1, 5-a]
  • 8- to 12-membered aromatic condensation Heterocyclic group (preferably a heterocycle in which the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle group is condensed with a benzene ring, or the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle described above A heterocyclic ring in which two heterocycles having the same or different groups are fused, more preferably a heterocyclic ring in which a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is fused with a benzene ring).
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxylanyl, azetidinyl, oxetal, chetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochenyl, piperidinyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiobiranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazine 2 (1H) -oxotetrahydropyrimidyl, homopiperazyl, etc., 3 to 8 membered (preferably 5 to 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic Aliphatic heterocyclic group), etc., or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, etc.
  • Examples include non-aromatic heterocyclic groups in which some or all double bonds of the heterocyclic group are saturated.
  • R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, or an alkyl group.
  • An amino group or an arylamino group is mentioned.
  • the halogen atom herein include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • R 1 examples include a hydrogen atom, a chlorine atom, and a hydroxyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1 examples include a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, and an arylamine group.
  • R 5 and R 8 all are preferably hydrogen atoms. Further, regarding R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 , any three are preferably hydrogen atoms.
  • examples of the “alkyl group” include the aforementioned lower alkyl groups, and preferred examples include methyl and ethyl. Alternatively, it is preferable that one of R 8 is an alkyl group and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group, R 5 , R 6 , Alternatively, it is preferable that one of R 8 is an alkyl group and the other is a hydrogen atom.
  • R 8 is an alkenyl group and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group, R 5 , Or, among R 8 , it is preferred that one is a alkenyl group and the other is a hydrogen atom, and examples thereof are given.
  • an “alkyl group” includes, for example, ethur, 1- Propininole, 2 Propininole, 1 Butininore, 2 Butininore, 3 Butininore, 1 Pentinore, 2 Pentinore, 3 Pentinore, 4 Pentinore, 1—Hexinore, 2 Hexil, 3—Hexulol, C-alkyl groups such as 4-hexyl and 5-hexyl
  • Preferred examples include echul or 1-probule.
  • R 5 , R 6 , R or R 8 one preferable example is that one is an alkyl group and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group, R 5 , Or, among R 8 , one preferred example is an alkyl group and the other is a hydrogen atom.
  • examples of the “alkoxy group” include C, such as methoxy, ethoxy, 1 propoxy, isopropoxy, 1 butoxy, isobutoxy, and tbutoxy.
  • R 5 , R 6 , R 7 , or R 8 is preferably an alkoxy group and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group, R 5 , R 6 , Alternatively, it is preferable that one of R 8 is an alkoxy group and the other is a hydrogen atom.
  • examples of the “alkylamino group” include a mono-lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group.
  • the mono-lower alkylamino group includes, for example, monomono-C 1 -alkyl such as methylamidoethylamino and propylamino.
  • R 8 one preferred example is an alkylamino group and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 5 it is preferable that one is an alkylamino group and the other is a hydrogen atom, for example
  • the “aryl amino group” is an amino group substituted by an aryl group, and examples thereof include a monoarylamino group and a diarylamino group. Further, examples of the aryl group in the aryl amino group include the above-mentioned groups, and phenylamino is a preferable example.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 one is preferably an arylamino group and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is It is a hydroxyl group, and among R 5 , R 6 , R or R 8 , one is preferably an arylamino group and the other is a hydrogen atom, and examples thereof are given.
  • R 2 , Or R 4 may be the same or different hydrogen atom, or a lower alkyl group is preferred, and a hydrogen atom or a methyl group is preferred.
  • a U , A 2 , or A 21 is more preferably a hydrogen atom that may be the same or different, or a hydrogen atom that is preferably a lower alkyl group, or a methyl group.
  • all of these substituents are hydrogen atoms, and it is also preferable that any one of these substituents is a methyl group and all the remaining substituents are hydrogen atoms.
  • Y is-CH (A 3 )-,-CH (A 3 ) -C (A 4 ) (A 41 )-,-CH (A 3 )-C (A 4 ) (A 41 )-C (A 5 ) (A 51 ) represents one or a single bond, but — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) One and — CH (A 3 ) -C (A 4 ) (A 41 ) — In the case of C (A 5 ) (A 51 ) —, it is bonded to N (nitrogen atom) that is bonded to —CH (A 3 ) —force X 2 .
  • Y is preferably —CH (A 3 ) —, —CH (A 3 ) —C (A 4 ) (A 41 ) ⁇ , or a single bond.
  • a 3 is more preferably a hydrogen atom or a hydrogen atom that preferably represents a lower alkyl group.
  • a 3 is preferably a lower alkyl group.
  • a particularly preferred example is a methyl group or an ethyl group.
  • Each of A 4 and A preferably independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Preferred examples are both hydrogen atoms.
  • a or A 41 either one is a hydrogen atom and the other is preferably a lower alkyl group.
  • a 4 or A ′′ is preferably a lower alkyl group which may be the same or different.
  • Preferred examples of the lower alkyl group for A 4 or A 41 include a methyl group or an ethyl group. Groups.
  • a 5 and A 51 are each independently preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, and preferably a hydrogen atom. Further, as A 5 or A 51 , either one is preferably a hydrogen atom and the other is preferably a lower alkyl group. Furthermore, A 5 or A 51 is preferably a lower alkyl group which may be the same or different. Preferable examples of the lower alkyl group for A 5 or A 51 include a methyl group or an ethyl group.
  • Z represents a hydroxyl group or N (A 6 ) (A 61 ).
  • Z is preferably a hydroxyl group. It is also preferable that Z is N (A 6 ) (A 61 ).
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • a 61 was substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group, an alkyl group substituted with a carboxyl group, or a cyano group
  • a hydrogen atom, a lower alkyl group, Ariru substituted lower ⁇ alkyl group include a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, lower alkyl group substituted with Shiano group, a hydroxyl group A lower alkyl group substituted with a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group An alkyl group, a lower alkyl group substituted with an alkylaminocarboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkylaminocarboxyl group, a lower alkyl group substituted with an arylaminocarboxoxy group, Substituted with a lower alkyl group substituted with a mercapto group, a lower alkyl group substituted with a mercapto
  • a 61 is preferably a hydrogen atom.
  • a 61 is preferably a lower alkyl group, and the lower alkyl group is particularly preferably a methyl group or an ethyl group. Any of these, or a combination of the two forces, is also a preferred example.
  • a 61 is preferably a lower alkyl group substituted with an aryl group.
  • the lower alkyl group substituted with a aryl group includes a C aralkyl group and the like.
  • benzyl group and a 2-ferroethyl group include a benzyl group and a 2-ferroethyl group. Particularly preferred is a benzyl group. These groups include a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, an alkyl group substituted with a carboxyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a hydroxyl group, and an optionally halogenated alkoxy group.
  • 1 to 4 of these groups on the aryl ring may be substituted, preferably one or two, and two or more substituted.
  • each substituent is independent and may be the same or different.
  • the substitution positions of these substituents are the 2-position, 3-position, 4-position, 5-position, or 6-position. Or the 4-position is preferred, and the 3-position or the 4-position is preferred.
  • the 2-position is (2-position, 3-position), (2-position, 4-position), ( (2nd, 5th), (3rd, 4th), or (3rd, 5th) is particularly preferred (3rd, 4th) or (3rd, 5th).
  • a lower alkyl group is preferable, and a methyl group or an ethyl group is particularly preferable.
  • a halogen atom is also preferred, and a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is particularly exemplified.
  • a lower alkyl group substituted with a halogen atom is also preferred.
  • lower alkyl group substituted with a halogen atom for example, 1 to 5
  • a lower alkyl group having one halogen atom for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.
  • Specific examples include chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl
  • 2 Examples include bromoethyl, 2,2,2 trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, and the like.
  • An alkyl group substituted with a carboxyl group is also preferred as a substituent of the “lower alkyl group substituted with an aryl group”.
  • the lower alkyl group substituted with one (1) carboxy group examples include carboxymethyl, 2 carboxyethyl, 3-carboxypropyl, and the like.
  • an aryl group is also preferable.
  • “Areel” it is as described above.
  • a heterocyclic group is also preferable.
  • the “heterocyclic group” include an aromatic heterocyclic group and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) as described above.
  • aromatic heterocyclic group examples include “saturated or unsaturated” which is preferably a 5- or 6-membered heterocyclic group such as furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, and triazolyl.
  • non-aromatic heterocyclic group is preferably a 5- to 6-membered heterocyclic group such as pyrrolidyl, morpholinyl, piperidyl, piperazyl and the like.
  • a hydroxyl group is also preferable.
  • the substituent of the "lower alkyl group substituted with an aryl group” is preferably an alkoxy group which may be halogenated! / Particularly preferably 1 to 5 halogen atoms (for example, a fluorine atom, A lower alkoxy group which may have a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom (for example, a C alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.) ) Etc. are mentioned as preferred examples,
  • methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n butoxy, 4, 4, 4 trifanoleobutoxy, isobutoxy, sec butoxy, pentyloxy, or Hexyloxy and the like can be mentioned.
  • an alkylenedioxy group is also preferable, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • an alkyl group substituted with an alkoxy carbo group is also preferable, and the number of substitution of the alkoxy carbo yl is one or two.
  • a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy carbo yl group is particularly preferred, such as methoxy carbo yl methyl, 2- (methoxy carbo) ethyl, 3 (methoxy carbo ) Propyl, ethoxycarboromethyl, 2 (ethoxycarbole) ethyl, or 3- (ethoxycarboro) propyl.
  • a nitro group is also preferable.
  • an amino group is also preferable.
  • an alkylamino group is also preferable.
  • alkylamino group for example, a mono-lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group Is mentioned.
  • mono-lower alkylamino groups include meso And mono-c-alkylamino groups such as tyramino and propylamino-containing propylamino.
  • di-lower alkylamino group examples include di-C alkylamino groups such as dimethylamino-containing ethylamino. "Lower alkyl substituted with aryl group
  • Preferred examples of the substituent of the “ru group” include an alkyl group substituted with a hydroxyl group, and particularly preferred examples of a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group include hydroxymethyl, 2-hydroxychetchinole, 3 hydroxypropyl, Examples thereof include 2-hydroxypropyl and 4-hydroxybutyl.
  • a substituent of the “lower alkyl group substituted with an aryl group” an alkylamino group substituted with a hydroxyl group is also preferred.
  • Alkylamino group substituted with a hydroxyl group refers to an amino group substituted with one or two alkyl groups substituted with a hydroxyl group, but one or two substituted with a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • Particular preferred amino groups include 2— (2 hydroxyethyl) amide 3— (3 hydroxypropyl) amide 2 — (3 hydroxypropyl) amide 4 1 (4-hydroxybutyl) amide. Examples thereof include di (2-hydroxyethyl) amid or bis (3-hydroxypropyl) amino.
  • alkyl (alkyl) amino group substituted with a hydroxyl group is also preferred! /.
  • “Alkyl (alkyl) amino group substituted with a hydroxyl group” means an alkyl group substituted with a hydroxyl group and an amino group substituted with an alkyl group one by one, but a lower alkyl group and a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • Specific examples of amino groups that are substituted one by one are (2-hydroxyethyl) (methyl) -containing (4-hydroxybutyl) (methyl) amido (2-hydroxyethyl) (ethyl).
  • Examples include amino-containing (3-hydroxypropyl) (ethyl) amino, (2-hydroxypropyl) (ethyl) amino-containing, (4-hydroxybutynole) (ethinole) amino, and the like.
  • an alkyl carbo amino group is also preferable, and a lower alkyl carbo amino group is particularly preferable.
  • an amino group substituted with an alkyl carbo group is also preferable.
  • “(Alkyl) amino group substituted with alkyl carbo” means “alkyl carbo” and alkyl Specific examples in which an amino group substituted one by one with an alkyl group and one amino group substituted one by one with a lower alkyl carbonyl group and a lower alkyl group are particularly preferred include acetyl (methyl) amido Propiol (methyl) amibutyryl (methyl) ami acetyl ethyl amiami propionyl (ethyl) ami or butyryl (ethyl) amino, C alkyl
  • an alkylsulfoamino group is also preferred, and a lower alkylsulfonylamino group is particularly preferred. Examples thereof include pill sulfo-lamino or isopropyl sulfo-lamino.
  • an arylsulfo-amino group is also preferable.
  • aryl in the “aryl sulfo-lumino” is as described above, and as a specific example of the aryl sulfo-lumino, 1-naphthyl sulfo-lumino or 2-naphthyl sulfo-lumino or the like is preferable.
  • phenolsulfo-amino is preferred.
  • a 61 is also preferably an alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group.
  • the “alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group” is preferably a lower alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group is as described above, and specific examples of the “alkyl group substituted with the aromatic heterocyclic group” include 2-furylmethyl, 3 furylmethyl, 2 phenylmethyl, 3 Chenylmethyl, 2 pyrrolylmethyl, 3 pyrrolylmethyl and the like.
  • a 61 is also preferably a lower alkyl group substituted with a carboxyl group.
  • one or more lpoxyl groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferred, for example, carboxymethyl, 2 carboxyethyl, 3 carboxypropyl, or 4 carboxybutyl. Is a preferred example. In particular, carboxymethyl or 2-carboxyethyl is preferred. Any of these forces or a combination of any two are preferred and are given as examples.
  • a 61 is also preferably a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • one or more cyan groups may be substituted, but a lower alkyl group usually substituted by one is preferred.
  • cyanomethyl, 2-cyanooethyl, 3-cyanoopropyl, or 4-sianobutyl is preferred, and examples thereof are mentioned.
  • a 61 is also preferably a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • one or more hydroxyl groups may be substituted, but usually one lower alkyl group is preferred, for example, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, or 4-hydroxybutyl.
  • a preferred example is given.
  • 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl is preferable. Any of these, or a combination of any two, is also a preferred example.
  • Also preferred are lower alkyl groups substituted with two hydroxyl groups.
  • the A 61 also preferably a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group! / ⁇ .
  • the lower alkoxy group include linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • a methoxy group, or an ethoxy group is preferable.
  • the lower alkoxy group may be substituted one or more, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferred, for example, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, 3-ethoxypropyl, or 4-Methoxybutyl is a preferred example.
  • 2-methoxyethyl or 3-methoxypropyl is preferable. Any of these, or any combination of the two, is preferred U, for example.
  • a 61 is also preferably a lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group.
  • substituted alkoxy group include a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, and an alkoxy group substituted with an acylthio group.
  • One or two of these groups may be independently substituted with respect to the alkoxy group, but usually one is preferably substituted.
  • lower alkyl group substituted by a substituted alkoxy group a lower alkyl group substituted by an alkoxy group substituted by a hydroxyl group can be cited as a preferred example. Specifically, 2- (2-hydride) Loxyethoxy) ethyl, 2- (3-hydroxypropoxy) ethyl, 3- (2-hydroxy) And ethoxy) propyl or 3- (3-hydroxypropoxy) propyl.
  • preferred examples of the “lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group” include a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an alkoxy group.
  • Examples thereof include (2 ethoxyethoxy) propyl and 3- (3 ethoxypropoxy) propinole.
  • lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group examples include a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an amino group. Specifically, 2- (2 aminoethoxy ) Ethyl, 2- (3aminopropoxy) ethyl, 3- (2aminoethoxy) propyl, 3- (3aminopropoxy) propyl and the like.
  • the “lower alkyl group substituted by a substituted alkoxy group” is preferably a lower alkyl group substituted by an alkoxy group substituted by an alkylamino group.
  • alkylamino group examples thereof include a mono-lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group.
  • mono-lower alkylamino groups include mono-mono-C-alkyl groups such as methylamidoethylamino and propylamino.
  • di-lower alkylamino group examples include dimethylamino
  • di-C alkylamino groups such as jetylamino and the like. I.e.
  • lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with a killamino group examples include 2- (2 (methylamino) ethoxy) ethyl, 2- (3 (methylamino) propoxy) ethyl, 3- (2 (methylamino) ) Ethoxy) propyl, 3- (3 (methylamino) propoxy) propyl, 2- (2 (ethylamino) ethoxy) ethyl, 2- (3 (ethylamino) propoxy) ethyl, 3- (2 (ethylamino) ethoxy) propyl,
  • a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with a mono-lower alkylamino group such as 3- (3 (ethylamino) propoxy) propyl, or 2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl, 2 1- (3- (dimethylamino) propoxy) ethyl, 3- (2- (di
  • lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group examples include a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an acylamino group.
  • the “acylamino group” examples thereof include an alkylcarboamino group or an arylcarboamino group (wherein “alkyl” and “aryl” are as described above), and an alkylcarboamino group is particularly preferable. .
  • lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an acylamino group examples include 2- (2- (acetylamino) ethoxy) ethyl, 2- (3- (acetylamino) propoxy) ethyl, 3- (2 — (Acetylamino) ethoxy) propyl, 3 -— (3- (Acetylamino) propoxy) propyl, 2 -— (2- (propio-lamino) ethoxy) ethyl, 2 -— (3 -— (propio-lamino) propoxy) ethyl, 3 Examples include — (2- (propio-ramino) ethoxy) propyl, 3- (3- (propio-ramino) propoxy) propyl, and the like.
  • lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group examples include a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with a mercapto group.
  • 2- examples include 2-mercaptoethoxy) ethyl, 2- (3-mercaptopropoxy) ethyl, 3- (2-mercaptoethoxy) propyl, and 3- (3-mercaptopropoxy) propyl.
  • the “lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group” includes a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an alkylthio group.
  • alkylthio group in this case include lower Alkylthio is preferred, and is given as an example.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an alkylthio group include 2- (2- (methylthio) ethoxy) ethyl, 2- (3 — (Methylthio) propoxy) ethyl, 3- (2- (methylthio) ethoxy) propyl, 3- (3- (methylthio) propoxy) propyl, 2- (2- (ethylthio) ethoxy) Ethyl, 2- (3 (ethylthio) propoxy) ethyl, 3- (2 (ethylthio) ethoxy) propyl, 3- (3- (ethylthio) propoxy) propyl and the like.
  • lower alkyl group substituted with a substituted alkoxy group include a lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an acylyl group.
  • examples thereof include an alkylcarbothio group or an arylcarbothio group (herein, “alkyl” and “aryl” are as described above), and particularly preferably an alkylcarbothio group.
  • lower alkyl group substituted with an alkoxy group substituted with an acylthio group examples include 2- (2 (acetylylthio) ethoxy) ethyl, 2- (3 (acetylylthio) propoxy) ethyl, 3- (2 (Acetylthio) ethoxy) propyl, 3- (3 (Acetylthio) propoxy) propyl, 2- (2 (propio-thio) ethoxy) ethyl, 2- (3 (propio-thio) propoxy) ethyl, 3- (2 ( Propio-thio) ethoxy) propyl or 3 (3- (propio-thio) propoxy) propyl.
  • a 61 preferably also a lower alkyl group substituted with Amino groups.
  • One or more amino groups may be substituted, but lower alkyl groups that are usually substituted with one amino group are preferred.
  • lower alkyl groups that are usually substituted with one amino group are preferred.
  • 2-aminoethyl or 3-aminopropyl is preferred.
  • the “lower alkyl group substituted with an amino group” may be further substituted with a hydroxyl group.
  • the substituted hydroxyl group is usually one, and specific examples include 2 amino-3 hydroxypropyl, 3 amino-2 hydroxypropyl, 3 amino-4 hydroxybutyl and the like.
  • a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group is also preferred! / ⁇ .
  • the lower alkylamino group also includes a monoalkylamino group substituted with one or two lower alkyl groups, or a dialkylamino group. With respect to the dialkylamino group, each alkyl group may be the same or different. One or more amino groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted with one alkylamino group is preferred.
  • 2- (methylamino) ethyl, 2- (Dimethylamino) ethyl, 3- (methylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, 4 (methylamino) butyl, or 4- (dimethylamino) butyl is a preferred example.
  • 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 3 (methylamino) propyl, or 3 (dimethylamino) propyl is preferable.
  • the “lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group” may be further substituted with a hydroxyl group.
  • the number of hydroxyl groups to be substituted is usually one. Specifically, 2- (methylamino) 3 hydroxypropyl, 3 (methylamino) 2-hydroxypropyl, 3- (methylamino) -4 hydroxybutyl, 2- (dimethylamino) — Examples thereof include 3 hydroxypropyl, 3- (dimethylamino) 2 hydroxypropyl, and 3- (dimethylamino) 4 hydroxybutyl.
  • Aminokarubo - even lower alkyl group substituted with Le group At this time, one or more aminocarbo groups may be substituted, but usually one is substituted, and a lower alkyl group is preferred. For example, aminocarbomethyl or aminocarboethyl is preferred. Any of these, or a combination of any two of them, is also a preferred example.
  • a 61 is also preferably an alkyl group substituted with an alkylaminocarboxoxy group.
  • Specific examples thereof include 2 (methylaminocarboxoxy) ethyl, 2- (ethylaminocarboxoxy) ethyl, 2- (Propylaminocarboxoxy) ethyl, 2- (Isopropylaminocarboxoxy) ethyl, 3- (Methylaminocarboxoxy) propyl, 3 -— (Ethylaminocarboxyloxy) propyl, 3- (Propylaminocarbo- (Luoxy) propyl, 3- (isopropylaminocarboxoxy) propyl, 4 (methylaminocarboxoxy) butyl, 4 (ethylaminocarboxoxy) butyl, 4 (propylaminocarboxoxy) butyl Or 4- (isopropylaminocarbo-loxy) butyl and the like.
  • Examples are 2- (cyclopropylaminocarbo-loxy) ethyl, 2- (cyclobutylaminocarbo-loxy) ethyl, 2- (cyclopentylaminocarbo-loxy) ethyl, 2 (cyclohexylaminocarbo-loxy) Ethyl, 3 (cyclopropylaminocarboxoxy) propyl, 3— (cyclobutylaminocarboxoxy) propyl, 3- (cyclopentylaminocarboxoxy) propyl, 3— (cyclohexylaminocarboxyloxy) propyl, 4 (cyclopropylaminocarboxoxy) butyl, 4 (cyclobutylaminocarbonyloxy) butyl, 4 (cyclopentylaminocarbonyloxy) butyl, 4 (cyclohexylaminocarboxoxy) butyl, etc.
  • Preferable specific examples include 2 (phenylaminocarboxoxy) ethyl, 3- (phenylaminocarboxoxy) propyl, 4 (phenolaminocarboxoxy) butyl, and 5- (phenolaminocarboxoxy) pentyl. Is mentioned.
  • an alkyl group substituted with a mercapto group is also preferred, and a lower alkyl group substituted with a mercapto group is particularly preferred.
  • one or more mercapto groups may be substituted, but usually one substituted alkyl group is preferred, for example, 2-mercaptoethyl, 3-mercaptopropyl, 4-mercaptobutyl, or 5-mercaptopentyl. Are preferred. Any of these, or a combination of any two of them, is also a preferred example.
  • a lower alkyl group substituted with alkylthio O group gesture et favored alkyl group substituted with an alkylthio group is preferably the lower alkyl group is preferred, which is substituted with especially lower alkylthio group,. At this time, one or more alkylthio groups may be substituted, but usually one substituted alkyl group is preferred.
  • 2- (methylthio) ethyl, 2 (ethylthio) ethyl, 3 (methylthio) Propyl, 3 (ethylthio) propyl, 4 (methylthio) butyl, 4 (ethylthio) butyl, 5- (methylthio) pentyl, 5 (ethylthio) pentyl and the like are preferable.
  • One of these, or any two Combinations are also preferred and are given as examples.
  • a 61 is preferably an alkyl group substituted with an acylyl group, and more preferably a lower alkyl group substituted with an acylyl group, particularly a C alkanoylthio group.
  • acylyl group may be substituted, and it is possible to use a substituted alkyl group.
  • 2- (acetylylthio) ethyl, 2 (propio-thio) ethyl, 3 (Acetylthio) propyl, 3 (propiothio) propyl, 4 (acetylthio) butyl, 4 (propiothio) butyl, 5- (acetylthio) pentyl, 5- (propiothio) pentyl and the like are preferable.
  • These deviations or a combination of the two deviations are also preferred and are given as examples.
  • a 61 is also preferably a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl is as described above, and a lower cycloalkyl group is preferable.
  • a 61 also preferably a cycloalkyl group substituted.
  • a cycloalkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, an acylthio group, an alkylsulfoamino group, or the like is preferable.
  • These groups may be independently substituted with 1 to 2 groups with respect to the cycloalkyl group, but it is usually preferable to substitute 1 group.
  • a cycloalkyl group substituted with a hydroxyl group is a preferred example, specifically, 3-hydroxycyclobutyl, 3-hydroxycyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl and the like.
  • a cycloalkyl group substituted with an alkoxy group is preferred, and the power exemplified as this example.
  • an alkoxy group in this case a lower alkyloxy is exemplified as a preferred example, and a cycloalkyl group substituted with an alkoxy group.
  • cycloalkyl group substituted with an amino group is preferred, and examples thereof include powers such as 3-aminocyclobutyl, 3-aminocyclohexyl, and 4-aminocyclohexyl.
  • a preferable example is a cycloalkyl group substituted with an alkylamino group.
  • alkylamino group in this case include a mono-lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group.
  • Mono-lower alkylami examples of the group include mono-c-alkyl groups such as methylamidoethylamino and propylamino.
  • di-lower alkylamino group examples include dimethylamino
  • di-c alkylamino groups such as jetylamino and the like. I.e.
  • cycloalkyl group substituted with a killamino group examples include 3- (methylamino) cyclobutyl, 3- (methylamino) cyclohexyl, 4 (methylamino) cyclohexyl, 3- (ethylamino) cyclobutyl, 3- ( A cycloalkyl group substituted with a mono-lower alkylamino group such as ethylamino) cyclohexyl, or 4 (ethylamino) cyclohexyl, or 3- (dimethylamino) cyclobutyl, 3- (dimethylamino) cyclohexyl, 4 (dimethylamino) And a cycloalkyl group substituted with a di-lower alkylamino group such as cyclohexyl, 3- (jetylamino) cyclobutyl, 3- (jetylamino) cyclohexyl, or 4 (
  • acylamino group examples include an alkylcarbolamino group or an arylcarbolamino group (here “ “Alkyl” and “aryl” are as described above.), And an alkylcarbonylamino group is particularly preferable.
  • cycloalkyl group substituted with an acylamino group examples include 3- (acetylamino) cyclobutyl, 3- (acetylamino) cyclohexyl, 4 (acetylamino) cyclohexyl, 3- (propio-lamino) cyclobutyl, 3- (propio-ramino) cyclohexyl, or 4 (propio-ramino) cyclohexyl, 3- (butyrylamino) cyclobutyl, 3- (butyrylamino) cyclohexyl, 4- (butyrylamino) cyclohexyl, 3— (Isobutyrylamino) cyclobutyl, 3- (isobutyrylamino) cyclohexyl, or 4 (isobutyrylamino) cyclohexyl, and the like, particularly 3- (acetylylamino) cyclobutyl,
  • a cycloalkyl group substituted with a mercapto group is a preferred example. Specific examples include 3-mercaptocyclobutyl, 3-mercaptocyclohexyl, and 4-mercaptocyclohexyl. Further, a cycloalkyl group substituted with an alkylthio group is preferred, and the power exemplified as this example. As the alkylthio group in this case, lower alkylthio is exemplified as a preferred example.
  • cycloalkyl group substituted with a thio group examples include 3- (methylthio) cyclobutyl, 3- (methylthio) cyclohexyl, 4 (methylthio) cyclohexyl, 3- (ethylthio) cyclobutyl, 3 -(Ethylthio) cyclohexyl or 4 (Ethylthio) cyclohexyl.
  • a cycloalkyl group substituted with an acylyl group can be mentioned as a preferred example, and examples of the "acylthio group" in this case include an alkylcarbothio group or an arylcarbothio group (here In the formula, “alkyl” and “aryl” are as described above.), And an alkylcarbothio group is particularly preferable.
  • cycloalkyl group substituted with a acylthio group examples include 3- (acetylthio) cyclobutyl, 3- (acetylthio) cyclohexyl, 4- (acetylthio) cyclohexyl, 3 (propio-thio) cyclobutyl, 3- (propio-thio) cyclohexyl, or 4 (propio-thio) cyclohexyl, 3- (butyrylthio) cyclobutyl, 3- (butyrylthio) cyclohexyl, 4 (butyrylthio) cyclohexyl, 3- ( Isobutylylthio) cyclobutyl, 3- (isobutyrylthio) cyclohexyl, or 4- (isobutyrylthio) cyclohexyl, and the like.
  • Cyclohexyl is a preferred example.
  • a cycloalkyl group substituted with an alkylsulfoamino group is a preferred example.
  • the alkylsulfoamino group is preferably a lower alkylsulfoyl group, and examples thereof include an alkylsulfo group.
  • cycloalkyl group substituted with a -lamino group examples include 3- (methylsulfo-lamino) cyclobutyl, 3 (methylsulfo-lamino) cyclohexyl, 4 (methylsulfo-lamino) cyclohexyl, and 3- (ethylsulfo).
  • a 61 a strong rubamimidyl group may be mentioned as a preferred example.
  • a 61 is preferably a lower alkylcarbonyl group which is preferably an alkyl carbo yl group, specifically acetyl, propiol, butyryl, or isobutyryl.
  • a 61 is also preferably an aryl carbonate group.
  • “Areel” is as described above. It is.
  • Examples of the aryl carboyl group include phenol carboyl, 1 naphthyl carbonyl, 2-naphthyl carbo yl and the like.
  • a 61 is also preferably a non-aromatic heterocyclic group.
  • the non-aromatic heterocyclic group is as described above, but a 4- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group is preferred, particularly a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group is preferred. Take as an example.
  • the number of heteroatoms constituting a non-aromatic heterocyclic group is one or more, but a non-aromatic heterocyclic group which usually also comprises 1 to 2 heteronuclear atoms is preferred.
  • 3-azetidinyl 3-oxetanyl, 3-didyl, 3-pyrrolidinyl, 3-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrocenyl, 3-piperidinyl, 3-tetrahydrobiranyl, 3-tetrahydrothiobiranyl, Forces such as 4-piperidinyl, 4-tetrahydrobiral, 4-tetrahydrothiovir, 6-homopiperazine, etc.
  • 3-azetidur, 3-oxetal, 3-thietal, 3-pyrrolidyl , 3-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrocenyl, 3-piperidinyl, 3-tetrahydrovinanyl, 3-tetrahydrothiobiranyl, 4-piperidinyl, 4-tetrahydrobiranyl, 4-tetrahydrothiabilyl are particularly preferred. Better ,.
  • a 61 is also preferably a substituted non-aromatic heterocyclic group, which is composed of 1 to 2 nitrogen atoms.
  • the substituted non-aromatic heterocyclic group composed of 1 to 2 nitrogen atoms is preferably a 4- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group, particularly a 4- to 6-membered non-aromatic group.
  • a group heterocyclic group is a preferred example.
  • the non-aromatic heterocyclic group is a non-aromatic heterocyclic group composed of one nitrogen atom, it is preferably substituted for the nitrogen atom constituting the ring.
  • substituents examples include lower alkyl, lower alkylcarbonyl, aryl carbonate, lower alkyl sulfole, aryl reel, and the like, such as methyl, ethyl, propyl, acetyl, benzoyl, methanesulfol, and benzenesulfol. Particularly preferred examples include methyl, acetyl, and methanesulfonyl.
  • specific examples of the non-aromatic heterocyclic group composed of one nitrogen atom substituted with these groups include 3-azetidine-1-yl, 3-pyrrolidine-1-yl, and 3-piberidine.
  • Preferred examples include 1-yl and 4-piperidine 1-yl.
  • the alkylene moiety in the non-aromatic heterocyclic group contains one or more oxo groups.
  • one is substituted, for example, tetrahydropyrimidine 1 2 (1H) -one 1-5-yl, 1,3 dimethyl 1 tetrahydropyrimidine 1 2 (1H) 1
  • a preferred example is 5-yl.
  • end N (A 7) - alkyl group substituted with (-X 3 A 71) is also preferred.
  • a 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, or an alkylamino group.
  • a substituted alkyl group, an alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, an alkyl group substituted with an acylamino group, or an alkyl group substituted with a cyano group, A 71 and A 8 are each independently Substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, or an alkylamino group
  • a 7 is preferably a hydrogen atom.
  • a 7 includes an alkyl group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an alkylamino group, an alkyl group substituted with an alkylcarbol group, or cyan
  • An alkyl group substituted with a group is also preferred. Further, as these alkyl groups, lower alkyl groups are more preferred examples.
  • a lower alkyl group is mentioned as a preferred example, and methyl or ethyl is particularly preferred! /.
  • a preferred example of A 7 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • one or more hydroxyl groups may be substituted, but specific examples of lower alkyl groups that are usually substituted by 1 are preferably 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypropyl, 2 -Hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like are mentioned, and 2-hydroxyethyl or 3-hydroxyethyl is particularly preferred.
  • a preferable example of A 7 is a lower alkyl group substituted with an amino group.
  • one or more amino groups may be substituted.
  • one specific example of a lower alkyl group that is usually substituted is usually 2 aminoethyl, 3 aminopropyl, 2 amino group. Pill, 4 aminobutyl, etc. are mentioned, 2 aminoethyl or 3 aminoethyl is particularly preferred, and examples thereof are mentioned.
  • a 7 is preferably a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group.
  • the “lower alkylamino group” includes a monoalkylamino group substituted with one or two lower alkyl groups, or a dialkylamino group. With respect to the dialkylamino group, each alkyl group may be the same or different. It should be noted that one or more amino groups may be substituted, but a lower alkyl group that is usually substituted with one alkylamino group is preferred.
  • 2- (methylamino) ethyl, 2 (Dimethylamino) ethyl, 3 (methylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, 4 (methylamino) butyl, or 4 (dimethylamino) butyl are preferred examples, especially 2 (methylamino) ethyl or 3- (methylamino) Propyl is a preferred example.
  • a lower alkyl group substituted by an aminoamino group is also preferred.
  • one or more aminoamino groups may be substituted, but usually one lower alkyl group is preferred, for example, aminocarbonylmethyl, 2-aminocarboethyl, or 3-aminocarbo- Rupropyl is preferred, for example
  • a 7 is also preferably a lower alkyl group substituted with an acylamino group.
  • one or more acylamino groups may be substituted, but usually one lower alkyl group is preferred.
  • the “acylamino group” in this case include an alkyl carbo-lumino group or an aryl carbo-lumino group (herein, “alkyl” and “aryl” are as described above), and particularly preferably an alkyl carbo group.
  • -Lumino group is listed.
  • lower alkyl group substituted with an acylamino group examples include 2- (acetylamino) ethyl, 3- (acetylamino) propyl, 2- (propio-amino) ethyl, Or 3- (propio-lamino) propyl etc. are mentioned.
  • a 7 is also preferably a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • at least one cyano group may be substituted, but usually one is preferably substituted, and specific examples of the preferred lower alkyl group are cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 1-cyanoethyl, 3 Examples include cyanopropyl, 2-cyanoobutyl, and 4-cyanoobutyl. Particularly, cyanomethyl or 2-cyanooethyl is preferred, and examples thereof are mentioned.
  • a 61 is preferably an alkyl group substituted at the terminal with N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) (where X 3 — represents a carbonyl group).
  • a 71 is preferably a hydrogen atom, and examples thereof include A 71 .
  • a 71 is an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, or an alkylamino group.
  • An alkyl group substituted with an alkyl group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, or an alkyl group substituted with an acylamino group is preferred.
  • lower alkyl groups are more preferred examples.
  • a lower alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) is also preferred.
  • N (A 7) upon being replaced by, the N (A 7) (- A 71 - X 3) (- X 3 - A 71) is optionally substituted with one or more, usually 1 It is preferable that they are substituted.
  • a 71 is preferably a lower alkyl group, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert butyl or the like, and particularly methyl or ethyl is preferred.
  • these lower alkyl groups are halogen atoms (
  • fluorine atom chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.
  • specific examples include chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, triflic acid.
  • Trifluoromethyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoropropyl, or 4, 4, 4 trifluorobutyl are preferred, or 2, 2, 2 trifluoro Ethyl is more preferred, for example.
  • a lower alkyl group substituted with an aryl group (arylene is as described above) can also be mentioned as a preferred example.
  • aryl arylene is as described above
  • benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl, or 2- naphthylmethyl and the like, preferably benzyl, 2-Hue - Rue a chill like, these "Ariru ring" portion may be ⁇ be substituted with the same groups as a 61 described above.
  • a lower alkyl group substituted with a heterocyclic group (the heterocyclic group is as described above) can also be mentioned as a preferred example.
  • the heterocyclic group includes an “aromatic heterocyclic group”, or “Non-aromatic heterocyclic group” can be mentioned.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group in the “lower alkyl group substituted with a heterocyclic group” include 2-furylmethyl, 3 furylmethyl, 2 phenylmethyl, 3 phenylmethyl, 2 Examples include pyrrolylmethyl and 3-pyrrolylmethyl.
  • lower alkyl group substituted with a non-aromatic heterocyclic group examples include oxylanylmethyl, azetidylmethyl, pyrrole. Examples thereof include dinylmethyl, tetrahydrofurylmethyl, thiolanylmethyl, piperidylmethyl, tetrahydroviranylmethyl, morpholinylmethyl, thiomorpholinylmethyl, and piperazylmethyl.
  • a preferred example of A 71 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • one or more hydroxyl groups may be substituted, but specific examples of preferred lower alkyl groups that are usually substituted are 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypropyl, 2 hydroxypropyl, or 4 -Hydroxybutyl and the like are mentioned, and 2-hydroxyethyl or 3-hydroxyethyl is particularly preferable.
  • a 71 is also preferably a lower alkyl group substituted with an amino group.
  • one or more amino groups may be substituted, but specific examples in which a lower alkyl group which is usually substituted and usually 1 are preferred include 2 aminoethyl, 3 aminopropyl, 2 aminopropyl, Or 4-aminobutyl and the like, and 2-aminoethyl or 3-aminoethyl is particularly preferred, and is exemplified.
  • a 71 is preferably a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group.
  • the “lower alkylamino group” also includes a monoalkylamino group substituted with one or two lower alkyl groups, or a dialkylamino group.
  • each alkyl group may be the same or different. It should be noted that one or more amino groups may be substituted, but a lower alkyl group that is usually substituted with one alkylamino group is preferred.
  • 2- (methylamino) ethyl 2- Preferred examples include (dimethylamino) ethyl, 3- (methylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, 4 (methylamino) butyl, and 4 (dimethylamino) butyl, particularly 2 (methylamino) ethyl, or 3— (Methylamino) propyl is a preferred example.
  • a 71 is also preferably a lower alkyl group substituted with an alkoxy group.
  • the lower alkoxy group include linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • a methoxy group, or an ethoxy group is preferable.
  • One or more lower alkoxy groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferred, for example, 2-methoxytyl, 3-methoxypropyl, 2 ethoxyethyl, 3 ethoxypropyl, or 4-Methoxybutyl is a preferred example. In particular, 2-methoxyethyl or 3-methoxypropyl is preferred! /.
  • a 71 is preferably a lower alkyl group substituted with an acylamino group.
  • one or more acylamino groups may be substituted, but usually one lower alkyl group is preferred.
  • Examples of the “acylamino group” in this case include an alkylcarbonylamino group or an arylcarbonyl-amino group (herein, “alkyl” and “aryl” are as described above.) O
  • a 71 is also preferably a lower alkyl group substituted with an alkylcarbolumino group! / ⁇ .
  • one or more alkylcarbonylamino groups may be substituted, but specific examples of preferred lower alkyl groups are usually acetylaminomethyl, 2- (acetylamino) ethyl, 3- (Acetylamino) propyl, 4 (acetylamino) butyl, propio-aminomethyl, 2 (propio-lumino) ethyl, 3 (propio-lumino) propyl, 4 (propio-lumino) butyl and the like.
  • Arirukarubo - Ruamino lower alkyl group substituted with a group is also preferred.
  • one or more arylocarbolamino groups may be substituted, but specific examples of preferred lower alkyl groups are usually benzoylaminomethyl, 2- (benzoylamino) ethyl, 3 — (Benzylamino) propyl, 4- (benzoylamino) butyl and the like.
  • a 71 is also preferably a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl is as described above, and a lower cycloalkyl group is preferred. Particularly preferred are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • an aryl group is also preferable.
  • the aryl is as described above, and preferable examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • a 71 is also preferably an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group is as described above, and specific examples include 2-furyl, 3 furyl, 2 chael, 3 chael, 2 pyrrolyl, and 3 pyrrolyl.
  • a 7 and A 71 together form an alkylene group or an alkylene group substituted with an alkyl group to form a ring with N and —X 3 to which A 7 and A 71 are bonded. Is also preferable.
  • the alkyl group is preferably a lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group include methyl, Forces exemplified by ethyl Methyl is a more preferred example.
  • the ring formed by joining A 7 and A 71 together is preferably a 4- to 7-membered ring, and particularly a 4-, 5-, or 6-membered ring is a preferred example. .
  • a preferable example of A 8 is a hydrogen atom.
  • a 8 includes an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, and an alkylamino group.
  • an alkyl group substituted with an alkoxy group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, or an alkyl group substituted with an acylamino group is also preferred.
  • these alkyl groups lower alkyl groups are more preferred examples.
  • the A 8, preferred is a lower alkyl group, mentioned as examples, specifically methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, or tert-butyl and the like et al
  • preferred examples include methyl and ethyl.
  • a lower alkyl group substituted with an aryl group can also be mentioned as a preferred example.
  • they are benzyl, 2-phenylethyl and the like, and these “aryl rings” moiety may be substituted with the same group as A 61 described above.
  • a lower alkyl group substituted with a heterocyclic group (the heterocyclic group is as described above) can also be mentioned as a preferred example.
  • the heterocyclic group includes an “aromatic heterocyclic group”, or “Non-aromatic heterocyclic group” can be mentioned.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group in the “lower alkyl group substituted with a heterocyclic group” include 2-furylmethyl, 3 furylmethyl, 2 phenylmethyl, 3 phenylmethyl, 2 Examples include pyrrolylmethyl and 3-pyrrolylmethyl.
  • lower alkyl group substituted with a non-aromatic heterocyclic group examples include oxylanylmethyl, azetidylmethyl, pyrrole. Examples thereof include dinylmethyl, tetrahydrofurylmethyl, thiolanylmethyl, piperidylmethyl, tetrahydroviranylmethyl, morpholinylmethyl, thiomorpholinylmethyl, and piperazylmethyl.
  • a preferred example of A 8 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • one or more hydroxyl groups may be substituted, but specific examples of lower alkyl groups that are usually substituted one are 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2- Examples thereof include hydroxypropyl and 4-hydroxybutyl, and particularly preferable examples include 2-hydroxyethyl or 3-hydroxyethyl.
  • a preferred example of A 8 is a lower alkyl group substituted with an amino group.
  • one or more amino groups may be substituted.
  • one specific example of a lower alkyl group that is usually substituted is usually 2 aminoethyl, 3 aminopropyl, 2 amino group. Pill, 4 aminobutyl, etc. are mentioned, 2 aminoethyl or 3 aminoethyl is particularly preferred, and examples thereof are mentioned.
  • a 8 is also preferably a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group.
  • one or more lower alkylamino groups may be substituted, but usually one is substituted.
  • a lower alkyl group is preferred.
  • the “lower alkylamino group” includes a monoalkylamino group substituted with one or two lower alkyl groups, or a dialkylamino group. With respect to the dialkylamino group, each alkyl group may be the same or different.
  • one or more amino groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted with one alkylamino group is preferred.
  • 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl , 3 (methylamino) propyl, 3 (dimethylamino) propyl, 4 (methylamino) butyl, or 4 (dimethylamino) butyl are preferred examples, and 2 (methylamino) ethyl or 3 (methylamino) propyl is particularly preferred.
  • 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl , 3 (methylamino) propyl, 3 (dimethylamino) propyl, or 4 (dimethylamino) butyl are preferred examples, and 2 (methylamino) ethyl or 3 (methylamino) propyl is particularly preferred.
  • a 8 is also preferably a lower alkyl group substituted with an alkoxy group.
  • the lower alkoxy group include linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • a methoxy group, or an ethoxy group is preferable.
  • One or more lower alkoxy groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferred, for example, 2-methoxytyl, 3-methoxypropyl, 2 ethoxyethyl, 3 ethoxypropyl, or 4-Methoxybutyl is a preferred example. In particular, 2-methoxyethyl or 3-methoxypropyl is preferred! /.
  • a 8 is also preferably a lower alkyl group substituted with an acylamino group.
  • one or more acylamino groups may be substituted, but usually one lower alkyl group is preferred.
  • Examples of the “acylamino group” in this case include an alkylcarbonylamino group or an arylcarbonyl-amino group (herein, “alkyl” and “aryl” are as described above.) O
  • a 8 is also preferably a lower alkyl group substituted with an alkylcarbolumino group! /.
  • one or more alkylcarbo-amino groups may be substituted, but as specific examples in which one lower alkyl group is usually preferred, acetylaminomethyl, 2- (acetylamino) ethyl, Examples include 3- (acetylamino) propyl, 4 (acetylamino) butyl, propioolaminomethyl, 2 (propioluminamino) ethyl, 3 (propioluminamino) propyl, 4 (propioluminamino) butyl, and the like.
  • a 8 is also preferably a lower alkyl group substituted with an aryl carbo-amino group.
  • one or more arylocarbolamino groups may be substituted, but specific examples of preferred lower alkyl groups are usually benzoylaminomethyl, 2- (benzoylamino) ethyl, 3 — (Benzylamino) propyl, 4- (benzoylamino) butyl and the like.
  • a 8 is also preferably a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl is as described above, and a lower cycloalkyl group is preferred, and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobenzoyl, cyclohexyl, etc. are particularly preferred examples.
  • the A 8, Ariru group is also preferred. As described above for phenyl, 1 naphthyl, or
  • the A 8 arbitrarily be preferred aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group is as described above, and specific examples include 2-furyl,
  • a 71 and A 8 together form an aralkylene group, an aralkylene group, an aralkylene group, an aranolene group, an hanolylene group, or an aranolene group.
  • the above alkylene moiety may be substituted with an alkyl group.
  • the alkylene part preferably has an alkyl group, and the alkyl group is preferably a lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group include methyl and ethyl. The exemplified force methyl is a more preferred example.
  • the ring formed by combining A 71 and A 8 together to form an alkylene group is preferably a 4- to 7-membered ring, particularly any one of 4-, 5-, and 6-membered rings.
  • a 71 and a 8 and are together a connexion one alkylene one O alkylene one, single Al Killen NH Anorekiren one, or as Anorekiren N (Anorekinore) ring Anorekiren first and the Doconnection formed as a preferably example, U, which is preferably a 6- or 7-membered ring.
  • a 7 and A 71 are joined together to form a ring, it is preferable that A 71 and A 8 are not joined together to form a ring.
  • a 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and, and A 5 and A 1 In any one or more combinations selected, each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered ring. It is particularly preferable to form a 6-membered ring. It is particularly preferred that there is one ring formed by a combination of one or more of the above.
  • the ring is preferably a carbon nuclear atom except for the N atom to which A 3 is bonded. Furthermore, when a ring is formed at A 6 and A 1 , A 6 and A 2 , or A 6 and A 3 , or A 2 and A 3 , A 11 and A 21 are A hydrogen atom is preferred, and the ring is particularly preferably a saturated ring.
  • each of A 2 and A 3 is when Y is one CH (A 3 ) -C (A 4 ) (A 41 ) and Z is one N (A 6 ) (A 61 ), each of A 2 and A 3
  • a preferred example is when the groups are bonded together to form a 6-membered ring.
  • general formula (2) which is a partial structure in general formula (1):
  • an example of a ring formed by the above combination is one of the following: Structures containing 5-membered or 6-membered rings, ie, formula (2-1), formula (2-2), formula (2-3), formula (2 4 t), formula (2-4 c), formula Examples include structures represented by (2-5 t), formula (2-5 c), formula (2-6 t), formula (2-6-c), and formula (2-7).
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 61 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, or an aromatic heterocyclic group.
  • a 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyl group.
  • a 71 and A 8 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with an aryl group, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, or a hydroxyl group.
  • Substituted alkyl groups alkyl groups substituted with amino groups, alkyl groups substituted with alkylamino groups, alkyl groups substituted with alkoxy groups, alkyl groups substituted with acylamino groups, cycloalkyl groups, aryl groups Or an aromatic heterocyclic group
  • a 7 and A 71 together form an alkylene group or an alkylene group substituted with an alkyl group to form a ring, or A 71 and A 8 together
  • An alkylene group, -ananolene O ananolylene, an ananolene, NH ananylene, or an alkylene N (alkyl) alkylene may form a ring (provided that the alkylene moiety may be substituted by an alkyl group). Good).
  • the leftmost single bond in each formula is connected to N (nitrogen atom) bonded to X 2 in general formula (1).
  • formula (2-4 t), formula (2-5 t), and formula (2-6 t) are trans at the bond in the cyclohexane ring, and formula (2-4 c), Equations (2-5 c) and (2-6 c) are cis-type.
  • the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4 t), the formula (2-4 c), and the formula (2-7) are preferable, and the formula (2-1), Formula (2-2), formula (2-4 t), and formula (2-7) are particularly preferable. Any one of these, or a combination of any two, can be cited as a preferred example.
  • Preferred examples of A 6 and A 61 are as described above.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) may have one or more asymmetric centers, and stereoisomers such as optical enantiomers or diastereoisomers based on such asymmetric centers. May exist. Pure forms of stereoisomers, any mixture of stereoisomers, racemic bodies and the like are all within the scope of the present invention. In addition, when the compound of the present invention has an olefinic double bond or a cyclic structure, two or more stereoisomers may exist, but any stereoisomer or pure form may exist. Any mixture of stereoisomers is included within the scope of the present invention. Further, the compound of the present invention represented by the formula (1) may exist as a tautomer, but the existence of the tautomer is obvious to those skilled in the art. Are also included within the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention may exist as a salt.
  • the form of the salt is not particularly limited, but generally an acid addition salt is formed, or a base addition salt may be formed depending on the type of substituent.
  • Physiologically acceptable salt types are well known to those skilled in the art, for example, as described in Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 19 (1977)!
  • acid addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, sulfates, hydrosulfates, and other mineral salts, phosphates, hydrogen phosphates, acetates, Trifluoroacetate, Dalconate, Lactate, Salicylate, Cuenate, Tartrate, Ascorbate, Succinate, Maleate, Fumarate, Formate, Benzoate, Methanesulfonate , Ethane sulfonate, benzene sulfonate, and organic acid salts such as ⁇ -toluene sulfonate.
  • suitable pharmaceutically acceptable base addition salts include, for example, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, lithium salt, calcium salt, aluminum salt, zinc salt Mention may be made of metal salts such as salts, or organic amine salts such as ethanolamine.
  • the method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited. (Manufacturing method 1)
  • the compound represented by the general formula (1) has the following formula (A)
  • R 8 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, or an arylamino group;
  • ⁇ ⁇ 2 is —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —, —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —CH (R 4 ) —, —C (R 2
  • R 2 , And R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • AA U , A and A 21 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • Y is CH (A 3 ) —, — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) —, — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) — C (
  • a 3 , A 4 , A 41 , A 5 , or A 51 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group;
  • Z A represents —OCPG 1 ), —OH, one N (A 6 ) (PG 2 ), 1 NH (A 6 ), 1 N (A 6 ) (A 62 ), or 1 N (A 6 ) (A 63 );
  • PG 1 represents a hydroxyl protecting group
  • PG 2 represents an amino protecting group
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an alkylamino group, or an alkyl substituted with an aminoamino group.
  • a 71 and A 8 are each independently an alkyl group substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group.
  • An alkyl group substituted with a heterocyclic group an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an alkylamino group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, an acylamino group A substituted alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aromatic heterocyclic group, or A 7 and A 71 together with an alkylene group, Or the force of forming an alkylene group substituted with an alkyl group to form a ring, or A 71 and A 8 together are an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group, or an alkylene-N (alkyl) group.
  • An alkylene may form a ring (provided that the alkylene moiety may be substituted by an alkyl group!);
  • a 63 represents an alkyl group having a terminal substituted with NH (A 7 ).
  • PG 3 represents a protecting group for a carboxyl group
  • PG 4 represents a protecting group for a mercapto group
  • the compound power represented by “Good” can also be produced by removing the protecting group (Step 1-1).
  • the PG 1 group is a group capable of protecting a hydroxyl group, and does not react in reactions other than the deprotection step in this production process, and can be easily removed.
  • it is preferably a trialkylsilyl group such as tert-butyldimethylsilyl group (TBDMS group), an acyl group such as acetyl group, a benzyl group (Bn group), or a tetrahydrobiranyl group.
  • TDMS group tert-butyldimethylsilyl group
  • Bn group benzyl group
  • THP group tetrahydrobiranyl group
  • the PG 2 group is a group that can protect the amino group, and is not particularly limited as long as it does not react to any reaction other than the deprotection step in this production process and can be easily removed.
  • a tert-butoxycarbol group Boc group
  • a benzyloxycarbonyl group Cbz group
  • a benzyl group Bn group
  • a phthaloyl group or a trimethyl group.
  • Particularly preferred is a Boc group, a Cbz group, or a Bn group.
  • PG 3 is a group that can protect a carboxyl group, and is not particularly reactive as long as it does not react in reactions other than the deprotection step in this production process and can be easily removed.
  • an alkyl group can be mentioned, and specifically, for example, a tert-butyl group is preferable.
  • the PG 4 group is a group capable of protecting a mercapto group, and does not react in reactions other than the deprotection step in this production process, and can be easily removed.
  • an acyl group such as a acetyl group (Ac group), a benzyl group (Bn group), a trifluoromethyl group, a methoxymethyl group, or a tetrahydrobiranyl group (THP group), and particularly preferred. May be Ac group or THP group.
  • a method for producing compound (1) by derivatizing a compound of formula (A) when PG 1 represents a Bn group is described in the known hydrogenation method. It can be carried out using the reduction conditions with potassium. Examples thereof include a method carried out in an ether solvent such as alcohol, ethyl acetate, or 1,4 dioxane, or a mixed solvent thereof. Examples of the catalyst include palladium on carbon. The reaction is carried out at 0 to 80 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • acid decomposition can be mentioned.
  • the acid include mineral acids, and specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, with hydrochloric acid being preferred.
  • the amount of the acid used is preferably 1 to L00 times molar amount.
  • the solvent include water, alcohols, ether solvents such as 1,4 dioxane, or a mixed solvent thereof. The reaction is preferably carried out at room temperature and in the reflux temperature range of the solvent.
  • the method of producing compound (1) by decompromising the compound force of formula (A) when PG 2 represents a Boc group can be carried out under known acidic conditions.
  • the solvent used in the reaction include no solvent, an ether solvent such as water, alcohol, acetonitrile, or 1,4 dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • the acid a mineral acid or an organic acid can be used, and specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, etc., preferably hydrochloric acid.
  • the amount of the acid used is preferably 1 to L00 times the molar amount of the compound of the formula (A).
  • the reaction is preferably carried out in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • it can be de-Bocated using trifluoroacetic acid.
  • a method of using trifluoroacetic acid alone or a mixed solvent system with water or dichloromethane can be used.
  • the reaction is 0-100
  • the method is performed at a temperature range of ° C, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the amount of trifluoroacetic acid to be used is preferably 1 to L00 times moles of the compound of the formula (A).
  • PG 2 represents a Cbz group or a Bn group
  • the method of producing compound (1) by decompromising (or de-Bning) the compound of formula (A) is a known hydrogen method. It can be carried out using the reduction conditions by addition. Examples thereof include a method carried out in an ether solvent such as alcohol, ethyl acetate or 1,4 dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • the catalyst include noradium-carbon.
  • the reaction is carried out at 0 to: LOO ° C, preferably 10 to 80 ° C.
  • the method of producing the compound (1) by detert-butylating the compound of formula (A) when PG 3 represents a tert-butyl group can be carried out by known acid decomposition.
  • the acid include mineral acids, and specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or phosphoric acid, and hydrochloric acid is preferred.
  • the amount of acid used it is preferable to use 1-: LOO-fold molar amount.
  • the solvent used in the reaction include water, alcohols, ether solvents such as 1,4 dioxane, and mixed solvents thereof, and 1,4 dioxane is preferable.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature within the solvent reflux temperature range.
  • the production of the compound (1) by deacylating the compound of the formula (A) when PG 4 represents an Ac group is carried out by a known decomposition method using alkaline water or ammonia water. It can be carried out.
  • alkali include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide and the like, and sodium hydroxide is preferable.
  • concentration of alkaline water include 0.001 to 5 regulations, preferably 0.05 to 3 regulations.
  • the concentration of aqueous ammonia is exemplified as a preferred example of 1 to 30%.
  • Examples of the solvent used in the reaction include water, an ether solvent such as alcohol, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of water and methanol.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 0 ° C within the reflux temperature range of the solvent.
  • the compound (1) can be prepared by dehydrating THP to produce compound (1) by using an aqueous silver nitrate solution (for example, GF Holland, LA Cohen, J. Am. Chem). Soc., 80, 3765 (1958)), or hydrobromic acid (eg, K. Hammerstrom, W. Lunkenheimer, H. Zahn, Makromol. Ch em., 41, 133 (1970) And the like, for example).
  • an aqueous silver nitrate solution for example, GF Holland, LA Cohen, J. Am. Chem). Soc., 80, 3765 (1958)
  • hydrobromic acid eg, K. Hammerstrom, W. Lunkenheimer, H. Zahn, Makromol. Ch em., 41, 133 (1970) And the like, for example.
  • the compound of formula (A) is represented by the following formula (A-1):
  • X 2 represents CH (R 2 ) —CH (R 3 ) — or —CH (R 2 ) —CH (R 3 ) —CH (R 4 ) —], and Equation (A—2):
  • the compound of the formula (A-2) can be produced by dehydrogenating the compound of the formula (A-1) in an inert solvent (step 1-1-1).
  • a palladium catalyst such as 5% noradium-carbon, 10% palladium carbon, or palladium black, or sulfur is preferable.
  • the inert solvent include xylene, mesitylene, toluene and the like, preferably xylene.
  • the reaction temperature is 60 ° C or higher, preferably 120 to 150 ° C.
  • R 5 , R 6 which are substituents on the aromatic ring of the compound of formula (1)
  • R 8 depending on the type, for example, electrophilic substitution reaction such as halogenation and nitration, followed by conversion to an amino group by reduction of a to group, halogen atom or hydroxyl group of an amino group, etc.
  • electrophilic substitution reaction such as halogenation and nitration
  • Incorporated by appropriately combining known reactions such as conversion of halogen atoms to alkyl groups, alkenyl groups, aryl groups, amino groups, alkylamino groups, arylamino groups, hydroxyl groups, alkoxy groups, etc. be able to. A specific method will be described later.
  • the compound of the above formula (Aa) can be produced, for example, as follows. That is, in the compound of the formula (A—a), the following formula (A—a—1) corresponding to the case where Z a in the formula (A—a) is ⁇ N (A 6 ) (PG 2 ) :
  • the compound of formula (A—a) has the formula (A— The following formula (A— a— 2) corresponding to the case where Z a in — NH (A 6 ) is: [formula R 8 is as defined above, and z e is
  • the deprotection step performed when preparing the compound of the formula (A-a-2) from the compound of the formula (A-a-1) is the usual deprotection reaction as described above for the PG 2 group. Is available.
  • W is not particularly limited as long as it is a leaving group, and examples thereof include a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group, preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and methanesulfoxy group.
  • Group, or p-toluenesulfo-loxy group particularly preferably a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and particularly preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • Z a is - N (A 6)
  • a 62) a is the formula the conditions in the reaction for preparing the compound of (A- a) is as follows. That is, the reaction is usually carried out in the presence of a base, but potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydroxide, which are preferred for inorganic bases, are exemplified. Strength Particularly preferred is potassium carbonate.
  • the compound represented by A 62 —W is 1 times as much as the compound of the above formula (A—a—2). It is particularly preferable to use at least 2 mol: 2 to LO times mole.
  • Reaction solvents include water, alcohol solvents such as methanol and ethanol, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, sulfolane, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, acetone, 2
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone sulfolane, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, acetone
  • an inert solvent such as butanone or dimethylsulfoxide nitrile alone or a mixed solvent thereof can be used, but water, dimethylformamide, or acetone is preferred.
  • the reaction temperature is, for example, 10 ° C or higher, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours or longer, preferably 2 to 10 hours.
  • a 6 and A 63 are The compound of the same meaning as described above includes, for example, a compound of the formula (A — a— 2) and a compound represented by A 63 — W [wherein A 63 and W are as defined above] Can be produced by reacting (Step 1 2-2-1). This step is exemplified by using A 63 —W instead of A 62 —W in Step 1-2-2 above.
  • Z a is —N (A 6 ) (A 62 ), and A 62 is N (A 7 ) (—X 3 — A 71 )
  • — X 3 is a carbole a group, a 7 and a 71, the a is a synonymous, however, a 7 and a 7 1 and are together a connexion alkylene group, or a alkylene group substituted with an alkyl group to form a ring
  • the compound of formula (A—a) which is an alkyl group substituted with It can be produced by reacting the compound of the formula (Ab) obtained as described above with an Asylum reagent corresponding to the target compound to be produced as appropriate (steps 1 to 3).
  • Examples of the acylating reagent include carboxylic acid chlorides, carboxylic acid anhydrides, carboxylic acid active esters, and carboxylic acids.
  • Examples of the acetylating reagent include acetyl chloride, hydroacetic acid, acetic acid active ester, and acetic acid.
  • Examples of the carboxylic acid active esters include rubonic acid succinimide, carboxylic acid imidazole, carboxylic acid 4-trifluoroester, and carboxylic acid pentafluorophenol ester.
  • the acylating reagent is preferably used in an amount of usually 1-fold mol or more with respect to the compound of the above-mentioned formula (Ab), and particularly preferably 1.1-: L0-fold mol.
  • carboxylic acid When carboxylic acid is used directly as an acylating reagent, it is usually preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating condensing agent.
  • a dehydrating condensing agent examples include N, N dicyclohexylcarbodiimide, N, N diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), 2-iodine iodide and 1-methylpyridinol.
  • 2- (1H-benzotriazole 1-yl) -1,1,3,3-tetramethylthio-tetrafluoroborate (TBTU), benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phospho-um Xafluorophosphate Art (BOP), 2— (1H Benzotriazole 1-yl) 1, 1, 3, 3—Tetramethyl sulfamate (HBTU), O— ( N succinate) 1,1,1,3,3-tetramethyl-mu-tetrafluoroborate (TSTU), benzotriazole 1-yloxy trispyrrolidinophospho-hexafluorophosphato PyBOP), bromotrispyrrolidinophospho-hexafluorophosphatate (PyBrOP), tetramethylformamide dihexafluorophosphate (TFFH), iodide 2-chloro Examples include 1-methylpyridyl, 2,2-dipyridyl disulfide monophenylphosphin
  • acylation reactions can be performed using 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), 4-nitrophenol (HONp), pentafluorophenol Presence of additives such as (HOPfp)
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HSu N-hydroxysuccinimide
  • HONp 4-nitrophenol
  • pentafluorophenol Presence of additives such as (HOPfp)
  • the amount of the additive used is usually from 0.01 to: LO times more preferably 0.1 to 5 times the mol of the compound of the formula (Ab). It is.
  • these acylation reactions can be performed with organic compounds such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine, 4 dimethylaminopyridine, and 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undecene.
  • organic compounds such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine, 4 dimethylaminopyridine, and 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undecene.
  • Preferable examples include carrying out in the presence of an inorganic base such as tertiary amine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is usually 0.01 to 10 times by mole or more, particularly preferably 0.1 to 5 times by mole, relative to the compound of the formula (AB).
  • Reaction solvents include water, alcohol solvents such as tert-butanol, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, dichloromethane, chlorophenol.
  • alcohol solvents such as tert-butanol, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, dichloromethane, chlorophenol.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, sulfolane nitronitrile or the like may be used alone, or a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is, for example, 10 ° C or higher, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours or longer, preferably 2 to 10 hours.
  • a 62 is "an alkyl group substituted with N (A 7 ) (-X 3 -A 71 ) [wherein -X 3- represents a carbonyl group]"
  • a compound of formula (A—a) in which A 7 and A 71 together form an alkyl group or an alkylene group substituted with an alkyl group to form a ring
  • the above-mentioned step 1 Similar to 2-2, for example, “A compound of formula (A—b) that is a hydrogen atom of A 7 ” obtained above is used as a raw material, and (PG 3 ) 0— X 3 — A 72 [
  • PG 3 is as defined above, X 3 is a carbo group, A 72 is an alkyl group substituted at the end with a leaving group (the alkyl group is substituted with another alkyl group).
  • Z a is —N (A 6 ) (A 62 ), and A 62 is N (A 7 ) (—X 3 — A 71 ) [wherein — X 3 is —SO—, and A and A 71 have the same meaning as described above, provided that A 7 and A 71 are
  • the compound of the formula (A—a), which is an alkyl group substituted with an aryl group)] is the target compound to be produced in the presence of a base. It can be produced by appropriately reacting with the corresponding sulfone ligature reagent by a known method (Step 1-2-5).
  • sulfone candy reagent examples include sulfonyl chloride and sulfonic acid anhydride, and sulfonic acid anhydride is particularly preferable.
  • Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undecu7en, and carbonic acid.
  • Preferable examples include inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, or sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is usually from 0.01 to: L0 mol or more is particularly preferable, and 0.1 to 5 mol is particularly preferable.
  • Reaction solvents include water, alcohol solvents such as tert-butanol, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, dichlorometa
  • An inert solvent such as ethylene, chloroform, benzene, toluene, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, sulfolane, or acetonitrile can be used alone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 10 ° C. or higher, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours or longer, preferably 2 to 10 hours.
  • Z a is - and N (A 6) (A 62 ), and A 62 is terminally N (A 7) (- X 3 - A 71)
  • a 7 and A 71 are as defined above, provided that A 7 and A 71 together represent an alkylene.
  • acylation reactions were performed using triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine, 4 dimethylaminopyridine, 1,8 diazabicyclo [5.
  • Preferred examples include organic tertiary amines such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
  • the amount of base used is usually from 0.01 to: L0 times mol or more, particularly preferably from 0.1 to 5 times mol of the compound of formula (Ab). .
  • Reaction solvents include N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethyl
  • An inert solvent such as sulfoxide, sulfolane, or acetonitrile is used alone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 10 ° C. or higher, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours or longer, preferably 2 to 10 hours.
  • the target product can be produced by reacting the active ester prepared as described above with an alcohol or amine corresponding to the target compound to be produced, under the same conditions as described above. it can.
  • the compound of the formula (Aa) which is an alkyl group substituted with N—alkyl (alkylene) -alkylene-to form a ring] is derived from the compound of the formula (Ab) above.
  • 1,1'-carbodiimidazole used in steps 1-2-6 and 1-2-7, 1, 1'-thiocarbonyldiimidazole was used to induce the active ester, It can be prepared by reacting under the same conditions as the amine corresponding to the target compound as appropriate (Step 1-2-8).
  • Z a is --N (A 6 ) (A 62 ), and A 62 is ⁇ substituted with an alkyl group substituted at the terminal with an alkylaminocarboxoxy group, or a cycloalkylaminocarboxoxy group.
  • the compound of the formula (Aa) which is an alkyl group substituted by an alkyl group or an arylaminocarbo-loxy group ” is a compound of the formula (A—a) wherein Z a is an alkyl group substituted by a hydroxyl group.
  • a compound of the formula (A-a) in which Z a is an alkyl group substituted with a hydroxyl group is added to chloroformate 4-trophenyl, carbonate 4-trophenol, or 1,1′-carbonyldiethyl. It can be produced by reacting an alkylamine, cycloalkylamine, or arylamine corresponding to the target compound to be produced, after conversion to an active ester by reacting with a reagent such as imidazole (Step 1- 2-9)
  • a reagent such as imidazole
  • R 71, and R 81 are each independently a hydrogen atom, or a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine MotoHara child, etc.) and a compound represented by a] (R 6 is (Corresponding to the compound of the formula (A—a-1)) in which R 7 is R 71 and R 8 is R 81 (step 1-3).
  • Preferred examples of the inert solvent include N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is 10 ° C to 120 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • steps 1-5 [Wherein Y, AA U , AA 21 , Z B , and X ⁇ X 2 are as defined above] are obtained (steps 1-5).
  • the reaction is carried out in the presence of 1 to 3 moles of triethylamine and 1 to 50% by weight of palladium carbon catalyst in a methanol solvent at 10 ° C to 80 ° C under a hydrogen atmosphere of normal pressure to 3 atmospheres.
  • the method of performing is mentioned as a preferable example.
  • known literature eg Kucznierz, R., Dickhaut, J, Leinert, H., V on Der Saal, W., Synth. Commun., 29, 1617 (1999); Ping Chen, Bio organic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1345 (2003)).
  • the compound of the formula (Ai) obtained as described above can be obtained by, for example, the known diazo-Sand meyer reaction (for example, Denny, William., Et al, J. Med. Chem., 2002, 740; Kulka, J. Am. Chem. Soc., 75, 3597 (1953) etc.), and the following formula (Aj):
  • R 62 is a halogen atom
  • the compounds of the formula (A-g) and the compounds of the formula (A-j) obtained as described above can be obtained by known Suzuki-Miyaura reaction (alkyl group, alkenyl group) using a palladium catalyst or a nickel catalyst. Kirchhoff, JH; Netherton, MR; Hills, ID; Fu, GCJ Am. Chem. Soc. 124, 13662 (2002) 3 ⁇ 4i), Negishi SJ ⁇ (T / V ⁇ / V group; Dai, C. Fu, GCJ Am. Chem. Soc. 123, 2719 (2001)), 3 116 reaction (alkenyl group; Carreno, MC; Mahugo, R. H—SJJ Org. Chem.
  • the compound of the above formula (Ad) can be produced as follows.
  • a compound of formula (A—d) in which Z a is —N (A 6 ) (A 62 ) is such that Z a in formula (A—d) is N (A 6 ) (PG 2 ).
  • Step 17-1 [Where Y, And ⁇ 1 — ⁇ 2 are as defined above] (which is part of the compound of formula (1)) (step 17-1), and this compound and ⁇ 62 — W [wherein ⁇ 62 has the same meaning as described above, and W represents a leaving group. It can be produced by reacting with a compound represented by the formula (Step 1-7-2). As Step 1-7-1, the same method as Step 1-2-2 above can be applied as Step 1-2-2 and Step 1-7-2.
  • Y, AA U , AA 21 , RR 5 , Z D , and X 1 — X 2 are as defined above] include, for example, a compound of the formula (A—d— 1), It can be produced by reacting with a compound represented by A 63 —W [wherein A 63 and W are as defined above] (Step 1-7—2-1). This step can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1-2-2-1.
  • Z A is —N (A 6 ) (A 62 ), and A 62 is N (A 7 ) ( ⁇ X 3 -A 71 ) can be produced, for example, by the same method as in Step 1-2-3 to 1-2-8 (Steps 1-7-3 to 17-7, respectively). ).
  • a further Z a is one N (A 6) (A 62 ), and A 62 is terminated alkylamino carboxyalkyl - alkyl substituted by Ruokishi group - Ruoki-substituted alkyl group with a group, cycloalkylamino carboxyalkyl Or a compound of formula (Ad) which is an alkyl group substituted with an arylaminocarbo-loxy group is a compound of formula (Ad) wherein Z a is an alkyl group substituted with a hydroxyl group. From the compound, for example, it can be produced in the same manner as in the above-mentioned Step 1 2-9 (Step 1-7-9).
  • R u and R 51 are a hydrogen atom, or each independently, a hydrogen atom, or It can be produced by subjecting the compound represented by [indicating one of halogen atoms] to the aforementioned “coupling method using a catalyst”.
  • a compound of the formula (A—c—1) in which R U and R 51 are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group is a compound of the formula (A—k).
  • it can also be produced by hydrolyzing a compound in which R u and R 51 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom in a mineral acid (Steps 1-8).
  • mineral acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or perchloric acid, and hydrochloric acid is a preferred example.
  • the reaction temperature is -10 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 120 ° C.
  • the compound of the above formula (A—c) is a part of the formula (A—k), and in this case, R U , and R 51 represents a hydrogen atom.
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom, and can be produced by cyclization of the compound represented by (Step 1). 9).
  • the cyclization may be carried out in the presence of a phosphorus reagent and a azoich compound, or in the presence of a base, alkyl chloride chloride, aryl chloride sulfone, alkyl sulfonic anhydride, or aryl sulfonic acid.
  • a base alkyl chloride chloride, aryl chloride sulfone, alkyl sulfonic anhydride, or aryl sulfonic acid.
  • Examples include a method of reacting with an anhydride, and preferably a method of cyclization in an inert solvent in the presence of a phosphorus reagent and an azo compound (for example, Tsunoda et al. Chemistry Letters, 539 (1994) or Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)).
  • Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, toluene, or dichloromethane, and preferably tetrahydrofuran.
  • Examples of the phosphorus reagent include triphenylphosphine and tri (n-butyl) phosphine.
  • Examples of the azo compound include jetyl azodicarboxylate, di (iso-propyl) azodicarboxylate, or 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide).
  • the phosphorus reagent and the azo compound may be the same or different with respect to the compound of the formula (B) and may be used in an amount of 1 mol or more, preferably 2 to 4 mol.
  • the reaction temperature is 10 ° C or higher, preferably about 0 to 60 ° C.
  • boron reagents include dicyclohexenoleborane, disiaminoreborane, texinolevorane, force teconololeborane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN) dimer, or 9-BBN monomer.
  • the exemplified force 9-BBN dimer or 9-BBN monomer is preferably used in an amount of usually 1 mol or more, preferably 2 to 5 mol.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran, which is exemplified by ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxan.
  • the reaction temperature is 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is 2 hours or more, preferably 10 to 20 hours.
  • the power exemplified by 30% aqueous hydrogen peroxide, sodium peroxoborate, N-methylmorpholine N-oxide, or triethylamine N-oxide is preferable 30% Examples thereof include hydrogen peroxide water, sodium peroxoborate, and 1 mol or more, preferably 2 to 20 mol.
  • the reaction time is from 0.25 to: LO time, preferably from 0.5 to 4 hours.
  • the alkali to be hydrolyzed under alkaline conditions is exemplified by an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution.
  • LO time preferably from 0.5 to 4 hours.
  • the alkali to be hydrolyzed under alkaline conditions is exemplified by an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution.
  • LOO times mole preferably 3 to 20 times mole is used, and the reaction time is 2 hours or more, preferably 2 to 4 hours.
  • the broken bond represents a single bond or a double bond
  • a u , A 21 , A 41 , and A 51 are as defined above;
  • Y a is an oxygen atom
  • a 11 is a hydrogen atom
  • a 21 , A 41 , and A 51 are as defined above;
  • a 5 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A 1 , A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 and A 5 and A 1 are excluded if the combination does not exist]. Step 1-11).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • ethers such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, benzene, toluene, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, or acetic acid alone, or an appropriate combination thereof
  • the compound of the formula (c) can be produced by reacting a reducing agent in the mixed solvent.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride triacetate, borane monotetrahydrofuran complex, borane monopyridine complex, borane.
  • Examples thereof include metal hydride reducing agents such as monotriethylamine complex, borane dimethylsulfide complex, lithium triethylborohydride, and preferably sodium borohydride sodium borohydride.
  • the reducing agent is used in an amount of 0.5 times mol or more, preferably 1 to 20 times mol for the compound of formula (D).
  • the reaction temperature is 0 ° C or higher, preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour or longer, preferably 0.3 to 48 hours.
  • a preferable example is a method in which the reduction is carried out by a known method in the presence of a platinum group catalyst such as noradium-carbon, palladium hydroxide, acid platinum, platinum black or the like in a hydrogen gas atmosphere.
  • a platinum group catalyst such as noradium-carbon, palladium hydroxide, acid platinum, platinum black or the like in a hydrogen gas atmosphere.
  • the compound of formula (D) is: i) the following formula (F a):
  • R 12 and R 52 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom (salt Or a chlorine atom, preferably a chlorine atom, and X is as defined above].
  • Step 1-12-1 In the production of the compound of the formula (D) (step 1-12-1) from the compound of the formula (F—a) and the compound of the formula (D) (from the compound of the formula (F—b) ( In the production of Step 1 12-2), a known reduction reaction of a nitro group can be used. This reduction is preferably performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include alcohols, ethers, and esters such as esters. Preferred examples include esters, and particularly preferred examples include ethyl acetate.
  • An example of the reducing reagent is a method using a tin (divalent) reagent.
  • tin (divalent) reagent examples include salt stannic acid or hydrates thereof.
  • the reaction temperature is -20 ° C or higher, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction is exemplified by 2 hours or more, preferably 4 to 15 hours.
  • halogenated reagent It can be produced by halogenating a compound of [wherein X is as defined above] with a halogen reagent (Step 1-13).
  • halogenated reagents include phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxybromide, phosphorus tribromide, or phosphorus pentabromide, and phosphorus oxychloride is a preferred example.
  • the halogenated reagent is preferably used in an amount of 0.1-fold mol or more with respect to the compound of the formula (Fc).
  • the solvent examples include a method performed in the absence of a solvent or in an inert solvent, and preferably no solvent, or dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, or toluene may be used as the solvent. Illustrated. The reaction is preferably performed at room temperature or higher.
  • the compound of formula (Fc) can be produced by acidifying the compound of formula (Fa).
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium perborate, 3-chloroperbenzoic acid, ruthenium trichloride, or dimethyldioxysilane, preferably 3-chloroperbenzoic acid. Is mentioned. These oxidizing agents are preferably used in an amount of 0.1-fold mol or more with respect to the compound of formula (Fa), and more preferably 1-20-fold mol.
  • solvents include acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, formonitrile, acetone, fluorotrichloromethane, benzene, 1,4 dioxane, or tert-butanol, water, or these A mixed solvent may be mentioned, and black mouth form is preferred.
  • the compound of the formula (F—a) includes a known 4-bromo-5-troisoquinoline (Reference Example 1) and the following formula (G):
  • tin compound of the formula (G) can be produced by reacting with a tin compound (Steps 1-15).
  • tin compound of the formula (G) include those sold or known in the literature (for example, Seyferth et al. Chem. Ind., 402 (1959), J. Amer. Chem. Soc., 361 (1962), See also Amer. Chem. Soc., 51 5 (1957)).
  • the amount of the tin compound used is exemplified by 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound of formula (E).
  • the first reaction condition is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) as a catalyst and 2, 6 di (tert-butyl) 4 talesol (BHT) as a polymerization inhibitor in toluene or an ether solvent.
  • BHT 2, 6 di (tert-butyl) 4 talesol
  • the amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) used with respect to 4-bromo-5--troisoquinoline is 0.001 mol or more, preferably 0.01 to 0.2 mol, and BHT The amount used is 0.001 times monore or more, preferably 0.005-0.01 times monoreaction.
  • the preferred reaction temperature for toluene or 1,4 dioxane as the solvent is 10 ° C or higher. Preferably, 80 to 120 ° C is exemplified.

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Abstract

　ミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する作用を有する下記の式（１）［式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基などを示し；Ｘ1…Ｘ2は－ＣＨ（Ｒ2）－ＣＨ（Ｒ3）－、－ＣＨ（Ｒ2）－ＣＨ（Ｒ3）－ＣＨ（Ｒ4）－、－Ｃ（Ｒ2）＝Ｃ（Ｒ3）－、又は－Ｃ（Ｒ2）＝Ｃ（Ｒ3）－ＣＨ（Ｒ4）－を示し（Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水素原子又はアルキル基を示す）；Ａ1、Ａ11、Ａ2、及びＡ21は水素原子又はアルキル基を示し；Ｙは、－ＣＨ（Ａ3）－、－ＣＨ（Ａ3）－Ｃ（Ａ4）（Ａ41）－、－ＣＨ（Ａ3）－Ｃ（Ａ4）（Ａ41）－Ｃ（Ａ5）（Ａ51）－、又は単結合（Ａ3、Ａ4、Ａ41、Ａ5、又はＡ51は水素原子又はアルキル基を示す）を示し；Ｚは水酸基又は－Ｎ（Ａ6）（Ａ61）（Ａ6は水素原子又はアルキル基を示し、Ａ61は水素原子、アルキル基、又は置換アルキル基などを示す）を示す］で表される新規な化合物又はその塩。

Description

明 細 書
含窒素 3環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規な含窒素 3環化合物又はその塩、及び含窒素 3環化合物又はその 塩を有効成分として含む医薬に関する。
背景技術
[0002] 細胞の運動には収縮、遊走、放出、凝集などがあるが、これら細胞運動にはミオシ ン制御軽鎖のリン酸ィ匕が重要である。ミオシン制御軽鎖とは、温血動物の平滑筋細 胞及び、例えば好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンを 構成する分子量約 20KDaのサブユニットのことである（Barany, K., et. al., Biochemis try of smooth muscle contraction, pp.21- 35, 1996)。温血動物の平滑筋細胞及び、 例えば好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンは分子量 約 200KDaのミオシン重鎖サブユニット、分子量約 20KDaのミオシン制御軽鎖サブュ ニット及び分子量約 17KDaのミオシン構成軽鎖サブユニットより構成されている。ミオ シン制御軽鎖はミオシン軽鎖リン酸化酵素（Myosin light chain kinase)により主にリン 酸ィ匕されミオシン重鎖サブユニットに存在するミオシン ATPase活性を上昇させる (Bar any, M., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction, pp.321- 339, 1996)。
[0003] ミオシン ATPase活性が上昇した活性化ミオシンはァクチンとの相互作用が可能とな り細胞骨格の運動装置を活性化させ細胞運動を活発にすることが知られている。す なわち、ミオシンの活性ィ匕が細胞収縮に関係することが知られている（Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299-313, 1989)。また、ミオシンの活性化は、細胞の 形態変化に関係することが知られている（Schmidt, J T. et al., J. Neurobiol. 52(3), pp .175-188, 2002) oまたミオシンの活性ィ匕が細胞遊走と関係することが知られている（ Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999)。さらに、ミオシンの活性化が細胞放出 と関係することが知られている（Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992)。また、ミオシンの活性ィ匕が細胞凝集と関係することが知られて いる（Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52 - 56, 1992)。さらに、ミオ シンの活性ィ匕は細胞のアポトーシスにも関係することが知られている（Mills, J. C. et al, J. Cell Biol, Vol.140, No.3, pp.627- 636, 1998)。これらの知見から、ミオシン制 御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害する薬剤は細胞収縮を抑制し、細胞の形態変化を調節し、 細胞遊走を抑制し、細胞放出を抑制し、細胞凝集を抑制し、細胞アポトーシスを抑制 すると考えられる。
[0004] 細胞収縮は各種平滑筋層の収縮に関連した疾患に深く関与している。これらの疾 患としては、例えば高血圧（Samlyo, A.P. et al., Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., Vol. 134, pp.209- 234, 1999)、狭心症（Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol. 43, No. 4, pp.1029- 1039, 1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol, 79(suppl), p.211, 1999)、脳血管れん縮 (佐藤元彦ら，第 57回日本脳外科学会総会抄録集， 153, 1998 ； N. Ono et al" Pharmacol. Ther. Vol. 82, No.2 - 3, pp.123 - 131, 1991; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029- 1039, 1999)、勃起障害（Andersson, K.E. et al., World J. Vrol. 15, pp.14- 20, 1997)、気管支喘息（飯塚邦彦、アレルギ 一， 47, 943, 1998;飯塚邦彦ら， 日本呼吸学雑誌， 37, p.196, 1999)等が挙げられる
[0005] また細胞の形態変化は、各種細胞の形態変化に関連した疾患に深く関与して 、る 。各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば神経細胞に関わるものとして 種々の神経障害が挙げられる。神経障害としては、例えば外傷性の神経損傷、ある いはアルツハイマー病 ·パーキンソン病 ·糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾 患等が例示される（Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26- 28, 2002) 0また、 細胞遊走は各種細胞の遊走に関連した疾患に深く関与しており、これらの疾患として は、例えば、癌浸潤'転移（Itoh, K. et al" Nat. Med., Vol5, No.2, pp.221- 225, 1999 、 Keely, P. et al., Trends Cell Biol. Vol8, No.3, pp.101- 106, 1998)、腎炎（藤本修ら , 日本内科学雑誌， 88(1), pp.148- 158, 1998)等が例示される。
[0006] さらに、細胞の放出は各種アレルギーなどに深く関与しており（Keane-Myers A., et al., Curr. Allergy Asthma Rep. 1(6), pp.550- 557, 2001)、さらに、細胞の凝集は血 栓症などに深く関与していると考えられている（Nakai, K. et al., Blood, Vol.90, No.10 , pp.3736- 3742" 1997) 0また、細胞のアポトーシスは、アルツハイマー病、パーキン ソン病、緑内障等の神経変性疾患や、ウィルス疾患、肝臓疾患などに関与しているこ とが知られている（Thompson, C.B., Science, Vol.267, pp.1456- 1462, 1995)。
これらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害する薬剤である本発明のミ ォシン制御軽鎖リン酸ィ匕阻害剤は、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に 関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝 集に関連した疾患及び Z又は細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であると考えられる。
[0007] 一方、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害する薬剤として、イソキノリン誘導体が知 られており、 1一（5—イソキノリンスルフォ -ル）一 2—メチルビペラジン (H-7)が、腸間 膜動脈（Suzuki, A. et al.， Br. J. Pharmacol, 109, pp.703- 712, 1993.)、 虹彩平滑筋 (Howe, P.H. et al.， Biochem. J., 255, pp.423- 429, 1988.)、及び星状細胞 (Mobley, P 丄.， et al.， Exp. Cell Res., 214, pp.55- 66, 1994.)のミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻 害することが報告されている。ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害する 5—置^ソキ ノリン誘導体（国際公開第 2004/009555号パンフレット)も知られて 、るが、これらは ヽ ずれも 2環構造の化合物である。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を強力に阻害する作用を有する新 規な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記の課題を解決すべく新規化合物を種々合成して薬理作用を研 究した結果、下記の一般式（1)で表される化合物又はその塩が所望の薬理作用を 有しており、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の 遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及 び Z又は細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び Z又は治療のための医薬 の有効成分として有用であることを見出した。本発明の化合物は 3環構造を有する化 合物であり、上記の文献（国際公開第 2004/009555号パンフレット； Suzuki, A. et al, Br. J. Pharmacol, 109, pp.703— 712, 1993. ; Howe, P.H. et al" Biochem. J., 255, pp. 423-429, 1988. ;Mobley, PI., et al, Exp. Cell Res., 214, pp.55- 66, 1994.)に記載 されたイソキノリン誘導体とは異なる構造を有して 、る。本発明はこれらの知見を基に して完成されたものである。
すなわち、本発明により、下記の化合物又はその塩が提供される。
1.下記の式（1)：
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、
Figure imgf000006_0002
及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、又はァリールアミノ基を示し；
Χ · ·Χ2は、—CH (R2)—CH (R3) —、 —CH (R2)—CH (R3)—CH (R4) —、 —C (R2
) = C (R3) 一、又は C (R2) = C (R3) CH (R4) を示し；
ただし、 R2、
Figure imgf000006_0003
及び R4は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
A AU、 A 及び A21は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Yは、 CH (A3)―、 — CH (A3)— C (A4) (A41)―、 — CH (A3)— C (A4) (A41)— C (
A5) (A51) 一、又は単結合を示し；
A3、 A4、 A41、 A5、又は A51は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し； Zは、水酸基、又は— N (A6) (A61)を示し；
A6は、水素原子、又はアルキル基を示し、 A61は水素原子、アルキル基、ァリール基 で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、カルボキシ ル基で置換されたアルキル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換さ れたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換さ れたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ -ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で 置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、 ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキ ル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族 ヘテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置 換されたアルキル基を示し、ただし、—X3 はカルボ-ル基、 SO 、 c ( = o)
2
— O—、— C ( = 0)— N (A8)―、又は— C ( = S)— N (A8)—を示し、また、 A7は水素 原子、アルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル 基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアル キル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、又はシァノ基で置換されたアルキ ル基を示し、 A71及び A8は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァリール基で 置換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換された アルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキ ル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル 基、シクロアルキル基、ァリール基、又は芳香族へテロ環基を示すか、又は A7と A71と は一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン基となって環 を形成している力、あるいは、 A71と A8とは一緒になつてアルキレン基、一アルキレン —O ァノレキレン一、ーァノレキレン NH ァノレキレン一、又はーァノレキレン N (ァ ルキル） アルキレン一となつて環を形成していてもよく（ただし該アルキレン部分は アルキル基により置換されてもよい）；
A6と A3、 A6と A4、 A6と A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と 及び A5と A1か らなる群力も選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせに おけるそれぞれの基は互いに結合して 5員、又は 6員の環を形成してもよい]で表さ れる化合物又はその塩；
2.前述 1.に記載の一般式（1)で表される化合物において、下記の化合物： R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8が水素原子であり、かつ
A61が水素原子、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、カルボキシル基 で置換されたアルキル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたァ ルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基 、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキ ル基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし、— X3—が力 ルポ-ル基であり、かつ A71がアルキル基、又はァリール基で置換されたアルキル基 である）
を除ぐ前述 1.の化合物又はその塩；
3.前述 1.に記載の一般式（1)で表される化合物において、下記の化合物： R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、
R5、 R6、 R7、及び R8が水素原子であり、かつ
A61が水素原子、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基 (ただし該ァリール 基は無置換であるカゝ、アルキル基及びノヽロゲン原子力ゝらなる群カゝら選ばれる 1以上の 置換基で置換されたァリール基である）、カルボキシル基で置換されたアルキル基、 シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で 置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換さ れたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキル基、又は末端が N (A7) ( —X3—A71)で置換されたアルキル基 (ただし、—X3—がカルボ-ル基であり、かつ A7 1がアルキル基、又はァリール基で置換されたアルキル基である）
を除ぐ前述 1.の化合物又はその塩；
4. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ-ル 基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基である前述 1.の 化合物又はその塩；
5. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ-ル 基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ2 が— CH (R2)— CH (R3)―、又は— C (R2) =C (R3)—である前述 1.の化合物又は その塩； 6. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ-ル 基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ2 がー CH (R2) -CH (R3)一である前述 1.の化合物又はその塩；
[0013] 7. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ-ル 基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ2 がエチレン基である前述 1.の化合物又はその塩；
8. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1個 が水素原子でない前述 1.の化合物又はその塩；
9. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1個 が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がー CH (R2)— CH (R3)—、又は— C (R2) =C (R3)—で ある前述 1.の化合物又はその塩；
10. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1個 が水素原子でなぐ X^'X S— CH (R2) -CH (R3)一である前述 1.の化合物又は その塩；
11. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1個 が水素原子でなぐ χ^ ··χ2がエチレン基である前述 1.の化合物又はその塩；
12. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000009_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でない前述 1.の化合物又はその塩；
13. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000009_0002
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^ ··Χ2が— CH (R2)— CH (R3)—、又は— C (R2) =C (R3)—である前述 1 .の化合物又はその塩；
[0014] 14. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000009_0003
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ X^'X — CH (R2) -CH (R3)一である前述 1.の化合物又はその塩；
15. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000009_0004
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ X1— X2がエチレン基である前述 1.の化合物又はその塩；
16. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8のすべてが 水素原子である前述 1.の化合物又はその塩；
17. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8のすべてが 水素原子であり、 Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—、又は— C(R2) =C(R3)—であ る前述 1.の化合物又はその塩；
18. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び
R8のすべてが水素原子であり、 X^'X S— CH(R2) -CH(R3)一である前述 1.の 化合物又はその塩；
19. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び
R8のすべてが水素原子であり、 Χ^··Χ2がエチレン基である前述 1.の化合物又はそ の塩；
20. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000010_0001
及び R8のすべてが水素原子で ある前述 1.の化合物又はその塩；
21. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000010_0002
及び R8のすべてが水素原子で あり、 Χ ··Χ2が一 CH(R2)— CH(R3)—、又は一 C(R2) =C(R3)—である前述 1.の 化合物又はその塩；
22. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000010_0003
及び R8のすべてが水素原子で あり、 Χ^··Χ2がー CH(R2) -CH(R3)一である前述 1.の化合物又はその塩；
23. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000010_0004
及び R8のすべてが水素原子で あり、 χ^··χ2がエチレン基である前述 1.の化合物又はその塩；
24. Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアル キル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ- ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置 換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メ ルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシ ルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基 、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、非芳香族へテ 口環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が Ν(Α7) (— X3— Α71)で置換さ れたアルキル基（ただし— X3—はカルボ-ル基、—SO—、— c( = o)— O—、— C(
2
=0)— N(A8)―、又は— C( = S)— N(A8)—を示す)である前述 1.の化合物又は その塩； [0016] 25. A61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐ あるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたものでなく、ある！/ヽ はアルキル基及びノヽロゲン原子の両方で置換されたものでない）、芳香族へテロ環 基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アル キルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ -ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換さ れたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換され たアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換され たシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ- ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) ( —X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO―、— C ( = 0)— O—、
2
— C ( = 0)—N (A8)—、又は C ( = S)—N (A8) を示す)である前述 1.の化合物 又はその塩；
26. A61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐ あるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたものでなく、ある！/ヽ はアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換されたものでな!、）である前述 1.の化 合物又はその塩；
[0017] 27. A61は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO 一、 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は C ( = S)— N (A8) を示
2
す)である前述 1.の化合物又はその塩；
28. A61は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は力 ルポ二ル基を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
29. A61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又は その塩；
30. A61は、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合 物又はその塩；
31. A61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1 .の化合物又はその塩； 32. A61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基である 前述 1.の化合物又はその塩；
33. A61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1 .の化合物又はその塩；
34. A61は、メルカプト基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその 塩；
35. A61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はそ の塩；
36. A61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその 塩；
37. A61は、シクロアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
38. A61は、置換されたシクロアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
39. A61は、力ルバミミドイル基である前述 1.の化合物又はその塩；
40. A61は、アルキルカルボニル基である前述 1.の化合物又はその塩；
41. A61は、ァリールカルボ-ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
42. A61は、非芳香族へテロ環基である前述 1.の化合物又はその塩；
43. A61は、置換された非芳香族へテロ環基である前述 1.の化合物又はその塩；
44. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61はァリール基で置換されたァ ルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノ カルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基 、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカル ボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテ 口環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は カルボ-ル基、—SO―、— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)—、又は— C (=
2
S) N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩； [0019] 45. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61はァリール基で置換されたァ ルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン 原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両 方で置換されたものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換され たアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル 基、ァリールァミノカルボニルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換 されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換 されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル 基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換され た非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基（ ただし一 X3—は一 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C (=
2
S) N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
46. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61はァリール基で置換されたァ ルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン 原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両 方で置換されたものでな 、）である前述 1.の化合物又はその塩；
[0020] 47. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、末端が N (A7) (— X3— A7 で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO
2 c( = o)— O c( = o
) 一 N (A8)—、又は一 C ( = S)— N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその 塩；
48. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、末端が N (A7) (— X3— A7 で置換されたアルキル基 (ただし X3 はカルボ-ル基を示す)である前述 1.の 化合物又はその塩；
49. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、芳香族へテロ環基で置換 されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
50. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、置換されたアルコキシ基 で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩； 51. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、アルキルアミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
52. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、シクロアルキルアミノカル ボニルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
53. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、ァリールァミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
54. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、メルカプト基で置換され たアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
[0021] 55. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、アルキルチオ基で置換さ れたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
56. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、ァシルチオ基で置換され たアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
57. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、シクロアルキル基である 前述 1.の化合物又はその塩；
58. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、置換されたシクロアルキ ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
59. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、力ルバミミドイル基である 前述 1.の化合物又はその塩；
60. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、アルキルカルボニル基で ある前述 1.の化合物又はその塩；
61. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、ァリールカルボ-ル基で ある前述 1.の化合物又はその塩；
62. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、非芳香族へテロ環基であ る前述 1.の化合物又はその塩；
63. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 A61は、置換された非芳香族へテ 口環基である前述 1.の化合物又はその塩；
[0022] 64. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61はァリール基で置換されたアルキル基、 芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換された アルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロア ルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキル チォ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアル キル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又 は末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 はカルボ-ル 基、 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、又は C ( = S)— N (A8)
2
を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
65. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61はァリール基で置換されたアルキル基（ ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何 れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換さ れたものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキ シ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアル キル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリール ァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアル キル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアル キル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキ ルカルボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香 族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X 3—は SO C ( = 0)—0 C ( = 0)—N (A8)—、又は C ( = S)—N (A8
2
)一を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
66. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61はァリール基で置換されたアルキル基（ ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何 れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換さ れたものでな!、）である前述 1.の化合物又はその塩；
67. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換さ れたアルキル基 (ただし— X3—は— SO―、— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)— N (A8) 一、又は C ( = S) -N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
68. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換さ れたアルキル基 (ただし X3—はカルボ二ル基を示す)である前述 1.の化合物又は その塩；
69. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、芳香族へテロ環基で置換されたアル キル基である前述 1.の化合物又はその塩；
70. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、置換されたアルコキシ基で置換され たアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
71. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、アルキルアミノカルボニルォキシ基で 置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
72. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
73. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で 置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
74. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、メルカプト基で置換されたアルキル 基である前述 1.の化合物又はその塩；
75. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、アルキルチオ基で置換されたアルキ ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
76. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル 基である前述 1.の化合物又はその塩；
77. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、シクロアルキル基である前述 1.の化 合物又はその塩；
78. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、置換されたシクロアルキル基である 前述 1.の化合物又はその塩；
79. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、力ルバミミドイル基である前述 1.の 化合物又はその塩；
80. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、アルキルカルボニル基である前述 1. の化合物又はその塩； 81. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、ァリールカルボ-ル基である前述 1. の化合物又はその塩；
82. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、非芳香族へテロ環基である前述 1. の化合物又はその塩；
83. R1が水素原子、又は水酸基であり、 A61は、置換された非芳香族へテロ環基であ る前述 1.の化合物又はその塩；
84. Χ ··Χ2が— CH (R2)— CH (R3)―、又は— C (R2) =C (R3)—であり、 A61はァリ ール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換 されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で 置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアル キル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で 置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で 置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミ ドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置 換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキ ル基（ただし— X3—はカルボ-ル基、—SO — C ( = 0)— O— — C ( = 0)— N (
2
A8) 又は C ( = S) -N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
85. Χ ··Χ2が— CH (R2)— CH (R3)―、又は— C (R2) =C (R3)—であり、 A61はァリ ール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアル キル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基 及びハロゲン原子の両方で置換されたものでない）、芳香族へテロ環基で置換され たアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカ ルポ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ 基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル 基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロア ルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、非芳 香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (-X3-A71) で置換されたアルキル基 (ただし— x3—は— so—、— c(=o)— o—、— c(=o)
2
-N(A8)一、又は C( = S) -N(A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその 塩；
[0026] 86. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61はァリ ール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアル キル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基 及びハロゲン原子の両方で置換されたものでない)である前述 1.の化合物又はその 塩；
87. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、末 端が N(A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO―、― C(
2
=0)― Ο—、― C( = 0)― N(A8)―、又は— C( = S)― N(A8)—を示す)である前 述 1.の化合物又はその塩；
88. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、末 端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 はカルボ-ル基を 示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
89. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、芳 香族へテロ環基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
90. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、置 換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
91. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、ァ ルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又 はその塩；
[0027] 92. Χ ··Χ2が一 CH(R2)― CH(R3)―、又は一 C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、シ クロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化 合物又はその塩；
93. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、ァ リールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又 はその塩； 94. Χ ··Χ2が一 CH(R2)— CH(R3)―、又は一 C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、メ ルカプト基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
95. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、ァ ルキルチオ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
96. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、ァ シルチオ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
97. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、シ クロアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
98. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、置 換されたシクロアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
99. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、力 ルバミミドイル基である前述 1.の化合物又はその塩；
100. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、 アルキルカルボニル基である前述 1.の化合物又はその塩；
101. X^ X^S— CHO^2)― CH(R3)—、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、 ァリールカルボ-ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
102. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、 非芳香族へテロ環基である前述 1.の化合物又はその塩；
103. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)―、又は— C(R2) =C(R3)—であり、 A61は、 置換された非芳香族へテロ環基である前述 1.の化合物又はその塩；
104. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)—であり、 A61はァリール基で置換されたアル キル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置 換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールアミノカ ルポ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、 アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカル ボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテ 口環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は カルボ-ル基、—SO― — C( = 0)— O— — C( = 0)— N(A8)—、又は— C(=
2
S) N(A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
[0029] 105. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61はァリール基で置換されたアル キル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原 子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方 で置換されたものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換された アルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換さ れたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換さ れたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換さ れたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル 基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換され た非芳香族へテロ環基、又は末端が N(A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基（ ただし一 X3—は一 SO C( = 0)— O C( = 0)— N(A8)—、又は一 C(=
2
S) N(A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
106. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61はァリール基で置換されたアル キル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原 子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方 で置換されたものでな 、）である前述 1.の化合物又はその塩；
[0030] 107. Χ ··Χ2が一 CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、末端が N(A7) (― X3— A71) で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は— SO ― c( = o)— O ― c( = o)
2
N(A8)—、又は C( = S)— N(A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその 塩；
108. Χ ··Χ2が— CH(R2)― CH(R3)—であり、 A61は、末端が N(A7) (― X3— A71) で置換されたアルキル基 (ただし X3—はカルボ二ル基を示す)である前述 1.の化 合物又はその塩；
109. Χ ··Χ2がー CH(R2)—CH(R3)—であり、 A61は、芳香族へテロ環基で置換さ れたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
110. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
111. X^'X^ — CHO^2)— CH(R3)—であり、 A61は、アルキルアミノカルボ-ルォ キシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
112. X^'X^ — CHO^2)— CH(R3)—であり、 A61は、シクロアルキルアミノカルボ -ルォキシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
113. X^'X^S— CHO^)— CH(R3)—であり、 A61は、ァリールァミノカルボ-ルォ キシ基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
114. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、メルカプト基で置換されたァ ルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
115. X^'X — CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、アルキルチオ基で置換され たアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
116. X^-X^ — CHO^)— CH(R3)—であり、 A61は、ァシルチオ基で置換された アルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
117. X^'X^ — CHO^2)— CH(R3)—であり、 A61は、シクロアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
118. X^'X — CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、置換されたシクロアルキル基 である前述 1.の化合物又はその塩；
119. X^'X — CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、力ルバミミドイル基である前 述 1.の化合物又はその塩；
120.
Figure imgf000021_0001
— CH(R3)—であり、 A61は、アルキルカルボ-ル基であ る前述 1.の化合物又はその塩；
121. X^'X^ — CHO^2)— CH(R3)—であり、 A61は、ァリールカルボ-ル基である 前述 1.の化合物又はその塩；
122. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、非芳香族へテロ環基である 前述 1.の化合物又はその塩；
123. Χ ··Χ2が— CH(R2)— CH(R3)—であり、 A61は、置換された非芳香族へテロ 環基である前述 1.の化合物又はその塩；
[0032] 124. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳香 族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアル キル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ 基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル 基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、ァリー ルカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端 が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 はカルボ-ル基、 S O C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、又は C ( = S)— N (A8) を示
2
す)である前述 1.の化合物又はその塩；
125. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただし ァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで 置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びノヽロゲン原子の両方で置換されたも のでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノ カルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基 、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカル ボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテ 口環基、又は末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は — SO C ( = 0)—0 C ( = 0)—N (A8)—、又は C ( = S)—N (A8)—を
2
示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
[0033] 126. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただし ァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで 置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びノヽロゲン原子の両方で置換されたも のでない）である前述 1.の化合物又はその塩；
127. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された ァノレキノレ基 (ただし一 X3 は一 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—
2
又は C ( = S) -N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
128. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし X3 はカルボ-ル基を示す)である前述 1.の化合物又はその 塩；
129. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル 基である前述 1.の化合物又はその塩；
130. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で置換されたアル キル基である前述 1.の化合物又はその塩；
131. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
132. Χ^'Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基 で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
133. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
134. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、メルカプト基で置換されたアルキル基であ る前述 1.の化合物又はその塩；
135. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基 である前述 1.の化合物又はその塩；
136. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基で ある前述 1.の化合物又はその塩；
137. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基である前述 1.の化合物 又はその塩；
138. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル基である前述 1 .の化合物又はその塩；
139. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基である前述 1.の化合物 又はその塩；
140. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 A61は、アルキルカルボ-ル基である前述 1.の化 合物又はその塩；
141. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 A61は、ァリールカルボ-ル基である前述 1.の化 合物又はその塩；
142. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、非芳香族へテロ環基である前述 1.の化合 物又はその塩；
143. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換された非芳香族へテロ環基である前 述 1.の化合物又はその塩；
[0035] 144. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基 で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ- ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換され たアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換された アルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換された シクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル 基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が Ν (Α7) (— Χ3—Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—はカルボ-ル基、—SO―、— C (
2
=0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)―、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)である前 述 1.の化合物又はその塩；
[0036] 145. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分 は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたも のでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換されたものでない）、 芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換された アルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロア ルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキル チォ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアル キル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又 は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO―、
2
— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)—、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であ る前述 1.の化合物又はその塩；
146. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分 は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたも のでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換されたものでな 、）で ある前述 1.の化合物又はその塩；
147. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基（ ただし一 X3—は一 SO —、 一 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C (=
2
S) N (A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
148. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基（ ただし X3—はカルボ二ル基を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
149. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩； [0038] 150. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基であ る前述 1.の化合物又はその塩；
151. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
152. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換された アルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
153. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
154. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、メルカプト基で置換されたアルキル基である前述 1.の 化合物又はその塩；
[0039] 155. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基である前述 1. の化合物又はその塩；
156. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基である前述 1.の 化合物又はその塩； 157. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
158. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル基である前述 1.の化合物又 はその塩；
159. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基である前述 1.の化合物又はその塩； 160. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルカルボニル基である前述 1.の化合物又はそ の塩；
161. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールカルボニル基である前述 1.の化合物又はその 塩；
162. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000027_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳 香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたァ ルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアル キルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォ キシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチ ォ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキ ル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリ ールカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末 端が Ν (Α7) (一 X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—はカルボ-ル基、 -SO C( = 0)—0 C( = 0)—N(A8)—、又は C( = S)—N(A8)—を
2
示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
[0041] 163. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000028_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (た だしァリール部分は無置換でなく、ある 、はアルキル基若しくはハロゲン原子の何れ かで置換されたものでなぐある 、はアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換され たものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ 基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァ ミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキ ル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキ ル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキル カルボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族 ヘテロ環基、又は末端が Ν(Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 一は SO C( = 0)—O C( = 0)—N(A8)—、又は C( = S)—N(A8
2
)一を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
164. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000028_0002
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (た だしァリール部分は無置換でなく、ある 、はアルキル基若しくはハロゲン原子の何れ かで置換されたものでなぐある 、はアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換され たものでない）である前述 1.の化合物又はその塩；
[0042] 165. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000028_0003
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν(Α7) (— X3— Α71)で置換され たアルキル基 (ただし— X3—は— SO―、— C( = 0)— O—、— C( = 0)— N(A8)—
2
、又は C( = S)— N(A8) を示す)である前述 1.の化合物又はその塩；
166. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000028_0004
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν(Α7) (— X3— Α71)で置換され たアルキル基 (ただし X3—はカルボ二ル基を示す)である前述 1.の化合物又はそ の塩；
167. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキ ル基である前述 1.の化合物又はその塩；
168. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0002
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で置換された アルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
169. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0003
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で 置換されたアルキル基である前述 1. の化合物又はその塩；
170. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0004
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 A61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ 基で置換されたアルキル基である前述 1.の化合物又はその塩；
171. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0005
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置 換されたアルキル基である前述 1. の化合物又はその塩；
172. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0006
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 A61は、メルカプト基で置換されたアルキル基 である前述 1.の化合物又はその塩；
173. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0007
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル 基である前述 1.の化合物又はその塩；
174. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0008
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基 である前述 1.の化合物又はその塩；
175. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000029_0009
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基である前述 1.の化合 物又はその塩； 176. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^ · ·Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル基である前 述 1.の化合物又はその塩；
177. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000030_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基である前述 1.の化 合物又はその塩；
[0044] 178. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000030_0002
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^ · ·Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルカルボ-ル基である前述 1. の化合物又はその塩；
179. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000030_0003
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールカルボ-ル基である前述 1.の 化合物又はその塩；
180. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000030_0004
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 Α61は、非芳香族へテロ環基である前述 1.の 化合物又はその塩；
181. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000030_0005
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ … 2がエチレン基であり、 Α61は、置換された非芳香族へテロ環基である 前述 1.の化合物又はその塩；
182. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Α6と Α3 、 A6tA A6tA A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1からなる群 力も選ばれるいずれか 1つ以上の組合わせにおいて、その組合わせにおけるそれぞ れの基は、互いに結合して 5員、又は 6員の環を形成している前述 1.の化合物又は その塩；
[0045] 183. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ · ·Χ 2が一 CH (R2)— CH (R3)—、又は一 C (R2) =C (R3)—であり、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1,及び A5と A1からなる群力も選ばれる いずれか 1つ以上の組合わせにおいて、その組合わせにおけるそれぞれの基は、互 いに結合して 5員、又は 6員の環を形成している前述 1.の化合物又はその塩；
184. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2が一 CH (R2)— CH (R3)—であり、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1からなる群力も選ばれるいずれ力 1つ以上の組合 わせにおいて、その組合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して 5員、又は 6 員の環を形成している前述 1.の化合物又はその塩；
185. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と Α4、 Α6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A 3と A1、及び A5と A1からなる群力 選ばれるいずれか 1つ以上の組合わせにおいて、 その組合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して 5員、又は 6員の環を形成し ている前述 1.の化合物又はその塩；
186. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れかが 水素原子でなぐ A6と A3、 A6と A4、 A6と A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 、及び A5と A1からなる群力も選ばれるいずれか 1つ以上の組合わせにおいて、その 組合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して 5員、又は 6員の環を形成してい る前述 1.の化合物又はその塩；
187. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れかが 水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2が— CH (R2)— CH (R3)—、又は— C (R2) =C (R3)—であ り、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と 及び A5と A1 力もなる群力も選ばれるいずれか 1つ以上の組合わせにおいて、その組合わせにお けるそれぞれの基は、互いに結合して 5員、又は 6員の環を形成している前述 1.の 化合物又はその塩；
188. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れかが 水素原子でなぐ … 2がー CH (R2) -CH (R3)一であり、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 、 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1からなる群カゝら選ばれるい ずれ力 1つ以上の組合わせにおいて、その組合わせにおけるそれぞれの基は、互い に結合して 5員、又は 6員の環を形成している前述 1.の化合物又はその塩；
[0047] 189. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れかが 水素原子でなぐ … がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と Α4、 Α6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1からなる群力も選ばれるいずれか 1つ以上 の組合わせにおいて、その組合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して 5員 、又は 6員の環を形成している前述 1.の化合物又はその塩；
190. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、後述の 式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（ 2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される 前述 1.の化合物又はその塩；
191. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2が— CH (R2)— CH (R3)—、又は— C (R2) =C (R3)—であり、後述の式（2)部分が 式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式 (2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化 合物又はその塩；
[0048] 192. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がー CH (R2)— CH (R3)—であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（ 2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t) 、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
193. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 194. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなく、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式 (2— 3)、式 (2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
195. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がー CH (R2) -CH (R3) 一、又は C (R2) =C (R3) であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0049] 196. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ X^'X CH (R2) -CH (R3)一であり、後述の式（2)部分 が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— 1)、 式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の 化合物又はその塩；
197. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、 式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c) 、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
198. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000033_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなく、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式 (2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式 ( 2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0050] 199. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000033_0002
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^ ··Χ2が— CH (R2)— CH (R3)—、又は— C (R2) =C (R3)—であり、後述 の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、 式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表さ れる前述 1.の化合物又はその塩； 200. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1個が水素原 子でなぐ Χ^ ··Χ2がー CH (R2) -CH (R3)一であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)
、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c )、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
201. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000034_0001
及び R8の何れか 1個が水素原 子でなく、 X1· · ·Χ2がエチレン基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、 式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0051] 202. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳香 族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアル キル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ 基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル 基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、ァリー ルカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端 が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 はカルボ-ル基、 S O 一、 一 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C ( = S)— N (A8) を示
2
す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、 式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式 (2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0052] 203. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただし ァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで 置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びノヽロゲン原子の両方で置換されたも のでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノ カルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基 、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカル ボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテ 口環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は — SO C ( = 0)—0 C ( = 0)—N (A8)—、又は C ( = S)—N (A8)—を
2
示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t) 、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は 式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
204. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただし ァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで 置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びノヽロゲン原子の両方で置換されたも のでない）であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
205. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された ァノレキノレ基 (ただし一 X3 は一 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、
2
又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
206. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし X3 はカルボ-ル基を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物 又はその塩；
207. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル 基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式 (2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式 ( 2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0054] 208. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で置換されたアル キル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t) 、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は 式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
209. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式 (2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
210. X^'X2がエチレン基であり、 A61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基 で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 (2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
211. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式 (2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
212. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、メルカプト基で置換されたアルキル基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0055] 213. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基 であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
214. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基で あり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7 )で表される前述 1.の化合物又はその塩；
215. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
216. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル基でであり、後 述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c) 、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
217. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
218. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルカルボ-ル基であり、後述の式（2 )部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
219. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールカルボニル基であり、後述の式（2 )部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
220. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、非芳香族へテロ環基であり、後述の式（2) 部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
221. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換された非芳香族へテロ環基であり、後 述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)
、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
[0057] 222. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基 で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ- ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換され たアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換された アルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換された シクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル 基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が Ν (Α7) (— Χ3—Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 はカルボ-ル基、—SO―、— C (
2
=0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)―、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であり、後 述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c) 、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
[0058] 223. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分 は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたも のでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換されたものでない）、 芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換された アルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロア ルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキル チォ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアル キル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又 は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO―、
2
— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)—、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であ り、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0059] 224. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分 は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたも のでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換されたものでな 、）で あり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7 )で表される前述 1.の化合物又はその塩；
225. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基（ ただし一 X3—は一 SO —、 一 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C (=
2
S)— N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3 )、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 ( 2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0060] 226. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基（ ただし X3—はカルボ二ル基を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 ( 2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 227. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 A61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基であり、後 述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c) 、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
[0061] 228. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基であり 、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
229. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、 式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式 (2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
230. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換された アルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0062] 231. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、 式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式 (2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 232. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、メルカプト基で置換されたアルキル基であり、後述の式 ( 2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前 述 1.の化合物又はその塩；
233. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基であり、後述 の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、 式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表さ れる前述 1.の化合物又はその塩；
234. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基であり、後述の 式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（ 2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される 前述 1.の化合物又はその塩；
235. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1
)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又は その塩；
236. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル基でであり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
[0064] 237. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1 )、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又は その塩；
238. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルカルボニル基であり、後述の式（2)部分が式（ 2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合 物又はその塩；
239. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールカルボニル基であり、後述の式（2)部分が式（2 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物 又はその塩；
[0065] 240. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 Α61は、非芳香族へテロ環基であり、後述の式 (2)部分が式 (2 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物 又はその塩；
241. R1がフッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ- ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールアミノ基であり、 Χ ··Χ 2がエチレン基であり、 A61は、置換された非芳香族へテロ環基であり、後述の式 (2) 部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
242. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61はァリール 基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換され たアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル 基、ァリールァミノカルボニルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換 されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換 されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル 基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換され た非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基（ ただし— X3—はカルボ-ル基、—SO―、— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)
2
—、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式（ 2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 (2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩 243. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … 2がエチレン基であり、 A61はァリール 基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル 基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及び ハロゲン原子の両方で置換されたものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアル キル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ- ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置 換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メ ルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシ ルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基 、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、非芳香族へテ 口環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換さ れたアルキル基 (ただし— X3—は— SO―、— C ( = 0)— O—、 -C ( = 0) -N (A8)
2
—、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式（ 2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 (2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩
244. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61はァリール 基で置換されたアルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル 基若しくはハロゲン原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及び ノ、ロゲン原子の両方で置換されたものでな 、)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1 )、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又は その塩；
245. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … 2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (一 X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は— SO―、— C ( = 0)
2
― O—、― C ( = 0)― N (A8)―、又は— C ( = S)― N (A8)—を示す)であり、後述の 式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（ 2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される 前述 1.の化合物又はその塩；
246. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—はカルボ-ル基を示す） であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
247. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、芳香 族へテロ環基で置換されたアルキル基であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 ( 2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 248. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、置換さ れたアルコキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、 式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c) 、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
[0068] 249. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 Α61は、アルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式 (2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合 物又はその塩；
250. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、シクロ アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
251. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、ァリー ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式 (2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合 物又はその塩；
252. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、メルカ ブト基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、 式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0069] 253. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 Α61は、アルキ ルチオ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2 )、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 254. R1が水素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァシル チォ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、 式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
255. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、シクロ アルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
256. R1が水素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換さ れたシクロアルキル基でであり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 (2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
257. R1が水素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバ ミミドイル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
258. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、アルキ ルカルボニル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（ 2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
259. R1が水素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリー ルカルボニル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（ 2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
260. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、非芳 香族へテロ環基であり、後述の式（2)部分が式（2一； L)、式（2 2)、式（2 3)、式（
2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 261. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、置換さ れた非芳香族へテロ環基であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式 (2 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6— 1)、 式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0071] 262. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたァ ルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノ カルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基 、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカル ボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテ 口環基、又は末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は カルボ-ル基、—SO―、— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)— N (A8)—、又は— C (=
2
S)— N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3 )、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 ( 2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0072] 263. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたァ ルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン 原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両 方で置換されたものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換され たアルコキシ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル 基、ァリールァミノカルボニルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換 されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換 されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル 基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換され た非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基（ ただし一 X3—は一 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C (=
2
S)— N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3 )、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 ( 2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0073] 264. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたァ ルキル基 (ただしァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン 原子の何れかで置換されたものでなぐあるいはアルキル基及びハロゲン原子の両 方で置換されたものでない)であり、後述の式 (2)部分が式 (2—1)、式 (2— 2)、式（ 2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t) 、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
265. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (-Χ3-Α71 )で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は— SO c ( = o)— O 、― c ( = o
2
)— N (A8)—、又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 ( 部分が式 (2 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物 又はその塩；
[0074] 266. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (-Χ3-Α71 )で置換されたアルキル基 (ただし X3—はカルボ二ル基を示す)であり、後述の式（ 2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前 述 1.の化合物又はその塩；
267. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、芳香族へテロ環基で置換 されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式 (2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
268. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3 )、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 ( 2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0075] 269. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2) 、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
270. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキルアミノカル ボニルォキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式 ( 2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 (2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩
271. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ル ォキシ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2) 、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0076] 272. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、メルカプト基で置換された アルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
273. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換さ れたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（ 2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
274. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換され たアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
275. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基であり、 後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c )、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
276. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル 基でであり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、 式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式 (2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
277. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基であり、 後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c )、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
278. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルカルボニル基で あり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7 )で表される前述 1.の化合物又はその塩；
279. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールカルボ-ル基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0078] 280. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、非芳香族へテロ環基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
281. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8の何れか 1 個が水素原子でなぐ Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換された非芳香族へテ 口環基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t) 、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は 式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0079] 282. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000051_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基、芳香 族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアル キル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ 基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル 基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボニル基、ァリー ルカルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端 が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 はカルボ-ル基、 S O 一、 一 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C ( = S)— N (A8) を示
2
す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、 式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式 (2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0080] 283. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000052_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただ しァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れか で置換されたものでなく、あるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換された ものでない）、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基 で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル 基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールアミ ノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル 基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル 基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキル力 ルポ二ル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へ テロ環基、又は末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3— は一 SO —、 一 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C ( = S)— N (A8)
2
を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0081] 284. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000052_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61はァリール基で置換されたアルキル基 (ただ しァリール部分は無置換でなぐあるいはアルキル基若しくはハロゲン原子の何れか で置換されたものでなく、あるいはアルキル基及びハロゲン原子の両方で置換された ものでない）であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c) 、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
285. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000052_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された ァノレキノレ基 (ただし一 X3 は一 SO —、 一 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、
2
又は— C ( = S)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； [0082] 286. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000053_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし X3 はカルボ-ル基を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物 又はその塩；
287. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000053_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル 基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式 (2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式 ( 2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
288. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000053_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたアルコキシ基で置換されたァ ルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又 は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0083] 289. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000053_0004
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置 換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、 式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
290. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000053_0005
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基 で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 (2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
291. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000054_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換 されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式 (2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
292. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000054_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、メルカプト基で置換されたアルキル基で あり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7 )で表される前述 1.の化合物又はその塩；
293. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000054_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルチオ基で置換されたアルキル基 であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
294. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000054_0004
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァシルチオ基で置換されたアルキル基で あり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7 )で表される前述 1.の化合物又はその塩；
295. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000054_0005
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、シクロアルキル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩； 296. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロアルキル基であり、後述 の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、 式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表さ れる前述 1.の化合物又はその塩；
[0085] 297. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000055_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、力ルバミミドイル基であり、後述の式（2) 部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
298. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000055_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、アルキルカルボ-ル基であり、後述の式（ 2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前 述 1.の化合物又はその塩；
299. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000055_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、ァリールカルボニル基であり、後述の式（ 2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前 述 1.の化合物又はその塩；
300. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000055_0004
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、非芳香族へテロ環基であり、後述の式（2 )部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0086] 301. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000055_0005
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換された非芳香族へテロ環基であり、 後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c )、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
302. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし— X3 は— SO—、又は— C ( = 0)— N (A8)—を示す)であり、
2
後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c )、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表 される前述 1.の化合物又はその塩；
303. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし—X3 は SO を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2—1)
2
、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c )、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
304. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし— X3 は— C ( = 0) -N (A8)—を示す)であり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
305. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし A7は水素原子であり、 X3—は— SO—、又は— C ( = 0)— N (
2
A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
306. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし A7は水素原子であり、 X3—は SO を示す)であり、後述の
2
式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（ 2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される 前述 1.の化合物又はその塩；
307. Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (— X3— Α71)で置換された アルキル基 (ただし A7は水素原子であり、—X3—は C ( = 0) -N (A8) を示す)で あり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又は式（2— 7 )で表される前述 1.の化合物又はその塩；
308. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A6 1は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO -
2
、又は— C ( = 0)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 ( 2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； [0088] 309. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A6 1は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— SO -
2 を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t )、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、又 は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
310. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A6 1は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3 は— C ( = 0 )— N (A8) を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式 (2— 3)
、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
311. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A6 1は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし A7は水素原子であ り、—X3 は SO—、又は C ( = 0) -N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部
2
分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
[0089] 312. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A6 1は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし A7は水素原子であ り、 X3 は SO を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式 (2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t )、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
313. R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A6 1は、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし A7は水素原子であ り、 X3 は— C ( = 0)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、 式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c) 、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
314. R1が水素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 Α61は、末端が Ν (Α7) (一 X3— Α71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は— SO―、又は— C (
2
=0)— N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6— 1)、 式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
315. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は— SO—を示す)であ
2
り、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
316. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし— X3—は— C ( = 0) -N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6 c)、 又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
317. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし A7は水素原子であり、 -X3- は SO—、又は C ( = 0) -N (A8) を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2
2
1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物 又はその塩；
[0091] 318. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし A7は水素原子であり、 -X3- は SO を示す)であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、
2
式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
319. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし A7は水素原子であり、 -X3- は— C ( = 0)— N (A8)—を示す)であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)
、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
320. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、置換されたシクロブチル基、又は置換され たシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2 L)、式（2 2)、式（2一 3)、 式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0092] 321. Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61は、 3位が置換されたシクロブチル基、又は 4 位が置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2) 、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
322. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、 3位が 置換されたシクロブチル基、又は 4位が置換されたシクロへキシル基であり、後述の 式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（ 2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される 前述 1.の化合物又はその塩；
323. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、 3位が 置換されたシクロブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6— 1)、 式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 324. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 4位が 置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（ 2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t) 、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0093] 325. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、 3位が 水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、又はァシルァミノ 基で置換されたシクロブチル基、又は 4位が水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァ ルキルスルホ -ルァミノ基、又はァシルァミノ基で置換されたシクロへキシル基であり 、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.の化合物又はその塩；
326. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 3位が 水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、又はァシルァミノ 基で置換されたシクロブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、 式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
327. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 4位が 水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、又はァシルァミノ 基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)
、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0094] 328. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、 3位が 水酸基で置換されたシクロブチル基、又は 4位が水酸基で置換されたシクロへキシル 基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式 (2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式 ( 2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
329. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 3位が 水酸基で置換されたシクロブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 330. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 4位が 水酸基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 ( 2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； [0095] 331. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 3位が ァミノ基で置換されたシクロブチル基、又は 4位が水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基 、又はァシルァミノ基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（ 2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合 物又はその塩；
332. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 3位が ァミノ基で置換されたシクロブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
333. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 4位が ァミノ基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式 ( 2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
334. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … がエチレン基であり、 A61は、 3位が アルキルアミノ基で置換されたシクロブチル基、又は 4位が水酸基、アミノ基、アルキ ルァミノ基、又はァシルァミノ基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2) 部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
[0096] 335. R1が水素原子、又は水酸基であり、 … 2がエチレン基であり、 Α61は、 3位が アルキルアミノ基で置換されたシクロブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1) 、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c )、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
336. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 4位が アルキルアミノ基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又 はその塩；
337. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 3位が ァシルァミノ基で置換されたシクロブチル基、又は 4位が水酸基、アミノ基、アルキル アミノ基、又はァシルァミノ基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t )、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
338. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A61は、 3位が ァシルァミノ基で置換されたシクロブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、 式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c) 、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
339. R1が水素原子、又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 Α61は、 4位が ァシルァミノ基で置換されたシクロへキシル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1) 、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c )、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はそ の塩；
340. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000062_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァリール基で置換されたアルキル基であり 、後述の式（2)部分が式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
341.実施例 1—4、 1—41、 1—42、 1—43、 1—44、 1—45、 1—46、 1—47、 1— 48、 1— 50、 1— 51、 1— 52、 1— 53、 1— 54、 1— 55、 1— 56、 1— 57、 1— 59
— 60、 1— 61、 1— 62、 1— 63、 1— 64、 1— 65、 1— 66、 1— 241、 1— 242、 1—2 99、 1— 314、 1— 315、 1— 334、 1— 371、 1— 372、 1— 373、 1— 374、 1— 375 、 1— 376、 1— 377、 1— 378、 1— 380、 1— 381、 1— 382、 1— 383、 1— 384、 1
— 385、 1— 386、 1— 387、 1— 389、 1— 390、 1— 391、 1— 392、 1— 393、 1—3 94、 1— 395、 1— 396、 1— 571、 1— 572、 1— 629、 1— 644、又は 1— 645のい ずれかである前述 1.又は 340.の化合物又はその塩；
342. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000063_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が置換されたァリール基で置換されたアルキ ル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 7)で表される前述 1.又は 340.の化合物 又はその塩；
343.実施例 1—4、 1—42、 1—43、 1—44、 1—45、 1—46、 1—47、 1—48、 1—
50、 1— 51、 1— 52、 1— 53、 1— 54、 1— 55、 1— 56、 1— 57、 1— 59、 1— 60、 1
— 61、 1— 62、 1— 63、 1— 64、 1— 65、 1— 66、 1— 241、 1— 242、 1— 299、 1— 314、 1— 315、 1— 334、 1— 372、 1— 373、 1— 374、 1— 375、 1— 376、 1— 37 7、 1— 378、 1— 380、 1— 381、 1— 382、 1— 383、 1— 384、 1— 385、 1— 386、 1— 387、 1— 389、 1— 390、 1— 391、 1— 392、 1— 393、 1— 394、 1— 395、 1— 396、 1— 571、 1— 572、 1— 629、 1— 644、又 ίま 1 645の!ヽずれ力の前述 1.、 3 40.又は 342.の化合物又はその塩；
344. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000063_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が置換されたァリール基で置換されたアルキ ル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
345.実施例 3— 4、 3—43、 3—44、 3—45、 3—46、 3—47、 3—48、 3— 50、 3—
51、 3— 52、 3— 53、 3— 54、 3— 55、 3— 56、 3— 57、 3— 59、 3— 60、 3— 61、 3
— 62、 3— 63、 3— 64、 3— 65、 3— 66、 3— 334、 3— 373、 3— 374、 3— 375、 3
— 376、 3— 377、 3— 378、 3— 380、 3— 381、 3— 382、 3— 383、 3— 384、 3— 3 85、 3— 386、 3— 387、 3— 389、 3— 390、 3— 391、 3— 392、 3— 393、 3— 394 、 3— 395、 3— 396、又は 3— 397のいずれ力の前述 1.又は 344.のィ匕合物。 [0099] 346. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000064_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァリール基で置換されたアルキル基であり 、該ァリール基がヘテロ環基、水酸基、ハロゲンィ匕されていてもよいアルコキシ基、ァ ルキレンジォキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基で置換されたアルキルアミノ 基、（水酸基で置換されたアルキル基)で置換された (アルキルァミノ)基、アルキル力 ルポ-ルァミノ基、又はアルキルスルホ -ルァミノ基で置換されていてもよい、後述の 式（2)部分が式（2— 1)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 347.実施例 1—4、 1—43、 1—44、 1—45、 1—46、 1—47、 1—48、 1— 50、 1— 51、 1— 52、 1— 53、 1— 54、 1— 55、 1— 56、 1— 57、 1— 59、 1— 60、 1— 61、 1
— 62、 1— 63、 1— 64、 1— 65、 1— 66、 1— 334、 1— 373、 1— 374、 1— 375、 1
— 376、 1— 377、 1— 378、 1— 380、 1— 381、 1— 382、 1— 383、 1— 384、 1—3 85、 1— 386、 1— 387、 1— 389、 1— 390、 1— 391、 1— 392、 1— 393、 1— 394 、 1— 395、 1— 396、 3—4、 3—43、 3—44、 3—45、 3—46、 3—47、 3—48、 3— 50、 3— 51、 3— 52、 3— 53、 3— 54、 3— 55、 3— 56、 3— 57、 3— 59、 3— 60、 3
— 61、 3— 62、 3— 63、 3— 64、 3— 65、 3— 66、 3— 334、 3— 373、 3— 374、 3— 375、 3— 376、 3— 377、 3— 378、 3— 380、 3— 381、 3— 382、 3— 383、 3— 38 4、 3— 385、 3— 386、 3— 387、 3— 389、 3— 390、 3— 391、 3— 392、 3— 393、 3— 394、 3— 395、又は 3— 396のいずれ力の前述 1.又は 346.のィ匕合物又はそ の塩；
[0100] 348. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000064_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァリール基で置換されたアルキル基であり 、該ァリール基が水酸基、アルコキシ基、アルキレンジォキシ基で置換されていてもよ い、後述の式（2)部分が式（2— 1)、又は式（2— 7)で表される前述 1.又は 346.の 化合物又はその塩；
349.実施例 1—4、 1—43、 1—44、 1—45、 1—46、 1— 65、 1— 66、 1— 334、 1
— 373、 1— 374、 1— 375、 1— 376、 1— 389、 1— 390、 1— 391、 1— 392、 1—3 93、 1— 394、 1— 395、 1— 396、 3—4、 3—43、 3—44、 3—45、 3—46、 3— 65、 3— 66、 3— 334、 3— 373、 3— 374、 3— 375、 3— 376、 3— 389、 3— 390、 3— 3 91、 3— 392、 3— 393、 3— 394、 3— 395、又 ίま 3— 396の!ヽずれ力の前述 1.、 34 6.又は 348.の化合物又はその塩；
350. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000065_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が芳香族へテロ環基で置換されたアルキル 基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合 物又はその塩；
[0101] 351.実施例 1— 67、 1— 68、 1— 69、 1— 72、 1— 397、 1— 398、 1— 399、 1—40 2、 3— 67、 3— 68、 3— 69、 3— 72、 3— 397、 3— 398、 3— 399、又は 3— 402の いずれかの前述 1.又は 350.の化合物又はその塩；
352. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000065_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が水酸基で置換されたアルキル基であり、後 述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1. の化合物又はその塩；
353.実施例 2— 11、 2- 79, 2— 80、 2— 82、 2-86, 2— 88、 2- 341, 2-409
、 2—410、 2—412、 2—416、 2—418、 5— 3、 5— 27、 5— 28、 5— 30、 5— 31、 5 289、 5— 303、 5— 327、 5— 328、 5— 330、 5— 331、又 ίま 5— 589の!ヽずれカゝ の前述 1.又は 352.の化合物又はその塩；
354. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000065_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が 1個の水酸基で置換されたアルキル基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前 述 1.又は 352.の化合物又はその塩；
[0102] 355.実施例 2— 79、 2— 80、 2— 86、 2— 88、 2—409、 2—410、 2—416、 2—41 8、 5— 3、 5— 27、 5— 28、 5— 31、 5— 303、 5— 327、 5— 328、又 ίま 5— 331の!ヽ ずれかの前述 1.、 352.又は 354.の化合物又はその塩；
356. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000065_0004
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が 2個の水酸基で置換されたアルキル基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前 述 1.又は 352.の化合物又はその塩； 357.実施例 2— 11、 2-82, 2- 341, 2-412, 5— 30、 5- 289, 5— 330、又は 5— 589のいずれ力の前述 1.、 352.又は 356.のィ匕合物又はその塩；
358. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000066_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ルキルアミノ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（ 2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
359.実施例 2— 21、 2-83, 2-84, 2-85, 2- 129, 2—133、 2—137、 2- 13 8、 2—139、 2—141、 2—144、 2—148、 2—149、 2—150、 2—151、 2— 351、 2—413、 2—414、 2—415、 2—459、 2—463、 2—467、 2—468、 2—469、 2— 471、 2—474、 2—478、 2—479、 2—480、 2—481、 2— 523、 2— 524、 5- 53
、 5— 59、 5— 60、 5— 61、 5— 63、 5— 67、 5— 71、 5— 72、 5— 73、 5— 74、 5— 3 53、 5— 359、 5— 360、 5— 361、 5— 363、 5— 367、 5— 371、 5— 372、 5- 373 、又は 5— 374のいずれかの前述 1.又は 358.の化合物又はその塩；
360. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000066_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が 2個のアミノ基で置換されたアルキル基、又 は 2個のアルキルアミノ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2 2)で表される前述 1.又は 358.の化合物又はその塩；
361.実施 f列 2— 21、又は 2— 351のいずれ力の前述 1.、 358.又は 360.のィ匕合 物又はその塩；
362. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000066_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァミノ基で置換されたアルキル基 (該アルキ ル基は、 1個以上の水酸基で置換されている）、又はアルキルアミノ基で置換された アルキル基 (該アルキル基は、 1個以上の水酸基で置換されている）であり、後述の 式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 3 58.の化合物又はその塩；
363.実施例 2— 83、 2-84, 2-85, 2- 129, 2—133、 2—137、 2—138、 2—1 39、 2—413、 2—414、 2—415、 2—459、 2—463、 2—467、 2—468、 2—469
、 5— 53、 5— 59、 5— 60、 5— 61、 5— 353、 5— 359、 5— 360、又 ίま 5— 361の!ヽ ずれかの前述 1.、 358.又は 362.の化合物又はその塩；
[0104] 364. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000067_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が（水酸基で置換されたアルキルアミノ基)で 置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は 式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 358.の化合物又はその塩；
365.実施例 2— 149、 2- 150, 2—151、 2-479, 2-480, 2-481, 5- 72, 5 73、 5— 74、 5— 372、 5— 373、又 ίま 5— 374の!ヽずれ力の前述 1.、 358.又【ま 364.の化合物又はその塩；
366. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000067_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァミノ基で置換されたペンチル基、又はァ ルキルアミノ基で置換されたペンチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)で表 される前述 1.又は 358.の化合物又はその塩；
367.実施 ί列 2— 141、 2- 144, 2—148、 2-471, 2-474,又 ίま 2— 478の!ヽず れかの前述 1.、 358.又は 366.の化合物又はその塩；
368. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000067_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァミノ基で置換されたブチル基、又はアル キルアミノ基で置換されたブチル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 4 t)、又は 式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 358.の化合物又はその塩；
369.実施 ί列 5— 63、 5-67, 5— 71、 5— 363、 5— 367、又 ίま 5— 371の!ヽずれカゝ の前述 1.、 358.又は 368.の化合物又はその塩；
[0105] 370. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000067_0004
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、へ テロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換 されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換 されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、又は芳香 族へテロ環基であり、後述の式（2)部分が式（2 2)、式（2 t)、又は式（2 c)で表される前述 1.の化合物又はその塩； 371.実施例 2— 20、 2- 24, 2- 25, 2—130、 2- 134, 2- 159, 2—160、 2- 1 61、 2—162、 2—163、 2—164、 2—165、 2—166、 2—167、 2—173、 2—174 、 2—175、 2—176、 2— 177、 2—179、 2—180、 2—181、 2—182、 2—183、 2
— 184、 2—185、 2—186、 2— 350、 2— 354、 2— 355、 2—460、 2—464、 2—4 89、 2—490、 2—491、 2—492、 2—493、 2—494、 2—495、 2—496、 2—497
、 2— 503、 2— 504、 2— 505、 2— 506、 2— 507、 2— 509、 2— 510、 2— 511、 2
— 512、 2— 513、 2— 514、 2— 515、 2— 516、 5— 54、 5— 79、 5— 84、 5— 85、 5
— 86、 5— 87、 5— 88、 5— 89、 5— 90、 5— 91、 5— 92、 5— 93、 5— 94、 5— 100 、 5— 101、 5— 102、 5— 103、 5— 104、 5— 106、 5— 107、 5— 108、 5— 109、 5
— 110、 5— 111、 5— 112、 5— 113、 5— 114、 5— 115、 5— 116、 5— 117、 5—1 18、 5— 119、 5— 120、 5— 121、 5— 122、 5— 354、 5— 379、 5— 384、 5- 385 、 5— 386、 5— 387、 5— 388、 5— 389、 5— 390、 5— 391、 5— 392、 5— 393、 5
— 394、 5—400、 5—401、 5—402、 5—403、 5—404、 5—406、 5—407、 5—4 08、 5—409、 5—410、 5—411、 5—412、 5—413、 5—414、 5—415、 5—416
、 5—417、 5—418、 5—419、 5—420、 5—421、又 ίま 5— 422の!ヽずれ力の前述
1.又は 370.の化合物又はその塩；
372. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000068_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、へ テロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換 されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換 されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、又は芳香 族へテロ環基であり、 A7が水素原子でな 、、後述の式 (2)部分が式 (2— 2)、式 (2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 370.の化合物又はその塩； 373.実施例 2— 179、 2- 180, 2- 181, 2- 182, 2- 183, 2- 184, 1 - 185, 2—186、 2— 509、 2— 510、 2— 511、 2— 512、 2— 513、 2— 514、 2— 515、 2— 516、 2— 649、 5— 106、 5— 107、 5— 108、 5— 109、 5— 110、 5— 111、 5— 11
2、 5— 113、 5— 114、 5— 115、 5— 116、 5— 117、 5— 118、 5— 119、 5— 120、 5— 121、 5— 122、 5—406、 5—407、 5—408、 5—409、 5—410、 5—411、 5— 412、 5—413、 5—414、 5—415、 5—416、 5—417、 5—418、 5—419、 5—42 0、 5— 421、又は 5— 422のいずれ力の前述 1.、 370.又は 372.のィ匕合物又はそ の塩；
[0107] 374. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000069_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71が水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換され たアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換され たアルキル基、又はァシルァミノ基で置換されたアルキル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 370.の 化合物又はその塩；
375.実施例 2— 24、 2- 25, 2- 134, 2- 159, 2—160、 2- 166, 2- 167, 2- 354、 2— 355、 2—464、 2—489、 2—490、 2—496、 2—497、 5— 84、 5— 85、 5— 86、 5— 92、 5— 93、 5— 94、 5— 384、 5— 385、 5— 386、 5— 392、 5— 393、 又は 5— 394のいずれかの前述 1.、 370.又は 374.の化合物又はその塩；
[0108] 376. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000069_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、へ テロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換 されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換 されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、又は芳香 族へテロ環基であり、 A7カ^チル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.、 370.又は 372.の化合物又はその塩
377.実施例 2— 179、 2- 180, 2- 181, 2- 182, 2- 509, 2- 510, 2- 511, 2— 512、 5— 106、 5— 107、 5— 108、 5— 109、 5— 110、 5—406、 5—407、 5— 408、 5— 409、又は 5— 410のいずれ力の前述 1.、 370.、 372.又は 376.のィ匕 合物又はその塩； [0109] 378. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000070_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、へ テロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換 されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換 されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、又は芳香 族へテロ環基であり、 A7が水酸基で置換されたアルキル基、又はシァノ基で置換さ れたアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.、 370.又は 372.の化合物又はその塩；
379.実施例 2— 183、 2- 184, 1 - 185, 2- 186, 2- 513, 2- 514, 2- 515, 2— 516、 5— 111、 5— 112、 5— 113、 5— 114、 5— 115、 5— 116、 5— 117、 5— 118、 5— 119、 5— 120、 5— 121、 5— 122、 5—411、 5—412、 5—413、 5—41 4、 5—415、 5—416、 5—417、 5—418、 5—419、 5—420、 5—421、又は 5— 4 22のいずれ力の前述 1.、 370.、 372.又は 378.のィ匕合物又はその塩；
[0110] 380. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000070_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71がァリール基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式 (2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 370.の化合物又はその塩；
381.実施 ί列 2— 161、 2-491, 5-87,又 ίま 5— 387の!ヽずれ力の前述 1.、 370 .又は 380.の化合物又はその塩；
382. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000070_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基であり、 A71が芳香族へテロ環基であり、後述の式（2)部分が式（2 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 370.の化合物又 はその塩；
383.実施例 2— 162、 2- 163, 2- 164, 2- 165, 2-492, 2-493, 2-494, 2—495、 5— 88、 5— 89、 5— 90、 5— 91、 5— 388、 5— 389、 5— 390、又は 5— 3 91のいずれかの前述 1.、 370.又は 382.の化合物又はその塩； [0111] 384. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000071_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が 2個の Ν (Α7) (― C ( = 0) -A71) で置換されたアルキル基であり、 A71がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキ ル基、ヘテロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ 基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ 基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、 又は芳香族へテロ環基であり、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は 式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 370.の化合物又はその塩；
385.実施 ί列 2— 20、 2- 350, 5— 79、又 ίま 5— 379の!ヽずれ力の前述 1.、 370. 又は 384.の化合物又はその塩；
386. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000071_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 された n—ブチル基であり、 A71がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、 ヘテロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置 換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、又は芳 香族へテロ環基であり、 A7が水素原子であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 2)、式 (2 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又は 370.の化合物又はその塩；
387.実施例 2— 173、 2- 174, 2- 175, 2- 176, 2- 177, 2- 503, 2- 504, 2— 505、 2— 506、 2— 507、 5— 100、 5— 101、 5— 102、 5— 103、 5— 104、 5— 400、 5— 401、 5— 402、 5— 403、又 ίま 5— 404の!ヽずれ力の前述 1.、 370.又【ま 386.の化合物又はその塩；
[0112] 388. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000071_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、末端が Ν (Α7) (― C ( = 0)—A71)で置換 されたアルキル基 (該アルキル基は、 1個以上の水酸基で置換されている）であり、 A7 1がアルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換されたアル キル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキ ルァミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァシル ァミノ基で置換されたアルキル基、ァリール基、又は芳香族へテロ環基であり、後述 の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述の 1. 又は 370.の化合物又はその塩；
389.実施 ί列 2— 130、 2-460, 5— 54、 5— 354の!ヽずれ力の前述 1.、 370.又 は 388.の化合物又はその塩；
390. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000072_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がシクロアルキル基であり、後述の式（2)部 分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.の化合物又は その塩；
391.実施例 2— 12、 2- 27, 2- 28, 2- 38, 2- 39, 2—40、 2- 187, 2- 188 、 2—189、 2—190、 2— 191、 2— 215、 2— 216、 2— 217、 2— 218、 2— 342、 2
— 357、 2— 358、 2— 368、 2— 369、 2— 370、 2— 517、 2— 518、 2— 519、 2— 5 21、 2— 545、 2— 546、 2— 547、 2— 548、 5— 13、 5— 123、 5— 124、 5— 125、 5— 146、 5— 313、 5—423、 5—424、 5—425、又 ίま 5— 446の!ヽずれ力の前述 1
.又は 390.の化合物又はその塩；
392. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000072_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が置換されたシクロアルキル基であり、後述 の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.又 は 390.の化合物又はその塩；
393.実施例 2— 12、 2- 27, 2— 28、 2—187、 2—188、 2—189、 2—190、 2—1 91、 2— 215、 2— 216、 2— 217、 2— 218、 2— 342、 2— 357、 2— 358、 2- 517
、 2— 518、 2— 519、 2— 521、 2— 545、 2— 546、 2— 547、 2— 548、 5— 123、 5
— 124、 5— 125、 5— 146、 5—423、 5—424、 5—425、又 ίま 5— 446の!ヽずれ力 の前述 1.、 390.又は 392.の化合物又はその塩；
394. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000072_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァミノ基で置換されたシクロアルキル基、又 はアルキルアミノ基で置換されたシクロアルキル基であり、後述の式（2)部分が式（2 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述の 1.、 390.又は 392.の 化合物又はその塩；
395.実施例 2— 27、 2- 188, 2- 216, 2- 218, 2- 357, 2- 518, 2- 546, 2 548、 5— 124、又 ίま 5— 424の!ヽずれ力の前述 1.、 390.、 392.又 ίま 394.の 化合物又はその塩；
[0114] 396. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000073_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が水酸基で置換されたシクロアルキル基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前 述 1.、 390.又は 392.の化合物又はその塩；
397.実施例 2— 12、 2- 187, 2- 342, 2- 517, 5- 123,又は 5— 423のいず れカの前述 1.、 390.、 392.又は 396.のィ匕合物又はその塩；
398. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000073_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がアルキルカルボ-ルァミノ基で置換された シクロアルキル基、ァリールカルボ-ルァミノ基で置換されたシクロアルキル基、又は アルキルスルホ -ルァミノ基で置換されたシクロアルキル基であり、後述の式（2)部分 が式（2— 2)、式（2— 4 t)、又は式（2— 4 c)で表される前述 1.、 390.又は 392
.の化合物又はその塩；
399.実施例 2— 28、 2- 189, 2—190、 2—191、 2- 215, 2- 217, 2- 358, 2
— 519、 2— 520、 2— 521、 2— 545、 2— 547、 5— 125、 5— 146、 5—425、又は 5— 446のいずれ力の前述 1.、 390.、 392.又は 398.のィ匕合物又はその塩；
[0115] 400. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000073_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、 1個以上のへテロ原子を含む 4乃至 8員 の非芳香族へテロ環基であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式 (2— 3 )、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、式 (
2— 6— c)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
401.実施例 1— 23、 1 - 192, 1— 193、 1— 194、 1— 318、 1— 319、 1 - 353, 1
— 522、 1— 523、 1— 524、 1— 648、 1— 649、 2— 23、 2—192、 2—193、 2—19 4、 2— 318、 2— 319、 2— 353、 2— 522、 2— 523、 2— 524、 2— 648、 2— 649、
3— 23、 3— 192、 3— 193、 3— 194、 3— 318、 3— 319、 3— 353、 3— 522、 3— 5 23、 3— 524、 3— 648、 3— 649、 4— 23、 4—192、 4—193、 4—194、 4— 318、 4— 319、 4— 353、 4— 522、 4— 523、 4— 524、 4— 648、 4— 649、 5— 290、 5— 590、 6— 290、 6— 590、 7— 290、又 ίま 7— 590の!ヽずれ力の前述 1.又 ίま 400.の 化合物又はその塩；
[0116] 402. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000074_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、 1個のへテロ原子を含む 4乃至 8員の非 芳香族へテロ環基、又は置換された非芳香族へテロ環基であり、後述式 (2)部分が 式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、又は式（2— 7)で表される前述 1.又は 400.の 化合物又はその塩；
403.実施例 1— 192、 1 - 193, 1— 194、 1— 318、 1— 319、 1 - 522, 1 - 523, 1— 524、 1— 648、 1— 649、 2—192、 2—193、 2—194、 2— 318、 2— 319、 2— 522、 2— 523、 2— 524、 2— 648、 2— 649、 3— 192、 3— 193、 3— 194、 3— 31 8、 3— 319、 3— 522、 3— 523、 3— 524、 3— 648、 3— 649、 4—192、 4—193、 4—194、 4— 318、 4— 319、 4— 522、 4— 523、 4— 524、 4— 648、又は 4— 649 のいずれかの前述 1.、400.又は 402.の化合物又はその塩；
[0117] 404. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000074_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、 1個の窒素原子 (該窒素原子はアルキル 基にて置換されていてもよい）、酸素原子、又は硫黄原子を含む 5乃至 8員の飽和の 非芳香族へテロ環基であり、後述の式 (2)部分が式 (2— 1)、式 (2— 2)、式 (2— 3) 、又は式（2— 7)で表される前述 1.、400.又は 402.の化合物又はその塩； 405.実施例 1— 192、 1 - 193, 1— 194、 1— 318、 1 - 522, 1 - 523, 1 - 524, 1— 648、 2—192、 2—193、 2—194、 2— 318、 2— 522、 2— 523、 2— 524、 2— 648、 3— 192、 3— 193、 3— 194、 3— 318、 3— 522、 3— 523、 3— 524、 3— 64 8、 4—192、 4—193、 4—194、 4— 318、 4— 522、 4— 523、 4— 524、又は 4— 6 48のいずれ力の前述 1.、400.、402.又は 404.のィ匕合物又はその塩；
[0118] 406. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000074_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、 1個の窒素原子 (該窒素原子はアルキル カルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、又はァリールスルホ -ル基で置換されている）を含む 4乃至 8員の飽和の非芳香族へテロ環基であり、後 述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、又は式（2— 7)で表される前述 1.、400.又は 402.のィ匕合物又はその塩；
407.実施例 1— 319、 1 -649, 2- 319, 2-649, 3 - 319, 3-649, 4- 319, 又は 4 649のいずれ力の前述 1.、400.、402.又は 406.のィ匕合物又はその塩；
408. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000075_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が、 2個のへテロ原子 (該窒素原子はアルキ ル基にて置換されて 、てもよ 、）を含む 6乃至 8員の飽和の非芳香族へテロ環基であ り、後述の式（2)部分が式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、式（2— 6— c)、又は式（2— 7) で表される前述 1.又は 400.の化合物又はその塩；
409.実施例 1— 23、 1 - 353, 2— 23、 2- 353, 3— 23、 3- 353, 4- 23, 4- 35 3、 5— 290、 5— 590、 6— 290、 6— 590、 7— 290、又 ίま 7— 590の!ヽずれ力の前 述 1.、400.又は 408.の化合物又はその塩；
410. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000075_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァリール基で置換されたアルキル基であり 、該ァリール基が低級アルキル基で置換されていてもよい、後述の式（2)部分が式（ 2— 1)、又は式（2— 7)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
411. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000075_0003
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61が置換されたァリール基で置換されたアルキ ル基であり、後述の式（2)部分が式（2— 1)で表される前述 1.の化合物又はその塩；
412.実施例 3— 4、 3-42, 3—43、 3-44, 3-45, 3-46, 3-47, 3-48, 3- 50、 3— 51、 3— 52、 3— 53、 3— 54、 3— 55、 3— 56、 3— 57、 3— 59、 3— 60、 3 — 61、 3— 62、 3— 63、 3— 64、 3— 65、 3— 66、 3— 241、 3— 242、 3— 299、 3— 314、 3— 315、 3— 334、 3— 372、 3— 373、 3— 374、 3— 375、 3— 376、 3— 37 7、 3— 378、 3— 380、 3— 381、 3— 382、 3— 383、 3— 384、 3— 385、 3— 386、 3— 387、 3— 389、 3— 390、 3— 391、 3— 392、 3— 393、 3— 394、 3— 395、 3— 396、 3— 571、 3— 572、 3— 629、 3— 644、又 ίま 3— 645の!ヽずれ力の前述 1.又 は 411.の化合物又はその塩；
[0120] 413.実施例 1— 241、 1— 242、 1— 299、 1— 571、 1— 572、 1— 629、 3— 241、 3— 242、 3— 299、 3— 571、 3— 572、又 ίま 3— 629の!ヽずれ力の前述 1.又 ίま 410 .の化合物又はその塩；
414. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000076_0001
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァリール基で置換されたアルキル基であり 、該ァリール基が低級アルキル基で置換されていてもよい、後述の式（2)部分が式（ 2— 1)で表される前述 1.又は 410.の化合物又はその塩；
415. R1が水素原子、又は水酸基であり、 R5、
Figure imgf000076_0002
及び R8のすべてが水素原子 であり、 Χ^ ··Χ2がエチレン基であり、 Α61がァリール基で置換されたアルキル基であり 、該ァリール基が低級アルキル基で置換されていてもよい、後述の式（2)部分が式（ 2— 7)で表される前述 1.又は 410.の化合物又はその塩；
416.実施例 1— 241、 1 - 242, 1 - 299, 1 - 571, 1 - 572,又は 1— 629のいず れかの前述 1.、410.又は 414.の化合物又はその塩；及び
417.実施例 3— 241、 3- 242, 3- 299, 3- 571, 3 - 572,又は 3— 629のいず れかの前述 1.、410.又は 415.の化合物又はその塩。
[0121] 別の観点力もは、本発明により、上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学 的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記の医薬はミオ シン制御軽鎖のリン酸ィヒ阻害作用を有しており、例えば、細胞の収縮に関連した疾 患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に 関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び Ζ又は細胞のアポトーシスに関連し た疾患などの予防及び Ζ又は治療のための医薬として有用である。
より具体的には、本発明により、例えば、上記の一般式（1)で表される化合物又は 生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞のミオシン制御軽鎖リン 酸ィ匕量を減少させる医薬、上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許 容されるその塩を有効成分として含み、細胞収縮阻害作用を有する医薬、上記の一 般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み 、細胞の形態変化調節作用を有する医薬、上記の一般式（1)で表される化合物又は 生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞遊走阻害作用を有する医 薬、上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成 分として含み、細胞放出阻害作用を有する医薬、上記の一般式 (1)で表される化合 物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞凝集阻害作用を 有する医薬、上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩 を有効成分として含み、細胞のアポトーシス阻害作用を有する医薬、及び上記の一 般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み 、 Rho I Rhoキナーゼ経路を阻害する医薬が提供される。
また、式（1)で表される化合物又はその塩を含むミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕阻害剤 、及び式（1)で表される化合物又はその塩を含む Rho/Rhoキナーゼ経路阻害剤も本 発明により提供される。
さらに、式（1)で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と、併用薬剤と の組み合わせを含む医薬も本発明により提供される。
上記の組み合わせによる医薬は、例えば、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形 態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、 細胞の凝集に関連した疾患及び Z又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予 防及び Z又は治療のための医薬として有用である。より具体的には、式（1)で表され る化合物又はその生理学的に許容される塩と併用薬剤との組み合わせを含み、細胞 の収縮に関連した疾患の予防及び Z又は治療のために用いる医薬、式（1)で表さ れる化合物又はその生理学的に許容される塩と併用薬剤との組み合わせを含み、細 胞の形態変化に関連した疾患の予防及び Z又は治療のために用いる医薬、式（1) で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と併用薬剤との組み合わせを含 み、細胞の遊走に関連した疾患の予防及び Z又は治療のために用いる医薬、式（1) で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と併用薬剤との組み合わせを含 み、細胞の放出に関連した疾患の予防及び Z又は治療のために用いる医薬、式（1) で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と併用薬剤との組み合わせを含 み、細胞の凝集に関連した疾患の予防及び Z又は治療のために用いる医薬、式（1) で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と併用薬剤との組み合わせを含 み、細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び z又は治療のために用いる医薬 も本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記の一般式（1)で表される 化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用が本発明により提供される。
また、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走 に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び Z 又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予防及び Z又は治療方法であって、 上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び
Z又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞のミオ シン制御軽鎖リン酸ィヒ量を減少させる方法であって、上記の一般式（1)で表される化 合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与す る工程を含む方法、細胞収縮を阻害する方法であって、上記の一般式（1)で表され る化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投 与する工程を含む方法、細胞の形態変化を調節する方法であって、上記の一般式（ 1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類 動物に投与する工程を含む方法、細胞遊走を阻害する方法であって、上記の一般 式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺 乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞放出を阻害する方法であって、上記の 一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含 む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞凝集を阻害する方法であって、上 記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒト を含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞のアポトーシスを阻害する方法 であって、上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の 有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、及び Rho I Rhoキナー ゼ経路を阻害する方法であって、上記の一般式（1)で表される化合物又は生理学的 に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が 提供される。
発明の効果 [0124] 一般式（1)で表される本発明の化合物はミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕阻害活性を有 しており、例えば、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連し た疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種 細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、各種細胞の 遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び Z又は治療のための医薬の有効 成分として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0125] 本明細書にお!、て、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖のアルキル基の!/、ずれ でもよぐ例えば低級アルキル基が好ましい。低級アルキル基としては、炭素数 1ない し 6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を包含し、具体的には、例えば、メチル 基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第 2ブチル基、第 3ブチル基 、ペンチル基、 2—メチルブチル基、へキシル基などが例示される。 R2、
Figure imgf000079_0001
Au、 A2、 A21、 A3、 A4、 A41、 A5、 A51、 A6、又は A61における低級ァノレキノレ基としては、 それぞれ独立に、メチル基、又はェチル基が好ましい。「シクロアルキル」としては、飽 和の脂環式炭化水素基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、又はシクロノ-ル等の単環の C
3-9 シクロアルキル等、又はァダマンチル等の二環、又は三環の C シクロアルキル等が
6-10
挙げられる。「低級シクロアルキル」としては、例えば C シクロアルキル等が挙げられ
3-6
る。「ァリール」としては、単環式、又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例 えばフエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレ-ル等の C ァリ
6-14 ール基が好ましぐなかでもフエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等が好ましぐ特に フエ-ルが好ましい。
[0126] 「ヘテロ環基」としては、例えば、環系を構成する原子 (環原子）として、酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1乃至 3種 (好ましくは 1乃至 2 種)を少なくとも 1個 (好ましくは 1乃至 4個、さらに好ましくは 1乃至 2個)含む芳香族 ヘテロ環基、飽和ある!、は不飽和の非芳香族へテロ環基 (脂肪族へテロ環基)等が 挙げられる。「芳香族へテロ環基」としては、例えばフリル、チェ-ル、ピロリル、ォキ サゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2 , 3 ォキサジァゾリル、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル、フ ラザニル、 1, 2, 3 チアジアゾリノレ、 1, 2, 4ーチアジアゾリノレ、 1, 3, 4ーチアジアゾ リル、 1, 2, 3 トリァゾリル、 1, 2, 4 トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ- ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリアジニル等の 5乃至 6員の芳香族単環式へテロ環基 が挙げられる。また、例えば、ベンゾフラ -ル、イソベンゾフラ -ル、ベンゾ [b]チェ- ル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾォキサ ゾリル、 1, 2—ベンゾィソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、 1, 2—べ ンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、 カルバゾリル、 α カルボリニル、 j8—カルボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル 、フエノキサジ -ル、フエノチアジ-ル、インドリジ -ル、ピロ口 [1, 2—b]ピリダジニル、 ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジル、イミダゾ [1, 2— a]ピリジル、イミダゾ [1, 5— a]ピリジル、ィ ミダゾ [1, 2—b]ピリダジ -ル、イミダゾ [1, 2— a]ピリミジ -ル、 1, 2, 4 トリァゾロ [4, 3— a]ピリジル、 1, 2, 4 トリァゾロ [4, 3— b]ピリダジ -ル等の 8乃至 12員の芳香族 縮合へテロ環基 (好ましくは、前記の 5乃至 6員の芳香族単環式へテロ環基がベンゼ ン環と縮合したヘテロ環、又は前記の 5乃至 6員の芳香族単環式へテロ環基の同一 又は異なったヘテロ環 2個が縮合したヘテロ環、より好ましくは前記した 5乃至 6員の 芳香族単環式へテロ環基がベンゼン環と縮合したヘテロ環)等が挙げられる。
「非芳香族へテロ環基」としては、例えばォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセタ- ル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、ピペリジニル、 テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピぺ ラジュル、 2 (1H)—ォキソ一テトラヒドロピリミジル、ホモピペラジ-ル等の 3乃至 8員（ 好ましくは 5乃至 6員)の飽和又は不飽和 (好ましくは飽和)の非芳香族へテロ環基 (脂 肪族ヘテロ環基)等、あるいは 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリル、 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリル等のように前記した芳香族単環式へテロ環基、又は芳香族縮合へテ 口環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族へテロ環基等が挙げられる 。
Figure imgf000080_0001
及び R8としては、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水 酸基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル アミノ基、又はァリールァミノ基が挙げられる。ここで言うハロゲン原子としては、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられるが、フッ素原子、塩素原子 、又は臭素原子が好ましい。
[0128] R1としては、水素原子、塩素原子、又は水酸基が挙げられる。 R1としては、水素原 子、又は水酸基が好ましい例として挙げられる。また、 R1としては、これらの 2つを選 択することも好ましぐまた、水素原子又は水酸基のそれぞれを選択することも好まし い。
R1としては、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はァリールァミノ基が挙げら れる。
R5、 及び R8に関して、すべてが水素原子であることが好ましい。 また、 R5、 R6、 R7、及び R8に関して、任意の 3つが水素原子であることが好ましい。
Figure imgf000081_0001
及び R8に関して、「アルキル基」としては前述の低級アルキル基等 が挙げられ、メチル、又はェチルが好ましい例として挙げられる。
Figure imgf000081_0002
又 は R8のうち、 1つがアルキル基であり、その他が水素原子であることが好ましい例とし て挙げられる。また、 R1が水酸基であり、 R5、 R6、
Figure imgf000081_0003
又は R8のうち、 1つがアルキル 基であり、その他が水素原子であることが好ましい例として挙げられる。
[0129] R5、 R6、 R7、及び R8に関して、「ァルケ-ル基」としては、例えばビュル、ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1 プロぺニル、 2—メチルー 1 プロぺニル、 1 ブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニル、 2 ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2— ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 1 ペンテニル、 2 ペンテニル、 3 ペンテ二 ル、 4 ペンテ-ル、 4—メチル 3 ペンテ-ル、 1—へキセ -ル、 2 へキセ -ル、 3—へキセ -ル、 4—へキセ -ル、 5—へキセ-ル等の C -ァルケ-ル基等が挙げら れ、ビュル、又はァリルが好ましい例として挙げられる。
Figure imgf000081_0004
又は R8のうち 、 1つがアルケニル基であり、その他が水素原子であることが好ましい例として挙げら れる。また、 R1が水酸基であり、 R5、
Figure imgf000081_0005
又は R8のうち、 1つがァルケ-ル基であり 、その他が水素原子であることが好ま 、例として挙げられる。
[0130]
Figure imgf000081_0006
及び R8に関して、「アルキ-ル基」としては、例えばェチュル、 1 - プロピニノレ、 2 プロピニノレ、 1 ブチニノレ、 2 ブチニノレ、 3 ブチニノレ、 1 ペンチ 二ノレ、 2 ペンチ二ノレ、 3 ペンチ二ノレ、 4 ペンチ二ノレ、 1—へキシニノレ、 2 へキシ -ル、 3—へキシュル、 4—へキシュル、 5—へキシュル等の C -アルキ-ル基等が
2 6
挙げられ、ェチュル、又は 1—プロビュルが好ましい例として挙げられる。
Figure imgf000082_0001
R5、 R6 、 R 又は R8のうち、 1つがアルキ-ル基であり、その他が水素原子であることが好ま しい例として挙げられる。また、 R1が水酸基であり、 R5、
Figure imgf000082_0002
又は R8のうち、 1つが アルキ-ル基であり、その他が水素原子であることが好ましい例として挙げられる。
Figure imgf000082_0003
及び R8に関して、「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、ェトキ シ、 1 プロポキシ、イソプロポキシ、 1 ブトキシ、イソブトキシ、 t ブトキシ等の C
1 アルコキシ基等が挙げられ、メトキシ、又はエトキシが好ましい例として挙げられる。 R
4
\ R5、 R6、 R7、又は R8のうち、 1つがアルコキシ基であり、その他が水素原子であるこ とが好ましい例として挙げられる。また、 R1が水酸基であり、 R5、 R6、
Figure imgf000082_0004
又は R8のうち 、 1つがアルコキシ基であり、その他が水素原子であることが好ましい例として挙げら れる。
Figure imgf000082_0005
及び R8に関して、「アルキルアミノ基」としては、例えばモノ一低級 アルキルアミノ基、又はジ—低級アルキルアミノ基が挙げられる。モノー低級アルキル アミノ基としては、例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ一 C -ァ
1 6 ルキルアミノ基等が挙げられ、ジ—低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァ ミ入ジェチルァミノ等のジ— C R
Figure imgf000082_0006
又は R8のうち、 1つがアルキルアミノ基であり、その他が水素原子であることが好ま しい例として挙げられる。また、 R1が水酸基であり、 R5、
Figure imgf000082_0007
又は R8のうち、 1つが アルキルアミノ基であり、その他が水素原子であることが好まし 、例として挙げられる
Figure imgf000082_0008
及び R8に関して、「ァリールアミノ基」としては、ァリール基が置換し たァミノ基であり、例えば、モノアリールアミノ基、又はジァリールァミノ基が挙げられる 。またァリールアミノ基におけるァリール基としては、前述の基が挙げられ、フエニルァ ミノが好ましい例として挙げられる。 R5、 R6、 R7、又は R8のうち、 1つがァリールアミ ノ基であり、その他が水素原子であることが好ましい例として挙げられる。また、 R1が 水酸基であり、 R5、 R6、 R 又は R8のうち、 1つがァリールアミノ基であり、その他が水 素原子であることが好まし 、例として挙げられる。
[0132] — Χ ··Χ2 としては、一 CH(R2)— CH(R3)―、 一 CH(R2)— CH(R3)— CH(R4) 一、 -C(R2) =C(R3)一、又は— C(R2) =C(R3) CH(R4)—が挙げられる。 X1 •••X2 としては、一 CH(R2)— CH(R3)―、 一 CH(R2)— CH(R3)— CH(R4)―、又 は一 C(R2) =C(R3)—であることが好ましぐ特に好ましくは、 CH(R2) -CH(R3) 一、又は— C(R2) =C(R3)—が挙げられる。このとき、 R2、
Figure imgf000083_0001
又は R4は、同一又は 異なっていてもよぐ水素原子、又は低級アルキル基が好ましぐさらに水素原子、又 はメチル基であることが好ましい。特に、これら全ての置換基が水素原子であることが 好ましぐまたこれらの置換基の任意の一つがメチル基であり、残りのすべてが水素 原子であることも好ましい。 CH(R2)— CH(R3)—の好ましい例としては、 CH -
2
CH一、 ― CH(CH )― CH—、 — CH― CH(CH )—が例示され、最も好ましい例
2 3 2 2 3
としては、 -CH -CH—(エチレン基）が例示される。 C(R2)=C(R3)—の好まし
2 2
い例としては、一 CH = CH―、 一 C(CH )=CH―、 一 CH = C(CH )—が例示され
3 3
る。
[0133] AU、 A2、又は A21は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、又は低級アルキ ル基が好ましぐ水素原子、又はメチル基であることがさらに好ましい。特に、これら全 ての置換基が、水素原子であることが好ましぐまたこれらの置換基の任意の一つが メチル基であり、残りのすべてが水素原子であることも好ましい。
Yは、― CH(A3)―、 ― CH(A3) -C(A4) (A41)―、 ― CH(A3)― C(A4) (A41)― C (A5) (A51)一、又は単結合を示すが、― CH(A3)― C(A4) (A41)一、及び— CH(A3) -C(A4) (A41)― C(A5) (A51)—の場合において、― CH(A3)—力 X2と結合してい る N (窒素原子）と結合する。 Yとしては、― CH(A3)―、 ― CH(A3) -C(A4) (A41) - 、又は単結合であることが好ましい。
A3は、水素原子、又は低級アルキル基を示すことが好ましぐ水素原子であることが さらに好ましい例として挙げられる。また、 A3は低級アルキル基であることが好ましぐ 特に好ましい例としては、メチル基、又はェチル基が挙げられる。
[0134] A4、又は A"は、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を示すことが好 ましぐともに水素原子であることが好ましい例として挙げられる。また、 A 又は A41と しては、どちらか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基であることが好まし い。さらにまた、 A4、又は A"としては、同一又は異なっていてもよい低級アルキル基 であることが好ましい。 A4、又は A41における低級アルキル基の好ましい例としては、メ チル基、又はェチル基が挙げられる。
A5、又は A51は、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を示すことが好 ましぐともに水素原子であることが好ましい例として挙げられる。また、 A5、又は A51と しては、どちらか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基であることが好まし い。さらにまた、 A5、又は A51としては、同一又は異なっていてもよい低級アルキル基 であることが好ましい。 A5、又は A51における低級アルキル基の好ましい例としては、メ チル基、又はェチル基が挙げられる。
[0135] Zは、水酸基、又は N (A6) (A61)を示す。 Zは水酸基であることが好ま 、。また、 Z が N (A6) (A61)であることも好ましい。このとき、 A6としては、水素原子、又はアルキル 基を示し、水素原子、又は低級アルキル基であることが好ましぐ特に、水素原子、又 はメチル基が好ましい。これらのいずれか、またいずれか 2つの組み合わせも好まし い例として挙げられる。
[0136] A61は、水素原子、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ 環基で置換されたアルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、シァノ基で 置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換され たアルキル基、置換されたアルコキシ基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換さ れたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で 置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノ カルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基 、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカル ボニル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテ 口環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基を示す。 [0137] A61としては、例えば、水素原子、低級アルキル基、ァリール基で置換された低級ァ ルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シァノ基で置換された低 級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換され た低級アルキル基、ァミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で 置換された低級アルキル基、ァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基、アル キルアミノカルボ-ルォキシ基で置換された低級アルキル基、シクロアルキルアミノカ ルポ-ルォキシ基で置換された低級アルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基 で置換された低級アルキル基、メルカプト基で置換された低級アルキル基、低級アル キルチオ基で置換された低級アルキル基、ァシルチオ基で置換された低級アルキル 基、 C シクロアルキル基、置換された C シクロアルキル基、力ルバミミドイル基、低
3-9 3-9
級アルキルカルボニル基、 4乃至 8員の非芳香族へテロ環基、置換された 4乃至 8員 の非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換された低級アルキル 基が例示される。
A61としては、水素原子であることが好ましい。
また、 A61として、低級アルキル基であることも好ましいが、この低級アルキル基とし ては、メチル基、又はェチル基であることが特に好ましい。これらのいずれか、またい ずれ力 2つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
さらに、 A61としては、ァリール基で置換された低級アルキル基であることも好ましい
[0138] ここでいぅァリール基で置換された低級アルキル基としては、 C のァラルキル基等
7-10
が挙げられ、ベンジル基、又は 2—フエ-ルェチル基が例示される。特に好ましくは、 ベンジル基が挙げられる。これらの基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、ァリー ル基、ヘテロ環基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、アルキレンジ ォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されたアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ァ ルキルアミノ基、水酸基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキルアミ ノ基、（水酸基で置換されたアルキル基)で置換された (アルキルァミノ)基、アルキル カルボ-ルァミノ基、アルキルカルボ-ル基で置換された（アルキルァミノ）基、アルキ ルスルホ -ルァミノ基、ァリールスルホ -ルァミノ基、アルキル— NH— C ( = 0)— N H基、又は置換されたアルキル NH— C ( = 0)— NH基等で置換されていてもよい 。これらの基はァリール環上に 1乃至 4個（ただし、アルキレンジォキシ基は 1個のみ である）置換していてもよぐ好ましくは 1個、若しくは 2個であり、 2個以上置換される 場合には、それぞれの置換基は独立であり、同一の置換基であっても異なっていて もよい。また、ァリール環がフエ-ルの場合、これら置換基の置換位置は 2位、 3位、 4 位、 5位、又は 6位が例示される力 置換基が 1個の場合、 2位、 3位又は 4位が挙げ られ、 3位、又は 4位が好ましぐ 4位が最も好ましぐ置換基が 2個の場合、（2位、 3 位)、（2位、 4位)、（2位、 5位)、（3位、 4位)、又は（3位、 5位)が好ましぐ特に（3位 、 4位）、又は（3位、 5位）が好まし 、。
「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、低級アルキル基が 好ましぐ特にメチル基、又はェチル基が好ましい例として挙げられる。「ァリール基 で置換された低級アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子も好ましぐ特にフッ 素原子、塩素原子、又は臭素原子が例示される。「ァリール基で置換された低級アル キル基」の置換基としては、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基も好ましぐ「 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」としては、例えば、 1乃至 5個のハロゲン 原子 (例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等)を有する低級 アルキル基等が挙げられ、具体例としてはクロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメ チル、トリフルォロメチル、 2 ブロモェチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、又は 3, 3 , 3—トリフルォロプロピル等が挙げられる。「ァリール基で置換された低級アルキル 基」の置換基としてはカルボキシル基で置換されたアルキル基も好ましぐ特に「カル ボキシル基で置換されたアルキル基」としては、 1乃至 2個 (好ましくは 1個)のカルボキ シル基で置換された低級アルキル基が好ましぐ具体的には、カルボキシメチル、 2 カルボキシェチル、又は 3—カルボキシプロピル等が挙げられる。「ァリール基で置 換された低級アルキル基」の置換基としては、ァリール基も好ましい。「ァリール」に関 しては前述のとおりである。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基とし ては、ヘテロ環基も好ましい。「ヘテロ環基」としては、前述したように芳香族へテロ環 基、飽和あるいは不飽和の非芳香族へテロ環基 (脂肪族へテロ環基)等が挙げられ る。「芳香族へテロ環基」としては、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリァゾリル等の 5乃至 6 員のへテロ環基が好ましぐ「飽和あるいは不飽和の非芳香族へテロ環基」としては、 ピロリジ -ル、モルホリニル、ピベリジ-ル、ピペラジ-ル等の 5乃至 6員のへテロ環基 が好ましい。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、水酸基も 好ましい。
[0140] 「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、ハロゲン化されて!/ヽ てもよいアルコキシ基も好ましぐ特に 1乃至 5個のハロゲン原子 (例えば、フッ素原子 、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等)を有していてもよい低級アルコキシ基 (例 えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等の C アルコキシ基等）等が好ましい例として挙げられ、
1-6
例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、 4, 4, 4 トリフノレオロブ トキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、ペンチルォキシ、又はへキシルォキシ等が挙げ られる。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、アルキレンジ ォキシ基も好ましぐ例えばメチレンジォキシ、エチレンジォキシ等が挙げられる。「ァ リール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、アルコキシカルボ-ル基 で置換されたアルキル基も好ましく、さらにアルコキシカルボ-ルの置換の数は 1個、 又は 2個置換されることが好ましぐ特に低級アルコキシカルボ-ル基で置換された 低級アルキル基が好ましぐ具体的には、メトキシカルボ-ルメチル、 2—（メトキシカ ルポ-ル）ェチル、 3 （メトキシカルボ-ル）プロピル、エトキシカルボ-ルメチル、 2 （エトキシカルボ-ル）ェチル、又は 3—（エトキシカルボ-ル）プロピルが挙げられ る。。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、ニトロ基も好まし い。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、アミノ基も好ましい
[0141] 「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、アルキルアミノ基も 好ましぐ「アルキルアミノ基」としては、例えばモノ一低級アルキルアミノ基、又はジ一 低級アルキルアミノ基が挙げられる。モノ一低級アルキルアミノ基としては、例えばメ チルァミノ、ェチルアミ入プロピルアミノ等のモノ一 c -アルキルアミノ基等が挙げら
1 6
れ、ジ—低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミ入ジェチルァミノ等のジ -C アルキルアミノ基等などが挙げられる。「ァリール基で置換された低級アルキ
1 6
ル基」の置換基としては、水酸基で置換されたアルキル基も好ましぐ特に水酸基で 置換された低級アルキル基が好ましぐ具体例としては、ヒドロキシメチル、 2—ヒドロ キシェチノレ、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ヒドロキシプロピル、又は 4ーヒドロキシブチ ル等が挙げられる。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、水 酸基で置換されたアルキルアミノ基も好まし 、。「水酸基で置換されたアルキルアミノ 基」とは水酸基で置換されたアルキル基で 1個乃至 2個置換されたアミノ基を示すが 、水酸基で置換された低級アルキル基で 1個乃至 2個置換されたァミノ基が特に好ま しぐ具体例としては、 2— (2 ヒドロキシェチル）アミ入 3— (3 ヒドロキシプロピル） アミ入 2—（3 ヒドロキシプロピル）アミ入 4一（4ーヒドロキシブチル）アミ入ジ（2— ヒドロキシェチル）アミ入又はビス（3—ヒドロキシプロピル）ァミノ等が挙げられる。「ァ リール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、水酸基で置換されたアル キル（アルキル）アミノ基も好まし!/、。「水酸基で置換されたアルキル（アルキル）ァミノ 基」とは水酸基で置換されたアルキル基及びアルキル基で 1個づっ置換されたァミノ 基を示すが、水酸基で置換された低級アルキル基及び低級アルキル基で 1個づっ 置換されたァミノ基が特に好ましぐ具体例としては、（2—ヒドロキシェチル）（メチル） 入（4ーヒドロキシブチル）（メチル）アミ入（2 ヒドロキシェチル）（ェチル）アミ入（3 —ヒドロキシプロピル）（ェチル）ァミノ、（2—ヒドロキシプロピル）（ェチル）アミ入又は (4ーヒドロキシブチノレ）（ェチノレ)ァミノ等が挙げられる。
「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、アルキルカルボ-ル アミノ基も好ましぐ特に低級アルキルカルボ-ルァミノ基が好ましぐ具体例としては 、ァセチルアミ入プロピオニルアミ入又はブチリルアミノ等、 C アルキルカルボニル
1-6
ァミノ基が挙げられる。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては 、アルキルカルボ-ル基で置換された（アルキル）アミノ基も好ましい。「アルキルカル ボ-ル基で置換された（アルキル）アミノ基」とはアルキルカルボ-ル基及びアルキル 基で 1個づっ置換されたアミノ基を示すが、低級アルキルカルボ-ル基及び低級ァ ルキル基で 1個づっ置換されたァミノ基が特に好ましぐ具体例としては、ァセチル（ メチル）アミ入プロピオ-ル (メチル）アミ入ブチリル (メチル）アミ入ァセチル（ェチ ル）アミ入プロピオニル（ェチル）アミ入又はブチリル（ェチル）アミノ等、 C アルキ
2-8 ルカルボ-ルァミノ基が挙げられる。「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置 換基としては、アルキルスルホ -ルァミノ基も好ましぐ特に低級アルキルスルホニル ァミノ基が好ましぐ具体的には、メチルスルホ -ルアミ入ェチルスルホ -ルアミ入プ 口ピルスルホ-ルアミ入又はイソプロピルスルホ -ルァミノ等が挙げられる。「ァリー ル基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、ァリールスルホ -ルァミノ基も 好ましい。「ァリールスルホ -ルァミノ」中のァリールとは前述のとおりであり、ァリール スルホ -ルァミノの具体例としては、フエ-ルスルホ-ルアミ入 1—ナフチルスルホ- ルァミノ、又は 2—ナフチルスルホ-ルァミノ等が好ましぐ特にフエ-ルスルホ -ルァ ミノが好ましい。
「ァリール基で置換された低級アルキル基」の置換基としては、アルキル NH— C ( = 0)—NH基も好ましぐ特に低級アルキル— NH— C ( = 0)— NH 基が好まし ぐ具体例としてはメチルー NH— C ( = 0)—NH—、ェチルー NH— C ( = 0)—NH 一、プロピル一 NH— C ( = 0)— NH—、イソプロピノレー NH— C ( = 0)— NH—、ブ チル— NH— C ( = 0)— NH―、イソブチル NH— C ( = 0)— NH―、又は tert— ブチル NH— C ( = 0)—NH 等が挙げられる。「ァリール基で置換された低級ァ ルキル基」の置換基としては、置換されたアルキル NH— C ( = 0)—NH 基も好 ましぐ特に置換された低級アルキル— NH— C ( = 0)—NH 基が好ましぐ例え ば水酸基で置換された低級アルキル NH— C ( = 0)—NH 基、ァミノ基で置換さ れた低級アルキル NH— C ( = O) NH 基、アルキルアミノ基で置換された低級 アルキル NH— C ( = 0)—NH 基等が挙げられ、水酸基で置換された低級アル キル NH— C ( = 0)—NH 基としては、水酸基が 1乃至 2個置換された (好ましく は 1個置換された)低級アルキル— NH— C ( = 0)—NH 基が好ましぐさらに末端 に水酸基が置換されたものが好ましぐ具体例としては 2—ヒドロキシェチルー NH— C ( = O)― NH―、 3―ヒドロキシプロピル NH― C ( = O)― NH―、又は 4―ヒドロ キシブチル— NH— C ( = 0)—NH 等が挙げられる。またアミノ基で置換された低 級アルキル— NH— C ( = 0)— NH 基としては、ァミノ基が 1乃至 2個置換された（ 好ましくは 1個置換された)低級アルキル— NH— C ( = 0)—NH 基が好ましぐさ らに末端にァミノ基が置換されたものが好ましぐ具体例としては 2—アミノエチルー N H-C ( = 0)— NH—、 3 ァミノプロピル一 NH— C ( = 0)— NH—、又は 4 ァミノ ブチル NH— C ( = 0)—NH 等が挙げられる。さらにアルキルアミノ基で置換さ れた低級アルキル NH— C ( = 0)— NH 基としては、モノーアルキルアミノ基、あ るいはジ—アルキルアミノ基が 1乃至 2個置換された (好ましくは 1個置換された)低級 アルキル NH— C ( = 0)—NH 基が好ましぐさらに末端にアルキルアミノ基が置 換されたものが好ましぐ具体例としては 2—メチルアミノエチル一 NH— C ( = 0) - NH—、 3—メチルァミノプロピル一 NH— C ( = 0)— NH—、 4—メチルアミノブチル -NH-C ( = 0)— NH―、 2- (ジメチルァミノ）ェチル NH— C ( = 0)— NH―、 3- (ジメチルァミノ）プロピル— NH— C ( = 0)― NH 、又は 4— (ジメチルァミノ）ブ チノレ NH― C ( = O)― NH―等が挙げられる。
[0144] A61としては、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基であることも好ましい。さら に「芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基」としては、芳香族へテロ環基で置換 された低級アルキル基が好ま ヽ。ここでの芳香族へテロ環基とは前述のとおりであ り、「芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基」の具体例としては、 2—フリルメチル 、 3 フリルメチル、 2 チェニルメチル、 3 チェニルメチル、 2 ピロリルメチル、 3 ピロリルメチル等が挙げられる。
A61としては、カルボキシル基で置換された低級アルキル基も好ましい。このとき力 ルポキシル基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個置換されている低級アル キル基が好ましぐ例えば、カルボキシメチル、 2 カルボキシェチル、 3 カルボキ シプロピル、又は 4 カルボキシブチルが好ましい例として挙げられる。特に、カルボ キシメチル、又は 2—カルボキシェチルが好ましい。これらのいずれ力 またいずれか 2つの組み合わせも好まし 、例として挙げられる。
[0145] A61としては、シァノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときシァノ基は 1個以上置換されて ヽてもよ ヽが、通常 1個置換されて ヽる低級アルキル基が好まし く、例えば、シァノメチル、 2—シァノエチル、 3—シァノプロピル、又は 4ーシァノブチ ルが好まし 、例として挙げられる。
A61としては、水酸基で置換された低級アルキル基も好ましい。このとき水酸基は 1 個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級アルキル基が好ましく 、例えば、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、又は 4ーヒドロキシブチルが 好ましい例として挙げられる。特に、 2—ヒドロキシェチル、又は 3—ヒドロキシプロピル が好ましい。これらのいずれか、またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例として 挙げられる。また水酸基が 2個置換されている低級アルキル基も好ましぐ 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3, 4ージヒドロキシブチル、 2—（1, 3—ジヒドロキシ）プロピル、 2 一（3, 4—ジヒドロキシ）ブチル、 2, 3—ジヒドロキシブチル、 2—（1, 5—ジヒドロキシ） ペンチル、又は 3— (1, 5—ジヒドロキシ）ペンチル等が例示される。
[0146] A61としては、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基も好まし!/ヽ。低級アル コキシ基としては、炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシを包含し、具体 的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが例示 され、メトキシ基、又はエトキシ基が好ましい。上記低級アルコキシ基は 1個以上置換 されていてもよいが、通常 1個置換されている低級アルキル基が好ましぐ例えば、 2 ーメトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 2—エトキシェチル、 3—エトキシプロピル、 又は 4ーメトキシブチルが好ましい例として挙げられる。特に、 2—メトキシェチル、又 は 3—メトキシプロピルが好ましい。これらのいずれか、またいずれか 2つの組み合わ せも好ま U、例として挙げられる。
[0147] A61としては、置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基も好ましい。ここ で「置換されたアルコキシ基」としては、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、ァシルァミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァシルチオ基で置換されたァ ルコキシ基が挙げられる。これらの基はアルコキシ基に対し、それぞれ独立に 1乃至 2個置換していてもよいが、通常 1個置換していることが好ましい。「置換されたアルコ キシ基で置換された低級アルキル基」としては、水酸基で置換されたアルコキシ基で 置換された低級アルキル基が好ましい例として挙げられる力 具体的には 2—（2—ヒ ドロキシエトキシ）ェチル、 2—（3—ヒドロキシプロポキシ）ェチル、 3—（2—ヒドロキシ エトキシ）プロピル、又は 3—（3—ヒドロキシプロポキシ）プロピル等が挙げられる。ま た、「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」としては、アルコキシ基 で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい例として挙げら れるが、この場合におけるアルコキシ基としてはともに、低級アルキルォキシが好まし V、例として挙げられ、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アル キル基の具体例としては、 2- (2—メトキシエトキシ）ェチル、 2—（3—メトキシプロボ キシ）ェチノレ、 3—（2—メトキシエトキシ）プロピル、 3—（3—メトキシプロボキシ）プロ ピル、 2—（2 エトキシエトキシ）ェチル、 2—（3 エトキシプロポキシ）ェチル、 3— ( 2 エトキシエトキシ）プロピル、又は 3—（3 エトキシプロポキシ）プロピノレ等が挙げ られる。
「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」としては、ァミノ基で置換 されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい例として挙げられるが、 具体的には 2—（2 アミノエトキシ）ェチル、 2—（3 ァミノプロポキシ）ェチル、 3— ( 2 アミノエトキシ）プロピル、又は 3—（3 ァミノプロポキシ）プロピル等が挙げられる 。また、「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」としては、アルキル ァミノ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい例として 挙げられる力 この場合における「アルキルアミノ基」としては、例えばモノ一低級アル キルアミノ基、又はジ一低級アルキルアミノ基が挙げられる。モノ一低級アルキルアミ ノ基としては、例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ一 C -アル
1 6 キルアミノ基等が挙げられ、ジ一低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ
、ジェチルァミノ等のジー C アルキルアミノ基等などが挙げられる。すなわち、アル
1 6
キルアミノ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基の具体例として は、 2- (2 （メチルァミノ）エトキシ）ェチル、 2—（3 （メチルァミノ）プロポキシ）ェ チル、 3—（2 （メチルァミノ）エトキシ）プロピル、 3—（3 （メチルァミノ）プロポキシ） プロピル、 2- (2 （ェチルァミノ）エトキシ）ェチル、 2—（3 （ェチルァミノ）プロポキ シ）ェチル、 3—（2 （ェチルァミノ）エトキシ）プロピル、又は 3—（3 （ェチルァミノ） プロポキシ）プロピル等のモノー低級アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基で 置換された低級アルキル基、あるいは 2— (2- (ジメチルァミノ）エトキシ)ェチル、 2 一（3—（ジメチルァミノ）プロポキシ）ェチル、 3—（2—（ジメチルァミノ）エトキシ）プロ ピル、 3—（3—（ジメチルァミノ）プロポキシ）プロピル、 2- (2—（ジェチルァミノ）エト キシ）ェチル、 2—（3—（ジェチルァミノ）プロポキシ）ェチル、 3—（2—（ジェチルアミ ノ）エトキシ）プロピル、又は 3—（3—（ジェチルァミノ）プロポキシ）プロピル等のジー 低級アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が挙 げられる。
「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」としては、ァシルァミノ基 で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい例として挙げら れるが、この場合における「ァシルァミノ基」としては、例えばアルキルカルボ-ルアミ ノ基、又はァリールカルボ-ルァミノ基が挙げられ（ここでの「アルキル」及び「ァリー ル」は前述のとおりである。）、特に好ましくはアルキルカルボ-ルァミノ基が挙げられ る。ァシルァミノ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基の具体例 としては、 2—（2—（ァセチルァミノ）エトキシ）ェチル、 2—（3—（ァセチルァミノ）プロ ポキシ）ェチル、 3—（2—（ァセチルァミノ）エトキシ）プロピル、 3—（3—（ァセチルァ ミノ）プロポキシ）プロピル、 2—（2—（プロピオ-ルァミノ）エトキシ）ェチル、 2—（3— ( プロピオ-ルァミノ）プロポキシ）ェチル、 3—（2—（プロピオ-ルァミノ）エトキシ）プロ ピル、又は 3—（3—（プロピオ-ルァミノ）プロポキシ）プロピル等が挙げられる。また、 「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」としては、メルカプト基で置 換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい例として挙げられるが 、具体的には 2—（2—メルカプトエトキシ）ェチル、 2—（3—メルカプトプロポキシ）ェ チル、 3—（2—メルカプトエトキシ）プロピル、又は 3—（3—メルカプトプロポキシ）プロ ピル等が挙げられる。また、「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」 としては、アルキルチオ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が 好ましい例として挙げられる力 この場合におけるアルキルチオ基としては、低級アル キルチオが好まし 、例として挙げられ、アルキルチオ基で置換されたアルコキシ基で 置換された低級アルキル基の具体例としては、 2—（2—（メチルチオ)エトキシ)ェチ ル、 2—（3—（メチルチオ）プロポキシ）ェチル、 3—（2—（メチルチオ）エトキシ）プロ ピル、 3—（3—（メチルチオ）プロポキシ）プロピル、 2—（2—（ェチルチオ）エトキシ） ェチル、 2- (3 （ェチルチオ）プロポキシ）ェチル、 3—（2 （ェチルチオ）エトキシ） プロピル、又は 3—（3—（ェチルチオ）プロポキシ）プロピル等が挙げられる。
[0150] 「置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基」としては、ァシルチオ基で 置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい例として挙げられる 力 この場合における「ァシルチオ基」としては、例えばアルキルカルボ-ルチオ基、 又はァリールカルボ-ルチオ基が挙げられ (ここでの「アルキル」及び「ァリール」は前 述のとおりである。）、特に好ましくはアルキルカルボ二ルチオ基が挙げられる。ァシ ルチオ基で置換されたアルコキシ基で置換された低級アルキル基の具体例としては 、 2- (2 （ァセチルチオ）エトキシ）ェチル、 2—（3 （ァセチルチオ）プロポキシ）ェ チル、 3—（2 （ァセチルチオ）エトキシ）プロピル、 3—（3 （ァセチルチオ）プロボ キシ）プロピル、 2—（2 （プロピオ-ルチオ）エトキシ）ェチル、 2—（3 （プロピオ- ルチオ）プロポキシ）ェチル、 3—（2 （プロピオ-ルチオ）エトキシ）プロピル、又は 3 一（3—（プロピオ-ルチオ）プロポキシ）プロピル等が挙げられる。
[0151] A61としては、ァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。アミノ基は 1個以上 置換されて ヽてもよ ヽが、通常 1個のアミノ基で置換されて ヽる低級アルキル基が好 ましぐ例えば 2 アミノエチル、 3 ァミノプロピル、 2 ァミノプロピル、又は 4 アミ ノブチルが好ましぐ特に 2 アミノエチル、又は 3 ァミノプロピルが好ましい。さらに また、「ァミノ基で置換された低級アルキル基」はさらに水酸基が置換していてもよい 。置換する水酸基は通常 1個であり、具体的には、 2 アミノー 3 ヒドロキシプロピル 、 3 アミノー 2 ヒドロキシプロピル、又は 3 アミノー 4 ヒドロキシブチル等が挙げ られる。
[0152] A61としては、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基も好まし!/ヽ。低級 アルキルアミノ基としては、低級アルキル基で 1個、若しくは 2個置換されたモノアルキ ルァミノ基、又はジアルキルアミノ基をも包含する。ジアルキルアミノ基に関し、それぞ れのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。なお、アミノ基は 1個以上置 換されて 、てもよ 、が、通常 1個のアルキルアミノ基で置換されて 、る低級アルキル 基が好ましぐ例えば、 2- (メチルァミノ)ェチル、 2- (ジメチルァミノ)ェチル、 3— ( メチルァミノ）プロピル、 3—（ジメチルァミノ）プロピル、 4 （メチルァミノ）ブチル、又 は 4— (ジメチルァミノ)ブチルが好ましい例として挙げられる。特に、 2- (メチルァミノ )ェチル、 2- (ジメチルァミノ）ェチル、 3 （メチルァミノ）プロピル、又は 3 （ジメチ ルァミノ)プロピルが好ましい。さらにまた、「低級アルキルアミノ基で置換された低級 アルキル基」はさらに水酸基が置換していてもよい。置換する水酸基は通常 1個であ り、具体的には、 2- (メチルァミノ） 3 ヒドロキシプロピル、 3 （メチルァミノ） 2 —ヒドロキシプロピル、 3- (メチルァミノ）—4 ヒドロキシブチル、 2— (ジメチルァミノ )—3 ヒドロキシプロピル、 3- (ジメチルァミノ） 2 ヒドロキシプロピル、又は 3— ( ジメチルァミノ） 4 ヒドロキシブチル等が挙げられる。
[0153] A61としては、ァミノカルボ-ル基で置換された低級アルキル基も好ましい。このとき ァミノカルボ-ル基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低 級アルキル基が好ましぐ例えばァミノカルボ-ルメチル、又はアミノカルボ-ルェチ ルが好ましい。これらのいずれか、またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例とし て挙げられる。
A61としては、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基も好まし い。ここでアルキルアミノカルボキシォキシ基とはアルキル一 NH— C ( = 0)— O を 示し、低級アルキル— NH— C ( = 0)—O であることが好ましい。すなわち、アルキ ルァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基の好まし 、具体例としては、 2 （メチルァミノカルボ-ルォキシ）ェチル、 2—（ェチルァミノカルボ-ルォキシ）ェチ ル、 2— (プロピルアミノカルボ-ルォキシ）ェチル、 2— (イソプロピルアミノカルボ- ルォキシ）ェチル、 3—（メチルァミノカルボ-ルォキシ）プロピル、 3—（ェチルァミノ力 ルポ-ルォキシ）プロピル、 3— (プロピルアミノカルボ-ルォキシ）プロピル、 3— (イソ プロピルアミノカルボ-ルォキシ）プロピル、 4 （メチルァミノカルボ-ルォキシ）ブチ ル、 4 （ェチルァミノカルボ-ルォキシ）ブチル、 4 （プロピルアミノカルボ-ルォキ シ）ブチル、又は 4— (イソプロピルアミノカルボ-ルォキシ）ブチル等が挙げられる。
[0154] A61としては、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基も好 まし 、。ここでシクロアルキルアミノカルボキシォキシ基とはシクロアルキル NH— C ( = 0)— O を示し、低級シクロアルキル一 NH— C ( = 0)—O であることが好まし V、。シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基の好まし!/、具 体例としては、 2—（シクロプロピルアミノカルボ-ルォキシ）ェチル、 2—（シクロブチ ルァミノカルボ-ルォキシ）ェチル、 2—（シクロペンチルァミノカルボ-ルォキシ）ェ チル、 2 （シクロへキシルァミノカルボ-ルォキシ）ェチル、 3 （シクロプロピルアミノ カルボ-ルォキシ）プロピル、 3—（シクロブチルァミノカルボ-ルォキシ）プロピル、 3 - (シクロペンチルァミノカルボ-ルォキシ）プロピル、 3— (シクロへキシルァミノカル ボ -ルォキシ）プロピル、 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ルォキシ）ブチル、 4一 ( シクロブチルァミノカルボニルォキシ）ブチル、 4 （シクロペンチルァミノカルボニル ォキシ）ブチル、 4 （シクロへキシルァミノカルボ-ルォキシ）ブチル等が挙げられる
[0155] A61としては、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基も好ましい 。ここでァリールァミノカルボキシォキシ基とはァリール一 NH— C ( = 0)— O を示 し（ァリールは前述のとおり）、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基の好ましい具体例としては、 2 （フエ-ルァミノカルボ-ルォキシ）ェチル、 3— ( フエ-ルァミノカルボ-ルォキシ）プロピル、 4 （フエ-ルァミノカルボ-ルォキシ）ブ チル、又は 5—（フエ-ルァミノカルボ-ルォキシ）ペンチル等が挙げられる。
さらに、 A61としては、メルカプト基で置換されたアルキル基も好ましぐ特にメルカプ ト基で置換された低級アルキル基が好まし 、。このときメルカプト基は 1個以上置換さ れていてもよいが、通常 1個置換されているアルキル基が好ましぐ例えば 2—メルカ プトェチル、 3—メルカプトプロピル、 4 メルカプトブチル、又は 5—メルカプトペンチ ル等が好ましい。これらのいずれか、またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例と して挙げられる。
[0156] A61としては、アルキルチオ基で置換されたアルキル基も好ましぐさらにアルキルチ ォ基で置換された低級アルキル基が好ましく、特に低級アルキルチオ基で置換され た低級アルキル基が好ま 、。このときアルキルチオ基は 1個以上置換されて ヽても よいが、通常 1個置換されているアルキル基が好ましぐ例えば 2— (メチルチオ)ェチ ル、 2 （ェチルチオ）ェチル、 3 （メチルチオ）プロピル、 3 （ェチルチオ）プロピル 、 4 （メチルチオ）ブチル、 4 （ェチルチオ）ブチル、 5—（メチルチオ）ペンチル、又 は 5 （ェチルチオ）ペンチル等が好ましい。これらのいずれか、またいずれか 2つの 組み合わせも好ま 、例として挙げられる。
[0157] A61としては、ァシルチオ基で置換されたアルキル基も好ましぐさらにァシルチオ基 で置換された低級アルキル基が好ましぐ特に C アルカノィルチオ基で置換された
2-6
低級アルキル基が好ま 、。このときァシルチオ基は 1個以上置換されて 、てもよ!/ヽ 力 通常 1個置換されているアルキル基が好ましぐ例えば 2— (ァセチルチオ)ェチ ル、 2 （プロピオ-ルチオ）ェチル、 3 （ァセチルチオ）プロピル、 3 （プロピオ- ルチオ）プロピル、 4 （ァセチルチオ）ブチル、 4 （プロピオ-ルチオ）ブチル、 5— (ァセチルチオ）ペンチル、又は 5—（プロピオ-ルチオ）ペンチル等が好ましい。これ らの 、ずれか、また 、ずれか 2つの組み合わせも好まし 、例として挙げられる。
A61としては、シクロアルキル基も好ましい。シクロアルキルに関しては前述のとおり であり、低級シクロアルキル基が好ましい。
[0158] A61としては、置換されたシクロアルキル基も好まし 、。特に水酸基、アルコキシ基、 アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァシルチ ォ基、又はアルキルスルホ -ルァミノ基等で置換されたシクロアルキル基が好まし ヽ 。これらの基はシクロアルキル基に対し、それぞれ独立に 1乃至 2個置換していてもよ いが、通常 1個置換していることが好ましい。水酸基で置換されたシクロアルキル基が 好ましい例として挙げられる力 具体的には 3—ヒドロキシシクロブチル、 3—ヒドロキ シシクロへキシル、又は 4—ヒドロキシシクロへキシル等が挙げられる。また、アルコキ シ基で置換されたシクロアルキル基が好まし 、例として挙げられる力 この場合にお けるアルコキシ基としては、低級アルキルォキシが好ましい例として挙げられ、アルコ キシ基で置換されたシクロアルキル基の具体例としては、 3—メトキシシクロブチル、 3 ーメトキシシクロへキシル、 4ーメトキシシクロへキシル、 3—ェトキシシクロブチル、 3 エトキシシクロへキシル、又は 4 エトキシシクロへキシル等が挙げられる。さらにァ ミノ基で置換されたシクロアルキル基が好まし 、例として挙げられる力 具体的には 3 アミノシクロブチル、 3—アミノシクロへキシル、又は 4 アミノシクロへキシル等が挙 げられる。また、アルキルアミノ基で置換されたシクロアルキル基が好ましい例として 挙げられる力 この場合における「アルキルアミノ基」としては、例えばモノ一低級アル キルアミノ基、又はジ一低級アルキルアミノ基が挙げられる。モノ一低級アルキルアミ ノ基としては、例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ一 c -アル
1 6 キルアミノ基等が挙げられ、ジ一低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ
、ジェチルァミノ等のジー c アルキルアミノ基等などが挙げられる。すなわち、アル
1 6
キルアミノ基で置換されたシクロアルキル基の具体例としては、 3—（メチルァミノ)シク ロブチル、 3—（メチルァミノ）シクロへキシル、 4 （メチルァミノ）シクロへキシル、 3— (ェチルァミノ）シクロブチル、 3—（ェチルァミノ）シクロへキシル、又は 4 （ェチルァ ミノ）シクロへキシル等のモノー低級アルキルアミノ基で置換されたシクロアルキル基、 あるいは 3—（ジメチルァミノ）シクロブチル、 3—（ジメチルァミノ）シクロへキシル、 4 (ジメチルァミノ）シクロへキシル、 3—（ジェチルァミノ）シクロブチル、 3—（ジェチル ァミノ）シクロへキシル、又は 4 （ジェチルァミノ）シクロへキシル等のジー低級アルキ ルァミノ基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。
また、ァシルァミノ基で置換されたシクロアルキル基が好ま U、例として挙げられる 力 この場合における「ァシルァミノ基」としては、例えばアルキルカルボ-ルァミノ基 、又はァリールカルボ-ルァミノ基が挙げられ（ここでの「アルキル」及び「ァリール」は 前述のとおりである。）、特に好ましくはアルキルカルボニルァミノ基が挙げられる。ァ シルァミノ基で置換されたシクロアルキル基の具体例としては、 3—（ァセチルァミノ） シクロブチル、 3—（ァセチルァミノ）シクロへキシル、 4 （ァセチルァミノ）シクロへキ シル、 3—（プロピオ-ルァミノ）シクロブチル、 3—（プロピオ-ルァミノ）シクロへキシ ル、又は 4 （プロピオ-ルァミノ）シクロへキシル、 3—（ブチリルァミノ）シクロブチル 、 3— (ブチリルァミノ）シクロへキシル、 4— (ブチリルァミノ）シクロへキシル、 3— (イソ ブチリルァミノ）シクロブチル、 3—（イソブチリルァミノ）シクロへキシル、又は 4 （イソ ブチリルァミノ）シクロへキシル等が挙げられ、特に 3—（ァセチルァミノ）シクロブチル 、 3— (ァセチルァミノ）シクロへキシル、 4— (ァセチルァミノ）シクロへキシルが好まし い例として挙げられる。また、メルカプト基で置換されたシクロアルキル基が好ましい 例として挙げられる力 具体的には 3—メルカプトシクロブチル、 3—メルカプトシクロ へキシル、又は 4 メルカプトシクロへキシル等が挙げられる。また、アルキルチオ基 で置換されたシクロアルキル基が好まし 、例として挙げられる力 この場合における アルキルチオ基としては、低級アルキルチオが好ましい例として挙げられ、アルキル チォ基で置換されたシクロアルキル基の具体例としては、 3—（メチルチオ)シクロブ チル、 3—（メチルチオ）シクロへキシル、 4 （メチルチオ）シクロへキシル、 3—（ェチ ルチオ）シクロブチル、 3—（ェチルチオ）シクロへキシル、又は 4 （ェチルチオ）シク 口へキシル等が挙げられる。
[0160] また、ァシルチオ基で置換されたシクロアルキル基が好ましい例として挙げられるが 、この場合における「ァシルチオ基」としては、例えばアルキルカルボ-ルチオ基、又 はァリールカルボ-ルチオ基が挙げられ (ここでの「アルキル」及び「ァリール」は前述 のとおりである。）、特に好ましくはアルキルカルボ-ルチオ基が挙げられる。ァシル チォ基で置換されたシクロアルキル基の具体例としては、 3—（ァセチルチオ）シクロ ブチル、 3— (ァセチルチオ）シクロへキシル、 4— (ァセチルチオ）シクロへキシル、 3 （プロピオ-ルチオ）シクロブチル、 3—（プロピオ-ルチオ）シクロへキシル、又は 4 （プロピオ-ルチオ）シクロへキシル、 3—（ブチリルチオ）シクロブチル、 3—（ブチリ ルチオ）シクロへキシル、 4 （ブチリルチオ）シクロへキシル、 3—（イソブチリルチオ） シクロブチル、 3— (イソブチリルチオ）シクロへキシル、又は 4— (イソブチリルチオ）シ クロへキシル等が挙げられ、特に 3—（ァセチルチオ）シクロブチル、 3—（ァセチルチ ォ）シクロへキシル、 4 （ァセチルチオ）シクロへキシルが好ましい例として挙げられ る。また、アルキルスルホ -ルァミノ基で置換されたシクロアルキル基が好ましい例と して挙げられる力 この場合におけるアルキルスルホ -ルァミノ基としては、低級アル キルスルホ -ルが好まし 、例として挙げられ、アルキルスルホ -ルァミノ基で置換され たシクロアルキル基の具体例としては、 3—（メチルスルホ -ルァミノ）シクロブチル、 3 （メチルスルホ -ルァミノ）シクロへキシル、 4 （メチルスルホ -ルァミノ）シクロへキ シル、 3—（ェチルスルホ -ルァミノ）シクロブチル、 3—（ェチルスルホ -ルァミノ）シク 口へキシル、又は 4 （ェチルスルホ -ルァミノ）シクロへキシル等が挙げられる。
[0161] さらに、 A61として、力ルバミミドイル基が好ましい例として挙げられる。
A61としては、アルキルカルボ-ル基も好ましぐ低級アルキルカルボニル基が特に 好ましぐ具体的にはァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、又はイソブチリルが挙げら れる。
A61としては、ァリールカルボ-ル基も好ましい。この場合の「ァリール」は前述のとお りである。ァリールカルボ-ル基としては、例えばフエ-ルカルポ-ル、 1 ナフチル カルボニル、又は 2—ナフチルカルボ-ル等が挙げられる。
A61としては、非芳香族へテロ環基も好ましい。非芳香族へテロ環基に関しては前 述のとおりであるが、 4乃至 8員の非芳香族へテロ環基が好ましぐ特に 4乃至 6員の 非芳香族へテロ環基が好まし 、例として挙げられる。非芳香族へテロ環基を構成す るへテロ原子は 1個以上であるが、通常 1乃至 2個のへテロ原子力も構成される非芳 香族へテロ環基が好ましい。具体的には、 3—ァゼチジニル、 3—ォキセタニル、 3— チェタニル、 3—ピロリジニル、 3—テトラヒドロフリル、 3—テトラヒドロチェニル、 3—ピ ペリジニル、 3—テトラヒドロビラニル、 3—テトラヒドロチォビラニル、 4ーピペリジニル、 4ーテトラヒドロビラ-ル、 4ーテトラヒドロチォビラ-ル、 6—ホモピペラジ-ル等が挙 げられる力 3—ァゼチジュル、 3—ォキセタ -ル、 3—チエタ-ル、 3—ピロリジ -ル、 3—テトラヒドロフリル、 3—テトラヒドロチェニル、 3—ピペリジニル、 3—テトラヒドロビラ ニル、 3—テトラヒドロチォビラニル、 4ーピペリジニル、 4ーテトラヒドロビラニル、 4ーテ トラヒドロチォビラ-ルが特に好まし 、。
A61としては 1乃至 2個の窒素原子力も構成される、置換された非芳香族へテロ環基 も好ましい。 1乃至 2個の窒素原子から構成される置換された非芳香族へテロ環基と しては、 4乃至 8員の非芳香族へテロ環基が好ましぐ特に 4乃至 6員の非芳香族へ テロ環基が好ましい例として挙げられる。該非芳香族へテロ環基が 1個の窒素原子か ら構成される非芳香族へテロ環基の場合、環を構成する窒素原子に対して置換され ていることが好ましい。該置換基としては低級アルキル、低級アルキルカルボニル、 ァリールカルボ-ル、低級アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ-ル等が挙げられ、メ チル、ェチル、プロピル、ァセチル、ベンゾィル、メタンスルホ -ル、ベンゼンスルホ- ル等が好ましぐメチル、ァセチル、メタンスルホニルが特に好ましい例として挙げら れる。これらの基で置換された、 1個の窒素原子から構成される非芳香族へテロ環基 の具体例としては、 3 ァゼチジン— 1—ィル、 3 ピロリジン— 1—ィル、 3 ピベリジ ン一 1—ィル、 4 ピぺリジン一 1—ィル等が好ましい例として挙げられる。また、該非 芳香族へテロ環基が 2個の窒素原子から構成される、置換された非芳香族へテロ環 基の場合、該非芳香族へテロ環基中のアルキレン部分は 1個以上のォキソ基で置換 されていてもよいが、通常は 1個置換されていることが好ましぐ例えばテトラヒドロピリ ミジン一 2 (1H)—オン一 5—ィル、 1, 3 ジメチル一テトラヒドロピリミジン一 2 (1H) オン 5—ィル等が好ましい例として挙げられる。
[0163] A61としては、末端が N (A7) (-X3— A71)で置換されたアルキル基も好ましい。ただ し一 X3—はカノレボニノレ基、 -SO 一、 C ( = 0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又
2
は— C ( = S) -N (A8)—を示し、また、 A7は水素原子、アルキル基、水酸基で置換さ れたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたァ ルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換された アルキル基、又はシァノ基で置換されたアルキル基を示し、 A71及び A8は、それぞれ 独立に、水素原子、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、ヘテロ環基で 置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアル キル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアル キル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又 は芳香族へテロ環基を示すか、又は A7と A71とが一緒になつてアルキレン基、又はァ ルキル基で置換されたアルキレン基となって環を形成して 、る力、あるいは A71と A8と が一緒になつてァノレキレン基、ーァノレキレン O ァノレキレン一、ーァノレキレン N H アルキレン一、又は一アルキレン一 N (アルキル）一アルキレン一となって、環を 形成していてもよい。
[0164] A7としては、水素原子が好ましい。
A7としては、アルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたァ ルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルキルカルボ-ル基で置換 されたアルキル基、又はシァノ基で置換されたアルキル基も好ましぐさらにこれらの アルキル基としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられる。
A7としては、低級アルキル基が好ましい例として挙げられ、特にメチル、又はェチル が好まし!/、例として挙げられる。
A7としては、水酸基で置換された低級アルキル基も好ましい例として挙げられる。こ のとき水酸基は 1個以上置換されて ヽてもよ ヽが、通常 1個置換されて ヽる低級アル キル基が好ましぐ具体例としては、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ーヒドロキシプロピル、又は 4ーヒドロキシブチル等が挙げられ、特に 2 ヒドロキシェ チル、又は 3—ヒドロキシェチルが好ましい例として挙げられる。
A7としては、ァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい例として挙げられる。こ のときアミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級アル キル基が好ましぐ具体例としては、 2 アミノエチル、 3 ァミノプロピル、 2 アミノプ 口ピル、又は 4 アミノブチル等が挙げられ、特に 2 アミノエチル、又は 3 アミノエ チルが好まし 、例として挙げられる。
A7としては、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基も好まし ヽ。ここで「 低級アルキルアミノ基」としては、低級アルキル基で 1個、若しくは 2個置換されたモノ アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基をも包含する。ジアルキルアミノ基に関し、 それぞれのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。なお、アミノ基は 1個以 上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個のアルキルアミノ基で置換されて 、る低級アル キル基が好ましぐ例えば、 2- (メチルァミノ）ェチル、 2 （ジメチルァミノ）ェチル、 3 （メチルァミノ）プロピル、 3—（ジメチルァミノ）プロピル、 4 （メチルァミノ）ブチル、 又は 4 （ジメチルァミノ)ブチルが好ましい例として挙げられ、特に 2 （メチルァミノ） ェチル、又は 3—（メチルァミノ)プロピルが好ましい例として挙げられる。
A7としては、ァミノカルボ-ル基で置換された低級アルキル基も好まし ヽ例として挙 げられる。このときァミノカルボ二ル基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個 置換されている低級アルキル基が好ましぐ例えばァミノカルボニルメチル、 2—ァミノ カルボ-ルェチル、又は 3—ァミノカルボ-ルプロピルが好まし 、例として挙げられる
A7としては、ァシルァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときァシ ルァミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級アルキ ル基が好ましい。この場合における「ァシルァミノ基」としては、例えばアルキルカルボ -ルァミノ基、又はァリールカルボ-ルァミノ基が挙げられ (ここでの「アルキル」及び「 ァリール」は前述のとおりである。）、特に好ましくはアルキルカルボ-ルァミノ基が挙 げられる。ァシルァミノ基で置換された低級アルキル基の具体例としては、 2— (ァセ チルァミノ）ェチル、 3—（ァセチルァミノ）プロピル、 2- (プロピオ-ルァミノ）ェチル、 又は 3—（プロピオ-ルァミノ）プロピル等が挙げられる。
A7としては、シァノ基で置換された低級アルキル基も好ま 、例として挙げられる。 このときシァノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級ァ ルキル基が好ましぐ具体例としては、シァノメチル、 2—シァノエチル、 1ーシァノエ チル、 3 シァノプロピル、 2 シァノプロピル、又は 4ーシァノブチル等が挙げられ、 特にシァノメチル、又は 2—シァノエチルが好まし 、例として挙げられる。
—X3 としてはカルボ-ル基が好ま U、。
また、 X3—としては一 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、又は
2
— C ( = S)— N (A8)—が好ましぐ—SO—、又は— C ( = 0)— N (A8)—が特に好ま
2
しい。
A61としては、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし、 X3— はカルボ二ル基を示す)であることが好まし 、。
A71としては、水素原子が好ま 、例として挙げられる。
A71としては、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換 されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル 基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル 基、又はァシルァミノ基で置換されたアルキル基が好ましぐさらにこれらのアルキル 基としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられる。さらに、 A61としては、 末端が N (A7) (-X3— A71)で置換された低級アルキル基も好ましい。このとき、—X3 —や、 A7及び A71は、上述した通りである。なお、 N (A7) (— X3— A71)にて置換される に際し、該 N (A7) (— X3— A71)は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個置換さ れていることが好ましい。
A71としては、低級アルキル基が好ましい例として挙げられ、具体的にはメチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、又は tert ブチル等が挙げ られ、特にメチル、又はェチル等が好ましい例として挙げられるが、—X3—がカルボ -ル基、又は SO—の場合においては、これらの低級アルキル基はハロゲン原子（
2
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）により、 1乃至 5個置換し ていてもよく、具体例としてはクロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフ ルォロメチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、又は 4, 4, 4 トリフルォロブチル等が好ましぐトリフルォロメチル、又は 2, 2, 2 トリフルォ 口ェチルがより好まし 、例として挙げられる。
[0167] A71としては、ァリール基で置換された低級アルキル基 (ァリールは前述のとおり）も 好ましい例として挙げられ、具体的にはベンジル、 2—フエ-ルェチル、 1 ナフチル メチル、又は 2—ナフチルメチル等が挙げられ、好ましくはベンジル、 2—フエ-ルェ チル等であり、これら「ァリール環」部分は前述の A61と同様の基で置換されて ヽても よい。
A71としては、ヘテロ環基で置換された低級アルキル基 (ヘテロ環基は前述のとおり )も好ましい例として挙げられ、この場合のヘテロ環基としては、「芳香族へテロ環基」 、又は「非芳香族へテロ環基」が挙げられる。「ヘテロ環基で置換された低級アルキル 基」のうち、芳香族へテロ環基で置換された低級アルキル基の具体例としては、 2— フリルメチル、 3 フリルメチル、 2 チェニルメチル、 3 チェニルメチル、 2 ピロリ ルメチル、 3—ピロリルメチル等が挙げられる。また、「ヘテロ環基で置換された低級ァ ルキル基」のうち、非芳香族へテロ環基で置換された低級アルキル基の具体例として は、ォキシラニルメチル、ァゼチジュルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフリル メチル、チオラニルメチル、ピペリジルメチル、テトラヒドロビラニルメチル、モルホリニ ルメチル、チオモルホリニルメチル、又はピペラジ-ルメチル等が挙げられる。
[0168] A71としては、水酸基で置換された低級アルキル基も好ましい例として挙げられる。
このとき水酸基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個置換されている低級ァ ルキル基が好ましぐ具体例としては、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ヒドロキシプロピル、又は 4ーヒドロキシブチル等が挙げられ、特に 2 ヒドロキシ ェチル、又は 3—ヒドロキシェチルが好ましい例として挙げられる。
A71としては、ァミノ基で置換された低級アルキル基も好ま 、例として挙げられる。 このときアミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級ァ ルキル基が好ましぐ具体例としては、 2 アミノエチル、 3 ァミノプロピル、 2 ァミノ プロピル、又は 4 アミノブチル等が挙げられ、特に 2 アミノエチル、又は 3 ァミノ ェチルが好まし 、例として挙げられる。 A71としては、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。ここで 「低級アルキルアミノ基」としては、低級アルキル基で 1個、若しくは 2個置換されたモ ノアルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基をも包含する。ジアルキルアミノ基に関し 、それぞれのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。なお、アミノ基は 1個 以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個のアルキルアミノ基で置換されて 、る低級ァ ルキル基が好ましぐ例えば、 2- (メチルァミノ）ェチル、 2—（ジメチルァミノ）ェチル 、 3—（メチルァミノ）プロピル、 3—（ジメチルァミノ）プロピル、 4 （メチルァミノ）ブチ ル、又は 4 （ジメチルァミノ）ブチルが好ましい例として挙げられ、特に 2 （メチルァ ミノ）ェチル、又は 3— (メチルァミノ）プロピルが好ましい例として挙げられる。
A71としては、アルコキシ基で置換された低級アルキル基も好ましい。低級アルコキ シ基としては、炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシを包含し、具体的に は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが例示され 、メトキシ基、又はエトキシ基が好ましい。上記低級アルコキシ基は 1個以上置換され ていてもよいが、通常 1個置換されている低級アルキル基が好ましぐ例えば、 2—メト キシェチル、 3—メトキシプロピル、 2 エトキシェチル、 3 エトキシプロピル、又は 4 ーメトキシブチルが好ましい例として挙げられる。特に、 2—メトキシェチル、又は 3— メトキシプロピルが好まし！/、。
A71としては、ァシルァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときァシ ルァミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級アルキ ル基が好ましい。この場合における「ァシルァミノ基」としては、例えばアルキルカルボ ニルァミノ基、又はァリールカルボ-ルァミノ基が挙げられる（ここでの「アルキル」及 び「ァリール」は前述のとおりである。 ) o
A71としては、アルキルカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基も好まし!/ヽ 。このときアルキルカルボニルァミノ基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個 置換されている低級アルキル基が好ましぐ具体例としてァセチルアミノメチル、 2- ( ァセチルァミノ）ェチル、 3—（ァセチルァミノ）プロピル、 4 （ァセチルァミノ）ブチル、 プロピオ-ルアミノメチル、 2 （プロピオ-ルァミノ）ェチル、 3 （プロピオ-ルァミノ） プロピル、 4 （プロピオ-ルァミノ）ブチル等が挙げられる。 [0170] A71としては、ァリールカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。 このときァリールカルボ-ルァミノ基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個置 換されている低級アルキル基が好ましぐ具体例としてベンゾィルアミノメチル、 2— ( ベンゾィルァミノ）ェチル、 3— (ベンゾィルァミノ）プロピル、又は 4— (ベンゾィルアミ ノ)ブチル等が挙げられる。
A71としては、シクロアルキル基も好ましい。シクロアルキルに関しては前述のとおり であり、低級シクロアルキル基が好ましぐ特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、又はシクロへキシル等が好ましい例として挙げられる。 A71としては、ァリー ル基も好ましい。ァリールに関しては前述のとおりであり、フエニル、 1 ナフチル、又 は 2—ナフチル等が好ましい例として挙げられる。 A71としては、芳香族へテロ環基も 好ましい。芳香族へテロ環基に関しては前述のとおりであり、具体例としては、 2—フ リル、 3 フリル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 2 ピロリル、又は 3 ピロリル等が挙 げられる。
[0171] A7と A71とは、一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン 基となって、 A7と A71が結合する Nと— X3 と共に環を形成することも好ましい。なお、 A7と A71が一緒になつてアルキル基で置換されたアルキレン基となって環を形成する 際の該アルキル基は低級アルキル基であることが好ましく、低級アルキル基としては 、メチル、ェチルが例示される力 メチルがより好ましい例として挙げられる。また、 A7 と A71とは一緒になつて形成される環としては、 4乃至 7員環であることが好ましぐ特 に 4、 5、 6員環のいずれかが好ましい例として挙げられる。
A8としては、水素原子が好ましい例として挙げられる。
A8としては、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換 されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル 基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル 基、又はァシルァミノ基で置換されたアルキル基も好ましぐさらにこれらのアルキル 基としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられる。
[0172] A8としては、低級アルキル基が好ま 、例として挙げられ、具体的にはメチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、又は tert ブチル等が挙げら れ、特にメチル、又はェチル等が好ましい例として挙げられる。
A8としては、ァリール基で置換された低級アルキル基 (ァリールは前述のとおり）も 好ましい例として挙げられ、具体的にはベンジル、 2—フエ-ルェチル、 1 ナフチル メチル、又は 2—ナフチルメチル等が挙げられ、好ましくはベンジル、 2—フエ-ルェ チル等であり、これら「ァリール環」部分は前述の A61と同様の基で置換されて ヽても よい。
A8としては、ヘテロ環基で置換された低級アルキル基 (ヘテロ環基は前述のとおり） も好ましい例として挙げられ、この場合のヘテロ環基としては、「芳香族へテロ環基」、 又は「非芳香族へテロ環基」が挙げられる。「ヘテロ環基で置換された低級アルキル 基」のうち、芳香族へテロ環基で置換された低級アルキル基の具体例としては、 2— フリルメチル、 3 フリルメチル、 2 チェニルメチル、 3 チェニルメチル、 2 ピロリ ルメチル、 3—ピロリルメチル等が挙げられる。また、「ヘテロ環基で置換された低級ァ ルキル基」のうち、非芳香族へテロ環基で置換された低級アルキル基の具体例として は、ォキシラニルメチル、ァゼチジュルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフリル メチル、チオラニルメチル、ピペリジルメチル、テトラヒドロビラニルメチル、モルホリニ ルメチル、チオモルホリニルメチル、又はピペラジ-ルメチル等が挙げられる。
A8としては、水酸基で置換された低級アルキル基も好ましい例として挙げられる。こ のとき水酸基は 1個以上置換されて ヽてもよ ヽが、通常 1個置換されて ヽる低級アル キル基が好ましぐ具体例としては、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ーヒドロキシプロピル、又は 4ーヒドロキシブチル等が挙げられ、特に 2 ヒドロキシェ チル、又は 3—ヒドロキシェチルが好ましい例として挙げられる。
A8としては、ァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい例として挙げられる。こ のときアミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級アル キル基が好ましぐ具体例としては、 2 アミノエチル、 3 ァミノプロピル、 2 アミノプ 口ピル、又は 4 アミノブチル等が挙げられ、特に 2 アミノエチル、又は 3 アミノエ チルが好まし 、例として挙げられる。
A8としては、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。このと き低級アルキルアミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る 低級アルキル基が好ましぐここで「低級アルキルアミノ基」としては、低級アルキル基 で 1個、若しくは 2個置換されたモノアルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基をも包 含する。ジアルキルアミノ基に関し、それぞれのアルキル基は同一であっても異なつ ていてもよい。なお、アミノ基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個のアルキ ルァミノ基で置換されている低級アルキル基が好ましぐ例えば、 2- (メチルァミノ） ェチル、 2- (ジメチルァミノ）ェチル、 3 （メチルァミノ）プロピル、 3 （ジメチルァミノ )プロピル、 4 （メチルァミノ）ブチル、又は 4 （ジメチルァミノ）ブチルが好ましい例 として挙げられ、特に 2 （メチルァミノ）ェチル、又は 3 （メチルァミノ）プロピルが好 ましい例として挙げられる。
A8としては、アルコキシ基で置換された低級アルキル基も好ましい。低級アルコキ シ基としては、炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシを包含し、具体的に は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが例示され 、メトキシ基、又はエトキシ基が好ましい。上記低級アルコキシ基は 1個以上置換され ていてもよいが、通常 1個置換されている低級アルキル基が好ましぐ例えば、 2—メト キシェチル、 3—メトキシプロピル、 2 エトキシェチル、 3 エトキシプロピル、又は 4 ーメトキシブチルが好ましい例として挙げられる。特に、 2—メトキシェチル、又は 3— メトキシプロピルが好まし！/、。
A8としては、ァシルァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときァシ ルァミノ基は 1個以上置換されて 、てもよ 、が、通常 1個置換されて 、る低級アルキ ル基が好ましい。この場合における「ァシルァミノ基」としては、例えばアルキルカルボ ニルァミノ基、又はァリールカルボ-ルァミノ基が挙げられる（ここでの「アルキル」及 び「ァリール」は前述のとおりである。 ) o
A8としては、アルキルカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基も好まし!/、。 このときアルキルカルボ-ルァミノ基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個置 換されている低級アルキル基が好ましぐ具体例としてァセチルアミノメチル、 2- (ァ セチルァミノ）ェチル、 3—（ァセチルァミノ）プロピル、 4 （ァセチルァミノ）ブチル、 プロピオ-ルアミノメチル、 2 （プロピオ-ルァミノ）ェチル、 3 （プロピオ-ルァミノ） プロピル、 4 （プロピオ-ルァミノ）ブチル等が挙げられる。 [0175] A8としては、ァリールカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。 このときァリールカルボ-ルァミノ基は 1個以上置換されていてもよいが、通常 1個置 換されている低級アルキル基が好ましぐ具体例としてベンゾィルアミノメチル、 2— ( ベンゾィルァミノ）ェチル、 3— (ベンゾィルァミノ）プロピル、又は 4— (ベンゾィルアミ ノ)ブチル等が挙げられる。
A8としては、シクロアルキル基も好ましい。シクロアルキルに関しては前述のとおりで あり、低級シクロアルキル基が好ましぐ特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、又はシクロへキシル等が好ましい例として挙げられる。 A8としては、ァリール 基も好ましい。ァリールに関しては前述のとおりであり、フエニル、 1 ナフチル、又は
2—ナフチル等が好ましい例として挙げられる。 A8としては、芳香族へテロ環基も好ま しい。芳香族へテロ環基に関しては前述のとおりであり、具体例としては、 2—フリル、
3 フリル、 2 チェ-ル、チェ-ルー 3 ィル、 2 ピロリル、 3 ピロリル等が挙げら れる。
[0176] A71と A8とは、一緒になつてァノレキレン基、ーァノレキレン O ァノレキレン一、ーァ ノレキレン NH ァノレキレン一、又はーァノレキレン N (ァノレキノレ）ーァノレキレン一と なって、環を形成することも好ましい（ただし上記のアルキレン部分はアルキル基によ り置換されてもょ 、)。 A71と A8が一緒になつて環を形成する際のアルキレン部分にァ ルキル基を有する場合に関し、該アルキル基は低級アルキル基であることが好ましく 、低級アルキル基としては、メチル、ェチルが例示される力 メチルがより好ましい例と して挙げられる。また、 A71と A8とが一緒になつてアルキレン基となって形成される環と しては、 4乃至 7員環であることが好ましぐ特に 4、 5、 6員環のいずれかが好ましい例 として挙げられ、 A71と A8とが一緒になつて一アルキレン一 O アルキレン一、一アル キレン NH ァノレキレン一、又はーァノレキレン N (ァノレキノレ）ーァノレキレン一とな つて形成される環としては、 6又は 7員環であることが好ま U、。
[0177] A7と A71とが一緒になつて環を形成する場合には、 A71と A8とが一緒になつて環を形 成しないことが好ましい。 A6と A3、 A6と A4、 A6と A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5 、 A3と 、及び A5と A1からなる群力 選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにお いて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して 5員、又は 6員の環 を形成してもよぐ特に 6員環を形成することが好ましい。上記の 1つ以上の組み合わ せにより形成される環が 1つであることが特に好ましい。該環は A3が結合する N原子 を除き、炭素原子力もなることが好ましい。さらに、 A6と A1において、 A6と A2において 、又は A6と A3において環が形成されるに際して、あるいは A2と A3において環が形成 されるに際して、 A11及び A21が水素原子であることが好ましぐまた該環は、飽和環で あることが特に好ましい。
[0178] Yが単結合であり、 Zが— N (A6) (A61)である場合には、 A6と A1においてそれぞれ の基が互いに結合して 5員又は 6員の環が形成されることが好ましい例として挙げら れる。
また、 Yが— CH (A3)—であり、 Zが— N (A6) (A61)である場合には、 A6と A3におい てそれぞれの基が互いに結合して 6員環が形成されることが好ましい例として挙げら れる。
さらにまた、 Yが一 CH (A3) -C (A4) (A41)であり、 Zが一 N (A6) (A61)である場合に は、 A2と A3においてそれぞれの基が互いに結合して 6員環が形成されることが好まし い例として挙げられる。
[0179] 具体的には、一般式 (1)中の部分構造である一般式 (2)：
[化 2]
Figure imgf000110_0001
で示される構造 [Yの左側の結合は X2と結合している N (窒素原子）に連結する]にお いて、上述の組み合わせによる環が形成されている例としては、以下のいずれかの 5 員、あるいは 6員の環を含む構造、すなわち式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 3)、式（2 4 t)、式（2— 4 c)、式（2— 5 t)、式（2— 5 c)、式（2— 6 t)、及び式（2— 6— c)、及び式（2— 7)で表される構造が挙げられる。
[0180] [化 3]
Figure imgf000111_0001
(2-6-t) (2-6-c)
Figure imgf000111_0002
1
(2-7) 式中、 A6は、水素原子、又はアルキル基を示し、 A61は水素原子、アルキル基、ァリ ール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、カル ボキシル基で置換されたアルキル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で 置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキ シ基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で 置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ カルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアル キル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキ ル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロ アルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、非 芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A7 で置換されたアルキル基を示し、ただし— X3 はカルボ-ル基、—SO —、— C (
2
=0)— O 、 一 C ( = 0)— N (A8)—、又は一 C ( = S)— N (A8)—を示し、また、 A7 は水素原子、アルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたァ ルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換さ れたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、又はシァノ基で置換され たアルキル基を示し、 A71及び A8は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァリ ール基で置換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置 換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換され たアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換された アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は芳香族へテロ環基を示すか、又は A7と A71とは一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン基 となって環を形成している力、あるいは A71と A8とは、一緒になつてアルキレン基、 - ァノレキレン O ァノレキレン一、 ーァノレキレン NH ァノレキレン一、又はーァノレキ レン N (アルキル） アルキレン一、となって環を形成していてもよい（ただし該アル キレン部分はアルキル基により置換されてもよい)。なお、各式における一番左側の 単結合が一般式（1)における X2と結合している N (窒素原子）に連結される。
これらの式において、式（2— 4 t)、式（2— 5 t)、及び式（2— 6 t)はシクロへ キサン環における結合においてトランス型であり、式（2— 4 c)、式（2— 5 c)、及 び式（2— 6 c)はシス型である。 このうち、式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 4 t)、式（2— 4 c)、及び式（2— 7)が 好ましく、式（2— 1)、式（2— 2)、式（2— 4 t)、及び式（2— 7)が、特に好ましい。こ れらのいずれか、またいずれか 2つの組み合わせが好ましい例として挙げられる。 A6 、及び A61の好ましい例は前述のとおりである。
[0182] 式（1)で表される本発明の化合物は一個以上の不斉中心を有する場合があり、こ のような不斉中心に基づく光学対掌体又はジァステレオ異性体などの立体異性体が 存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセ ミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物がォレフィン 性の二重結合を有する場合あるいは環状構造を有する場合には、二以上の立体異 性体が存在する場合があるが、純粋な形態の任意の立体異性体又は立体異性体の 任意の混合物はいずれも本発明の範囲に包含される。さらに、式（1)で表される本発 明の化合物は互変異性体として存在しうる場合もあるが、互変異性体の存在は当業 者に自明であり、互変異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。
[0183] 本発明の化合物は塩として存在する場合もある。塩の形態は特に限定されないが、 一般的には酸付加塩が形成され、あるいは置換基の種類によっては塩基付加塩が 形成される場合もある。生理学的に許容しうる塩の種類は当業者に周知であり、例え ば、、 Bergeらカj. Pharm. Sci. , 66, 1 19 (1977)に記載して! /、るものなどを挙げ、 ることができる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩などの鉱酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、ト リフルォロ酢酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、ァ スコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタ ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び ρ—トルエンスル ホン酸塩などの有機酸塩を含む。 1個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、薬 理学的に許容しうる適切な塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マ グネシゥム塩、リチウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などの金属塩、又 はエタノールァミンのような有機アミン塩を挙げることができる。
[0184] 一般式（1)で表される本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば 、下記の方法に従って製造できる (製法 1〜4)。 (製法 1)
一般式（1)で示される化合物は、下記の式 (A)
[化 4]
Figure imgf000114_0001
[式中、
Figure imgf000114_0002
及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、又はァリールアミノ基を示し；
Χ ··Χ2は、—CH(R2)—CH(R3)—、 —CH(R2)—CH(R3)—CH(R4)—、 —C(R2
) = C (R3)一、又は C (R2) = C (R3) CH (R4) を示し；
ただし、 R2、
Figure imgf000114_0003
及び R4は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
A AU、 A 及び A21は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Yは、 CH(A3)―、 — CH(A3)— C(A4) (A41)―、 — CH(A3)— C(A4) (A41)— C(
A5) (A51)—、又は単結合を示し；
A3、 A4、 A41、 A5、又は A51は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し； ZAは、 -OCPG1),― OH、一 N(A6) (PG2)、一 NH(A6)、一 N(A6) (A62)、又は一 N (A6) (A63)を示し；
PG1は水酸基の保護基を示し、 PG2はァミノ保護基を示し；
A6は、水素原子、又はアルキル基を示し；
A62は、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、カルボキシル基の保 護基 PG3で保護されたカルボキシル基で置換されたアルキル基、シァノ基で置換さ れたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、 PG1で保護された水酸基で置換 されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基 で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、 PG2で保護されたァミノ 基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、 PG2で保護 されたアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたァ ルキル基、アルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアル キルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォ キシ基で置換されたアルキル基、メルカプト基で置換されたアルキル基、メルカプト基 の保護基 PG4で保護されたメルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で 置換されたアルキル基、ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、 置換されたシクロアルキル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリール カルボニル基、非芳香族へテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (—X3— A71)で置換されたアルキル基を示し、ただし、—X3—はカルボ-ル基 SO C ( = 0)— O C ( = 0)— N (A8)—、又は C ( = S)— N (A8)—
2
を示し、また、 A7は水素原子、アルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ 基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ -ル基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、又はシァ ノ基で置換されたアルキル基を示し、 A71及び A8は、それぞれ独立に、水素原子、ァ ルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換されたアルキル 基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ 基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は芳香族へテロ環基 を示すか、又は A7と A71とは一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換され たアルキレン基となって環を形成している力、あるいは A71と A8とは、一緒になつてァ ノレキレン基、ーァノレキレン O ァノレキレン ーァノレキレン NH ァノレキレン 又は アルキレン—N (アルキル） アルキレン一となつて環を形成していてもよく（た だし該アルキレン部分はアルキル基により置換されてもよ!、）；
A63は、末端が NH (A7)で置換されたアルキル基を示す。；
PG3はカルボキシル基の保護基を示し、 PG4はメルカプト基の保護基を示し、； A6と A3、 A6と A4、 A6と A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、
A3と A 及び A5と A1からなる群力 選ばれるいずれ力 1つ以上の組み合わせにおい て、その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して 5員、又は 6員の環を 形成してもよい]で表される化合物力も保護基を脱離することにより、製造することが できる（工程 1— 1)。
[0185] ここで、 PG1基としては、水酸基を保護できる基であって、本製造工程における脱保 護工程以外の反応にお!、て反応せず、また容易に脱離させることができるものであ れば特に限定されないが、好ましくは tert—ブチルジメチルシリル基 (TBDMS基)な どのトリアルキルシリル基、ァセチル基などのァシル基、ベンジル基（Bn基）、あるい はテトラヒドロビラニル基 (THP基）が挙げられ、特に好ましくは Bn基、あるいは THP 基が挙げられる。
PG2基としては、アミノ基を保護できる基であって、本製造工程における脱保護工程 以外の反応にぉ 、て反応せず、また容易に脱離させることができるものであれば特 に限定されな 、が、好ましくは tert—ブトキシカルボ-ル基（Boc基）やべンジルォキ シカルボ-ル基（Cbz基）、ベンジル基（Bn基）、フタロイル基、又はトリフエ-ルメチ ル基が挙げられ、特に好ましくは、 Boc基、 Cbz基、あるいは Bn基が挙げられる。
PG3としては、カルボキシル基を保護できる基であって、本製造工程における脱保 護工程以外の反応にお!、て反応せず、また容易に脱離させることができるものであ れば特に限定されな!、が、例えばアルキル基が挙げられ、具体的には例えば tert— ブチル基が好ましい。
PG4基としては、メルカプト基を保護できる基であって、本製造工程における、脱保 護工程以外の反応にお!、て反応せず、また容易に脱離させることができるものであ れば特に限定されないが、好ましくはァセチル基 (Ac基)などのァシル基、ベンジル 基 (Bn基）、トリフエ-ルメチル基、メトキシメチル基、あるいはテトラヒドロビラニル基（ THP基）が挙げられ、特に好ましくは Ac基、あるいは THP基が挙げられる。
[0186] 上記の脱保護の工程において、例えば、式 (A)中に、
Figure imgf000116_0001
又は PG4 が存在する場合には、各々の保護基に応じた公知の反応に従って脱保護することが できる。脱保護の方法は、例えば Greene, T. W.及び Wuts, P. G. Mによる" Prot ective Groups in Organic Synthesis ^ John Wiley and Sons Inc. (第 3版)、並びに Kocienski, P. J.による，， Protecting Groups"、 Georg Thieme Verlag (1994)に記載の従来技術を参照することにより当業者には明らかであろう。
[0187] さらに具体的に説明すれば、例えば、 PG1が、 Bn基を表す場合の式 (A)の化合物 力 脱 Bnィ匕して化合物（1)を製造する方法は、公知の水素添カ卩による還元条件を用 いて行うことができる。アルコール、酢酸ェチル、若しくは 1, 4 ジォキサンなどのェ 一テル系溶媒中、又はそれらの混合溶媒中で実施する方法が挙げられ、触媒として は、例えば、パラジウム 炭素が挙げられる。反応は、 0〜80°C、好ましくは 10〜40 °Cで行う方法が挙げられる。
例えば、 PG1が、 THP基を表す場合の式 (A)の化合物力 脱 THP化して化合物（ 1)を製造する方法としては、酸分解が挙げられる。酸としては、鉱酸が挙げられ、具 体的には、塩酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。酸 の使用量としては、 1〜： L00倍モル量を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば 水、アルコール、若しくは 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒中、又はこれらの 混合溶媒が挙げられる。反応は、室温カゝら溶媒の還流温度範囲で行うのが好適であ る。
[0188] 例えば、 PG2が、 Boc基を表す場合の式 (A)の化合物力 脱 Boc化して化合物（1) を製造する方法は、公知の酸性条件にて行うことができる。反応に用いる溶媒は、例 えば、無溶媒、水、アルコール、ァセトニトリル、若しくは 1, 4 ジォキサンなどのエー テル系溶媒中、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、酸としては、鉱酸、あるい は有機酸が使用でき、具体例には、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、又 はリン酸などが例示され、好ましくは塩酸が挙げられる。酸の使用量としては、式 (A) の化合物に対し、 1〜： L00倍モル量を用いることが好ましい、反応は、室温から溶媒 の還流温度範囲で行うのが好適である。あるいは、トリフルォロ酢酸を用い、脱 Boc 化することができる。この場合、トリフルォロ酢酸を単独で用いる力、あるいは水又は ジクロロメタンとの混合溶媒系として用いて行う方法が挙げられる。反応は、 0〜100
°Cの温度範囲、好ましくは、室温〜 50°Cで行う方法が挙げられる。使用するトリフル ォロ酢酸の量は、式 (A)の化合物に対し、 1〜： L00倍モルを用いることが好ましい。 [0189] また、 PG2が、 Cbz基、あるいは Bn基を表す場合の式 (A)の化合物力 脱 Cbz化（ あるいは脱 Bn化）して化合物（1)を製造する方法は、公知の水素添加による還元条 件を用いて行うことができる。アルコール、酢酸ェチル、若しくは 1, 4 ジォキサンな どのエーテル系溶媒中、又はそれらの混合溶媒中で実施する方法が挙げられ、触媒 としては、例えば、ノ ラジウム—炭素が挙げられる。反応は、 0〜： LOO°C、好ましくは 1 0〜80°Cで行う方法が挙げられる。
さらに、 PG3が、 tert—ブチル基を表す場合の式 (A)の化合物力も脱 tert—ブチル 化して化合物（1)を製造する方法は、公知の酸分解により行うことができる。酸として は、鉱酸が挙げられるが、具体的には例えば、塩酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などが 挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量としては、 1〜： LOO倍モル量を用いることが好 ましい。反応に用いる溶媒は、例えば水、アルコール、若しくは 1, 4 ジォキサンな どのエーテル系溶媒中、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは 1, 4 ジォキ サンである。反応は、室温力も溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。
[0190] また、 PG4が、 Ac基を表す場合の式 (A)の化合物から脱 Ac化することによる化合 物（1)の製造は、アルカリ水、又は、アンモニア水による公知の分解方法により行うこ とができる。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、水酸ィ匕ナトリウムが好ましい。 アルカリ水の濃度としては、 0. 001〜5規定、好ましくは、 0. 05〜3規定が例示され る。アンモニア水の濃度は、 1〜30%が好ましい例として例示される。反応に用いる 溶媒は、例えば水、アルコール、テトラヒドロフラン若しくは 1, 4 ジォキサンなどのェ 一テル系溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水とメタノールの混合 溶媒である。反応は、 0°C力も溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。
さらに、 PG4が、 THP基を表す場合の式 (A)の化合物力 脱 THP化して化合物（1 )を製造する方法としては、硝酸銀水溶液 (例えば、 G. F. Holland, L. A. Cohen , J. Am. Chem. Soc. , 80, 3765 (1958)などを参考のこと）、又は臭化水素 酢 酸 (例えば、 K. Hammerstrom, W. Lunkenheimer, H. Zahn, Makromol. Ch em. , 41, 133 (1970)などを参考のこと）による公知の分解反応が例示される。
[0191] 式 (A)の化合物に関して、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、又はメルカプト基の 何れかが存在する場合においては、それらに対応する PG^ PG2、 PG3、又は PG4基 の保護基が導入されており、この基を式（1)の化合物を導くために脱保護することが 好ましい。また、式 (A)の化合物に関して、これら保護基は場合に応じて、 1種類ある いは複数種類が導入されていてもよぐ保護基が複数個存在する場合においては、 工程 1 1に示した方法を組合わせて脱保護することも好ま ヽ。
なお、一般式（1)の Zと ZAが同じ基を表す場合、式 (A)の化合物は、式（1)の化合 物の一部であり、上記の工程 1 1は不要である。
式 (A)の化合物は、下記の式 (A— 1)：
[化 5]
Figure imgf000119_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000119_0002
R5、 R6、 R7、 R8、及び zaは、前記と同義であり、 x1
— X2は、 CH (R2)— CH (R3)―、あるいは— CH (R2)— CH (R3)— CH (R4)—を示 す]で表される化合物、及び下記の式 (A— 2)：
[化 6]
[
Figure imgf000119_0003
び R8は、前記と同義であり、 x1 =X2は、 C (R2) =C (R3)―、あるいは— C (R2) =C (R3) -CH (R4)—を示す]で 表される化合物とに分類することができる。
[0193] 式 (A— 2)の化合物は、式 (A—1)の化合物を不活性溶媒中、脱水素化することに より製造することができる（工程 1— 1— 1)。触媒としては、例えば 5%ノ ラジウム—炭 素、 10%パラジウム 炭素、又はパラジウムブラックなどのパラジウム触媒や硫黄が 好ましい。不活性溶媒の例としては、キシレン、メシチレン、トルエンなどが挙げられ、 好ましくはキシレンである。反応温度は 60°C以上、好ましくは 120〜150°Cである。 式（1)の化合物の芳香環上の置換基である 、 R5、 R6、
Figure imgf000120_0001
及び R8は、その種類に 応じて、例えば、ハロゲン化、ニトロ化などの求電子置換反応、及びそれに続ぐ -ト 口基の還元によるアミノ基への変換、ァミノ基のハロゲン原子や水酸基などへの変換 、ハロゲン原子のアルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、アミノ基、アルキルアミノ基 、ァリールアミノ基、水酸基、アルコキシ基などへの変換などの公知の反応を適宜組 み合わせることにより導入することができる。具体的な方法については後述する。
[0194] 前述の式 (A—1)で表される化合物は、
Figure imgf000120_0002
及び R8の種類に応じて、 以下の 2通りに分類することができる。すなわち、 i)式 (A— 1)における 、及び が 水素原子である下記の式 (A— a)：
[化 7]
[
Figure imgf000120_0003
X1— X2は、前記と同義である]で 表される化合物、又は、 ii)式 (A— 1)における R6、
Figure imgf000120_0004
及び R8が水素原子である、下 記の式 (A— d)：
[化 8]
Figure imgf000121_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000121_0002
R5、及び Χ1— Χ2は、前記と同義である]で表さ れる化合物の 2種である。
(製法 1 a)
上記の式 (A— a)の化合物は、例えば以下の通り製造することができる。すなわち、 式 (A— a)の化合物において、式 (A—a)中の Zaがー N (A6) (PG2)である場合に相 当する下記の式 (A— a— 1)：
[化 9]
[
Figure imgf000121_0003
は、前記と同義であり、 zbは、
-N (A6) (PG2)であり、
Figure imgf000121_0004
及び PG2は前記と同義である]の化合物を、脱保護化（ 工程 1—1のァミノ保護基の脱保護に相当する）することにより、式 (A— a)の化合物 において式 (A— a)中の Zaが— NH (A6)の場合に相当する下記の式 (A— a— 2)： [化 10] [式
Figure imgf000122_0001
R8は、前記と同義であり、 zeが、
—NH (A6)であり、 A6は前記と同義である]の化合物（式（1)の化合物の一部である） を調製し (工程 1— 2— 1)、さらに、この化合物と、 A62— W [式中、 Wは、脱離基を示 し、 A62は、前記と同義である]で表される化合物とを反応させることにより製造すること ができる（工程 1— 2— 2)。
上記の式 (A— a— 1)の化合物から、式 (A— a— 2)の化合物を調製するに際して 行われる脱保護工程は、前述の PG2基に関して説明した通り、通常の脱保護反応が 利用できる。
また、式 (A— a— 2)である化合物から、 Zaが— N (A6) (A62)である式 (A— a)の化 合物を調製するに際して用いられる A62— Wにおいて、 Wは脱離基であれば特に限 定されないが、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基、又はァリールス ルホニルォキシ基が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンス ルホ-ルォキシ基、又は p—トルエンスルホ-ルォキシ基が挙げられ、特に好ましくは 塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、特に好ましくは塩素原子、又は臭素 原子が例示される。
式 (A— a— 2)の化合物から、 Zaが— N (A6) (A62)である式 (A— a)の化合物を調製 する反応における各条件は以下の通りである。すなわち、反応は、通常、塩基存在 下にて行うが、無機塩基が好ましぐ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭 酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムが例示される力 特に好ましくは 、炭酸カリウムである。
また、 A62— Wで表される化合物は、前述の式 (A— a— 2)の化合物に対して、 1倍モ ル以上使用することが好ましぐ特に好ましくは、 2〜： LO倍モルである。
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、スルホラン、テ トラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、アセトン、 2 ブタノン、ジメチルスルホキシドゃァ セトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いる力、あるいはこれらの混合溶媒を用い ることができるが、好ましくは、水、ジメチルホルムアミド、又はアセトンである。
反応温度は、 10°C以上が例示され、好ましくは 10〜40°Cが挙げられる。反応時 間は通常、 0. 5時間以上、好ましくは 2〜10時間が挙げられる。
また、前記の式 (A— a)の化合物において、式 (A— a)中の Zaが— N (A6) (A63)で ある場合に相当する下記の式 (A— b)：
[化 11]
Figure imgf000123_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000123_0002
Α21、 X1— X2、 R6、 R7、及び R8は、前記と同義であり、 Zdが、 -N (A6) (A63)であり、 A6、及び A63は前記と同義である]の化合物は、例えば式 (A — a— 2)の化合物と、 A63— W [式中、 A63、 Wは、前記と同義である]で表される化合 物とを反応させることにより製造することができる（工程 1 2— 2—1)。この工程は前 述の工程 1— 2— 2における A62— Wの代わりに A63—Wに用いることにより実施するこ とが例示される。
例えば、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端が N (A7) (― X3— A71) [式中、 — X3 は、カルボ-ル基であり、 A7及び A71は、前記と同義であるが、ただし、 A7と A7 1とが一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン基となって 環を形成する場合は除く]で置換されたアルキル基である式 (A— a)の化合物は、上 述で得た、式 (A— b)の化合物を、生産しょうとする目的化合物に適宜対応するァシ ルイ匕試薬と反応させることにより製造することができる（工程 1 2— 3)。
ァシル化試薬にはカルボン酸塩化物、カルボン酸無水物、カルボン酸活性エステ ル、カルボン酸などが挙げられ、例えばァセチルイ匕試薬としては、塩化ァセチル、無 水酢酸、酢酸活性エステル、酢酸などである。カルボン酸活性エステルとしては、力 ルボン酸コハク酸イミド、カルボン酸イミダゾール、カルボン酸 4 -トロフエ-ルェ ステル、カルボン酸 ペンタフルオロフェ-ルエステルなどが挙げられる。ァシル化試 薬は、前述の式 (A—b)の化合物に対して、通常 1倍モル以上使用することが好まし ぐ特に好ましくは、 1. 1〜： L0倍モルである。カルボン酸を直接ァシル化試薬として 用いる場合には、通常、脱水縮合剤の存在下反応を行うことが好ましい。脱水縮合 剤としては、例えば N, N ジシクロへキシルカルボジイミド、 N, N ジイソプロピル カルボジイミド、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC) 、ヨウ化 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥム、 2— (1H—ベンゾトリアゾール 1—ィ ル）ー1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥムテトラフルォロボラート（TBTU)、ベンゾトリ ァゾールー 1ーィルォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフ アート（BOP)、 2— (1H ベンゾトリアゾール 1—ィル） 1, 1, 3, 3—テトラメチル ゥ口-ゥムへキサフルォロホスフアート（HBTU)、 O— (N コハク酸ィミジル）一 1, 1 , 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥムテトラフルォロボラート（TSTU)、ベンゾトリアゾール 1ーィルォキシ トリスピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート（PyBOP) 、ブロモ トリスピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、テトラメ チルフルォロホルマミジ-ゥムへキサフルォロホスフアート（TFFH)、ヨウ化 2—クロ 口一 1—メチルピリジ-ゥム、 2, 2—ジピリジル ジスルフイド一トリフエ-ルホスフィン、 ァゾジカルボン酸ジェチル—トリフエ-ルホスフィンなどが挙げられる。これらの脱水 縮合剤は、式 (A—b)の化合物に対して、通常 1倍モル以上使用することが好ましぐ 特に好ましくは、 1. 1〜 10倍モルである。
これらのァシル化反応を 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)、 1 ヒドロキシ — 7—ァザべンゾトリアゾール（HOAt)、 N—ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu)、 4— ニトロフエノール（HONp)、ペンタフルオロフェノール（HOPfp)などの添加剤の存在 下行うことも好ましい例として挙げられる。添加剤の使用量としては、式 (A— b)の化 合物に対して、通常、 0. 01〜： LO倍モル以上使用することが好ましぐ特に好ましくは 0. 1〜 5倍モルである。
また、これらのァシル化反応をトリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン 、ピリジン、 4 ジメチルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデク一 7— ェンなどの有機第三級ァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水 素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基の存在下行うことも好 ましい例として挙げられる。塩基の使用量としては、式 (A— b)の化合物に対して、通 常、 0. 01〜10倍モル以上使用することが好ましぐ特に好ましくは 0. 1〜5倍モル である。
反応溶媒としては、水、 tert ブタノールなどのアルコール溶媒、 N, N ジメチル ホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、ト ルェン、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、スルホランゃァセトニトリルなどの不活性 溶媒を単独で用いるかある 、は、これらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、 10°C以上が例示され、好ましくは 10〜40°Cが挙げられる。反応時 間は通常、 0. 5時間以上、好ましくは 2〜10時間が挙げられる。
[0200] 例えば、 A62が「末端が N (A7) (-X3-A71) [式中、—X3—は、カルボ二ル基を示す ]で置換されたアルキル基」であり、 A7と A71とが一緒になつてアルキル基、又はアル キル基で置換されたアルキレン基となって環を形成する式 (A— a)の化合物を製造 する場合は、前述の工程 1— 2— 2と同様に、例えば上述で得た「A7力 水素原子で ある式 (A—b)の化合物」を原料として用い、これに、（PG3) 0— X3— A72 [式中、 PG3 は、前記と同義であり、 X3 はカルボ-ル基、 A72は末端が脱離基で置換されたァ ルキル基 (該アルキル基は、別のアルキル基で置換されていてもよい）を示す。 ]で表 される化合物を反応させた後、 PG3を前述の公知の方法により脱保護し、上述のァシ ルイ匕反応と同様の脱水縮合剤を用いて環化することにより製造できる（工程 1— 2—4 )。なお、脱離基は前述にて述べた通りである。
[0201] 例えば、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端が N (A7) (― X3— A71) [式中、 — X3 は、—SO—であり、 A 及び A71は前記と同義である力 ただし、 A7と A71とが
2
一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン基となって環を 形成する場合は除く（好ましくは A7は、水素原子、又はアルキル基、 A71はアルキル 基、ァラルキル基、又はァリール基を示す) ]で置換されたアルキル基である式 (A— a )の化合物は、上述で得た式 (A—b)の化合物を、塩基の存在下、生産しょうとする 目的化合物に適宜対応するスルホ二ルイ匕試薬と公知の方法により反応させることに より製造することができる（工程 1— 2— 5)。スルホ二ルイ匕試薬の例としては、スルホ- ルクロリド、スルホン酸無水物が挙げられる力 スルホン酸無水物が特に好ましい。塩 基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメ チルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェンなどの有機第 三級ァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸 化カリウム、又は水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基が好ましい例として挙げられる。塩 基の使用量としては、通常、 0. 01〜： L0倍モル以上使用することが好ましぐ特に好 ましくは 0. 1〜5倍モルである。反応溶媒としては、水、 tert—ブタノールなどのアル コール溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル ピロリドン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、スルホラン 、又はァセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるかあるいは、これらの混合溶 媒を用いることができる。反応温度は、—10°C以上が例示され、好ましくは 10〜40 °Cが挙げられる。反応時間は通常、 0. 5時間以上、好ましくは 2〜10時間が挙げら れる。
例えば、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端が N (A7) (― X3— A71) [式中、 — X3 は、 C ( = 0)— O 、又は— C ( = 0)— N (A8)—であり、 A7、及び A71は前 記と同義である、ただし、 A7と A71とが一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で 置換されたアルキレン基となって環を形成して 、る力、ある 、は A71と A8とが一緒にな つてァノレキレン基、ーァノレキレン O ァノレキレン一、 ーァノレキレン NH ァノレキ レン一、又は一アルキレン一 N (アルキル）一アルキレン一となって環を形成する場合 は除く]で置換されたアルキル基である式 (A— a)の化合物は、上述で得た式 (A—b )の化合物を活性エステル体に誘導した後、生産しょうとする目的化合物に適宜対応 するアルコール又はァミンと反応させることにより製造することができる（工程 1— 2— 6 、 1— 2— 7)。活性エステル体を調製する際に用いる試薬としては、クロロギ酸 4— ニトロフエ-ル、炭酸 4 -トロフエ-ル、 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾールなどが挙 げられ、クロロギ酸 4 -トロフエ-ルが好ましい例として挙げられる。これらの活性 エステル化試薬は、前述の式 (A—b)の化合物に対して、通常 1倍モル以上使用す ることが好ましぐ特に好ましくは、 1. 1〜10倍モルである。
[0203] また、これらのァシル化反応を、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルアミ ン、ピリジン、 4 ジメチルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデク一 7 —ェンなどの有機第三級ァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸 水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基の存在下行うことも 好ましい例として挙げられる。塩基の使用量としては、式 (A— b)の化合物に対して、 通常、 0. 01〜： L0倍モル以上使用することが好ましぐ特に好ましくは 0. 1〜5倍モ ルである。
反応溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ジ クロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、又 はァセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるかあるいは、これらの混合溶媒を 用いることができる。反応温度は、—10°C以上が例示され、好ましくは 10〜40°Cが 挙げられる。反応時間は通常、 0. 5時間以上、好ましくは 2〜10時間が挙げられる。 また、上記のようにして調製した活性エステル体に、引き続き、生産しょうとする目的 化合物に適宜対応するアルコール、又はァミンと、上記と同様の条件下で反応させる ことにより目的物を製造することができる。
[0204] 例えば、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端が N (A7) (― X3— A71) [式中、 — X3 は、 C ( = S)— N (A8)—であり、 A7、及び A71は前記と同義である、ただし、 A7と A71とが一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン基 となって環を形成している力、あるいは A71と A8とが一緒になつてアルキレン基、一ァ ノレキレン O ァノレキレン一、 ーァノレキレン NH ァノレキレン一、又はーァノレキレ ン— N (アルキル）—アルキレン—となって環を形成する場合は除く]で置換されたァ ルキル基である式 (A— a)の化合物は、式 (A—b)の化合物から、上記の工程 1—2 6、 1— 2— 7で用いた 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾールの代わりに、 1, 1'ーチォ カルボニルジイミダゾールを用い、活性エステル体に誘導した後、生産しょうとする目 的化合物に適宜対応するァミンと同様の条件下で反応させることにより、製造するこ とができる（工程 1— 2— 8)。
また、例えば、 Zaがー N (A6) (A62)であり、かつ A62が「末端がアルキルアミノカルボ -ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で 置換されたアルキル基、又はァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキ ル基」である式 (A— a)の化合物は、 Zaが水酸基で置換されたアルキル基である式（ A— a)の化合物から、上述の工程 1 2— 6、及び 1 2— 7と同様の方法で製造する ことができる。すなわち、 Zaが水酸基で置換されたアルキル基である式 (A— a)の化 合物に、クロロギ酸 4 -トロフエ-ル、炭酸 4 -トロフエ-ル、又は 1, 1 '—カル ボニルジイミダゾールなどの試薬を作用させることにより活性エステル体へと変換した 後、続いて生産しょうとする目的化合物に適宜対応するアルキルァミン、シクロアルキ ルァミン、ァリールアミンを反応させることにより製造することができる（工程 1— 2— 9) 例えば、前述の式 (A— a— 1)の化合物は、下記の式 (A—c)：
[化 12]
Figure imgf000128_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000128_0002
及び x'-x2は、前記と同義である]で表される化合 物 (R6、 R7、及び R8が水素原子である式 (A— a— 1)の化合物に相当する）から、例え ば、以下のようにして製造することができる。 まず、式 (A— c)の化合物に、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセト アミド、 N—メチルピロリドン、 N, Ν'—ジメチルイミダゾリジノン、スルホランなどの不活 性溶媒中、 Ν ブロモコハク酸イミド、 Ν クロロコハク酸イミド、 Ν ョードコハク酸ィ ミドなどのハロゲンィ匕試薬を作用させることにより、下記の式 (A— g)：
[化 13]
[
Figure imgf000129_0001
、前記と同義であり、 R71、及び R81は 、それぞれ独立して、水素原子、又はハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子等)である]で表される化合物 (R6が水素原子であり、 R7が R71であり、さらに R8が R81 である式 (A— a— 1)の化合物に相当する）が得られる（工程 1— 3)。不活性溶媒とし ては、 N, N ジメチルホルムアミドが好ましい例として挙げられる。ハロゲン化試薬は 、式 (A—c)で表される化合物に対して、 1倍モル以上、好ましくは、 1〜： LO倍モル用 いる方法が例示される。反応温度は、 10°C〜120°C、好ましくは、 0°C〜80°Cにて 行う方法が挙げられる。
また、例えば、上述のようにして得られた式 (A—g)の化合物を-トロ化することによ り、下記の式 (A— h) :
[化 14]
Figure imgf000130_0001
[式中、 Y、 Α AU、 Α Α2 R71、 R81、 zb、及び χ1— χ2は、前記と同義である]で表 される化合物が得られる（工程 1 4)。
続いて、上述のようにして得た式 (A—h)の化合物を、トリェチルァミン、 N, N ジ イソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの塩基と、ノ《ラジウム—炭素、パラジウムブラ ック、水酸化パラジウム、酸化白金、白金ブラックなどの白金族触媒存在下、メタノー ル、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエー テル類、水、又は酢酸ェチルなどの溶媒を単独で用いる力、あるいはこれらを適当に 組み合わせ用いた溶媒中、ニトロ基を水素で還元することにより、下記の式 (A— i)： [化 15]
Figure imgf000130_0002
[式中、 Y、 A AU、 A A21、 ZB、及び X^X2は、前記と同義である]で表される化合 物が得られる（工程 1— 5)。該反応は、 1〜3倍モルのトリェチルァミンと、 1〜50重量 %のパラジウム 炭素触媒の存在下、メタノール溶媒中、 10°C〜80°Cで、常圧〜 3 気圧の水素雰囲気下にて行う方法が好ましい例として挙げられる。工程 1—3からェ 程 1—5は、公知の文献（例えば、 Kucznierz, R. , Dickhaut, J, Leinert, H. , V on Der Saal, W. , Synth. Commun. , 29, 1617 (1999)； Ping Chen, Bio organic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1345 (2003) )を参考にして 行うことができる。
また、上述のようにして得た式 (A—i)の化合物は、例えば公知のジァゾィ匕— Sand meyer反応（例えば、 Denny, William. , et al, J. Med. Chem. , 2002, 740 ; Kulka, J. Am. Chem. Soc. , 75, 3597 (1953)などを参考のこと）で、下記の式（ A-j) :
[化 16]
[式
Figure imgf000131_0001
前記と同義であり、 R62は、ハロゲン 原子である]で表される化合物を得ることができる。
さらに、例えば上記の如く得た、式 (A—g)の化合物や式 (A—j)の化合物等は、パ ラジウム触媒やニッケル触媒を用いた公知の Suzuki— Miyaura反応（アルキル基、 ァルケ-ル基；例えば、 Kirchhoff, J. H. ； Netherton, M. R. ； Hills, I. D. ； Fu , G. C. J. Am. Chem. Soc. 124, 13662 (2002) ¾i ) , NegishiSJ^ (T/V^/V 基； Dai, C. ； Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 123, 2719 (2001)など）、3 116反 応（ァルケ-ル基； Carreno, M. C. ； Mahugo, R. H— S. J. J. Org. Chem. 64, 1387 (1999)など）、 Heck反応（ァルケ-ル基等；例えば、 Selvakumar, K. ； Zapf , A. ； Beller, M. Org. Lett. 4, 3031 (2002)、 Raggon, J. W. ； Snyder, W. M . Organic Process Research&Development6, 67 (2002)など)、 Sonogash ira反応（アルキ-ル基等； Hundertmark, T. ； Littke, A. F. ； Buchwald, S. L. ； Fu, G. C. Org. Lett. 2, 1729 (2000)など）、 Buchwald反応（ァミノ基、アルキ ルァミノ基、ァリールアミノ基、アルコキシ基等；例えば、 Klapars, A. ； Huang, X. ； Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 124, 7421 (2002) , Buchwald, S. L. ； Zim, D. Org. Lett. 5, 2413 (2003)、 Toracca, K. E. ； Huang, X. ； Parrish, C. A. ； Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 123, 10770 (2001)など）等に 付すことにより前述の式 (A— a— 1)の化合物を製造することができる（「触媒を用い たカップリング法」）。水酸基はアルコキシ基を公知の方法で脱アルキルィ匕することに よっても製造でさる。
ここで得られた式 (A— a— 1)で表される化合物から、式 (A— a)で表される化合物 への変換は上述の通り行なうことができる。例えば、工程 1— 2— 1、工程 1— 2— 2、 工程 1— 2— 2—1、工程 1— 2— 3、工程 1— 2— 4、工程 1— 2— 5、工程 1— 2— 6、 工程 1— 2— 7、工程 1— 2— 8、工程 1— 2— 9の何れ力、あるいはこれらの任意の組 合わせによる工程により行なうことができる。
(製法 1 b)
前述の式 (A— d)の化合物は、以下の通り製造することができる。例えば、 Zaが— N (A6) (A62)である式 (A— d)の化合物は、式 (A— d)中の Zaが、 N (A6) (PG2)であ る場合に相当する下記の式 (A— c 1)：
[化 17]
Figure imgf000132_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000132_0002
R5、 ZB、及び X1— X2は、前記と同義である]の化合 物を、脱保護化 (工程 1 1のァミノ保護基の脱保護に相当する)することにより、式（ A— d)中の Zaが— NH (A6)の場合に相当する、下記の式 (A— d— 1)：
[化 18]
Figure imgf000133_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000133_0002
及び Χ1— Χ2は、前記と同義である]の化合 物 (式（1)の化合物の一部である）を調製し (工程 1 7— 1)、さらに、この化合物と、 Α62— W [式中、 Α62は前記と同義であり、 Wは脱離基を示す。 ]で表される化合物とを 反応させることにより製造することができる（工程 1— 7— 2)。工程 1— 7— 1としては上 記の工程 1— 2— 1、工程 1— 7— 2としては上記の工程 1— 2— 2と同様の方法を適 用できる。
また、前記の式 (A—d)の化合物において、式 (A—d)中の ZAがー N (A6) (A63)で ある場合に相当する、下記の式 (A— e)：
[化 19]
Figure imgf000133_0003
[式中、 Y、 A AU、 A A21、 R R5、 ZD、及び X1— X2は、前記と同義である]の化合 物は、例えば式 (A—d— 1)の化合物と、 A63— W [式中、 A63、 Wは、前記と同義であ る]で表される化合物とを反応させることにより製造することができる（工程 1— 7— 2— 1)。この工程は前述の工程 1— 2— 2—1と同様に実施することができる。
また、式 (A—d)中の ZAが— N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端が N (A7) ( -X3 -A71)で置換されたアルキル基である化合物は、例えば工程 1— 2— 3〜1— 2— 8と 同様の方法により製造することができる（それぞれ工程 1 7— 3〜1 7— 8)。
さらに Zaが一 N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端がアルキルアミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換され たアルキル基、又はァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基であ る式 (A— d)の化合物は、 Zaが水酸基で置換されたアルキル基である式 (A—d)の化 合物から、例えば上述の工程 1 2— 9と同様に製造することができる（工程 1 - 7- 9
) o
前述の式 (A— c— l)で表される化合物は、下記の式 (A—k)：
[化 20]
Figure imgf000134_0001
[式中、 Y、 A AU、 A A2 ZB、及び Χ^ΧΊま、前記と同義であり、 Ru、及び R51は 、水素原子、又は、それぞれ任意に独立して、水素原子、若しくはハロゲン原子のい ずれかを示す]で表される化合物を前述の「触媒を用いたカップリング法」に付すこと により製造することができる。
また、例えば RU、及び R51が、それぞれ任意に独立して、水素原子、水酸基のいず れかである式 (A— c— 1)の化合物は、式 (A—k)の化合物のうち、 Ru、及び R51が、 それぞれ任意に独立して、水素原子、ハロゲン原子のいずれかである化合物を鉱酸 中、加水分解することにより製造することもできる（工程 1— 8)。鉱酸の例としては、塩 酸、硫酸、硝酸、又は過塩素酸などが挙げられるが、塩酸が好ましい例として例示さ れる。反応温度は、—10°C〜150°C、好ましくは、 20°C〜120°Cで行うのがよい。 なお、前述の式 (A—c)の化合物は、式 (A—k)の一部であり、この場合、 RU、及び R51は、水素原子を示す。
さらに、式 (A— k)で表される化合物は、下記の式 (B)
[化 21]
[
Figure imgf000135_0001
、前記と同義であり、 及び R5は、 それぞれ任意に独立して、水素原子又はハロゲン原子のいずれかを示す]で表され る化合物を環化することにより、製造することができる（工程 1 9)。
[0216] 環化の方法としては、リン試薬とァゾィヒ合物存在下にて行う方法、あるいは塩基存 在下、塩化アルキルスルホ -ル、塩化ァリールスルホ -ル、アルキルスルホン酸無水 物、又はァリールスルホン酸無水物と反応させる方法が挙げられ、好ましくは、例え ば、不活性溶媒中、リン試薬及びァゾ化合物の存在下にて環化する方法が挙げられ る（例として、 Tsunodaら Chemistry Letters, 539 (1994)又は、 Mitsunobu, O . , Synthesis, 1 (1981)を参考のこと)。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフ ラン、トルエン、又はジクロロメタンが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられ る。リン試薬としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ（n—ブチル)ホスフィンが挙 げられる。ァゾ化合物としては、例えばァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸 ジ（iso -プロピル）又は 1 , 1，—ァゾビス（N, N -ジメチルホルムアミド）が挙げられる 。リン試薬、及びァゾィ匕合物は、式 (B)の化合物に対して、それぞれ同一、又は異な つていてもよぐ 1倍モル以上、好ましくは 2〜4倍モル使用するのがよい。反応温度 は 10°C以上、好ましくは 0〜60°C程度が挙げられる。
[0217] 前述の式 (A— k)の化合物は、下記の式 (C)：
[化 22]
Figure imgf000136_0001
[式中、 Y、
Figure imgf000136_0002
AU、 Α2、 Α21、 RU、 R51、及び ZBは、前記と同義であり、 Xは、 -C (R2)
= CH (R3)、又は— CH (R2) -C (R3) =CH (R4)を示す]で表される化合物に水を付 カロさせることにより製造することができる（工程 1— 10)。
[0218] 例えば、式 (C)の化合物をホウ素試薬により、ヒドロホウ素化し、その後酸化 Z加水 分解する方法より得ることができる。ヒドロホウ素化に関し、ホウ素試薬としては、ジシ クロへキシノレボラン、ジシアミノレボラン、テキシノレボラン、力テコーノレボラン、 9ーボラビ シクロ [3. 3. 1]ノナン（9— BBN)ダイマー、又は 9— BBNモノマーなどが例示され る力 9— BBNダイマー、又は 9— BBNモノマーが好ましぐ通常 1倍モル以上、好ま しくは 2〜5倍モル程度使用するのがよい。溶媒は、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキ サンなどのエーテル系溶媒などが例示される力 テトラヒドロフランが好ましい。反応 温度は 0°C〜使用溶媒の沸点温度、好ましくは、 10〜60°Cである。反応時間は 2時 間以上、好ましくは 10〜20時間である。次の酸ィ匕 Z加水分解に関し、酸化剤として 、 30%過酸化水素水、ペルォキソホウ酸ナトリウム、 N—メチルモルホリン N—ォキ シド、又はトリェチルァミン N—ォキシドなどが例示される力 好ましくは 30%過酸ィ匕 水素水、ペルォキソホウ酸ナトリウムであり、 1倍モル以上、好ましくは 2〜20倍モル 使用することが例示される。反応時間は 0. 25〜： LO時間、好ましくは 0. 5〜4時間が 挙げられる。その後、アルカリ条件下にて加水分解に付す力 アルカリとしては水酸 化ナトリウム水溶液、又は水酸ィ匕カリウム水溶液などが例示される。通常 2〜： LOO倍モ ル、好ましくは 3〜20倍モル使用することが挙げられ、反応時間は 2時間以上、好ま しくは 2〜4時間が挙げられる。
[0219] 式 (C)で表される化合物は、下記の式 (D)： [化 23]
Figure imgf000137_0001
[式中、 Ru、 R51、及び Xは、前記と同義である]で表される化合物と、市販又は調製 可能な下記の式 (E) :
[化 24] (E)
Figure imgf000137_0002
[式中、破線の結合は、単結合、又は 2重結合を示し；
破線の結合が単結合のとき、 Yaは、 C (A3) =0、 -C (A4) (A41) -C (A3) =0、又 は— C (A5) (A51)— C (A4) (A41)— C (A3) =0を示し、
Au、 A21、 A41、及び A51は、前記と同義であり；
破線の結合が 2重結合のとき、 Yaは、酸素原子であり、 A11は、水素原子であり、 A21、 A41、及び A51は、前記と同義であり；
Figure imgf000137_0003
及び A5は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 、 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいて その組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表されるカルボ- ルイ匕合物から製造することができる（工程 1— 11)。
すなわち、式（D)の化合物と式（E)の化合物に、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン などのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、 ベンゼン、トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N— メチルピロリドン、又は酢酸等を単独で用いる力、あるいはそれらを適当に組み合わ せた混合溶媒中で還元剤を作用させることにより式 (c)の化合物を製造することがで きる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素 リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリ酢酸ホウ素ナ トリウム、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン一ピリジン錯体、ボラン一トリェチルァ ミン錯体、ボラン ジメチルスルフイド錯体、水素化トリェチルホウ素リチウムなどの水 素化金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる
。還元剤は、式（D)の化合物に対して、 0. 5倍モル以上、好ましくは、 1〜20倍モル 使用することが例示される。反応温度は 0°C以上、好ましくは 10〜80°Cが例示される 。反応時間は 0. 1時間以上、好ましくは 0. 3〜48時間が例示される。
また、水素ガス雰囲気下、ノ ラジウム—炭素、水酸化パラジウム、酸ィ匕白金、白金 ブラックなどの白金族触媒の存在下、公知の方法で還元を行う方法も好ましい例とし て挙げられる。
式（D)の化合物は、 i)下記の式 (F a) :
[化 25]
Figure imgf000138_0001
[式中、 Xは、前記と同義である]で表される化合物、又は、 ii)下記の式 (F
[化 26]
Figure imgf000138_0002
[式中、 R12、及び R52は、それぞれ任意に独立して、水素原子、又はハロゲン原子 (塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくは塩素原子である）のいずれかで あり、 Xは前記と同義である]の化合物のいずれ力から製造することができる。
[0222] 式 (F— a)の化合物から式 (D)の化合物（工程 1— 12—1)を製造するに際して、及 び、式 (F— b)の化合物から式 (D)の化合物（工程 1 12— 2)を製造するに際して は、公知のニトロ基の還元反応を用いることができる。この還元にあたっては、不活性 溶媒中で行うことが好ましい。不活性溶媒としては、アルコール類、エーテル類、又は エステル類が挙げられる力 エステル類が好ましい例として挙げられ、特に酢酸ェチ ルが好ましい例として挙げられる。還元試薬の例としては、錫（2価)試薬を用いる方 法が挙げられる。錫（2価)試薬としては、塩ィ匕第一スズ又はその水和物が好ましい例 として挙げられる。反応温度は— 20°C以上、好ましくは 10〜50°Cが挙げられる。反 応は 2時間以上、好ましくは 4〜15時間が例示される。
[0223] 式（F— b)の化合物は、下記の式（F— c)：
[化 27]
Figure imgf000139_0001
[式中、 Xは、前記と同義である]の化合物にハロゲンィ匕試薬を作用させ、ハロゲンィ匕 することにより製造することができる（工程 1— 13)。ハロゲンィ匕試薬の例としては、ォ キシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ォキシ臭化リン、三臭化リン、又は五臭化リン などが挙げられ、ォキシ塩化リンが好ましい例として挙げられる。ハロゲンィ匕試薬は、 式 (F— c)の化合物に対し、 0. 1倍モル以上を使用することが好ましぐ特に 1〜： LO 倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中にて 行う方法が挙げられ、好ましくは無溶媒、あるいはジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、クロ口ホルム、又はトルエンを溶媒として使用することが例示される。反応は、室温 以上で行うことが好ましい。
また、式 (F— c)の化合物は、式 (F— a)の化合物を酸ィ匕することにより、製造するこ とができる（工程 1— 14)。酸化剤の例としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム 、過ホウ酸ナトリウム、 3—クロ口過安息香酸、三塩化ルテニウム、又はジメチルジォキ シランが挙げられ、好ましくは 3—クロ口過安息香酸が挙げられる。これらの酸化剤は 、式 (F— a)の化合物に対し、 0. 1倍モル以上を使用することが好ましぐ特に 1〜20 倍モル使用することが好ましい。溶媒の例としては、酢酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ メタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、アセトン、三塩化フルォロ メタン、ベンゼン、 1, 4 ジォキサン、若しくは tert—ブタノール、水、又はこれらの混 合溶媒が挙げられ、好ましくはクロ口ホルムが挙げられる。
さらに、式 (F— a)の化合物は、公知の 4ーブロモー 5 -トロイソキノリン (参考例 1) と下記の式 (G) :
[化 28]
X— SnBu3 (G)
[式中、 Xは、前記と同義であり、 Buは n ブチルを示す]で表される錫化合物とを反 応させることにより製造することができる（工程 1— 15)。式 (G)の錫化合物としては、 巿販、又は文献公知のものが挙げられる（例えば、 Seyferthら Chem. Ind. , 402 ( 1959)、 J. Amer. Chem. Soc. , 361 (1962)、又 Amer. Chem. Soc. , 51 5 (1957)を参考のこと)。この錫化合物の使用量としては、式 (E)の化合物に対して 、 1倍モル以上、好ましくは 1〜3倍モルが例示される。
4—ブロモ 5—ニトロイソキノリンと式 (G)の化合物とのカツプリング反応による式（ F— a)の化合物の製造に関しては、例えば好ましい例として、以下の 2つの反応条件 が挙げられる。
1つ目の反応条件としては、触媒としてテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、重合防止剤として 2, 6 ジ（tert—ブチル） 4 タレゾール（BHT)存在下、ト ルェンやエーテル系溶媒中で行う方法を挙げることができる。 4ーブロモー 5— -トロ イソキノリンに対し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)の使用量として は、 0. 001倍モル以上、好ましくは 0. 01〜0. 2倍モルが例示され、 BHTの使用量 としては、 0. 001倍モノレ以上、好ましくは 0. 005-0. 01倍モノレ力 列示される。溶媒 としては、トルエン、又は 1, 4 ジォキサンが好ましぐ反応温度としては、 10°C以上 、好ましくは 80〜120°Cが例示される。
2つ目の反応条件としては、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、酢酸 パラジウム（Π)、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)などのパラジウム 化合物、さらにトリフエ-ルホスフィン、又はトリ（tert ブチル）ホスフィンなどのリン化 合物、及び添加剤としてフッ化セシウムの存在下、エーテル系溶媒中にて行う方法を 挙げることができる。パラジウム化合物としては、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラ ジゥム（0)が好ましぐリンィ匕合物としては、トリ（tert—ブチル)ホスフィンが好ましい。 溶媒は 1, 4 ジォキサンが好ましい。 4 ブロモ 5 -トロイソキノリンに対し、パラ ジゥム化合物は 0. 001倍モル以上、好ましくは 0. 01〜0. 2倍モルが例示され、リン 化合物は使用するパラジウム化合物の 4倍量程度が好ま 、。フッ化セシウムは式（ G)の錫化合物に対し、 1〜3倍モル程度使用することが好ましい。反応温度としては 、 10°C以上、好ましくは 60〜100°Cが例示される。これらの反応に関しては、 Grego ry, C, Fuら Angew. Chem. Int. Ed. , 2411 (1999)を参照することができる。 また、式 (D)で表される化合物において、 Ru、及び R51が、ともに水素原子である場 合に相当する下記の式 (D— a)：
[化 29]
Figure imgf000141_0001
[式中、 Xは、前記と同義である]の化合物は、 5—ァミノ— 4—ブロモイソキノリン (参 考例 2)と、上記の式 (G)で表される化合物とから、工程 1 15と同様の方法で製造 することもできる。式 (D— a)の化合物は、工程 1— 14、工程 1— 13と同様の方法を 順次、実施することにより、式 (D)に導くこともできる。
式 (A)において、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ、 A62が力ルバミミドイル基である 場合に相当する化合物は、式 (A)において、 Zaが— NH (A6)である場合に相当する 化合物を、例えば公知の方法（例えば、 Drake Brian, Patek Marcel, Lebl Mi chael, Synthesis, 6, 579 (1994)などを参考のこと）でグァ-ジン化することにより 製造することができる（工程 1— 16)。
また、式 (A)において、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ、 A62がアルキルカルボ- ル基、ァリールカルボニル基である場合に相当する化合物は、式 (A)において、 Zaが — NH (A6)である場合に相当する化合物を、例えば工程 1— 2— 3と同様の方法で、 生産しょうとする目的化合物に適宜対応するァシルイ匕試薬と反応させることにより製 造できる（工程 1— 17)。
(製法 2)
式（1)において、 A 1が水素原子である場合に相当する下記の式（1— a)：
[化 30]
Figure imgf000142_0001
[式中、
Figure imgf000142_0002
Au、及び X1— X2は、前記と同義であり；
Y、 及び Ζは前記と同義であるが、ただし、 Α6と Α3、 Α6と Α4、 Α6と A1 A6と A2 、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み 合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物は、式 (A— 1)において、 A21が水素原子である場合に相当する下記の式 (A—m)：
[化 31]
R1 R8 [式中、
Figure imgf000143_0001
Au、及び X1— X2は、前記と同義であり；
Y、 Α Α 及び Zaは、前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組 み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物において 、保護基が存在する場合に、その化合物の保護基を脱保護することにより、工程 1 1と同様にして、製造することができる（工程 2—1)。なお、式（1 a)の化合物の Zと Z aが同じ基を表す場合、式 (A— m)の化合物は、式（1— a)の化合物の一部であり、上 記の工程（2—1)は不要である。
[0228] 式 (A— m)の化合物は、下記の式（H)：
[化 32]
Figure imgf000143_0002
[式中、
Figure imgf000143_0003
A11,及び X1— X2は前記と同義であり；
Y、 Α 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物力 製造すること ができる。
[0229] まず、 Zaが水酸基である式 (A—m)の化合物を製造する場合、溶媒中、還元剤を 作用させる方法が挙げられる（工程 2— 2— 1)。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリ ゥム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン一ピリジン錯体、ボラ ン一トリェチルアミン錯体、ボラン一ジメチルスルフイド錯体、トリェチルホウ素化リチウ ムなどの水素化金属還元剤が例示され、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げら れる。式 (H)の化合物に対し、水素化ホウ素ナトリウムは、 0. 5倍モル以上、好ましく は 1〜20倍モル使用することが例示される。溶媒としては、メタノール、エタノール、ィ ソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、あるいは N, N ジメチルホルムアミ ドが例示され、好ましくはメタノール、若しくはエタノールが例示される。反応温度は 0 °C以上、好ましくは 10°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間は 0. 1時間以 上、好ましくは 0. 5〜12時間が挙げられる。
また、 Zaが、 NH (A6)、— N (A6) (A62)、又は— N (A6) (A63) [式中、 A A62、及 び A63は、前記と同義であるが、ただし、 A62が力ルバミミドイル基、アルキルカルボ- ル基、ァリールカルボニル基である場合を除く]である場合に相当する、式 (A—m) の化合物は、式 (H)の化合物に、一般式 N (A6) H、 NH (A6) (A62)、又は NH (A6) (
2
A63)で表される化合物を還元的に反応させて、ァミノ化することにより製造することが できる（工程 2— 2— 2)。還元アミノ化反応は、公知の方法を参考に行うことができる が、例えば、 1, 2—ジクロロェタン溶媒中、式 (H)の化合物に対して、 1倍モル以上、 好ましくは 1〜10倍モルの上記 NH (A6) (A61)の化合物を、 0. 5倍モル以上、好まし くは、 1〜： L0倍モルの水素化ホウ素トリ酢酸ナトリウムなどの還元剤の存在下、 0°C以 上、好ましくは、室温〜 60°Cにて作用させる方法が例示される。該反応において、酢 酸を溶媒として用いる力、 0. 1〜10倍モル程度共存させて行う方法も好ましい。また 、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、又はモレキュラーシーブスなどの脱水 剤を共存させて行う方法も好ましい例として挙げられる。
また、式 (A—m)中の Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端が N (A7) (-X3 -Α71) [式中、—X3—はカルボ-ル基、—SO—、— C ( = 0)— O—、— C ( = 0)—
2
N (A8)―、又は— C ( = S)— N (A8)—を示し、 A7、 A71、及び A8は前記と同義である] で置換されたアルキル基である化合物は、上述で得た、式 (A—m)中の Zaがー N (A 6) (A63)である場合に相当する化合物から、前述の製法 1の工程 1 2— 3〜1 2— 8と同様の方法により製造することができる（それぞれ工程 2— 2— 3〜2— 2— 8)。ま た、式 (H)の化合物と NH (A6) (A62)との還元アミノ化において、 NH (A6) (A62)中の A62が、末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基である化合物を直接反 応させて製造することも好ま ヽ。
さらに、式 (A—m)中の Zaがー N (A6) (A62)であり、かつ A62が、末端がアルキルアミ ノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキ シ基で置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアル キル基である化合物は、式 (H)の化合物に、上述の工程 2— 2— 2と同様に、 A62が 水酸基で置換されたアルキル基である場合に相当する NH (A6) (A62)を還元的に反 応させてァミノ化し（工程 2— 2— 9)、続、て前述の工程 1— 2— 9と同様に、活性エス テルへと変換した後、生産しょうとする目的化合物に適宜対応するアルキルァミン、 シクロアルキルァミン、又はァリールアミンを反応させることにより製造することができる
(工程 2— 2— 10)。また、上述の式 (H)の化合物の還元アミノィ匕において、 NH (A6) (A62)中の A62が、末端がアルキルアミノカルボニルォキシ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基、又はァリールァ ミノカルボニルォキシ基で置換されたアルキル基である化合物を直接反応させて製 造することも好まし ヽ。
また、式 (A— m)における、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ、 A62が力ルバミミドイル 基である場合に相当する化合物は、式 (A— m)において、 Zaがー NH (A6)である場 合に相当する化合物から、工程 1— 16と同様の方法で製造することができる（工程 2 3)。
式 (A— m)において、 Zaが— N (A6) (A62)であり、かつ、 A62がアルキルカルボ-ル 基、ァリールカルボニル基である場合に相当する化合物は、式 (A—m)において、 Za がー NH (A6)である場合に相当する化合物から、工程 1 2— 3と同様の方法で製造 することができる（工程 2—4)。
下記の式（1 b) :
[化 33]
Figure imgf000145_0001
[式中、
Figure imgf000146_0001
Au、及び zは、前記と同義であり；
Y、 Α 及び A2は、前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合 わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物は、式（1 a) の化合物力 製造し得る。すなわち、式（1 b)の化合物は、式（1 a)の化合物を、 工程 1 1 1と同様の方法で、脱水素化することにより製造することができる（工程 2 5)。
式 (H)の化合物は、下記の式 (J)：
[化 34]
Figure imgf000146_0002
[式中、 nは 2あるいは 3を示し；
Figure imgf000146_0003
Au、及び X1— X2は、前記と同義であり；
Y、 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、
Figure imgf000146_0004
及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物力 製造すること ができる（工程 2— 6)。この工程は、溶媒中、酸触媒下で反応する方法である。溶媒 としては、メタノール、エタノール、 tert—ブタノール、エチレングリコールなどのアル コーノレ類、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどのエー テル類、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミド、 1 メチルピロリドン、スルホラン、酢酸、又は水が挙げられ、好ま しくはメタノール、エタノール、 tert—ブタノール、テトラヒドロフラン、又は 1, 4ージォ キサンが挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、又は過塩素 酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、又は過塩素酸が挙げられる。反応温度は o°c以 上、好ましくは 10〜120°Cが例示される。反応時間は 0. 1時間以上、好ましくは 0. 5 〜12時間が例示される。
上記の式 (J)の化合物は、 、 R5、 R6、 R7、及び R8の種類に応じて、以下の 2通りに 分類することができる。すなわち、 i)式 COにおいて、 R1及び R5が水素原子である場 合に相当する下記の式 Ci a)：
[化 35]
Figure imgf000147_0001
[式中、 n、 Au、 R°、 R 及び R8は、前記と同義であり；
Y、 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A: と A3、 A2と A4、 A6と A5、
Figure imgf000147_0002
及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物。又は、 ii)式 ω において、
Figure imgf000147_0003
及び R8が、水素原子である場合に相当する下記の式 Ci—b)： [化 36]
Figure imgf000147_0004
[式中、 n、及
Figure imgf000147_0005
及び R5は、前記と同義であり；
Y、 Α 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物の 2種である。
[0234] (製法 2— a)
上記の式 (J a)の化合物は、以下の通り製造することができる。すなわち、式 (J)の 化合物において、
Figure imgf000148_0001
及び R8が水素原子である場合に相当する、下記 の式 (J c)：
[化 37]
Figure imgf000148_0002
[式中、 n、 Au、及び Xi-X2は、前記と同義であり；
Y、 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、
Figure imgf000148_0003
及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物から、製法 1にお ける工程 1— 3、 1—4、 1— 5、 1 6、及び前述の「触媒を用いたカップリング法」等を 糸且合わせること〖こより製造することができる。
[0235] (製法 2— b)
上記の式 (J b)の化合物は、以下の通り製造することができる。すなわち、式 (J)の 化合物において、 R1及び R5力 それぞれ独立して、水素原子、又はハロゲン原子の いずれかであり、
Figure imgf000148_0004
及び R8が、水素原子である場合に相当する、下記の式 CF— d) :
[化 38]
Figure imgf000149_0001
[式中、 Ru、及び R51は、それぞれ独立して、水素原子、又はハロゲン原子のいずれ かを示し、 n、 Au、及び X1— X2は、前記と同義であり；
Y、 Α 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物を、製法 1におけ る工程 1 8に従って、あるいは前述の「触媒を用いたカップリング法」等をさらに糸且合 わせること〖こより製造することができる。
なお、前述の式 (j— c)の化合物は、式 (A—d)の一部であり、この場合、 RU、及び R51は、水素原子を示す。
式 (J d)の化合物は、下記の式 (K)：
[化 39]
Figure imgf000149_0002
[式中、 n、 Ru、 R51、 Au、及び X1— X2は、前記と同義であり；
Y、 Α 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物を、前述の工程 1 9と同様の方法で環化することにより製造することができる（工程 2 また、式 (K)の化合物は、下記の式 (L)：
[化 40]
Figure imgf000150_0001
[式中、 Xは、 -C (R2) =CH (R3)、又は— CH (R2)— C (R3) =CH (R4)であり、 n、 R U、 R51、及び A11は、前記と同義であり；
Y、 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、
Figure imgf000150_0002
及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物に、工程 1— 10 と同様の方法で水を付加させることにより製造することができる（工程 2— 8)。
[0238] さらに、式 (L)の化合物は、前述の式 (D)で表される化合物と市販又は調製可能な 下記の式 (N)：
[化 41]
Figure imgf000150_0003
[式中、 n、及び A1'は前記と同義であり；
及び A2は、前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合 わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物を式 (E)の化 合物の代わりに用い、工程 1 11と同様の方法にて還元的ァミノ化することにより製 造することができる（工程 2 - 9)。
[0239] (製法 3) 式 (A—k)の化合物における ^—Χ2がー CH (R2) -CH一である場合に相当する
2
、下記の式 (A— k 1)：
[化 42]
Figure imgf000151_0001
[式中、 Ru、 R51、 R2、 Au、及び A21は、前記と同義であり；
Y、 Α Α 及び Zbは前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2 、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み 合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物は、前述の 式 (A— k)の化合物の一部であり、製法 1で述べた通り製造することができる力 別法 として以下に示す通り製造することもできる。
すなわち、下記の式（C a)：
[化 43]
Figure imgf000151_0002
[式中、 RU、 R51、 R2、 Au、及び A21は、前記と同義であり；
Y、 Α Α 及び Zbは前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2 、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み 合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物を直接環化 することにより、製造することができる（工程 3— 1)。
[0241] 環化の方法としては、例えば、不活性溶媒中、塩基を作用させる方法を挙げること ができる。不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒類、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルムアミド、 1 メチルピロリドン、又はスルホランが例示され、好ま しくはテトラヒドロフラン、又は 1, 4 ジォキサンが挙げられる。塩基としては、ナトリウ ム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金 属水素化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムィ ソプロポキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert ブトキシドなどのアルカリ金 属アルコキシド、メチルリチウム、 n ブチルリチウム、フエ-ルリチウム、 tert ブチル リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、カリウム ビス（トリメチルシリル)アミド、又はリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドなどの 有機金属塩基が例示されるが、好ましくはカリウム、水素化カリウム、カリウム tert—ブ トキシド、又はカリウムビス（トリメチルシリル)アミドが挙げられ、特に好ましくは、力リウ ム tert ブトキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、式 (C a)の化合物に対し、 0. 01倍モル以上、好ましくは 0. 1 〜5倍モル使用することが例示される。反応温度は 0°C以上、好ましくは 10〜120°C が挙げられる。反応時間は 0. 001時間以上、好ましくは 0. 01〜5時間が挙げられる
[0242] 式 (C a)で表される化合物は、前述の式 (C)の化合物の一部であり、 4 ブロモ — 5— -トロイソキノリンからの製法は、前述した通り（工程 1—15)である。ただし、 4 プロモー 5— -トロイソキノリンから、式 (F— a)、又は式 (F— b)の化合物を製造す る際に、式 (G)の錫化合物の一部である、下記の式 (G— a)：
[化 44] （G-a)
Figure imgf000152_0001
[式中、 R2、及び Buは前記と同義である]で表される錫化合物を用いればょ なお、前述のように式 (A— k—1)の化合物は、式 (A—k)の化合物の一部であるの で、製法 1に記したような式 (A—k)の化合物力 の製造工程により、 Χ^ ··Χ2が— CH (R2) -CH—である式（1)の化合物に導くことができる。
[0243] (製法 4)
下記の式 (J d— 1)：
[化 45]
Figure imgf000153_0001
[式中、 n、 R2、 Ru、 R51、及び A11は、前記と同義であり；
Y、 Α 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物は、前述の式 CF d)で表される化合物の一部であり、製法 2で述べた通り製造することができるが、 別法として以下に示す通り製造することもできる。
[0244] すなわち、下記の式 (L a)：
[化 46]
Figure imgf000153_0002
[式中、 n、 R2、 Ru、 R51、及び A11は、前記と同義であり； Y、 A 及び A2は前記と同義であるが、ただし、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1 A6と A2、 A2 と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各組み合わせにおいてその組み合わ せが存在しない場合にはその組み合わせは除く]で表される化合物を、工程 3—1と 同様の方法で環化することにより製造することができる（工程 4—1)。
また、式 (L a)の化合物は、前述の式 (L)の化合物の一部であり、その製造方法 は前述した通りである。なお、前述のように式 (J d— 1)の化合物は、式 (J d)の化 合物の一部であるので、製法 2に記したような式 (J d)の化合物力 の製造工程によ り、 X^'X CH (R2) -CH一である式（1)の化合物に導くことができる。
2
[0245] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその生理学的に許容される塩は 細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸ィヒ抑制による細胞運動制御作用を有しており、 医薬の有効成分として好まし 、。
本発明の化合物の有する細胞運動制御作用のうち、細胞収縮阻害作用は血管収 縮阻害活性、気管弛緩活性あるいは眼圧降下活性、気道収縮抑制活性などを測定 することにより確認することができる。また、細胞の形態変化の調節作用は、例えば神 経細胞の神経突起伸長などを測定することにより確認できる。また、細胞遊走に対す る阻害作用（細胞遊走阻害作用と略すことがある）は好中球遊走阻害活性あるいは 気道炎症抑制活性などを測定することにより確認することができる。また、細胞放出 阻害作用は好中球などからのケミカルメディエーター放出量を測定することにより確 認することができる。また、細胞凝集阻害作用は血小板凝集阻害活性などを測定す ることにより確認することができる。また、アポトーシス阻害作用は、例えばアポトーシ スの誘発刺激を細胞に対して行なった後に、細胞の生存率やアポトーシス特有の細 胞の形態変化、例えば核の凝集や断片化、ブレツビングなどの発生頻度を測定する こと〖こより確認することができる。
[0246] もっとも、細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸ィヒ抑制による細胞運動制御作用は本 明細書の従来の技術の欄に記載したとおり、多様な生物作用と関連していることが知 られているので、上記の細胞収縮阻害作用、細胞の形態変化調節作用、細胞遊走 阻害作用、細胞放出阻害作用、細胞凝集阻害作用、及びアポトーシス阻害作用を 含めて最も広義に解釈する必要がある。 例えば、上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩は、ミオシン制御 軽鎖リン酸化阻害活性 (本明細書の試験例 1参照)、血管収縮阻害活性 (本明細書 の試験例 2参照）、抗原刺激による気道収縮抑制活性 (本明細書の試験例 3参照）、 眼圧降下活性 (本明細書の試験例 4参照）、神経突起伸長活性 (本明細書の試験例 5参照)、好中球遊走阻害活性 (本明細書の試験例 6参照)、慢性気道炎症抑制活 性 (本明細書の試験例 7参照)、急性気道炎症抑制活性 (本明細書の試験例 8参照） 、気管弛緩活性 (本明細書の試験例 11参照）、収縮惹起剤による気道収縮抑制活 性 (本明細書の試験例 12参照）を有している。また、試験例により明らかにされている ように、上記一般式（1)で表される化合物、又はその塩は、従来のイソキノリンィ匕合物 に比較して顕著に高い血管収縮阻害活性、抗原刺激による気道収縮抑制活性、眼 圧降下活性、神経突起伸長活性、好中球遊走阻害活性、慢性気道炎症抑制活性、 急性気道炎症抑制活性、気管弛緩活性、収縮惹起剤による気道収縮抑制活性を有 している。従って、上記一般式（1)で表される化合物、又はその塩は、各種細胞の収 縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連 した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、及び Z又は各種細胞のアポトーシスに関連した疾患などに対する予防及び Z又は治療 のための医薬の有効成分として有用である。
[0247] いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、上記一般式（1)で表される本発 明の化合物、又はその塩の作用機作は下記のように推定できる。ミオシン制御軽鎖 のリン酸ィ匕体量の上昇が細胞骨格の運動装置であるァクトミオシン系を活性ィ匕させ、 細胞運動を活発にすることが知られていることから、細胞運動にはミオシン制御軽鎖 のリン酸化反応が重要であると考えられる (Kamm, K., et al.， Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299— 313, 1989; Niggli, V" FEBS Lett., 445, pp.69- 72, 1999; Itoh, K., et al, Bi ochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52— 56, 1992; Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992)。細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化体量を 測定したところ、上記一般式（1)で表される化合物、又はその塩は細胞内のミオシン 制御軽鎖リン酸ィ匕体量を減少させることが判明した (本明細書の試験例 1参照)。
[0248] 細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕体量は、下記に示す反応経路 1及び反応経路 2の 2つの反応経路の活性化状態によって決まることが知られている (Fukata, Y., et a 1., Trends Pharmacol. Sci" 22, pp.32 - 39, 2001)。
<反応経路 1 >
細胞内のカルシウム濃度の上昇 → ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性ィ匕 → ミオ シン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
<反応経路 2 >
低分子量 G蛋白質 Rhoの活性ィ匕 → Rhoキナーゼの活性ィ匕 → ミオシンホスファタ ーゼのリン酸化 (不活性化） → ミオシン制御軽鎖リン酸ィヒ体量の上昇
上記反応経路 1及び Z又は反応経路 2を阻害する化合物はミオシン制御軽鎖のリ ン酸化体量を減少させる活性を有すると考えられる。上記一般式（1)で表される本発 明の化合物、又はその塩の作用点が上記反応経路 1又は上記反応経路 2のいずれ であるか、あるいはその両者であるかを推定するために、上記一般式（1)で表される 本発明の化合物、又はその塩の細胞内のカルシウム濃度の上昇及びミオシン軽鎖リ ン酸化酵素の活性に対する作用を検討したところ、本発明の化合物、又はその塩は 細胞内カルシウム濃度の上昇に影響を与えず (試験例 9参照）、ミオシン軽鎖リン酸 化酵素活性を阻害しな 、こと (試験例 10参照）が判明した。よって本発明の化合物（ 1)は上記反応経路 1を阻害せず、上記反応経路 2を阻害してミオシン制御軽鎖リン 酸化体量を減少させると推定される。したがって、本発明の化合物は、 Rho/Rhoキナ ーゼ経路阻害剤として使用できる。上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又 はその塩が上記反応経路 2を阻害していることは、勿論、 Rhoキナーゼ活性に対する 阻害活性を測定することにより確認してもよいし、またミオシンホスファターゼのリン酸 化反応に対する阻害活性を測定することにより行ってもよい。
Rhoキナーゼの活性の測定は、例えば、 WO01/56988に開示された方法によって行 うことができる。より具体的には、市販の Rhoキナーゼ（Upstate社）とともに ΑΤΡ ( γ 32Ρ - ΑΤΡ)を基質（Ribosomal S6 kinase substrate)に添加することにより酵素反応を開始 し、基質をリン酸化する。基質をろ紙に吸着させ、リン酸溶液により ATPを洗い流した 後に液体シンチレーシヨンカウンタ一によりリン酸ィ匕された基質の量を測定する。上記 一般式（1)で表される本発明の化合物の Rhoキナーゼ活性に対する阻害活性は、酵 素反応を開始する前に化合物を添加しておき基質のリン酸ィ匕量の抑制を測定するこ とにより求めることができる。ミオシンホスファターゼのリン酸ィ匕反応は、例えば、ミオシ ンホスファターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体（Feng, J. et al, J. Biol. Che m.， 274, pp.37385- 37390, 1999)を用いて測定できる。より具体的には、組織よりミオ シンホスファターゼを含むタンパク質を抽出し、アクリルアミドゲルにて電気泳動した 後、ニトロセルロースメンブレンにトランスファーする。ミオシンホスファターゼのリン酸 化体を特異的に認識する抗体を反応させミオシンホスファターゼのリン酸化体量を検 出する。化合物のミオシンホスファターゼのリン酸ィ匕反応に対する阻害活性は、組織 抽出を開始する前に化合物を添加しておきミオシンホスファターゼのリン酸ィ匕体量の 抑制を測定することにより求めることができる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩は上記反応経路 2である Rho I Rhoキナーゼ経路を阻害し、従来のイソキノリンィ匕合物に比較し、強力な細胞 収縮阻害活性及び細胞遊走阻害活性を示すと考えられる。 Rho I Rhoキナーゼ経路 は細胞収縮及び細胞遊走に重要な役割を果たしていることが知られている。また、こ れ以外にも、 Rho I Rhoキナーゼ経路が形態変化、凝集、放出、産生、分裂、アポト 一シス、遺伝子発現調節など多彩な細胞機能を制御して ヽることが種々の細胞系で 報告 れている、 FuKata, Y., et al., Trends in Pharmacological sciences, 22, pp.32- 3 9, 2001; Murata, T., et al" J. HepatotoL, 35, pp.474- 481, 2001; Ohnaka, K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287, pp.337— 342, 2001； Yuhong, S., et al., Exp. Cell Res., 278, pp.45— 52, 2002 ;Arakawa, Y.， et al., BIO Clinica,17(13), pp.26— 28, 2002 ; Inoue, M. et al., Nat. Med., 10, pp.712- 718, 2004)。従って、 Rho I Rhoキナー ゼ経路を阻害する本発明の化合物は、この作用に基づいて従来のイソキノリンィ匕合 物に比較して強力な細胞収縮阻害活性 (試験例 2、試験例 3、試験例 4、試験例 11、 試験例 12)、細胞の形態変化調節活性 (試験例 5)、細胞遊走阻害活性 (試験例 6、 試験例 7、試験例 8)、細胞放出阻害活性、細胞凝集阻害活性、アポトーシス阻害活 性、遺伝子発現調節活性を示し、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形 態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞からの放出に 関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連し た疾患及び z又は各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び z 又は治療のための医薬の有効成分として有用である（実験医学， Vol.17, 7, 1999)。
[0251] ここで、各種細胞の収縮に関連した疾患としては、例えば血管平滑筋に関わるもの として、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害とそれに付随する脳機能障害 (精神障 害 ·記憶障害 ·痴呆 ·せん妄'徘徊 ·運動障害)、めまい、難聴、心臓病、ぽっくり病、 末梢循環障害、網膜循環障害、腎不全等が挙げられ、気道平滑筋に関するものとし て、喘息、呼吸窮迫症候群、肺気腫、末梢気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺 疾患（COPD) (植木純ら、現代医療、 Vol.34, No.9, pp.87- 92, 2002)等が挙げられ、 消化管平滑筋に関わるものとしては、嘔吐、慢性胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症 候群等が挙げられ、眼に存在する平滑筋に関わるものとして、緑内障等が挙げられ、 眼の硝子体に関わるものとして網膜硝子体疾患等が挙げられ (Himyama, K.ら、 第 42回日本網膜硝子体学会予稿集)、また膀胱や尿道の平滑筋に関わるものとして 、排尿障害、頻尿、失禁等が挙げられ、子宮平滑筋に関わるものとして妊娠中毒症、 切迫早産'流産等が挙げられ、陰茎の平滑筋に関わるものとしては勃起障害が知ら れて 、るが、上記の例に限定されるものではな 、。
[0252] より詳細には、高血圧症としては、本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高 血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、 医原生高血圧、肺高血圧症等が例示され、動脈硬化症としては、冠動脈 ·腹部大動 脈 ·腎動脈 ·頸動脈 ·眼底動脈 ·脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが例示 される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作、高血圧 性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳 浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止 、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病は、うつ血性心不全、急性心筋梗塞、陳 旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異 型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安 定狭心症、不整脈、急性心臓死等を含む。
[0253] 末梢循環障害には、バージャ一病、閉塞性動脈硬化症、レイノ一症候群等の動脈 疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷 · 凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび 'あかぎれ、脱毛が含まれる。網 膜循環障害としては、網膜血管閉塞症、動脈硬化性網膜症、血管れん縮性網膜症、 高血圧眼底、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網 膜症等が例示される。また、緑内障としては、原発緑内障、続発緑内障、発達緑内障 、小児の続発緑内障等が例示され、さらにそれらをより詳細分類した原発隅角緑内 障、原発閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、高眼圧症等も例示される（日本眼科学雑 誌、 107卷、第 3号)。また、網膜硝子体疾患としては、網膜剥離、網膜分離症、硝子 体界面症候群、網膜色素上皮症、黄斑円孔、母斑症、硝子体出血、網膜循環障害 等が例示される (ここに記載した網膜硝子体疾患群は、田野保雄監修、新家眞ら編 集、新図説臨床眼科講座 5、網膜硝子体疾患、 MEDICAL VIEW社、 2003の病 型分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む)。排 尿障害としては、排尿困難症、膀胱頸部硬化症、膀胱頸部閉塞症、尿道症候群、排 尿筋-括約筋強調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、前立腺痛、 Hin man症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、加齢による排 尿障害等を含む。勃起障害としては、糖尿病や動脈硬化症、高血圧、多発性硬化症 心臓病、高脂血症、うつ病などの疾患に伴う器質性勃起障害、機能性勃起障害、加 齢に伴う勃起障害、あるいは脊髄損傷や根治的前立腺全摘出後の勃起障害等を含 む。
各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば神経細胞に関わるものとして 種々の神経障害が挙げられる。神経障害としては、例えば外傷性の神経損傷 (脊髄 損傷等）、あるいはアルツハイマー病 ·パーキンソン病 ·糖尿病性網膜症、緑内障等 の神経変性疾患が挙げられる。緑内障とは前述の通りである。
各種細胞の遊走に関連した疾患としては、例えば癌細胞に関わるものとして癌の浸 潤や転移が例示される。また、血管内皮細胞に関わるものとしては血管新生、血管新 生黄斑症、黄斑浮腫等 (ここに記載した黄斑疾患は、田野保雄監修、新家眞ら編集 、新図説臨床眼科講座 5、網膜硝子体疾患、 MEDICAL VIEW社、 2003の病型 分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む。）が例 示される。また、白血球に関するものとしては細菌感染症、アレルギー過敏疾患 (例 えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アナフィラキシーショック等が例示さ れる）、膠原病 (例えば、慢性関節リウマチ ·全身性エリテマトーデス ·多発性硬化症- シエーダレン病等が例示される）、血管炎、 炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎 · クローン病等が例示される)、内臓の虚血再灌流障害、外傷性の脊髄損傷、肺炎、肝 炎、腎炎、膝炎、中耳炎、副鼻腔炎、関節炎 (例えば変形性関節炎、痛風等が例示 される)繊維化症、 AIDS,成人 T細胞白血病、臓器移植後の拒絶 (移植片対宿主反 応）、血管再狭窄、エンドトキシンショックが例示される。癌としては、骨髄性白血病、 リンパ性白血病、胃癌、大腸癌、肺癌、脾臓癌、肝臓癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、皮 膚癌、頭頸癌、睾丸腫瘍、神経芽細胞種、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、子宮癌、メ ラノーマ、脳腫瘍等が例示される。肝炎としては、ウィルス感染による肝炎 (例えば、 B 型肝炎 'C型肝炎など)が挙げられ、またアルコール性肝炎等を含む。肺炎としては、 慢性閉塞性肺疾患 (COPD)及び線維化に移行しうる間質性肺炎等を含む。腎炎とし ては、慢性腎炎症候群、無症候性蛋白尿 ·急性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、 IgA 腎症、腎盂腎炎、糸球体腎炎等を含む。線維化症としては、肺 ·皮膚 '心臓 ·肝臓 '脾 臓 ·腎臓等での結合組織タンパクの過剰な沈着を特徴とする慢性的な病変を含む。 その主なものは肺線維症及び肝線維症、皮膚線維症であるが、これらに限定される ものではない。肝線維化症においては、特に B型 'C型肝炎ウィルスの感染によってゥ ィルス性肝炎が進行し肝細胞が壊死に陥いることによって線維化が進行するもので、 大結節型肝硬変を意味する。あるいは、アルコール性肝炎の進行による小結節型肝 硬変を包含する。
各種細胞の放出に関連した疾患としては、例えば白血球に関わるものとしてはァレ ルギー疾患が例示される。
アレルギー疾患としては、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギ 一性関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性咽頭炎などが挙げられる。
各種細胞の凝集に関連した疾患としては、例えば血小板細胞に関わるものとしては 血栓症が例示される。
血栓症としては、前述した全身の主要動脈 ·主要静脈 ·末梢の動脈 ·静脈の循環障 害をはじめとして、出血 ·薬物中毒 ·エンドトキシンによって引き起こされるショック、さ らにそれに引き続く播種性血管内凝固（DIC)、また多臓器不全 (MOF)を含む。 各種細胞のアポトーシスに関連した疾患としては、例えば神経に関わるものとして はアルツハイマー病 ·パーキンソン病、糖尿病性の末梢神経障害'網膜障害、脳虚 血による筋萎縮性側索硬化症 ·色素性網膜炎 ·小脳変性等の神経変性疾患、ある 、 は緑内障が挙げられる。緑内障は前述の通りである。ウィルスに関わるものとしては A IDS,劇症肝炎、平滑筋に関わるものとしては心筋虚血による慢性心不全、血液に関 わるものとしては骨髄異形成症 ·再生不良性貧血 ·鉄芽球性貧血等、移植時の移植 片対宿主病（GVHD)、骨に関するものとしては骨関節炎 ·骨粗しょう症力 それぞれ 例示される。
[0256] 各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患としては、例えば骨細胞に関わるもの としては骨疾患が、ウィルスに関わるものとしては AIDS力 また癌細胞に関わるもの としては癌が、神経細胞に関わるものとしては神経因性疼痛（ニューロパシックペイン とも称する）が、それぞれ例示される。
骨疾患としては、骨粗しょう症、高カルシウム血症、骨ページエツト病、腎性骨異栄 養症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、骨形成不全症、骨損傷、歯骨異常等が例 示される。 AIDSとしては、ヒト免疫不全ウィルス (HIV)感染によって生じる後天性免 疫不全症候群が例示される。癌としては、胃癌，大腸癌，肝癌，脾癌，肺癌，白血病- 悪性リンパ腫 ·子宮癌 ·卵巣癌 ·乳癌 ·皮膚癌などが例示される。神経因性疼痛には、 末梢性と中枢性の両者があり、末梢性では、例えば外傷性の神経損傷、虚血性神経 症、多発性神経症、神経叢損傷、神経根圧迫症、四肢切断後の断端痛、帯状疱疹 後神経痛、三叉神経痛等が挙げられ、中枢性では、例えば脳卒中、多発性硬化症、 脊髄損傷、てんかん等が挙げられる（弓削孟文ら、麻酔科診療プラクティス 6 ニュー ロパシックペインの今、文光堂、 2002年）。
[0257] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が高血圧症の予防及び
Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば各種高血圧モ デル動物等に投与することにより確認できる。高血圧動物モデルとしては自然発症 高血圧ラッ HSHR)、ニ腎性高血圧ラット、食塩負荷ラット（DOCA)などがある (Uehata
,M.，ら、 Nature、 389, 990-994, 1997)。化合物を 0.1- 1,000 mg/kg、好ましくは 0.1- 100 mg/kgの投与量で高血圧モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔 内投与し拡張期血圧を測定する。拡張期血圧の降下作用により高血圧症の治療薬 としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が肺高血圧症の予防及 び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばモノクロタリ ンを 2— 3週間ラットに投与することにより作成した肺高血圧ラットモデル等を使用し確 認できる（Ito, K.M., et al.， Am. J. Physiol, 279, H1786- H1795, 2000)。化合物を 0. 1-1,000 mg/kg,好ましくは 0.1-100 mg/kgの投与量で肺高血圧モデル動物に経口 投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し肺内圧を測定する。肺内圧の降下作 用により肺高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が動脈硬化症の予防及 び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、 L NAM E誘発動脈硬化ラットモデル（Cir. Res. 89(5):415- 21, 2001)あるいはバルーン傷害 性動脈肥厚モデルラット（Sawada, N.ら， Circulation 101(17), pp.2030- 3, 2000)等を 使用して確認することができる。化合物を 0.1-1, 000 mg/kg,好ましくは 0.1-100 mg/k gの投与量で、動脈硬化モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内 投与し、動脈肥厚を観察する。肥厚の抑制作用により動脈硬化治療薬としての有用 性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が脳循環障害の予防及 び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、スナネズミ 海馬領域神経脱落モデル（Kirinoら、 Brain Res., 239, pp.57-69, 1982)等を使用して 確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量をモデル 動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、エネルギー関連物質量 及びマウスの生存時間、あるいは遅発性の神経脱落の阻害を測定する。脳代謝能の 維持改善 ·賦活作用、脳神経保護作用、脳梗塞巣の形成抑制作用により、脳循環障 害の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が心臓病の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、血管結窄による 心筋梗塞ラットモデル（Xia, Q.G., et al.， Cardiovasc. Res. 49(1), pp.110- 7, 2001)な どを用いることにより確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1- 100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内 投与し、虚血再還流後にホルマリン還流固定した心臓の組織観察を行うことにより、 心臓病治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が末梢循環障害の予防 及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、褥創ラッ トモデル（Pierce, S.M.ら， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 281(1), H67-74, 2001 )などを用いることによって確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100 mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与 し、 50mmHgの圧力で後肢皮膚を圧迫した後、患部の壊死面積の組織観察あるいは 上皮血流量の測定を行うことにより、褥創 (末梢血管循環障害)治療薬としての有効 性を確認できる。
[0259] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が網膜循環障害の予防 及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、アルゴン レーザー網膜血管障害ゥサギモデル (Jpn. J. Ophthalmol, 45(4), pp.359-62, 2001) 等を用いて確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与 量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、レーザー スポットを計数することによって、網膜血管障害の程度をコントロールと比較して、作 用の大きさや作用の持続を評価することにより、網膜循環障害治療薬としての有効性 を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が腎不全の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、 1腎 1狭窄型腎 性高血圧ラットモデル (基礎と臨床， 30, pp.511-524, 1996)等を用いて確認できる。 化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口 投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、利尿効果を測定することによって、 腎不全治療薬としての有効性を確認できる。
[0260] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が喘息、例えば気管支喘 息の予防及び z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば 動物から摘出した気管の収縮抑制（飯塚邦彦:アレルギー， 47, pp.943, 1999、飯塚 邦彦、吉井明弘：日本呼吸学雑誌， 37 : ρ.196, 1999)や、抗原刺激による気道収縮モ デル、抗原刺激による慢性気道炎症モデル（Henderson, W.R., et al.， Am. J. Respir.
Cric. Care Med., 165(1), pp.108- 116, 2002)、収縮惹起剤（通常は、ヒスタミンゃァ セチルコリンなどが用いられる）による気道収縮モデル（Daniela, S. et al.， J. Pharma col. Exp. Ther., 297(1), pp.280-290, 2001)、 LPS誘発急性気道炎症モデル、ヒト末 梢血白血球の遊走阻害等を用いて確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましく は 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは 腹腔内投与し、気管の収縮弛緩、抗原刺激による気道抵抗の上昇や、ヒスタミン吸入 又はアセチルコリン吸入による気道抵抗の上昇、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血 球数などを測定することによって、あるいは組織学的な炎症所見の解析をすることに よって、気管支喘息の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が過敏性腸症候群の予 防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ストレス負荷モ デル動物等に投与することにより確認できる。ストレス負荷モデル動物としては、拘束 ス卜レス負荷ラッ KMiyata, K., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, pp.815- 819, 19 91)や CRH投与ラットモデル (Miyata, K., et al., Am. J. Physiol. 274(1998) G827- 831) 等が例示される。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量でスト レス負荷モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し脱糞数を 測定する。脱糞数の減少効果により過敏性腸症候群の治療薬としての有用性を確認 できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が緑内障の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、点眼により薬剤 を供した後のゥサギやネコ'サル等の眼圧を測定することにより確認できる（Surv. Oph thalmol, 41:S9- S18, 1996)。化合物を 0.1- 1000mg/kg、好ましくは 0.1- lOOmg/kgの投 与量で、局所麻酔ゥサギ又はサルに点眼'経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹 腔内投与し、眼圧計を用いて経時的に眼圧を測定し、眼圧降下作用の大きさや眼圧 降下作用の持続を評価することにより、緑内障治療薬としての有用性を確認できる。 上記一般式（1)で表される本発明の化合物が網膜硝子体疾患の予防及び Z又は 治療のための医薬の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えば Oshima, Y. et al, Gene Ther., 9(18), pp.1214— 20, 2002 ; Ito, S., et al. Graefes Arch. Clin. E xp. Ophthalmol, 237(8), pp.691-6., 1999に記載の方法等により確認できる。網膜硝 子体界面への細胞移入や硝子体の摘出等によって網膜剥離を誘導したゥサギに、 化合物を 0.1-1, 000 mg/kg、好ましくは 0.1-100 mg/kgの投与量で経口投与、静脈内 投与、又は腹腔投与又は眼内投与 (硝子体、網膜への直接投与)し、組織学的解析 による症状改善を評価することにより、網膜硝子体疾患治療薬としての有用性を確認 できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩力 S排尿障害の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば律動性膀胱収 縮モデル等を用いて確認できる（金子茂ら、日薬理誌， Vol.93(2), pp.55-60, 1989 ; 野村鳴夫ら、日薬理誌， Vol.94 (3) , p.173, 1989)。化合物を 0.1-1000mg/kg、好まし くは 0.1-100mg/kgの投与量で、麻酔ラット又はィヌに経口投与若しくは静脈内投与 若しくは腹腔内投与し、膀胱充満時の律動的収縮 (排尿運動)の回数を測定すること により、排尿障害治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が勃起障害の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えば J. Uro. 151, pp.797-800, 1994)に記載の方法等により確認できる。化合物を親水性軟 膏に溶かし、ラット陰茎に 30mg塗布し、ラットが陰茎を舐めないようにアクリル円筒の 中に 10分間保持した。その後 30cm X 30cmのアクリルケージにラットを移して側面と底 面力 ビデオで 60分間録画する。そして、 30分間あたりの陰茎の勃起回数をカウント することにより、勃起障害治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が癌転移浸潤抑制のた めの医薬の有効成分として有用であることは、例えば、 Cancer Res., 55, pp.3551- 35 57, 1995)に記載の方法等により、確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、 好ましくは ( -100mg/kgの投与量で、ヌードマウス可移植性ヒト癌細胞浮遊液を同所 に移植したヌードマウス (自然転移モデル)に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹 腔内投与し、転移した癌病巣を測定することにより、癌転移浸潤治療薬としての有用 性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が膠原病の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット又はマウス のコラーゲン誘発関節炎モデル（Griffith, M.M., et al.， Arthritis Rheumatism, 24, p. 781, 1981 ;Wooley,P.H., et al., J. Exp. Med., 154, p.688, 1981)等を用いて確認で きる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデルマウス 又はモデルラットに経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、足踵体積 を測定すること、また骨破壊進行を測定することによって、膠原病の治療薬としての 有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が炎症性腸疾患の予防 及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ラット漿膜内酢酸 注入潰瘍性大腸炎モデルゃデキストラン硫酸ナトリウム大腸炎モデルあるいはトリ-ト 口ベンゼンスルホン酸大腸炎モデル（小島ら、 Folia. Pharmacol. Jpn. 118, pp.123- 13 0, 2001)等により、確認することができる。例えば、化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましく は 0. l-100mg/kgの投与量で、腸管内に酢酸を注入して大腸炎を誘導したラットに経 口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、数日〜 2週間後に解剖し、腸管 上皮の潰瘍面積と大腸ホモジナイズ中のロイコトリェン B4量を観察'測定することに より、炎症性腸疾患治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が脊髄損傷の治療のため の医薬の有効成分として有用であることは、例えば、脊髄切断ラットモデル (Sayer, F. T" et al., Exp. Neurol. 175(1), pp.282- 296, 2002)などを用いることにより、確認する ことができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデ ル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与若しくは脊髄内投与し、 数週間後に脊髄の組織を検鏡して神経再生の程度を計測することによって、脊髄損 傷の治療のための医薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が肺炎の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、 OVA誘導慢性肺 炎マウスモデル（Henderson, W.R., et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165(1), p p.108-116, 2002)や、 LPS誘発急性肺炎マウスモデル（Gonzales de Moraes, V L. , et al. , Br. J. Pharmacol. , 123, pp. 631— 6, 1998)などを用いて確認す ることができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モ デル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、肺腔中の好酸球 数や単核球数の変化、組織学的な炎症所見を評価することによって、肺炎治療薬と しての有効性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が肝炎の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、エンドトキシン誘発肝障害 マウスモデル等、例えば J. Immunol, 159, pp.3961-3967, 1997)に記載の方法にした がって確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの 投与量でエンドトキシン誘発肝障害マウスモデルに経口投与若しくは静脈内投与若 しくは腹腔内投与し、肝機能パラメータである血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組 織中の hydroxyproline量を測定すること、また組織学的解析をすることによって、肝炎 治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が膝炎の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、セルレイン誘発急 性脾炎マウスモデル（Niedirau, C, et al., Gastroenterology, 88(5 Pt 1), pp.1192- 12 04, 1985)などを用いることにより確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好 ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若し くは腹腔内投与し、血清中のアミラーゼ活性、脾重を測定することによって、脾炎治 療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が腎炎の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット由来 GBM画分 をゥサギに免疫して得られた抗 GBM抗体を、ラットに投与することにより作成した腎炎 ラットモデル等を使用し確認できる（WO01/56988) )。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ま しくは 0.1-100mg/kgの投与量で腎炎モデルラットに経口投与若しくは静脈内投与若 しくは腹腔内投与し、尿中蛋白量を測定する。尿中蛋白量の減少作用により腎炎の 治療薬としての有用性を確認できる。
[0265] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が、臓器移植時の拒絶反 応の抑制のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、皮膚移植ラット モデノレ、心移植ラットモデルなど（Ochiai, T., et al., Transplant. Proc. 19, pp.1284- 1 286, 1987)を用いて確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-lOOmg/kg の投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、移 植片の生着率を見積もることによって、臓器移植時の拒絶反応抑制のための医薬と しての有効性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が慢性関節リウマチの予 防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ラット又はマウ スのコラーゲン誘発関節炎モデル（Griffith, M.M., et al., Arthritis Rheumatism, 24, p.781, 1981 ;Wooley, P.H., et al" J. Exp. Med., 154, p.688, 1981)等を用いて確認 できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデルマウ ス又はモデルラットに経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、足踵体 積を測定すること、また骨破壊進行を測定することによって、慢性関節リウマチの治 療薬としての有用性を確認できる。
[0266] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が慢性閉塞性肺疾患 (C OPD)の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例 えば動物から摘出した気管の収縮抑制や、抗原刺激による気道収縮モデル、収縮 惹起剤（通常は、ヒスタミンやアセチルコリンなどが用いられる）による気道収縮モデ ル、抗原刺激による慢性気道炎症モデル、 LPS誘発急性気道炎症マウスモデル、タ バコ煙暴露モデル (渕上淳一ら、第 73回日本薬理学会要旨集、 2000)、ヒト末梢血白 血球の遊走阻害等を用いて確認できる。化合物を l-1000mg/kg、好ましくは l-100mg /kgの投与量で、上記のモデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内 投与し、気管の収縮弛緩、気道抵抗値の変化、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球 数、肺腔中の好酸球数や単核球数の変化、組織学的な炎症所見などを測定するこ とによって、 COPDの治療薬としての有用性を確認できる。 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が肝線維化症の予防及 び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、四塩化炭素誘導肝 線維化モデル等、例えば J. Hepatol., 35(4), pp.474-481, 2001)に記載の方法により 確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で肝線維 化症モデルに経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、肝機能パラメ一 タである血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組織中の hydroxyproline量を測定するこ と、また組織学的解析をすることによって、肝線維化症治療薬としての有用性を確認 できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が肺線維化症の予防及 び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ブレオマイシン誘発 肺線維化動物モデル等、例えば Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, pp.210- 217, 2 001)に記載の方法にしたがって確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好 ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で肺線維化症マウスモデルに経口投与若しくは静脈 内投与若しくは腹腔内投与し、呼吸機能及び肺組織中の hydroxyproline量を測定す ることによって、肺線維化症治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩がアレルギーの予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、アトピー性皮膚炎マウ スモデル等、例えばアレルギー 50(12)1152-1162 (2001)に記載の方法に従って確認 することができる。界面活性剤や有機溶媒で前処理した NC/Ngaマウスにヒヨウヒダニ 抗原を用いて皮膚疹を誘導する際、化合物 0.1-1000mg/kg、好ましくは ( -100mg/k gの投与量で、経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、血漿 IgE値及び 好酸球数などを測定することにより、アレルギー治療薬としての有用性を確認できる。 上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が血栓症の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、実験的静脈血 栓ゥサギモデル（Maekawa, T., et al.， Trombos. Diathes. Haemorrh., 60, pp.363— 37 0, 1974)等を使用して確認できる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-lOOmg/ kgの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、 血栓陽性率を見積もることによって、血栓症治療薬としての有効性を確認できる。 上記一般式（l)で表される本発明の化合物がアルツハイマー病の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット胎児由来の神 経細胞のインビトロ培養系（Yankner, B.A., et al.， Science, 250, pp.279- 282, 1990) 等を用いて確認できる。化合物を 0.1-lmM、好ましくは 0.1-100 M添カ卩し、ベータァ ミロイド蛋白により誘導される細胞死の抑制率を測定することによって、アルッノヽイマ 一病治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が骨疾患の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば卵巣を摘出する ことにより作成した骨粗しょう症マウスモデル (OVXマウス)等を使用し確認できる（Golu b, L.M.,ら、 Ann. N. Y. Acad. Sci., 878, pp.290- 310, 1999)。化合物を 0.1- lOOOmg/k g、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で OVXマウスに経口投与若しくは静脈内投与 若しくは腹腔内投与し、歯根の脱落及び骨格骨の重量を測定する。歯根の脱落抑 制作用及び骨格骨重量減少の抑制作用により歯骨異常や骨粗しょう症の治療薬とし ての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が AIDSの予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、 SIV感染ァカゲザ ルモデル（Crub, S., et al, Acta Neuropathol. 101(2), pp.85- 91, 2001)などに用い ることにより確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/k gの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、 血液中の SIV mRNA量を定量することにより、 AIDS治療薬としての有効性を確認で きる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が癌の予防及び Z又は 治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、紫外線照射皮膚癌 誘発マウスモデル、あるいは癌細胞移植ヌードマウスモデル（Orengo, I.F., et al., A rch. Dermatol. 138(6), pp.823— 824, 2002, Ki, D.W., et al., Anticancer Res. 22(2A), pp.777-788, 2002)などにより確認することができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ま しくは 0. l-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しく は腹腔内投与し、体表の癌組織の消長を観察することにより、癌治療薬としての有効 性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物、又はその塩が神経因性疼痛の予防 及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、不完全 神経損傷モデル（Bennett,GJ. et al.Pain 33(l),pp.87-107(1988))等を用いて確認す ることができる。化合物を 0.1-1000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モ デル動物に経口投与若しくは静脈内投与若しくは腹腔内投与し、温熱刺激や機械 刺激による痛みに対する反応の変化を測定することにより、神経因性疼痛治療薬とし ての有効性を確認できる。
以上のとおり、一般式（1)で表される本発明化合物は、上記の各医薬として有用で ある。
[0269] また、本発明の各化合物、又はその塩について、試験例 1で求められた IC 値の 3
50 倍濃度の被験化合物を 96穴プレートに分注し、試験例 1で調整した細胞浮遊液を 106 Zゥエルとなるようにカ卩えて、室温下で 30分間インキュベートし、各ゥエルに分注され た細胞浮遊液をトリパンブルーで染色し細胞の生存率を求めたところ、各ゥエルとも 9 0%以上の高い生存率を示した。また、本発明の各化合物、又はその塩 30 mg/kgを、 5日間の連日、マウスに経口投与したところ、死亡した例は見られな力つた。したがつ て、本発明の化合物、又はその塩は、安全性においても特に問題とされるものではな かった。
[0270] 本発明の医薬の有効成分としては、上記の一般式（1)で表される化合物及び生理 学的に許容されるその塩が好ま 、。
本発明の医薬としては、上記の物質をそのまま投与してもよいが、通常は、有効成 分である上記の物質の 1種以上と 1種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調 製して、経口的又は非経口的 (例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮 投与、経肺投与、経鼻投与、点眼投与、尿道内投与、経膣投与、舌下投与又は直腸 投与など）にヒト及びヒト以外の動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型として調製でき、より具体的には、経口投与に適する 医薬組成物として、経口剤（錠剤、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠、硬カプセル剤、 軟カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、丸剤、トローチ 剤等)が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物として注射剤 (液剤、凍結乾燥 製剤、懸濁剤等)、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤 (例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤 、眼軟膏、眼粘膜付着剤等などが挙げられる。緑内障においては、経口剤、点眼剤 、眼軟膏、眼粘膜付着剤が好ましい剤形として挙げられる。また、気管支喘息あるい は慢性閉塞性肺疾患においては、経口剤、吸入剤（例えば医薬組成物の粉末又は 、医薬組成物を溶剤に溶力 又は懸濁した薬液を、そのまま吸入する又はアトマイザ ーゃネブライザ一と言われる噴霧器を用いて霧状として吸入する方法などが挙げら れる）、経皮吸収剤が好ましい剤形として挙げられる。
[0271] これらの医薬組成物の調製には、当業界で通常用いられている製剤用添加物 (例 えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤 、着香剤、乳化剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、 PH調節剤など)を用い て常法により製造することができる。賦形剤としては乳糖、ショ糖、トレハロースなどの 糖類、 D—マン-トール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコー ル類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロース、リン酸水素カルシゥ ムなどが、崩壊剤としてはデンプン類、部分アルファ化デンプン、カルメロースやその 金属塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、寒天末、 クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど力 結合剤としてはヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール 、メチルセルロース、ェチルセルロース、ポピドン、アラビアゴム末、プルラン、アルフ ァ化デンプンなど力 滑沢剤としては、ステアリン酸やその金属塩、タルク、ケィ酸や その金属塩、塩硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ス テアリルナトリウムなどがそれぞれ挙げられる。
[0272] 固体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、ト レハロース、 D—マンニトール、ソノレビトーノレ、エリスリトーノレ、キシリトーノレ、マノレチト ール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶 セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デキストリン、シクロデキストリン、 デキストラン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、ロジン、アラビアゴム、ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ ロース、ポリビュルアルコール、ポビドン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプ ン、プルラン、ぺクチン、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー ル、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ 素、カオリン、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ケィ酸、ケィ酸アルミ- ゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕 ナトリウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸、コハク酸、酒石酸、ヒマシ硬化油、牛脂硬化 油、ステアリン酸、セタノール、ォリーブ油、オレンジ油、ダイズ油、カカオ脂、カルナ ゥバロウ、パラフィン、ワセリン、トリァセチン、タエン酸トリエチル、酸化鉄、カラメル、タ 一トラジン、ノ ニリン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチ ルェチルセルロース、カノレボキシビニノレポリマー、セルロースアセテートフタルレート 、セノレロースアセテートトリメリテート、ェチノレセノレロース、酢酸セノレロースなどのセノレ ロース誘導体、ポリエチレングリコール、ゼラチン、セラック、メタアクリル酸及びその誘 導体並びにそれらのコポリマー、ェチルセルロース水分散液（アクアコート）シリコン油 、トリァセチン等の製剤用添加物が用いられる。錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を 施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるい は二層錠、多層錠とすることができる。
半固体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、動物性油脂 (オリーブ油、トウ モロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、 ロウ類 (ホホバ油、カルナウパロウ、ミツロウ等）、部分合成若しくは全合成グリセリン脂 肪酸エステル等の製剤用添加物を用いることができる。市販品の例としては、ウイテ ブゾール (ダイナミツドノーベル社)、ファーマゾール（日本油脂社)等が挙げられる。 液体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、塩ィ匕ナトリウム、グルコース、ソルビ トール、グリセリン、ォリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等の製剤用 添加物を用いることができる。注射剤とする場合は、無菌の液状媒体、例えば生理食 塩水、等張液、油性液、例えばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当 な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤 、溶解補助剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。 点眼剤とする場合は、水性液剤又は水溶液として調製することができ、例えば、無菌 の注射用水溶液を用いて水溶液を調製することができる。この点眼用液剤には緩衝 剤 (刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、等張化剤 (例えば塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム等が挙げられる）、保存剤 (例えばパ ラオキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジルアルコール、クロ口 ブタノールが挙げられる）、粘稠剤（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセル ロースナトリウムが挙げられる）等を添加してもよい。吸入剤を調製する場合は、例え ば、粉末として吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を調製する場合を参考 にすることができ、さらに得られた粉末を微粉ィ匕することが好ましい。また、液体として 吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を参考に調製し、使用時に蒸留水や 適当な溶剤に溶解して薬液を得る方法、又は液体の医薬組成物を参考に調製し薬 液を得る方法などが好まし 、。吸入される上記の粉末又は薬液の大きさは吸入する 際に適した粒子径が好ましぐ例えば上限は 100 m以下が好ましぐさらに好ましく は 50 /z m以下、特に好ましくは 10 m以下が挙げられる。また、下限は特に制限は なぐ粒子径は小さ!、事が好ま 、。
上記医薬組成物中の有効成分の含有量は剤型に応じて適宜選択可能である。有 効成分の含有量の下限は、特に本発明の効果を示す限り特に限定はされないが、 例えば、全糸且成物の重量に対して、 0. 0001重量％以上、 0. 001重量％以上、又 は、 0. 01重量％以上、又は、 0. 1重量％以上、 1重量％以上が好ましい。有効成分 の含有量の上限も、特に本発明の効果を示す限り特に限定はされないが、 100重量 %以下、又は 80重量％以下、 50重量％以下、又は 10重量％以下、 5重量％以下、 1重量％以下、 0. 1重量％以下、が好ましい。
本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の種類、症状の程度など を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば下限として、 0. Olmg以 上、又は 0. lmg以上、又は、 lmg以上が好ましい。上限としては、例えば、 1000m g以下、 500mg以下、 lOOmg以下、 30mg以下、が好ましい。これらの投与量を 1日 あたり 1回又は数回に分けて投与することができる。 [0275] 上記の (i)一般式（1)で表される化合物又はその塩は、 1つ以上の他の薬剤と適宜 組み合わせて使用することができる。
また、
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R8及び A61の各基において、 R1が水素原子、塩素原子、 又は水酸基であり、 R5、 R6、 R7、及び R8が水素原子であり、さらに A61は水素原子、ァ ルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキ ル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキ シ基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で 置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキル基、又は末端が N (A7) (一 X3—A71)で置換されたアルキル基 (ただし、—X3—がカルボ-ル基であり、 A71がアルキル基、又はァリール基で置換されたアルキル基である）である組み合わ せで構成される前述 1.の化合物又はその塩、も同様に 1つ以上の他の薬剤と適宜 組み合わせて用いることができる。
[0276] (i)との組み合わせ、又は (ii)との組み合わせに用いられる薬剤を以下、併用薬剤 と称する。併用薬剤としては、例えば、低分子化合物、低分子ペプチド、あるいはポリ ペプチド、核酸オリゴマー、ペプチド核酸 (PNA)オリゴマー、抗体など種々の分子形 態の薬剤を用いることができ、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変 化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した 疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、 及び Z又は各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などを対象疾患とする種々 の薬剤のなかから、投与対象、投与ルート、対象疾患、等に基づいて適宜選択でき る。（ただし、（i)や、 (ii)は除く。）
(i)と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬は、（i)のみを有効成 分とする医薬組成物に比べてより好ましい場合がある。その結果は、例えば下記の 各試験方法において、（i)と併用薬剤とが組合わされた医薬が、（i)のみの医薬組成 物と比較して、何らかのより好ましい成績を示すことにより理解することができる。 なお、以下の説明において、（i)と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とす る医薬に関する説明は、 (ϋ)と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医 薬にっ 、てもあてはまり、 (i)を (ii)と読み替えることができる。 以下の各試験方法は、上記の組合わせによる医薬の有用性を、例えば緑内障、慢 性閉塞性肺疾患、気管支喘息、脊髄損傷の予防及び Z又は治療効果によって示す ことができるとの例示であり、組合わせによる医薬の有用性力これらの用途に限定さ れることを示すものではな 、。
[0277] 例えば、上記の組み合わせによる医薬が緑内障の予防及び Z又は治療のための 医薬として有用であると結論付けることができる。まず、（i)を前記の試験法にて評価 した結果をもって、（i)の有用性が確認される。さらに、各化合物に、例えば、イソプロ ピルウノプロストン、ラタノブロストなどプロスタグランジン関連剤、塩酸ドルゾラミド、塩 酸ブリンゾラミド、塩酸ァセタゾラミドなど炭酸脱水酵素阻害剤、塩酸ブナゾシン、マレ イン酸チモロール、塩酸カルテォロール、塩酸べフノロール、塩酸べタキソロール、塩 酸-ブラジロールなどアドレナリン受容体遮断剤等の各併用薬剤を組み合わせて評 価した結果をもって、組み合わせによる医薬の有用性、例えば眼圧降下作用の増強 、眼圧降下作用の持続の延長などが確認される。
また、上記の組み合わせによる医薬が慢性閉塞性肺疾患 (COPD)の予防及び Z 又は治療のための医薬として有用であると結論付けることができる。まず、（i)を前記 の試験法にて評価した結果をもって、（i)の有用性が確認される。さらに、各化合物 に、例えば、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フエノテロール、フ マル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテロールなど βアドレナリン受容体刺激 剤、臭化チオト口ピウム、臭化ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウムなど抗コリン剤、 テオフィリン、アミノフィリンなどキサンチン誘導体、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピ オン酸フルチ力ゾン、ブデソ-ドなどステロイド剤等の各併用薬剤を組み合わせて評 価した結果をもって、組み合わせによる医薬の有用性がより高いことが確認される。
[0278] また、上記の組み合わせによる医薬が気管支喘息の予防及び Ζ又は治療のため の医薬として有用であると結論付けることができる。まず (i)を前記の試験法にて評価 した結果をもって、（i)の有用性が確認される。さらに、各化合物に、例えば、硫酸サ ルブタモール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロ ール、キシナホ酸サルメテロールなど j8アドレナリン受容体刺激剤、プロピオン酸べ クロメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ-ドなどステロイド剤、セラトロダスト、 ラマトロバン、塩酸ォザダレル、プランルカスト、モンテルカストナトリウム、ザフィルル カストなど脂質メディエーター抑制剤等の各併用薬剤を組み合わせて評価した結果 をもって、組み合わせによる医薬の有用性がより高いことが確認される。
さらにまた、上記の医薬が脊髄損傷の治療のための医薬として有用であると結論付 けることができる。まず、（i)を前記の試験法にて評価した結果をもって、（i)の有用性 が確認される。さらに、各化合物に、例えば、コハク酸メチルプレドニゾロンなどのステ ロイド剤、カンナビノール、テトラヒドロカンナビノールなどのカンナピノイド、 4—ァミノ ピリジン等の各併用薬剤を組み合わせて評価した結果をもって、組み合わせによる 医薬の有用性がより高いことが確認される。
[0279] 上記の組み合わせによる医薬には、例えば (i)と併用薬剤とが同時に投与される医 薬や、（i)と併用薬剤とが、お互いの効果が期待される範囲の時間差をおいて投与さ れる医薬などが含まれる。また、例えば (i)と併用薬剤の両者が混合されて 1つの形 態として調製されている医薬や、（i)と併用薬剤のそれぞれが別々の形態で調製され ている医薬も含まれる。さらに、例えば (i)と併用薬剤が同一経路にて投与される医 薬、（i)と併用薬剤がそれぞれ別々の経路にて投与される医薬なども含まれる。 上記の組み合わせによる医薬において、（i)と併用薬剤の配合比や、（i)と併用薬 剤が 1つの形態として調製される場合における (i)と併用薬剤の混合後の形態等は、 投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、薬剤の物理化学的性状、又は投与の容易 性などに応じて適宜決定することができ、その投与量は、例えば (i)及び併用薬剤の それぞれが臨床上用いられる用量を基準として適宜選択できる。
(i)と併用薬剤とが 1つの形態として調製される場合には、（i)と併用薬剤の他、さら に必要に応じて前述の製剤用添加物を適宜用いて医薬組成物を調製し、経口剤、 注射剤 (液剤、懸濁剤等）、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤 (例えば、テープ剤） 、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏、又は眼粘膜付着剤等の好ましい形態に調製し、使用す ることがでさる。
(i)と併用薬剤とがそれぞれ別々の形態で調製される場合には、 (i)又は併用薬剤 のそれぞれを上記と同様の方法で好ましい形態に調製し、使用することができる。
[0280] (i)と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬は、各種疾患の治療 剤及び z又は予防剤として用いることができるが、疾患が各種細胞の収縮に関わる 疾患であることが好ましぐ各種細胞の収縮に関わる疾患のうち、緑内障又は気管支 喘息又は慢性閉塞性肺疾患の 、ずれかであることが好ま 、。また (i)と併用薬剤と が組み合わされていることを特徴とする医薬は、いずれも各種細胞の遊走に関わる 疾患の治療剤及び Z又は予防剤としても好ましく、各種細胞の遊走に関わる疾患の うち、気管支喘息又は慢性閉塞性肺疾患のいずれかであることも好ましい。さらに (i) と併用薬剤とが組み合わされて 、ることを特徴とする医薬は、 V、ずれも各種細胞の形 態変化に関わる疾患の治療剤及び Z又は予防剤としても好まし 、が、各種細胞の形 態変化に関わる疾患のうち、神経障害であることがより好ましぐ神経障害が脊髄損 傷であることがさらに好ましい。
本発明の範囲には下記の [1]ないし [32]が包含される。
[1] (i)と、眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又は視神経保護作用を有する薬剤と が組み合わされていることを特徴とする医薬。
[2] (i)と、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻 害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤、 Rh oキナーゼ阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、又は NMDA受容体遮断剤の V、ずれか 1つ又は 、ずれか 2つ以上の薬剤とが組み合わされて 、ることを特徴とする 医薬。
[3] (i)と、眼圧降下作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬
[4] (i)と、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮 断剤、又は NMDA受容体遮断剤のいずれか 1つ又は 2つ以上とが組み合わされて いることを特徴とする医薬。
[5]上記 [4]記載の医薬が、緑内障の治療剤及び Z又は予防剤であることを特徴と する医薬。
[6] (i)と、視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医 薬。
[7]上記 [4]におけるプロスタグランジン関連剤力 ラタノブロスト、ビマトプロスト、トラ ボプロスト、イソプロピルウノプロストン、又はタフルプロストのいずれかであることを特 徴とする上記 [4]に記載の医薬。
[0282] [8]上記 [4]における炭酸脱水酵素阻害剤が、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、 又は塩酸ァセタゾラミドのいずれかであることを特徴とする上記 [4]に記載の医薬。
[9]上記 [4]におけるアドレナリン受容体遮断剤力 塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモ ロール、塩酸カルテォロール、塩酸レボブノロール、塩酸べタキソロール、塩酸-ブラ ジロール、又は塩酸べフノロールのいずれかであることを特徴とする上記 [4]に記載 の医薬。
[10]上記 [ 1]から [9]の 、ずれかに記載の医薬を用いることを特徴とする緑内障の 治療方法及び Z又は予防方法。
[11] (i)と、気管拡張作用及び Z又は抗炎症作用を有する薬剤とが組み合わされて いることを特徴とする医薬。
[12] (i)と、 β 2アドレナリン受容体刺激剤、 ΝΚアンタゴニスト、キサンチン誘導体、 抗コリン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ステロイド剤、又はエラスターゼ阻害剤の V、ずれか 1つ又は 、ずれか 2つ以上とが組み合わされて 、ることを特徴とする医薬。
[13] (i)と、 β 2アドレナリン受容体刺激剤、キサンチン誘導体、抗コリン剤、又はステ ロイド剤の 、ずれかとが組み合わされて ヽることを特徴とする医薬。
[0283] [14]上記 [13]における医薬が、慢性閉塞性肺疾患の治療剤及び Ζ又は予防剤で あることを特徴とする上記 [13]記載の医薬。
[15] (i)と、抗生物質とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[16] (i)と、去痰剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[17]上記 [13]における β 2アドレナリン受容体刺激剤が、硫酸サルブタモール、硫 酸テルブタリン、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロール、又はキシナ ホ酸サルメテロールのいずれかであることを特徴とする上記 [ 13]に記載の医薬。
[18]上記 [13]におけるキサンチン誘導体力 テオフィリン、又はアミノフィリンのいず れかであることを特徴とする上記 [13]に記載の医薬。
[19]上記 [13]における抗コリン剤が、臭化チオト口ピウム、臭化ィプラト口ピウム、又 は臭化ォキシトロピウムのいずれかであることを特徴とする上記 [ 13]に記載の医薬。 [20]上記 [13]におけるステロイド剤力 プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フ ルチカゾン、又はブデソ-ドのいずれかであることを特徴とする上記 [13]に記載の医 薬。
[21]上記 [10]から [20]の 、ずれかに記載の医薬を用いることを特徴とする慢性閉 塞性肺疾患の治療方法及び Z又は予防方法。
[22] (i)と、ステロイド剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[23] (i)と、カンナピノイドとが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[24] (i)と、カリウムチャンネルブロッカーとが組み合わされていることを特徴とする医 薬。
[25] (i)と、ヒポキサンチン誘導体とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[26] [22]力 [25]のいずれかに記載の医薬が、脊髄損傷の治療剤及び Z又は予 防剤であることを特徴とする上記 [22]から [25]のいずれかに記載の医薬。
[27]上記 [22]におけるステロイド剤力 コハク酸メチルプレドニゾロンであることを特 徴とする上記 [22]に記載の医薬。
[28]上記 [23]におけるカンナピノイド力 カンナビノール、テトラヒドロカンナビノー ル又はこれらの生理学的に許容される塩のいずれかであることを特徴とする上記 [23 ]に記載の医薬。
[29]上記 [24]におけるカリウムチャンネルブロッカー力 4 アミノビリジン又はその 生理学的に許容される塩のいずれかであることを特徴とする上記 [24]に記載の医薬
[30]上記 [25]におけるヒポキサンチン誘導体力 レテプリニムカリウムであることを 特徴とする上記 [25]に記載の医薬。
[31] (i)と、中枢神経の再生作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴と する医薬。
[32]上記 [22]力 [31]のいずれかに記載の医薬を用いた脊髄損傷の治療及び Z 又は予防方法。
上記 [1]から [32]の各項において、（i)を (ii)に置き換えた発明も本発明に含まれ 、これらのいずれも好ましい。 [0285] (i)は、試験例 4に示されるように眼圧降下作用を有しており、前記 [1]、 [2]、 [3] の医薬は、試験例 13に示されるように、（i)のみを有効成分とする医薬組成物に比べ て眼圧降下作用の増強、眼圧降下作用の持続の延長などが確認され、緑内障の治 療剤及び Z又は予防剤として好まし 、。
さらに、（i)と、緑内障の治療剤及び Z又は予防剤とが組合わされていることを特徴 とする医薬も好ましい。緑内障の治療剤及び Z又は予防剤としては、例えば眼圧降 下作用を有する薬剤、視神経保護作用を有する薬剤、眼圧降下作用及び Z又は視 神経保護作用を有する薬剤なども知られている。
本発明における併用薬剤のうち、眼圧降下作用を有する薬剤としては、眼圧降下 作用を有すれば特に限定されないが、例えばアドレナリン受容体刺激剤、プロスタグ ランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤 (CAIと略記されることがある）、アドレナリン受 容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤 (AI Report,シーマ サイ エンスジャーナル社, 2002)、Rhoキナーゼ阻害剤（Honjo, M. et al. , Invest. Ο phthalmol. Vis. Sci. 42 (1) , pp. 137—44. (2001)； Honjo, M. et al. , Arc h. Ophthalmol. 119 (8) , pp. 1171— 8. (2001) )、アンジォテンシン II受容体拮 抗剤（Inoue, T. et al. , Current Eye Res. 23 (2) , pp. 133— 8. (2001) )、 等を挙げることができ、これらのいずれ力 1つ又は 2つ以上の薬剤を用いることができ る。 2つ以上の併用薬剤（又は (i)、（ii)においても同様である）を選択するに際しては 、同一の分類に属する薬剤力も 2つ以上を選択することもでき、あるいは異なる分類 に属する薬剤力 それぞれ 1つ以上を選択することもできるが、異なる分類に属する 薬剤から選択されることが好ましい。さらに、眼圧降下作用を有する薬剤としては、プ ロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、又はアドレナリン受容体遮断剤のい ずれ力 1つ又は 2つ以上の薬剤が好ましい。この医薬は緑内障の治療剤及び Z又は 予防剤として好ましい。
[0286] 本発明における併用薬剤のうち、視神経保護作用を有する薬剤とは、視神経を保 護する作用を有する薬剤を意味し、例えば細胞死を抑制する作用の他、眼底の血流 量の改善作用によって視神経細胞を保護する作用を有する薬剤を挙げることができ る。視神経の細胞死抑制作用は、例えばラット等力も摘出した網膜神経細胞を用い たェキソビボ培養系において、 NMDAを添カ卩し、それによつてグルタミン酸受容体を 介して誘発される細胞死を抑制する活性として確認することができ (Hahn et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 6556. (1998) )、眼底の血流量の改善作用 は、例えば薬剤を投与したヒト、ゥサギ、サル等の眼底の血流量の変化をレーザース ペックル法で定量的に解析することによって確認できる（Tamaki, Y. et al. , Surv . ophthalmol. 42 (Suppll) , S52- S63. (1997) )。
視神経保護作用を有する薬剤としては、アドレナリン受容体刺激剤 (Wheeler, LA . et al. , Eur. J. Ophthalmol. l l (Suppl2) , 403— 11. (2001) )、アドレナリン 受容体遮断剤（Wood, JP. , et al. , Exp. Eye Res. 76 (4) , 505— 16. (2003 )等）、カルシウム拮抗剤（Toriu, N. et al. , Exp. Eye Res. 70 (4) , 475— 84. (2000) )、 NMDA受容体遮断剤（Kim, TW. et al. Korean J. Ophthalmol. 16 (1) , 1 - 7. (2002) )、プロスタグランジン関連剤（Tamaki, Y. et al. , J. Ocul . Pharmacol. Ther. 17 (5) , 403— 11. (2001)等）、炭酸脱水酵素阻害剤（Har ris, A. et al. , J. Ocul. Pharmacol. Ther. 15, 189— 197. (1999) )、アンジ ォテンシン Π受容体拮抗剤（Inoue, T. et al. , Ophthalmic Res. 35, pp. 35 1—4. (2003) )等を挙げることができ、これらのいずれか 1つ又は 2つ以上を用いる ことができる。
また、眼圧降下作用、又は視神経保護作用のいずれか一方を有する薬剤の他に、 一剤で眼圧降下作用と視神経保護作用を併せ持つ薬剤も知られている。このような 薬剤としては、例えばアドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱 水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、カルシウム拮抗剤等を挙げることができ 、これらのいずれ力 1つ又は 2つ以上を用いてもよい。
すなわち、本発明における併用薬剤のうち、眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又 は視神経保護作用を有する薬剤としては、上記の眼圧降下作用を有する薬剤、視神 経保護作用を有する薬剤、一剤で眼圧降下作用と視神経保護作用を併せ持つ薬剤 に分けることができる。この眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又は視神経保護作用 を有する薬剤としては、例えば、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連 剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、 カルシウム拮抗剤、 Rhoキナーゼ阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、 NMD A受容体遮断剤等のいずれか 1つ又はいずれ力 2つ以上が例示され、さらに、プロス タグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、 NMDA受 容体遮断剤等の 、ずれか 1つ又は 、ずれか 2つ以上が好まし 、例として挙げられる
[0288] 本明細書において、アドレナリン受容体とは、例えば各種平滑筋の収縮や弛緩の 調節に関わっていると言われている a 1Aサブタイプ、 a IBサブタイプ、 a IDサブタ ィプ、 α 2Αサブタイプ、 α 2Βサブタイプ、 a 2Cサブタイプ、 β 1サブタイプ、 β 2サブ タイプ、 β 3サブタイプを包括する（黒瀬 等、蛋白質核酸酵素、 Vol. 42、 No. 3、 p p. 316 - 26. ( 1997) )。
本明細書において、アドレナリン受容体刺激剤とは、上記の少なくとも 1つのアドレ ナリン受容体に対してァゴニストとして作用し、各種平滑筋の調節作用を有する薬剤 を意味する。各種平滑筋の調節作用としては、例えば眼圧降下作用や気管拡張作 用を挙げることができる。ここでは眼圧降下作用を現すものを指すが、各アドレナリン 受容体に対する選択性の度合いに応じて、例えば a受容体に選択的に作用するも のは α刺激剤のように、さらに ex 2受容体に選択的に作用するものは oc 2刺激剤のよ うに表記される場合がある。
本発明において、アドレナリン受容体刺激剤としては、例えば非選択的交感神経刺 激剤、 a 1刺激剤、又は ex 2刺激剤が挙げられ、ェピネフリン、ジピべフリン (米国特 許第 3809714号明細書）、アブラクロ-ジン (米国特許第 4517199号明細書）、プリ モ-ジン (米国特許第 4517199号明細書)又はこれらの生理学的に許容される塩が 好ましぐ塩酸ェピネフリン、塩酸ジピべフリン、ァプラクロ二ジン、酒石酸ブリモ二ジン が好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
[0289] プロスタグランジン関連剤は、プロスタグランジン受容体（FP受容体; Richard, MB . et al. , Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 41 , pp. 661— 90. (2001) )結 合性プロスタグランジンと、代謝型プロスタグランジンとに大別することができ、その他 にそれらの誘導体であるイソプロピルウノプロストン等も例示される。プロスタグランジ ン受容体 (FP受容体)結合性プロスタグランジンは、 FP受容体に結合する能力を有 するプロスタグランジンであり、通常、天然に存在するプロスタグランジンやそれに構 造上類似する化合物であることが多い。プロスタグランジン関連剤は、さらに眼圧降 下作用を示すことが好ましぐまた、緑内障に対する治療効果があることが好ましい。 天然に存在するプロスタグランジンとしては、例えばプロスタグランジン F2 α等が挙げ られる。天然型プロスタグランジンに類似した構造を有する FP受容体結合性プロスタ グランジンとしては、例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又はタフル プロスト等を挙げることができる。
代謝型プロスタグランジンとは、前記 FP受容体結合性プロスタグランジンが生体内 で代謝されて現れる化合物を意味する。
したがって、本発明において、プロスタグランジン関連剤としては、イソプロピノレウノ プロストン (米国特許第 5627209号明細書）、ラタノブロスト（米国特許第 5296504 号明細書)、トラボブロスト (米国特許第 5510383号明細書)、ビマトプロスト (米国特 許第 6403649号明細書）、タフルプロスト、又はこれらの生理学的に許容される塩が 好ましぐイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又 はタフルプロストが好ましい。これらはいずれの 1つも好ましぐまたいずれか 2つ以上 も好ましい。
本明細書において、炭酸脱水酵素阻害剤とは、炭酸脱水酵素のアイソザィムのうち 、少なくとも Π型及び Ζ又は IV型の酵素阻害作用を有するものを意味する。炭酸脱 水酵素阻害剤としては、例えばドルゾラミド (欧州特許出願公開第 296879号明細書 )、ブリンゾラミド (米国特許第 5378703号明細書)、ァセタゾラミド (米国特許第 255 4816号明細書）、又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸ドルゾラミド、 塩酸ブリンゾラミド、又は塩酸ァセタゾラミドが好ましい。これらはいずれか 1つも好ま しぐまたいずれか 2つ以上も好ましい。
本明細書において、アドレナリン受容体とは前記の通りである。アドレナリン受容体 遮断剤とは、少なくとも 1つのアドレナリン受容体に対してアンタゴ-ストとして作用し、 各種平滑筋の調節作用を有する薬剤を意味する。各種平滑筋の調節作用とは、好 ましくは眼圧降下作用を発揮するものを意味するが、各アドレナリン受容体に対する 選択性の度合いに応じて α遮断剤、 j8遮断剤、又は a j8遮断剤のように表記される 場合がある。アドレナリン受容体遮断剤としては、例えば α遮断剤、 j8遮断剤、又は a |8遮断剤等が挙げられ、ブナゾシン (英国特許出願公開第 1398455号明細書)、 チモロール（米国特許第 5354860号明細書）、カルテオロール（米国特許第 39534 56号明細書）、べフノロール（米国特許第 4515977号明細書）、ベタキソロール（米 国特許第 4252984号明細書）、二プラジロール (特公昭 60— 54317号公報）、レポ ブノロール（米国特許 5426227号明細書）、又はこれらの生理学的に許容される塩 が好ましぐ塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテォロール、塩酸べフ ノロール、塩酸べタキソロール、又は塩酸-プラジロールも好ましい。これらはいずれ 力 1つも好ましぐまた 、ずれか 2つ以上も好ま 、。
[0291] コリンエステラーゼ阻害剤としては、例えばデメカリウム、フィゾスチグミン (米国特許 第 4791107号明細書）、ェコチォフェート、又はその生理学的に許容される塩が挙 げられ、好ましくは、硫酸フィゾスチグミン等が挙げられる。これらはいずれか 1つも好 ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
カルシウム拮抗剤としては、ィガ-ジピン (米国特許第 2554816号明細書）、口メリ ジン (特開昭 60— 222472号公報）、又はそれらの生理学的に許容される塩が挙げ られ、塩酸ィガ -ジピン、又は塩酸ロメリジンも好ましい。これらはいずれか 1つも好ま しぐいずれか 2つ以上も好ましい。
Rhoキナーゼ阻害剤としては、例えば（+ )—トランス一 4— (1—アミノエチル） 1 - (4 ピリジルカルバモイル）シクロへキサン (Y— 27632)、 （ + )—トランス一 N— (1 Hピロ口 [2、 3— b]ピリジン一 4—ィル） 4— (1—アミノエチル）シクロへキサンカル ボキサミド、 （R)— ( + )—N— (4 ピリジル）—4— (1—アミノエチル）ベンズアミド、 ( R) - ( + ) -N- (1Hピロ口 [2、 3— b]ピリジン— 4—ィル）—4— (1—アミノエチル） ベンズアミド (Y— 39983) (国際公開 02Z083175号パンフレツ卜）、 HA— 1077 (N agumo, H. et al. , Am. J. Physiol. Cell physiol. 278 (1) , pp. C57— 65. ( 2000) )、又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、 Y 27632塩酸塩、 Y 3 9983塩酸塩、又は HA— 1077塩酸塩が好ましい。これらはいずれか 1つも好ましく 、いずれか 2つ以上も好ましい。
[0292] 本明細書において、アンジォテンシン II受容体とは、アンジォテンシン IIが結合し、 例えば血圧の調節作用などに関わる AT 、 AT 、 AT、 AT、 ATサブタイプを包
1A IB 2 3 4
括し、アンジォテンシン II受容体拮抗剤とは、少なくとも AT受容体に対して、アンジ
1
ォテンシン IIと拮抗する結合活性を有し、その作用を減弱させる薬剤を意味する。ァ ンジォテンシン II受容体拮抗剤としては、例えばオルメサルタン (CS— 088) (米国特 許第 5616599号明細書)又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、オルメサ ルタンが好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
NMDA受容体拮抗剤としては、例えばメマンチン (米国特許第 4122193号明細 書)又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸メマンチンが好ましい。これ らは 、ずれか 1つも好ましく、 、ずれ力 2つ以上も好まし 、。
また、上記のいずれかに記載の医薬を用いる、緑内障の治療方法及び Z又は予 防方法も好ましい。
[0293] 上記の医薬を例えば点眼剤として使用する場合には、 1回量 1ないし 10滴、好まし くは 1又は 2滴（1滴の量は約 50 Lである）を 1日 1ないし 6回程度投与することがで きる。
例えば投与対象がヒトである場合、（i)の 1重量部に対し、併用薬剤は、通常 0. 00 1ないし 100重量部用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使 用量の下限としては、特に本発明の効果を示す限り特に限定されないが、（i)の 1重 量部に対し、例えば併用薬剤は、 0. 00001重量部以上、好ましくは 0. 0001重量部 以上、より好ましくは 0. 001重量部以上、さらに好ましくは 0. 01重量部以上、又は 0 . 1重量部以上、又は 0. 5重量部以上がそれぞれ挙げられる。また併用薬剤の使用 量の上限は特に限定されることはないが、通常 100重量部以下、好ましくは 50重量 部以下、さらに好ましくは 25重量部以下、又は 10重量部以下、又は 5重量部以下が それぞれ挙げられる。
[0294] 各種細胞の収縮に関連した疾患、又は各種細胞の遊走に関連した疾患の 1つであ る慢性閉塞性肺疾患の場合、（i)は、試験例 3に示すように気道収縮抑制作用を有し ており、また，試験例 6に示すように、好中球の遊走抑制作用及び、試験例 7に示す ように気道炎症抑制作用、試験例 8に示すように肺の炎症抑制作用を有しており、前 記 [11]、 [12]の医薬は、慢性閉塞性肺疾患の治療剤及び Z又は予防剤として好ま しい。
本発明における併用薬剤のうち、気管拡張作用を有する薬剤としては、例えば |8 2 アドレナリン受容体刺激剤、ニューロキュン (NKと略されることがある）アンタゴ-スト 、キサンチン誘導体、抗コリン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（一ノ瀬正和、呼吸器 病 New Approach8、閉塞性肺疾患、 MEDICAL VIEW社、 2002年）、 Rhoキ ナーゼ阻害剤（Iizuka, K. et al. , Eur. J. Pharmacol. 406 (2) , pp. 273— 9. ( 2000)；特開平 03— 258763号公報）、又はロイコトリェン拮抗剤等を挙げることがで き、これらのいずれ力 1つ又は 2つ以上を用いることができる。（i)と、 j8 2アドレナリン 受容体刺激剤、 NKアンタゴニスト、キサンチン誘導体、抗コリン剤、又はホスホジェ ステラーゼ阻害剤のいずれ力 1つ又は 2つ以上の薬剤とが組み合わされていることを 特徴とする医薬も好ましい。
[0295] 本発明において、抗炎症作用とは、慢性閉塞性肺疾患の炎症像の改善作用を意 味し、例えば好中球や肥満細胞等白血球の肺への浸潤の抑制（Gizycki, ML. et al. , Thorax 57 (9) , 799-803. (2002) )、組織のエラスチンやコラーゲン分解 の抑制（Culpitt, SV. et al. , Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 1371— 76 (2002) )、 TNF— αや IL 8や GM— CSF等のサイト力イン産生抑制（Profita , M. et al. , Thorax 58 (7) , 573— 9. (2003) )等を挙げ、ること力 Sできる。抗炎 症作用を有する薬剤としては、例えばステロイド剤、キサンチン誘導体、ホスホジエス テラーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤等を挙げることができ、これらのいずれか 1つ又 は 2つ以上を用いることができる。（i)と、ステロイド剤、キサンチン誘導体、ホスホジェ ステラーゼ阻害剤、又はエラスターゼ阻害剤のいずれか 1つ又は 2つ以上の薬剤と が組み合わされて 、ることを特徴とする医薬も好ま 、。
また、気管拡張作用、又は抗炎症作用のいずれか一方を有する薬剤の他に、一剤 で気管拡張作用と抗炎症作用を併せ持つ薬剤も知られている。このような薬剤として は例えばキサンチン誘導体、又はホスホジエステラーゼ阻害剤を挙げることができ、 これらの!/、ずれか 1つ又は 2つ以上を用いることができる。
[0296] すなわち、本発明において、気管拡張作用を有する薬剤及び Z又は抗炎症作用 を有する薬剤としては、上記の気管拡張作用を有する薬剤、抗炎症作用を有する薬 剤、又は一剤で気管拡張作用と抗炎症作用とを併せ持つ薬剤と分けることができる。 このような薬剤としては、例えば、 β 2アドレナリン受容体刺激剤、 ΝΚアンタゴニスト、 キサンチン誘導体、抗コリン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、 Rhoキナーゼ阻害剤 、ステロイド剤、エラスターゼ阻害剤、又はロイコトリェン受容体拮抗剤のいずれか 1 つ又はいずれか 2つ以上を用いることができ、さらに、 j8 2アドレナリン受容体刺激剤 、キサンチン誘導体、抗コリン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ステロイド剤、又は口 ィコトリェン受容体拮抗剤の 、ずれか 1つ又は 、ずれか 2つ以上を用いることが好ま しい。これらの医薬は、慢性閉塞性肺疾患の治療剤及び Z又は予防剤として好まし い。
[0297] 本発明において、別の観点からは前記 [15]、 [16]の医薬も慢性閉塞性肺疾患の 治療剤及び Z又は予防剤として好まし ヽ。
本発明において、好ましい j8 2アドレナリン受容体刺激剤としては、例えばサルブタ モール、テルブタリン、フエノテロール、フオルモテロール、サルメテロール（国際公開 95Z01324号パンフレット）、又はこれらの生理学的に許容される塩が挙げられ、硫 酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フヱノテロール、フマル酸フオル モテロール、又はキシナホ酸サルメテロールも好ましい。これらはいずれか 1つも好ま しぐいずれか 2つ以上も好ましい。
本発明において、好ましい NKアンタゴ-ストとしては、例えばタルネタント又はこれ らの生理学的に許容される塩等が挙げられ、タルネタント等も好ましい (米国特許 58 11553号明細書)。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
[0298] 本明細書にぉ 、て、キサンチン誘導体とは、キサンチンの構造類縁体を意味する。
好ましいキサンチン誘導体としては、例えばテオフィリン、アミノフィリン、又はこれらの 生理学的に許容される塩が挙げられ、テオフィリン、又はアミノフィリンが好ましい。こ れらは 、ずれか 1つも好ましぐ V、ずれか 2つ以上も好まし 、。
本明細書において、抗コリン剤とは、ムスカリン受容体の 3つのサブタイプ（Ml, M 2, M3)のうち、少なくとも M3サブタイプに対してアンタゴニストとして作用し、気管拡 張作用を現すものを意味する（一ノ瀬正和、呼吸器病 New Approach8 閉塞性肺 疾患、 pp. 68- 76. 2003, MedicalView社)。好ましい抗コリン剤としては、例えば チォトロピウム（米国特許 5610163号明細書）、ィプラト口ピウム（米国特許 350533 7号明細書）、ォキシトロピウム（Banholzer, VR. et al. , Arzneimittelforschun g 35 (1Α) 217- 28. (1985) )、又はこれらの薬理学的に許容される塩が挙げられ る。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。前述の生理学的 に許容される塩としては、臭化チオト口ピウム、臭化ィプラト口ピウム、又は臭化ォキシ トロピウム (Ba253)が例示される。
本発明にお 、て、慢性閉塞性肺疾患の治療剤及び Z又は予防に使用するステロ イド剤としては、吸入剤の調製が可能なステロイド剤が好ましい。このようなステロイド 剤としては、例えばべクロメタゾン、フルチカゾン（英国特許 2088877号明細書）、ブ デソ-ド (特開 2000— 128897号公報）、又はこれらの生理学的に許容される塩が 好ましぐプロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、又はブデソ -ドが 好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
本発明において、好ましい PDE阻害剤としては、例えば PDE4阻害剤が挙げられ 、例えばシロミラスト（Griswold, DE. et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 287 (2 ) , 705 - 11. (1998) )、口フルミラスト（Bundschuh, DS. et al. , J. Pharmacol . Exp. Ther. 297 (1) , 280— 90. (2001) )、ァロフィリン（欧州特許出願公開 043 5811号明細書）、又はこれらの生理学的に許容される塩が好ましい例として挙げら れる。さらに、シロミラスト、口フルミラスト、又はァロフィリンが好ましい例として挙げら れる。これらはいずれ力 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
本発明において、好ましいエラスターゼ阻害剤としては、例えばシベレスタツ HKa wabata, K. et al. , Biochem. Biophys. res. commun. 177 (2) , 8丄 4— 20. ( 1991) )、ミデスティン（MR889) (Baici, A. et al. , Biochem. Pharmacol. 39 ( 5) , 919 - 24. (1990) )、又はこれらの生理学的に許容される塩等が挙げられる。 シベレスタツトナトリウム、又はミデスティンも好ましい。これらはいずれか 1つも好まし ぐいずれか 2つ以上も好ましい。
本発明にお!、て、ロイコトリェン受容体拮抗剤につ 、ては後述する。
本発明において、抗生物質としては、例えばマクロライド系抗生物質が好ましぐェ リスロマイシン等が好まし 、例として挙げられる。 本発明において、去痰剤としては、例えば N—ァセチルシスティン等が好ましい。
[0300] 上記の各医薬を、例えば吸入剤として使用する場合には、噴射量を 1ないし 10回 噴射、好ましくは噴射量を 1又は 2回噴射、を 1日 1乃至 6回程度投与することができ る。例えば投与対象がヒトである場合、（i)は 1噴射あたり通常 0. 01 g乃至 lOOmg 用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使用量の下限は、特に 本発明の効果を示す限り特に限定されないが、例えば併用薬剤の使用量として、 0. 0001 μ g以上、好ましくは 0. 001 μ g以上、さらに好ましくは 0. 01 μ g以上、又は 0 . 1 g以上、又は 0. 5 g以上である。また、併用薬剤の使用の上限も特に限定され ることはないが、通常 lOOmg以下、好ましくは 10mg以下、さらに好ましくは 5mg以下 、又は lmg以下、又は 500 g以下である。
[0301] また、例えば経口剤又は注射剤として使用する場合には、 1回投与量を 1日 1ない し 10回程度投与することができる。
例えば投与対象がヒトである場合、（i)は、 1回あたり通常 0. OOOlmgZkgないし 5 OOOmgZkg用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使用量の 下限としては、特に本発明の効果を示す限り特に限定されないが、例えば併用薬剤 は、 0. OOOOOlmgZkg以上、好まし <は 0. OOOOlmgZkg以上、さらに好まし <は 0. OOOlmgZkg以上、又は 0. OOlmgZkg以上、又は 0. OlmgZkg以上、又は 0 . lmgZkg以上がそれぞれ挙げられる。また、併用薬剤の添加の上限は特に限定さ れることはないが、通常 5000mgZkg以下、好ましくは lOOOmgZkg以下、さらに好 ましくは lOOmgZkg以下、又は 50mgZkg以下、又は 20mgZkg以下がそれぞれ 挙げられる。
[0302] 各種細胞の収縮に関連した疾患、又は各種細胞の遊走に関連した疾患の 1つであ る気管支喘息の場合、 (i)は、試験例 3に示すように気道収縮抑制作用を有し、試験 例 6に示すように好中球の遊走抑制作用を有し、試験例 7に示すように気道炎症抑 制作用を有しており、（i)と、 j8 2アドレナリン受容体刺激剤、抗コリン剤、 Rhoキナー ゼ阻害剤、ステロイド剤、キサンチン誘導体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、化学伝 達物質遊離抑制剤、抗ヒスタミン剤、脂質メディエータ抑制剤、ロイコトリェン受容体 拮抗剤、又は Th2サイト力イン産生抑制剤のいずれか 1つ又はいずれ力 2つ以上と が組み合わされていることを特徴とする医薬は、気管支喘息の治療剤及び z又は予 防剤として好ましぐ上記 [13]、 [15]〜[20]の医薬は気管支喘息の治療剤及び Z 又は予防剤として好ましい。
本発明において、 β 2アドレナリン受容体刺激剤、抗コリン剤、 Rhoキナーゼ阻害剤 、ステロイド剤、キサンチン誘導体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、又はロイコトリェン 受容体拮抗剤は、例えば慢性閉塞性肺疾患の治療及び Z又は予防に使用するもの と有効成分が同一であるものを用いることができる。これらはいずれか 1つも好ましぐ V、ずれか 2つ以上も好ま 、。
[0303] 本明細書にぉ 、て、化学伝達物質 (ケミカルメディエーター）とは、例えば、肥満細 胞及び Z又は好塩基球等の細胞内に貯蔵されていて、細胞に対する刺激によって 遊離し、血管透過性亢進、各種平滑筋収縮、粘液分泌亢進、免疫細胞の遊走亢進 等の作用を生じさせる物質や、ァラキドン酸等の脂質から生成し、細胞に対する刺激 によって遊離し、血管透過性亢進、各種平滑筋収縮、粘液分泌亢進、免疫細胞の遊 走亢進等の作用を生じさせる物質 (脂質メディエーター)等を意味し、前者は例えば ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリェン等を挙げることができ、後者は例えばロイコトリエ ン、トロンボキサン、プロスタグランジン D2、血小板活性ィ匕因子（PAF)等を挙げるこ とができる（小倉剛ら、 Key word 1994 ' 95,先端医学社、 1994)。
本明細書において、化学伝達物質 (ケミカルメディエーター)遊離抑制剤とは、肥満 細胞及び Z又は好塩基球等の細胞内に貯蔵された化学伝達物質が、細胞に対する 刺激により遊離するのを抑制するものを意味する。本発明において、化学伝達物質 遊離抑制剤としては、例えば、クロモグリク酸 (特開昭 62— 81380号公報）、イブジラ スト（特公昭 52— 29318号公報）、トラ-ラスト（特開平 5— 097825号公報）、ぺミロ ラスト (特開 2003— 073378号公報）、又はその生理学的に許容される塩等が挙げ られ、クロモグリク酸ナトリウム、イブジラスト、トラ-ラスト、又はべミロラストカリウムがよ り好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
[0304] 本明細書にぉ 、て、脂質メディエーター抑制剤とは、上記の各脂質メディエーター の生理的条件下での生合成に必須な酵素の働きを阻害することにより、脂質メデイエ 一ターの生合成を抑制する機序、又は各脂質メディエーターがそれぞれの受容体に 結合するのを拮抗的に抑制する機序のいずれかによつて、各脂質メディエーターが 媒介する生理作用を減弱する薬剤を意味し、例えばトロンボキサン A2合成酵素阻害 剤、トロンボキサン A2受容体拮抗剤、又はロイコトリェン受容体拮抗剤等が挙げられ る。
本明細書において、トロンボキサン A2合成酵素阻害剤とは、プロスタグランジン H2 力もトロンボキサン A2への生成を触媒する酵素の作用を阻害するものを意味する。 また、トロンボキサン受容体拮抗剤とは、トロンボキサン A2受容体へのトロンボキサン A2の結合を拮抗的に抑制して、生理作用を減弱させる薬剤を意味する。
本明細書において、ロイコトリェン受容体とは、 BLT1, BLT2, CysLTl, CysLT2 サブタイプを包括し（Izumi, T. et al. , J. Biochem. 132, pp. 1— 6. (2002) )、 ロイコトリェン受容体拮抗剤とは、上記のリセプターサブタイプのうち少なくとも 1つへ のロイコトリェン B又はロイコトリェン C又はロイコトリェン D又はロイコトリェン Eの結
4 4 4 4 合を拮抗的に抑制して、生理作用を減弱させる薬剤を意味する。本発明において、 脂質メディエーター抑制剤としては、トロンボキサン A2合成酵素阻害剤、トロンボキ サン A2受容体拮抗剤、又はロイコトリェン拮抗剤が好ましぐ例えばセラトロダスト、ラ マトロバン (欧州特許第 242518号明細書）、ォザダレル (米国特許第 4226878号 明細書)、プランルカスト（欧州特許出願公開第 0173516号明細書)、モンテルカス ト（欧州特許第 480717号明細書)、ザフィルルカスト (米国特許 4859692号明細書 )、又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、セラトロダスト、ラマトロバン、塩酸 ォザダレル、プランルカスト、モンテルカストナトリウム、又はザフィルルカストが好まし い。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
本明細書において、抗ヒスタミン剤とは、少なくともヒスタミン HI受容体に対するヒス タミンの結合を拮抗的に阻害して、その生理作用を減弱させるものを意味する。本発 明において、抗ヒスタミン剤としては、例えば、ェピナスチン (特公平 3— 66311号公 報）、ケトチフェン、フエキソフエナジン（国際公開 97Z23213号パンフレット）、ォキ サトミド (特公昭 62— 31707号公報）、セチリジン (英国特許 2225321号明細書）、 ォロパタジン（米国特許 5116863号明細書）、ァゼラスチン（特開平 7— 215968号 公報）、べポタスチン (特開平 10— 237070号公報）、ェメダスチン (特公平 2— 2482 1号公報）、又はその生理学的に許容される塩等が挙げられ、塩酸ェピナスチン、フ マル酸ケトチフェン、塩酸フヱキソフヱナジン、ォキサトミド、塩酸セチリジン、塩酸ォロ パタジン、塩酸ァゼラスチン、べシル酸べポタスチン、又はフマル酸ェメダスチンが好 ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
本明細書において、 Th2サイト力インとは、 2型のヘルパー T細胞によって生産され るインターロイキン 4、インターロイキン 5、インターロイキン 6、インターロイキン 10、ィ ンターロイキン 13等を意味し、 Th2サイト力イン産生抑制剤とは、そのうちの少なくと も 1つの生産を抑制する薬剤を意味する。 Th2サイト力イン産生抑制剤としては、例 えば、スプラタスト（特公平 3— 70698号公報)又はその生理学的に許容される塩が 挙げられ、トシル酸スプラタストが好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれ か 2つ以上も好ましい。
上記の各医薬を、例えば吸入剤として使用する場合には、噴射量を 1ないし 10回 噴射、好ましくは噴射量を 1又は 2回噴射、を 1日 1乃至 6回程度投与することができ る。
例えば投与対象がヒトである場合、（i)は 1噴射あたり通常 0. 01 /^なぃし10011^ 用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使用量の下限としては、 特に本発明の効果を示す限り特に限定されないが、例えば併用薬剤は、 0. 0001 g以上、好ましくは 0. 001 μ g以上、さらに好ましくは 0. 01 μ g以上、又は 0. 1 g以 上、又は 0. 5 /z g以上がそれぞれ挙げられる。また、併用薬剤の使用の上限は特に 限定されることはないが、通常 lOOmg以下、好ましくは 10mg以下、さらに好ましくは 5mg以下、又は lmg以下、又は 500 /z g以下がそれぞれ挙げられる。
また、例えば経口剤又は注射剤として使用する場合には、 1回投与量を 1日 1ない し 10回程度投与することができる。
例えば投与対象がヒトである場合、（i)は、 1回あたり通常 0. OOOlmgZkg乃至 50 OOmgZkg用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使用量の下 限としては、特に本発明の効果を示す限り特に限定されないが、例えば併用薬剤は 、 0. OOOOOlmgZkg以上、好まし <は 0. OOOOlmgZkg以上、さらに好まし <は 0. OOOlmgZkg以上、又は 0. OOlmgZkg以上、又は 0. OlmgZkg以上、又は 0. 1 mgZkg以上がそれぞれ挙げられる。また、併用薬剤の添加の上限は特に限定され ることはないが、通常 5000mgZkg以下、好ましくは lOOOmgZkg以下、さらに好ま しくは lOOmgZkg以下、又は 50mgZkg以下、又は 20mgZkg以下がそれぞれ挙 げられる。
[0307] (i)は、試験例 5に示すように、神経突起伸長作用、試験例 6に示すように好中球の 遊走抑制作用を有しており、各種細胞の形態変化に関連した疾患の 1つである神経 障害のうち、外傷性の神経損傷の 1つである脊髄損傷の場合、例えば前記 [15]、 [2 2]〜 [25]の各医薬が脊髄損傷の治療剤及び Z又は予防剤として好まし 、。
さらに、（i)と、中枢神経の再生作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特 徴とする医薬も脊髄損傷の治療剤及び Z又は予防剤として好ましい。
本発明において、脊髄損傷の治療及び Z又は予防に使用する抗生物質は、例え ば慢性閉塞性肺疾患の治療及び Z又は予防に使用するものと有効成分が同一であ るものを用いることができる。
本発明において、脊髄損傷の治療及び Z又は予防に使用するステロイド剤として は、慢性閉塞性肺疾患の治療及び Z又は予防に使用するものと有効成分が同一で あっても異なってもよいが、経口又は注射剤の調製が可能なステロイドが好ましい。ス テロイド剤としては、例えばメチルプレドニゾロン又はその生理学的に許容される塩が 好ましぐコハク酸メチルプレドニゾロン等が好まし!/、。
本明細書にぉ 、て、カンナピノイドとはカンナビノールとその構造類縁体を意味し、 例えばカンナビノール、テトラヒドロカンナビノール、又はこれらの生理学的に許容さ れる塩等が好ましい。
[0308] 本明細書において、カリウムチャンネルブロッカーとは、電位依存性カリウムチャン ネルの少なくとも 1つに作用して機能を阻害するものを意味し、例えば 4 アミノビリジ ン又はその生理学的に許容される塩等が好ましい。
本明細書において、ヒポキサンチン誘導体とは、ヒポキサンチンの構造類縁体を意 味し、例えばレテプリニム（AIT— 082) (米国特許 6288069号明細書）又はその生 理学的に許容される塩が好ましぐレテプリニムカリウムが好ましい。
本明細書において、中枢神経の再生とは、例えば中枢神経細胞の突起伸長作用、 中枢神経軸索伸展阻害因子の中和作用等を意味し、中枢神経の再生作用を有する 薬剤としては、例えば NGF (神経伸長因子）、 Rhoキナーゼ阻害剤 (Tanaka, T. et al. , J. Cell Biol. 158 (2) , pp. 321— 329. (2002) )、 BDGF (月 g由来ネ申経伸 長因子） (Kishino, A. , et al. , Exp. Neurol. 144 (2) , pp. 273— 86. (1997) 、又は FGF (繊維芽細胞増殖因子）（Rabchevsky, AG. , et al. , J. Neurotrau ma. 16 (9) , pp. 817— 30. (1999) )等を挙げ、ること力 Sできる。
本明細書において、神経軸索伸展阻害因子とは、生理的条件下で中枢神経の軸 索伸展を抑制する物質を意味し、例えばミエリン関連関連タンパク、又は損傷患部に 形成されたグリア瘢痕組織に由来する物質 (セマフォリンやコンドロイチン硫酸等)等 を挙げることができる。（中村雅也ら、脊椎脊髄ジャーナル、 Vol. 16、 No. 4、 pp. 2 84 - 290. (2003) )。
また、上記のいずれかに記載の医薬を用いた脊髄損傷の治療及び Z又は予防方 法も好ましい。
[0309] 例えば経口剤又は注射剤として使用する場合には、 1回投与量を 1日 1ないし 10回 程度投与することができる。
例えば投与対象がヒトである場合、（i)は、 1回あたり通常 0. OOOlmgZkg乃至 50 OOmgZkg用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使用量の下 限としては、特に本発明の効果を示す限り特に限定されないが、例えば併用薬剤は 、 0. OOOOOlmgZkg以上、好まし <は 0. OOOOlmgZkg以上、さらに好まし <は 0. OOOlmgZkg以上、又は 0. OOlmgZkg以上、又は 0. OlmgZkg以上、又は 0. 1 mgZkg以上がそれぞれ挙げられる。また、併用薬剤の添加の上限は特に限定され ることはないが、通常 5000mgZkg以下、好ましくは lOOOmgZkg以下、さらに好ま しくは lOOmgZkg以下、又は 50mgZkg以下、又は 20mgZkg以下がそれぞれ挙 げられる。
実施例
[0310] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
薄層クロマトグラフィー（TLC)は、 Precoated silicagel 60 F254 (MERCK社 製）を使用した。クロ口ホルム：メタノール（ 100： 1〜4： 1)又は n—へキサン：酢酸ェチ ル（100 : 1〜1 : 10)により展開後、 UV(254nm)照射、ニンヒドリン、又はリンモリブ デン酸による呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には、無水硫酸マグネシウムある いは無水硫酸ナトリウムを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは silica gel 60N (球状'中性、 40〜： L00 m;関東ィ匕学社製)を使用した。分取薄層クロマトダラ フィー（PTLC)は、 Precoated silica gel 60 F254 20 X 20cm 2mm (MER CK社製）を使用した。核磁気共鳴スペクトル (NMR)の測定には、 Gemini- 300 (F T-NMR, Varian社）又は AL— 300 (FT— NMR、 JEOL社製）を用いて測定した 。溶媒は特に記載しない限り、重クロ口ホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン (TMS)を内部標準として用い、 δ (ppm)で、また結合定数 ίお (Hz)で示した。マス スペクトル（MS)は液体クロマトグラフ質量分析スペクトル (LC MS)にて測定した。 質量分析装置として Platform— LC型質量分析装置 [マイクロマス（Micromass)社 製]を用いエレクトロスプレー (ESI)法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ GILSON)社製の装置を使用した。分離カラムは Mightysil RP—18 GP50— 4. 6 (関東ィ匕学社製)を用いた。溶出は一般には、流速 2mlZ分、溶媒として A液 =水[ 0. 1% (νΖν)酢酸含有]、 液=ァセトニトリル [0. 1% (νΖν)酢酸含有]を用い、 0 分から 5分まで B液を 5〜 100% (v/v)直線グラジェントの条件で行った。
参考例 1 :4ーブロモー 5 -トロイソキノリン
強攪拌下、濃硫酸（36ml)に 4 ブロモイソキノリン（10. 0g、東京化成社製)を 10 °Cを越えない程度で加え、しばらく攪拌して完溶させた。硝酸カリウム (4. 9g、関東 化学社製)を濃硫酸（20ml)に溶解し、これを先の溶液に— 5°C以下で滴下し、この 温度を保ったままさらに 2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸 ェチル = 1： 1)で 4 ブロモイソキノリンが消失したことを確認した後、強攪拌下、反応 液を冷アンモニア水（200ml、和光純薬社製）にゆっくり注いだ。 15分攪拌した後、 酢酸ェチル (各 150ml)で 3回抽出し、合わせた有機層を水（250ml)、飽和食塩水（ 250ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後 、酢酸ェチルで再結晶することにより標記化合物（5. 9g)を濃黄色針状結晶として得 [0312] 参考例 2 : 5 アミノー 4 ブロモイソキノリン
参考例 1で取得した 4—ブロモー 5 -トロイソキノリン（ 1. Og)と塩ィ匕第一スズ 2水 和物 (4. 5g、和光純薬社製)をエタノール（30ml)に懸濁させ、これに濃塩酸（2. 3 ml)を加え、 80°Cで 30分、さらに室温で 12時間攪拌した。反応液に 2規定水酸化ナ トリウム水溶液を加え、 ρΗを 12に調整した。 目的物を酢酸ェチル（各 100ml)で 3回 抽出し、合わせ有機層を水（200ml)、飽和食塩水（200ml)で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (n キサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製することにより、標記化合物 (493mg) を黄色粉末状結晶として得た。
— NMR(CDCl ) δ (ppm) : 5. 23 (2H, br. s) , 6. 92 (1H, dd, J= l. 6, 7. 3
3
Hz) , 7. 38 (2H, m) , 8. 50 (1H, s) , 8. 98 (1H, s)
[0313] 後述の表 1 7 (表中 Exp. No.は実施例番号を示し、 Meはメチル、 Bnはべンジ ルを示す）に、実施例化合物を示す。なお、表 1の化合物は、下記の式（1— A)の構 造、表 2の化合物は、下記の式（1 B)の構造、表 3の化合物は、下記の式（1 C) の構造、表 4の化合物は、下記の式（1— D)の構造、表 5の化合物は、下記の式（1 E)の構造、表 6の化合物は、下記の式（1 F)の構造、表 7の化合物は、下記の 式（ 1 G)の構造をそれぞれ有する。
[化 47]
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0002
ン 工程 A 5 アミノー 4 ビニルイソキノリン（中間体 1 )
参考例 1で取得した 5 アミノー 4 ブロモイソキノリン（10g)、トリ（n—ブチル)ビ- ル錫（21. Oml)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (1. 04g)、 2, 6— ジ—tert—ブチルー p タレゾール（11. 3mg)のトルエン（90ml)懸濁液を、 110°C で 15時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に 10%フッ化カリウム水溶液（90 ml)を加え、 4時間攪拌した。反応混合物に酢酸ヱチル（100ml)を加え、析出物を 濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 3： 1)で 精製し、標記化合物 (7. 00g)を得た。
[0315] 工程 B
3— (4—ビュル一 5—イソキノリル）アミノー 1— (tert—ブトキシカルボ-ル）ピペリジ ン（中間体 2)
上記の工程 Aで取得した、 5 アミノー 4 ビュルイソキノリン（中間体 1 ; 20. 08g) tert ブチル 3 ォキソ 1ーピペリジンカルボキシレート（47. Olg、ァスタテック 社製）の 1, 2 ジクロロェタン（1000ml)溶液に、氷酢酸（13. 5ml)、次いで、水素 化トリ酢酸ホウ素ナトリウム（50. 00g、アルドリッチ社製)を加え、室温で 48時間攪拌 した。反応液を氷浴で冷却し、飽和重曹水（1000ml)をゆっくり加え、中和した (pH 7)。有機層を分離し、水層を酢酸ェチル（1000ml)で抽出した。合わせた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (n キサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより標記化合物 (32. 63g)を得た。
[0316] 工程 C
3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン 酸 tert ブチルエステル（中間体 3)
上記の工程 Bで取得した 3— (4—ビュル— 5—イソキノリル）アミノー 1— (tert—ブト キシカルボ-ル）ピぺリジン（中間体 2 ; 6. 50g)、カリウム tert—ブトキシド（4. 10g) のテトラヒドロフラン（92ml)懸濁液を、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に水（10 0ml)、飽和塩化アンモニゥム水溶液（50ml)、酢酸ェチル（100ml)を加え、析出物 を濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン:酢酸ェチル = 1： 2)で精 製しすることにより標記化合物 (4.45g)を得た。
MS(m/z) :354(MH + )
[0317] 工程 D
3- (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
上記の工程で取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 3;24.42g)に、 4規定 塩化水素 Z1, 4 ジォキサン溶液（320ml、国産化学社製)を加え、 50°Cで 2時間 攪拌した。反応混合物より減圧下溶媒を留去後、標記化合物を塩酸塩として得た (2 1.97g)0
— NMR(DMSO d) δ (ppm) :1.89— 2.03 (4Η, m), 2.78— 2.91 (1H,
6
m), 3.02-3.42 (6H, m), 3.53— 3.61 (1H, m), 4.48—4.55(1H, m), 7 .60(1H, d, J = 7.8Hz), 7.72(1H, d, J = 7.8Hz), 7.80(1H, t, J = 7.8Hz ), 8.36 (1H, s), 9.51 (1H, brs), 9.56 (1H, s)
MS(m/z) :254(MH + )
[0318] 実施例 1— 2:1—メチル 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） ピぺリジン
実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピぺリジン（53mg)のエタノール（1.5ml)及び 37%ホルマリン（1.5ml、和光 純薬社製)溶液に、 10%パラジウム—炭素（5mg)を加え、水素雰囲気下、 70°Cにて 8時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 9： 1)で精製することにより 標記化合物を得た（35mg)。
MS(m/z) :268(MH + )
[0319] 実施例 1— 3:1— (シクロペンチルメチル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1—3の化合物は、下記の A法、又は B法により製造できる。 (A法）実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンの塩酸塩（326mg)、炭酸カリウム（690mg、和光純薬社製）の N , N—ジメチルホルムアミド（8ml)懸濁液に、シクロペンチルメチルブロミド（490mg、 東京化成社製)を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチル で 4回抽出（各 5ml)した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 (各 10ml)し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)で精製すること により標記化合物（243mg)を得た。
(B法）実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジン（253mg)、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（185mg、東京 化成社製)の 1, 2 ジクロロェタン（8ml)溶液に、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム（3 OOmg)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタ ンで 2回抽出（各 5ml)した。合わせた有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)で精製することによ り標記化合物（289mg)を得た。
MS (m/z) : 336 (MH + )
実施例 1—4 : 1— (4—メトキシベンジル） 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピぺリジン（253mg)、 4—メトキシベンズアルデヒド（200mg、東京化成社製） の 1, 2 ジクロロェタン（8ml)溶液に、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム（300mg)を加 え、室温で 12時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで 2回抽出 (各 5ml)した。合わせた有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)で精製することにより標記化合物 (320mg)を得た。
MS (m/z) : 374 (MH + ) [0321] 実施例 1— 5 : 1 フエ-ル一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィ ル）ピぺリジン
実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピぺリジン（253mg)、ブロモベンゼン（235mg、東京化成社製）、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (46mg、アルドリッチ社製）、ビスジ（tert ブチル ) (2 ビフエ-ル）ホスフィン（60mg、ストレム社製）、及びナトリウム tert—ブトキシ ド（110mg、東京化成社製)のトルエン（5ml)懸濁液を、 80°Cで 3時間攪拌した。セ ライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)で精製することにより標記化合物（242mg)を得た。 MS (m/z) : 330 (MH + )
[0322] 実施例 1— 6 : 2— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン 1 ィル]酢酸
実施例 1—6の化合物は、下記の A法、又は B法により製造できる。
(A法）実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル)ピぺリジンの塩酸塩を用いて、実施例 2に記載した方法に準じてブロモ酢 酸 tert ブチル (東京化成社製）とアルキル化行!、、次 、で、実施例 1の工程 Dに 記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩とし て得た。
(B法）実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンの塩酸塩（326mg)、炭酸カリウム（690mg)の N, N ジメチル ホルムアミド（8ml)懸濁液に、アクリル酸 tert ブチル（305mg、東京化成社製）を 加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 4回抽出（各 5m 1)した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 (各 10ml)し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)で精製し、次いで、実施例 1のェ 程 Dに記載した方法に準じて、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩 酸塩として得た。
MS (m/z) : 312 (MH + ) [0323] 実施例 1— 7 : 3— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン 1 ィル]プロパン酸
実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピぺリジンの塩酸塩（96mg)、炭酸カリウム（228mg)の N, N—ジメチルホルム アミド（2. 7ml)懸濁液にアクリル酸 tert ブチル（174 μ 1、アルドリッチ社製）をカロ え、室温にて 40時間攪拌した。反応混合物にアセトン（10ml)を加え、不溶物を濾別 した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム—メタノール = 20 : 1)で精製し、次いで、実施例 1の工程 Dに記載した方法に準 じて保護基の脱保護化を行うことにより標記化合物を得た (51mg)。
MS (m/z) : 326 (MH + )
実施例 1— 8 : 2— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン 1 ィル]ァセトニトリル
実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル)ピぺリジンの塩酸塩を用いて、実施例 1 3の A法に記載した方法に準じて 2— プロモアセトニトリルとアルキルィ匕を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 293 (MH + )
実施例 1— 9 : 3— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン— 1—ィル]プロパン-トリル
実施例 1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル)ピぺリジンの塩酸塩を用いて、実施例 1—7に記載した方法に準じてアタリ口-ト リルとアルキルィ匕を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 307 (MH + )
[0324] 実施例 1— 10 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジンの塩酸塩 (326mg)を、 3規定水酸化ナトリウム水溶液 (4ml)とェ タノール (4ml)にカロえ、次いで、 2 ブロモエタノール（142 1、東京化成社製）、あ るいは 2 クロ口エタノール（134 1、東京化成社製)をカロえ、 40°Cで 7時間攪拌した 。クロ口ホルムで 4回抽出（各 4ml)し、水で 3回洗浄 (各 5ml)した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製することにより標記化合物 を得た（166mg)。
NMR(DMSO d) δ (ppm) :1.88— 1.95 (2Η, m), 2.28— 2.38 (2H,
6
m), 3.05-3.20 (6H, m), 3.35— 3.45 (2H, m), 3.62— 3.68 (2H, m), 3 .79-3.85 (2H, m), 4.25—4.35(1H, m), 7.43(1H, d, J = 8.1Hz), 7.6 7(1H, d, J = 8.1Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.1Hz), 8.36(1H, s), 9.53(1H, s )
MS(m/z) :298(MH + )
[0325] 実施例 1— 11:2— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジンー1ーィル ]ー1, 3 プロパンジオール
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジン（253mg)を用いて、実施例 1—4に記載した方法に準じて 2, 2 -ジメチル 1, 3 ジォキソラン 5 オン (東京化成社製）と還元アルキル化を行 い、次いで、テトラヒドロフラン（6ml)に溶解し、 3規定塩酸（2ml)を加え、 50°Cで 6時 間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和重曹水で中和した。酢酸ェチルで 3回抽 出（各 5ml)し、飽和食塩水（10ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製することにより標記化合物を得た（258mg)。 MS(m/z) :328(MH + )
[0326] 実施例 1— 12:1— (4 ヒドロキシシクロへキシル） 3— (2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン一 1 ィル）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）ピぺリジン（326mg)、 1, 4 シクロへキサンジオン モノエチレンケタール（ 200mg、東京化成社製）の 1, 2 ジクロロェタン（10ml)溶液に、水素化トリ酢酸ホ ゥ素ナトリウム（300mg)を加え、室温で 8時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製 した。次いで、 3規定塩酸（10ml)に溶解し、室温で 12時間攪拌した。減圧下で溶媒 を留去し、飽和重曹水で中和した後、酢酸ェチルで 3回抽出（各 10ml)した。合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄（20ml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライ ト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。次いで、メタノール (8ml)に溶解し、氷浴冷却 下、水素化ホウ素ナトリウム（60mg、和光純薬社製)を加え、同温度で 2時間攪拌し た。水を注意深く加えた後、酢酸ェチルで 3回抽出（各 10ml)した。合わせた有機層 を飽和食塩水で洗浄（20ml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、 減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール = 20： 1)で精製し標記化合物（195mg)を得た。
MS (m/z) : 352 (MH + )
実施例 1— 13 : 1— (2—メトキシェチル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナ レン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジンの塩酸塩を用いて、実施例 1— 3の A法に記載した方法に準じて 2—ブロモェチルメチルエーテル (東京化成社製）とアルキル化を行うことにより標記 化合物を得た。
MS (m/z) : 312 (MH + )
実施例 1— 14 : 1一（2—ビバロイルォキシェチル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジ ァザフエナレン一 1 ィル）ピぺリジン
実施例 1— 10で取得した 1一（2 ヒドロキシェチル） 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 —ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（95 mg、東京化成社製)のジクロロメタン (4ml)溶液に無水ビバリン酸（112mg、東京化 成社製)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄 (4ml)し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 30： 1)で精製することにより 標記化合物を得た（166mg)
MS (m/z) : 382 (MH + ) 実施例 1— 15 : 1— (2 ァセチルチオェチル） 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1— 10で取得した 1一（2 ヒドロキシェチル）一 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピぺリジン（149mg)、チォ酢酸（76mg、アルドリッチ 社製）、 1, 1'—ァゾビス (N, N ジメチルホルムアミド）（173mg、東京化成社製)の テトラヒドロフラン (4ml)に、氷浴冷却下、 n- (トリ）ブチルホスフィン（203mg、東京 化成社製)を加え、同温度で 1時間攪拌した。室温でさらに 12時間攪拌した後、反応 混合物をセライトで濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 30： 1)で精製することにより標記化合物を得 た。
MS (m/z) : 356 (MH + )
実施例 1— 16 : 1— (2 チォェチル） 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン一 1—ィル）ピぺリジン
実施例 1—15で取得した 1— (2—ァセチルチオェチル） - 3- (2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジン（178mg)のメタノール（2ml)溶液に、 氷浴冷却下、 1規定水酸ィ匕トリウム水溶液（lml)を加え、室温で 15時間攪拌した。反 応液を 1規定塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで 3回抽出（各 3ml)し た。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄 (8ml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)で精製することにより標記化合物を得た（108m
MS (m/z) : 314 (MH + )
実施例 1— 17 : 1—（2 アミノエチル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン一 1—ィル）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジンの塩酸塩を用いて、実施例 1— 3の A法に記載した方法に準じて N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチル（フル力社製）とアルキル化を行 い、次いで、実施例 1—1の工程 Dに記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行う ことにより標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 297 (MH + )
実施例 1— 18 : 1— (3 ァミノプロピル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナ レン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジンの塩酸塩を用いて、実施例 1— 3の A法に記載した方法に準じて N—（3—ブロモプロピル)力ルバミン酸 tert ブチル (東京化成社製）とアルキル化 を行い、次いで、実施例 1—1の工程 Dに記載した方法に準じて保護基の脱保護化 を行うことにより標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 311 (MH + )
実施例 1— 19 : 1 [3 （メチルァミノ）プロピル] 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
氷浴冷却下、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒドロ 1, 5 ジァザ フエナレン— 1—ィル)ピぺリジンの塩酸塩 (653mg)を、 3規定水酸化ナトリウム水溶 液（8ml)とエタノール（15ml)の混合溶媒に加え、次いで、 4 クロロブチルアルデヒ ド ジェチルァセタール（1. 08g ;アルファイーサ一社製）をカ卩え、同温度で 30分攪 拌した後、 50°Cでさらに 12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、クロ口ホル ム（30ml)と飽和食塩水（20ml)をカ卩え、有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで 3 回抽出（各 20ml)し、合わせた有機層を水（30ml)、飽和食塩水（30ml)の順で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)で精製した 。次いで、 5N塩酸（20ml)を加え、室温で 72時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和 (pH7. 5)し、酢酸ェチルで 3回抽出（各 30ml)し た。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残 渣をメタノール（5ml)及び塩化メチレン（10ml)に溶解し、 40%メチルァミン Zメタノ ール溶液 (8ml、東京化成社製)を加え、室温にて 1時間攪拌した。次いで、水素化 ホウ素ナトリウム (45mg)をカ卩え、室温にて 16時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 水（20ml)を加え、塩化メチレンで 2回（各 60ml)抽出した。合わせた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム：メタノール:イソプロピルアミン = 92. 0/7. 9/0. 1)で精 製することにより、標記化合物を得た (203mg)。
MS (m/z) : 325 (MH + )
実施例 1— 20 : 1, 3 ビス（ァセトァミノ）一 2— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]プロパン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて 1, 3 ビス (ァ セトァミノ)アセトン (セーラー社製）と還元アルキルィ匕を行うことにより標記化合物を得 た。
MS (m/z) :410 (MH + )
実施例 1— 21 : 2— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン— 1—ィル] 1, 3 プロパンジァミン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 1, 3 ビス（ァセトァミノ）— 2— [3— (2, 3 ジヒド 口一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]プロパン（205mg)を 濃塩酸（5ml)に溶解し、 80°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減 圧下で溶媒を留去することにより標記化合物を塩酸塩として得た（230mg)。
MS (m/z) : 326 (MH + )
実施例 1— 22 : 1— (2 ァセトアミノエチル） 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフ ェナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンの塩酸塩 (405mg)のジクロロメタン（15ml)懸 濁液に、氷浴冷却下、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（650mg)をカ卩え、 30分攪 拌した。次いで、無水酢酸（150mg)を加え、同温度で 2時間攪拌した。反応液に水 (15ml)を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後 、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール = 10： 1)で精製することにより標記化合物を得た（320mg)。
MS (m/z) : 339 (MH + ) [0331] 実施例 1— 23 : 5— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン一 1—ィル]—テトラヒドロピリミジン一 2 (1H)—オン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 2— [3— (2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン— 1—ィル）ピぺリジン— 1—ィル] 1, 3 プロパンジァミンの塩酸塩（163mg)の ピリジン (4ml)溶液に、氷浴冷却下、炭酸 4 -トロフエ-ル（210mg、アルドリッチ 社製)を加え、同温度で 1時間攪拌した。室温でさらに 12時間攪拌した後、減圧下で 溶媒を留去した。飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出（10ml)した。合わせた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム:メタノール = 20： 1)で精製することにより標記化合物を得た（188mg)。
MS (m/z) : 352 (MH + )
実施例 1— 24 : 1— [2— (2 ァセトアミノアセトァミノ）ェチル] 3— (2, 3 ジヒドロ —1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンの塩酸塩 (405mg)のジクロロメタン（15ml)懸濁 液に、氷浴冷却下、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（650mg)をカ卩え、 30分攪拌 した。次いで、 N ァセチルグリシン（235mg、和光純薬社製）、ジシクロへキシルカ ルボジイミド（360mg、和光純薬社製)を加え、室温で 12時間攪拌した。セライト濾過 後、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後 、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール = 10： 1)で精製することにより標記化合物を得た（318mg)。
MS (m/z) : 396 (MH + )
[0332] 実施例 1— 25 : 1— {2— [2 （ジメチルァミノ）ァセトアミノエチル] 3—（2, 3 ジ ヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフヱナレン— 1—ィル)ピぺリジンと 2— (ジメチルァミノ）酢酸から、実施例 1— 24 に記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 382
実施例 1— 26 : 1— (2 メタンスルホ-ルアミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 —ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン一 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 22に記載した方法に準じ て無水メタンスルホン酸と反応させることにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 375 (MH + )
実施例 1— 27 : 1— (4 アミノシクロへキシル）一3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル）ピぺリジンと N— (4—ォキソシクロへキシル）力ルバミン酸 tert—ブチル ( ァスタテック社製)を用いて、実施例 1 12に記載した方法に準じて還元的アルキル 化を行い、次いで、保護基を実施例 1—1の工程 Dに記載した方法に準じて脱保護 化することにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 351 (MH + )
実施例 1— 28 : 1— (4 ァセトアミノシクロへキシル）一3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
実施例 1— 27で取得した 1一（4一アミノシクロへキシル） - 3- (2, 3 ジヒドロー 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 22に記載した方 法に準じて無水酢酸と反応させることにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 393 (MH + )
実施例1 29 :?^—{3—[3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） ピぺリジン— 1—ィル]プロピル } N' - (2—ヒドロキシェチル）尿素
実施例 1— 18で取得した 1— (3 ァミノプロピル）— 3— (2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン（310mg)と 4 ジメチルァミノピリジン（250m g、東京化成社製)の N, N ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、氷浴冷却下、炭 酸 4 二トロフ -ル (450mg)を加え、同温度で 30分攪拌した後、室温でさらに 6 時間攪拌した。氷浴冷却下、 2 アミノエタノール（125mg、東京化成社製)を加え、 室温で 12時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 4回（各 2 Oml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 (各 40ml)し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製することにより標記化 合物を得た（208mg)。
MS (m/z) : 398 (MH + )
実施例1 30 :?^—{3—[3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） ピぺリジン— 1—ィル]プロピル }—Ν' ベンジル尿素
実施例 1— 18で取得した 1— (3 ァミノプロピル）— 3— (2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン（ 155mg)と N, N ジイソプロピルェチルアミ ン（97mg)のジクロロメタン（5ml)溶液に、氷浴冷却下、ベンジルイソシァネート（10 Omg、アルドリッチ社製)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加 え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 2 0： 1)で精製することにより標記化合物を得た（176mg)。
MS (m/z)： 444 (MH + )
実施例1 31 :?^—{2—[3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） ピぺリジン— 1—ィル]ェチル } N'— (2—ヒドロキシェチル）チォ尿素
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン（310mg)と 4 ジメチルァミノピリジン（250mg 、東京化成社製)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に、氷浴冷却下、 1, 1'—チォカル ボニルジイミダゾール（270mg、アルドリッチ社製)をカ卩え、同温度で 30分攪拌した 後、室温でさらに 12時間攪拌した。氷浴冷却下、 2 アミノエタノール（125mg、東 京化成社製)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢 酸ェチルで 3回（各 20ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 (各 4 Oml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製 することにより標記化合物を得た（83mg)。
MS (m/z) :400 (MH + )
実施例1 32 :?^—{2—[3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） ピぺリジン— 1—ィル]ェチル } N' フエ-ルチオ尿素
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン一 1 ィル）ピぺリジンとフエ-ルイソチオシァネート（アルドリッチ社製 )から、実施例 1 30に記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) :432 (MH + )
実施例1 33 :?^—{2—[3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） ピぺリジン 1 ィル]ェチル }カルノ ミン酸 2—（ジメチルァミノ）ェチル
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン（310mg)と 4ージメチルァミノピリジン（250mg 、東京化成社製)の N, N ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、氷浴冷却下、炭酸
4 -トロフエ-ル (450mg、アルドリッチ社製)を加え、同温度で 30分攪拌した後、 室温でさらに 6時間攪拌した。氷浴冷却下、 2- (ジメチルァミノ)エタノール（178mg 、東京化成社製)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え 、酢酸ェチルで 4回（各 20ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄（ 各 40ml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)で 精製することにより標記化合物を得た（208mg)。
MS (m/z) :412 (MH + )
実施例 1— 34 : 2— [3— (2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピペリ ジン 1 ィル]ェチル シクロペンチルカルバミン酸
実施例 1— 10で取得した 1一（2 ヒドロキシェチル） 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 -ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン（ 156mg)と 4 -ジメチルァミノピリジン（ 12 5mg、東京化成社製)のジクロロメタン (8ml)溶液に、氷浴冷却下、炭酸 4 -トロ フエニル（225mg、アルドリッチ社製)を加え、同温度で 30分攪拌した後、室温でさら に 6時間攪拌した。氷浴冷却下、シクロペンチルァミン (85mg、東京化成社製)をカロ え、室温で 24時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 4回（ 各 8ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 (各 20ml)し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製することにより標記 化合物を得た（102mg)。
MS (m/z) :409
[0336] 実施例 1— 35 : 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
1 カルボキサミジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）ピぺリジンから、公知の文献（例えば、 Drake Brian, Patek Marcel, Le bl Michael, Synthesis, 6, 579 (1994)など）を参考にして標記化合物を塩酸塩 として得た。
MS (m/z) : 296 (MH + )
[0337] 実施例 1— 36 : 1— {2— [3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル） ピぺリジン]ェチル }ァゼチジン— 2—オン
実施例 1—17で取得した 1一（2 アミノエチル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジ ァザフエナレン— 1—ィル）ピぺリジン（364mg)とアクリル酸 tert—ブチル（450 1 、東京化成社製）の N, N ジメチルホルムアミド（12ml)溶液に炭酸カリウム（849m g)をカ卩え、室温にて 72時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水（30ml)をカ卩え、酢 酸ェチルで 3回（各 50ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 3回（各 50ml) 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール：イソプロピルアミン = 95 :4. 9 : 0. 1)で 精製した。次いで、 4規定塩化水素 Z1, 4—ジォキサン溶液 (4ml、国産化学社製） を加え、室温にて 1. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣の塩化メチレン（12 ml)懸濁液に、ヨウ化 2 クロロー 1 メチルピリジ-ゥム（64mg、アルドリッチ社製） 及びトリェチルァミン（138 1)を加え、室温にて 48時間攪拌した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール:イソプロピル ァミン = 95 :4. 9 : 0. 1)で精製し、次いで、 4規定塩化水素 Z1, 4 ジォキサン溶液 (0. 2ml)を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、標記化合物を 塩酸塩として得た（ 15mg)。
MS (m/z) : 351 (MH + ) [0338] 実施例 1— 37 : 1 ァセチルー 3— (2, 3 ジヒドロ 1, 5 ジァザフエナレン— 1— ィル）ピぺリジン
実施例 1—1の工程 Dで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 22に記載した方法に準じてァセチルイ匕す ることにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 296 (MH + )
実施例 1 38〜ト 72
実施例 1— 38〜1— 72の化合物は、実施例 1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒ ドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1—3の A法、 又は B法、あるいは実施例 1 12に記載した方法に準じてアルキル化、又は還元ァ ルキル化することにより得た。
実施例 1 73〜1 74
実施例 1— 73〜1— 74の化合物は、実施例 1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒ ドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1—5に記載し た方法に準じて縮合することにより得た。
実施例 1 75〜1 92
実施例 1— 75〜1— 92の化合物は、実施例 1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒ ドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1—6に記載し た方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
[0339] 実施例 1— 93 :N—メチルカルバミン酸 2— [3— (2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフ ェナレン— 1—ィル）ピぺリジン— 1—ィル]ェチル
実施例 1— 10で取得した 1一（2 ヒドロキシェチル）一 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 —ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン（297mg)と 4 ジメチルァミノピリジン（25 Omg、東京化成社製）の N, N ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、氷浴冷却下、 炭酸 4 -トロフエ-ル (450mg)をカ卩え、同温度で 30分攪拌した後、室温でさらに 6時間攪拌した。氷浴冷却下、 2規定メチルアミン―テトラヒドロフラン溶液（2ml、アル ドリツチ社製)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢 酸ェチルで 4回（各 20ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 (各 4 Oml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製 することにより標記化合物を得た（201mg)。
MS (m/z) : 355 (MH + )
[0340] 実施例 1— 94〜1— 100
実施例 1— 94〜1— 100の化合物は、実施例 1— 10で取得した 1— (2—ヒドロキシ ェチノレ）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、実 施例 1 81で取得した 1— (3 ヒドロキシプロピル） 3— (2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン一 1一ィル）ピぺリジン、又は実施例 1— 87で取得した 1一（4ーヒド ロキシブチル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピベリジ ンを用いて実施例 1— 93に記載した方法に準じて活性エステル化、次 ヽでァミンと 縮合することにより得た。
実施例1 101〜1 102
実施例 1 101〜1 102の化合物は、 1一（3 ァセチルチオプロピル） 3— (2 , 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、又は 1— (4—ァセチ ルチオブチル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピベリジ ンを用いて、実施例 1— 16に記載した方法に準じて加水分解することにより得た。 実施例1 103〜1 105
実施例 1— 103〜1— 105の化合物は、実施例 1— 10で取得した 1— (2—ヒドロキ シェチル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、 又は実施例 1— 81で取得した 1— (3 ヒドロキシプロピル） - 3- (2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジァザフエナレン— 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 15に記載した方 法に準じてチォエステルイ匕することにより得た。
実施例1 106〜1 108
実施例 1— 106〜1— 108の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 10 に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
[0341] 実施例 1 109〜1 124 実施例 1— 109〜1— 124の化合物は、実施例 1— 10で取得した 1— (2 ヒドロキ シェチル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、 実施例 1 81で取得した 1一（3 ヒドロキシプロピル） 3—（2, 3 ジヒドロ 1, 5 一ジァザフエナレン一 1一ィル）ピぺリジン、又は実施例 1— 87で取得した 1一 （4ーヒ ドロキシブチル） 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピベリジ ンを用いて、実施例 1— 24に記載した方法に準じてエステルイ匕することにより得た。 実施例 1— 125〜1— 136
実施例 1— 125〜1— 136の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 17 、及び 1 29に記載した方法に準じてアルキル化、又はそれに続く尿素化により得た 実施例 1 137〜ト 141
実施例 1— 137〜1— 141の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 17 に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
実施例 1 142〜ト 151
実施例 1— 142〜1— 151の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 19 に記載した方法に準じてアルキル化、保護基の脱保護化、還元アミノ化することによ り得た。
実施例 1 152〜ト 154
実施例 1— 152〜1— 154の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1—6の A法、又は B法に記載した方法に準じてアルキルィヒすることにより得た。
実施例 1 155〜ト 186
実施例 1— 155〜1— 186の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 19 、及び実施例 1— 24に記載した方法に準じてアルキル化、保護基の脱保護化、還元 アミノ化、エステルイ匕することにより得た。
実施例 1— 187
実施例 1— 187の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒドロ —1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 12に記載した 方法に準じて還元アルキル化、還元をすることにより得た。
実施例 1— 188
実施例 1— 188の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒドロ —1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 27に記載した 方法に準じて還元アルキル化、保護基の脱保護化をすることにより得た。
実施例 1 189〜1 191
実施例 1 189〜1 191の化合物は、実施例 1 188で取得した 1— ( 3 ァセト アミノシクロブチル） 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺ リジン、又は実施例 1— 27で取得した 1— (4 アミノシクロへキシル） 3— (2, 3— ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 28に 記載した方法に準じてエステルイ匕することにより得た。
実施例 1 192〜ト 194
実施例 1— 192〜1— 194の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 12 、又は実施例 1— 27に記載した方法に準じて還元アミノ化、次いで必要に応じて保 護基の脱保護化をすることにより得た。
実施例 1— 195〜1— 214
実施例 1— 195〜1— 214の化合物は、実施例 1—17で取得した 1— (2 アミノエ チル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジン、実施 例 1— 142で取得した 1 [2—(メチルァミノ）ェチル ] 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 —ジァザフエナレン— 1—ィル）ピぺリジン、実施例 1— 18で取得した 1— (3—ァミノ プロピル）— 3— (2, 3 ジヒドロ 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル）ピぺリジン、実 施例 1—19で取得した 1 [3 （メチルァミノ）プロピル] 3—（2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジン、実施例 1— 140で取得した 1一（4 アミ ノブチル） 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、実 施例 1— 149で取得した 1 [2—（2 ヒドロキシェチル）アミノエチル ] 3— (2, 3— ジヒドロ 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル）ピぺリジン、実施例 1— 150で取得した 1— [3— (2—ヒドロキシェチル）ァミノプロピル]— 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァ ザフエナレン 1 ィル）ピぺリジン、又は実施例 1— 151で取得した 1 [4一（2 ヒ ドロキシェチル）アミノブチル]—3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 26に記載した方法に準じてスルホ-ルイ匕する ことにより得た。
実施例 1— 215
実施例 1— 215の化合物は、実施例 1— 188で取得した 1— (3—アミノシクロプチ ル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて 、実施例 1— 26に記載した方法に準じてスルホ-ルイ匕することにより得た。
実施例 1— 216
実施例 1 216の化合物は、実施例 1 12におけるカルボ-ル基の還元の代わり に、メチルァミンとの還元アミノ化を行うことにより得た。
実施例 1— 217
実施例 1— 217の化合物は、実施例 1— 28で取得した 1— (4—アミノシクロへキシ ル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて 、実施例 1— 26に記載した方法に準じてスルホ-ルイ匕することにより得た。
実施例 1— 218
実施例 1 218の化合物は、実施例 1 12におけるカルボ-ル基の還元の代わり に、ジメチルァミンとの還元アミノ化を行うことにより得た。
実施例 1— 219〜 1— 240、及び 1—243〜 1— 294
実施例 1— 219〜1— 240、及び 1— 243〜1— 294のィ匕合物は、実施例 1— 17で 取得した 1ー（2 アミノエチル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 —ィル)ピぺリジン、実施例 1— 142で取得した 1— [2— (メチルァミノ)ェチル ]—3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン、実施例 1— 18で 取得した 1— (3 ァミノプロピル）一 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル)ピぺリジン、又は実施例 1 19で取得した 1 [3 （メチルァミノ)プロピル] - 3- (2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実 施例 1— 29、又は 1— 30に記載した方法に準じて尿素化することにより得た。
[0345] 実施例 1— 241、及び 1— 242
実施例 1— 241、及び 1— 242の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— ( 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1 3の B法に記載した方法に準じて還元アルキルィ匕を行うことにより得た。 実施例 1— 295〜1— 298、及び 1— 300〜1— 305
実施例 1— 295〜1— 298、及び 1— 300〜1— 305のィ匕合物は、実施例 1— 17で 取得した 1ー（2 アミノエチル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 —ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 31、又は実施例 1— 32に記載した方法に準 じてチォ尿素化することにより得た。
実施例 1— 299
実施例 1— 299の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3—ジヒドロ - 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1—3の B法に記 載した方法に準じて還元アルキルィ匕を行うことにより得た。
実施例 1— 306〜1— 313
実施例 1 306〜 1 313の化合物は、実施例 1—17で取得した 1— (2 アミノエ チル）ー3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用い
、実施例 1— 33に記載した方法に準じて力ルバメートィ匕することにより得た。
実施例 1—314、及び 1— 315
実施例 1— 314、及び 1— 315の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— ( 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1 4に記載した方法に準じて還元アルキルィ匕することにより得た。
[0346] 実施例 1— 316、及び 1— 317
実施例 1— 316、及び 1— 317の化合物は、実施例 1—17で取得した 1— (2—アミ ノエチル） 3— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを 用いて、実施例 1— 36に記載した方法に準じて、アルキル化、保護基の脱保護化、 及びラタタム環化をすることにより得た。
実施例 1— 318
実施例 1— 318の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒドロ -1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 12、又は実施 例 1— 27に記載した方法に準じて還元アルキルィ匕することにより得た。
実施例 1— 319
実施例 1— 319の化合物は、実施例 1— 194で取得した 1— (ピペリジン— 4—ィル )-3-(2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジンを用いて、 実施例 1— 24に記載した方法に準じてエステルイ匕することにより得た。
実施例 1— 320
実施例 1— 320の化合物は、実施例 1—1の工程 Dで取得した 3— (2, 3 ジヒドロ —1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)ピぺリジンを用いて、実施例 1— 37に記載した 方法に準じてエステルイ匕することにより得た。
実施例 1— 321:6 クロ口一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
5—二トロ一 4—ビュルイソキノリン（中間体 4)
参考例 1で取得した 4 ブロモ—5 二トロイソキノリン（52g)、トリ（n—ブチル)ビ- ル錫（105g)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (4.8g)、及び 2, 6— ジ—tert—ブチルー p タレゾール（11.3mg)のトルエン（300ml)懸濁液を、 110 °Cで 3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に 10%フッ化カリウム水溶液 (4 00ml)を加え、 0.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸ヱチル（250ml)を加え、析出 物を濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン 酢酸ェチル)で精 製し、標記化合物 (24g)を得た。
一 NMR(CDCl) δ (ppm) :5.48 (1H, d, J=llHz), 5.63 (1H, d, J=17Hz
3
), 6.87(1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7.68(1H, t, J = 8. 1Hz), 7.94(1H, d , J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.64(1H, s), 9.28 (1H, s) 工程 B
5— -トロ一 4—ビュルイソキノリン N -ォキシド（中間体 5)
上記の工程 Aで取得した 5 -トロ一 4 ビュルイソキノリン（中間体 4； 23g)をジク ロロメタン (400ml)に溶解し、ついで m—クロ口過安息香酸 (43g、東京化成社製)を ゆっくり加え、 3.5時間撹拌した。氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中 和した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 後、標記化合物（27g)を得た。
工程。
1—クロ口一 5 -トロ一 4 ビュルイソキノリン（中間体 6)、 3 クロ口一 5 -トロ一 4 ビニルイソキノリン（中間体 7)
上記工程 Bで取得した 5— -トロー 4 ビュルイソキノリン N—ォキシド（中間体 5； 54.05g)をクロ口ホルム（300ml)に懸濁させ、氷冷下にてォキシ塩化リン (46.6ml 、和光純薬社製)を滴下した。滴下終了後、反応液を 60°Cに加温し、同温度にて 1 時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、撹拌しながら 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5 00ml)を加え、中和した。有機層を分離し、水層をクロ口ホルム（300ml)で抽出した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製するこ とにより、 1—クロ口一 5 -トロ一 4 ビュルイソキノリン（40.80g)と、 3 クロ口一 5 -トロ一 4 ビュルイソキノリン（0.68g)を得た。
1 クロ口体
NMR(CDCl) δ (ppm) :5.49 (1H, d, J=llHz), 5.63 (1H, d, J=17Hz
3
), 6.81 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7.77(1H, t, J = 8. 1Hz), 7.97(1H, d , J = 8.1Hz), 8.36(1H, s), 8.64(1H, d, J = 8.1Hz)
MS(m/z) :235(MH + )
3—クロ口体
NMR(CDCl) δ (ppm) :5. 10(1Η, d, J=17Hz), 5.5.47(1H, d, J=ll
3
Hz), 6.92(1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7.67(1H, t, J = 8.1Hz), 8.01(1H , d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 9.11 (1H, s) MS(m/z) :235(MH + )
工程 D
5 -ァミノ 1—クロ口一 4—ビュルイソキノリン（中間体 8)
上記の工程 Cで取得した 1—クロ口 5 二トロ一 4 ビュルイソキノリン（中間体 6； 15g)を酢酸ェチル（700ml)に溶解し、塩ィ匕第一スズニ水和物（72g)をカ卩え、 2時 間撹拌した。反応液を氷にあけた後、 5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層 を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル =3:1)で精製することにより 、標記化合物（10g)を得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :5.54 (1H, dd, J=l.5, 10.8Hz), 5.65 (1H, d
3
d, J=l.5, 17. lHz)6.92(1H, d, J = 7.8Hz), 7.41— 7.64 (2H, m), 7.7 7(1H, d, J = 8.7Hz), 7.94(1H, s)
MS(m/z) :205(MH + )
工程 E
3— (1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン一 5 ィル）アミノビペリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 9)
上記の工程 Dで取得した 5 -ァミノ 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（中間体 8； 5. 14g)、 tert ブチル 3 ォキソ 1ーピペリジンカルボキシレート（5.00g)、無 水硫酸ナトリウム（21.39g)の氷酢酸（150ml)懸濁液を、室温で 30分攪拌した後、 水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム (6.38g)を氷浴冷却下で加え、室温で 12時間攪拌 した。不溶物をセライトでろ別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチル (2 00ml)をカ卩え、氷浴冷却下、飽和重曹水をゆっくり加え、中和した (pH7)。不溶物を セライトでろ別した後、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで 2回抽出（各 100ml) し、合わせた有機層を飽和食塩水（200ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。
セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製することにより標記化合物（5.46g)を得た。 MS(m/z) :388(MH + ) [0350] 工程 F
3— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 10)
上記の工程 Eで取得した 3— (1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン一 5 ィル）アミノビ ペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 9 ; 5. 46g)のテトラヒドロフ ラン（140ml)溶液に、カリウム tert—ブトキシド（3. 16g)をカロえ、 40°Cで 2時間攪 拌した。反応液を室温まで放冷した後、トルエン（280ml)、次いで、氷浴冷却下でク ェン酸一水和物（2. 96g)のテトラヒドロフラン飽和溶液をカ卩え、中和した (pH7)。不 溶物をセライトでろ別した後、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで 2回 (各 300m 1)抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（300ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)で精製することにより標記化合物（2. 13g)を得た。
MS (m/z) : 388 (MH + )
工程 G
6 クロ口一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン
上記の 3— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピペリ ジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 10 ; 2. 12g)の 2規定塩化水 素 Z1, 4—ジォキサン溶液 (220ml)溶液を、室温で 2時間撹拌した。減圧下、溶媒 を留去することにより標記化合物を塩酸塩（1. 90g)として得た。
MS (m/z) : 288 (MH + )
[0351] 実施例 1— 322
実施例 1— 322の化合物は、実施例 1— 321に記載した方法に準じて得た。
実施例 1 323： 6 ヒドロキシ 1 (ピペリジン 3 ィル） 2, 3 ジヒドロ 1H - 1, 5—ジァザフエナレン
実施例 1— 323の化合物は、下記の A法、又は B法〖こより製造することができる。 (A法）実施例 1— 321の工程 Fで得た 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10 ; 3. 5 lg)の濃塩酸 (60ml)溶液を、 90°Cで 17時間撹拌した。反応終了後、減 圧下にて溶媒を留去し、標記化合物を塩酸塩 (2. l lg)として得た。
(B法）実施例 1— 327の工程 Aで取得した 3— (6—メトキシ— 2, 3 ジヒドロ 1, 5 —ジァザフエナレン— 1—ィル）ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（ 中間体 14 ; 192mg)を、氷浴冷却下、 25%臭化水素-酢酸（5ml、和光純薬社製） に加え、同温度で 30分攪拌した。さらに、室温で 12時間攪拌した後、減圧下で溶媒 を留去することにより標記化合物を臭化水素酸塩として得た（160mg)。
MS (m/z) : 270 (MH + )
[0352] 実施例 1— 324 : 6—メチルー 1—(ピペリジンー3—ィル）—2, 3 ジヒドロー 1H—1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (6—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 11)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)から、公知の文献（例えば、 HoUenbaugh, Dian L.ら、 Bioorg. Med. Ch em. Lett. 13, 1345 (2003)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 368 (MH + )
工程 B
6—メチル 1— (ピペリジン 3—ィノレ） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 3一（6—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレ ン一 1—ィノレ）ピぺリジン一 1 -力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 11)を用 いて、実施例 1—1の工程 D【こ記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 268 (MH + )
[0353] 実施例 1—325 : 6 ビニノレ- - 1 (ピペリジン一 3 ィル） 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (6—ビュル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 -カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 12)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)から、公知の文献（例えば、 Carreno, M. C. ； Mahugo, R. H— S. J. J. Or g. Chem. 64, 1387 (1999)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 380 (MH + )
工程 B
6 ビュル一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 3—（6 ビュル—2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 12)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 280 (MH + )
実施例 1— 326 : 6— (2 フエ-ルェチュル）— 1— (ピペリジン— 3—ィル）—2, 3— ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレン
工程 A
3— [6— (2 フエ-ルェチュル）一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィ ル]ピぺリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 13)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)を用いて、公知の文献（例えば、 Hundertmark, T. ； Littke, A. F. ； Buch wald, S. L. ； Fu, G. C. Org. Lett. 2, 1729 (2000)など）を参考にして標記ィ匕 合物を得た。
MS (m/z) :454 (MH + ) 工程 B
6- (2 フエ-ルェチュル）— 1— (ピペリジン— 3—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
上記の工程 Aで取得した 3— [6—（2 フエ-ルェチュル） 2, 3 ジヒドロー 1, 5 —ジァザフエナレン— 1—ィル]ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（ 中間体 13)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 354 (MH + )
[0355] 実施例 1— 327 : 6—メトキシ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (6—メトキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 14)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)を用いて、公知の文献（例えば、 Toracca, K. E. ； Huang, X. ； Parrish, C . A. ； Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 123, 10770 (2001)など）を参考 にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 384 (MH + )
工程 B
6—メトキシ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 3—（6—メトキシ 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 14)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 284 (MH + )
[0356] 実施例 1— 328 : 6 ァミノ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (6—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 15)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)を用いて、公知の文献（例えば、 Klapars, A. ； Huang, X. ； Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 124, 7421 (2002)など）を参考にして標記化合物を得た
MS (m/z) : 369 (MH + )
工程 B
6 アミノー 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Aで取得した 3—（6 アミノー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィル）ピぺリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 15)を用い て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。 MS (m/z) : 269 (MH + )
実施例 1— 329 : 6— (メチルァミノ）— 1— (ピペリジン— 3—ィル）—2, 3 ジヒドロ— 1H- 1, 5 ジァザフエナレン
工程 A
3— [6—(メチルァミノ） 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル]ピペリ ジン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 16)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)を用いて、公知の文献（例えば、 Buchwald, S. L. ； Zim, D. Org. Lett. 5 , 2413 (2003)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 383 (ΜΗ + )
工程 Β 6— (メチルァミノ）— 1— (ピペリジン— 3—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァ ザフエナレン
上記の工程 Aで取得した 3— [6 （メチルァミノ） -2, 3-ジヒドロ 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル]ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 1 6)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩と して得た。
MS(m/z) :283(MH + )
[0358] 実施例 1— 330:6 （ジメチルァミノ） 1—(ピペリジン 3 ィル）—2, 3 ジヒドロ
-1H-1, 5 ジァザフエナレン
工程 A
3— [6 （ジメチルァミノ） 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル]ピ ペリジン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 17)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)を用いて、公知の文献（例えば、 Buchwald, S. L. ； Zim, D. Org. Lett.5 , 2413(2003)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS(m/z) :397(ΜΗ + )
工程 Β
6— (ジメチルァミノ）一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジ ァザフエナレン
上記の工程 Αで取得した 3— [6 ジメチルァミノ 2, 3 ジヒドロ 1, 5 ジァザフ ェナレン— 1—ィル]ピぺリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 17 )から、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得 た。
MS(m/z) :297(MH + )
[0359] 実施例 1— 331:6 ァ-リノ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン
工程 A 3— (6—ァ-リノ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 -カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 18)
実施例 1— 321の工程 Fで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 10)を用いて、公知の文献（例えば、 Buchwald, S. L. ； Zim, D. Org. Lett. 5 , 2413 (2003)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z)： 445 (MH + )
工程 B
6 ァ-リノ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 3—（6 ァ-リノ 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 18)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 345 (MH + )
実施例 1— 332〜 1—650
実施例 1— 332〜1 650のィ匕合物は、実施例 1— 321で取得した 6 クロ口 1— (ピペリジン— 3—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、又は実施 例 1— 323で取得した 6 ヒドロキシ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H- 1, 5 ジァザフエナレンを用いて、実施例 1— 2〜1— 320に記載した方法に 準じて得た。
実施例 1— 651 :4 クロ口一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (4—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 19)
実施例 1 321の工程 Cで取得した 3—クロ口一 5 二トロ一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 7)を用いて、実施例 1 321の工程 D〜Fに記載した方法に準じて標記化合 物を得た。
MS (m/z) : 388 (MH + )
工程 B
クロロー 1—(ピペリジン 3ーィノレ） 2, 3ージヒドロー iH—i, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Aで取得した 3—（4 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 19)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 288 (MH + )
[0361] 実施例 1— 652
実施例 1— 652の化合物は、実施例 1— 651に記載した方法に準じて得た。
実施例 1— 653
実施例 1— 653の化合物は、実施例 1— 323の A法、又は B法に準じて得た。 実施例 1— 654〜1— 661
実施例 1— 654〜1— 661の化合物は、 3— (4 クロ口 2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステルを 用いて、実施例 1— 324〜1— 331に記載した方法に準じて得た。
実施例 1— 662
実施例 1— 662の化合物は、下記の実施例 1— 663に記載した方法に準じて得た
[0362] 実施例 1— 663 : 7 ブロモ—1— (ピペリジン— 3—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (7 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 20)、 3—（8 ブロモー 2, 3 ジヒド 口一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチル エステル（中間体 21) 実施例 1—1の工程 Cで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 3 ; 1. 06g)の N , N—ジメチルホルムアミド（9ml)溶液に、氷浴冷却下、 N—ブロモコハク酸イミド（63 4mg、東京化成社製)を加え、同温度で 30分攪拌した。さらに、室温で 5時間攪拌し た後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回（各 100ml)抽出した。合わせた有機 層を飽和食塩水で 2回（各 100ml)洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライ ト濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキ サン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、得られた固体を再結晶（ヘプタン—酢酸ェチル） することにより、各標記化合物（7 ブロモ体; 429mg、 8 ブロモ体； 3 lmg)を得た。 MS (m/z) :432 (MH + )
工程 B
7 ブロモ 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 3—（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 20 ; 215 mg)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩 として得た（162mg)。
MS (m/z) : 332 (MH + )
実施例 1—664〜 1— 672
実施例 1 664〜1 672のィ匕合物は、実施例 1— 663の工程 Aで取得した 3— (7 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方 法に準じて得た。
実施例 1— 673
実施例 1— 673の化合物は、下記の実施例 1— 674に記載した方法に準じて得た 実施例 1 674： 8 ブロモ 1 (ピペリジン 3 ィル） 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン 実施例 1 663の工程 Aで取得した 3—（8 ブロモ 2, 3 ジヒドロ 1 , 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 21 ; 29mg)を用いて、実施例 1—1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物 を塩酸塩として得た（20mg)。
MS (m/z) : 332 (MH + )
実施例 1— 675〜1— 683
実施例 1 675〜1 683のィ匕合物は、実施例 1— 663の工程 Aで取得した 3— (8 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方 法に準じて得た。
実施例 1— 684及び 1— 685
実施例 1— 684、及び 1 685の化合物は、下記の実施例 1 691の化合物を公 知のジァゾィ匕— Sandmeyer反応（例えば、 Denny, William. , et al, J. Med. C hem. , 2002, 740 ;Kulka, J. Am. Chem. Soc. , 75, 3597 (1953)など）を参 考に得た。
実施例 1—686〜 1— 690
実施例 1 686〜1 690のィ匕合物は、実施例 1— 685で取得した 3— (9 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 1 323-1 - 327に記載した方法に準じて 得た。
実施例 1— 691 : 9 ァミノ一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (9—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 22)
実施例 1— 663の工程 Aで取得した 3—（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 20)を用いて、公知の文献（例えば、 Kucznierz, R. , Dickhaut, J, Leinert, H . , Von Der Saal, W. , Synth. Commun. , 29, 1617 (1999)； Ping Chen , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1345 (2003)など）を 参考にして、ニトロ化（9位）、還元（7位の臭素原子→水素原子、 9位の-トロ基→アミ ノ基)を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 369 (MH + )
工程 B
9 アミノー 1— (ピペリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Aで取得した 3—（9 アミノー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィル）ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 22)を用い て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。 MS (m/z) : 269 (MH + )
実施例 1— 692〜1— 694
実施例 1 692〜1 694の化合物は、実施例 1 685で取得した 3—（9 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1— 329-1 - 331に記載した方法に準じて 得た。
[表 1]
Exp. No. R1 R5 R8 R7 R6 A61 Mass (MH+)
1-1 H H H H H H 254
1-2 H H H H H Me 268
1-3 H H H H H a- 1 336
1-4 H H H H H a- 2 374
Figure imgf000234_0001
1-6 H H H H H CH2C00H 312
1-7 H H H H H CH2CH2COOH 326
1-8 H H H H H C¾CN 293
1-9 H H H H H CH2CH2CN 307
1-10 H H H H H CH2CH2OH 298
1-11 H H H H H CH (CH20H) 2 328
1-12 H H H H H a- 3 352
1-13 H H II H H CH2CH20Me 312
1-14 H H H H H C¾CH20C0CMe3 382
1-15 H H H H H CH2CH2SC0Me 356
Figure imgf000234_0002
1-17 H H H H H C¾CH2N¾ 297
1-18 H H H H H CH2CH2CH2 H2 311
1-19 H H H H H CH2CH2CH2NHMe 325
1-20 H H H H H CH (CH2NHC0Me) 2 410
1-21 H H H H H CH (CH2NH2) 2 326
1-22 H H H H H C¾C¾NHC0Me 339
1-23 H H H H H a-4 352
1-24 H H H H H CH2CH2NHC0CH2NHC0Me 396
1-25 H H H H H CH2CH2NHCOCH2Me2 382
1-26 H H H H H CH2CH2NHS02Me 375
1-27 H H H H H a-5 351
1-28 H H H H H a-6 393
1-29 H H H H H CH2CH2CH2NHC0NHCH2CH20H 398
1-30 H H H H H C¾CH2CH2NHCO腿 n 444
1-31 H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2CH20H 400
1-32 H H H H H CH2C¾NHCSNHC6H5 432
1-33 H H H H H CH2CH2NHC00CH2CH2NMe2 412
1-34 H H H H H a-7 409
1-35 H H H H H a- 8 296
1-36 H H H H H a- 9 351
1-37 H H H H H COMe 296
1-38 H H H H H a - 10 308 ト 39 H H H H H a - 11 322
1-40 H H H H H a - 12 336
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
ZZSTZ0/S00Zdf/X3d S 0.Z .S0/900Z OW
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
1-492 OH H H H H a 52 418
1-493 OH H H H H - 53 423
1-494 OH H H H H a - 54 407
1-495 OH H H H H a- 55 419 -496 OH H H H H CH2CH2NHC0CH2NHC0CH2CHMe2 454 -497 OH H H H H CH2CH2MIC0CI-I2MC0C6¾ 474 -498 OH H H H H CH2CH2CH2NHC0Me 369 -499 OH H H H H CH2CH2C¾NHC0CH2Me 383 -500 OH H H H H CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me 397-501 OH H H H H CH2CH2CH2NHC0Cffle2 397-502 OH H H H H CH2CH2CH2NHCOCMe3 411-503 OH H H H H CH2CH2CH2CH2 HCOMe 383-504 OH H H H H CH2CII2CH2CH2NHCOCH2Me 397-505 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NHC0CH2CH2Me 411-506 OH H H H H CH2CH2CH2CH2fflC0CHMe2 411-507 OH H H H H CH2CH2CH2C¾NHCOCMe3 425-508 OH H H H H CH2CH2N (Me) COMe 369-509 OH H H H H CH2CH2N (Me) COC6H5 431-510 OH H H H H CH2CH2CH2N (Me) C0Me 383-511 OH H H H H CH2CH2CH2N ( e) COC6H5 445-512 OH H H H H CH2CH2CH2CH2N (Me) C0Me 397-513 OH H H H H CH2CH2N (CH2CH20H) COMe 399-514 OH H H H H CH2CH2CH2N (CH2CH2OH) COMe 413-515 OH H H H H CH2CHzN (CH2CN) COMe 394-516 OH H H H H CH2CH2CH2N (CH2CN) COMe 408-517 OH H H H H a— 56 340-518 OH H H H H a- 57 339 519 Oil H H H H a- 58 381-520 OH H H H H a- 59 443-521 OH H H H H a- 60 471-522 OH H H H H a- 61 354-523 OH H H H H a- 62 367-524 OH H H H H a- 63 353-525 OH H H H H CH2CH2NHS02C6H5 453-526 OH H H H H CH2CH2NHS02 Me2 420-527 OH H H H H CH2CH2N (Me) S02Me 405-528 OH H H H H CH2CH2N (Me) S02C6H5 467-529 OH H H H H CH2CH2N (Me) S02固 e2 434-530 OH H H H H CH2CH2N (CH2CH2OH) S02Me 421-531 OH H H H H CH2CH2C¾NHS02Me 405-532 OH H H H H CH2CH2CH2NHS02C6H5 467
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
表 1中の A61における基 a— l〜a— 144の構造を以下に示す (表 2な 、し 7にお!/、て 同様である）。
[化 48]
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
ZZSTZ0/S00Zdf/X3d 0.Z.S0/900Z OAV
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
実施例 2—1 :4— (2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ^ fVレ）ピぺリジン 工程 A
4- (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一力ルボン 酸 tert ブチルエステル（中間体 23)
実施例 1 1の工程 Aで取得した 5 アミノー 4 ビュルイソキノリン（中間体 1 )と、 t ert—ブチル 4—ォキソ一 1 ピぺリジンカルボキシレート（アルドリッチ社製）を用い て、実施例 1 1の工程 B、及び Cに記載した方法に準じて標記化合物を得た。 MS (m z):354(MH + )
工程 B 4— (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン
上記の工程 Aで取得した 4— (2, 3 ジヒドロ 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル )ピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 23)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。
NMR(DMSO d) δ (ppm) :1.85— 1.91 (2H, m), 2.03— 2. 12(2H,
6
m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.21— 3.27 (2H, m), 3.37— 3.42 (4H, m), 4 .24-4.34(1H, m), 7.45(1H, d, J = 8.1Hz), 7.66(1H, d, J = 8.1Hz), 7.78 (1H, t, J = 8. 1Hz), 8.35 (1H, s), 9.05 (1H, brs), 9.51 (1H, s) MS(m/z) :254(MH + )
実施例 2— 2〜2— 320
実施例 2— 2〜2— 320の化合物は、実施例 2—1で取得した 4— (2, 3 ジヒドロ— 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピぺリジンを用いて、実施例 1 2〜1 320に 記載した方法に準じて得た。
実施例 2— 321:6 クロ口一 1— (ピペリジン 4ーィノレ） 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 ,
5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 24)
実施例 1 321の工程 Dで取得した 5—アミノー 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 8)を用いて、実施例 1 321に記載した方法に準じて標記化合物を得た。 MS(m/z) :388(MH + )
工程 B
6 クロロー 1—(ピペリジンー4ーィノレ） 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Aで取得した 4一（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 24)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た MS (m/z) : 288 (MH + )
[0369] 実施例 2— 322
実施例 2— 322の化合物は、実施例 1— 322の化合物と同様にして得た。 実施例 2— 323
実施例 2— 323の化合物は、実施例 1— 323の化合物と同様にして得た。 実施例 2— 324〜2— 331
実施例 2— 324〜2— 331の化合物は、実施例 2— 321の工程 Aで取得した 4— (6 —クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カル ボン酸 tert ブチルエステル（中間体 24)を用いて、実施例 1 324〜1 331に 記載した方法に準じて得た。
実施例 2— 332〜2— 650
実施例 2— 332〜2— 650のィ匕合物は、実施例 2— 321で取得した 6 クロ口一 1— (ピペリジン— 4—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、又は実施 例 2— 323で取得した 6 ヒドロキシ一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H- 1, 5 ジァザフエナレンを用いて、実施例 1— 2〜1— 320に記載した方法に 準じて得た。
[0370] 実施例 2— 651 :4 クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (4 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 25)
実施例 1 321の工程 Cで取得した 3—クロ口一 5 二トロ一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 7)を用いて、実施例 1— 321の工程 D〜Fに記載した方法に準じて-トロ基の 還元、還元アルキル化、環化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 388 (MH + )
工程 B
クロロー 1—(ピペリジン 4ーィノレ） 2, 3ージヒドロー iH—i, 5 ジァザフエナ レン 上記の工程 Cで取得した 4一（4一クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィル）ピぺリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 25)を用い て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。 MS (m/z) : 288 (MH + )
実施例 2— 652
実施例 2— 652の化合物は、実施例 2— 651に記載した方法に準じて得た。
実施例 2— 653
実施例 2— 653の化合物は、実施例 1— 323の A法、又は B法に準じて得た。
実施例 2— 654〜2— 661
実施例 2— 654〜2— 661の化合物は、 4— (4 クロ口 2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステルを 用いて、実施例 1— 324〜1— 331に記載した方法に準じて得た。
実施例 2— 662
実施例 2— 662の化合物は、下記の実施例 2— 663に記載した方法に準じて得た 実施例 2— 663 : 7 ブロモ 1— (ピペリジン 4 ィル） 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (7 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 26)、 4— (8 ブロモー 2, 3 ジヒド 口一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチル エステル（中間体 27)
実施例 2—1の工程 Aで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 —ィル）ピぺリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 24)を用いて、 実施例 1 663の工程 Aに記載した方法に準じて各標記化合物を得た。
MS (m/z) :432 (MH + )
工程 B
7 ブロモ 1— (ピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 4一（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 26)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 332 (MH + )
実施例 2— 664〜2— 672
実施例 2— 664〜2— 672のィ匕合物は、実施例 2— 663の工程 Aで取得した 4— (7 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方 法に準じて得た。
実施例 2— 673
実施例 2— 673の化合物は、下記の実施例 2— 674に記載した方法に準じて得た 実施例 2— 674 : 8-ブロモ 1 (ピペリジン 4ーィノレ） 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
実施例 2— 663の工程 Aで取得した 4一（8 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 27)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸 塩として得た。
MS (m/z) : 332 (MH + )
実施例 2— 675〜2— 683
実施例 2— 675〜2— 683のィ匕合物は、実施例 2— 663の工程 Aで取得した 4— (8 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方 法に準じて得た。
実施例 2-684及び 2 -685
実施例 2— 684、及び 2— 685の化合物は、下記の実施例 2— 691の化合物を公 知のジァゾィ匕— Sandmeyer反応（例えば、 Denny, William. , et al, J. Med. C hem. , 2002, 740 ;Kulka, J. Am. Chem. Soc. , 75, 3597 (1953)など）を参 考に得た。
実施例 2— 686〜2— 690
実施例 2— 686〜2— 690のィ匕合物は、実施例 2— 685で取得した 4— (9 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 1 323-1 - 327に記載した方法に準じて 得た。
実施例 2— 691 : 9 アミノー 1— (ピペリジン一 4—ィノレ）一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (9—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 28)
実施例 2— 663の工程 Aで取得した 4一（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間 体 26)を用いて、公知の文献（例えば、 Kucznierz, R. , Dickhaut, J, Leinert, H . , Von Der Saal, W. , Synth. Commun. , 29, 1617 (1999)； Ping Chen , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1345 (2003)など）を 参考にして、ニトロ化（9位）、還元（7位の臭素原子→水素原子、 9位の-トロ基→アミ ノ基)を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 369 (MH + )
工程 B
9 アミノー 1— (ピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Aで取得した 4一（9 アミノー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィル）ピぺリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 28)を用い て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。 MS (m/z) : 269 (MH + ) 実施例 2— 692〜2— 694
実施例 2— 692〜2— 694の化合物は、実施例 2— 685で取得した 4一（9一ブロモ - 2, 3—ジヒドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1— 329-1 - 331に記載した方法に準じて 得た。
[表 2]
Exp. No. R! R6 R8 R7 R6 A61 Mass (MH+)
2-1 H H H H H H 254
2-2 H H H H H Me 268
2-3 H H H H H a- 1 336
2-4 H H H H H a - 2 374
2-5 H H H H H 330
2-6 H H H H H CH2C0OH 312
2-7 H H H H H CH2CH2C00H 326
2-8 H H . H H H CH2CN 293
2-9 H H H H H CH2CII2CN 307
2-10 H H H H H CH2CH20H 298
2-11 H H H H H CH (CH20H) 2 328
2-12 H H H H H a- 3 352
2-13 H H H H H C¾C¾0Me 312
2-14 H H H H H CH2CH20C0CMe3 382
2-15 H H H H H CH2CH2SC0Me 356
2-16 H H H H II CH2CH2SH 314
2-17 H H H H H CH2CH2NH2 297
2-18 H H H H H C¾C¾CH具 311
2-19 H H H H H C CH2CH2顧 e 325
2-20 H H H H H CH (CH2NHC0Me) 2 410
2-21 H H H H H CH (CH2NH2) 2 326
2-22 H H H H H CH2CH2NHC0Me 339
2 23 H H H H H a-4 352
2-24 H H H H H CH2C¾NHCOCH2NHCOMe 396
2-25 H H H H H CH2CH2NHC0CH2NMe2 382
2-26 H H H H H CH2C¾ HS02Me 375
2-27 H H H H H a- 5 351
2-28 H H H H H a— 6 393
2-29 H H H H H CH2CH2CH2NHC0NHCH2CH20H 398
2-30 H H H H H CH2CH2CH2 HC0NHBn 444
2-31 H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2CH2OH 400
2-32 H H H H H CH2CH2NHCSNHC6H5 432
2-33 H H H H H CH2CH2NHC00CH2CH2NMe2 412
2-34 H H H H H a- 7 409
2-35 H H H H H a-8 296
2-36 H H H H H a-9 351
2-37 H H H H H COMe 296
2-38 H H H H H a- 10 308
2-39 H H H H H a - 11 322
2-40 H H H H H a- 12 336
Figure imgf000263_0001
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-451 OH H H H H C¾CH2C¾0C0C6¾ 432-452 OH H H H H CH2CH2CH2CH20C0C6H5 446-453 OH H H H H C¾CH20C0CH20H 372-454 OH H H H II CH2C OCOC¾N¾ 371-455 OH H H H H CH2CH20CH2CH20Me 372 456 OH H H H H C¾CH20CH2CH20H 358-457 OH H H H H CH2CH2CH20CH2CH20H 372 458 OH H H H H CH2CH2CH2CH20CH2CH20H 386-459 OH H H H H C CH (CH2OH) N¾ 343-460 OH H H H H CH2CH (CH20H) NHC0Me 385-461 OH H H H H 468-462 OH H H H H CH2CH (CH2OH) NHC0NHC6H5 462-463 OH H H H H CH (CH2OH) CH2NH2 343-464 OH H H H H CH (CH20H) C¾NHC0Me 385-465 OH H H H H a- 51 468-466 OH H H H H CH (CH20H) CH2NHC0 HC6Hs 462 467 OH H H H H CH2CH (OH) CH2NH2 343-468 OH H H H H CH2CH (OH) CH2NHMe 357-469 OH H H H H CH2CH (0H) CH2NMe2 371-470 OH H H H H CH2CH2CH2CH2 H2 341-471 OH H H H H CH2 CH2CH2 Cn iH o CH2NH2 355-472 OH H H H H C¾C¾顧 e 327-473 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NHMe 355-474 OH H H H H CH2CH2CH2CH2CH2NHMe 369-475 OH H H H H CH2CH2NMe2 341-476 OH H H H H CH2CH2CH2NMe2 355-477 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NMe2 369-478 OH H H H H CH2CH2CH2CH2CH2NMe2 383-479 OH H H H H CH2CH2NHCH2CH20H 357-480 OH H H H H CH2CH2CH2NHCH2CH20H 371-481 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NHCH2CH20H 385-482 OH H H H H CH2CONH2 327-483 OH H H H H C¾C¾CON¾ 341-484 OH H H H H CH2CH2CH2C0NH2 355-485 OH H H H H CH2CH2NHC0C¾Me 369 486 OH H H H H CH2CH2NHC0CH2CH2Me 383-487 OH H H H H CH2CH2NHC0Cffle2 383-488 OH H H H H CII2CH2NHCOCMe3 397 489 OH H H H H CH2CH2NHCOCH2OH 371-490 OH H H H H CH2CH2NHC0C¾0Me 385-491 OH H H H H CH2C¾NHCOC6H5 417
Figure imgf000274_0001
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実施例 3— 1:3— (2, 3—ジヒドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン 工程 A
3- (2, 3—ジヒドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボン 酸 tert ブチルエステル（中間体 29)
実施例 1― 1の工程 Aで取得した 5 -ァミノ一 4 ビュルイソキノリン（中間体 1)と、 t ert—ブチル 3—ォキソ一 1 ピロリジンカルボキシレート（ァスタテック社製）を用い て、実施例 1 1の工程 B、及び Cに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS(m/z) :340(MH + )
工程 B
3- (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン
上記の工程 Aで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1ーィノレ )ピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 29)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。
— NMR(DMSO d) δ (ppm) :2.06— 2. 14 (2H, m), 2.23— 2.33 (2H,
6
m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.30— 3.60 (4H, m), 4.90—4.98(1H, m), 7 .34-7.41 (1H, m), 7.66— 7.82 (2H, m), 8.36— 8.39 (2H, m), 9.53( 1H, s)
MS (m/z)： 240 (MH + )
実施例 3— 2〜3— 320
実施例 3— 2〜3— 320の化合物は、実施例 3—1で取得した 3— (2, 3 ジヒドロ— 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピロリジンを用いて、実施例 1 2〜1 320に記 載した方法に準じて得た。
実施例 3— 321:6 クロ口一 1— (ピロリジン 3—ィノレ） 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）ピロリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 30)
実施例 1 321の工程 Cで取得した 5 -ァミノ 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 8)を用いて、実施例 1 321に記載した方法に準じて標記化合物を得た。 MS(m/z) :374(MH + )
工程 B 6 クロロー 1 （ピロリジン 3—ィノレ）ー 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Aで取得した 3—（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピロリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 30)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 274 (MH + )
[0377] 実施例 3— 322
実施例 3— 322の化合物は、実施例 1— 322の化合物と同様にして得た。 実施例 3 - 323
実施例 3— 323の化合物は、実施例 1— 323の化合物と同様にして得た。 実施例 3— 324〜3— 331
実施例 3— 324〜3— 331の化合物は、実施例 3— 321の工程 Aで取得した 3— (6 —クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）ピロリジン一 1—力ノレ ボン酸 tert ブチルエステル（中間体 30)を用いて、実施例 1 324〜1 331に 記載した方法に準じて得た。
実施例 3— 332〜3— 650
実施例 3— 332〜3— 650のィ匕合物は、実施例 3— 321で取得した 6 クロ口一 1— (ピロリジン— 3—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、又は実施 例 3— 323で取得した 6 ヒドロキシ一 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H- 1, 5 ジァザフエナレンを用いて、実施例 1— 2〜1— 320に記載した方法に 準じて得た。
[0378] 実施例 3— 651 :4 クロ口一 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (4—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）ピロリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 31)
実施例 1 321の工程 Cで取得した 3—クロ口一 5 二トロ一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 7)を用いて、実施例 1 321の工程 D〜Fに記載した方法に準じて標記化合 物を得た。
MS (m/z) : 374 (MH + )
工程 B
4 クロ口一 1— (ピロリジン一 3—ィノレ）一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン
上記の工程 Cで取得した 3—（4 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 31)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 274 (MH + )
実施例 3— 652
実施例 3— 652の化合物は、実施例 3— 651に記載した方法に準じて得た。
実施例 3— 653
実施例 3— 653の化合物は、実施例 1— 323の A法、又は B法に準じて得た。
実施例 3— 654〜3— 661
実施例 3— 654〜3— 661の化合物は、 3— (4 クロ口 2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン— 1—ィル）ピロリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステルを 用いて、実施例 1— 324〜1— 331に記載した方法に準じて得た。
実施例 3— 663 : 7 ブロモ 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1 —カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 33)、 3— (8 ブロモ—2, 3 ジヒドロ - 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル）ピロリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルェ ステル（中間体 34)
実施例 3—1の工程 Aで取得した 3—（2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）ピロリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 29)を用いて、 実施例 1 663の工程 Aに記載した方法に準じて各標記化合物を得た。
MS (m/z) :418 (MH + )
工程 B
7 ブロモ 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン
上記の工程 Aで取得した 3—（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 32)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 318 (MH + )
実施例 3— 664〜3— 672
実施例 3— 664〜3— 672のィ匕合物は、実施例 3— 663の工程 Aで取得した 3— (7 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カル ボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方法 に準じて得た。
実施例 3 - 673
実施例 3— 673の化合物は、下記の実施例 3— 674に記載した方法に準じて得た 実施例 3— 674 : 8 ブロモ 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5—ジァザフエナレン
実施例 3— 663の工程 Aで取得した 3—（8 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 33)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩と して得た。
MS (m/z) : 319 (MH + )
実施例 3— 675〜3— 683
実施例 3— 675〜3— 683のィ匕合物は、実施例 3— 663の工程 Aで取得した 3— (8 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カル ボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方法 に準じて得た。
実施例 3— 684及び 3— 685
実施例 3— 684及び 3— 685の化合物は、下記の実施例 3— 691の化合物を公知 のジァゾィ匕一 Sandmeyer反応（例えば、 Denny, William. , et al, J. Med. Che m. , 2002, 740 ;Kulka, J. Am. Chem. Soc. , 75, 3597 (1953)など）を参考 に得た。
実施例 3— 686〜3— 690
実施例 3— 686〜3— 690のィ匕合物は、実施例 3— 685で取得した 3— (9 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 1 323-1 - 327に記載した方法に準じて 得た。
実施例 3— 691 : 9 ァミノ一 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
3— (9—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 34)
実施例 3— 663の工程 Aで取得した 3—（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 32)を用いて、公知の文献（例えば、 Kucznierz, R. , Dickhaut, J, Leinert, H. , Von Der Saal, W. , Synth. Commun. , 29, 1617 (1999)； Ping Chen, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1345 (2003)など）を参 考にして、ニトロ化（9位）、還元（7位の臭素原子→水素原子、 9位の-トロ基→ァミノ 基)を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 355 (MH + )
工程 B
9 ァミノ一 1— (ピロリジン一 3—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン 上記の工程 Aで取得した 3—（9 アミノー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）ピロリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 34)を用 ヽ て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。 MS (m/z) : 255 (MH + )
実施例 3— 692〜3— 694
実施例 3— 692〜3— 694の化合物は、実施例 3— 685で取得した 3—（9 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1— 329-1 - 331に記載した方法に準じて 得た。
[表 3]
Exp. No. R1 R5 R8 R7 R6 A61 Mass (MH+)
3-1 H H H H H H 240
3-2 H II H H H Me 254
3-3 H H H H H a-1 322
3-4 H H H H H a- 2 360
3-5 H H H H H 316
3-6 H H H II H CH2C00H 298
3-7 H H H H H CH2CH2C00H 312
3-8 H H H H H CH2CN 279
3-9 H H H H H CH2CH2CN 293
3-10 H H H H H CH2CH2OH 284
3-11 H H H H H CH (CH20H) 2 314
3-12 H H H H H a- 3 338
3-13 H H H H H CH2CH20Me 298
3-14 H H H H H CH2CH20C0CMe3 368
3-15 H H H H H C¾C¾SC0Me 342
3-16 H H H H H CH2CH SH 300
3-17 H H H H H CH2CH2NH2 283
3-18 H H H H H CH2CH2CH2NH2 297
3-19 H H H H H C¾C CH2匪 e 311
3-20 H H H H H CH (CH2NHC0Me) 2 396
3-21 H H H H H CH (CH2N¾) 2 312
3-22 H H H H H CH2CH2NHC0Me 325
3-23 H H H H H a- 4 338
3-24 H H H H H CH2CH2NHC0CH2NHC0Me 382
3-25 H H H H H CH2CH2NHC0CH2NMe2 368
3-26 H H H H H CH2CH2NHS02Me 361
3-27 H H H H H a-5 337
3-28 H H H H H a- 6 379
3-29 H H H H H CH2CH2CH2NHC0NHCH2CH20H 384
3-30 H H H H H CH2CH2CH2NHCONHBn 430
3-31 H H H H H C¾CH2NHCSNHCH2CH20H 386
3-32 H H H H H CH2CH2NHCSNHC6H5 418
3-33 H H H H H C¾C¾ HC00CH2C¾腿 e2 398
3-34 H H H H H a- 7 395
3-35 H H H H H a-8 282
3-36 H H H H H a- 9 337
3-37 H H H H H COMe 282
3-38 H H H H H a— 10 294
3-39 H H H H H a- 11 308
3-40 H H H H H a- 12 322
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-451 OH H H H H CH2CH2CH20C0C6H5 418-452 OH H H H H CH2CH2C¾CH20C0C6 432-453 OH H H H H CH2CH2OCOC¾OH 358-454 OH H H H H CH2CH2OCOCH2NH2 357-455 OH H H H H CH2CH2OCH2CH2OMe 358-456 OH H H H H CH2CH20CH2CH20H 344-457 OH H H H H CH2CH2CH20CH2CH2OH 358-458 OH H H H H CH2CH2CH2CH20CH2CH20H 372-459 OH H H H H CH2CH (CH2OH) NH2 329 - 460 OH H H H H CH2CH (CH2OH) NHCOMe 371-461 OH H H H H a- 50 454-462 OH H H H H CH2CH (CH2OH) NHCONHCgHg 448 - 463 OH H H H H CH (CH2OH) CH2NH2 329-464 OH H H H H CH (C¾0H) CH2NHC0Me 371-465 OH H H H H a- 51 454-466 OH H H H H CH (CH20H) CH2NHC0NHC6H5 448-467 OH H H H H CH2CH (OH) CH2NH2 329-468 OH H H H H CH2CH (OH) CH2NHMe 343-469 OH H H H H CH2CH (0H) CH2NMe2 357 - 470 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NH 327-471 OH H H H H CH2CH2CH2CH2CH2NH2 341-472 OH H H H H CH2CH2匪 e 313-473 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NHMe 341-474 OH H H H H CH2CH2CH2CH2CH2NHMe 355-475 OH H H H H CH2CH2NMe2 327-476 OH H H H H CH2CH2C¾NMe2 341-477 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NMe2 355-478 OH H H H H CH2CH2CH2CH2CH2NMe2 369-479 OH H H H H CH2CH2NHCH2CH2OH 343-480 OH H H H H CH2CH2CH2NHCH2CH2OH 357-481 OH H H H H CH2CH2CH2CH2NHCH2CH20H 371-482 OH H H H H CH2C0NH2 313-483 OH H H H H CH2CH2C0NH2 327-484 OH H H H H CH2CH2CH2CONH2 341-485 OH H H H H CH2CH2NHCOCH2Me 355-486 OH H H H H CH2CH2NHCOCH2CH2Me 369-487 OH H H H H CH2C¾NHCOCHMe2 369-488 OH H H H H CH2CH2NHC0CMe3 383-489 OH H H H H CH2CH2NHC0CH20H 357-490 OH H H H H CH2CH2NHC0C¾0Me 371-491 OH H H H H CH2CH2 HC0C6H6 403
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実施例 4— 1:4— (2, 3—ジヒドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピペリ ジン 工程 A
4- (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 35)
実施例 1― 1の工程 Aで取得した 5 -ァミノ一 4 ビュルイソキノリン（中間体 1)と、 t ert—ブチル 4 ホルミル— 1 ピぺリジンカルボキシレート（フアルマコア社製）を用 いて、実施例 1—1の工程 B、及び Cに記載した方法に準じて標記化合物を得た。 MS (m/z) : 368 (MH + )
工程 B
4- (2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン
上記の工程 Aで取得した 4— (2, 3 ジヒドロ 1, 5 ジァザフエナレン— 1—ィル メチル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 35)を用いて、 実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 268 (MH + )
実施例 4 2〜4 320
実施例 4 2〜4 320の化合物は、実施例 4 1で取得した 4一（2, 3 ジヒドロー
1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジンを用いて、実施例 1— 2〜1— 3
20に記載した方法に準じて得た。
実施例 4— 321 : 6 クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1
H- 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピベリジ ン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 36)
実施例 1 321の工程 Cで取得した 5 -ァミノ 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 8)を用いて、実施例 1 1に記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) :402
工程 B
6 クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン 上記の工程 Aで取得した 4一（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン— 1—ィルメチル）ピぺリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 36 )を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩とし て得た。
MS (m/z) : 302 (MH + )
実施例 4 322
実施例 4— 322の化合物は、実施例 1— 322の化合物と同様にして得た。
実施例 4 323
実施例 4— 323の化合物は、実施例 1— 323の化合物と同様にして得た。
実施例 4 - 324~4- 331
実施例 4— 324〜4— 331の化合物は、実施例 4— 321の工程 Aで取得した 4— (6 —クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1 一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 36)を用いて、実施例 1 324〜1 331に記載した方法に準じて得た。
実施例 4— 332〜4— 650
実施例 4 332〜4 650のィ匕合物は、実施例 4— 321で取得した 6 クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、又 は実施例 4— 323で取得した 6 ヒドロキシ— 1— (ピペリジン— 4—ィルメチル）—2,
3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレンを用いて、実施例 1 2〜1 320に記 載した方法に準じて得た。
実施例 4— 651 :4 クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1 H- 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (4 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピペリジ ン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 37)
実施例 1 321の工程 Cで取得した 3—クロ口一 5 二トロ一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 7)を用いて、実施例 1 321の工程 D〜Fに記載した方法に準じて標記化合 物を得た。 MS (m/z) :402 (MH + )
工程 B
4 クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン
上記の工程 Cで取得した 4一（4 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィルメチル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 37 )を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩とし て得た。
MS (m/z) : 302 (MH + )
実施例 4 652
実施例 4— 652の化合物は、実施例 4— 651に記載した方法に準じて得た。
実施例 4 653
実施例 4— 653の化合物は、実施例 1— 323の A法、又は B法に準じて得た。
実施例 4 -654~4-661
実施例 4— 654〜4— 661の化合物は、 4— (4 クロ口 2, 3 ジヒドロ 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエス テルを用いて、実施例 1— 324〜1— 331に記載した方法に準じて得た。
実施例 4 662
実施例 4— 662の化合物は、下記の実施例 4— 663に記載した方法に準じて得た 実施例 4— 663 : 7 ブロモ—1— (ピペリジン— 4—ィル)メチル—2, 3 ジヒドロー 1 H- 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピペリ ジンー1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 38)、4— (8 ブロモー 2, 3 —ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 39)
実施例 4—1の工程 Aで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィルメチル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 35)を用 いて、実施例 1— 663の工程 Aに記載した方法に準じて各標記化合物を得た。
MS (m/z)： 446 (MH + )
工程 B
7 ブロモ 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァ ザフエナレン
上記の工程 Aで取得した 4一（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）ピぺリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（中間体 38)を用 V、て、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として得た
MS (m/z) : 346 (MH + )
実施例 4 -664~4-672
実施例 4 664〜4 672のィ匕合物は、実施例 4— 663の工程 Aで取得した 4— (7 —ブロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載した方 法に準じて得た。
実施例 4 673
実施例 4— 673の化合物は、下記の実施例 4— 674に記載した方法に準じて得た 実施例 4— 674 : 8 ブロモ—1— (ピペリジン— 4—ィルメチル）—2, 3 ジヒドロー 1 H- 1, 5—ジァザフエナレン
実施例 4 663の工程 Aで取得した 4一（8 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（ 中間体 39)を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 346 (MH + )
実施例 4— 675〜4— 683
実施例 4 675〜4 683のィ匕合物は、実施例 4— 663の工程 Aで取得した 4— (8 —ブロモー 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1 —カルボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 323〜1 331〖こ記載し た方法に準じて得た。
実施例 4— 684及び 4— 685
実施例 4 684及び 4 685の化合物は、下記の実施例 4 691の化合物を公知 のジァゾィ匕一 Sandmeyer反応（例えば、 Denny, William. , et al, J. Med. Che m. , 2002, 740 ;Kulka, J. Am. Chem. Soc. , 75, 3597 (1953)など）を参考 に得た。
実施例 4— 691 : 9 アミノー 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1 H- 1, 5—ジァザフエナレン
工程 A
4— (9—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピペリジ ン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（中間体 40)
実施例 4 663の工程 Aで取得した 4一（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァ ザフエナレン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（ 中間体 38)を用いて、公知の文献（例えば、 Kucznierz, R. , Dickhaut, J, Leiner t, H. , Von Der Saal, W. , Synth. Commun. , 29, 1617 (1999)； Ping C hen, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1345 (2003)など )を参考にして、ニトロ化（9位）、還元（7位の臭素原子→水素原子、 9位の-トロ基→ アミノ基)を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 383 (MH + )
工程 B
9 ァミノ一 1— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン
上記の工程 Aで取得した 4一（9 アミノー 2, 3 ジヒドロー 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（中間体 40) を用いて、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合物を塩酸塩として 得た。 MS (m/z) : 283 (MH + )
実施例 4 -692~4-694
実施例 4一 692〜4一 694の化合物は、実施例 4一 685で取得した 4一 （9一ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1—カル ボン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 1 329〜1 331〖こ記載した方法 に準じて得た。
[表 4]
Exp. No. R1 R5 R8 R7 R5 A61 Mass (MH+)
4-1 H H H H H H 268
4-2 H H H H H Me 282
4-3 H H H H H a - 1 350
4-4 H H H H H a-2 388
4-5 H H H H H じ6 344
4-6 H H H H H CH2C00H 326
4-7 H H H H H CH2CH2C00H 340
4-8 H H H H H C¾CN 307
4-9 H H H H H CH2CH2CN 321
4-10 H H H H H CH2CH20H 312
4-11 H H H H H CH (CH20H) 2 342
4 12 H H H H H a-3 366
4-13 H H H H H CH2CH20Me 326
4-14 H H H H H C¾CH20C0CMea 396
4-15 H H H H H CH2CH2SC0Me 370
Figure imgf000308_0001
4-17 H H H H H CH2CH2 H2 311
4-18 H H H H H C¾C¾C¾N¾ 325
4-19 H H H II H CH2CH2CH2NHMe 339
4-20 H H H H H CH (CH2NHC0Me) 2 424
4-21 H H H H H CH (C¾NH2) 2 340
4-22 H H H H H CH2CH2NHCOMe 353
4-23 H H H H H a— 4 366
4-24 H H H H H CH2CH2NHC0CH2 HC0Me 410
4-25 H H H H H C¾CH2NHC0CH2匪 e2 396
4-26 H H H H H CH2CH2NHS02Me 389
4-27 H H H H H a-5 365
4-28 H H H H H a-6 407
4-29 H H H H H C¾CH2CH2NHC0 HCH2CH20H 412
4-30 H H H H H C¾CH2C¾NHC0腿 n 458
4-31 H II H H H CH2CH2NHCSNHCH2CH20H 414
4-32 H H H H H CH2CH2NHCSNHC6H5 446
4-33 H H H H H CH2CH2 HC00CH2CH2NMe2 426
4-34 H H H H H a - 7 423
4-35 H H H H H a-8 310
4-36 H H H H H a - 9 365
4 37 H H H H H COMe 310
4-38 H H H H H a- 10 322
4-39 H H H H H a- 11 336
4-40 H H H H H a- 12 350
Figure imgf000309_0001
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Figure imgf000324_0001
実施例 5— 1:1—ァミノ一 4— (2, 3—ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1— ィル）シクロへキサン
工程 A 5— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル）ァミノ一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 41)
実施例 1 1の工程 Aで取得した、 5 -アミノー 4 ビュルイソキノリン（中間体 1)と、 1, 4—シクロへキサンジオン モノエチレンケタール (東京化成社製)を用いて、実施 例 1 1の工程 Bに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 311 (MH + )
工程 B
2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァ ザフ ナレン（中間体 42)
工程 Aで取得した 5— (1, 4—ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル）ァミノ一 4— ビュルイソキノリン（中間体 41 )を用いて、実施例 1 1の工程 Cに記載した方法に準 じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 311 (MH + )
工程。
4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中 間体 43)
工程 Bで取得した 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィ ル） 1, 5 ジァザフヱナレン（中間体 42 ; 3. 60g)の 3規定塩酸（68ml)溶液を、 1 8時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷浴冷却下、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (50ml)を注意深く加え、中和した。酢酸ェチル（100ml)で抽出した後、有機層を飽 和食塩水で 2回洗浄 (各 150ml)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過 後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン ：酢酸ェチル = 1： 2)で精製し標記化合物（2. 85g)を得た。
MS (m/z) : 267 (MH + )
工程 D
1—ベンジルァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ )シクロへキサン（中間体 44)
工程 Cで取得した 4ー（2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル） シクロへキサノン（中間体 43 ; 133mg)、ベンジルァミン（220mg、東京化成社製）、 及び氷酢酸（57 1)の 1, 2 ジクロロェタン（5ml)溶液に、水素化トリ酢酸ホウ素ナ トリウム（212mg)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を飽和重曹水（5ml)で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)で精製し、 標記化合物（155mg)を得た。
MS (m/z) : 358 (MH + )
工程 E
1—ァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへ キサン
工程 Dで取得した 1—ベンジルァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン一 1—ィル）シクロへキサン（中間体 44； 90mg)のメタノール (3ml)溶液に、 10%パラジウム炭素触媒（10mg、和光純薬社製)を加え、常圧の水素雰囲気下、室 温で 12時間攪拌した。触媒をセライトでろ別し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製し、標記化 合物（32mg)を得た。
MS (m/z) : 268 (MH + )
実施例 5— 2 : 5— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシルァミノ]ペンタン酸
実施例 5—1で取得した 1—アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン— 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1—3に記載した方法に準じて、 5 ブロモペンタン酸 tert ブチルとアルキル化、次いで、実施例 1 1の工程 Dに 記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS (m/z) : 368 (MH + )
実施例 5— 3 : 5— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシルァミノ]ペンタノール
実施例 5—1の工程 Cで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル)シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、実施例 1 12に記載した方法 に準じて、 5 ァミノ 1 ペンタノールと還元アミノ化を行うことにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 354 (MH + )
実施例 5—4 :チォ酢酸 S—{2—[4—(2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナ レン— 1—ィル）シクロへキシルァミノ]ェチル }エステル
実施例 5—1の工程 Cで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル)シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、実施例 1 12に記載した方法 に準じて、チォ酢酸 S— (2—アミノエチル)エステル (マトリックス社製）と還元アミノ 化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 370 (MH + )
実施例 5— 5 : 2— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシルァミノ]エタンチオール
実施例 5— 4で取得したチォ酢酸 S— {2— [4一（2, 3 ジヒドロー 1H— 1, 5 ジ ァザフエナレン— 1—ィル）シクロへキシルァミノ]ェチル }エステルのァセチル基を、 実施例 1— 16に記載した方法に準じて脱保護化することにより標記化合物を得た。 MS (m/z) : 328 (MH + )
実施例 5— 6 : 1— (ァセトァミノ）— 4— (2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレ ン 1ーィノレ）シクロへキサン
実施例 5—1で取得した 1—アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン— 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22に記載した方法に準じて、 無水酢酸でァセチルイ匕することにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 310 (MH + )
実施例 5— 7 : 1— (メタンスルホンァミノ）— 4— (2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
実施例 5—1で取得した 1—アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン— 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22に記載した方法に準じて、 無水メタンスルホン酸でメシルイ匕することにより標記化合物を得た。 MS (m/z) : 346 (MH + )
[0394] 実施例 5— 8 :N— {3— [4— (2, 3 ジヒドロー lH—l, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）シクロへキシルァミノ]プロピル }—N '—フエ-ル尿素
実施例 5—1の工程 Cで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル)シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、実施例 1 12に記載した方法 に準じて、 N— (3—ァミノプロピル)力ルバミン酸 tert ブチル (東京化成社製）によ り還元的アミノ化を行い、次いで、実施例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて保 護基の脱保護化を行うことにより、 1— [ (3 ァミノプロピル)ァミノ]— 4— (2, 3 ジヒ ドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを塩酸塩として得た。 続いて、実施例 1— 29に記載した方法に準じて、炭酸 4—-トロフエニル、次いで、 ァ-リンと反応させることにより標記化合物を得た。
MS (m/z)： 444 (MH + )
実施例 5— 9 :N— {3— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）シクロへキシルァミノ]プロピル }—Ν' シクロへキシル尿素
実施例 5—1の工程 Cで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル)シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、実施例 5— 3に記載した方法 に準じて Ν— (3—ァミノプロピル） N' シクロへキシル尿素により還元的アミノ化を 行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) :450 (MH + )
[0395] 実施例 5— 10 :4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シク 口へキサノーノレ
実施例 5—1の工程 Cで取得した 4 （2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43； 266mg)のメタノール (8ml)溶液に、氷 浴冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（38mg)を加え、同温度で 2時間攪拌した。氷浴 冷却下、反応液に飽和食塩水（15ml)を注意深く加え、同温度で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで戻してから、酢酸ェチルで 3回抽出（10ml)し、合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄（20ml)した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1)で精製し、標記化合物（232mg)を得た。
MS (m/z) : 269 (MH + )
実施例 5— 11〜5— 16
実施例 5— 11〜5— 16の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3— ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を 用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た。 実施例 5— 17
実施例 5— 17の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3-ジヒドロ - 1H- 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22 に記載した方法に準じてエステルイ匕することにより得た。
実施例 5— 18
実施例 5— 18の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 ジヒドロ - 1H- 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22 に記載した方法に準じてスルホ二ルイ匕することにより得た。
実施例 5— 19〜5— 32
実施例 5— 19〜5— 32の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施 例 5— 2に記載した方法に準じてアルキルィ匕する力、又は実施例 5— 1の工程 Cで取 得した 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサ ノン（中間体 43)を用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化するこ とにより得た。
実施例 5— 33〜5— 41
実施例 5— 33〜5— 41の化合物は、実施例 5— 26で取得した 2— [4— (2, 3 ジ ヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシルァミノ]エタノールを 用いて、実施例 1— 34に記載した方法に準じて活性エステル化、次いでァミンと反応 させること〖こより得た。
実施例 5—42
実施例 5— 42の化合物は、下記の実施例 5— 44で取得したチォ酢酸 S— {3— [ 4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシルァミノ ]プロピル }エステルのァセチル基を、実施例 1 16に記載した方法に準じて脱保護 化することにより得た。
実施例 5— 43〜5— 45
実施例 5—43〜5—45の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4 （2, 3— ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を 用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た。
[0397] 実施例5—46〜5—49
実施例 5—46〜5—49の化合物は、実施例 5—1で取得した 1 アミノー 4 （2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施 例 5— 2に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
実施例 5— 50〜5— 53
実施例 5— 50〜5— 53の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3— ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を 用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た。 実施例 5— 54
実施例 5— 54の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3 ジヒドロ— 1H- 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、実 施例 1 12、及び 5— 6に記載した方法に準じて、還元アミノ化、次いでァセチルイ匕 することにより得た。
実施例 5— 55及び 5— 56
実施例 5— 55及び 5— 56の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43) を用いて、実施例 1— 12、及び 1— 30に記載した方法に準じて還元アミノ化、次いで 尿素化することにより得た。
[0398] 実施例 5— 57〜5— 74
実施例 5— 57〜5— 74の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3— ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を 用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た。 実施例 5— 75〜5— 77
実施例 5— 75〜5— 77の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施 例 1 3、又は実施例 1 7に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。 実施例 5— 78〜5— 122
実施例 5— 78〜5— 122の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43) を用いて、実施例 1— 12、及び 1— 24に記載した方法に準じて還元アミノ化、次いで エステルイ匕することにより得た。
実施例 5 - 123
実施例 5— 123の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 ジヒド 口一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンと 1, 4 シクロへキサ ンジオン モノエチレンケタールを用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還 元アルキル化、保護基の脱保護化、還元を行うことにより得た。
実施例 5 - 124
実施例 5— 124の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 ジヒド 口一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）を用いて、実施例 1— 27に記載した 方法に準じて還元アルキル化、保護基の脱保護化を行うことにより得た。
実施例 5 - 125
実施例 5— 125の化合物は、実施例 5— 124で取得した 1— (4 アミノシクロへキ シル）ァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキサンを用いて、実施例 1— 22に記載した方法に準じてァセチルイ匕することにより 得た。
実施例 5— 126〜5— 146
実施例 5— 126〜5— 146の化合物は、実施例 5— 1の工程 Cで取得した 4— (2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43) を用いて、実施例 1— 12、及び 1— 22に記載した方法に準じて還元アミノ化、次いで スルホニル化することにより得た。
実施例 5— 147〜5— 167、及び 5— 170〜5— 259
実施例 5— 147〜5— 167、及び 5— 170〜5— 259のィ匕合物は、実施例 5— 57で 取得した 1— (2—アミノエチル）アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン— 1—ィル)シクロへキサン、実施例 5— 64で取得した 1— [2— (メチルァミノ )ェチル]アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シ クロへキサン、実施例 5— 58で取得した 1— (3 ァミノプロピル）アミノー 4— (2, 3- ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサン、実施例 5— 65 取得した 1— [3— (メチルァミノ）プロピル]アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5- ジァザフエナレン 1 ィル）シクロへキサン、実施例 5— 62で取得した 1一（4 アミ ノブチル）ァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シ クロへキサン、又は実施例 5— 66で取得した 1— [4— (メチルァミノ）ブチル]ァミノ— 4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用 いて、実施例 1— 29に記載した方法に準じて尿素化することにより得た。
実施例 5— 168、及び 5— 169
実施例 5— 168、及び 5— 169の化合物は、実施例 5— 1の工程 Cで取得した 4— ( 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た 実施例 5— 260〜5— 263、及び 5— 265〜5— 272
実施例 5— 260〜5— 263、及び 5— 265〜5— 272のィ匕合物は、実施例 5— 57で 取得した 1— (2—アミノエチル）アミノー 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン一 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 31に記載した方法に準じ てチォ尿素化することにより得た。
実施例 5— 264
実施例 5— 264の化合物は、実施例 5—1の工程 Cで取得した 4— (2, 3 ジヒドロ - 1H- 1, 5-ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 43)を用いて、 実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た。 実施例 5— 273〜5— 281
実施例 5— 273〜5— 281の化合物は、実施例 5— 57で取得した 1— (2 アミノエ チル）ァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキサンを用いて、 1— 33に記載した方法に準じて力ルバメートィ匕することにより得た 実施例 5— 282、及び 5— 283
実施例 5— 282、及び 5— 283の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4 - (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用い て、実施例 1—3に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
[0401] 実施例 5— 284〜5— 286
実施例 5— 284〜5— 286の化合物は、実施例 5— 57で取得した 1— (2 アミノエ チル）ァミノ一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキサンを用いて、実施例 1— 36に記載した方法に準じてアルキル化、保護基の脱 保護化、次いでラタタム環化を行うことにより得た。
実施例 5 - 287
実施例 5— 287の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 ジヒド 口一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 1—3 5に記載した方法に準じてグァ-ジンィ匕することにより得た。
実施例 5 - 288
実施例 5— 288の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 ジヒド 口一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 5— 2 に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
実施例 5— 289及び 5— 290
実施例 5— 289及び 5— 290の化合物は、実施例 5—1で取得した 1—ァミノ— 4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを用いて 、実施例 1 11に記載した方法に準じて還元アルキルィ匕することにより得た。
[0402] 実施例 5— 291 : 1 ァミノ一 4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン 1ーィノレ）シクロへキサン 工程 A
1—クロ口一 5— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィノレ）アミノー 4 ビニノレイ ソキノリン（中間体 45)
実施例 1 321の工程 Dで取得した 5—アミノー 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 8 ; 16. 38g)、 1, 4ーシクロへキサンジオン モノエチレンケタール（25. OOg )の 1, 2 ジクロロェタン（820ml)溶液に、氷酢酸（9. 07ml)、次いで、水素化トリ酢 酸ホウ素ナトリウム（33. 93g)を加え、室温で 48時間攪拌した。反応液を氷浴で冷 却し、飽和重曹水（500ml)をゆっくり加え、中和した。有機層を分離し、水層を酢酸 ェチルで 2回抽出（各 400ml)した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル =4： 1)で精製することにより標記 化合物（26. 20g)を得た。
MS (m/z) : 346 (MH + )
工程 B
6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1 , 5 ジァザフ ナレン（中間体 46)
上記の工程 Aで取得した 1—クロ口一 5— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8 ィルァミノ） 4 ビュルイソキノリン（中間体 45 ; 13. 64g)のテトラヒドロフラン（40 0ml)溶液に、カリウム tert—ブトキシド (44. 38g)をカ卩え、 40°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、トルエン（800ml)、次いで、氷浴冷却下でクェン酸 一水和物（41. 55g)のテトラヒドロフラン飽和溶液をカ卩え、中和した (pH7)。不溶物 をセライトでろ別した後、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで 2回 (各 500ml)抽 出し、合わせた有機層を飽和食塩水（500ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (n へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製することにより標記化合物（5. 05g) を得た。
MS (m/z) : 346 (MH + )
工程 C 4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）シクロへ キサノン（中間体 47)
2規定塩酸 (40ml)とテトラヒドロフラン（20ml)の混合液に、上記の工程 Bで取得し た 6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィノレ） —1, 5 ジァザフヱナレン（中間体 46 ; 5. Og)を加え、室温で 12時間攪拌した。減 圧下溶媒を留去し、残渣に 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、中和した。クロロホ ルムで 3回抽出（各 100ml)し、合わせた有機層を飽和食塩水（200ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去することにより 標記化合物を得た (4. 30g)。
MS (m/z) : 301 (MH + )
工程。
1— (4—メトキシベンジルァミノ）一 4— (6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジ ァザフヱナレン 1 ィル）シクロへキサン（中間体 48)
上記の工程 Cで取得した 4— (6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 47 ;4. 00g)と 4—メトキシベンジルァミン (東京化成社製)を用いて、実施例 5— 1の工程 Dに記載した方法に準じて標記化合 物を得た (4. 83mg) 0
MS (m/z) :422 (MH + )
工程 E
1—アミノー 4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィ ル）シクロへキサン
上記の工程 Dで取得した、 1— (4—メトキシベンジルァミノ）一 4— (6 クロ口一 2, 3 -ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサン（中間体 48； 1 05mg)の 95%トリフルォロ酢酸（lml)溶液を、室温で 3時間攪拌した。減圧下溶媒 を留去することにより、標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た（100mg)。
MS (m/z) : 302 (MH + )
実施例 5— 292
実施例 5— 292の化合物は、実施例 5— 291の化合物を参考にして得た。 実施例 5— 293 : 1 ァミノ一 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
工程 A
4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シク 口へキサノン（中間体 49)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォ キサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46 ; 3. 02g) に、濃塩酸（50ml)を加え、 70°Cで 17時間撹拌した。室温まで放冷した後、減圧下 溶媒を留去することにより標記化合物（2. 33g)を得た。
MS (m/z) : 283 (MH + )
工程 B
1—アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル）シクロへキサン
上記の工程 Aで取得した 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 5— 1の工程 D 、及び Eに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 284 (MH + )
実施例 5— 294 : 1 アミノー 4— (6—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
工程 A
6—メチルー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル）一 1, 5 ジァザフ ナレン（中間体 50)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォ キサースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46)を用いて 、公知の文献（例えば、 Hollenbaugh, Dian L.ら、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 1345 (2003)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 325
工程 B 4— (6—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキサノン（中間体 51)
上記の工程 Aで取得した 6—メチルー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォキサースピ 口 [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 50)を用いて、実施例 5 1の工程 Cに記載した方法に準じて保護基を脱保護化することにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 281 (MH + )
[0406] 工程 C
1— (ベンジルァミノ）一 4— (6—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン 1 ィル）シクロへキサン（中間体 52)
上記の工程 Bで取得した 4 （6—メチルー 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフ ェナレン 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 51)を用いて、実施例 5—1の工程 Dに 記載した方法に準じて、ベンジルァミンと還元アミノ化を行うことにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 372 (MH + )
工程。
1—アミノー 4— (6—メチノレ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）シクロへキサン
上記の工程 Cで取得した 1 （ベンジルァミノ） -4- (6—メチルー 2, 3 ジヒドロー 1H- 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）シクロへキサン（中間体 52)を用いて、実 施例 5— 1の工程 Eに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 282 (MH + )
[0407] 実施例 5— 295 : 1 アミノー 4— (6—ビュル一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
工程 A
6 ビュル一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル）一 1, 5 ジァザフ ナレン（中間体 53)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォ キサースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46)を用いて 、公知の文献（例えば、 Carreno, M. C. ； Mahugo, R. H— S. J. J. Org. Chem. 64, 1387 (1999)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 337 (MH + )
工程 B
4— (6—ビュル一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキサノン（中間体 54)
上記の工程 Aで取得した 6 ビュル— 2, 3 ジヒドロ 1— (1, 4 ジォキサ—スピ 口 [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 53)を用いて、実施例 5 1の工程 Cに記載した方法に準じて保護基を脱保護化することにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 293 (MH + )
工程 C
1— (4-メトキシベンジルァミノ）— 4— (6 ビュル— 2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジ ァザフヱナレン 1 ィル）シクロへキサン（中間体 55)
上記の工程 Bで取得した 4— (6—ビュル— 2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 54)を用いて、実施例 5— 1の工程 Dに 記載した方法に準じて、 4-メトキシベンジルァミンと還元アミノ化を行うことにより標記 化合物を得た。
MS (m/z) :414 (MH + )
工程。
1—アミノー 4— (6—メチノレ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）シクロへキサン
上記の工程 Cで取得した 1一（4-メトキシベンジルァミノ） -4- (6 ビ-ルー 2, 3 ージヒドロー 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル）シクロへキサン（中間体 55)を 用いて、実施例 5— 291の工程 Eに記載した方法に準じて標記化合物をトリフルォロ 酢酸塩として得た。
MS (m/z) : 294 (MH + ) [0409] 実施例 5— 296 : 1 アミノー 4— [6— (フエ-ルェチュル）一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル]シクロへキサン
工程 A
6— (フエ-ルェチュル）一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク 8—ィル）—1, 5 ジァザフヱナレン（中間体 56)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォ キサースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46)を用いて 、公知の文献（例えば、 Hundertmark, T. ； Littke, A. F. ； Buchwald, S. L. ； F u, G. C. Org. Lett. 2, 1729 (2000)など）を参考にして標記化合物を得た。 MS (m/z) :411 (MH + )
工程 B
4— [6— (フエ-ルェチュル）一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル]シクロへキサノン（中間体 57)
上記の工程 Aで取得した 6 （フエ-ルェチュル）一 2, 3 ジヒドロー 1一（1, 4ージ ォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 56)を用い て、実施例 5— 1の工程 Cに記載した方法に準じて保護基を脱保護化することにより 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 367 (MH + )
[0410] 工程 C
1— (4—メトキシベンジルァミノ） 4— [6— (フエ-ルェチュル） 2, 3 ジヒドロ一 1 H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル]シクロへキサン（中間体 58)
上記の工程 Bで取得した 4 [6 （フエ-ルェチュル）—2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル]シクロへキサノン（中間体 57)を用いて、実施例 5— 1の工程 Dに記載した方法に準じて、 4ーメトキシベンジルァミンと還元アミノ化を行う ことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) :488 (MH + )
工程。
1—ァミノ一 4— [6— (フエ-ルェチュル）一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィル]シクロへキサン
上記の工程 Cで取得した 1一（4ーメトキシベンジルァミノ） 4 [6 （フエ-ルェチ 二ノレ） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ]シクロへキサン（ 中間体 58)を用いて、実施例 5— 291の工程 Eに記載した方法に準じて標記化合物 をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS (m/z) : 368 (MH + )
[0411] 実施例 5— 297 : 1 アミノー 4— (6—メトキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
工程 A
6—メトキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィノレ） —1, 5—ジァザフ ナレン（中間体 59)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォ キサースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46)を用いて 、公知の文献（例えば、 Toracca, K. E. ； Huang, X. ； Parrish, C. A. ； Buchwal d, S. L. J. Am. Chem. Soc. 123, 10770 (2001)など）を参考にして標記ィ匕合 物を得た。
MS (m/z) : 341 (MH + )
工程 B
4— (6—メトキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキサノン（中間体 60)
上記の工程 Aで取得した 6—メトキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一ス ピロ [4. 5]デクー 8 ィル） 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 59)を用いて、実施例
5— 1の工程 Cに記載した方法に準じて保護基を脱保護化することにより標記化合物 を得た。
MS (m/z) : 297 (MH + )
[0412] 工程 C
1— (ベンジルァミノ）一 4— (6—メトキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1 ィル）シクロへキサン（中間体 61) 上記の工程 Bで取得した 4 （6—メトキシ 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフ ェナレン 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 60)を用いて、実施例 5— 1の工程 Dに 記載した方法に準じて、ベンジルァミンと還元アミノ化を行うことにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 388 (MH + )
工程。
1 アミノー 4一（6—メトキシー 2, 3 ジヒドロー 1H— 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）シクロへキサン
上記の工程 Cで取得した 1— (ベンジルァミノ）—4— (6—メトキシ— 2, 3 ジヒドロ - 1H- 1, 5-ジァザフエナレン一 1 ィル）シクロへキサン（中間体 61)を用いて、 実施例 5— 1の工程 Eに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 298 (MH + )
実施例 5— 298 : 1 ァミノ一 4— (6—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン 1ーィノレ）シクロへキサン
工程 A
6 ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィノレ）一 1 , 5 ジァザフ ナレン（中間体 62)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロ口 2, 3 ジヒドロ 1— (1, 4 ジォキ サースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46)を用いて、 公知の文献（例えば、 Klapars, A. ； Huang, X. ； Buchwald, S. L. J. Am. Che m. Soc. 124, 7421 (2002)など）を参考にして標記化合物を得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
工程 B
4— (6—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへ キサノン（中間体 63)
上記の工程 Aで取得した 6 アミノー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピ 口 [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 62)を用いて、実施例 5 1の工程 Cに記載した方法に準じて保護基を脱保護化することにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 282 (MH + )
[0414] 工程 C
1— (ベンジルァミノ）一 4— (6—ァミノ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン一 1—ィル）シクロへキサン（中間体 64)
上記の工程 Bで取得した 4— (6—アミノー 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィル)シクロへキサノン（中間体 63)を用いて、実施例 5— 1の工程 Dに記 載した方法に準じて、ベンジルァミンと還元アミノ化を行うことにより標記化合物を得 た。
MS (m/z) : 373 (MH + )
工程。
1—アミノー 4— (6—アミノー 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィ ル）シクロへキサン
上記の工程 Cで取得した 1— (ベンジルァミノ）—4— (6—アミノー 2, 3 ジヒドロ— 1H- 1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）シクロへキサン（中間体 64)を用いて、実 施例 5— 1の工程 Eに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 283 (MH + )
実施例 5— 299〜5— 300
実施例 5— 299〜5— 300の化合物は、下記の実施例 5— 301の化合物を参考に して得た。
[0415] 実施例 5— 301 : 1 ァミノ一 4— (6—ァ-リノ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
工程 A
6 ァ-リノ 2, 3 ジヒドロー 1一（1, 4 ジォキサースピロ [4. 5]デクー 8—ィノレ） 1, 5 ジァザフ ナレン（中間体 65)
実施例 5— 291の工程 Bで取得した 6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4ージォ キサースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 46)を用いて 、公知の文献（例えば、 Buchwald, S. L. ； Zim, D. Org. Lett. 5, 2413 (2003) など)を参考にして標記化合物を得た。
工程 B
1—アミノー 4— (6—ァ-リノ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）シクロへキサン
上記の工程 Aで取得した 6 ァ-リノ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一ス ピロ [4. 5]デクー 8 ィル） 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 65)を用いて、実施例 5— 1の工程 C〜Eに記載した方法に準じて標記化合物を得た。
MS (m/z) : 359 (MH + )
実施例 5— 302 : 5— [4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィル）シクロへキシルァミノ]ペンタン酸
実施例 5— 293で取得した 1—アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1—3に記載し た方法に準じて、 5—ブロモペンタン酸 tert ブチルとアルキル化、次いで、実施 例 1 1の工程 Dに記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより標記化 合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 384 (MH + )
実施例 5— 303 : 5— [4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィル）シクロへキシルァミノ]ペンタノール
実施例 5— 293の工程 Aで取得した 4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 1 12に記載した方法に準じて 5 ァミノ 1 ペンタノールと還元アミノ化を行うことによ り標記化合物を得た。
MS (m/z) : 370 (MH + )
実施例 5— 304 :チォ酢酸 3— {2—[4ー（6—ヒドロキシー2, 3 ジヒドロー 1H—1 , 5 ジァザフエナレン— 1—ィル）シクロへキシルァミノ]ェチル }エステル
実施例 5— 293の工程 Aで取得した 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 1 12に記載した方法に準じて、チォ酢酸 S—（2—アミノエチル)エステルと還元アミノ 化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 386 (MH + )
[0417] 実施例 5— 305 : 2— [4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1 ィル）シクロへキシルァミノ]エタンチオール
実施例 5— 304で取得したチォ酢酸 S— {2— [4一（6 ヒドロキシー 2, 3 ジヒド 口一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン 1—ィル）シクロへキシルァミノ]ェチル }エステ ルのァセチル基を、実施例 1— 16に記載した方法に準じて脱保護化することにより標 記化合物を得た。
MS (m/z)： 344 (MH + )
実施例 5— 306 : 1— (ァセトァミノ） 4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサン
実施例 5— 293で取得した 1—アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22に記載し た方法に準じて、無水酢酸でァセチルイ匕することにより得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
実施例 5— 307 : 1— (メタンスルホンァミノ）—4— (6—ヒドロキシ— 2, 3 ジヒドロ 1 H- 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサン
実施例 5— 293で取得した 1—アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22に記載し た方法に準じて、無水メタンスルホン酸でメシルイ匕することにより標記化合物を得た。 MS (m/z) : 362 (MH + )
[0418] 実施例5— 308 :?^—{3—[4ー（6—ヒドロキシー2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァ ザフエナレン— 1—ィル）シクロへキシルァミノ]プロピル }—N '—フエ-ル尿素 実施例 5— 293の工程 Aで取得した 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 1 12に記載した方法に準じて、 N— (3 ァミノプロピル)力ルバミン酸 tert ブチル（ 東京化成社製）により還元的アミノ化を行い、次いで、実施例 1—1の工程 Dに記載し た方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより、 1— [ (3—ァミノプロピル)ァミノ] —4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シ クロへキサンを塩酸塩として得た。続いて、実施例 1— 29に記載した方法に準じて、 炭酸 4 -トロフエ-ル、次いで、ァ-リンと反応させることにより標記化合物を得た
MS (m/z) :460 (MH + )
実施例 5— 309 :N— {3— [4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァ ザフエナレン— 1—ィル）シクロへキシルァミノ]プロピル }—N' シクロへキシル尿素 実施例 5— 293の工程 Aで取得した 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 -ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて N— (3—ァミノプロピル）—Ν' シクロへキシル尿素により 還元的アミノ化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) :466 (MH + )
実施例 5— 310 :4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレ ン一 1—ィル）シクロへキサノール
実施例 5— 293で取得した 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァ ザフエナレン— 1 ィル）シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 5— 10の方 法に準じてカルボ二ル基を還元することにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 285 (MH + )
実施例 5— 311〜5— 316
実施例 5— 311〜5— 316の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4— (6 ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（ 中間体 49)を用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化することによ り得た。
実施例 5 - 317
実施例 5— 317の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを 用いて、実施例 5— 6に記載した方法に準じてエステルイ匕することにより得た。
実施例 5— 318 実施例 5— 318の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを 用いて、実施例 5— 7に記載した方法に準じてスルホ二ルイ匕することにより得た。 実施例 5— 319〜5— 332
実施例 5— 319〜5— 332の化合物は、実施例 5 - 293で取得した 1 ァミノ— 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへ キサンを用いて、実施例 5— 2に記載した方法に準じてアルキルィ匕するカゝ、又は実施 例 5— 293で取得した 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1 ィル)シクロへキサノン（中間体 49)を用いて、実施例 5— 3に記載した方 法に準じて還元アミノ化することにより得た。
実施例 5— 333〜5— 341
実施例 5— 333〜5— 341の化合物は、実施例 5— 326で取得した 2— [4— (6 ヒ ドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル ァミノ]エタノールを用いて、実施例 1—34に記載した方法に準じて活性エステル化、 次いでァミンと反応させることにより得た。
実施例 5 - 342
実施例 5— 342の化合物は、下記の実施例 5— 344で取得したチォ酢酸 S— { 3 — [4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシルァミノ]プロピル }エステルのァセチル基を、実施例 1— 16に記載した 方法に準じて脱保護化することにより得た。
実施例 5— 343〜5— 345
実施例 5— 343〜5— 345の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4一（6 ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（ 中間体 49)を用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アミノ化することに より得た。
実施例 5— 346〜5— 349
実施例 5— 346〜5— 349の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1 アミノー 4 (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへ キサンを用いて、実施例 5— 2に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た
[0421] 実施例 5— 350〜 5— 35
実施例 5— 350〜5— 353のィ匕合物は、実施例 5— 293で取得した 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3—ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（ 中間体 49)を用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アミノ化することに より得た。
実施例 5— 354
実施例 5— 354の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4— (6—ヒドロキシ— 2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 49) を用いて、実施例 5— 3、及び 1— 22に記載した方法に準じて、還元アミノ化、次いで ァセチルイ匕することにより得た。
実施例 5— 355及び 5— 356
実施例 5— 355及び 5— 356の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4一（6—ヒド 口キシ一 2, 3—ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン (中間体 49)を用いて、実施例 1— 12、及び 1— 30に記載した方法に準じて還元アミ ノ化、次いで尿素化することにより得た。
実施例 5— 357〜5— 374
実施例 5— 357〜5— 374の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4一（6—ヒドロ キシ一 2, 3—ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（ 中間体 49)を用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アミノ化することに より得た。
[0422] 実施例 5— 375〜5— 377
実施例 5— 375〜5— 377の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへ キサンを用いて、実施例 1— 3、又は実施例 1—7に記載した方法に準じてアルキル 化することにより得た。
実施例 5— 378〜5— 422 実施例 5— 378〜5— 422のィ匕合物は、実施例 5— 293で取得した 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（ 中間体 49)を用いて、実施例 1— 12、及び 1— 24に記載した方法に準じて還元アミ ノ化、次いでエステルイ匕することにより得た。
実施例 5—423
実施例 5— 423の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6 ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを 用いて、実施例 1— 12に記載した方法に準じて還元アルキル化、保護基の脱保護 ィ匕、還元を行うことにより得た。
実施例 5—424
実施例 5— 424の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを 用いて、実施例 1— 27に記載した方法に準じて還元アルキル化、保護基の脱保護 化を行うことにより得た。
実施例 5—425
実施例 5— 425の化合物は、実施例 5— 424で取得した 1— (4 アミノシクロへキ シル）アミノー 4一（6 ヒドロキシー 2, 3 ジヒドロー 1H— 1, 5 ジァザフエナレン 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 22に記載した方法に準じてァセチル 化することにより得た。
実施例5—426〜5—446
実施例 5— 426〜5— 446のィ匕合物は、実施例 5— 293で取得した 4— (6 ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（ 中間体 49)を用いて、実施例 1— 12、及び 1— 22に記載した方法に準じて還元アミ ノ化、次いでスルホ二ルイ匕することにより得た。
実施例 5— 447〜5— 467、及び 5— 470〜5— 559
実施例 5— 447〜5— 467、及び 5— 470〜5— 559のィ匕合物は、実施例 5— 357 で取得した 1— (2 アミノエチル）アミノー 4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H - 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）シクロへキサン、実施例 5— 364で取得した 1 [2 （メチルァミノ）ェチル]ァミノ 4一（6 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン— 1—ィル）シクロへキサン、実施例 5— 358で取得した 1— (3 —ァミノプロピル）アミノー 4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン 1 ィル）シクロへキサン、実施例 5— 365取得した 1 [3 （メチルアミ ノ）プロピル]アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナ レン— 1—ィル）シクロへキサン、実施例 5— 362で取得した 1— (4—アミノブチル）ァ ミノ一 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル )シクロへキサン、又は実施例 5— 366で取得した 1— [4— (メチルァミノ）ブチル]アミ ノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキサンを用いて、実施例 1— 29に記載した方法に準じて尿素化することによ り得た。
実施例 5— 468及び 5— 469
実施例 5— 468、及び 5—469の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4一（6 ヒ ドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノ ン（中間体 49)を用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化すること により得た。
実施例 5— 560〜5— 563、及び 5— 565〜5— 572
実施例 5— 560〜5— 563、及び 5— 565〜5— 572のィ匕合物は、実施例 5— 357 で取得した 1— (2 アミノエチル）アミノー 4— (6 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H - 1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 31に記 載した方法に準じてチォ尿素化することにより得た。
実施例 5— 564
実施例 5— 564の化合物は、実施例 5— 293で取得した 4— (6 ヒドロキシ— 2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサノン（中間体 49) を用いて、実施例 5— 3に記載した方法に準じて還元アミノ化することにより得た。 実施例 5— 573〜5— 581
実施例 5— 573〜5— 581の化合物は、実施例 5— 357で取得した 1— (2 ァミノ ェチル）アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィル)シクロへキサンを用いて、 1― 33に記載した方法に準じて力ルバメートィ匕 することにより得た。
実施例 5— 582、及び 5— 583
実施例 5— 582、及び 5— 583の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シク 口へキサンを用いて、実施例 1—3に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより 得た。
[0425] 実施例5— 584〜5— 586
実施例 5— 584〜5— 586の化合物は、実施例 5— 357で取得した 1— (2—ァミノ ェチル）アミノー 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン - 1—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 1— 36に記載した方法に準じてアルキ ル化、保護基の脱保護化、次いでラタタム環化を行うことにより得た。
実施例 5 - 587
実施例 5— 587の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを 用いて、実施例 1— 35に記載した方法に準じてグァ-ジンィ匕することにより得た。 実施例 5— 588
実施例 5— 588の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロ キシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンを 用いて、実施例 1—3に記載した方法に準じてアルキルィ匕することにより得た。
実施例 5— 589及び 5— 59
実施例 5— 589、及び 5— 590の化合物は、実施例 5— 293で取得した 1—ァミノ— 4— (6—ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シク 口へキサンを用いて、実施例 1 11に記載した方法に準じて還元アルキルィ匕するこ とにより得た。
[0426] 実施例 5— 591 : 1 ァミノ一 4— (6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン 1ーィノレ）シクロへキサン
実施例 1 321の工程 Cで取得した 3—クロ口一 5 二トロ一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 7)を用いて、実施例 5— 291と同様に-トロ基の還元、 1, 4 シクロへキサン ジオン モノエチレンケタールとの還元アルキル化、環化を行うことにより 4 クロロー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァ ザフエナレンを得、さらに保護基の脱保護化、 4—メトキシベンジルァミンとの還元アミ ノ化、脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 302 (MH + )
実施例 5— 592
実施例 5— 592の化合物は、実施例 5— 591の化合物を参考にして得た。
実施例 5— 593〜5— 601
実施例 5— 593〜5— 601の化合物は、 4 クロ口 2, 3 ジヒドロ 1— (1, 4— ジォキサースピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレンを用いて、実施例 5— 293〜5— 301に記載した方法に準じて得た。
実施例 5— 602
実施例 5— 602の化合物は、下記の実施例 5— 603の化合物を参考にして得た。 実施例 5— 603 : 1 アミノー 4— (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン
実施例 5—1の工程 Bで取得した 2, 3 ジヒドロ 1— (1, 4 ジォキサ―スピロ [4. 5]デクー 8—ィル）ー1, 5 ジァザフエナレン（中間体 42)を用いて、実施例 1 663 に記載した方法に準じてブロモ化することにより 7—プロモー 2, 3 ジヒドロー 1一（1 , 4 ジォキサ―スピロ [4. 5]デク— 8—ィル）—1, 5 ジァザフエナレンを得、次い で、実施例 5— 291に記載した方法に準じて保護基の脱保護化、 4—メトキシベンジ ルァミンによる還元アミノ化、さらにトリフルォロ酢酸を用 、た脱ベンジル化により標記 化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS (m/z) : 346 (MH + )
実施例 5— 604〜5— 61
実施例 5— 604〜5— 612の化合物は、実施例 5— 603で取得した 7 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフ ェナレンを用いて、実施例 5— 293〜5— 301の化合物と同様にして得た。 実施例 5— 613
実施例 5— 613の化合物は、下記の実施例 5— 614の化合物を参考にして得た。 実施例 5— 614
実施例 5— 614の化合物は、実施例 5—1の工程 Bで取得した 2, 3 ジヒドロ 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 4 2)を用いて、実施例 1 663に記載した方法に準じてブロモ化することにより 8 プロ モ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5— ジァザフエナレンを得、次いで、実施例 5— 603の化合物と同様の工程を経て得た。 実施例 5— 615〜5— 623
実施例 5— 615〜5— 623のィ匕合物は、実施例 5— 614で取得した 8 -ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフ ェナレンを用いて、実施例 5— 293〜5— 301の化合物と同様にして得た。
実施例 5— 624
実施例 5— 624の化合物は、下記の実施例 5— 625の化合物を参考にして得た。 実施例 5— 625
実施例 5— 625の化合物は、下記の実施例 5— 631で取得した 9 ァミノ 2, 3— ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフエナ レンを用いて、実施例 1 685の化合物を参考に公知のジァゾ化 ブロモ化を行うこ とにより 9ーブロモー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8— ィル） 1, 5 ジァザフエナレンを得、次いで実施例 5— 603の化合物と同様の工程 を経て得た。
実施例 5— 626〜5— 630
実施例 5— 626〜5— 630のィ匕合物は、実施例 5— 625で取得した 9ーブロモー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフ ェナレンを用いて、実施例 5— 293〜5— 297
の化合物と同様にして得た。
実施例 5— 631
実施例 5— 631の化合物は、実施例 5— 603で取得した 7 ブロモー 2, 3 ジヒド 口一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフエナレン を用いて、実施例 1— 691と同様に-トロ化（9位)、還元（7位の臭素原子→水素原 子、 9位の-トロ基→ァミノ基）を行うことにより 9 アミノー 2, 3 ジヒドロー 1一（1, 4 —ジォキサ—スピロ [4. 5]デク— 8—ィル）—1, 5 ジァザフエナレンを得、次いで、 実施例 5—1に記載した方法に準じて、保護基の脱保護化、ベンジルァミンとの還元 アミノ化、脱ベンジル化を行うことにより得た。
実施例 5— 632〜5— 634
実施例 5— 632〜5— 634の化合物は、実施例 5— 625で取得した 9ーブロモー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル） 1, 5 ジァザフ ェナレンを用いて、実施例 5— 299〜5— 301の化合物と同様にして得た。
[表 5]
Exp. No. R1 R5 R8 R7 R6 A6 A61 Mass (MH+)
5-1 H H H H H H H 268
5-2 H H H H H H C¾C C¾C¾C00H 368
5-3 H H H H H H C¾CH2C¾C¾C¾0H 354
5-4 H H H H H H C¾CH2SC0Me 370
5-5 H H H H H H C¾C¾SH 328
5-6 H H H H H H COMe 310
5-7 H H H H H H S02Me 346
5-8 II H H H H H CH2CH2CH2NHCONHC6H5 444
5-9 H H H H H H a- 91 450
5-11 II H H H H H Me 282
5-12 H H H H H H a-121 322
5-13 H H H H H H a-122 307
5-14 H H H H H H Bn 358
5-15 H H H H H H a-2 388
5-16 H H H H H Me Me 296
5-17 H H H H H H coc6¾ 372
5 18 H H H H H H ^02C6H5 408
5-19 H H H H H H CH2COOH 326
5-20 H II H H H H CH2C¾C00H 340
5-21 H H H H H H C¾CH2CH2C00H 354
5-22 H H H H H H CH2CN 307
5 23 H H H H H H C¾CH2CN 321
5-24 H H H H H H CH2CH2C¾CN 335
5-25 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CN 349
5-26 H H H H H H CH2C¾0H 312
5-27 H H H H H H CH2CH (Me) 0H 326
5-28 H H H H H H CH (Me) C¾0H 326
5-29 II H H H H H C C¾CH20H 326
5-30 H H H H H H CH2CH (0H) CH20H 342
5-31 H H H H H H C¾CH (Me) C¾0]I 340
5-32 H H H H H H CH2 CH2 CH2CH2 OH 340
5-33 H H H H H H CH2CH20C0NHMe 369
5-34 H H H H H H a- 7 423
5-35 H H H H H H C¾CH20C0NHC6H5 431
5-36 H H H H H H C¾C¾C¾0C0匪 e 383
5 37 H II H H H H a-48 437
5-38 H H H H H H CH2CH2C¾0C0NHC6H5 445
5-39 H H H H H H C¾C¾C¾CH20C0画 e 397
5-40 H H H H H H a- 49 451
5-41 H H II H H H CH2CH2C¾CH20C0NHC6H5 459
5-42 H H H H H H CH2CH2CH2SH 342
5-43 H H H H H H C¾C¾SC0C6Hs 432
5-44 H H H H H H CH2CH2C¾SCOMe 384
Figure imgf000355_0001
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実施例 6— 1 : 1 ァミノ一 4— [ (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル）メチル]シクロへキサン
工程 A
1, 4 ジォキサ-スピロ [4. 5]デクー 8 カルバルデヒド
市販の 4ーォキソーシクロへキサンカルボン酸 ェチルエステル (東京化成社製）か ら、公知の文献（Ferrino, S. A. ； Maldonado, L. A. Synth. Commun. 14, 92 5 (1984) )に従って得た。
工程 B
5— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィルメチル）ァミノ一 4 ビュルイソキノ リン（中間体 66)
実施例 1 1の工程 Aで取得した、 5 -アミノー 4 ビュルイソキノリン（中間体 1)と、 上記の工程 Aで取得した 1, 4 ジォキサ-スピロ [4. 5]デクー 8 カルバルデヒドを 用いて、実施例 1—1の工程 Bに記載した方法に準じて還元アルキルィ匕を行うことに より標記化合物を得た。
MS (m/z) : 325 (MH + )
工程。
2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5— ジァザフ ナレン（中間体 67)
上記の工程 Bで取得した 5—（1, 4 ジォキサースピロ [4. 5]デクー 8 ィルメチル) アミノー 4 ビュルイソキノリン（中間体 66)を用いて、実施例 1 1の工程 Cに記載し た方法に準じて環化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 325 (MH + )
工程 D
4- [ (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル]シクロへキ サノン（中間体 68)
上記の工程 Cで取得した 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク —8—ィル)メチル—1, 5 ジァザフエナレン（中間体 67)を用いて、実施例 5—1の 工程 Cに記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより標記化合物を得 た。
MS (m/z) : 281 (MH + )
工程 E
1—ベンジルァミノ一 4— [ (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィ ル)メチル]シクロへキサン（中間体 69)
上記の工程 Dで取得した 4 [ (2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレン 1 —ィル)メチル]シクロへキサノン（中間体 68)とベンジルァミンを用いて、実施例 5— 1 の工程 Dに記載した方法に準じて還元アミノ化を行うことにより標記化合物を得た。 MS (m/z) : 372 (MH + )
工程 F
1—ァミノ一 4— [ (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル] シクロへキサン
上記の工程 Eで取得した 1—ベンジルァミノ一 4— [ (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5- ジァザフエナレン 1 ィル)メチル]シクロへキサン（中間体 69)を用いて、実施例 5 1の工程 Eに記載した方法に準じて脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物を得 [0432] 実施例 6— 2〜6— 290
実施例 6— 2〜6— 290の化合物は、実施例 6— 1の工程 Dで取得した 4 [ (2, 3 -ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル]シクロへキサノン（中間 体 68)、又は実施例 6—1で取得した 1—ァミノ一 4— [ (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 -ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル]シクロへキサンを用いて、実施例 5— 2〜5— 320に記載した方法に準じて得た。
実施例 6— 291 : 1 アミノー 4— [ (6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル）メチル]シクロへキサン
工程 A
1—クロ口一 5— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—イノレメチノレ）アミノー 4 ビ ニルイソキノリン（中間体 70)
実施例 1 321の工程 Dで取得した 5—アミノー 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 8)と、 1, 4 ジォキサ-スピロ [4. 5]デクー 8 カルバルデヒドを用いて、実施 例 5— 291の工程 Aに記載した方法に準じて還元アルキルィ匕を行うことにより標記化 合物を得た。
MS (m/z) : 359 (MH + )
工程 B
6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチ ル— 1, 5 ジァザフ ナレン（中間体 71)
上記の工程 Aで取得した 1—クロ口一 5— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8 —ィルメチル）ァミノ 4 ビュルイソキノリン（中間体 70)を用いて、実施例 5— 291 の工程 Bに記載した方法に準じて環化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 359 (MH + )
[0433] 工程 C
4— [ (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル ]シクロへキサノン（中間体 72)
上記の工程 Bで取得した 6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピ 口 [4. 5]デク— 8—ィル)メチル—1, 5 ジァザフエナレン（中間体 71)を用いて、実 施例 5— 291の工程 Cに記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより標 記化合物を得た。
MS (m/z) : 315 (MH + )
工程。
1一（4ーメトキシペンジノレアミノ）一 4一 [ (6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1H— 1, 5— ジァザフヱナレン 1 ィル)メチル]シクロへキサン（中間体 73)
上記の工程 Cで取得した 4— [ (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン一 1—ィル)メチル]シクロへキサノン（中間体 72)と、 4 メトキシベンジルアミ ンを用いて、実施例 5— 1の工程 Dに記載した方法に準じて還元アミノ化を行うことに より標記化合物を得た。
MS (m/z) :436 (MH + )
工程 E
1—アミノー 4— [ (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）メチル]シクロへキサン
上記の工程 Dで取得した 1一（4ーメトキシベンジルァミノ）ー4 [ (6 クロロー 2, 3 -ジヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル]シクロへキサン（中間 体 73)を用いて、実施例 5— 291の工程 Eに記載した方法に準じて脱べンジルイ匕を 行うことにより標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS (m/z) : 316 (MH + )
実施例 6— 292
実施例 6— 292の化合物は、実施例 6— 291の化合物を参考にして得た。
実施例 6— 293
実施例 6— 293の化合物は、実施例 5— 293の化合物と同様にして得た。
実施例 6 - 294~6 - 301
実施例 6— 294〜6— 301の化合物は、実施例 6— 291の工程 Bで取得した 6 ク ロロ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル一 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 71)を用いて、実施例 5— 294〜5— 301に記載し た方法に準じて得た。 実施例 6 - 302~6 - 590
実施例 6— 302〜6— 590の化合物は、実施例 6— 291の工程 Cで取得した 4— [ (
6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル]シクロ へキサノン（中間体 72)、又は実施例 6— 291で取得した 1—ァミノ— 4— [ (6 クロ口 - 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル)メチル]シクロへキサン を用いて、実施例 5— 302〜5— 590の化合物と同様にして得た。
実施例 6— 591 : 1 ァミノ一 4— [ (4 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル）メチル]シクロへキサン
5 -ァミノ 3 クロ口一 4 ビュルイソキノリンを用 、て、実施例 5— 291に記載した 方法に準じて還元アルキル化、環化を行うことにより 4 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1 (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジァザフエナレンを 得、次いで、保護基の脱保護化、 4—メトキシベンジルァミンによる還元アミノ化、脱 ベンジルイ匕を行うことにより標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS (m/z) : 316 (MH + )
実施例 6— 592
実施例 6— 592の化合物は、実施例 6— 591の化合物を参考にして得た。
実施例 6— 593〜6— 601
実施例 6— 593〜6— 601の化合物は、実施例 6— 591で取得した 4 クロロー 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジ ァザフエナレンを用いて、実施例 5— 593〜5— 601に記載した方法に準じて得た。 実施例 6— 602
実施例 6 - 602の化合物は、下記の実施例 6 - 603の化合物を参考にして得た。 実施例 6— 603 : 1 ァミノ一 4— [ (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル）メチル]シクロへキサン
工程 A
7 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メ チルー 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 74)
実施例 6—1の工程 Cで取得した 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4 ジォキサースピロ [4 . 5]デク— 8—ィル)メチル—1, 5 ジァザフエナレン（中間体 67)を用いて、実施例 1— 663の工程 Aに記載した方法に準じてブロモ化を行うことにより標記化合物を得 た。
MS (m/z) :403 (MH + )
工程 B
1—アミノー 4— [ (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）メチル]シクロへキサン
上記の工程 Aで取得した 7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1一（1, 4ージォキサースピ 口 [4. 5]デク— 8—ィル)メチル—1, 5 ジァザフエナレン（中間体 74)を用いて、実 施例 5— 291に記載した方法に準じて保護基の脱保護化、 4—メトキシベンジルアミ ンとの還元アミノ化、脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物をトリフルォロ酢酸塩と して得た。
MS (m/z) : 360 (MH + )
実施例 6— 604〜6— 612
実施例 6— 604〜6 -612の化合物は、実施例 6— 603の工程 Aで取得した 7 ブ ロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル一 1, 5 ジァザフヱナレン（中間体 74)を用いて、実施例 5— 293〜5— 301の化合物 と同様にして得た。
実施例 6— 61
実施例 6 - 613の化合物は、下記の実施例 6 - 614の化合物を参考にして得た。 実施例 6— 614 : 1 ァミノ一 4— [ (8 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン一 1—ィル）メチル]シクロへキサン
工程 A
8 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メ チル— 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 75)
実施例 6—1の工程 Cで取得した 2, 3 ジヒドロー 1ー（1, 4 ジォキサースピロ [4 . 5]デク— 8—ィル)メチル—1, 5 ジァザフエナレン（中間体 67)を用いて、実施例 1— 663の工程 Aに記載した方法に準じてブロモ化を行うことにより標記化合物を得 た。
MS (m/z) :403 (MH + )
工程 B
1—アミノー 4— [ (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）メチル]シクロへキサン
上記の工程 Aで取得した 8 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1一（1, 4ージォキサースピ 口 [4. 5]デク— 8—ィル)メチル—1, 5 ジァザフエナレン（中間体 75)を用いて、実 施例 5— 291に記載した方法に準じて保護基の脱保護化、 4—メトキシベンジルアミ ンとの還元アミノ化、脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物をトリフルォロ酢酸塩と して得た。
MS (m/z) : 360 (MH + )
実施例 6— 615〜6— 623
実施例 6— 615〜6— 623の化合物は、実施例 6— 614の工程 Aで取得した 8 ブ ロモ一 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル一 1, 5 ジァザフエナレン（中間体 75)を用いて、実施例 5— 615〜5— 623のィ匕合物 と同様にして得た。
実施例 6— 624
実施例 6— 624の化合物は、下記の実施例 6— 625の化合物を参考にして得た。 実施例 6— 625
実施例 6— 625の化合物は、下記の実施例 6— 631で取得した 9 ァミノ 2, 3— ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジァザ フエナレンを用 V、て、実施例 1 685の化合物を参考に公知のジァゾ化 ブロモ化 を行うことにより 9 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デ クー 8 ィル)メチルー 1, 5 ジァザフエナレンを得、次いで実施例 5— 603の化合 物と同様の工程を経て得た。
実施例 6 -626~6 -630
実施例 6— 626〜6— 630の化合物は、実施例 6— 625で取得した 9 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジ ァザフエナレンを用いて、実施例 5— 293-5- 297の化合物と同様にして得た。 実施例 6— 631
実施例 6— 631の化合物は、実施例 6— 603の工程 Aで取得した 7 ブロモー 2, 3 —ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジァ ザフエナレン（中間体 74)を用いて、実施例 1— 691と同様に-トロ化（9位）、還元（7 位の臭素原子→水素原子、 9位の-トロ基→ァミノ基)を行うことにより 9 ァミノ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジ ァザフエナレンを得、次いで、実施例 6—1に記載した方法に準じて、保護基の脱保 護化、ベンジルァミンとの還元アミノ化、脱ベンジル化を行うことにより得た。
実施例 6— 632〜6— 634
実施例 6— 632〜6— 634の化合物は、実施例 6— 625で取得した 9 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1— (1, 4 ジォキサ一スピロ [4. 5]デク一 8—ィル)メチル 1, 5 ジ ァザフエナレンを用いて、実施例 5— 299〜5— 301の化合物と同様にして得た。
[表 6]
Exp. No. R1 R0 R8 R7 R6 Ae A61 Mass (MH+)
6-1 H H H H H H H 282
6-2 II H H H H H ひ I2CH2C C¾C00H 382
6-3 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2OH 368
6-4 II H H H H H CH2CH2SC0Me 384
Figure imgf000376_0001
6-6 H H H H H H COMe 324
6-7 H H H H H H S02Me 360
6-8 H H H H H H CH2CH2CH2NHCONHC6H6 458
6-9 H H H H H H a- 91 464
6 - 11 H H II H H H Me 296
6-12 H H H H H H a- 121 336
6 - 13 H H H H H H a- 122 321
6-14 H H H H H H Bn 372
6 15 H H H H H H a 2 402
6 - 16 H H H H H Me Me 310
6-17 H H H H H H C0C6HB 386
6 - 18 H H H H H H S02C6H5 422
6-19 H H H H H H C¾C00H 340
6-20 II H H H H H CH2CH2C00H 354
6 - 21 H H H H H H CH2CH2CH2C00H 368
6-22 H H H H H H CH2CN 321
6 - 23 H H H H H H C¾C¾CN 335
6 - 24 H H H H H H C¾C C¾CN 349
6 - 25 H H H H H H CH2C¾CH2CH2CN 363
6 - 26 H H H H H H CH2C¾0H 326
6-27 H H H H H H CH2CH (Me) 0H 340
6 - 28 H H H H H H CH (Me) CH20H 340
6-29 H H H H H H C CH2C¾0H 340
6 - 30 H H H H H H CH2CH (0H) CH20H 356
6 - 31 H H H H H H CH2CH (Me) C¾0H 354
6 - 32 H H H H H H CH2CH2CH2CH2OH 354
6-33 H FI H H H H C¾C OCO画 e 383
6 - 34 H H H H II H a-7 437
6-35 H H H H H H CH2CH20C0NHC6H5 445
6 - 36 H H H H H H C¾C¾C¾0C0匪 e 397
6 - 37 H H H H H H a- 48 451
6-38 H H H H H H CH2CH2CH20C0 HC6Hs 459
6 - 39 H H H H H H C CH2C¾C¾0C0匪。 411
6-40 H H H H H H a 49 465
6 - 41 H H H H H H CH2CH2CH2CH20CONHC6H5 473
6 42 H H H H H H CH2CH2CH2SH 356
6-43 H H H H H H CHsCHsSCOCgH 446
6-44 H H H H H H C¾C¾C¾SC0Me 398 -45 H H H H H H CH CH2CH2S CgH¾ 460-46 H H H H H H CH2C¾0Me 340 00
-40 07 H H H H H H C¾C¾C¾0Me 354-48 H H H H H H C¾CH2C¾C¾0Me 368-49 H H H H H H CH2CH2CH2CH2C¾0Me 382 50 H H H H H H CH2C¾0C¾C¾0H 370-51 H H H H H H CH2CH2CH20C¾CH20H 384-52 H H H H H H CH2CH2CH2CH2OCH2CH2OH 398-53 H H H H H H CH (C¾OH) CH2NH2 355-54 H H H H H H CH (C¾OH) C¾NHCOMe 397-55 H H H H H H a- 51 480~56 H H H H H H CH (CH2OH) CH2NHC0 HC6H5 474-57 H H H H H H CH2CH2NH2 325-58 H H H H H H C¾C¾C N¾ 339-59 H H H H H H CH2CH (OH) CH2NH2 355 60 H H H H H H C¾CH (0H) CH2 HMe 369-61 H H H H H H C¾CH (OH) C¾丽 e2 383-62 II II II II II II CH CH2CH CH2NH2 353-63 H H H H H H CH2CH2 CH2CH2 CH2NH2 367 64 H H H H H H C¾C¾醒 339 65 H H H H H H CH2CH2CH2NHMe 353-66 H H H H H H CH2CH2C¾CH2NHMe 367-67 H H H H H H C¾CH2CH2C¾CH2匪 e 381-68 H H H H H H C¾CH2NMe2 353-69 H H H H H II C¾C C¾丽 e2 367-70 H H H H H H CH2CH2CH2CH2NMe2 381-71 H H H H H H CH2CH2CH2C¾CH2N e2 395-72 H H H H H H CH2C¾NHCH2CH2OH 369-73 H H H H H H C¾C¾CH2NHC¾C¾0H 383-74 H H H H H H CH2CH2CH2CH2NHCH2C¾0H 397-75 H H H H H H CH2CONH2 339-76 H H H H H H CH2CH2C0 H2 353-77 H H H H H H C¾CH2C¾C0N¾ 367-78 H H H H H H CH2CH2NHC0 e 367-79 H H H H H H CH (C¾ HCOMe) 2 438-80 H H H H H H CH2CH2 HC0CH2Me 381-81 H H H H H H C¾C NHCOC¾C¾Me 395-82 H H H H H H CH2CH2NHCOCHMe2 395-83 H H H H H H CH2C¾丽 C0CMe3 409-84 H II II II II H CH2CH2NHCOC¾OH 383-85 H H H H H H C¾CH2NHC0CH20Me 397-86 H H H H H H CH2CH2NHC0CH2 Me2 410-87 H H H H H H CH2C¾NHCOC6H5 429
H H H H H H a— 52 430
Figure imgf000378_0001
Figure imgf000379_0001
Figure imgf000380_0001
Figure imgf000381_0001
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Figure imgf000388_0001
Figure imgf000389_0001
Figure imgf000390_0001
実施例 7— 1:4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキシルメチルァミン
工程 A
5-[4- ([1, 3]ジォキソラン一 2—ィル）シクロへキシルァミノ]—4 ビュルイソキノ リン（中間体 76)
実施例 1 1の工程 Aで取得した、 5 -アミノー 4 ビュルイソキノリン（中間体 1)と、 公知の文献（T. Yamada;T. Mukaiyama Chem. Lett.515 (1989) )に従って 取得した 4— ([1, 3]ジォキソラン一 2—ィル)シクロへキサノンを用いて、実施例 1— 1の工程 Bに記載した方法に準じて還元アルキルィ匕を行うことにより標記化合物を得 た。
MS(m/z) :325(MH + )
工程 B
1-(2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレンー1ーィル）ー4ー（[1, 3]ジォ キソラン一 2 ィル）シクロへキサン（中間体 77)
上記の工程 Aで取得した 5— [4 ([1, 3]ジォキソランー2 ィル）シクロへキシル ァミノ]— 4 ビュルイソキノリン（中間体 76)を用いて、実施例 1—1の工程 Cに記載し た方法に準じて環化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 325 (MH + )
[0440] 工程 C
4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンカル バルデヒド（中間体 78)
上記の工程 Bで取得した 1一（2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル） -4- ( [1, 3]ジォキソランー2 ィル）シクロへキサン（中間体 77)を用いて 、実施例 5— 1の工程 Cに記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 281 (MH + )
工程。
N— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル メチル] N ベンジルァミン（中間体 79)
上記の工程 Cで取得した 4一（2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレンー1 ィル）シクロへキサンカルバルデヒド（中間体 78)とベンジルァミンを用いて、実施 例 5— 1の工程 Dに記載した方法に準じて還元アミノ化を行うことにより標記化合物を 得た。
MS (m/z) : 372 (MH + )
工程 E
4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシルメチ ルァミン
上記の工程 Dで取得した N— [4— (2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレン 1 ィル）シクロへキシルメチル]—N—ベンジルァミン（中間体 79)を用いて、実施 例 5— 1の工程 Eに記載した方法に準じて脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物 を得た。
MS (m/z) : 282 (MH + )
[0441] 実施例 7— 2〜7— 290の化合物は、実施例 7— 1の工程 Cで取得した 4 (2, 3 ジ ヒドロ 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキサンカルバルデヒド（中 間体 78)、又は実施例 7—1で取得した 4— (2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン— 1—ィル）シクロへキシルメチルァミンを用いて、実施例 5— 2〜5— 320に 記載した方法に準じて得た。
実施例 7— 291 :4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル）シクロへキシルメチルァミン
工程 A
1—クロ口一 5— [4— ( [1, 3]ジォキソラン 2 ィル）シクロへキシルァミノ] 4 ビ ニルイソキノリン（中間体 80)
実施例 1 321の工程 Dで取得した 5—アミノー 1—クロ口一 4 ビュルイソキノリン（ 中間体 8)と、 4 ( [1, 3]ジォキソランー2 ィル)シクロへキサノンを用いて、実施例 5— 291の工程 Aに記載した方法に準じて還元アルキルィ匕を行うことにより標記化合 物を得た。
MS (m/z) : 359 (MH + )
工程 B
1— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）一 4— ( [1, 3]ジォキソラン 2 ィル）シクロへキサン（中間体 81)
上記の工程 Aで取得した 1 クロロー 5— [4 ( [1, 3]ジォキソラン 2 ィル）シク 口へキシルァミノ]—4 ビュルイソキノリン（中間体 80)を用いて、実施例 5— 291の 工程 Bに記載した方法に準じて環化を行うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 359 (MH + )
工程。
4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）シクロへ キサンカルバルデヒド（中間体 82)
上記の工程 Bで取得した 1— (6—クロ口 2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル）シクロへキサン（中間体 81) を用いて、実施例 5— 291の工程 Cに記載した方法に準じて保護基の脱保護化を行 うことにより標記化合物を得た。
MS (m/z) : 315 (MH + ) [0443] 工程 D
N— [4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シ クロへキシルメチル] N— (4—メトキシベンジル）ァミン（中間体 83)
上記の工程 Cで取得した 4— (6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン一 1 ィル）シクロへキサンカルバルデヒド（中間体 82)と、 4ーメトキシベンジル アミンを用いて、実施例 5— 1の工程 Dに記載した方法に準じて還元アミノ化を行うこ とにより標記化合物を得た。
MS (m/z) :436 (MH + )
工程 E
4— (6—クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）シクロへ キシルメチルァミン
上記の工程 Dで取得した N— [4一（6 クロロー 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァ ザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシルメチル] N— (4—メトキシベンジル）ァミン（ 中間体 83)を用いて、実施例 5— 291の工程 Eに記載した方法に準じて脱べンジル 化を行うことにより標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS (m/z) : 316 (MH + )
[0444] 実施例 7— 292
実施例 7— 292の化合物は、実施例 7— 291の化合物を参考にして得た。 実施例 7 - 293
実施例 7— 293の化合物は、実施例 5— 293の化合物と同様にして得た。 実施例 7— 294〜7— 301
実施例 7— 294〜7— 301の化合物は、実施例 7— 291の工程 Bで取得した 1— (6 —クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3] ジォキソラン一 2 ィル）シクロへキサン（中間体 81)を用いて、実施例 5— 294-5- 301に記載した方法に準じて得た。
実施例 7— 302〜7— 590
実施例 7— 302〜7— 590の化合物は、実施例 7— 291の工程 Cで取得した 4— (6 —クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ）シクロへキサン カルバルデヒド（中間体 82)、又は実施例 7— 291で取得した 4— (6—クロ口 2, 3 —ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシルメチルァミンを 用いて、実施例 5— 302〜5— 590の化合物と同様にして得た。
実施例 7— 591 :4— (4 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1 ィル）シクロへキシルメチルァミン
5 -ァミノ 3 クロ口一 4 ビュルイソキノリンを用 、て、実施例 5— 291に記載した 方法に準じて還元アルキル化、環化を行うことにより 1 （4 クロロー 2, 3 ジヒドロ - 1H- 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル） シクロへキサンを得、次いで、保護基の脱保護化、 4—メトキシベンジルァミンによる 還元アミノ化、脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得 た。
MS (m/z) : 316 (MH + )
実施例 7— 592
実施例 7— 592の化合物は、実施例 7— 591の化合物を参考にして得た。
実施例 7— 593〜7— 601
実施例 7— 593〜7— 601の化合物は、実施例 7— 591で取得した 1一（4 クロ口 - 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソ ラン一 2—ィル)シクロへキサンを用いて、実施例 5— 593〜5— 601に記載した方法 に準じて得た。
実施例 7— 602
実施例 7— 602の化合物は、下記の実施例 7— 603の化合物を参考にして得た。 実施例 7— 603 :4— (7 ブロモ—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）シクロへキシルメチルァミン
工程 A
1— (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソランー2 ィル）シクロへキサン（中間体 84)
実施例 7—1の工程 Bで取得した 1一（2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル） 4一（ [ 1 , 3]ジォキソラン 2 ィル）シクロへキサン（中間体 77)を 用いて、実施例 1— 663の工程 Aに記載した方法に準じてブロモ化を行うことにより 標記化合物を得た。
MS (m/z) :403 (MH + )
工程 B
4— (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキシルメチルァミン
上記の工程 Aで取得した 1一（7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフ ェナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル）シクロへキサン（中間体 8 4)を用いて、実施例 5— 291に記載した方法に準じて保護基の脱保護化、 4—メトキ シベンジルァミンとの還元アミノ化、脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物を得た
MS (m/z) : 360 (MH + )
実施例 7— 604〜7— 612
実施例 7— 604〜7— 612の化合物は、実施例 7— 603の工程 Aで取得した 1一（7 —ブロモー 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3 ]ジォキソランー2 ィル）シクロへキサン（中間体 84)を用いて、実施例 5— 293〜5 — 301の化合物と同様にして得た。
実施例 7— 613
実施例 7— 613の化合物は、下記の実施例 7— 614の化合物を参考にして得た。 実施例 7— 614 :4— (8—ブロモ—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレン— 1 ィル）シクロへキシルメチルァミン
工程 A
1— (8—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソランー2 ィル）シクロへキサン（中間体 85)
実施例 7—1の工程 Bで取得した 1一（2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル） 4一（ [ 1 , 3]ジォキソラン 2 ィル）シクロへキサン（中間体 77)を 用いて、実施例 1— 663の工程 Aに記載した方法に準じてブロモ化を行うことにより 標記化合物を得た。 MS (m/z) :403 (MH + )
工程 B
1—アミノー 4— [ (7—ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1— ィル）メチル]シクロへキサン
上記の工程 Aで取得した 1 （8 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフ ェナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル）シクロへキサン（中間体 8 5)を用いて、実施例 5— 291に記載した方法に準じて保護基の脱保護化、 4—メトキ シベンジルァミンとの還元アミノ化、脱べンジルイ匕を行うことにより標記化合物を得た
MS (m/z) : 360 (MH + )
実施例 7— 615〜7— 623
実施例 7— 615〜7— 623の化合物は、実施例 7— 614の工程 Aで取得した 1— (8 —ブロモー 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3 ]ジォキソラン一 2 ィル）シクロへキサン（中間体 85)を用いて、実施例 5— 615-5 — 623の化合物と同様にして得た。
実施例 7— 624
実施例 7— 624の化合物は、下記の実施例 7— 625の化合物を参考にして得た。 実施例 7— 625
実施例 7— 625の化合物は、下記の実施例 7— 631で取得した 1— (9—ァミノ 2 , 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソラン 2 ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 1 685の化合物を参考に公知のジァ ゾ化ーブロモ化を行うことにより 1 （9ーブロモー 2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァ ザフエナレンー1 ィル）ー4 ( [1, 3]ジォキソランー2 ィル）シクロへキサンを得、 次いで実施例 5— 603の化合物と同様の工程を経て得た。
実施例 7— 626〜7— 630
実施例 7— 626〜7— 630のィ匕合物は、実施例 7— 625で取得した 1— (9—ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソ ラン— 2—ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 5— 293-5- 297の化合物と同様 にして得た。
実施例 7— 631
実施例 7— 631の化合物は、実施例 7— 603の工程 Aで取得した 1— (7 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソ ラン一 2—ィル)シクロへキサン（中間体 84)を用いて、実施例 1— 691と同様に-トロ 化（9位）、還元（7位の臭素原子→水素原子、 9位の-トロ基→ァミノ基)を行うことに より 1— (9 アミノー 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4 - ( [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル)シクロへキサンを得、次いで、実施例 5—1に記載 した方法に準じて、保護基の脱保護化、ベンジルァミンとの還元アミノ化、脱べンジル 化を行うことにより得た。
実施例 7— 632〜7— 634
実施例 7— 632〜7— 634の化合物は、実施例 7— 625で取得した 1一（9 ブロモ - 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） 4— ( [1, 3]ジォキソ ラン— 2—ィル）シクロへキサンを用いて、実施例 5— 299〜5— 301の化合物と同様 にして得た。
[表 7]
Exp. No. R1 R5 R8 R7 R6 A6 A61 Mass (MH+)
7-1 H H H H H H H 282
7-2 H H H H H H CH2CH2C¾CH2C00H 382
7-3 H H H H H H CH2CH2CH2C¾CH20H 368
7-4 H H H H H H CH2CH2SCOMe 384
Figure imgf000398_0001
7-6 H H H H H H CO e 324
7-7 H H H H H II S02Me 360
7-8 H H H H H H CH2CH2C¾NHCONHC6H6 458
7-9 H H H H H H a- 91 464
7-11 II H H H H H Me 296
7-12 H H H H H H a-121 336
7 13 H H H H H H a- 122 321
7-14 H H H H H H Bn 372
7-15 H H H H H H a- 2 402
7-16 H H H H H Me Me 310
7-17 H H H H H H coc6¾ 386
7-18 H H H H H H so2c6¾ 422
7-19 H H H H H H CH2C00H 340
7-20 H H H H H H C¾C¾C00H 354
7 21 H H H H H H CH2CH2CH2C00H 368
7-22 H H H H H H CH2CN 321
7-23 H H H H H H CH2CH2CN 335
7-24 H H H H H H C¾C¾C¾CN 349
7-25 H H H H H H C¾C CH2C¾CN 363
7-26 H H H H H H CH2CH20H 326
7-27 H H H H H H C¾CH (Me) 0H 340
7-28 H H H H H H CH (Me) CH20H 340
7-29 H H H H II H CH2CH2CH20H 340
7-30 H H H H H H CH2CH (0H) CH20H 356
7-31 H H H H H H CH2CH (Me) CH20H 354
7-32 H H H H H H CH2CH2CH2CH2OH 354
7-33 H H H H H H CH2CH2OCONHMe 383
7-34 H H H H H H a-7 437
7-35 H H H H H H (¾(¾000 (¾ 445
7-36 II H H H H H C¾C¾C¾0C0匪 e 397
7-37 H H H H H H a— 48 451
7-38 H H H H H H CH2CH2CH2OCONHC6H5 459
7-39 H H H H H H C¾C¾C¾CH20C0腿 e 411
7-40 H H H H H H a- 49 465
7-41 H H H H H H CH2CH2CH2CH20C0NHC6H5 473
7-42 H H H H H H CH2CH2CH2SH 356
7-43 H H H H H H C¾CH2SC0C6H6 446
7-44 H H H H H H CH2CH2CH2SC0Me 398
Figure imgf000399_0001
7-89 H H H H H H a— 53 435
7-90 H H H H H H 419
7-91 H H H H H H a-55 431
7-92 H H H H H H C¾CH2 HC0C¾NHC0Me 424
7-93 H H H H H H CH2C¾NHC0CH2NHC0CH2CHMe2 466
7-94 H H H H H H CH2CH2NHC0CH2NHC0C6H5 486
7-95 H II H H H H CH2CH2C¾NHC0Me 381
7-96 H H H H H H C¾CH2CH2NHC0CH2Me 395
7-97 H H H H H H CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me 409
7-98 H H H H H H C¾CH2CH2NHC0CHMe2 409
7-99 H H H H H H CH2CH2C¾NHC0CMe3 423 100 H H H H H H CH2CH2CH3C¾NHCOMe 395
H H H H H H CH2C¾CH2CH2NHC0CH2Me 409 102 H H H H H H CH2CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me 423-103 H H H H H H C¾CH2CH2CH2NHC0CHMe2 423-104 H H H H H H C¾C¾C C¾ HC0CMe3 437-105 H H H H II H C¾C¾N (Me) COMe 381-106 H H H H H H CH2C¾N (Me) C0C6H6 443-107 H H H H H H CH2CH2CH2N (Me) C0Me 395-108 H H H H H H CH2CH2CH2N( e) C0C6H5 457-109 H H H H H H CH2C¾CH2CH2N (Me) C0Me 409-110 H H H H H H CH2CH2CH2C aH2N (Me) C0C6Hs 471 - 111 H H H H H H C¾CH2N (CH2CH20H) C0Me 411-112 H H H H H H C¾C¾N (C¾CH20H) C0C6H5 474-113 H H H H H H CH2CH2CH2N (CH2CH20H) COMe 425-114 H H H H H H C¾CH2CH2N (CH2CH20H) C0C6¾ 488-115 H H H H H H C¾C¾C¾CH2N (CH2C¾OH) COMe 439-116 H H H H H H C¾C¾C¾C¾N (CH2C¾0H) C0C6H6 502-117 H H H H H H C¾CH2 (CH2CN) C0Me 406-118 H H H H H H CH2CH2N (CH2CN) C0C6H5 469-119 H H H H H H CH2C¾CH2N (CH2CN) COMe 420-120 H H H H H H C¾C¾C¾N (CH2CN) COC6H5 483-121 H H H H H H CH2C¾CH2CH2N (CH2CN) COMe 434-122 H H H H H H C¾CH2C¾C¾N (CH2CN) C0C6H5 497-123 H H H H H H a-3 380-124 H H H H H H a - 5 379-125 H H H H H H a- 6 421-126 H H H H H H C¾CH2NHS02Me 403-127 H H H H H H CH2CH2NHS02 Me2 432-128 H H H H H H C¾C¾N(Me) S02Me 417-129 H H H H H H C¾CH2N(Me) S02C6Hs 479-130 H H H H H H CH2CH2N (Me) S02 Me2 446-131 H H H H H H C¾CH2N (CH2CH20H) S02Me 433-132 H H H H H H CH2CH2CH2NHS02Me 417
Figure imgf000401_0001
Figure imgf000402_0001
Figure imgf000403_0001
-265 H H H H H H CH2CH2NHCSNHC6¾ 460-266 H H H H H H CH2C¾NHCSNHCH2CH20H 428-267 H H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2C¾OMe 442-268 H H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2CH2NMe2 455 269 H II II H H H CH2CH2 HCSN (Me) C C¾0H 442-270 H H H H H H C¾C¾NHCSN (CH2CH20H) 2 472-271 H H H H H H a - 113 453-272 H H H H H H CH2CH2NHCSNMe2 412-273 H H H H H H CH2CH2NHCOOMe 383-274 H H H H H H C¾CH2NHC00CH2Me 397-275 H H H H H H CH2CH2NHC00CH2CH2Me 411-276 H H H H H H CH2CH2NHC00CHMe2 411-277 H H H H H H a- 114 451-278 H H H H H H CH2CH2NHC00C6H5 445 279 H H H H H H CH3CH2NHC00CH2CH20H 413-280 H H H H H H CH2CH2NHC00CH2CH20Me 427-281 H H H H H H CH2CH2NHC0OCH2CH2NMe2 440-282 H H H H H H a- 115 406-283 H H H H H H a-116 406-284 H H H H H H a-9 379-285 H H H H H H a-117 393-286 H H H H H H a- 118 407-287 H H H H H H a - 8 324-288 H H H H H H CH2CH2OC¾C¾OMe 384-289 H H H H H H CH (CH20H) 2 355-290 H H H H H H a-4 380-291 CI H H H H H H 316-292 Br H H H H H H 360-293 OH H H H H H H 298-294 Me H H H H H H 296-295 CH=CH2 H H H H H H 308-296 c≡cc6¾ H H H H H H 382-297 O e H H H H H H 312-298 NH2 H H H H H H 297-299 NHMe H H H H H H 311-300 匪 e2 H H H H H H 325-301 NHC6H5 H H H H H H 373-302 OH H H H H H C¾C¾C¾C¾COOH 398-303 OH H H H H H C¾CH2CH2CH2CH2OH 384-304 OH H H H H H CH2CH2SC0Me 400-305 OH H H H H H CH2CH2SII 358-306 OH H H H H H COMe 340-307 OH H H H H H S02Me 376-308 OH H H H H H CH2CH2CH2NHCONHC6¾ 474
Figure imgf000405_0001
Figure imgf000406_0001
Figure imgf000407_0001
Figure imgf000408_0001
Figure imgf000409_0001
- 530 OH H H H H H a- 127 546-531 OH H H H H H CH2CHzCH2CH2NHC0NHC6H5 488-532 OH H H H H H a- 128 518-533 OH H H H H H a- 129 504-534 OH H H H H H a 130 503-535 OH H H H H H a- 131 531-536 OH H H H H H a- 132 538-537 OH H H H H H a - 133 538-538 OH H H H H H a-134 513-539 OH H H H H H a- 135 517-540 OH H H H H H a 136 522-541 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2NHCONHCOC6¾ 516-542 OH H H H H H C¾C CH2C¾NHC0丽 S02C6H5 564 - 543 OH H H H H H a - 137 564-544 OH H H H H H a-138 545-545 OH H H H H H a-139 532-546 OH H H H H H a- 140 544-547 OH H H H H H a- 141 494-548 OH H H H H H a- 142 507-549 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2NHC0NHCMe2CH2CMe3 502-550 OH H H H H H a- 143 516-551 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2N (Me) CONHC6H5 456-552 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2N (Me) CON (Me) C6¾ 470-553 OH H H H H H CHzC¾CH2CH2KHC0NHCH2CH20H 483-554 OH H H H H H CH2C¾CH2CH2NHC0NHCH2CH20Me 470-555 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2NHCONHCH2CH2 Me2 500-556 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2NHC0N (Me) CH2CH2OH 481-557 OH H H H H H CH2CH2CH2CH2NHCON (CH2CH2OH) 2 440-558 OH H H H H H a- 144 481-559 OH H H H H H C¾CH2C¾C¾MC0 e2 440-560 OH H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2Me 428-561 OH H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2CH2Me 442-562 OH H H H H H CH2CH2NHCSNHCHMe2 442-563 OH H H H H II CH2CH2NHCS HCMe3 456-564 OH H H H H H a-112 402-565 OH H H H H H CH2CH2NHCSNHCe¾ 476-566 OH H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2C¾OH 444-567 OH H H H H H CH2CH2NHCSNHCH2CH2OMe 458-568 OH H H H H H CH2C¾ HCS K¾C¾匿 471-569 OH H H H H II C¾CH2 HCSN (Me) C¾CH20H 458-570 OH H H H H H CH2CH2NHCSN (CH2C¾OH) 2 488-571 OH H H H H H a - 113 469-572 OH H H H H H CH2CH2NHCSNMe2 428-573 OH H H H H H CH2C¾NHC00Me 399
Figure imgf000411_0001
Figure imgf000412_0001
試験例 1：ミオシン制御軽鎖リン酸化阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血 50-100mlを、モノポリ分離液 (大日本製薬（ 株)社製)を用いて遠心分離し、好中球画分を調製した。好中球は PBS (-)で洗浄後 、 Hanks Balanced Salt Solution (HBSS+、ギブコ社製）に再懸濁して、細胞浮遊液（8 X loVml)とした。該細胞浮遊液は、 5 X 106/mlに希釈し、 0.4mlずつエツペンドルフ チューブに分注した後、種々の濃度の被験化合物溶液を 0.1mlずつ加え、 25°Cで 5 分間反応させた。反応後、 0.1mlのトリクロ口酢酸溶液を添加して軽くふり混ぜ、 12000 rpmで遠心（4°C、 5min)して上清を除去した。次に 3 μ 1の 1M Tris溶液をカ卩えてから、 さらに抽出バッファ（8M尿素 0.02% 2-メルカプトエタノール 0.002%ブロムフエノール ブルー） 50 1と混ぜて、室温で 1時間静置した。その後、スピンカラム (ミリポア社製、 0.45 μ m)にかけて不溶物を除いてから、 SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動のサン プルバッファ（終濃度 25mM Tris- HCl pH6.8 2.5% 2-メルカプトエタノール 2%ドデシ ル硫酸ナトリウム 5%スクロース 0.002%ブロムフエノールブルー）をカ卩え、各サンプル 1 0 1ずつを電気泳動した。
泳動後のゲルは-トロセルロースメンブレン（BioRad社製）にブロッテイングして、 5% スキムミルクでブロッキングした後、リン酸ィ匕されたミオシン制御軽鎖を特異的に認識 する抗体 pLCl (Sakurada K.， et al., Am. J. Physiol, 274, C1563— C1572, 1998 ) 、西洋ヮサビペルォキシダーゼをコンジュゲートしたロバ抗マウス IgG (ケミコン社製） を順に反応させ、 ECL plusキット (アマシャムフアルマシア社製)を用いて、リン酸化ミ ォシン制御軽鎖のバンドをフィルム上に検出した。このバンドをデンシトメ一ターによ り定量ィ匕した。この値を用いて、ミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕の阻害率 (％)は次式により 算出した。
リン酸化阻害率 (%) = (1—被験化合物を添加した群のリン酸化ミオシン制御軽鎖 バンド強度 Z被験化合物無添加群のリン酸化ミオシン制御軽鎖バンド強度） X loo
[0450] また、被験化合物の濃度を変えてリン酸ィ匕阻害率を算出し、その阻害率力 0%とな る化合物濃度を求めて IC とした。下記の表 8は、 IC 力 0 /ζ Μ以下（IC ≤40 ^ Μ)
50 50 50
、又は IC が 10 Μ以下となる化合物（IC ≤ 10 Μ)をそれぞれ実施例番号を用
50 50
いて示しており、例えば 1— 1、 1 2、 1 3、 · · 1— 100のように実施例番号が連続 して 、る場合には、 1— 1〜1— 100のように表記した。
表 8に示す本発明化合物は、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害することが明らか となった。
1— (3 フルォロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエ ナレン、 2— {Ν— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシル] Ν メチルアミノ}エタノールも 40 μ Μ以下でミオシン制御軽鎖の リン酸ィ匕を阻害した。
[0451] [表 8]
Figure imgf000414_0001
試験例 2 :血管収縮阻害作用
ラッ HWistar, 11週齢)を放血致死後、開腹し、胸部大動脈を摘出した。血管を常 法【こ従 ヽ（Asano'T., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241, pp.1033— 1040, 1987)、 約 3mmの長さのリング状に切り、 95%0 5%COの混合ガスを通したクレプス 'ヘン スライト栄養液を満たした 10mlオーガンバスに吊るした。血管の一方を等尺性トラン スデューサー（日本光電 FDピックアップ TB-912T)に接続し、 2.5gの静止張力をかけ 、血管の収縮及び弛緩反応を記録した。
フエ-レフリン (シグマ社製、 1 μ Μ)で収縮させた後、被検化合物（1 Μ)を添加し その収縮阻害作用を観察した。被検化合物添加直前のフ -レフリン収縮を 100% とし、各被検化合物の収縮阻害作用を弛緩率として算出した。
下記の表 9は本発明の化合物を実施例番号で示しており、例えば 1 1、 1 - 2, 1 - 3、 · · 1— 100のように実施例番号が連続している場合には、 1— 1〜1— 100のよう し/こ ο
表 9に示す化合物は、血管収縮阻害作用を有することが明らかとなった。また、 1 - (3 フルォロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5 ジァザフエナレ ン、 2— {Ν— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロ へキシル] Ν—メチルァミノ }エタノールも血管収縮阻害作用を有することが明らか となった。
よって本発明の化合物は、高血圧などの予防及び/又は治療のための医薬として 有用であることが確認された。
[表 9]
1 1 1 4 1 -17 1— 41 1 - - , 1 -50 1 -52 1 -54
1 — 59 1 -65 1 — 67 1 — 69 1― 161 1― 229, 1― 299 1― 314,
1 - 315 1 - 323. 1 - 334 1 - 347 1 - 371- -1 - 374 1 - 380 1 - 382.
1 - 384 1 - 389- -1 - 395 1 - 397- -1 399 1 491 1- 559, 1 - 629,
1 - 644 1 - 645, 2 - 1 2 —2 2 _4 2 — 6 2 _ 8 2 - - 10
2 - -13 2 - - 1 7 2 - 18 2- — 20 2- -22 2 - — 24 2- -29. 2 -31.
2 - 33 2 - -35, 2- -36, 2 40 2- -41, 2- -70, 2- -79, 2 - -81,
2 - -87, 2— 109 2- 130, 2- 142 2 - 145 2 - 152. 2 - 155, 2― 156
2 - 159- -2 - 166 2一 168 2 - 169 2 - 1 1 2 - 172 2 - 178, 2 - 192
2 - 194 2― 202 2— 219, 2— 220 2- 222 2- 223 2- 225 2— 228.
2― 229 2 - 251- -2 - 259, 2— 261- -2 ~ 264 2― 268 2― 269 2― 272
2 275, 2一 277- -2一 280 2— 282- -2- 286 2 - 289 2- 290 2 292,
2 - 294 2 - 295 2一 297, 2 - 301 2 - 304 2 - 306 2 - 307 2 - 310
2- 313, 2- 316, 2- 323, 2- 332 2- 334 2 - 336- -2- 338 2- 340
2 - 343 2- 347 2- 348 2- 350 2 - 352 2 - 354- 2 - 359, 2 - 361
2— 363 2 - 365 2一 366. 2- 370 2一 371 2™ 400 2- 409 2 - 411
2- 417, 2- 439 2- 460 2- 472 2- 475、 2- 482 2- 485, 2- 486
2 - 489, 2 - 490- 2 - 496 2 - 498 2一 499 2一 50 2 - 502 2 - 508,
2一 522, 2― 524 2- 532 2— 549 2一 550 2 - 552 2一 553, 2― 555,
2― 558, 2一 559 2一 581- -2— 589, 2— 591 - -2 - 594 2— 598, 2 599
2― 602- 2- 605 2一 607- -2- 610, 2 612- 616. 2 619. 2一 620
2一 622, 2 - 624, 2一 625 2- 627, 2— 631, 2― 634 2― 636, 2― 6 7,
2 640- 2- 643 2 646 3 1 3 4 3 - -17 3― - 1 8 3 - -41
3 - -42. 3 - -60 3 - - 67 3 - -6 , 3 - 161, a - 229, 3 - 314 3 - a L ¾
3一 323 3一 334 3一 347, 3一 348 3 - 371. 3 - 372 3 - 390 3一 397
3― 399, 3― 491, 3 - 559, 3― 644 3― 645 5 ― 1 5一 8 5 —
5 - - 11 5- - 13 5- - 16 5- -26 5 - -29, 5- -32. 5- -57, 5 - -78.
5— 153 5一 157 5— 227, 5- 282 5一 283 5- 293, 5- 308 5一 309
5 - 31 1 5 - 313- 5- 316 5- 326 , 5 - 329, 5- 332 5- 357, 5- 378
5 - 453, 5 - 457. 5- 527 5- 582 5 - 583 7 - 1 7- -293
試験例 3：抗原刺激による気道収縮抑制作用
4週齢のハートレー系モルモット (ォス)腹腔内に、実験開始日に各個体に対し lmg 2日後に各個体に対し 3mg 4日後に各個体に対し 10mg、ォブアルブミン (シグマ 社、 GmdeV)を腹腔内投与して感作を行なった。
最終感作の 12 14日後に、ォブアルブミン感作モルモットの腹腔にペントバルビ タール (ソムノペンチル)を約 40mgZkg投与して麻酔し、気管を摘出した。次いで、 気管に力- レ (夏目社、 SP— 110)を挿入して、一方の端を人工呼吸器 (ハーバ ード社、 Model— b83)に連結し、送気をキログラムあたり 6ml 1分間あたり 60回に 設定した。さらに後肢静脈に薬剤投与用の力ニューレ CFMS翼状針 23G 3Z4)を 挿入した。後肢の力- レから、ミオブロック (オルガノンテク-力社)を 0.5mg/k g投与し、自発呼吸を停止させてから 2 3分後に、ォブアルブミンを 0.3mgZkg投 与し、気道収縮を惹起させた。惹起から 2分後の気道抵抗上昇値 (測定器 日本光 電社、圧トランスデューサー； TR— 603T Respiratoryアンプ； AR—601G、レコー ダー； RTA— 3100)力 ¾0cmH O以上あることを確認した後に、後肢の力-ユーレか
2
ら被験薬剤溶液を投与して、その後 15分間の気道抵抗値を継続的に測定して効果 を判定した。表 10は、本発明の化合物を実施例番号で示しており、例えば 1— 1、 1 —2、 1— 3、 · · 1— 100のように実施例番号が連続している場合には、 1— 1〜1— 1 00のように表記した。
[0455] 表 10に示した化合物は有意な気道収縮抑制作用を示した。また、 1一（3 フルォ ロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {N— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル]— N—メチルァミノ }エタノールも有意な気道収縮抑制作用を示した。
また、被験化合物の吸入投与による気道収縮抑制作用も評価した。最終感作の 12 〜14日後に、ピリラミン（Sigma社） 10mgZkg、インドメタシン (Wako社） 5mgZkg 、プロプラノロール（Sigma社) 0. lmgZkgを腹腔内投与した 30分後に、 0. 1%ォ ブアルブミン水溶液を加圧式ネブライザ一（PARI— IS2)で吸入させて気道収縮を 惹起した。惹起力も 10分後に、各種濃度の被験化合物溶液 2mlを上記ネブライザ一 に充填し、 5分間吸入投与した。ピリラミン等の投与以降、継続的に気道抵抗値を測 定して効果を判定した。その結果、表 10に示す本発明化合物は気道収縮を有意に 改善した。また、 1— (3 フルォロピペリジン— 4—ィル）—2, 3 ジヒドロ 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2—{N— [4— (2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレ ン 1 ィル）シクロへキシル] N—メチルアミノ}エタノールも気道収縮を有意に改 善した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の予防及び/又は治療のための医薬として有用であることが確認された。
[0456] [表 10] 1 - 1、 1—4、 1 - - 1 0、 1 - 1 7, 1 -— 4 1、 1 -— 44、 1 - - 50、 1 -— 54、
1 - 6 1、 1 - - 6 8、 1 69, 1 - 2 9 9. 1― 323. 1― 334、 1― 340, 1― 347.
1 - 3 7 1、 1 - 3 74, 1 - 3 8 0、 1 - 384、 1 - 3 9 1、 1 - 3 98, 1 - 39 9、 1 - 62 9.
2 - 1、 2 _ 2、 2 - 7、 2 -8 , 2- — 1 0〜 2- - 1 3、 2- - 1 7 2 - 1 8,
2- - 20、 2- - 2 2、 2 - - 24〜 2 - - 28. 2 - 35、 2 - - 36, 2 - - 79、 2 - - 8 1、
2 -8 7, 2— 1 09, 2 - 1 30、 2— 14 2、 2- 145、 2 - 1 52, 2 - 1 5 5- 2- 1 6 2、
2― 1 64- -2 - 1 66、 2一 1 68、 2- 1 6 9、 2- 1 7 1 , 2- 1 72、 2 - 1 78、 2- 1 92、
2- 1 94、 2- 21 9, 2- 220、 2- 2 2 2, 2 2 2 3. 2 - 225、 2 - 22 8、 2 - 2 2 9、
2― 25 1- —2— 25 7, 2一 263、 2— 2 64. 2- 26 8、 2 - 26 9、 2- 272、 2— 28 2.
2― 285, 2― 286, 2― 30 1、 2 - -304 2 - 306、 2 - 30 7、 2 - 3 1 2, 2 - 3 1 3、
2- 3 23, 2- 332、 2- 337, 2- 338, 2― 340- 2 - - Λ· Λ Λ' 2 - :34 7、 2― 348、
2- 3 5 0、 2- 3 52、 2- 354- -2— 358. 2— 36 5, 2- 3 6 6. 2- 409. 2― 4 1 1.
2 - 4 1 7、 2 - 439, 2 460、 2 - 472, 2— 4 75, 2 - 48 2, 2- 48 5- 2― 492,
2- 4 94- -2 - 496、 2 498、 2- 499, 2- 5 0 1 , 2- 50 2. 2- 5 0 8. 2- 522,
2 - 5 24, 2一 549, 2 - 5 50, 2 - 55 2, 2— 5 5 3、 2— 55 5 2- 5 5 8、 2— 559,
2- 5 8 1- 2 - 58 7、 2一 5 93、 2 - 5 94、 一 5 98, 2― 5 9 9. 2一 60 2, 2一 6 1 2,
2- 6 1 5, 2一 6丄 6、 2一 63 1、 2— 63 4, 2— 6 3 6, 2— 6 3 7、 2- 642. 2— 643,
2 6 9 1、 3 - 1. 3 4、 3 - - 1 0、 3 - - 1 7, 3 - - 1 8、 3 - -4 1、 3 - - 60、
3 - - 67, 3 - - 6 9, 3 - 1 6 1、 3一 22 9, 3- 3 23、 3 3 34. 3 340. 3- 34 7、
3 - 348、 3 - 3 7 1、 3一 390, 3― 39 7、 3― 3 9 9、 3一 4 9 1、 3― 5 5 9. 5 ― 1、
5 — 9、 5 - - 1 1. 5 - - 1 6、 5- - 26、 5 - 2 9、 5 - - 78, 5一 1 53. 5― 2 2 7,
5- 2 9 3, 5 30 9, 5- 3 1 1、 5一 3 1 6, 5 - 326、 5- 3 29、 5- 3 78、 5 - 4 5 3,
5- 5 2 7. 7 ― 1、 Ί - - 2 93
[0457] 試験例 4:眼圧降下作用
体重約 2kgの日本白色ゥサギを試験 1週間前より固定箱に入れ馴化した。眼科用 表面麻酔剤 (ベノキシール)を左眼に点眼投与した後、眼圧測定器 (クラシック 30、ソ 一ラン社)を用いて眼圧を測定した。眼圧の初期値を測定後、種々の濃度の被検化 合物水溶液 50 μ 1を左眼に点眼し、経時的に眼圧を測定した。
下記の表 11は、本発明化合物を実施例番号を用いて示しており、例えば 1— 1、 1 —2、 1— 3、 ·· 1— 100のように実施例番号が連続している場合には、 1— 1〜1— 1 00のように表記した。
表 11に示す本発明化合物は有意な眼圧降下作用を示した。また、 1— (3—フルォ ロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {Ν— [4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル]— Ν—メチルアミノ}エタノールも有意な眼圧降下作用を示した。
よって、本発明の化合物は、緑内障の予防及び/又は治療のための医薬として有 用であることが確認された。
[0458] [表 11] 、 、 、 、 、 丄 - 、
、 、 、 、 一 、 一 、 一 、
一 、 、 、 、 〜
、 、 、 、 〜 、 、
、 、 、 、 、 一 、
、 〜 、 、 、
、 、 、 一 、 一 、 、
一 、 、 、 一
、 、 一 、 、 一
、 、 〜
、 一 、 、 、
、 、 、 へ 、 一 一 、 〜
一 、 、 、
一 一
一 、 、
、 、 、 、 、 一 、
一 、 一 、 一 、 一 、 、 、 、 、 、 一 、 一 、 、
一 、 、 、 、 、
、 一
[0459] 試験例 5 :神経突起伸長作用
生後 18日齢の Sprague— Dawleyラットから、 Neumanらの方法（Neuman, H.R. et al., J. Neurosci., 22, pp.854-862, 2002)に従って、脳の海馬-ユーロンを調製した。 調製した-ユーロンを、 Tanakaらの方法（Tanaka, H. et al., J. Cell Biol, 158(2), pp.3 21-329, 2002)に従って 24時間培養した後、新鮮な培地に交換し、種々の濃度の被 験薬剤若しくはそれと同量のビークルを添加した。薬剤添加の 24時間後に、薬剤添 加群と無添加群の 1ニューロンあたりの神経突起の長さをそれぞれ測定比較した。神 経突起の長さの評価は、 Neumanらの方法（Neuman, H.R. et al., J. Neurosci., 22, p p.854-862, 2002)によった。
その結果、上記の表 9に示す本発明化合物は有意な神経突起伸長を誘導した。ま た、 1— (3 フルォロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフ ェナレン、 2— {N— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィノレ )シクロへキシル] N—メチルアミノ}エタノールの有意な神経突起伸長を誘導した。 よって、本発明の化合物は、脊髄損傷の予防及び Z又は治療のための医薬として 有用であることが確認された。
[0460] 試験例 6 :好中球の遊走阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血 50-100mlから、試験例 1に記載の方法で好 中球を分離し、細胞浮遊液 (8 X 106/ml)を得た。次に種々の濃度の被験化合物溶 液を各ゥエル 125 1、 96穴プレートに分注し、この細胞浮遊液を等量加えて、室温下 で 5分間プレインキュペートした。この間に、下室に FMLP (シグマ社製、 1 M )溶液 を加えて Boyden Chamberをセットし、上室にプレインキュペート後の細胞浮遊液を各 ゥエル 200 1ずつ加えて、 37°C、 5%炭酸ガス下で 30分遊走させた。遊走後のフィルタ を回収し、 Chamber上室に向 、て 、た面に付着して 、る非遊走細胞を注意深く拭!ヽ 取ってから、裏面の遊走細胞をディフクイック染色液（国際試薬 (株)社製)で染色し、 水洗乾燥後 595nmの吸光度を測定した。被験化合物の遊走阻害率 (％)は次式により 算出した。
遊走阻害率 (%) = (1 被験化合物を添加した群の吸光度 Z被験化合物無添加群 の吸光度） X 100
また、被験化合物の濃度を変えて遊走阻害率を算出し、その阻害率が 50%となる化 合物濃度を求めて IC とした。下記の表 12は、 IC 力 0 /ζ Μ以下（IC ≤40 /ζ Μ)、
50 50 50
又は IC 力 10 Μ以下となる化合物（IC ≤ 10 Μ)をそれぞれ実施例番号を用
50 50
いて示したものであり、例えば 1— 1、 1— 2、 1— 3、 · · 1— 100のように実施例番号が 連続して ヽる場合には、 1— 1〜1— 100のように表記した。
表 12に示す本発明化合物は、好中球の遊走を阻害した。また 1一（3 フルォロピ ペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {Ν— [4 - (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル]— Ν —メチルァミノ }エタノールも 40 μ Μ以下で好中球の遊走を阻害した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び Ζ又は慢性閉塞性肺疾患などの予 防及び又は治療に有用であることが示された。
[表 12] 1― 1、 1—4、 1 - 1 7、 1 - - 41〜 1 - -44、 1 - - 50、 1 - - 5 2、 1 -— 54、
1 - - 5 9〜 1 - 6 5 1 - - 67〜 1 - - 6 9. 1― 1 6 1、 1 - 22 9、 1― 29 9. 1 - 3 14、
1 - 3 1 5、 1 - - 32 3、 1 - 334、 1 - 34 7、 1― 3 7 1- -1 - 3 74、 1 - 380、 1― 38 2,
1― 3 84、 1 - - 38 9- 、 1― 3 95, 1 39 7- 1 - 3 9 9, 1 - 49 1、 1一 5 5 9, 1 - 62 9,
1 - 644、 1一 64 5、 2 - 1、 2 — 2、 2 _4、 2 — 6〜 2 8、 2 — 10〜
2- - 1 3、 2 - - 1 7, 2- - 1 8, 2- - 20、 2― - 2 2、 2- - 24〜 2 - - 2 9, 2 - - 3 1、
2 - - 33、 2- 3 5、 2- - 36、 2- -40, 2- -4 1、 2- - 70, 2 - 79、 2 - - 8 1、
2 - -87, 2― 1 0 9、 2 1 30、 2 142、 2一 1 4 5、 2- 1 5 2、 2- 1 55、 2- 1 56、
2- 1 9- 2— 1 6 6、 2- 1 68、 2 1 6 9、 2- 1 7 1 , 2- 1 72、 2— 1 78、 2- 1 92、
2- 1 94、 2- 20 2, 2- 2 1 9、 2 220, 2一 2 2 2、 2 - 22 3, 2 - 225. 2― 228、
2- 229, 2- 25 1- 2- 2 59、 2一 26 1 - 2 - 2 64、 2— 2 6 8、 2— 26 9, 2— 2 72〜
2- 275, 2— 2 7 7- 2- 280、 2― 28 2- 2— 28 6, 2- 2 8 9 , 2- 290、 2 - 2 92、
2— 2 94、 2- 295, 2- 297, 2― 3 0 1、 2- 3 04、 2— 3 0 6、 2— 30 7、 2- 3 1 0〜
2- 3 1 3, 2- 3 1 6、 2- 323、 2— 3 3 2, 2- 3 34、 2- 3 3 6 - 2 - 3 3 8、 2— 340〜
2- 343、 2— 347, 2 -- 348. 2 - 3 50、 2- 3 5 2、 2— 3 54- 2一 3 5 9、 2- 361、
2— 3 6 2- 3 6 5、 2— 3 66 , 2— 3 70, 2― 3 7 1, 2一 400. 2 - 409、 2― 4 1 1、
2- 4 1 7、 2— 4 3 9, 2- 460、 2― 4 72、 2 4 7 5、 2- 482, 2- 48 5、 2 - 486、
2- 489、 2- 4 90-2- 496、 2- 4 98- 2- 5 0 2、 2- 508、 2― 5 2 2 , 2 - 5 24,
2- 5 32、 2 549、 2- 5 50. 2— 5 5 2、 2 - 5 5 3 , 2― 5 55 , 2 5 58, 2 5 5 9、
2- 58 1- 2- 5 8 9、 2— 5 9 1- 2— 5 94, 2 - 5 98、 2— 5 99、 2― 602- 2 - 605 v
2- 607- 2- 6 1 0, 2- 6 1 2- 2一 6 1 6, 2 - 6 1 9、 2— 620、 2 - 6 22、 2― 6 24、
2― 6 25, 2- 6 2 7、 2- 6 3 1、 2一 6 34、 2- 6 3 6, 2— 6 3 7, 2- 640- 2 - 643、
2— 646、 3 - 1、 3 _4、 3 - - 1 7、 3 - - 1 8. 3 - -41、 3 - -42. 3 - 60、
3- -6 7〜 3 - -6 9、 3— 1 6 1、 3一 2 29、 - 3 14、 3 - 3 1 5, 3一 3 23、 3 - 3 34、
3- 347、 3― 348. 3― 3 7 1、 3一 3 72, 3 - 3 90、 3一 3 97- 3 3 99、 3 - 4 9 1.
3一 5 5 9, 3— 644, 3― 64 5、 5 1、 5 8、 5 5 - - 1 1 , 5 - - 1 3〜
5- - 1 6, 5- -26、 5- -2 9、 5 32、 5 - -5 7, 5 - - 78 , 5― 1 53、 5 - 1 5 7、
5- 2 2 7. 5— 282, 5- 28 3, 5一 293、 5- 308, 5— 309- 5 3 1 1、 5 3 1 3〜
5 3 1 6、 5― 3 26, 5 - 329, 5一 3 3 2、 5- 3 5 7, 5 - ¾ 58 , 5 - 3 78、 5― 380、
5 - 3 8 1, 5一 3 95- 5 - 399, 5一 45 3、 5- 4 5 7、 5一 5 2 7, 5― 582, 5― 583.
7 - 1、 7- - 293
I C 50≤10 μΜ
1 - 1 1一 4, 1 - 4 1〜 1― 43、 1― 50、 1 - 54, 1 - 5 9、 1― 6 1、
1 - 6 2、 1 - 6 7〜 1 - 69、 1 -- 1 6 1. 1 - 2 99, 1 - 3 14、 1 - 323、 1 - 334,
1 - 3 7 1- 1一 3 7 3、 1 - 380、 1 - 384, 1 - 3 8 9, 1 - 3 91、 1 - 392, 1 397〜
1 3 9 9、 1 - 49 1、 1 - 629, 1 - 644, 2- 1、 2- Ί 0〜 2― 1 2, 2- 1 Ί、
2— 1 8. 2— 25、 2- 2 Ί、 2 - 3 3、 2- 3 5、 2- 8 1、 2一 8 7、 2- 142、
2- 14 5, 2- 1 6 9、 2— 1 92, 2 - 1 94、 2 2 5 3. 2 - 2 56, 2 - 264, 2 - 268,
2- 2 6 9, 2- 2 7 2, 2- 273、 2一 275, 2- 2 7 7、 2- 282. 2― 284. 2― 323,
2- 340- 2- 34 2、 2- 34 7、 2 348、 2- 3 5 5. 2— 3 5 7, 2 - 363, 2 - 3 65、
2- 4 1 1. 2- 4 1 7、 2- 472、 2― 475、 2- 4 9 9、 2- 5 22、 2 - 524、 2— 5 83、
2― 58 6、 2 - 5 94、 2 - 598, 2 - 5 99, 2― 6 02、 2- 6 03、 2― 605、 2 - 607、
2 - 6 1 2、 2- 6 1 4、 3― 4, 3― 4 1、 3- 42、 3― 60、 3 - 6 7、 3― 6 9,
3 - 1 6 1、 3― 3 14、 3 - 31 5、 3― 3 34、 3- 3 7 1、 3― 3 72、 3 - 390、 3― 3 97、
3 - 39 9. 3― 4 9 1、 3 - 644、 3 - 645. 5- 1、 5 - 8、 5 - 9, 5― 1 1.
5― 1 6, 5 - 26、 5― 29, 5 - 5 、 5 1 5 3、 5 - 1 5 7. 5― 227, 5 - 293,
5 - 308、 5 - 309、 5 - 31 1、 5― 3 1 6, 5 - 3 2 6、 5 - 3 29, 5 - 3 5 7, 5 - 45 3、
5― 45 7. 5 - 527, 7 - 1、 7 - 29 3
試験例 7:慢性気道炎症抑制作用
Henderson, WR. et al. , Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 165 (1) , pp. 108-116(2002)に準じて、気道炎症抑制作用を確認した。 BALBZc系雌性マウ ス (7週令)を、陰性対照群、陽性対照群、薬剤投与群に群分けして、各群に、ォブァ ルブミン（OVA:シグマ社製、 100 /z g) '水酸化アルミニウム lmgを腹腔内投与して 初回感作を行い、その 2週間後に OVAlO /z gを皮下投与して追加感作した。以下の 実験において、被験化合物は、 0. 5%カルボキシメチルセルロースを含む水に溶か した溶液を使用した。
薬剤投与群には、被験化合物の溶液を 1日 1回経口投与し、その一時間後に 1な いし 2%OVAを 10分間吸入させ、気道炎症反応を惹起する操作を、追加感作の一 週間後から 5日間繰り返した。これと同時に、陽性対照群には、被験化合物の溶液の 代わりに 0. 5%カルボキシメチルセルロースを含む水を用いて同様の操作を 5日間 繰り返した。また、陰性対照群には、被験化合物の溶液の代わりに 0. 5%カルボキシ メチルセルロースを含む水を、さらには、 1ないし 2%OVAの代わりに生理食塩水を 用いて上記同様の操作を行った。
最終の OVA吸入、あるいは生理食塩水の吸入から 24時間後に、試験動物の肺腔 を 0. 1 %BSAを含む生理食塩水で洗浄し、浸潤した全白血球細胞数 (WBC)をカウ ントした。その結果、本発明の化合物は有意に症状を改善した。
また一方で、 BALBZc系雌性マウスを、陰性対照群、陽性対照群、薬剤投与群に 群分けして初回感作及び追加感作を行なった後、薬剤投与群に対しては、気道炎 症反応惹起直後にインフュージョンポンプにより被験化合物溶液を 1日 1回投与する 操作を、追加感作の一週間後から 5日間繰り返した。陽性対照群には、気道炎症反 応を惹起した後に、被験化合物の代わりに 0. 5%カルボキシメチルセルロースを用 いて上記同様の操作を行った。また、陰性対照群には、 OVA惹起の代わりに生理食 塩水を、被験化合物の代わりに 0. 5%カルボキシメチルセルロースを用いて上記同 様の操作を行った。
最終の薬剤投与から 24時間後、試験動物の肺腔を生理食塩水で洗浄し、浸潤し た全白血球細胞数 (WBC)をカウントした。 その結果、上記の表 10に示す本発明 化合物は有意に症状を改善した。また、 1— (3—フルォロピペリジン— 4—ィル） - 2 , 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {N— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H — 1, 5 ジァザフエナレン 1—ィル）シクロへキシル] - N メチルァミノ }エタノー ルも有意に症状を改善した。 よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患の予防及 び/又は治療のための医薬として有用であることが確認された。また、これらの化合物 は、 5日間の連日経口投与試験、インフュージョンポンプを用いた投与試験 (マウス） において、異常を認めず安全であった。
[0464] 試験例 8 :急性気道炎症抑制作用
Gonzales de Moraes, VL. , et al. , Br. J. Pnarmacol. , l 2d, pp. o31— 6, 1998)に準じて、肺の炎症抑制作用を確認した。 BALBZc系雌性マウス（7週令 )を、化合物投与群及び陽性対照群は 1群 7匹、陰性対照群は 1群 5匹を試験に用い た。炎症惹起には、リポポリサッカライド (LPS ;大腸菌 055 : B5株由来混合物、シグ マ社)の 0. 03%生理食塩水溶液を用いた。被験化合物は、生理食塩水に溶力して 、種々の濃度の溶液を調製した。加圧式ネブライザ一（PARI— IS2)を用いて、まず 前述のリポポリサッカライド溶液を 10分間試験動物に吸入させ、炎症を誘発した。リ ポポリサッカライド溶液の吸入終了 1分後から、各試験動物に対して、種々の濃度の 被験化合物の溶液を、上記のネブライザ一を用いて 10分間吸入投与した。なお、陽 性対照群には、被験化合物溶液の代わりに、同量の生理食塩水を 10分間吸入投与 した。陰性対照群には、リポポリサッカライド溶液を吸入させる代わりに、生理食塩水 を吸入させ、その後、被験化合物溶液と同量の生理食塩水を吸入投与した。被験化 合物投与の 3時間後に、試験動物の肺腔を生理食塩水で洗浄し、浸潤した全白血 球細胞数 (WBC)をカウントした。その結果、上記の表 10に示す本発明化合物は、 有意に症状を改善した。また、 1 （3 フルォロピペリジンー4ーィル） 2, 3 ジヒ ドロ一 1H— 1 , 5 ジァザフエナレン、 2— {N— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1 , 5— ジァザフエナレン一 1 ィル）シクロへキシル] -N -メチルァミノ }エタノールも有意に 症状を改善した。
[0465] また一方で、薬剤投与群に対してインフュージョンポンプにより、被験化合物溶液 の投与を開始してから、上記の方法でリポポリサッカライド溶液を 10分間試験動物に 吸入させ炎症を誘発した。同時に、陽性対照群に対しては、被験化合物の代わりに 同量の生理食塩水を投与し、上記の方法で炎症を誘発した。陰性対照群に対しては 、被験化合物の代わりに生理食塩水を、リポポリサッカライド溶液の代わりに生理食 塩水を用いて同様の操作を行った。気道炎症惹起 3時間後に、試験動物の肺腔を 生理食塩水で洗浄し、浸潤した全白血球細胞数 (WBC)をカウントした。その結果、 上記の表 10に示す本発明化合物は有意に症状を改善した。また、 1— (3—フルォロ ピぺリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {N—[ 4- (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル]— N メチルァミノ }エタノールも有意に症状を改善した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び /又は治療のための医薬として有用であることが確認された。
[0466] 試験例 9：細胞内のカルシウム濃度の上昇に対する作用
試験例 1記載の方法により、好中球画分を調製した。ヒト好中球画分に Fura2— A M (シグマ社)を終濃度 3 μ Μとなるように添カロし、 37°Cで 1時間インキュベーションし た。遠心分離（250gで 5分間）後に上清を捨て、好中球を Hanks Balanced Salt Soluti on (HBSS\ギブコ社）に再懸濁して、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液 (8 X loVml)を調製した。 30分間室温にて細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液を 静置した後、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液 490 1をキュベットに入れ、 終濃度が: L Mとなるように塩ィ匕カルシウム溶液 10 1を添カ卩し、細胞内カルシウム 濃度測定装置 (CAF110、 日本分光社製）にセットした。 fMLP (シグマ社製 )溶液を 終濃度 1 μ Μとなるように添加し、 340nm及び 380nmの蛍光強度である F340及び F380を測定し、細胞内カルシウム濃度の指標として R値 (F340/F380)を求めた。 被検化合物（1 μ Μ)を fMLP添加 3分前に添加し、細胞内カルシウム濃度に対する 作用を観察した。被検化合物非添加時の最大 R値を 100%とし、各被検化合物添加 時の最大 R値の割合を求めた。
本発明の化合物群は、 fMLP刺激により起こる細胞内カルシウム濃度の上昇にほと んど影響しないことが明らかとなった。
[0467] 試験例 10：ミオシンリン酸化酵素（MLCK)活性に対する作用
ミオシンリン酸化酵素（MLCK)は-ヮトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した (Y oshida, M., et al.， J. Biochem., 99, pp.1027- 1036, 1986)。基質であるミオシン制御 軽鎖は-ヮトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した (Grand, R. J., et al, Biochem. J., 211, pp.267-272, 1983)。 MLCKの活性測定は抗リン酸化制御軽鎖認識抗体 (S akurada, K., et al., Am. J. Physiol, 274, C1563- C1572, 1998)を使用した ELISA法 によって測定した（Sakurada, K., et al" J. Biochem., 115, pp.18- 21, 1994)。ミオシン 制御軽鎖を phosphate- buffer saline(PBS,シグマ社)にて 5. Og/mlの濃度に希釈 し、 96穴ィムノプレート（ヌンク社）に 100 1づっ添カ卩し、 4°Cでー晚放置した。各穴 を PBSで洗浄後、 100 μ M ATP、 3mM MgCl、 1 mM CaCl、 100 ng/mlカル
2 2
モジュリン（シグマ社）、 100 ng/ml MLCKを含む 25 mM Tris/HCl緩衝液 pH7. 4 (緩衝液 A)を各穴に添カ卩し、 30°Cで 10分間インキュベーションした。 20%リン酸水 溶液を各穴に 100 1ずつ添カ卩し酵素反応を停止した。 0. 1% Tween20を含む 25 mM Tris/HCl緩衝液 (TTBS)にて各穴を洗浄後、リン酸化ミオシン制御軽鎖を特 異的に認識する抗体（Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol, 274, C1563- C1572, 199 8)を各穴に 100 μ 1づっ添カ卩し、室温で 90分間インキュベーションした。
TTBSにて各穴を洗浄後、 HRP標識ー抗マウス IgG抗体 (バイオラッド社)を各穴 に 100 1づっ添加し、室温で 90分間インキュベーションした。 TTBSにて各穴を洗 浄後 HRPの基質であるオルトフエ-レンジァミン（シグマ社)及び過酸化水素水（0. 03%)を含む 25mMクェン酸緩衝液 pH5. 0を各穴 100 1ずつ添加し、 5分間室温 でインキュベーションした。 4N硫酸を各穴に 50 1ずつ添加して反応を停止後、ィム ノプレートリーダー (バイオラッド社）にて吸光度を測定した。被験化合物の濃度を変 えて緩衝液 Aに添加し MLCK活性阻害率を算出し、その阻害率が 50%となる化合 物濃度を求めて IC とした。
50
本発明の化合物群は、 MLCKをほとんど阻害しないことが明らかになった。
試験例 11 :気管弛緩作用
ハートレー系モルモット（ォス、 300— 600g)を放血致死後、気管を摘出した。気 管は、まず平滑筋の対側を平滑筋に平行に切開し、次に軟骨に沿って切断して、幅 約 2— 3mmの短冊型の標本とした。血管内皮除去後 95%0、 5%COの混合ガスを
2 2
通気した 37°Cのクレプス ·ヘンゼライト液を入れたマグヌス槽内にこの標本を静止負 荷 lgにて懸垂した。発生張力の記録は等尺トランスデューサー（日本光電 FDピック アップ TB-612T)を介してレコーダー上に行った。 標本懸垂後、安定した基線がかけるまで 1時間以上待った後、収縮物質を投与し 再現性のある収縮が得られるようになって力 実験を開始した。この間マグヌス槽内 の溶液は、約 30分毎に交換した。 10 Mヒスタミンにて標本を収縮させ、その発生 張力が安定した時点から、各種濃度の被験薬剤を累積的に投与していき、標本の張 力変化を調べた。測定終了後に 10 Mサルブタモールを投与してその張力を最大 弛緩とし、被験化合物それぞれについて、最大弛緩と同等の弛緩を起こさせる薬剤 濃度を求めた。
その結果、上記の表 9に示す本発明化合物は、有意に気管標本の収縮を抑制した。 また、 1— (3 フルォロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザ フエナレン、 2—{N—[4—(2, 3 ジヒドロー 1H—1, 5 ジァザフエナレン 1ーィ ル)シクロへキシル] N—メチルアミノ}エタノールも有意に気管標本の収縮を抑制 した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患の予防及 び Z又は治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例 12：収縮惹起剤による気道収縮抑制作用
4週齢のハートレー系モルモット（ォス）腹腔にペントバルビタール（ソムノペンチル） を約 45mgZkg投与して麻酔し、気管を摘出した。次いで、気管に力-ユーレ (夏目 社、 SP— 110)を挿入して、一方の端を人工呼吸器 (ハーバード社、 Model— b83) に連結し、送気をキログラムあたり 6ml、 1分間あたり 60回に設定した。さらに後肢静 脈に薬剤投与用の力-ユーレ CFMS翼状針 23G 3Z4)を挿入した。後肢の力-ュ ーレから、ミオブロック (オルガノンテク-力社)を 0. 5mgZkg投与し、 自発呼吸を停 止させてから 5分後に、ヒスタミンを 50ないし 60 gZkg投与して気道収縮を惹起さ せ、気道抵抗の指標であるデルタ値力 0ないし 60cm— H Oとなるような収縮を惹
2
起するヒスタミン濃度を個体毎に求めた。（測定器 日本光電社、圧トランスデューサ 一； TR— 603T、 Respiratoryアンプ； AR—601G、レコーダー； RTA— 3100)。 次に、各種濃度の被験化合物溶液 100 μ 1を、 Microsprayer™ (Penn century 社 IA— IB)を用いて気道にスプレーし、その 2分後に、先に求めた濃度のヒスタミン をスプレーして気道収縮を惹起した。惹起からの気道抵抗値を継続的に測定して、 各被験薬剤の効果を判定した。その結果、上記の表 10に示す本発明化合物は気道 収縮を有意に改善した。また、 1— (3 フルォロピペリジン一 4—ィル） 2, 3 ジヒ ドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {N— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5— ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル]—N—メチルアミノ}エタノールも気道収 縮を有意に抑制した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患の予防及 び Z又は治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例 13 :眼圧降下増強作用
本発明化合物とラタノブロスト以外の併用薬剤との組み合わせによる眼圧降下増強 作用の評価には、実験動物としてゥサギを用い、本発明化合物とラタノブロストとの組 み合わせによる眼圧降下増強作用の評価にはサルを用いた。
ゥサギの馴化及び眼圧測定方法、被験化合物の点眼液調製は試験例 4に従った。 ゥサギを、対照群、被験化合物溶液のみの点眼群 (単剤群 1)、併用薬剤のみの点 眼群 (単剤群 2)、併用薬剤と被験化合物溶液の点眼群 (併用群）に分けた。各群の ゥサギの眼圧初期値を測定した後、単剤群 1と併用群には、種々の濃度の被験化合 物の生理食塩水溶液を 50 L点眼し、対照群と単剤群 2には同量の生理食塩水を 点眼した。次に、被験化合物溶液又は生理食塩水の点眼から 5分後に、単剤群 2と 併用群には、併用薬剤を 50 レ対照群と単剤群 1には、生理食塩水 50 ;z Lを点眼 し、その後の各群の眼圧を経時的に測定した。併用薬剤としては、イソプロピルウノプ ロストン (商品名：レスキユラ、藤沢薬品）、塩酸ドルゾラミド (商品名：トルソブト、萬有 製薬）、塩酸ブナゾシン（商品名：デタントール、参天製薬）、マレイン酸チモロール（ 商品名：チモプトール、参天製薬)の市販製剤をそのまま用いた。
その結果、上記の表 11に示す本発明化合物は、試験例 4と同様に、単剤群 1にお いて、対照群を上回る眼圧降下作用を示し、さらに併用群において、単剤群 1、単剤 群 2の両者を上回る眼圧降下作用を示した。その作用の大きさは、単剤群 1の眼圧 降下作用の大きさと単剤群 2の眼圧降下作用の大きさの和と同等以上であり、眼圧 降下作用が増強されることが確認された。また、 1— (3—フルォロピペリジン一 4—ィ ノレ） 2, 3 ジヒドロ一 1H— 1, 5 ジァザフエナレン、 2— {N— [4— (2, 3 ジヒド 口一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル）シクロへキシル]—N—メチルァミノ）ェ タノールにも眼圧降下作用の増強が確認された。
また、併用群として、本発明化合物の溶液と併用薬剤を順次点眼する代わりに、製 剤例 1記載の組成物 A、 B、 C、製剤例 2記載の組成物 E, F, G, H、又は上記の実 施例化合物と併用薬剤とを組み合わせた組成物を点眼した場合にも、併用群は単 剤群 1、単剤群 2の両者を上回る眼圧降下作用を示した。
[0471] 以下の実験においては、ラタノブロストとして、市販の製剤であるキサラタン (フアイ ザ一社)を使用した。
馴化したサルを、対照群、被験化合物溶液のみの点眼群 (単剤群 1)、キサラタンの みの点眼群 (単剤群 2)、併用薬剤と被験化合物溶液の点眼群 (併用群）に分けた。 各群のサルの眼圧初期値を測定した後、単剤群 1と併用群には、種々の濃度の被 験化合物の生理食塩水溶液を 20 L点眼し、対照群と単剤群 2には同量の生理食 塩水を点眼した。次に、被験化合物溶液又は生理食塩水の点眼力も 5分後に、単剤 群 2と併用群には、キサラタンを 20 L、対照群と単剤群 1には、生理食塩水 20 L を点眼し、その後の各群の眼圧を経時的に測定した。
その結果、上記の実施例化合物は、単剤群 1において、対照群を上回る眼圧降下 作用を示し、さらに併用群において、単剤群 1、単剤群 2の両者を上回る眼圧降下作 用を示した。その作用の大きさは、単剤群 1の眼圧降下作用の大きさと単剤群 2の眼 圧降下作用の大きさの和と同等以上であり、眼圧降下作用が増強されることが確認さ れた。
また、併用群として、本発明化合物の溶液と併用薬剤を順次点眼する代わりに、製 剤例 1記載の組成物 D、製剤例 2記載の組成物 I、又は上記の実施例化合物と併用 薬剤とを組み合わせた組成物を点眼した場合にも、併用群は単剤群 1、単剤群 2の 両者を上回る眼圧降下作用を示した。
よって、本発明化合物と併用薬剤を組み合わせた医薬は、緑内障の治療及び Z又 は予防のための医薬として有用であることが明らかになった。
[0472] 製剤例 1
実施例 5— 11の化合物と併用薬剤とを生理食塩水に溶解し、お互いを組み合わせ た点眼用組成物の調製例を以下に示すが、本発明はこれに限定されることなぐ実 施例 5— 11以外の化合物についても、併用薬剤と組み合わせた組成物を調製でき る。さら〖こ、併用薬剤の種類や量、添加剤の種類や量などを適宜変化させることによ つて、所望の組み合わせ及び所望の濃度の点眼剤を調製することができる。
実施例 5— 11の化合物を 0. 1重量0 /0、イソプロピルウノプロストン (フナコシ）を 0. 1 2重量％含有し、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水 溶液を組成物 Aとする。
実施例 5— 11の化合物を 0. 1重量％、塩酸ドルゾラミド (ヒドラス化学)を 1. 0重量 %含有し、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水溶液を 組成物 Bとする。
実施例 5— 11の化合物を 0. 1重量％、マレイン酸チモロール（シグマアルドリッチ） を 0. 25重量％含有し、さらに塩化ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理 食塩水溶液を組成物 Cとする。
実施例 5— 11の化合物を 0. 1重量％、ラタノプロスト (フナコシ)を 0. 005重量％含 有し、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水溶液を組成 物 Dとする。
製剤例 2
実施例 5— 11の化合物を、市販の緑内障治療用点眼液に溶解することにより、実 施例 5— 11の化合物と併用薬剤とを組み合わせた点眼用組成物の調製例を以下に 示すが、本発明はこれに限定されることなぐ実施例 5— 11以外の化合物についても 、併用薬剤と組み合わせた組成物を調製できる。さらに、併用薬剤の種類や量、添 加剤の種類や量などを適宜変化させることによって、所望の組み合わせ及び所望の 濃度の点眼剤を調製することができる。
実施例 5— 11の化合物の濃度が 0. 1重量％となるように、レスキユラ (有効成分名： イソプロピルウノプロストン、藤沢薬品）点眼液に溶力した溶液を組成物 Eとする。 実施例 5— 11の化合物の濃度が 0. 1重量％になるように、トルソプト (有効成分名： 塩酸ドルゾラミド、萬有製薬)の 1%点眼液に溶カゝした溶液を組成物 Fとする。
実施例 5— 11の化合物の濃度が 0. 1重量％になるように、デタントール (有効成分 名：塩酸ブナゾシン、参天製薬)点眼液に溶力した溶液を組成物 Gとする。
実施例 5— 11の化合物の濃度が 0. 1重量％となるように、チモプトール (有効成分名
：マレイン酸チモロール、参天製薬) 0. 5%点眼液に溶力した溶液を組成物 Hとする 実施例 5— 11の化合物の濃度が 0. 1重量％になるように、キサラタン (有効成分名： ラタノブロスト、フアイザ一）点眼液に溶かした溶液を組成物 Iとする。
産業上の利用可能性
一般式（1)で表される本発明の化合物はミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕阻害活性を有 しており、例えば、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連し た疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種 細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、各種細胞の 遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び Z又は治療のための医薬の有効 成分として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 下記の式（1)
[化 1]
Figure imgf000431_0001
[式中、
Figure imgf000431_0002
及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、又はァリールアミノ基を示し；
Χ · ·Χ2は、—CH (R2)—CH (R3) —、 —CH (R2)—CH (R3)—CH (R4) —、 —C (R2
) = C (R3) 一、又は C (R2) = C (R3) CH (R4) を示し；
ただし、 R2、
Figure imgf000431_0003
及び R4は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し； AU、 A2、及び A21は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Yは、 CH (A3)―、 — CH (A3)— C (A4) (A41)―、 — CH (A3)— C (A4) (A41)— C (
A5) (A51)—、又は単結合を示し；
A3、 A4、 A41、 A5、又は A51は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し； Zは、水酸基、又は— N (A6) (A61)を示し；
A6は、水素原子、又はアルキル基を示し、 A61は水素原子、アルキル基、ァリール基 で置換されたアルキル基、芳香族へテロ環基で置換されたアルキル基、カルボキシ ル基で置換されたアルキル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換さ れたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、置換されたアルコキシ基で 置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換さ れたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキル基、アルキルアミノカルボ -ルォキシ基で置換されたアルキル基、シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ基で 置換されたアルキル基、ァリールァミノカルボ-ルォキシ基で置換されたアルキル基 、メルカプト基で置換されたアルキル基、アルキルチオ基で置換されたアルキル基、 ァシルチオ基で置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキ ル基、力ルバミミドイル基、アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、非芳香族 ヘテロ環基、置換された非芳香族へテロ環基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置 換されたアルキル基を示し、ただし— X3 はカルボ-ル基、—SO —、 c ( = o)—
2
O—、— C ( = 0)— N (A8)―、又は— C ( = S)— N (A8)—を示し、また、 A7は水素原 子、アルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基 、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキ ル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基、又はシァノ基で置換されたアルキル 基を示し、 A71及び A8は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァリール基で置 換されたアルキル基、ヘテロ環基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたァ ルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキルアミノ基で置換されたアルキル 基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァシルァミノ基で置換されたアルキル基 、シクロアルキル基、ァリール基、又は芳香族へテロ環基を示すか、又は A7と A71とは 一緒になつてアルキレン基、又はアルキル基で置換されたアルキレン基となって環を 形成している力、あるいは A71と A8とは一緒になつてアルキレン基、一アルキレン一 O ーァノレキレン一、 ーァノレキレン NH ァノレキレン一、又はーァノレキレン N (ァノレキ ル）一アルキレン一、となって環を形成していてもよく（ただし該アルキレン部分はアル キル基により置換されてもよい）；
A6と A3、 A6と A4、 A6と A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、
A3と A 及び A5と A1からなる群力 選ばれるいずれ力 1つ以上の組み合わせにおい て、その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して 5員、又は 6員の環を 形成してもよ ヽ]で表される化合物又はその塩。
請求の範囲第 1項に記載の一般式（1)で表される化合物において、下記の化合物： R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、
R5、 R6、 R7、及び R8が水素原子であり、かつ
A61が水素原子、アルキル基、ァリール基で置換されたアルキル基、カルボキシル基 で置換されたアルキル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたァ ルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基 、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボ-ル基で置換されたアルキ ル基、又は末端が N (A7) (— X3— A71)で置換されたアルキル基 (ただし、— X3—が力 ルポ-ル基であり、かつ A71がアルキル基、又はァリール基で置換されたアルキル基 である）
を除く請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
[3] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれかに 1項に記載の化合物又は生理学的に許 容されるその塩を有効成分として含み、必要に応じてさらに 1種又は 2種以上の製剤 用添加物を含む医薬。
[4] ミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕を阻害するための請求の範囲第 3項に記載の医薬。
[5] Rho/Rhoキナーゼ経路を阻害するための請求の範囲第 3項に記載の医薬。
[6] 緑内障の予防及び Z又は治療に用いる請求の範囲第 3項に記載の医薬。
[7] 気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び Z又は治療に用いる請求の 範囲第 3項に記載の医薬。
[8] 神経障害の予防及び Z又は治療に用いる請求の範囲第 3項に記載の医薬。
[9] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩を含むミオシン制御軽鎖リン酸化阻害剤。
[10] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩を含む Rho/Rhoキナーゼ経路阻害剤。
[11] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩と併用薬剤との組合わせを含む医薬。
[12] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩と、眼圧降下作用及び Z又は視神経保護作用を有する薬剤との組合 わせを含む医薬。
[13] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩と、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容 体遮断剤、又は NMDA受容体遮断剤のいずれか 1つ又は 2つ以上との組み合わせ を含む医薬。
[14] 緑内障の予防及び Z又は治療に用いる請求の範囲第 12項又は第 13項に記載の医 薬。
[15] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩と、気管拡張作用及び Z又は抗炎症作用を有する薬剤との組み合わ せを含む医薬。
[16] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩と、 β 2アドレナリン受容体刺激剤、キサンチン誘導体、抗コリン剤、ホス ホジエステラーゼ阻害剤、ステロイド剤、又はロイコトリェン受容体拮抗剤のいずれか 1つ又は 2つ以上との組み合わせを含む医薬。
[17] 慢性閉塞性肺疾患の予防及び Ζ又は治療に用いる請求の範囲第 15項又は第 16 項のいずれ力 1項に記載の医薬。
[18] 気管支喘息の予防及び Ζ又は治療に用いる請求の範囲第 15項又は第 16項のいず れか 1項に記載の医薬。
[19] 請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理学的に 許容される塩と、中枢神経の再生作用を有する薬剤との組み合わせを含む医薬。
[20] 脊髄損傷の予防及び Ζ又は治療に用いる請求の範囲第 19項に記載の医薬。
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