WO2006049248A1

WO2006049248A1 - 鎮痛剤

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Publication number: WO2006049248A1
Application number: PCT/JP2005/020297
Authority: WO
Inventors: Naoki Izumimoto; Kuniaki Kawamura; Toshikazu Komagata; Tadatoshi Hashimoto; Hiroshi Nagabukuro
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2004-11-04
Filing date: 2005-11-04
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2007-05-04
Also published as: NO20072832L; JP4706636B2; KR20070085436A; US8470845B2; CN101090722B; KR101285645B1; CN101090722A; MX2007005336A; JPWO2006049248A1; HK1115808A1; AR053098A1; EP1820505A4; TWI356826B; US20070299100A1; EP1820505A1; PE20060723A1; TW200621785A; CA2586181A1; CA2586181C

Description

鎮痛剤

技術分野

[0001] 本発明は、痛みの治療に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる鎮痛剤に関する

背景技術

[0002] 痛みの発症には、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合、また、侵害刺激といった直接的な要因がなく神経系の機能異常等によって引き起こされる場合などが知られている。痛みをその発生源によって分類すると、（1)侵害受容性疼痛 (nociceptive pain), (2)神経因性疼痛 (neuropathic pa in), (3)心因性疼痛 (psychogenic pain)の 3種類に大別することができる。侵害受容性疼痛とは外傷など生体に外部力刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。このような痛みの多くは、基礎疾患が治癒すると消失する一過性のものであり、急性痛 (acute pain)に分類できることが多い。一方で、末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害および心理的機序などによって生じる慢性痛 (chronic pain)があり、上記の神経因性疼痛および心因性疼痛は、この慢性痛に属する。痛みは、多種多様の要因によって生じ、その発現メカニズムは未だ十分に解明されているとはいえないが、痛みおよびその調節に関連する体内物質としては、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、セロトニン、サブスタンス P、ォピオイドペプチドなどが報告されている。

[0003] 軽度の痛みの治療薬としては、末梢に作用点のあるアスピリン、ァセトァミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)など、中度または重度の痛みには中枢に作用点のあるモルヒネに代表されるォピオイド系鎮痛薬などが用いられてきた。しかし、 NS AIDsなどの末梢性鎮痛薬の場合は鎮痛効果が充分でない場合があることに加え、消化器系などに対する副作用が問題となっている。また、ォピオイド鎮痛薬の場合は、嘔気 '嘔吐、便秘、依存性などの副作用が問題となっている。またモルヒネを含めこれらの鎮痛剤は、急性痛には効果を示すものの、神経因性疼痛および心因性疼痛に対しては十分な効果を示さないことが多い。したがって、急性痛のみならず、モルヒネの効かない痛みなどを含めて、慢性痛に対しても効果を有し、かつ、副作用の少な V、新たな鎮痛剤の創製が望まれて、る。

[0004] ところで、モルヒネに代表されるモルヒナン化合物が鎮痛作用を有することは古くから知られてきた。 6位に含窒素環状置換基を有するモルヒナンィ匕合物に限定しても、環状 2級ァミノ化合物などに鎮痛効果があることはすでに示唆されている (特許文献 1, 2,3参照)。また、 6位に環状イミド基を有するモルヒナンィ匕合物の中には、鎮痛作用を有することは直接的に示されては、な、ものの、化学構造が開示されて、るものもある (非特許文献 1,2,3参照)。一方これらとは別に、本願になる化合物が頻尿'尿失禁治療効果を有することが開示され（特許文献 4参照)、止痒剤用途についても、本願の優先日より遅れてはいるが公開されている（特許文献 5)。し力しながら、これらすベての開示情報は、本願化合物が著しい鎮痛作用を有し、慢性痛にも適応可能であり、有用な鎮痛剤となりうることを、何ら類推させるものではない。

[0005] 特許文献 1：特公昭 41 18824号公報

特許文献 2：特公昭 41 - 18826号公報

特許文献 3：国際公開第 95Z03308号パンフレット

特許文献 4 :国際公開第 2004Z033457号パンフレット（欧州特許庁公開 EP155 5266号）

特許文献 5：国際公開第 2005Z094826号パンフレット

非特許文献 1：シサバ ·シモン（Csaba Simon)、外 2名、テトラへドロン（Tetrahedron)、 1994年、第 50卷、第 32号、 p. 9757- 9768

非特許文献 2 :セィレ（L. M. Sayre)、外 3名、ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリ（Journal of Medicinal Chemistry)、 1984年、第 27卷、第 10号、 p. 1325— 1335 非特許文献 3：シサバ ·シモン（Csaba Simon)、外 2名、シンセテイク 'コミニイケーシヨンズ（Synthetic Communications) , 1992年、第 22卷、第 6号、 p. 913— 921 非特許文献 4 :チヤプラン SR (Chaplan SR)、外 4名、ジャーナル'ニューロサイエンス' メソッド（Journal Neuroscience Methods)ゝ 1994年、第 53卷、 p. 55— 63

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、 6位含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物の中で、著しく高、鎮痛効果を有し、急性痛力慢性痛などのさまざまな痛みの治療に対しても有効な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含む鎮痛剤を提供することである。

課題を解決するための手段

[0007] 上記目的を達成するため鋭意検討した結果、 6位含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物の中で、環状アミノ基を有する化合物に比較して、ァシルァミノ部分構造を有する本願化合物が著しく高!ヽ鎮痛効果を有することを見出した。また本願化合物が、急性痛力慢性痛などのさまざまな痛みの治療に対しても有効であることを見出し、本発明を完成した。

[0008] すなわち本発明は、一般式 (I)

[0009] [化 1]

[0010] [式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェ-ルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し、 R²、 R³は、それぞれ別個に水素、ヒド口キシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ-口キシ、炭素数 7から 13 のァラルキロキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し、 - X-は、環状構造の一部になる炭素数 2から 7のアルキレン、ァルケ-レン、またはアルキ-レン (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよい) を表し、 Yは、原子価結合、 - C(=0)-、 - C(=S) -、 - S(O)-、 - S(0 ) -、 - N(- R⁴)-、 - C(=0)-

2

N(- R⁴)-、または、 - C(=S)- N(- R⁴)-を表し、 R⁴は、水素、炭素数 1から 5のアルキルを表し、 kは、 0から 8の整数を表し、 R⁵は、環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、炭素数 6から 12のァリールォキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入イソチオシアナト、 (CH ) SR⁷、 (CH ) S(0)R⁷、 (CH ) S(0 )R⁷

2 p 2

、 (CH S(0)NR ⁹、 (C

H ) S(0 )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)NR⁸R⁹、 (CH ) NR ⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹、 (CH ) N(R⁸)

2 p 2 2 p 2 p 2 p 2 p

S(0 )R⁹を表す力、または k個の R⁵のうち、同一の炭素原子もしくは硫黄原子に結合し

2

た 2個の R⁵がーつの酸素原子となってカルボ-ル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁵がーつの硫黄原子となってチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁵力 ¾個の酸素原子となりスルホン基を表す力、または k 個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノを表し、 R⁶はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、 -ト口、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 (CH ) SR⁷、 (CH

2 p

) S(0)R⁷、 (CH ) S(0 )R⁷、 (CH ) OR⁷、 (CH ) C(=0)R⁷、 (CH ) OC(=0)R⁷、 (CH ) CO R

2 p 2 p 2 2 p 2 p 2 p 2 p 2

⁷、 (CH ) S(0)NR⁸R⁹、 (CH ) S(0 )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)NR⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸

2 p 2 p 2 2 p 2 p 2 p

)C(=0)R⁹、または (CH ) N(R⁸)S(0 )R⁹を表し、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁷、 R⁸、 R⁹は、

2 p 2

それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し、 R^1Qは、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケ-ル、炭素数 7から 13のァラルキル、（C H ) OR⁷,または (CH ) CO R⁷(p、 R⁷は前記定義に同じ)を表し、 R^u、 R¹²は、結合して-

2 p 2 p 2

0-、 -S-もしくは- CH -を表すか、または R¹¹が水素で R¹²が水素、ヒドロキシ、炭素数 1

2

力 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノィルォキシを表し、 R¹³、 R"は、一緒になつてォキソを表す力、または、 R¹³が水素で、 R¹⁴が水素、ヒドロキシ、炭素数 1 力 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し、一般式 (I)は（+ )、（-)、（士）体を含む]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤を提供する。

[0011] また、本発明の鎮痛剤は、治療対象として神経因性疼痛、糖尿病性神経症または慢性骨盤内臓痛などを包含する。さらに、本発明は、上記した含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の 1種又は 2種以上の有効量を患者に投与することを含む鎮痛方法を提供する。さらに、本発明は、上記した本発明の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、鎮痛剤の製造のための使用を提供する。

発明の効果

[0012] 本願になる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、著しく高い鎮痛効果を有し、急性痛力慢性痛などのさまざまな痛みの治療にも有効な優れた鎮痛剤になりうる。

図面の簡単な説明

[0013] [図 1]比較例として、 PGF2 a誘発ァロディ-ァモデル法にぉ、て、 Morphine投与したときの結果を示す図である。

[図 2]PGF2 α誘発ァロディ-ァモデル法により、化合物の鎮痛活性を確認した結果を示す図である。

[図 3]PGF2 α誘発ァロディ-ァモデル法により、化合物 Sの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。

[図 4]PGF2 α誘発ァロディ-ァモデル法により、化合物 βの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。

[図 5]ラット Chungモデル法により、化合物の鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群 n=6、 ***： P〈0.001, **： P〈0.01, *： P〈0.05 vs投与溶媒投与群 (多群の対応のある t検定（Dunnettによる補正)）

[図 6]マウス Seltzerモデル法により、 Gabapentinの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群 n=5、漏： P<0.001 vs対照投与溶媒投与群（student's t検定又は W elch's検定)、 ***： Pく 0.001, *： Pく 0.05 vs結紮-投与溶媒投与群（多群の対応のある t検定（Dunnettによる補正)）

[図 7]マウス Seltzerモデル法により、化合物の鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群 n=5、漏： P<0.001 vs対照投与溶媒投与群（student's t検定又は W elch's検定)、 ***： Pく 0.001, *： Pく 0.05 vs結紮-投与溶媒投与群（多群の対応のある t検定（Dunnettによる補正)）

[図 8]ラット糖尿病誘発神経因性疼痛モデル法により、化合物 Ifi_fの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群 n=4、 ***： P〈0.001, **： P〈0.01, *： P〈0.05 vs投与溶媒投与群 (多群の対応のある t検定 (Dunnettによる補正)）

発明を実施するための最良の形態

[0014] 上記の通り、本発明の鎮痛剤は、前記一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

[0015] 一般式 (I)で表される化合物の中でも、 R¹としては、水素、炭素数 4力 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 3から 7のァルケ-ルが好ましぐ中でも水素、シクロプロピルメチル、 2-シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロブテニルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、フエニル、ナフチル、トリル、ァリル、プレニルが好ましい。これらの中でも、水素、シクロプロピルメチル、シクロプチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ァリル、プレ -ルが好ましぐ特に、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ァリルが好ましい。

[0016] R²、 R³としては、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシが好ましい。これらの中でも、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ァセトキシが好ましい。

[0017] -X-としては環構造の一部になる炭素数 2から 4のアルキレンまたはァルケ-レンが好ましく、中でもエチレン（-CH - CH -)、ビ-レン（- CH=CH- )、プロピレン（-CH - C

2 2 2

H -CH -)、プロべ-レン（-CH -CH=CH_)であることが好ましい。また、 Yとしては原

2 2 2

子価結合または- c(=o)-のものが好ましぐ特に Yが- c(=o)-のものが好ましい。

[0018] kは 0から 6の整数、特に 1または 2であることが好ましぐ中でも 2であることが好ましい

[0019] R⁵としては、 kが 1のとき、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルァルキリデン、または炭素数 6から 12のァリールォキシが好ましぐ中でもメチル、ェチル、ェチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルォロベンジル、フルォロベンジリデン、トリフルォロメトキシベンジル、トリフルォロメトキシベンジリデン、フエネチル、フエネチリデン、シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチリデン、フエノキシ、クロロフエノキシが好ましぐまたは、 kが 2のとき、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵がー緒になって無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノが好ましぐ中でも、ベンゾ、シクロへキセノが好ましぐ特にべンゾが好ましい。

[0020] ベンゾまたはシクロへキセノは無置換のものも好ましいが、置換基 R⁶としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル (特にメチル、ェチル、プロピル)、炭素数 7から 13のァラルキル (特にべンジル)、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール（特にフェニル)、イソチオシアナト、 SR⁷、 S(0)R⁷、 S(0 )R⁷、 (CH ) OR⁷、 (CH ) C(=0)R⁷、 (CH )

2 2 p 2 p 2 p

CO R⁷、 S(0)NR⁸R⁹、 S(0 )NR⁸R⁹、 C(=0)NR⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹ (こ

2 2 2 p 2 p

こで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁷は水素、炭素数 1から 5のアルキル (特にメチル、ェチル、プロピル)、炭素数 3から 7のァルケ-ルまたは炭素数 6から 12のァリール (特にフェ -ル)を表し、 R⁸、 R⁹はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル (特にメチル、ェチル、プロピル)、または炭素数 7から 13のァラルキル (特にベンジル)を表す)が好ましぐ特に無置換に加え、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエ-ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、ァセトキシ、フエノキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミ入ジメチルアミノメチル、ジメチルァミノェチル、アミ入ァセトアミ入またはァセトアミノメチルが好ましい。

[0021] R^1Qとしては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルが好ましぐ特に水素、メチルが好ましい。

[0022] R^u、 R¹²としては、結合して- 0-であるもの、または R¹¹が水素で、 R¹²が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましぐ特に、両者が結合して- 0-であるものが好ましい。

[0023] R¹³、 R¹⁴としては、一緒になつてォキソまたは、 R¹³が水素で R¹⁴が水素、ヒドロキシであるものが好ましぐ特に R¹³、 R¹⁴共に水素、すなわち無置換であるものが好ましい。

[0024] 薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が好ましく用いられる力これらに限られるものではない。

[0025] なお、上記した各置換基についての好ましい例を組み合わせて有する化合物及びその酸付加塩が好ましい。

[0026] また、一般式 (I)中の置換基として、次の各置換基を有するものが好ましい。すなわち、 (1) 上記一般式 (I)において、 -X-が環状構造の一部になる炭素数 2から 7のアルキレン、ァルケ-レン又はアルキ-レンであり； R⁵力 -X-上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1力 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、イソチオシアナト、（CH ) OR⁷、（CH ) C(=0)R⁷、（CH ) CO R⁷、（CH ) NR⁸R⁹若しく

2 p 2 p 2 p 2 2 p

は (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹であるか、又は k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換す

2 p

る 2個の R⁵が一緒になつて無置換若しくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ若しくはシクロへプテノであり； R⁶はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 (CH ) OR⁷

2 p

、 (CH (R⁸)C(0=)R⁹であり； R⁸、 R⁹

は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル又は炭素数 7から 13のァラルキルであり； R¹³、 R¹⁴は共に水素である化合物及びその酸付加塩、

[0027] (2) 上記 (1)のうち、 -X-が炭素数 2のアルキレン又はァルケ-レンである化合物及びその酸付加塩、

[0028] (3) 一般式 (I)において、 -X-が環状構造の一部になる炭素数 2から 4のアルキレン、ァルケ-レンであり、 γ力原子価結合、または、 - C(=0)_であり、 kが 1または 2であり、 R⁵が炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシク口アルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12 のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデンである力、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタ入シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロへプタ入もしくはシクロへプテノであり、 R⁷が、水素、メチル、ェチル、プロピル、またはフエ -ルであり、 R⁸、 R⁹が、それぞれ別個に水素、メチル、ェチル、プロピル、またはベンジルであり、 R^1Qが、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、またはべンジルである化合物及びその酸付加塩、 [0029] (4) 上記 (3)のうち、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7のァルケ-ルであり、 R⁵力 Sメチル、ェチル、ェチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルォロベンジル、フルォ口べンジリデン、トリフルォロメトキシベンジル、トリフルォロメトキシべンジリデン、フエネチル、フエネチリデン、シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチリデン、フエノキシ、クロロフエノキシである力または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロへプテノであり、 R^U、 R¹²が、結合して- 0-である力または R¹¹が水素で、 R¹²が水素、ヒドロキシもしくはメトキシである化合物及びその酸付加塩、

[0030] (5) 上記 (4)のうち、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、 2-シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチノレメチル、シクロへキシルメチル、シクロブテニルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、フエニル、ナフチル、トリル、ァリル、またはプレニルであり、 k 力^であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロへプテノである化合物及びその酸付加塩、

[0031] (6) 上記 (5)のうち、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ァリル、またはプレニルであり、 R²、 R³が、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ェトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 -X-がェチレン、ビ-レン、プロピレンまたはプロべ-レンであり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁶で置換されたベンゾまたはシクロへキセノであり、 R^1Qが、水素、またはメチルであり、 R^u、 R¹²が、結合して -0-である化合物及びその酸付加塩、

[0032] (7) 上記 (6)のうち、一般式 (I)において、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはァリルであり、 R²、 R³が、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはァセトキシであり、 -X-がビ-レンであり、 Yが- C(=0)-であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁶で置換されたベンゾであり、 R⁶が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチォシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、ァセトキシ、フエノキシ、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモィル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミ入ジメチルァミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、またはメタンスルホンアミドであり、 R^1Qが、水素であり、 R¹³、 R¹⁴が共に水素である化合物及びその酸付加塩。

[0033] 本発明の一般式 (I)の化合物のうち、 -X-がビ-レン、 Yが- C(=0)-、 kが 2であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または R^6a、 R^6b、 R^6e、もしくは R^6d (R^6a、 R^6b、 R^6e、 R^6dは前記 R⁶の定義に同じ)各々、または任意の組み合わせで置換されたべンゾを形成し、 R^1Q、 R¹³、 R"が水素、 R^U、 R¹²が結合して- O-の化合物である一般式 (la)で表される化合物の具体例を表 1に示す。なお、以下の表中において CPMはシクロプロピルメチルを、「―」は無置換であることを意味し、 6位結合の立体化学は aまたは j8である。

[0034] [化 2]

(la)

[0035] また一般式（la)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、 R' がフッ素であり、 6位の立体が eである化合物を、

[化 3]

[0037] N-[l 7- (シクロプロピルメチル )-4, 5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β - ィルト 4-フルオロフタルイミドと命名する。

[0038] [表 1-1]

R¹ R³ R^6b R^6c

CPM 0H 0H

CPM 0H 0H F

CPM 0H 0H F F

CPM 0H 0H F F F F

CPM 0H 0H C 1

CPM 0H 0H C1

CPM 0H 0H C 1 C1

CPM 0H 0H C1 C1

CPM 0H 0H Br

CPM 0H 0H Br Br

CPM 0H 0H Me

CPM 0H 0H Me Me

CPM 0H 0H OMe

CPM 0H 0H OMe OMe

CPM 0H 0H OMe OM e

CPM 0H 0H 0H

CPM 0H 0H 0H 0H

CPM 0H 0H

CPM 0H 0H N0₂

CPM 0H 0H

CPM 0H 0H N0₂ N0₂

CPM 0H 0H N¾

CPM 0H 0H H₂ NH₂

CPM 0H 0H N¾ NH ₂

ァリノレ 0H 0H

ァリノレ 0H 0H F

ァリノレ 0H 0H F 1-2] R¹ R³ R^6a R^6c

ァリノレ 0H 0H F F ァリノレ 0H 0H F F

ァリノレ 0H 0H F F F F ァリノレ 0H 0H C 1

ァリノレ 0H 0H C1

ァリノレ 0H 0H C 1 C1 ァリノレ 0H 0H C1 C1

ァリノレ 0H 0H Br

ァリノレ 0H 0H Br Br ァリノレ 0H 0H Br Br

ァリノレ 0H 0H Me

ァリノレ 0H 0H Me Me ァリノレ 0H 0H Me Me

ァリル 0H 0H OMe

ァリノレ 0H 0H OMe OMe ァリノレ 0H 0H OMe OM e

ァリノレ 0H 0H 0H

ァリル 0H 0H 0H 0H ァリル 0H 0H 0H 0H

ァリル 0H 0H N0₂

ァリル 0H 0H N0₂ N0₂ ァリル 0H 0H N0₂

ァリノレ 0H 0H NH₂

ァリル 0H 0H 而

ァリノレ 0H 0H NH₂ 而₂ ァリル 0H 0H N¾ NH ₂

CPM H 0H

CPM H 0H F

CPM H 0H F F

CPM H 0H F F F F

CPM H 0H C 1

CPM H 0H C1 1-3] R¹ R³ R^6a R^6c

CPM H 0H C 1 C1

CPM H 0H C1 C1

CPM H 0H Br

CPM H 0H Br Br

CPM H 0H Me

CPM H 0H Me Me

CPM H 0H OMe

CPM H 0H OMe OMe

CPM H 0H OMe OM e

CPM H 0H 0H

CPM H 0H 0H 0H

CPM H 0H N0₂

CPM H 0H N0₂ N0₂

CPM H 0H N0₂

CPM H 0H NH₂

CPM H 0H N¾

CPM H 0H NH₂ N¾

CPM H 0H N¾ NH ₂

ァリル H 0H

ァリノレ H 0H F

ァリル H 0H F

ァリノレ H 0H F F ァリル H 0H F F

ァリル H 0H F F F F ァリル H 0H C 1

ァリル H 0H C1

ァリル H 0H C 1 C1 ァリル H 0H C1 C1

ァリル H 0H Br

ァリル H 0H Br Br ト4] R¹ R³ R^6a R^6c

ァリノレ H OH Br Br

ァリノレ H OH Me

ァリノレ H OH Me Me ァリノレ H OH Me Me

ァリノレ H OH OMe

ァリノレ H OH OMe OMe ァリノレ H OH OMe OM e

ァリノレ H OH OH

ァリノレ H OH OH 0H ァリノレ H OH OH 0H

ァリノレ H OH

ァリノレ H OH N0₂

ァリル H OH N0₂ ァリル H OH N0₂

ァリノレ H OH

ァリノレ H OH NH₂

ァリノレ H OH NH₂ N¾ ァリノレ H OH N¾ NH ₂

CPM OAc OH

CPM OAc OH F

CPM OAc OH F F

CPM OAc OH F F F F

CPM OAc OH C I

CPM OAc OH CI

CPM OAc OH C I C1

CPM OAc OH CI C1

CPM OAc OH Br

CPM OAc OH Br Br

CPM OAc OH Me

CPM OAc OH Me Me

CPM OAc OH Me Me 1-5] R¹ R³ R^6a R^6c

CPM OAc OH OMe

CPM OAc OH OMe OMe

CPM OAc OH OMe OM e

CPM OAc OH OH

CPM OAc OH OH 0H

CPM OAc OH N0₂

CPM OAc OH N0₂ N0₂

CPM OAc OH H₂

CPM OAc OH NH₂

CPM OAc OH NH₂ N¾

CPM OAc OH N¾ NH ₂

ァリル OAc OH

ァリノレ OAc OH F

ァリノレ OAc OH F F ァリノレ OAc OH F F

ァリル OAc OH F F F F ァリル OAc OH C I

ァリル OAc OH CI

ァリル OAc OH C I C1 ァリル OAc OH CI C1

ァリル OAc OH Br

ァリノレ OAc OH Br

ァリル OAc OH Br Br ァリノレ OAc OH Br Br

ァリル OAc OH Me

ァリル OAc OH Me Me ァリル OAc OH Me Me

ァリル OAc OH OMe

ァリル OAc OH OMe OMe ァリル OAc OH OMe OM e

ァリル OAc OH OH 1-6] R¹ R² R³ R^6a R^6b R^{6 c}

OAc OH OH

了ル OAc OH OH OH

OAc OH OH OH

ァリル OAc OH 0₂

ァリル OAc OH

OAc OH N0₂

ァル OAc OH N0₂ NO 2

OAc OH NH₂

Ύ リル OAc OH NH₂

OAc OH NH₂ 題 ₂ ァル OAc OH NH₂

[0044] 本発明の一般式 (I)の化合物のうち、 - X-がプロぺニレン（- CH - CH=CH -)、 Yが原

2

子価結合、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または R^6a、 R^6b、 R^6e、もしくは R^6d (R^6a、 R^6b、 R^6e、 R^6dは前期 R⁶の定義に同じ)各々、または任意の組み合わせで置換されたべンゾを形成し、 R^1Q、 R¹³、 R¹⁴が水素、 R^U、 R¹²が結合して -0-の化合物である下記一般式 (lb)で表される化合物の具体例を表 2に示す。

[0045] [化 4]

(lb)

[0046] また一般式 (lb)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、 R' がフッ素であり、 6位の立体が 13である化合物を、

[0047] [化 5]

[0048] 2-[l 7- (シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β - ィル] -6-フルォロ- 2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1-オンと命名する。

[0049] [表 2-1]

R¹ R² R³ R^6b R^6c R^6d

CPM 0Η 0Η

CPM 0Η 0Η F

CPM 0Η 0Η F F

CPM 0Η 0Η F F F F

CPM 0Η 0Η C1

CPM 0Η 0Η C 1

CPM 0Η 0Η C1 C1

CPM 0Η 0Η Me

CPM 0Η 0Η Me Me

CPM 0Η 0Η OMe

CPM 0Η 0Η OM e

CPM 0Η 0Η OMe

CPM 0Η 0Η OM e OMe

ァリノレ 0Η 0Η

ァリノレ 0Η 0Η F

ァリノレ 0Η 0Η F F

ァリノレ 0Η 0Η F F F F

ァリノレ 0Η 0Η C1

ァリノレ 0Η 0Η C 1 ァリノレ 0Η 0Η C1 C1

ァリノレ 0Η 0Η Me

ァリノレ 0Η 0Η Me [0050] [表 2- 2]

[0051] [表 2- 3] R¹ R² R³ R^6a R^6b R^{6 c} R^6d

H 0H CL CL

ル H 0H Me

H 0H Me

了ル H 0H Me

ル H 0H Me

H 0H Me Me

了ル H 0H OMe

了ル H 0H OM e

H 0H OMe

H 0H OM e

H 0H OM e OMe

[0052] 本発明の一般式 (I)の化合物のうち、 -X-がエチレンまたはビ-レン、 Yが- C(=0)- R^1Q R¹³ R¹⁴が水素、 R^U R¹²が結合して- 0-、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて特定の縮合環である下記一般式 (Ic)または（）で表される化合物の具体例を表 3に示す。

[0053] [化 6]

[0054]

(Ic')

[0055] また一般式 (Ic')の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R² R³がヒドロキシ、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつてシクロへキセノを形成し、 6 位の立体が 13である化合物を、

[化 8]

[0057] N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル) -3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミドと命名する。

[0058] [表 3]

[0059] 本発明の一般式（I)の化合物のうち、 -X-がプロピレンまたはプロべ-レン、 Υが原子価結合、 R^1Q R¹³ R¹⁴が水素、 R^U R¹²が結合して- 0-、隣接する特定の炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて特定の縮合環である下記一般式 (Id)または (Id' )で表される化合物の具体例を表 4に示す。

[0060] [化 9]

(Id')

[0062] また一般式 (Id')の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R² R³がヒドロキシ、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつてシクロへキセノを形成し、 6 位の立体が 13である化合物を、

[0063] [化 11]

[0064] 2-(17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル)- 2,3,4,5,6,7-へキサヒドロ-イソインドール- 1-オンと命名する。

[0065] [表 4] 一般式 R¹ R² R³ R⁵

I d CPM 0H 0H シクロプノ

I d CPM 0H 0H シクロペンタノ

I d CPM 0H 0H シクロへキサノ

I d' CPM 0H 0H シクロへキセノ

I d' CPM 0H 0H ピド

I d ァリル 0H 0H シクロプロノ

I d ァリル 0H 0H シクロペンタノ

I d ァリル 0H 0H シクロへキサノ

I d' ァリル 0H 0H シクロへキセノ

I d' 了リル 0H 0H ピド [0066] 本発明の一般式 (I)の化合物のうち、 -X-が無置換または、 R^5aおよび/または R^5b (R⁵ R^5bは前記 R⁵の定義に同じ)で置換されたエチレンまたはビ-レン、 Yが- C(=0)-、 R 1^Q、 R¹³、 R¹⁴が水素、 R^U、 R¹²が結合して- 0-である下記一般式 (Ie)または (Ie，)で表される化合物の具体例を表 5に示す。

[0067] [化 12]

[0069] また一般式 (Ie)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³力ヒドロキシ、 R^: がェチリデンであり、 6位の立体が 13である化合物を、

[0070] [化 14]

N-[l 7- (シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル]- 2-ェチリデンコハク酸イミドと命名する。 [0072] [表 5-1]

[0073] [表 5-2] 一般式 R¹ R² R³ R^5a R^6b

I e ァリル 0H 0H フエネチリデン

I e ァリル 0H 0H メチル

I ァリル 0H 0H ェチル -

I e ァリル 0H 0H プロピノレ -

I e ァリル 0H 0H プチル

I e ァリル 0H 0H シク口へキシルメチル

I e ァリル 0H 0H ベンジル

I e ァリル 0H 0H p—メチノレ—ベンジノレ

I e ァリル 0H 0H p—フノレオ口—ベンジノレ

I e ァリル 0H 0H p—ク口口—ベンジノレ -

I e ァリル 0H 0H p-トリプノレオロメトキシ-べンジノレ -

I e ァリル 0H 0H フエネチノレ

I e ァリル 0H 0H フエノキシ -

I e ァリル 0H 0H p-メチノレ-フエノキシ -

I e ァリル 0H 0H p-フノレ才ロ-フエノキシ

I e ァリル 0H 0H p-クロロ-フエノキシ

I e ァリル 0H 0H フエ二ノレ

I e ァリル 0H 0H フエ二ノレフエ二ノレ

I e' ァリル 0H 0H - -

I e' ァリル 0H 0H フエニル

I e' ァリル 0H 0H フエ二ノレフエ二ノレ

I e' ァリル 0H 0H メチル

I e' ァリル 0H 0H メチルメチル

[0074] 本発明の一般式 (I)の化合物のうち、 -X-が無置換または、 R^5aおよび/または R^5b (R^;

R^5bは前記 R⁵の定義に同じ)で置換されたプロピレンまたはプロべ-レン、 Yが原子価結合、 R^1Q、 R¹³、 R¹⁴が水素、 R^U、 R¹²が結合して- O-の化合物である下記一般式 (ID または (10で表される化合物の具体例を表 6に示す。

[0075] [化 15]

(If)

[0076] [化 16]

(If)

[0077] また一般式 (Π)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³力ヒドロキシ、 R^5aがベンジルであり、 6位の立体が 13である化合物を、

[0078] [化 17]

[0079] 3-ベンジル -1-[17- (シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル]ピロリジン- 2-オンと命名する。

[0080] [表 6-1]

一般式 R¹ R² R³ R^5a R^5b

I f CPM 0H 0H - -

I f CPM 0H 0H メチリデン

I f CPM 0H 0H ェチリデン -

I f CPM 0H 0H プロピリデン -

I f CPM 0H 0H プチリデン

I f CPM 0H 0H シク口へキシノレメチリデン -

I f CPM 0H 0H ベンジリデン

I f CPM 0H 0H フエネチリデン

I f CPM 0H 0H メチル -

I f CPM 0H 0H ェチル

I f CPM 0H 0H プロピル -

I f CPM 0H 0H ブチル -

I f CPM 0H 0H シク口へキシノレメチル -

I f CPM 0H 0H ベンジル -

I f CPM 0H 0H p—メチノレ—ベンジノレ

I f CPM 0H 0H p—フノレオベンジノレ

I f CPM 0H 0H p -ク口口—ベンジノレ

I f CPM 0H 0H p -トリフノレ才ロメトキシ-ベンジノレ

I f CPM 0H 0H フネチノレ

I f CPM 0H 0H フエノキシ -

I f CPM 0H 0H P-メチノレ-フエノキシ

I f CPM 0H 0H ρ-フノレ才口-フエノキシ -

I f CPM 0H 0H p-クロロ-フエノキシ -

I f CPM 0H 0H フエ二ノレ -

I f CPM 0H 0H フエ二ノレフエ二ノレ

I f■' CPM 0H 0H

I f■' CPM 0H 0H フエ二ノレ -

I f■' CPM 0H 0H フエニルフエニル

I f■' CPM 0H 0H メチル

I f■' CPM 0H 0H メチルメチル

I f ァリル 0H 0H

I f ァリル 0H 0H メチリデン

I f ァリル 0H 0H ェチリデン -

I f ァリル 0H 0H プロピリデン -

I f ァリル 0H 0H プチリデン -

I f ァリル 0H 0H シク口へキシノレメチリデン -

I f ァリル 0H 0H ベンジリデン -

I f ァリル 0H 0H フユネチリデン 6- 2] 一般式 R¹ R² R³ R^5a R^6b

I f ァリル 0H 0H メチル

I f ァリル 0H 0H ェチル

I f ァリル 0H 0H プロピル -

I f ァリル 0H 0H プチル

I f ァリル 0H 0H シク口へキシルメチル

I f ァリル 0H 0H ベンジル -

I f ァリル 0H 0H p—メチノレ-ベンジノレ -

I f ァリル 0H 0H p—フノレオ口—ベンジノレ

I f ァリル 0H 0H p—ク口口—ベンジノレ -

I f ァリル 0H 0H p -トリフノレオロメトキシ-ベンジノレ

I f ァリル 0H 0H フエネチノレ

I f ァリル 0H 0H フエノキシ

I f ァリル 0H 0H p-メチノレ-フエノキシ -

I f ァリル 0H 0H p-フノレ才口-フエノキシ

I f ァリル 0H 0H p-クロロ-フエノキシ

I f ァリル 0H 0H フエ二ノレ -

I f ァリル 0H 0H フエ二ノレフエ二ノレ

I f■' ァリル 0H 0H

I f ァリル 0H 0H フエ二ノレ -

I f■' ァリル 0H 0H フエ二ノレフエ二ノレ

I f■' ァリル 0H 0H メチル

I f■' ァリル 0H 0H メチルメチル

[0082] 上記した各種モルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、本発明の鎮痛剤の有効成分として、単独で用いることもできるし、 2種以上を組み合わせて用いることもでき、これらの、ずれの場合も本発明の範囲に含まれる。

[0083] 上記一般式 (I)で示される、本発明の鎮痛剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、 R¹³と R¹⁴が共に水素である一般式 (Ig)

R⁵、 R¹⁰、 R^U、 R¹²、 k、 X、 Y、は前記定義に同じ)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、具体的には国際公開 WO 2004/033457号（欧州公開 EP1555266号）、 Tetrahedron. 50, 9757 (1994)などに記載されている方法によって製造することができる。

[0084] [化 18]

(ig)

[0085] また、一般式 (I)で示される、本発明の鎮痛剤の有効成分として用いられる 6位に含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、 R¹³と R¹⁴がそれぞれ R¹³'と R¹⁴' (R¹³'と R¹⁴'は一緒になつてォキソ、または ' が水素で R¹⁴'がヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表す)である一般式 (Ih)

R⁵、 R^1Q、 R^U、 R¹²、 k、 X、 Yは前記定義に同じ)で示される化合物は、スキーム 1に示すように、国際公開 WO 04/033457 (欧州公開 EP1555266号）に示された方法で得られる一般式 (Ig)

R⁵、 R¹⁰, R^U、 R¹² 、 k、 X、 Yは前記定義に同じ)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体のベンジル位を直接酸ィ匕するか、一般式 (Ila)

R²、 R³、 R^1Q、 R^U、 R¹²は前記定義に同じ、二 Qはォキソ、またはジベンジルァミノを表す)で表されるモルヒナン誘導体のベンジル位を酸ィ匕して得られる、一般式 (lib)

R^U、 R¹²、 R¹³'、 R¹⁴' 、二 Qは前記定義に同じ)で表される中間体に、国際公開 WO 2004/033457 (欧州公開 EP1555266号）に示された方法を適用することにより製造することができる。ベンジル位の酸ィ匕では直接ヒドロキシ基、もしくはォキソ基を導入することもできるが、ォキソ基を導入した後、ヒドロキシ基に還元する工程を経ることもできる。また置換基の種類により、必要に応じて、保護、脱保護工程を加えてもよい。

[0086] [化 19]

(lib) ( Ih)

スキーム 1

[0087] 酸ィ匕工程では、通常べンジル位の酸ィ匕に用いうる酸化剤はすべて適用可能である力ヒドロキシ基を導入する場合、例えば、酢酸マンガン (III)などのマンガン (III)塩、四酢酸鉛などの鉛化合物、 t-ブチルヒドロパーォキシド、ベンゾィルパーォキシドなどの有機過酸ィ匕物、硝酸セリウム (IV)アンモニゥム (CAN)などのセリウム化合物、酸素などを酸化剤として用いることができる。中でも、硝酸セリウム (IV)アンモ-ゥムを用いると、 α -ヒドロキシ体を選択的に得ることができる場合があり、有用である。化合物構造中に酢酸などの有機酸を含む酸化剤を用いると、場合によってはァセトキシなどのアルカノイロキシ基を効率的〖こ導入できることもある。

[0088] ォキソ基を導入する場合、例えば、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、酸化クロム、クロム酸ナトリウムなどのクロム化合物、二酸化セレンなどのセレン化合物、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩、 DD Qなどのキノン類、酸化銀などの銀化合物、硝酸セリウム（IV)アンモニゥム（CAN)などのセリウム化合物、ハロゲン (塩素、臭素、ヨウ素）、酸素、過酸化水素などを用いることができる。 [0089] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えば硝酸セリウム（IV)アンモ-ゥム (CAN) などのセリウム化合物を用いる場合、ァセトニトリル Z水の混合溶媒系において、基質に対して 4当量の酸化剤を室温で反応させることで、目的とする化合物を収率よく得ることができる。

[0090] ォキソ基を還元してヒドロキシ基とする場合、通常のカルボニル化合物を還元する場合に用いられる還元剤はすべて適用可能である力水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどのハイドライド還元剤が好ましく用いられる。

[0091] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる還元剤によって適宜選択されるが、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、メタノールなどのアルコール系溶媒において室温で反応させることで目的とするィ匕合物を収率よく得ることができる。なお、ォキソ基の還元工程を経てヒドロキシ基を合成した場合には、直接ヒドロキシ化の場合とは逆に β -体が選択的に得られる場合がある。

[0092] ヒドロキシ体のアルコキシ体、アルカノイロキシ体への変換は通常のエーテル化、ァシルイ匕条件で行うことができ、塩化は、水または種々の有機溶媒中で薬理学的に許容される酸と混合し、濃縮乾固、再沈殿、再結晶などをすることで得ることができる。

[0093] 一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が痛みの治療に有効であることは、動物モデルにおいて痛みで誘発される行動を抑制する作用を示すことで確認することができる。例えば、動物モデルにおヽて痛みで誘発される行動を利用する試験方法として、急性痛としてマウス酢酸ライジング法 [Life Sci., vol 65, 1685-93 (1996)]、モルヒネの効かない痛みを誘発させる試験法として PGF2 a誘発ァロディ-ァモデル法 [Pain. Vol 50, 223 -229 (1992)]、慢性痛としてラット Chungモデル法 [Pain. Vol 50, 355-363 (1992)]、マウス Seltzerモデル法 [Pain. Vol 76, 215-222 (1998)]、ラット糖尿病誘発神経因性疼痛モデル法 [Pain. Vol 80, 391-398 (1999)]などが報告されている。また、 PGF2 α誘発ァロディ-ァモデル法は、慢性痛に悩まされて、る患者にとって特徴的な症状であるァロディ-ァを誘発する動物モデルとしても報告されている [PAIN RESEARCH., vol 7, 129-134 (1992)、 Pain. Vol 50, 223-229 (1992)]。

[0094] 実施例 1乃至 5に示すように、一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、酢酸ライジング法にて評価したところ著しい鎮痛作用を示し、 PGF2 a誘発ァロディ-ァモデル、ラット Chu n_gモデル、マウス Seltzerモデル、、ラット糖尿病誘発神経因性疼痛モデル、および膀胱過伸展に伴う外側腹斜筋筋電活動を指標とした膀胱痛抑制作用の評価において鎮痛作用を有することが確認されたので、これらの誘導体は、急性痛カゝら慢性痛までのさまざまな痛みに対して幅広く適用することが可能である。本発明の鎮痛剤は、急性痛として、例えば骨折や切傷など受傷による痛み、虫垂炎などの炎症性の痛みおよび術後疼痛、並びに慢性痛として、神経因性疼痛、例えば癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、および、糖尿病性神経症に伴う痛み、カウザルギー、幻肢痛などに起因する痛みに用いられる。この他に、深部痛並びに内蔵痛、例えば頭痛、腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症侯群、膀胱痛、膣炎に伴う痛み、（慢性 )前立腺炎に伴う痛み、子宮内膜症に伴う痛み、子宮筋腫に伴う痛み、尿路結石症' 尿道結石に伴う痛み、膀胱炎に伴う痛み、尿道炎に伴う痛み、尿路感染症に伴う痛み、間質性膀胱炎に伴う痛み、消化器の病変にょる疝痛、骨盤痛、泌尿器疾患に伴う痛みなど、および、婦人科領域の痛み、例えば月経困難による痛みなど、並びに心因性疼痛などにも適用し得る。また本発明の鎮痛剤は哺乳動物 (例えば、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト)に用いることができる。

[0095] 本発明の鎮痛剤は、本発明で含有される化合物を、単独で、または、疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる 1種類またはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせの方法はそれぞれの薬剤を併用しても良いし、合剤とすることも可能である。このような薬剤の例には、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)である COX-1および/または COX-2阻害薬、例えば、ァスピリン、インドメタシン、ジクロフエナック、イブプロフェン、ァセトァミノフェン、ァセチノレサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム、メフエナム酸、チアラミド、ナプロキセン、ロキソニン、ォキサプロジン、ザルトプロフェン、エトドラク、メロキシカム、口ノレノキシカムアンプロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、リコフェロンなど、；ォピオイド鎮痛薬、例えば、コディン、モルヒネ、ジヒドロコディン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ォキシコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノ一ル、ナルブフィン、ペンタゾシン、レボルファノール、メサドン、ペチジン、トラマドール、ォキシモルフオンなど；他の鎮痛薬、例えば、ガバペンチン、プレガパリン、ノクロフェンなど；麻酔剤、例えば、ノヽロタン、リドカイン、ェチド力イン、口ビバ力イン、クロロプロカイン、ブピバ力イン、プロボホールなど；ベンゾジァゼピン系薬剤、例えば、ジァゼパム、クロルジァゼポキシド、アルプラゾラム、ロラゼパムなど;骨格筋弛緩薬、例えば、カリソプロドル、ロバキシサル、ダントリウムなど;偏頭痛治療剤、例えば、ェルゴタミン、エリトリブタン、スマトリブタン、リザトリブタン、ゾルミトリブタン、ナラトリプタンなど；抗痙攣薬、例えば、カルマバゼピン、クロナゼパム、トピラマート、フエ-トイン、バルプロ酸、ゾ-サミド、オクスカルバゼピンなど;抗うつ薬、例えば、アミトリプチン、ノルトリプチン、トリプタノール、ァモキサピン、イミプラミン、ノロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、デュロキセチンなど；コルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど； NMDAアンタゴ-スト、例えば、デキストロメトロファン、ケタミン、メマンチン、ァマンタジン、エリプロジル、ィフェンプロジルなど；バニロイド作動薬または拮抗薬、例えば、カブサイシン、レジ-フェラトキシンなど;カルシウムチヤネル遮断薬、例えばジコノタイドなど;カリウムチャネル開口薬、例えば、フルピルチン、レチガビンなど；セロトニン受容体拮抗薬；ナトリウムチャネル遮断薬；カンナピノイド類;毒素、例えばボツリヌストキシン、テトロドトキシンなどが含まれる力これらは例として与えるものであり、本発明をいかなる意味においても限定するものと解釈されるべきではない。

本発明の鎮痛剤を臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよぐまた賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤 'カプセル剤 ·顆粒剤 ·散剤 ·シロップ剤などによる経口剤；注射剤 ·座剤 ·液剤などによる非経口剤；あるいは軟膏剤 ·クリーム剤 ·貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。 [0097] 本発明の鎮痛剤は上記有効成分を 0.00001〜90重量％、より好ましくは 0.0001〜70 重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として 1日 0.1 μ g 〜lg、経口剤の場合 1 IX g〜10gであり、それぞれ 1回または数回に分けて投与することがでさる。

[0098] 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

[0099] 実施例 1乃至 5に用いられた化合物丄 [1-(17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ -3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル)ピロリジン- 2-オン'塩酸塩]、化合物 2[1-(1 7-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 a -ィル)ピ口リジン- 2-オン'塩酸塩]、化合物 2[1-(17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3,1 4-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-3-ベンジル-ピロリジン- 2-オン'酒石酸塩]、化合物 [1-(17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 α -ィル) -3-ベンジル-ピロリジン- 2-オン（ジァステレオマー混合物） '酒石酸塩]、ィ匕合物 S[2-(17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1 -オン'酒石酸塩]、化合物 £[Ν- (17-シクロプ口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )- 2-ブチリデンコハク酸イミド '酒石酸塩]、化合物 Ζ[Ν- (17-ァリル- 4,5 α -エポキシ- 3,14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル )-4-フルオロフタルイミド '酒石酸塩]、化合物 S[N- (17-ァリル- 4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 a -ィル )-3-フルオロフタルイミド '酒石酸塩]、化合物 2[N- (17-ァリル- 4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 a - ィル) -フタルイミド '酒石酸塩]、化合物 1β[Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキシ -3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル) -フタルイミド '塩酸塩]、化合物 1 Ν-(17 -シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル)-フタルイミド]、化合物 11[Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-4-メチルフタルイミド '塩酸塩]、化合物 12[Ν- (17-シクロプ口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )- 4-クロ口フタルイミド '酒石酸塩]、化合物 [Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3,14- ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 j8 -ィル) -4-フルオロフタルイミド '酒石酸塩]、化合物 14,[N -(17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-3-フルオロフタルイミド '酒石酸塩]、化合物！^ [Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α - エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-3-メチルフタルイミド '酒石酸塩] 、化合物 Ιβ[Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 j8 -ィル) -ナフタレンジカルボン酸イミド '塩酸塩]、化合物 12[N-[17- (シクロプ口ピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル ]- 4,5-ジクロロフタルイミド '酒石酸塩]、化合物 1S[N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3,1 4-ジヒドロキシモルヒナン- 6 α -ィル) -フタルイミド '酒石酸塩]、化合物 12[Ν- (17-シク口プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-3,4,5,6- テトラヒドロフタルイミド '酒石酸塩]、化合物 2β[17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキシ -6 β - (ピロリジン- 1-ィル) -モルヒナン- 3, 14-ジオール'酒石酸塩]、及び化合物 2 1[Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル) -コハク酸イミド '酒石酸塩]は、国際公開 WO 2004/033457号（欧州公開 EP1555 266号）の実施例 46、 34、 48-2、 35、 28、 24-2、 58、 63、 64、 11、 12、 15、 16、 17、 18、 19 、 55、 66、 77、 111、及び 20-2に記載された方法にて合成した。

[0100] [化 20]

[0101] [化 21]

塩

[0102] [化 22]

； ¾ ΤΓ ¾ft fer

3

[0103] [化 23]

酒石酸塩

[0104] [化 24]

Τ f /E3 "U鵰 e H¾ ½m

[0105] [化 25]

[0107] [化 27]

[0110] [化 30]

[0113] [化 33]

[0116] [化 36]

19

[0119] [化 39]

20

[0120] [化 40]

[0121] 参考例 1

N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル)-マレイン酸イミド ·酒石酸塩 (ィ匕合物 )の合成

[0122] [化 41]

石酸塩

[0123] 6 β -ナルトレキサミン 800 mg (2.34 mmol)を DMF(30 mL)に溶解させ、マレイン酸無水物 252 mg (2.57 mmol),トリェチルァミン 0.48 mL (3.50 mmol)をカ卩えて、室温にて 1 時間半撹拌した。そしてメタンスルホン酸 0.53 mL (8.18 mmol)をカ卩えた後 120 °Cにて 8時間攪拌した。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物のフリー体 141 mg (収率 14%)を得た。これを酒石酸塩として表題ィ匕合物を得た。

[0124] ^JH-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

6.70-6.75 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.8—3.9 (1H , m), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 2.3—2.4 ( 3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 ( 2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)

Mass (ESI)： 423 (M+l)

実施例 1

[0125] マウス酢酸ライジング法による鎮痛活件試験

ddY系雄性マウスを用い、投与溶媒または被験化合物を 0.1(mL/10g体重)の投与容量で皮下投与した。その 15分後に 0.6%(v/v)酢酸溶液を 0.1(mL/10g体重)の投与容量で腹腔内に投与し、その 10分後から 10分間に生じたライジング反応 (体を反らしたり、ひねったりする行動)の発現回数を測定し、この回数を痛みの指標にした。投与溶媒群におけるライジング反応の回数を 50%にする被験化合物量を ED50とし、その値にて鎮痛活性を評価した。なお被験化合物の投与溶媒として、被験化合物丄、 2, 3 ゝ , 5, 6, 7, 8, £、 10, 11、 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ,およびには 10% ジメチルスルホキシド (DMSO)水溶液を、また被験化合物 ISfには 0.1%クェン酸- 5%キシリトール水溶液を用いた。結果を表 7に示す。

[表 7]

実施例 2

PGF2 a謙発ァロディニァモデル法による鎮痛活件試験

ddY系雄性マウスを用い、投与溶媒または被験化合物を 0.1(mL/10g体重)の投与容量で皮下投与した。その 30分後に PGF2 aを投与用量 1 μ g/mouse、投与容量 4 μ L/mouseで脊髄内に投与し、ァロディ-ァを誘発した。ァロディ-ァは、絵筆でマウスの左右の体側を撫でた際の動物の反応を、以下の指標でスコア化して判定した。判定結果は、 0点;何も反応しない。 1点;軽く鳴く。いやがって逃げる。 2点;激しく鳴く。いやがって逃げ回る、または、素早く逃げる。 Flickingする。測定は PGF2 _a投与後から 5分間隔で 40分間行った。結果を図 1〜4に示した。

実施例 3

[0128] ラット Chungモデル法による鎮痛活件試験

SD系ラット、 7週齢、ォスを用いた。ラット Chungモデル動物は日本 SLCより購入した (6週齢時に左後肢支配神経結紮処置)。神経結紮処置 1週間後以降に 0.407、 0.69 2、 1.202、 2.041、 3.630、 5.495、 8.511、または 15.136gの圧が力かるフィラメント (North Coast Medical, Inc. CA, USA)を用いた Dixsonの Up- Down法（非特許文献 4)に準じて評価した。両側後肢の足底にフィラメントを 8秒間加える触刺激を加え (von Frey te st)、刺激を加えている間、あるいは直後に回避反応 (足を上げる、ばたつかせる、舐める）を示した場合は反応あり ( X)、示さな力つた場合は反応なし (〇)とした。薬剤投与の前に Pre値として von Frey testを実施、その後薬剤を経口投与した。経口投与 30 分、 60分、 180分後に von Frey testをそれぞれ実施し％MPE (% Max Possible Effect=( 薬物投与後重量閾値 -プレ値） ÷ (カットオフ（15.00 g)-プレ値），各値:文献 4に記載の方法で算出)を求めた。この値を鎮痛作用の指標とした。結果を図 5に示す。実施例 4

[0129] マウス Seltzerモデル法による鎮痛活件試験

ICR系マウス、 5週齢、ォスを用いた。マウスを pentobarbitalで麻酔した後、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で 8- 0(米国薬局方)の絹製縫合糸 (夏目製作所)を用い坐骨神経を半周のみ強度に三重結紮した。これに対し坐骨神経を露出させただけで、結紮しな力つたものを対照とした。神経結紮処置 1週間後に 0.02gまたは 0.16gの圧がかかるフィラメント (North Coast Medical, Inc. CA, USA)を用い、両側後肢の足底にフィラメントを 3秒間加える触刺激を 3秒間隔で 3回繰り返し行ヽ (von Frey test)、この時の逃避行動をスコア化 (0:無反応、 1:刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、 2:Flinchingや lickingを伴わない素早い逃避行動、 3: Flinchingや licking を伴う素早い逃避行動)し、その 3回のスコアの合計値を痛みの指標とした。薬剤投与の前に Pre値として von Frey testを実施、その後薬剤を経口投与した。経口投与 30 分、 60分、 180分後に von Frey testをそれぞれ実施し作用を評価した。結果を図 6及び図 7に示す。

実施例 5

[0130] 糖尿病謙ラットに: ¾けるネ申終件疼痛モデル法による鎮痛活件試験

SD系ラット、 10週齢、ォスを用いた。糖尿病誘発ラットは日本 SLCより購入した (6週齢時に Streptozotocin(STZ)50mg/kg、単回腹腔内投与)。 STZ投与 3週間目に血糖値をプレシジョン Q · I · D血糖測定器で測定し、その値が 200mg/dL以上のものにつ!、て糖尿病誘発と判断した。糖尿病誘発動物は STZ投与 4週間目以降に 0.407、 0.692、 1. 202、 2.041、 3.630、 5.495、 8.511、または 15.136gの圧力かかるフィラメント (North Coa st Medical, Inc. CA, USA)を用いた Dixsonの Up-Down法（非特許文献 4)に準じて評価した。両側後肢の足底にフィラメントを 8秒間加える触刺激をカ卩ぇ (von Frey test)、刺激を加えている間、あるいは直後に回避反応 (足を上げる、ばたつかせる、舐める）を示した場合は反応あり ( X)、示さなかった場合は反応なし (〇)とした。薬剤投与の前に Pre値として von Frey testを実施、その後薬剤を経口投与した。経口投与 30分、 60 分、 180分後に von Frey testをそれぞれ実施し %MPEを求めた。この値を鎮痛作用の指標とした。結果を図 8に示す。

実施例 6

[0131] H剖咼こう外側朥 ϋ雷活 ^^^した B剖光 ¾ 乍 fflの ¾平

麻酔ラットにおける膀胱過伸展時の外側腹斜筋の筋電活動を膀胱痛の指標として化合物!^の膀胱痛に対する抑制作用を評価した。実験には 14-15週齢、体重 300-3 60 gの Sprague- Dawley系雌性ラット（日本クレア）を使用した。

[0132] ハロセン (2.5-4 %)麻酔下、経尿道的に膀胱内に膀胱内圧測定用のポリエチレン力テーテル (PE-50)を挿入し、さらに膀胱頂部より生理食塩水充填用のポリエチレン力テーテル (PE-100)を膀胱内に挿入した。それぞれのカテーテルは挿入部より生理食塩水が漏れないよう厳重に結紮した。薬物投与用のカテーテルを大腿静脈に留置した。側腹部の皮膚を切開し、外側腹斜筋に筋電図測定用の双極電極を刺入し留置した。生理食塩水をあらかじめ充填したリザーバーを膀胱内留置カテーテルに接続し、特定の高さで固定することにより膀胱を伸展させた。伸展刺激は 20秒間とし、繰り返し刺激する場合の間隔は 3分とした。双極電極 (脳波測定用針電極、日本光電)を筋電図アンプ（EMG100C、 Biopac systems)に接続し、 high cut filter (5 kHz)および lo w cut filter (100 Hz)をかけた後、 AD変換装置（MP- 150WSW、 Biopac systems)とコンピュータに 1 kHzで取り込み、専用ソフトウェア（AcqKnowledge 3.8.1、 Biopac syste ms)を用いて筋電活動を記録した。膀胱内圧は圧トランスデューサ (AP641G、日本光電）および汎用アンプ（DA100C、 Biopac systems)を用いて測定した。ハロセン濃度を調整し、 50 cmH 0の伸展により安定した筋電活動が得られた後に薬物を静脈内投

2

与し、さらに少なくとも 20分以上、膀胱伸展を繰り返した。

[0133] 薬物は 5%キシリトール- 0.02%クェン酸水溶液に溶解し、投与容量を 0.5 mL/kgとした。薬物投与直前 2回の膀胱伸展によるスパイク数の平均値を薬物投与前値とし、投与前値を 100%として薬物投与後のスパイク数の変化を標準化した。薬物投与 15分後をはさむ 3回のスパイク数変化の平均値を算出し、 Williams検定にて薬物効果を判定した。

[0134] 表 7に示すように、化合物 10fは用量依存的かつ有意に筋電活動を抑制した。最小有効用量は 0.01 mg/kgであった。

[0135] [表 8] 膀胱伸展による外側腹斜筋筋電活動に対する化合物の作用

薬物用量例数外側腹斜筋の筋電活動（スパイク数）抑制率 (mg/ kg, i v) (対投与前、 ¾)

溶媒 9 -19. 4 ± 19. 9 化合物 A 0. 003 6 5. 9 ± 11. 5

0. 01 6 42. 4 ± 21. I¹

0. 03 7 64. 3 ± 17. 2* データは平均士標準誤差で示した。

*P<0.025 (溶媒投与対照群に対する有意性、 Williams検定）

産業上の利用可能性

[0136] 本発明の鎮痛薬は、著しく高い鎮痛作用を有し、急性痛力も慢性痛までさまざまな痛みにも適応可能である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)

[化 1]

[式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェ-ルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し；

R²、 R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ-口キシ、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；

- X-は、環状構造の一部になる炭素数 2から 7のアルキレン、ァルケ-レン、またはァルキ-レン (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよい)を表し；

Yは、原子価結合、 - C(=0)-、 - C(=S) -、 - S(O)-、 - S(0 ) -、 - N(- R⁴)-、 - C(=0)- N(- R⁴)-

2

、または、 - C(=S)- N(- R⁴)-を表し；

R⁴は、水素、炭素数 1から 5のアルキルを表し；

kは、 0から 8の整数を表し；

R⁵は、環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、炭素数 6から 12のァリールォキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入イソチオシアナト、 (CH ) SR⁷、 (CH ) S(0)R⁷、 (CH ) S(0 )R⁷、 (CH ) OR⁷、 (CH ) C(=0)R⁷、 (

2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

CH ) OC(=0)R⁷、 (CH ) CO R⁷、 (CH ) S(0)NR⁸R⁹、 (CH ) S(0 )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)N

2 p 2 p 2 2 p 2 p 2 2 p

R⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹、もしくは (CH ) N(R⁸)S(0 )R⁹を表す力また

2 p 2 p 2 p 2

は k個の R⁵のうち、同一の炭素原子もしくは硫黄原子に結合した 2個の R⁵がーつの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2 個の R⁵がーつの硫黄原子となってチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁵が 2個の酸素原子となりスルホン基を表す力、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶ で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセノ、シクロヘプタノ、もしくはシクロへプテノを表し；

R⁶はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 (CH ) SR⁷、 (CH ) S(0)R⁷、 (CH ) S(0 )R⁷、 (C

2 p 2 p 2 p 2

H ) OR⁷、 (CH ) C(=0)R⁷、 (CH ) OC(=0)R⁷、 (CH ) CO R⁷、 (CH ) S(0)NR⁸R⁹、 (CH ) S

2 p 2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

(O )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)NR⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹、または (CH ) N(R⁸

2 2 p 2 p 2 p 2 p

)S(0 )R⁹を表し；

2

pは 0から 5の整数を表し；

R⁹は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のアルケニル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し； R^1Qは、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケ-ル、炭素数 7から 13 のァラルキル、（CH R⁷(p、 R⁷は前記定義に同じ)を表し；

R^u、 R¹²は、結合して- 0-、 -S-もしくは- CH -を表すか、または R¹¹が水素で R¹²が水素

2

、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノィルォキシを表し；

R¹³、 R¹⁴は、一緒になつてォキソを表す力、または、 R¹³が水素で、 R¹⁴が水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表す]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。

[2] 上記一般式 (I)において、 -X-が環状構造の一部になる炭素数 2から 7のアルキレン、ァルケ-レンまたはアルキ-レンであり； R⁵が、 -X-上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入イソチオシアナト、（CH

N(R⁸)C(=0)R⁹である力、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセノ、シクロヘプタノもしくはシクロへプテノであり； R⁶がそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 (CH ) OR⁷、 (C

2 p

H ) C(=0)R⁷、 (CH ) CO R⁷、 (CH ) NR⁸R⁹または (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹であり； R⁸、 R⁹が、

2 p 2 p 2 2 p 2 p

それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキルまたは炭素数 7から 13のァラルキルであり； R¹³、 R¹⁴が共に水素である請求項 1記載の鎮痛剤。

[3] 上記一般式 (I)にお、て、 -X-が炭素数 2のアルキレンまたはァルケ-レンである請求項 2記載の鎮痛剤。

[4] 一般式 (I)において、 -X-が環状構造の一部になる炭素数 2から 4のアルキレン、ァルケ-レンであり、 γ力原子価結合、または、 - C(=0)_であり、 kが 1または 2であり、 R⁵ が炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、もしくは炭素数 7から 13のァラルキリデンである力、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセノ、シク口ヘプタノ、もしくはシクロへプテノであり、 R⁷が、水素、メチル、ェチル、プロピル、またはフエニルであり、 R⁸、 R⁹が、それぞれ別個に水素、メチル、ェチル、プロピル、またはべンジルであり、 R^1Qが、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、またはベンジルである請求項 1記載の鎮痛剤。

[5] 一般式 (I)にお!、て、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5 力 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7 のァルケ-ルであり、 R⁵力 Sメチル、ェチル、ェチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルォロベンジル、フルォ口べンジリデン、トリフルォロメトキシベンジル、トリフルォロメトキシベンジリデン、フエネチル、フエネチリデン、シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチリデン、フエノキシ、クロロフエノキシである力、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたベンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテ入シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロへプテノであり、 R U、 R¹²が、結合して- 0-である力、または R¹¹が水素で、 R¹²が水素、ヒドロキシもしくはメトキシである請求項 4記載の鎮痛剤。

[6] 一般式 (I)において、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、 2-シクロプロピルェチル、 3

-シクロプロピルプロピル、 4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロブテニルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテュルプ口ピル、フエ-ル、ナフチル、トリル、ァリル、（定義に入っていない）またはプレニルであり、 kが 2であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロへプテノである請求項 5記載の鎮痛剤。

[7] 一般式 (I)にお、て、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ァリル、またはプレニルであり、 R²、 R³が、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 -X-がエチレン、ビ-レン、プロピレンまたはプロべ-レンであり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁶で置換されたべンゾまたはシクロへキセノであり、 R^1Qが、水素、またはメチルであり、 R^U、 R¹²が、結合して- 0-である請求項 6記載の鎮痛剤。

[8] 一般式 (I)にお、て、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはァリルであり、 R²、 R³が、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはァセトキシであり、 -X-がビ-レンであり、 Yが- C(=0)-であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁶で置換されたべンゾであり、 R⁶が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、ァセトキシ、フエノキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミ入ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、またはメタンスルホンアミドであり、 R^1Qが、水素であり、 R¹³、 R¹⁴が共に水素である請求項 7記載の鎮痛剤。

[9] 治療対象となる疼痛が、神経因性疼痛、糖尿病性神経症痛、または慢性骨盤内蔵痛である請求項 1から 8のいずれか 1項に記載の鎮痛剤。

[10] 請求項 1から 8の、ずれか 1項に記載の一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の 1種または 2種以上の有効量を患者に投与することを含む鎮痛方法。

[11] 請求項 1から 8の、ずれか 1項に記載の一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、鎮痛剤の製造のための使用。