JP2003327534A

JP2003327534A - 頻尿若しくは尿失禁の治療又は予防剤

Info

Publication number: JP2003327534A
Application number: JP33956199A
Authority: JP
Inventors: Toshiaki Tanaka; 利明田中; Hiroshi Nagase; 長瀬　　博; Kuniaki Kawamura; 邦昭川村; Yasushi Miyauchi; 泰宮内
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 1999-11-30
Publication date: 2003-11-19
Also published as: AU1554801A; WO2001040225A1

Abstract

(57)【要約】【課題】副作用の軽減された新規な頻尿もしくは尿失
禁の治療または予防剤を提供すること。【解決手段】２−フェネチル−４ａα−（３−ヒドロ
キシフェニル）−１、２，３，４，４ａ、５，１２，１
２ａβ−オクタヒドロ−キノリノ［２，３−ｇ］イソキ
ノリンのような、キノリノイソキノリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有
する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供し
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キノリノイソキノ
リン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩か
らなる頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、高齢化社会の到来とともに、頻尿
または尿失禁に悩む患者数は年々増加の傾向をたどって
いる。現在、頻尿または尿失禁の疾患に対する薬物治療
剤としては、主に抗コリン作用、平滑筋直接弛緩作用を
有する塩酸プロピベリン、塩酸オキシブチニン及び塩酸
フラボキサートが使用されている。

【０００３】しかしこれら既存薬は、口渇、便秘等の消
化器症状、起立性低血圧などの循環器症状、また尿閉、
残尿等の排尿障害が副作用として多く発生する。

【０００４】脳血管障害や痴呆症は、高齢者における排
尿障害の最大の原因と考えられている。近年、これら脳
疾患にともなう頻尿または尿失禁の治療に抗コリン作用
を有する既存薬を適応することで、脳内のアセチルコリ
ンの働きが抑制され、脳疾患自体が進行してしまうこと
が懸念されている。

【０００５】これら既存薬が有する副作用は患者のクオ
リティー・オブ・ライフ（QOL）において満足できない
ものであり、副作用のない頻尿もしくは尿失禁の治療ま
たは予防剤の開発が強く望まれている。

【０００６】一方、キノリノイソキノリン誘導体の先行
技術として、特開平４−２７５２８８をはじめ国際公開
特許９３０１１８６号、国際公開特許９９０２１５７号
がある。これら特許には、免疫抑制剤、鎮痛剤、鎮咳剤
などが記載されているが、頻尿もしくは尿失禁の治療ま
たは予防剤については開示されていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副作
用の軽減された新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または
予防剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは、鋭意研
究の結果、特定のキノリノイソキノリン誘導体が頻尿も
しくは尿失禁の治療または予防に有効であり、かつ、副
作用が少ないことを見出し本発明を完成した。

【０００９】すなわち、本発明は、一般式(I)

【００１０】

【化２】

【００１１】［式中Ｒ¹は、水素、炭素数１〜５のアル
キル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数
５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４の
アラルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリ
ル、フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イル
アルキル、炭素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイル、
ビニロキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたは炭素数８〜１４の
アリールアルカノイルを表し、Ｒ²は水素またはＯＲ
⁶（ここでＲ⁶は水素、炭素数１〜５のアルキル、または
炭素数１〜５のアルカノイルを表す）を表し、Ｒ³、Ｒ³
^’は独立して炭素数１〜５のアルキル、水素、塩素、フ
ッ素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、炭素
数１〜３のアルキルカルボニルアミノ、炭素数１〜５の
アルコキシ、ニトロ、アミノ、または炭素数１〜３のア
ルキルアミノを表し、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、炭素数
１〜３のアルコキシ、ベンジル、または炭素数１〜５の
アルカノイル、ハロゲンを表し、Ｘは窒素または炭素を
表し、Ｒ⁵はＸが炭素の場合のみ存在し、炭素数１〜５
のアルキル、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、トリ
フルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３の
アルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルカルボ
ニルアミノ、炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、または炭素数１〜３のアルキルアミノを表す］で示
されるキノリノイソキノリン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩を有効成分として含有する頻尿も
しくは尿失禁の治療または予防剤を提供する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（I）で示される
イソキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される酸
付加塩からなる頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤
のなかで、好ましい実施形態は以下の通りである。

【００１３】Ｒ¹としては水素、炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数５
〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４のア
ラルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリ
ル、フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イル
アルキル、炭素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイル、
ビニロキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたは炭素数８〜１４の
アリールアルカノイルが好ましく、特に水素、メチル、
エチル、シクロプロピルメチル、アリル、フェネチル、
フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエチル
が好ましい。

【００１４】Ｒ²としては水素またはＯＲ⁶（ここでＲ⁶
は水素、炭素数１〜５のアルキル、または炭素数１〜５
のアルカノイルを表す）が好ましく、特に水素、ヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシが好ましい。

【００１５】Ｒ³、Ｒ³ ^’としては、独立して炭素数１〜
５のアルキル、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ト
リフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３
のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルカル
ボニルアミノ、炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、または炭素数１〜３のアルキルアミノが好まし
く、特にメチル、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、
ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミ
ノが好ましい。

【００１６】Ｒ⁴としては水素、ヒドロキシ、炭素数１
〜３のアルコキシ、ベンジル、または炭素数１〜５のア
ルカノイル、ハロゲンが好ましく、特に水素、ヒドロキ
シ、メトキシが好ましい。

【００１７】Ｘは窒素または炭素を表し、Ｒ⁵としては
Ｘが炭素の場合のみ存在し、炭素数１〜５のアルキル、
水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシカ
ルボニル、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ、
炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ、アミノ、または炭
素数１〜３のアルキルアミノが好ましく、特にメチル、
水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、メト
キシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノが好ましい。も
ちろん本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１８】薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香
酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の
有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が
好まく用いられるが、これもまた、これらに限られるも
のではない。

【００１９】本発明に示される化合物には、下記一般式
（II）で表される新規化合物も包含される。

【００２０】

【化３】

【００２１】[(A) 式中Ｒ¹は、水素、炭素数１〜５の
アルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１
４のアラルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、
アリル、フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−
イルアルキル、炭素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイ
ル、ビニロキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルまたは炭素数８〜１４
のアリールアルカノイルを表し、Ｒ²は水素またはＯＲ⁶
（ここでＲ⁶は水素、炭素数１〜５のアルキル、または
炭素数１〜５のアルカノイルを表す）を表し、Ｒ³、Ｒ³
^’は独立して炭素数１〜５のアルキル、塩素、フッ素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキ
シ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、炭素数１〜
３のアルキルカルボニルアミノ、炭素数１〜５のアルコ
キシ、ニトロ、アミノ、または炭素数１〜３のアルキル
アミノを表し、Ｒ⁴は水素もしくは炭素数１〜３のアル
キルを表し、Ｒ⁵は炭素数１〜５のアルキル、塩素、フ
ッ素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、炭素
数１〜３のアルキルカルボニルアミノ、炭素数１〜５の
アルコキシ、ニトロ、アミノ、または炭素数１〜３のア
ルキルアミノを表す。または、(B) 式中Ｒ¹は、水素、
チエニル−２−イルアルキル、炭素数１〜５のアルカノ
イル、ベンゾイル、ビニロキシカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは
炭素数８〜１４のアリールアルカノイルを表し、Ｒ²は
水素またはＯＲ⁶（ここでＯＲ⁶は水素、炭素数１〜５の
アルキル、または炭素数１〜５のアルカノイルを表す）
を表し、Ｒ³、Ｒ³ ^’は独立して炭素数１〜５のアルキ
ル、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキ
シカルボニル、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミ
ノ、炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ、アミノ、また
は炭素数１〜３のアルキルアミノを表し、Ｒ⁴は水素も
しくは炭素数１〜３のアルキルを表し、Ｒ⁵は炭素数１
〜５のアルキル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のア
ルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルカルボニ
ルアミノ、炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、または炭素数１〜３のアルキルアミノを表す。]

【００２２】また本発明の一般式（I）の化合物は、例
えば特開平４−２７５２８８や国際公開特許９９０２１
５７号に記載された方法で、ケトン体(III)を原料と
し、酸触媒の共存下、溶媒中Ｏ−アミノベンズアルデヒ
ド誘導体（IVａ）またはＯ−アミノアセトフェノン誘導
体（IVb）またはＯ−アミノベンゾニトリル（IVc）と縮
合して得ることができ、原料に光学活性体を用いれば光
学活性な化合物を得ることができる（スキーム１）。

【００２３】

【化４】スキーム１

【００２４】一般式（I）で示されるキノリノイソキノ
リン誘導体が頻尿もしくは尿失禁の治療または予防に有
効であることは、動物において律動的膀胱収縮運動を抑
制する作用あるいは排尿反射を延長する作用を示すこと
で確認できる。動物において律動的膀胱収縮運動を抑制
する作用あるいは排尿反射を延長する作用の評価はすで
に報告されている文献［Brain. Res., vol. 297, 191(1
984)またはJ. Pharmcol. Exp. Ther., vol. 240, 978(1
987)］の方法で行いうるが、必ずしもこれらに限定され
るものではない。

【００２５】本発明の化合物は、頻尿もしくは尿失禁の
治療または予防に有用な医薬品として用いることができ
る。特に、神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、
過活動型膀胱、不安定膀胱、夜尿症、膀胱けいれん、慢
性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大、前立腺癌などに
よって引き起こされる頻尿または尿失禁などの排尿障害
の治療または予防に用いることができる。ここでいう神
経因性膀胱障害とは膀胱、尿道、外尿道括約筋からなる
下部尿路を支配している神経が何らかの障害を受けた結
果、下部尿路の蓄尿、排尿機能が異常を来した状態をい
う。神経に障害を与える疾患としては、脳血管障害、脳
腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水頭症、痴呆、パ
ーキンソン病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、
オリーブ・橋・小脳萎縮症、Shy-Drager症候群、脊髄損
傷、脊髄血管障害、脊髄腫瘍、脊髄炎、頸髄圧迫性疾
患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜
瘤、Tethered cord症候群、ミエロパチー、心因性頻尿
などがある。また、加齢によっても同様の異常が起こり
得る。ただし、本発明の化合物の利用は、これらの疾患
例のみに限定されるものではない。

【００２６】本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または
予防剤を医薬品として臨床で使用する際には、薬剤はフ
リーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安
定剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、
等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投
与形態としては非経口投与、経口投与のいずれでも使用
できる。投与剤型としては注射剤、錠剤、液剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、これら剤型は公知
の製剤技術によって製造することができる。投与量は患
者の症状や年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択さ
れるが、成人に対する有効成分量は１日０．０００１ｍ
ｇ〜１０ｇ、好ましくは０．００１ｍｇ〜１ｇであり、
それぞれ１回または数回に分けて投与することができ
る。

【００２７】

【実施例】以下、参考例および実施例を挙げて本発明を
具体的に説明する。参考例１（４ａＳ，１２ａＳ）−２−メチル−４ａ−（３−ヒド
ロキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，１２，
１２ａ−オクタヒドロ−キノリン［２，３−ｇ］イソキ
ノリン１メタンスルホン酸塩本化合物は特開平４−
２７５２８８号に記載されている方法にて合成した。

【００２８】参考例２２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロキシ
フェニル）−１、２，３，４，４ａ、５，１２，１２ａ
β−オクタヒドロ−キノリノ［２，３−ｇ］イソキノリ
ン２メタンスルホン酸塩本化合物は特開平４−２７
５２８８号に記載されている方法にて合成した。

【００２９】参考例３２−メチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−１１
−アミノ−１、２，３，４，４ａ、５，１２，１２ａβ
−オクタヒドロ−キノリノ［２，３−ｇ］イソキノリン
３メタンスルホン酸塩２−メチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−
オキソ−１、２，３，４，４ａ、５，６，７，８，８ａ
β−オクタヒドロイソキノリン１５０ｍｇ（０．５５ｍ
ｍｏｌ）とＯ−アミノベンゾニトリル１３０ｍｇ（１．
１０ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍＬに加えて４４時間加熱還流
した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て、クロロホルム：メタノール（４：１）混合液で抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。得られた残査をアミンコートシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）により分離精製し、８３ｍｇの標
題化合物が得られた（収率４１％）。

【００３０】参考例４２−メチル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）−１
１−アミノ−１、２，３，４，４ａ、５，１２，１２ａ
β−オクタヒドロ−キノリノ［２，３−ｇ］イソキノリ
ン４メタンスルホン酸塩参考例３で得られた２−メチル−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−１１−アミノ−１、２，３，４，４ａ、
５，１２，１２ａβ−オクタヒドロ−キノリノ［２，３
−ｇ］イソキノリン８３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ｎ
−プロパンチオール０．１０ｍＬ（１．０６０ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ溶媒７ｍＬに溶かし、
カリウム−ｔ−ブトキシド１０６ｍｇ（０．９５ｍｍｏ
ｌ）を加えて１２０度で２０時間加熱攪拌した。氷冷下
１規定塩酸４ｍＬを加えて酸性にした後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて再度アルカリ性にして、クロ
ロホルム：メタノール（４：１）混合液で抽出した。有
機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた残査をジクロロメタン−メタノール混合
液で再結晶して３５ｍｇの標題化合物を得た（収率４４
％）。これをメタノールに懸濁し、メタンスルホン酸を
加えて塩化し、濃縮後、エーテルを加えて固体を濾過し
て標題化合物のメタンスルホン酸塩４０ｍｇを得た。

【００３１】参考例５２−フェネチル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）
−１、２，３，４，４ａ、５，１２，１２ａβ−オクタ
ヒドロ−キノリノ［２，３−ｇ］イソキノリン５メタ
ンスルホン酸塩２−フェネチル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）
−６−オキソ−１、２，３，４，４ａ、５，６，７，
８，８ａβ−オクタヒドロイソキノリン９２ｍｇ（０．
２６ｍｍｏｌ）とＯ−アミノベンズアルデヒド９５ｍｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸７４ｍｇ
（０．７７ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに加えて３時
間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて、クロロホルム：メタノール（３：１）混合
液で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。得られた残査をジクロロエタ
ン：メタノールの混合溶液から再結晶し、８４ｍｇの標
題化合物が得られた（収率７４％）。これをメタノール
に懸濁し、メタンスルホン酸を加えて塩化し、濃縮後、
酢酸エチルを加えて固体を濾過して標題化合物のメタン
スルホン酸塩９０ｍｇを得た。

【００３２】なお参考例に記載した化合物３，４，５の
構造式、酸付加塩、各種スペクトルデータを以下の一覧
表に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】実施例ラット律動的膀胱収縮運動に対す
る作用ＳＤ系雌性ラットをウレタン（1.0g/kg）の腹腔内投与
によって麻酔した。動物の尿道口よりポリエチレンチュ
ーブを膀胱まで挿入し結紮固定した後、同チューブより
生理食塩水を適宜注入（注入速度：約0.2ml/min、最大
約1.5ml/匹）し膀胱の律動的収縮運動を発現させた。な
お、膀胱の律動的収縮運動については、膀胱内に挿入し
たポリエチレンチューブを介して膀胱内圧を測定するこ
とによりモニターした。安定した律動的収縮運動が少な
くとも10回認められるのを確認した後、被験化合物を1m
l/kgの用量で静脈内投与した。披験化合物投与後10分以
内における膀胱内圧が投与直後に示した膀胱内圧の50%
以下を示した場合膀胱収縮ありと判定し、再び50%以上
の膀胱内圧を示すまでの間を律動的膀胱収縮抑制時間と
した。被験化合物の投与溶媒として、被験化合物１、５
には生理食塩水を用い、被験化合物２、４には5%キシリ
トール溶液を用いた。なお、5%キシリトール溶液につい
ても1ml/kgの用量で検討した。この結果を表３に示し
た。いずれの化合物においても用いた溶媒のみにくらべ
律動的膀胱収縮抑制作用が認められた。

【００３６】

【表３】

【００３７】

【発明の効果】本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療また
は予防剤は、優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予
防効果を有し、かつ、副作用が少ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７ (72)発明者川村邦昭神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者宮内泰神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所医薬研究所内Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 AA08 BB07 BB08 CC07 EE02 EE03 FF02 FF03 FF05 GG02 GG03 GG04 HH01 4C065 AA05 BB09 BB12 CC09 DD02 DD03 EE02 HH02 HH04 HH09 JJ03 JJ05 KK08 LL02 LL05 4C086 AA01 AA02 BC27 CB09 NA06 NA14 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) 【化１】［式中Ｒ¹は、水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素数
４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシク
ロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラルキル、
炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリル、フラニル
−２−イルアルキル、チエニル−２−イルアルキル、炭
素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイル、ビニロキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルまたは炭素数８〜１４のアリールアルカ
ノイルを表し、Ｒ²は水素またはＯＲ⁶（ここでＲ⁶は水
素、炭素数１〜５のアルキル、または炭素数１〜５のア
ルカノイルを表す）を表し、Ｒ³、Ｒ³ ^’は独立して炭素
数１〜５のアルキル、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ
素、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数
１〜３のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキ
ルカルボニルアミノ、炭素数１〜５のアルコキシ、ニト
ロ、アミノ、または炭素数１〜３のアルキルアミノを表
し、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキ
シ、ベンジル、または炭素数１〜５のアルカノイル、ハ
ロゲンを表し、Ｘは窒素または炭素を表し、Ｒ⁵はＸが
炭素の場合のみ存在し、炭素数１〜５のアルキル、水
素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシカ
ルボニル、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ、
炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ、アミノ、または炭
素数１〜３のアルキルアミノを表す］で示されるキノリ
ノイソキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される
酸付加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁
の治療または予防剤。
【請求項２】一般式(I)において、Ｒ¹が水素、メチ
ル、エチル、シクロプロピルメチル、アリル、フェネチ
ル、フラン−２−イルエチルまたはチオフェン−２−イ
ルエチルであり、Ｒ²が水素、ヒドロキシ、メトキシま
たはエトキシであり、Ｒ³、Ｒ³ ^’が独立してメチル、水
素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、メトキ
シ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノであり、Ｒ⁴
が水素、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｘが炭素で
あり、Ｒ⁵がメチル、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ
素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノまたはジメ
チルアミノである請求項１記載の頻尿もしくは尿失禁の
治療または予防剤。