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WO2005115411A1 - 透明組織可視化剤 - Google Patents

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WO2005115411A1
WO2005115411A1 PCT/JP2005/009846 JP2005009846W WO2005115411A1 WO 2005115411 A1 WO2005115411 A1 WO 2005115411A1 JP 2005009846 W JP2005009846 W JP 2005009846W WO 2005115411 A1 WO2005115411 A1 WO 2005115411A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
transparent tissue
fine particles
visualizing agent
agent according
transparent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/009846
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiichi Matsuhisa
Yutaka Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2005800174267A priority Critical patent/CN1964723B/zh
Priority to CA002567411A priority patent/CA2567411A1/en
Priority to EP05743700A priority patent/EP1752152A4/en
Priority to MXPA06013870A priority patent/MXPA06013870A/es
Priority to US11/597,976 priority patent/US20070225727A1/en
Priority to JP2006513978A priority patent/JP4729482B2/ja
Publication of WO2005115411A1 publication Critical patent/WO2005115411A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts

Definitions

  • the present invention relates to a transparent tissue visualizing agent for improving the visibility of a transparent tissue of an eye at the time of surgery by injecting or spraying the transparent tissue of the eye, and a transparent tissue of the eye thereby. And a method for visualizing the image to improve visibility.
  • the eyeball also absorbs external light and projects it on photoreceptors, so that a large part of the eyeball is composed of a transparent tissue, which corresponds to the cornea, lens, and vitreous body S.
  • the vitreous is in contact with the retina, and in many diabetic retinopathies and other retinal diseases, provides a scaffold for the proliferating tissue of the retina. Tissues that have grown into the vitreous can form fibers, pull the retina and cause detachment, and leaving it can lead to blindness. Therefore, the vitreous body containing such proliferating tissue is often completely removed by surgery.
  • vitreous body removal surgery it is required to remove as much as possible the proliferative tissue adhered to the retina and the vitreous body as a scaffold for growth.
  • the surgery is performed while flowing the intraocular perfusion solution for surgery into the eyeball, but the vitreous body is a transparent tissue and has almost no difference in refractive index from the intraocular perfusion solution.
  • the transparent tissue lacks visibility as it is, making it difficult to determine its position, and it is not easy to completely remove it.
  • a steroid suspending agent such as a triamcinolone formulation (Kenacort-A: registered trademark) is injected into the vitreous cavity (the hollow part formed by aspirating and removing the central part of the vitreous body) during vitreous surgery. This is visualized by dispersing and attaching to the vitreous body (see Non-Patent Document 1).
  • This method increases the visibility of the vitreous in the surgical field, facilitates surgery, and allows complete removal of the vitreous.
  • an increase in intraocular pressure and progression of cataract as side effects have been reported (see Non-Patent Documents 2 and 3).
  • cataract surgery For example, in cataract surgery, the nucleus and cortex in the lens capsule are removed, and an intraocular lens is inserted. It is known that they often proliferate and become turbid through the skin, causing secondary cataract. For this reason, cataract surgery requires a means to visualize the transparent cortex and facilitate complete removal.
  • Patent document l WO 99/058159
  • Non-patent Reference 1 Sakamoto, T., et al., Uraefes Arcnive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 240: p.423 (2002).
  • Patent Document 2 Challa, J.K. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmol ogy, 26: p.277 (1998)
  • Non-Patent Document 3 Wingate, R.J. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 27: p.431 (1999)
  • the present invention is a means for enhancing the visibility of a transparent tissue of the eye, such as a vitreous body, a crystalline lens, or a cornea, which achieves sufficient visibility.
  • An object is to provide a means that is easy to use and excellent in safety.
  • the present inventors have found that a polymer compound, which has no pharmacological action and gradually dissolves in body fluids, is excreted and discharged with the turnover of fluid in the eye.
  • a polymer compound which has no pharmacological action and gradually dissolves in body fluids
  • the fine particles can be used as long as they exist as fine particles. Can adhere to the surface of transparent tissue and scatter visible light in the surgical field, achieving excellent visibility without any safety concerns.
  • the present inventors have found that the present invention can be achieved and have further studied to complete the present invention. That is, the present invention provides the following.
  • a transparent tissue visualizing agent comprising fine particles which also have a high molecular compound strength, and which is brought into contact with the transparent tissue of the eye to enhance its visibility.
  • the polymer compound having solubility in water The transparent tissue visualizing agent according to the above item 4, which is selected from an acrylic polymer compound and a styrene polymer compound.
  • the polymer compound is a starch, a soluble starch, a partially alpha-immobilized starch, a cenorellose, an acetinoresenorelose, a hydroxypropinolemethinoresenolerose, a chitosan, a chitin, a dextran, a polylactic acid, a polylactic acid, a lactic acid 'Glycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxyvaleric acid, polycaprolactone, hydroxybutyric acid'glycolic acid copolymer, lactic acid'coprolatatatone copolymer, polyethylene succinate, and polybutylene succinate, sodium polyacrylate,
  • the transparent tissue visualizing agent according to any one of the above 1 to 3, which is selected from the group consisting of sodium methacrylate and sodium polystyrene sulfonate.
  • the polyhydric alcohol is mannitol, the transparent tissue visualizing agent of the above 9 or 10
  • a method for improving the visibility of a transparent tissue of an eye comprising contacting a composition comprising the fine particles according to any one of the above 1 to 17 with the transparent tissue of the eye.
  • the present invention having the above-mentioned configuration makes it possible to significantly improve the visibility of a vitreous body, a lens, and a cornea, which are transparent tissues of an eye, by bringing the transparent tissues into contact with a transparent tissue that is hardly visible in an operation field. , Thus facilitating the procedure in such surgery and facilitating reliable achievement of the surgical purpose.
  • the use of fine particles having no pharmacological action does not cause unnecessary drug response or side effects to the living body.
  • soluble and Z- or biodegradable microparticles are used, they will adhere to the eye tissue after surgery and become fine. Even if part remains, there is no further inconvenience because it dissolves and Z or decomposes with the passage of time and loses eye tissue strength due to discharge or absorption.
  • FIG. 1 A schematic cross-sectional view showing one embodiment of a double-chamber type 1 syringe-filled transparent tissue visualizing agent
  • the transparent tissue visualizing agent of the present invention improves the visibility of the transparent tissue by injecting or spraying into the transparent tissue of the eye during ophthalmic surgery.
  • vitreous removal such as diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, macular edema, diabetic maculopathy, macular hole, epiretinal dysplasia, and rhegmatogenous retinal detachment.
  • the visibility of the vitreous body is improved, so that it can be easily confirmed by eyes, for example, in an operation field through a surgical microscope.
  • injection or dispersal into the lens capsule causes numerous counts of fine particles to adhere to the nucleus and cortex of the lens and follow the shape of the nucleus and cortex. As light scattering occurs, their visibility is similarly improved.
  • the polymer compound a polymer compound which is pharmacologically inactive against tissues and the body of mammalian eyes, particularly human eyes, can be used.
  • the molecular weight of the polymer compound used in the present invention is not particularly limited, as long as it is solid at normal temperature and can be formed into particles.
  • the molecular weight is 500 or more, preferably 1000 or more, more preferably 1500 or more, particularly preferably 2000 or more, usually 20000 or less, preferably 150,000 or less, more preferably 100,000 or less, particularly preferably 50,000 or less. May be outside these ranges as long as the object of the present invention can be achieved.
  • the ability to use a variety of polymer compounds [0014] The ability to use a variety of polymer compounds [0014] The resulting microparticles must completely dissolve their lg in less than 30 mL of water at 30 ° C within 30 minutes at 20 ° C. It is preferable that it cannot be performed. Such solubility is usually strong enough to remain undissolved as a light scattering source during a single surgery. This solubility ranges from “slightly soluble” specified in the Japanese Pharmacopoeia, 14th Edition, to “slightly soluble”, “extremely insoluble”, and “almost insoluble”. Applicable.
  • the pharmacopoeia defines the solubility based on the degree of dissolution within 30 minutes when the solute lg is placed in a solvent and shaken vigorously at 20 ⁇ 5 ° C every 5 minutes for 30 seconds. According to the definition, when the fine particles lg are put in water at 20 ° C. and sufficiently stirred for 30 minutes, fine particles having a solubility of any of the following are preferably used.
  • the polymer compound is in the form of a salt
  • preferable examples thereof include a sodium salt, a potassium salt, and a hydrochloride, but are not limited thereto.
  • the average particle diameter of the fine particles of the polymer compound there is no clear limitation on the average particle diameter of the fine particles of the polymer compound. However, considering ease of handling during use and scattering of visible light, it is usually 0.01 to 500 / ⁇ . Is more preferable, and more preferably 0.1 to 200 m, and still more preferably 1 to 60 m.
  • the high molecular compound is one that is biodegradable or soluble in water. preferable. After the operation, even if there are fine particles remaining in the eye tissue, the fine particles are decomposed with time or dissolved as they are in the liquid in the eye tissue, and the eye is discharged with the turnover, or absorbed. This is because they disappear from eye tissues.
  • biodegradable polymers can be used in the present invention.
  • polymer compound used in the present invention there is no clear limitation on the degree of solubility in water.
  • the polymer compound when the polymer compound is stirred at 37 ° C for 1 week with a large excess of water, it is sufficient that the polymer compound is soluble enough to dissolve. . Even if fine particles may remain in the eye after the operation, the amount is usually negligible, and it is only necessary to dissolve even gradually and lose the solid form.
  • polymer compounds other than biodegradable polymers include acrylic polymers and styrene polymers, such as sodium polyacrylate, sodium methacrylate, and sodium polystyrene sulfonate. It is not limited to these.
  • the transparent tissue visualizing agent of the present invention may contain one or both of a polybutyl-based compound and a polyhydric alcohol, together with fine particles that also have a high molecular compound power.
  • Polyvinyl compounds and polyhydric alcohols have a favorable effect such as increasing the dispersibility of fine particles composed of high molecular compounds.
  • Particularly preferred examples of the polybutyl-based compound include polybutylpyrrolidone and polybutyl alcohol, and particularly preferred examples of the polyhydric alcohol include mannitol.
  • a water-soluble polybutyl compound or polyhydric alcohol having no pharmacological action can be appropriately used.
  • the amount of the polyvinyl compound and the polyhydric alcohol to be used is usually from 0.05 to about LO parts by weight, based on 1 part by weight of the fine particles composed of the polymer compound, but is preferably within the range. Less However, there is some effect according to the amount, and even if it is large, there is no particular disadvantage.
  • the transparent tissue visualizing agent of the present invention may be in the form of a powder or may be in the form of fine particles comprising a polymer compound dispersed in an aqueous medium (suspension agent).
  • a powder form it may be used by spraying it on a transparent tissue of the eye as it is, and may be mixed with an intraocular perfusion solution and injected at the time of use.
  • an intraocular perfusion solution eg, Ogard MA (registered trademark), Opegaard Neokit (registered trademark) manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
  • artificial tears, etc. is used in a conventional manner. It can be used in suspension.
  • the suspension When the suspension is provided in the form of a suspension, the suspension may be directly injected or dropped into a transparent tissue through an injection needle.
  • the "aqueous medium" used to provide the transparent tissue visualizing agent of the present invention in the form of a suspension includes water and, if desired, an isotonic agent such as salts and saccharides, a buffering agent and the like.
  • the content of the fine particles comprising the polymer compound in the suspension is adjusted to be in the range of 0.005 to 10 w / v%.
  • the point at which the effect of improving the visibility can be obtained is also preferable, and 0.01 to 5 wZv% is more preferable. 0.1 to 2 wZv% is particularly preferable.
  • visibility can be obtained even at a lower content, for example, 0.000 lwZv%, and a higher content can be used if there is no inconvenience in handling such as dispersion of fine particles. It may be outside this range. For convenience, it may be appropriately determined in the range of 0.01 to 5 wZv%.
  • the concentration of any of them may be appropriately set in the range of 0.1 to 5 wZv%. Good. However, even if the concentration is lower than this range, there is some effect according to the amount, and if it is higher, there is no particular inconvenience.
  • the transparent tissue visualizing agent of the present invention may be used as a powder as described above, or as fine particles in an aqueous medium.
  • the aqueous medium used to disperse the powder into a suspension for use in surgery may be provided in a single mixing and draining means, separated from each other in a non-contact manner. Good. In this case, the aqueous medium may be the same as described above.
  • the “mixing and discharging means” means that the powder and the aqueous medium, which are separated and enclosed, can be mixed by an external force and the formed mixture is mixed.
  • Various double-chamber type syringes are well known as such as long as they can be discharged to the outside by an external operation.
  • a double-chamber type syringe is typically a cylinder with a discharge channel to which a needle can be attached (or has a needle already attached) at the tip, and a syringe at the other end.
  • the piston is inserted in a liquid-tight manner, and a movable partition in the front-rear direction is inserted in the middle part of the cylinder in a liquid-tight manner to form two front and rear chambers in the cylinder.
  • An elongated, peripheral flow path extending in the front-rear direction over a range longer than the thickness of the partition is formed by recessing the inner surface of the cylinder outward.
  • the front chamber is usually filled with a dry composition in powder form or the like, and the rear chamber is usually filled with a liquid composition (such as a buffer) as a medium to be mixed therewith.
  • the movable partition is advanced in the cylinder using water pressure generated by advancing the piston inserted at the rear end to reach the vicinity of the center of the peripheral flow path, and the piston continues to advance.
  • the liquid composition in the rear chamber is pushed into the front chamber through the peripheral flow path, and after the contents are mixed in the front chamber, the piston is pushed to further advance the movable partition to discharge the mixture.
  • the procedure is also to discharge the flow path power.
  • the transparent tissue visualizing agent of the present invention may be a pharmaceutically acceptable additive, for example, a tonicity agent (salts such as sodium chloride and potassium salt; sugars such as glycerol and glucose; sorbitol, Polyhydric alcohols such as mannitol and propylene glycol; boric acid, borax, etc.) , Buffers (phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, etc.), thickeners (hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose) , sodium carboxymethyl cellulose, Poribininore alcohol, poly Bulle pyrrolidone, polyethylene glycol, sodium alginate, etc.), stabilizers (sodium bisulfite, Asukorubin acid, sodium Asukorubin acid, dibutyl Le hydroxytoluene, etc.), P H modifier (hydrochloric acid, water Sodium oxide, phosphoric acid,
  • the transparent tissue visualizing agent of the present invention may contain a pharmaceutically active ingredient.
  • the pH thereof (or after mixing) is as follows: It is usually adjusted to be in the range of 4.0 to 8.0, preferably about 5.0 to 7.5.
  • the present invention also provides a method for improving the visibility of a transparent tissue of an eye, comprising contacting a composition comprising the above-mentioned fine particles with the transparent tissue of the eye, and a transparent tissue of the eye.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned fine particles for the production of a transparent tissue visualizing agent which is visualized by contacting the fine particles.
  • the eyes (three birds, six eyes) were excised, and scissors were inserted into the limbus to remove the cornea.
  • the iris and lens were removed to form a cup, and then the anterior segment side force was cut in a cross to open the cup.
  • the vitreous body flowing out was removed, and the retina was exposed while the vitreous body was partially adhered.
  • An aqueous preparation (suspension) containing lwZv% soluble starch having the following formulation was prepared, and about 100 L of the preparation was dropped into the retina. Observation of the formulation drop site using an optical microscope showed that soluble starch fine particles adhered to the vitreous body in all six eyes, thereby improving the visibility of the vitreous body
  • Pig eyes purchased from a meat processing plant were used. Immediately after obtaining the pig eyes, the periocular tissues were cut off, and the eyes alone were immersed in a low-molecular-weight dextran solution (low-molecular-weight dextran L injection, Otsuka Pharmaceutical) and stored until the start of the test.
  • a low-molecular-weight dextran solution low-molecular-weight dextran L injection, Otsuka Pharmaceutical
  • Soluble starch manufactured by Nakarai Tester, reagent code 32131-42, standard GR (Guaranteed Reagent)
  • PLA 0005 (Wako Pure Chemical Industries, D, L—polylactic acid (molecular weight 5000))
  • Opegaard MA manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd., intraocular perfusion solution, contains the following components (per 1 mL): Budoku Hi. 5 mg, Shiidai Natricum 6.6 mg, Shiidai Kalicum 0.36 mg, salt 0.18 mg, 0.3 mg of magnesium sulfate, 2.lmg of sodium bicarbonate)
  • Example 1 PLA0005 was gradually charged into an A-O jet mill (Seishin Enterprise) and pulverized (pressurizing conditions: gliding nozzle 0.4 MPa, pusher nozzle 0.4 MPa). Opergard MA was added to the obtained powder to prepare 2% and 1% suspensions. And Example 4. Example 4 was obtained by diluting Example 4 with Opegaard MA 10-fold. Example 3 was prepared by diluting Example 3 with Opegaard MA 10-fold. Example 2 was diluted 10-fold with Opegaard MA to obtain Comparative Example 1. 10 mL of the 1% suspension of Example 4 was centrifuged (1 OOO rpm, 5 minutes) to precipitate large particles, and the supernatant was collected to obtain Example 1.
  • each solution A corresponding to each example and solution B as a polylactic acid solution were mixed at a ratio of 9: 1 as follows. That is, while stirring each solution A with a stirrer at 700 to 800 rpm, the solution B was dropped at a rate of about 100 LZ seconds to precipitate PLA0005 fine particles. After the mixture was stirred for about 30 minutes, aggregates were removed with a sieve (pore size: 106 / zm) to obtain a suspension D. After freeze-drying, powder sample E was obtained.
  • Example 11, Example 17 and Example 22 were prepared by dispersing the powder sample E in the liquid C so that the final content of the fine particles was lwZv%.
  • Example 11 having a fine particle content of lwZ v% was diluted by 10 times with Opegaard MA to a content of 0.001%, and a solution having a content of 0.1wwv was used in Example 10 and a content of 0.01% wZv%.
  • Example 9 and Comparative Example 3 having a content of 0.001 wZv%.
  • Example 17 was diluted 10-fold with Opegaard MA.
  • Example 14 and Comparative Example 4 were those having a content of 0.0001 wZv%.
  • Example 22 was diluted 10-fold with Opegaard MA, and the contents of 0.1 lwZv% were used in Example 21 and those with a content of 0.01 wZv% in Example 20, and those with a content of 0.001 wZv% were used.
  • Example 19 the one having a content of 0.0001 wZv% was designated as Example 18, and the one having a content of 0.0001 wZv% was designated as Comparative Example 5.
  • the powder sample E used in Example 11 was used.
  • Suspensions prepared by dispersing in Liquid C so that PLA0005 had a final content of 2 wZv% and 5 wZv% were used as Examples 12 and 13.
  • Example 25 A suspension prepared by dispersing powder sample E precipitated in an aqueous solution containing gohsenol EG-05 and dissolving it in liquid C so that PLA0005 had a final concentration of lwZv% was prepared in Example 25.
  • Example 11 to 13, Example 17, and Examples 22 to 25 The lyophilization for preparation of Examples 11 to 13, Example 17, and Examples 22 to 25 was performed as follows: the suspension D was stored at -40 ° C for 6 hours and frozen. The pressure was reduced to 100 mHg or less at ⁇ 40 ° C., and dried for 24 hours or more. — The temperature was raised from 40 ° C in 10 ° C increments every hour until the temperature reached + 20 ° C. The powder was dried at + 20 ° C and 100 mHg or less for 24 hours or more to obtain powder sample E.
  • Example 8 was diluted 10-fold with Opegaard MA to compare Example 7, Example 7 was diluted 10-fold with Operagar MA, Example 6 was diluted, and Example 6 was diluted 10-fold with Operagar MA.
  • Example 2 was used.
  • the content of PLA0005 in the supernatant was determined from the weight obtained by collecting 1 mL of the supernatant of Example 8 and drying it. At this time, the calculation was performed by subtracting the solid contents contained in povidone and opegard MA.
  • soluble starch was gradually poured into an A-O jet mill (Seishin Enterprise) and pulverized (pressurizing conditions: gliding nozzle: 0.4 MPa, pusher nozzle: 0.4 MPa).
  • a suspension having a fine particle content of 10 wZv% was prepared by polishing MA, and Example 31 was performed.
  • Example 31 was diluted with Opegaard MA and a suspension with a content of lwZv% in Example 30, a suspension with a content of 0.1 lwZv% in Example 29, a suspension with a content of 0.01 wZv% in Example 28, A suspension having a content of 0.005 wZv% was used in Example 27, and a suspension having a content of 0.0025 wZv% was used in Example 26. A suspension having a content of 0.001 wZv% was used as Comparative Example 6.
  • Example 33 contained PLGA5005, and Example 35 contained chitosan. Further, a 1 wZv% PLA0010 suspension prepared by adding Opegard MA was used as Example 34.
  • Example 33 was centrifuged (centrifugation conditions: 1000 rpm, 5 minutes) to precipitate large particles, and the supernatant was collected.
  • This supernatant was used as Example 32.
  • the concentration of PLGA5005 in the supernatant was determined from the weight of a lmL supernatant taken and dried. At this time, the calculation was performed by subtracting the solid content contained in the opegard MA.
  • Example 4 The particle diameters of the particles prepared in Example 4, Example 8, Example 11, Example 17, Example 22, Example 30, and Examples 32 to 35 were measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer ( S ALD-2100, Shimadzu Corporation). The average particle size was the average value calculated by the method shown in Note 1. In other words, a large number
  • the particle diameter of the particles belonging to the section concerned is represented (as a logarithm), and this is multiplied by the volume difference% (volume distribution frequency) of all the particles measured in each section with respect to the entire distribution range.
  • the values obtained in the above are summed over the entire distribution range and averaged, and the average particle size (10 ") of the fine particles is obtained from the obtained average value ().
  • the measurement was carried out after dispersing by ultrasonic wave in the example, and the measurement was not carried out in the comparative examples and the examples other than the above because the same lot of powder as the sample was used.
  • volume difference% Volume frequency distribution
  • a vitreous surgery apparatus OCUTOME (registered trademark), Alcon
  • a microscope for ophthalmic surgery Carl Zeiss
  • An incision is made about 3 mm outside the limbus of the porcine eye using a scalp ophthalmic surgical knife (20G V-Lance TM, Alcon) to cut the sclera parallel to the limbus, and a port for the perfusion cannula is opened.
  • Perfusion force-Yure was inserted from the prepared port, and physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) was constantly perfused during the operation.
  • an ophthalmic surgical knife (20G V-Lance TM, Alcon)
  • an ophthalmic surgical blade (20G V-Lance TM, Alcon) to strengthen the limbus parallel to the corneal limbus about 120 ° from the intraocular perfusion port around the center of the cornea.
  • the membrane was incised to make a port for a Vitras cutter (vitreous cutter).
  • a Vitras cutter was inserted from the prepared port, the lens and other surrounding tissues were excised, and after confirming that the fundus could be observed under a microscope, the central part of the vitreous body was removed.
  • the shape of the residual vitreous is visible due to the adhesion of the fine particles, and the retina is seen only blurred through the attached fine particles.
  • Tables 1 to 4 show the results of the visibility improving effect of the transparent tissue visualizing agent containing PLA-0005.
  • PLA0005 In order to prepare PLA0005 having various particle diameters, in Comparative Example 1 and Examples 1 to 5, PLA0005 was ground using an A-O jet mill. In Comparative Examples 2 to 5 and Examples 6 to 25, fine particles were prepared by dissolving in an organic solvent and then precipitating them as fine particles.
  • the povidone solution was used for Comparative Example 2, Comparative Example 3 and Examples 6 to 13, the mannitol solution was used for Comparative Example 4 and Examples 14 to 17, and the povidone solution was used for Comparative Example 5 and Examples 18 to 24.
  • PLA0005 was precipitated as fine particles in the solution of povidone and mannitol and in the solution of gothenol and mannitol in Example 25, respectively. Further, in Comparative Example 2, Example 1 and Examples 6 to 8, a higher concentration suspension of PLA0005 was centrifuged and the supernatant was collected to obtain finer fine particles. As a result, fine particles having an average particle diameter in the range of 0.8 ⁇ m to 60.3 ⁇ m were obtained.
  • Particles having particle diameters of 17.9 and 22 m were dispersed even at 5%, had good visibility, and could be used as a transparent tissue visualizing agent (Examples 13 and 24).
  • the PLA0005 concentration was 2%, it could be used as a transparent tissue visualizing agent even with a shifted particle diameter (Examples 5, 12, and 23). From the above, the tested polylactic acid microparticles can show the effect of improving visibility even at 0.000 lwZv%, and if 0.005 wZv% or more, the improvement of visibility will be stably exhibited. It is clear that.
  • PLA- -0005 0.01 0.1 0.1 0.00001 0.0001 0.001
  • OpeGad MA suitable E suitable: E suitable suitable suitable S suitable: ⁇ suitable (total 1 OOmL)
  • the soluble starch was pulverized using an A-O jet mill to obtain particles having a particle diameter of 35.8 ⁇ m.
  • the vitreous could be visualized up to 0.0025 wZv% (Example 26). Therefore, if it is at least in the range of 0.0025% 10wZv%, it can be used as a transparent tissue visualizing agent.
  • Example 36 38 the transparent tissue visualizing agent of Example 36 38 was prepared. 0.02 g of the powder sample prepared in Example 36, 0.04 g of the powder sample prepared in Example 37, and 0.06 g of the powder sample prepared in Example 38 were each 2 mL of the following dispersion in a 5 mL syringe. Was shaken by hand and the number of times of shaking required for the powder to disperse in the dispersion was measured.
  • aqueous solution containing 1.1 lwZv% D mannitol and 1.1 lwZv% povidone K-30 was filtered through an aqueous filter having a pore size of 0.22 ⁇ m to obtain a solution A.
  • opeguard MA was used as solution C.
  • Solution A and solution B were mixed as follows at a ratio of 9: 1. That is, while stirring the solution A with a stirrer at 700 to 800 rpm, the solution B was dropped in about 100 ⁇ LZ seconds to precipitate the fine particles of PLA0005. After stirring for about 30 minutes, the aggregate was removed with a sieve (106 / zm in diameter) to obtain a suspension D. Lyophilization was performed in the vial to obtain powder sample E. Solution C was added to a vial containing powder sample E at the time of use, and dispersed to obtain a sample.
  • the lyophilization was performed as follows. Suspension D was stored at 40 ° C for 6 hours, frozen, reduced to 100 / z mHg or less at 40 ° C, and dried for 24 hours or more. The temperature was increased by 10 ° C every hour from 40 ° C until the temperature reached + 20 ° C. Further, it was dried at + 20 ° C and 100 ⁇ mHg or less for 24 hours or more.
  • Solution F and solution G were mixed as follows at a ratio of 9: 1. That is, while stirring the solution F with a stirrer at 700 to 800 rpm, the solution G was dropped in about 100 LZ seconds to precipitate the fine particles of PLA0005. After stirring this for about 40 minutes (of which 10 minutes under reduced pressure), the aggregates are removed with a sieve (106 / z m in diameter) and suspended! 3 ⁇ 4 [I got it. 2 mL was dispensed into the solid layer side 3 of the double-chamber type 1 syringe 1 shown in FIG. 1 and freeze-dried to obtain a powder L.
  • a double-chamber syringe is filled by fitting a rubber stopper that is a movable partition 2 between the solid phase 3 and the liquid phase 4, filling the liquid phase 4 with 2 mL of the H solution as the medium 6, and plugging a piston 8.
  • a transparent structure-visible sizing agent was produced.
  • Reference numeral 9 denotes a front-rear peripheral flow path formed by partially recessing the inner wall of the double-chamber type 1 syringe 1.
  • the lyophilization was performed as follows. That is, the suspension was stored at 40 ° C. for 6 hours, frozen, decompressed to 100 mHg or less at 40 ° C., and dried for 24 hours or more. The temperature was increased by 10 ° C every hour from 40 ° C until the temperature reached + 20 ° C. Further drying was performed at + 10 ° C and 100 / z mHg or less for 24 hours or more.
  • the method of using the transparent tissue visualizing agent of the present example is as follows.
  • the piston 8 is pushed forward to advance, whereby the movable partition 2 is pushed forward by the pressure generated in the liquid H as the medium in the liquid side 4.
  • the liquid phase side 4 and the solid phase side 3 communicate with each other through the peripheral flow path 9, and the injection of the H solution into the solid phase side 3 is started.
  • the biston 8 By advancing the biston 8 until it comes into contact with the movable partition 2, all of the liquid H is sent to the solid phase side 3, where it mixes with the powder L.
  • the piston 8 is further advanced (along with the movable partition 2) to discharge the mixed solution from the discharge channel 7 to the operation site (through an injection needle or the like, not shown).
  • a transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • the average particle size of the prepared soluble starch fine particles was about 50 ⁇ m.
  • Soluble starch 1. Og Opegaard MA Total lOOmL
  • a transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • a transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • the average particle size of the prepared polylactic acid fine particles was 0.2 to 0.3 ⁇ m.
  • Transparent tissue visualizing agent containing lactic acid'glycolic acid copolymer fine particles A transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method. The average particle diameter of the prepared lactic acid'glycolic acid copolymer fine particles was 0.06 to 0.07 / zm.
  • a transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • a transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • a transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • Transparent tissue visualizing agent containing lactic acid'glycolic acid copolymer fine particles A transparent tissue visualizing agent having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • the present invention having the above-mentioned constitutions can be used in the operation of the vitreous, lens, and cornea, which are transparent tissues of the eye, without causing unnecessary reactions or side effects on the living body. It makes it possible to significantly increase the visibility of the tissue, thus facilitating such procedures and facilitating the reliable achievement of the surgical objectives.

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Abstract

　眼の透明組織である硝子体、水晶体又は角膜の手術に際し、その視認性を高めるための、安全性に優れた手段が開示されている。該手段は、高分子化合物からなる微粒子を、特に、その１ｇを、２０°Cにおいて３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、平均粒子径が０．０１～５００μｍの微粒子、取り分け生分解性高分子化合物及び／又は水に対する可溶性を有する高分子化合物よりなる微粒子を、含んでなる。

Description

明 細 書
透明組織可視化剤
技術分野
[0001] 本発明は、眼の透明組織に注入又は散布することによって、手術時における眼の 透明組織の視認性を向上させるための、透明組織可視化剤、並びに、これによつて 眼の透明組織を可視化して視認性を向上させる方法に関する。
背景技術
[0002] 眼球は、外界力も光を取り入れて視細胞に投射するため、その多くの部分が透明 組織によって構成されており、角膜、水晶体及び硝子体力 Sこれにあたる。硝子体は、 網膜と接しており、糖尿病性網膜症その他の網膜疾患の多くにおいて、網膜の増殖 組織の足場となる。硝子体内へと増殖した組織は、繊維を形成して網膜を牽引し剥 離を引き起こすため、放置は失明へと繋がり得る。従って、そのような増殖組織を含 むに至った硝子体に対しては、しばしば手術による完全除去が行われている。
[0003] 硝子体除去手術では、網膜に癒着した増殖組織と、増殖の足場となる硝子体を可 能な限り完全に除去することが求められる。手術は、手術用の眼内灌流液を眼球内 へ流しながら行われるが、硝子体は透明組織であり眼内灌流液との屈折率差も殆ど 無い。このため、そのままでは手術用顕微鏡を介した術野において、透明組織は視 認性に欠け、その位置の判別が困難で、その完全な除去は容易でない。この解決策 として、硝子体除去手術中に、トリアムシノロン製剤 (ケナコルト—A:登録商標)等の ステロイド懸濁剤を硝子体腔 (硝子体中央部を吸引除去してできた中空部分）に注 入して分散させ硝子体に付着させることによって、これを可視化することが行われて いる（非特許文献 1参照)。この方法は、術野での硝子体の視認性を高めて手術を容 易にし、硝子体の完全除去を可能にする。しかしながら、ステロイド剤の硝子体への 適用につ 、ては、副作用としての眼圧上昇と白内障進行とが報告されて 、る (非特 許文献 2及び 3参照)。このことから、硝子体除去手術における視認性を向上させるこ とを目的としたステロイド懸濁剤の使用についても、同様の副作用の発現の可能性が あり得る。 [0004] 一方、トリパンブルー等の色素を溶解させた水溶液で増殖硝子体網膜症 (PVR)に 伴う増殖膜や網膜上膜を染色し、可視化する方法も報告されている (特許文献 1参 照)。し力しながら、色素の使用は術野を暗くし、また硝子体そのものを術野に浮かび 上がらせることもないため、これによる視認性の向上は極めて不十分である。
[0005] また、例えば、白内障手術では、水晶体嚢内の核及び皮質の除去を行って、眼内 レンズの挿入を行うが、後嚢近くに除去し切れずに残存した皮質が、術後、期間を経 てしばしば増殖して混濁し、後発白内障を引き起こすことが知られている。このため、 白内障手術においても、透明な皮質部分を可視化して、完全な除去を容易にするた めの手段が必要である。
特許文献 l :WO 99/058159
非特干文献 1： Sakamoto, T., et al., uraefe s Arcnive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 240: p.423 (2002).
特許文献 2 : Challa, J.K. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmol ogy, 26: p.277 (1998)
非特許文献 3 :Wingate, R.J. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalm ology, 27: p.431 (1999)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] このような背景において、本発明は、眼の透明組織である硝子体、水晶体又は角 膜の手術に際し、その視認性を高めるための手段であって、十分な視認性を達成し 、使用し易ぐ且つ安全性に優れた手段を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 上記課題のもとに検討の結果、本発明者は、高分子化合物であって、薬理作用が なぐ且つ体液中で徐々に溶解して眼内の液体のターンオーバーに伴って排出及び Z又は吸収されてしまう高分子化合物力 なる微粒子、特に好ましくはそれらのうち 生分解性を有する高分子化合物からなる微粒子を、眼の透明組織に注入又は散布 すれば、それが微粒子として存在する間は透明組織の表面に付着して術野で可視 光を散乱させることができ、安全性に懸念を生じることなしに優れた視認性を達成で きることを見出し、更に検討を加えて本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下 を提供するものである。
(1)高分子化合物力もなる微粒子を含んでなる、眼の透明組織に接触させてその 視認性を高めるための、透明組織可視化剤。
(2)該微粒子力 その lgを、 20°Cにおいて 30mL未満の水には 30分以内に完全 に溶解させることのできな 、ものである、上記 1の透明組織可視化剤。
(3)該微粒子の平均粒子径が 0. 01〜500 /ζ πιである、上記 1又は 2の透明組織可 視化剤。
(4)該高分子化合物が、生分解性高分子化合物及び Ζ又は水に対する可溶性を 有する高分子化合物である、上記 1ないし 3の何れかの透明組織可視化剤。
(5)該生分解性高分子化合物が、脂肪酸ポリエステル、多糖類及びその誘導体か ら選ばれるものである、上記 4の透明組織可視化剤。
(6)該水に対する可溶性を有する高分子化合物力 アクリル系高分子化合物及び スチレン系高分子化合物から選ばれるものである、上記 4の透明組織可視化剤。
(7)該高分子化合物が、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファ一化デンプン、 セノレロース、ァセチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、キトサン、キ チン、デキストラン、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、乳酸'グリコール酸共重合体、ポリヒ ドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ力プロラタトン、ヒドロキシ酪酸 'グリコール酸 共重合体、乳酸'力プロラタトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレ ンサクシネート、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸ナトリウム、ポリスチレンスルホ ン酸ナトリウムよりなる群より選ばれるものである、上記 1ないし 3の何れかの透明組織 可視化剤。
(8)該高分子化合物の平均分子量が 500〜200000である、上記 7の透明組織可 視化剤。
(9)ポリビニル系化合物及び Ζ又は多価アルコールを更に含んでなるものである、 上記 8の透明組織可視化剤。
(10)該微粒子 1重量部に対し、該ポリビニル系化合物 0. 05〜： LO重量部及び Ζ又 は該多価アルコール 0. 05〜10重量部を含有するものである、上記 9の透明組織可 視化剤。
(11)該ポリビニル系化合物がポリビュルピロリドン及び Z又はポリビニルアルコー ルである、上記 9又は 10の透明組織可視化剤。
(12)該多価アルコールがマン-トールである、上記 9又は 10の透明組織可視ィ匕剤
(13)水性媒質を更に含み、該水性媒質中に該微粒子が分散されているものであ る、上記 1な!、し 12の何れかの透明組織可視化剤。
(14)該透明組織可視化剤中の該微粒子の含量が 0. 005〜： L0wZv%である、上 記 13の透明組織可視化剤。
(15)ポリビュル系化合物及び Z又は多価アルコールを更に含んでなるものである 、上記 13又は 14の透明組織可視化剤。
(16) 0. l〜5wZv%の濃度のポリビニル系化合物及び Z又は 0. l〜5wZv%の 濃度の多価アルコールを含有するものである、上記 15の透明組織可視化剤。
(17)注射用製剤である、上記 1ないし 16の何れかの透明組織可視化剤。
(18)上記 1な 、し 12の何れかに記載の該微粒子を含んでなる粉末組成物及び水 性媒質を、相互に非接触に分離した状態で、単一の混合及び排出手段内に封入し てなる、透明組織可視化剤。
(19)上記 1な ヽし 17の何れかの該微粒子を含んでなる組成物を眼の透明組織に 接触させることを含んでなる、眼の透明組織の視認性を向上させる方法。
(20)眼の透明組織に接触させてこれを可視化させるものである透明組織可視化剤 の製造のための、上記 2ないし 8の何れかに規定された微粒子の使用。
発明の効果
上記各構成になる本発明は、眼の透明組織である硝子体、水晶体、角膜の手術に おいて、術野において視認困難な透明組織にこれを接触させることによりその視認 性を著しく向上させることを可能にし、従ってそのような手術における手技を容易にし 、手術目的の確実な達成を容易にする。また、薬理作用を有しない微粒子の使用に より、生体に対して無用な薬物応答や副作用を惹起することがない。特に、可溶性及 び Z又は生分解性の微粒子を使用すれば、術後に眼の組織に付着して微粒子が一 部残存した場合でも、時の経過と共に溶解して及び Z又は分解して排出又は吸収等 により眼組織力 消失するため、一層不都合がない。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]ダブルチャンバ一型シリンジ充填型透明組織可視化剤の一実施例を示す概要 断面図
符号の説明
[0011] 1 =ダブルチャンバ一型シリンジ、 2 =可動仕切り、 3 =固相側、 4=液層側、 7=排 出流路、 8 =ピストン、 9=周辺流路
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明における透明組織可視化剤は、眼科手術において、眼の透明組織に注入 又は散布することによって、透明組織の視認性を向上させるものである。特に、糖尿 病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、黄斑円孔、網膜上膜 形成症、及び裂孔原性網膜剥離等の、硝子体除去を伴う眼内手術において、硝子 体腔に、本発明の透明組織可視化剤を液剤の形態で注入し又は粉末剤の形態で散 布することにより、硝子体ゲルに無数の微粒子が付着し、これに可視光を照射したと き、硝子体ゲルの形に沿って光の散乱が起こるため、硝子体の視認性が向上して、 例えば手術用顕微鏡を介した術野において、眼による容易な確認が可能になる。ま た、水晶体の核及び皮質の除去を伴う手術においても、水晶体嚢内に注入又は散 布すること〖こよって、水晶体の核及び皮質に無数の微粒子が付着して、核や皮質の 形に添って光の散乱が起こるため、それらの視認性も同様に向上する。
[0013] 本発明において、「高分子化合物」としては、哺乳類の、特にヒトの眼の組織及び身 体に対し薬理学的に不活性な高分子化合物を使用することができる。ここに、本発明 において用いられる高分子化合物は、常温で固体であって、粒子とすることができれ ばよいから、その分子量に特段の限定はない。通常は、分子量 500以上、好ましくは 1000以上、更に好ましくは 1500以上、特に好ましくは 2000以上であり、通常 2000 00以下、好ましくは 150000以下、更に好ましくは 100000以下、特に好ましくは 50 000以下であるが、本発明の目的を達成できるものである限り、これらの範囲外であ つてもよい。 [0014] 高分子化合物としては、種々のものを用いることができる力 それにより形成された 微粒子は、その lgを、 20°Cにおいて 30mL未満の水には 30分以内に完全に溶解さ せることのできないものであるのが好ましい。そのような溶解性であれば、通常 1回の 手術時間中は溶け切らずに光散乱源として残るに十分だ力 である。この溶解性は 、第十四改正日本薬局方に規定された「やや溶けにくい」から、「溶けにくい」、「極め て溶けにく 、」及び「ほとんど溶けな 、」までの範囲の溶解性に該当する。同薬局方 では、溶質 lgを溶媒中に入れ 20± 5°Cで 5分毎に強く 30秒間振り混ぜるとき 30分 以内に溶ける度合いに基づいて、溶解性を定義しており、本発明においては、同定 義に準拠し、 20°Cにおいて微粒子 lgを水に入れて 30分間十分に撹拌したとき、溶 解性が次の何れかである微粒子が、好適に用いられる。
(1)やや溶けにくい（すなわち、 30mL未満の水には完全には溶解させることができ ないが、 30mL以上且つ lOOmL未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量 が存在する）、
(2)溶けにく!ヽ（すなわち、 lOOmL未満の水には完全に溶解させることができな ヽが 、 lOOmL以上且つ lOOOmL未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が 存在する）
(3)極めて溶けにくい（すなわち、 lOOOmL未満の水には完全に溶解させることがで きないが、 1000以上且つ lOOOOmL未満の範囲に、完全に溶解させることができる 水量が存在する）
(4)ほとんど溶けない（すなわち、完全に溶解させるには、少なくとも lOOOOmL以上 の水量が必要である）
なお、高分子化合物が塩の形をとつている場合、通常は、ナトリウム塩、カリウム塩、 塩酸塩等が好ましい例として挙げられるが、これらに限定されない。
[0015] 高分子化合物力 なる微粒子の平均粒子径に明確な制限はないが、使用時の取り 扱い易さとや可視光の散乱性を考慮すると、通常は 0. 01〜500 /ζ πιとするのが好ま しく、 0. 1〜200 mとするのがより好ましぐ 1〜60 mとするのが更に好ましい。
[0016] 手術後に組織に高分子化合物の微粒子が一部残存する可能性を考慮すると、高 分子化合物としては、生分解性であるか、又は、水に可溶性を有するものであるのが 好ましい。術後、眼組織中に残存した微粒子があっても、時と共に分解されて又はそ のままで眼の組織中の液体に溶解してそのターンオーバーと共に眼力 排出され、 又は吸収ゃ更なる分解を受けて、眼組織から消失するからである。
[0017] 本発明において用いる生分解性高分子としては、種々のものが使用できる。例えば 、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、乳酸'グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ ヒドロキシ吉草酸、ポリ力プロラタトン、ヒドロキシ酪酸 'グリコール酸共重合体、乳酸' 力プロラタトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレンサクシネート等 の脂肪酸ポリエステル;多糖類及びその誘導体として、デンプン、可溶性デンプン、 部分アルファ一化デンプン等のデンプン誘導体、セルロース、ァセチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体のほ力、キトサン、キチン、 デキストラン等が挙げられる力 これらに限定されない。
[0018] 本発明において用いる高分子化合物について、水に対する可溶性の程度に明確 な限定はなぐ例えば大過剰の水と共に 37°Cにおいて 1週間撹拌したとき、溶解する 程度の可溶性があれば十分である。手術後に微粒子が眼内に残存することがあって も、その量は通常ごく僅かであり、徐々にでも溶解して固体としての形態を失えばよ いからである。生分解性高分子以外におけるそのような高分子化合物の例として、ポ リアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム等の ような、アクリル系高分子及びスチレン系高分子が挙げられるが、これらに限定されな い。
[0019] 本発明の透明組織可視化剤は、高分子化合物力もなる微粒子と共に、ポリビュル 系化合物や多価アルコールの一方又は双方を含めてもょ 、。ポリビニル系化合物や 多価アルコールは、高分子化合物からなる微粒子の分散性を高めるなどの好まし ヽ 働きをする。特に、好ましいポリビュル系化合物の例としては、ポリビュルピロリドン及 びポリビュルアルコールが挙げられ、特に、好ましい多価アルコールの例としてはマ ン-トールが挙げられる力 これらに限定されず、不活性で薬理作用がない水に可 溶性のポリビュル系化合物や多価アルコールを、適宜使用することができる。ポリビ -ル系化合物及び多価アルコールの使用量は、高分子化合物よりなる微粒子の 1重 量部に対して、通常、 0. 05〜： LO重量部程度であればよいが、この範囲外より少なく てもその量に応じた幾分の効果があり、多くても特に不都合はないため、この範囲外 であってもよい。
[0020] 本発明の透明組織可視化剤は、粉末形態であってもよぐまた高分子化合物よりな る微粒子が水性媒質に分散した形態 (懸濁剤)であってもよ!/、。粉末形態の場合は、 そのまま眼の透明組織に散布して使用してもよぐ使用時に眼内灌流液等に混ぜて 注入してもよい。典型的には、眼内灌流 ·洗浄液 (例えば、千寿製薬株式会社製のォ ぺガード MA (登録商標）、オペガードネオキット (登録商標)等）、又は人工涙液等に 、慣用の仕方で懸濁して使用することができる。また懸濁剤の形態で提供する場合 は、そのまま、透明組織に、注射針を通して注入又は滴下すればよい。
[0021] 本発明の透明組織可視化剤を懸濁剤の形態で提供するために用いる「水性媒質」 は、水及び所望によりこれに、塩類、糖類等の等張化剤、緩衝剤等、眼の組織特に 眼内組織に許容し得る添加剤を含んでなる媒質である。例えば、注射用蒸留水、緩 衝された生理食塩水、市販の眼内灌流液やその同等物が挙げられ、上記の眼内灌 流'洗浄液 (例えば、千寿製薬株式会社製のオペガード MA (登録商標）、オペガー ドネオキット (登録商標)等）、又は人工涙液等と同様の組成物でもよいが、これらに 限定されない。
[0022] 本発明の透明組織可視化剤が懸濁剤の形態である場合、懸濁剤中における高分 子化合物よりなる微粒子の含量を 0. 005〜10w/v%の範囲とするの力 安定した 視認性向上効果が得られるという点力も好ましぐ 0. 01〜5wZv%とするのが更に 好ましぐ 0. l〜2wZv%とするのが特に好ましい。但し、これより低い含量、例えば 、 0. 000 lwZv%でも視認性を得ることは可能であり、また、これより高い含量であつ ても微粒子の分散等の取り扱いに不便がなければ使用できるから、この範囲外であ つてもよい。便宜上は、通常、 0. 01〜5wZv%の範囲で適宜定めればよい。また、 微粒子の分散性を高めるために上述のポリビュル系化合物や多価アルコールを更 に含有させる場合、それらの濃度は何れも、 0. l〜5wZv%の範囲で、それぞれ適 宜に設定すればよい。但し、この範囲の濃度より少なくてもその量に応じた幾分の効 果があり、多くても特に不都合はないため、この範囲外であってもよい。
[0023] 本発明の透明組織可視化剤は、上記のように散剤として、また水性媒質に微粒子 を分散させた懸濁剤として、提供することができるが、更には、高分子化合物力もなる 微粒子 (及び、所望により、ポリビニル系化合物や多価アルコールその他の添加剤） を含んでなる粉末と、手術での使用時にこの粉末を分散させて懸濁剤とするために 用いる水性媒質とを、相互に非接触に分離した状態で、単一の混合及び排出手段 に封入した形態で提供してもよい。この場合、水性媒質は、上記したものと同様であ つてよい。
[0024] 本発明にお ヽて、「混合及び排出手段」は、分離して封入されて!ヽる粉末と水性媒 質とを、外部力ゝらの操作で混合でき且つ形成された混合物を外部からの操作によつ て外部へと排出できるものであればよぐそのようなものとして、種々のダブルチャン バー型のシリンジ（注射筒）が周知である。ダブルチャンバ一型のシリンジは、典型的 には、先端に注射針を取り付けることが可能な (或いは既に注射針を取り付けてある） 排出流路を備えた筒状物であり、他端には、ピストンが液密に挿入され、筒内の中間 部には、前後方向に可動の仕切りが液密に挿入されて筒内に前方及び後方の 2つ のチャンバ一を形成しており、仕切りの前方には、仕切りの厚みより長い範囲にわた つて前後方向に延びる細長 、周辺流路が、筒の内面を外方へ凹ませることによって 形成されている。前方のチャンバ一には、通常、粉末形態等の乾燥した組成物が、 後方のチャンバ一にはこれと混合させる媒質である液体組成物 (緩衝液等）が封入さ れている。混合及び排出は、後端に挿入されたピストンを前進させることによって生 ずる水圧を利用して可動仕切りを筒内で前進させて周辺流路の中央付近まで到達さ せ、ピストンの前進を続けて周辺流路を通じ後方のチャンバ一の液体組成物を前方 のチャンバ一内へと押し出し、前方のチャンバ一内で内容物を混ぜ合わせた後、ピ ストンを押して可動仕切りを更に前進させて混合物を排出流路カも排出する、という 手順で行われる。本発明の透明組織可視化剤を、このような単一の混合及び排出手 段内に、相互に非接触に分離した状態で封入した形で提供すれば、手術での使用 に際して、利便性の非常に高いものとすることができ、取り分け有利である。
[0025] 本発明の透明組織可視化剤は、医薬として許容される添加物、例えば、等張化剤 ( 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム等の塩;グリセロール、グルコース等の糖類;ソルビトー ル、マン-トール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類；ホウ酸、ホウ砂等） 、緩衝剤（リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤 、トリス緩衝剤等）、増粘剤（ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシセルロースナトリウム、ポリビニノレ アルコール、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム等）、 安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、ジブチ ルヒドロキシトルエン等）、 PH調整剤 (塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等)等を 適宜含有することができる。更には、本発明の目的に反しない限り、本発明の透明組 織可視化剤に薬効成分を含有させてもよい。また、本発明の透明組織可視化剤は、 懸濁剤の形態である場合 (又は、粉末と水性媒質とを分離して封入した形態である場 合）、その（又は混合後の） pHは、通常、 4. 0〜8. 0、好ましくは約 5. 0〜7. 5の範 囲にあるように調整される。
[0026] 本発明はまた、上記の微粒子を含んでなる組成物を眼の透明組織に接触させるこ とを含んでなる、眼の透明組織の視認性を向上させる方法、及び、眼の透明組織に 接触させて可視化させるものである透明組織可視化剤の製造のための、上記の微粒 子の使用をも、併せて提供する。
実施例
[0027] 以下、実施例及び比較例、試験例を参照して本発明を更に具体的に説明するが、 本発明がそれらの実施例に限定されることは意図しない。
[0028] 〔試験例 1〕 硝子体視認性向上試験
有色ゥサギを安楽死させた後、眼球 (3羽 6眼)を摘出し、角膜輪部に鋏を入れて角 膜を切除した。次いで、虹彩及び水晶体を取り除き、眼盃の形態とした後、前眼部側 力も十字に切り込みを入れ、眼盃を開いた。外部に流れ出した硝子体は取り除き、部 分的に硝子体が付着したまま網膜を露出させた。下記処方の lwZv%可溶性デン プン含有の水性製剤 (懸濁剤）を調製し、その約 100 Lを、この網膜部分に滴下し た。製剤滴下部位を光学顕微鏡を用いて観察した結果、 6眼とも、可溶性デンプン微 粒子が硝子体に付着しており、それにより硝子体の視認性を向上させることができた
[0029] (処方） 可溶性デンプン 1. Og
オペガード MA 全量 lOOmL
(注:オペガード MAについては、下記の試験物質及び試薬の部を参照）
[0030] 〔試験例 2〕 摘出豚眼を用いた視認性確認
1.使用組織：
食肉加工所より購入した豚眼を使用した。豚眼は入手後直ちに眼球周囲組織を切 除した後、眼球のみを低分子デキストラン溶液 (低分子デキストラン L注、大塚製薬） に浸潰し、試験開始まで保存した。
[0031] 2.試験物質及び試薬：
試験物質及び試薬として次のものを使用した。
(1)可溶性デンプン（ナカライテスタ製、試薬コード 32131-42、規格 GR(Guaranteed Reagent))
(2)キトサン (フナコシ製、試薬コード K- 03、粒度： 35メッシュパス 95%以上）
(3) PLA— 0005 (和光純薬工業製、 D, L—ポリ乳酸 (分子量 5000) )
(4) PLA— 0010 (和光純薬工業製、 D, L—ポリ乳酸 (分子量 10000) )
(5) PLGA— 5005 (和光純薬工業製、乳酸 'グリコール酸共重合体 (分子量 5000) )
(6)ポビドン K— 30 (BASFジャパン製、 日本薬局方）
(7)ゴーセノール EG— 05 (日本合成化学工業製、ポリビュルアルコール EG— 05)
(8) D—マン-トール (ナカライテスタ製）
(9)オペガード MA (千寿製薬製、眼内灌流液、次の成分を含有（lmLあたり）：ブド ク Hi. 5mg、塩ィ匕ナ卜リクム 6. 6mg、塩ィ匕カリクム 0. 36mg、塩ィ匕カノレシクム 0. 18 mg、硫酸マグネシウム 0. 3mg、炭酸水素ナトリウム 2. lmg)
[0032] 3.透明組織可視化剤の調製方法：
3- 1.比較例 1および実施例 1〜5の透明組織可視化剤の調製：
表 1を参照。 PLA0005を徐々に A—Oジェットミル (セイシン企業）に投入して粉砕し た（加圧条件：グライディングノズル 0. 4MPa、プッシヤーノズル 0. 4MPa)。得られ た粉末にオペガード MAをカ卩えて 2%および 1 %懸濁液を調製し、それぞれ実施例 5 および実施例 4とした。実施例 4をオペガード MAで 10倍希釈して、実施例 3とした。 実施例 3をオペガード MAで 10倍希釈して、実施例 2とした。実施例 2をオペガード MAで 10倍希釈して、比較例 1とした。実施例 4の 1%懸濁液の 10mLを遠心分離（1 OOOrpm, 5分）に付して大きな粒子を沈降させ、上清を採取し実施例 1とした。上清 を lmL採取し、これを乾燥させた重量に基づいて上清中の PLA0005微粒子の含量 割合を求めた (但し、オペガード MAに含まれる固体含量を差し弓 I V、て計算)。
[0033] 3- 2.比較例 3〜5、及び実施例 9〜25の透明組織可視化剤の調製：
表 2〜4を参照。精製水に、ポビドン K— 30の濃度が 1. 11% (実施例 11〜13及び 実施例 22〜24調製時）、 D—マン-トールの濃度が 1. 11% (実施例 17及び実施例 22〜25調製時)及びゴーセノール EG— 05の濃度が 0. 22% (実施例 25調製時）と なるよう試薬を添加し、これを 0. 22 m水性フィルターでろ過し、それぞれの実施例 についての A液とした。 10%?1^0005 (ァセトン：ェタノール=4 : 6)溶液を調製し、 0 . 22 m非水性フィルターでろ過して B液とした。オペガード MAを C液とした。
[0034] それぞれの実施例に対応する各 A液と、ポリ乳酸溶液である B液とを 9： 1の割合で 次のように混合した。すなわち、各 A液をスターラーで 700〜800rpmで攪拌しなが ら、 B液を約 100 LZ秒の速度で滴下し、 PLA0005微粒子を析出させた。これを約 30分間攪拌した後、篩（口径 106 /z m)で凝集塊を除去し、懸濁液 Dを得た。凍結乾 燥を行い、粉末試料 Eを得た。微粒子の最終含量が lwZv%となるように粉末試料 E を C液に分散させて実施例 11、実施例 17および実施例 22とした。微粒子含量 lwZ v%の実施例 11を、オペガード MAで 10倍ずつ、含量 0. 001%になるまで希釈し、 含量 0. lwZv%のものを実施例 10、含量 0. 01%wZv%のものを実施例 9、含量 0 . 001wZv%のものを比較例 3とした。実施例 17についても同様にオペガード MA で 10倍ずつ希釈し、含量 0. lwZv%のものを実施例 16、含量 0. 01wZv%のもの を実施例 15、含量 0. 001w/v%のものを実施例 14、含量 0. 0001wZv%のもの を比較例 4とした。また実施例 22についても同様にオペガード MAで 10倍ずつ希釈 し、含量 0. lwZv%のものを実施例 21、含量 0. 01wZv%のものを実施例 20、含 量 0. 001wZv%のものを実施例 19、含量 0. 0001wZv%のものを実施例 18、含 量 0. 00001wZv%のものを比較例 5とした。また、実施例 11で用いた粉末試料 Eを C液に分散させて PLA0005が最終含量 2wZv%及び 5wZv%となるように調製した 懸濁液を実施例 12及び実施例 13とした。また、実施例 22で用いた粉末試料 Eを C 液に分散させて PLA0005が最終濃度 2wZv%および 5wZv%となるように調製した 懸濁液を実施例 23および実施例 24とした。ゴーセノール EG— 05を含んだ水溶液 中で析出させた粉末試料 Eを C液に分散させて PLA0005が最終濃度 lwZv%となる ように調製した懸濁液を実施例 25とした。
[0035] なお、実施例 11〜13、実施例 17、実施例 22〜25の調製のための凍結乾燥は次 のとおり操作した:懸濁液 Dを—40°Cで 6時間保存して凍結させ、—40°C下で 100 mHg以下まで減圧し、 24時間以上乾燥させた。— 40°Cから 1時間ごとに 10°Cず つ昇温させ、 + 20°Cになるまで続けた。さらに + 20°C、 100 mHg以下で 24時間 以上乾燥させ、粉末試料 Eとした。
[0036] 3- 3.比較例 2および実施例 6〜8の透明組織可視化剤の調製：
上記 3 - 2と同様の方法で調製した 10mLの実施例 11懸濁液を遠心分離 (遠心条 件：1000rpm、 5分)して大きな粒子を沈降させ、その上清を採取した。その上清を 実施例 8とした。また、実施例 8をオペガード MAで 10倍希釈して実施例 7を、実施例 7をオペガード MAで 10倍希釈して実施例 6を、実施例 6をオペガード MAで 10倍希 釈して比較例 2とした。上清中の PLA0005の含量は実施例 8の上清を lmL採取し、こ れを乾燥させた重量から求めた。このときポビドンおよびオペガード MAに含まれる 固体含量を差し引いて計算を行った。
[0037] 3-4.比較例 6および実施例 26〜31の透明組織可視化剤の調製：
表 5を参照して、可溶性デンプンを徐々に A—Oジェットミル (セイシン企業）に投入 して粉砕した（加圧条件：グライディングノズル 0. 4MPa、プッシヤーノズル 0. 4MPa ) o本試料にオペガード MAをカ卩えて微粒子含量 10wZv%の懸濁液を調製し、実施 例 31とした。実施例 31をオペガード MAで希釈し、含量 lwZv%の懸濁液を実施例 30、含量 0. lwZv%の懸濁液を実施例 29、含量 0. 01wZv%の懸濁液を実施例 28、含量 0. 005wZv%の懸濁液を実施例 27、含量 0. 0025wZv%懸濁液を実 施例 26含量 0. 001wZv%懸濁液を比較例 6とした。
[0038] 3- 5.実施例 32〜35の透明組織可視化剤の調製： 表 6を参照して、 PLGA5005およびキトサンをそれぞれ徐々に A—Oジェットミル（セ イシン企業）に投入して粉砕した (加圧条件:グライディングノズル 0. 4MPa、プッシャ 一ノズル 0. 4MPa)。これらにオペガード MAを加えてそれぞれ lwZv%懸濁液とな るように調製し、 PLGA5005含有のものは実施例 33、キトサン含有のものは実施例 35 とした。またオペガード M Aを加えて調製した 1 wZv% PLA0010懸濁液を実施例 34 とした。実施例 33を遠心分離 (遠心条件：1000rpm、 5分)して大きな粒子を沈降さ せ、その上清を採取した。この上清を実施例 32とした。上清中の PLGA5005濃度は、 上清を lmL採取しこれを乾燥させた重量から求めた。このときオペガード MAに含ま れる固体含量を差し引いて計算を行った。
[0039] 4.試験方法：
実施例 実施例 4、実施例 8、実施例 11、実施例 17、実施例 22、実施例 30およ び実施例 32〜35で調製した粒子の粒子径を、レーザ回折式粒度分布測定装置 (S ALD— 2100、島津製作所)を用いて平均粒子径を測定した。平均粒子径は注 1〖こ 示す方法で算出された平均値とした。すなわち、粒子径の分布範囲にわたって多数
(n)に分割して設けた各粒子径区間 (X
j、 X )にお 、て、両端の粒子径の対数平均 j+i
により当該区間に属する粒子の粒子径を (対数として)代表させ、これに各区間で測 定された全粒子の、全分布範囲に対する体積差分％(体積分布頻度)を乗じ、各区 間につ ヽて得られた値を全分布範囲にわたって合計して平均し、得られた平均値 ( ）から、微粒子の平均粒子径（10" )を求めるものである。凝集のため振盪による分 散が困難であった実施例については超音波により分散させた後に測定を行った。な お、上記以外の比較例および実施例は上記サンプルと同一ロットの粉体を使用した ため測定は行わな力つた。
[0040] (注 1)平均粒子径の算出方法：
[数 1]
Figure imgf000015_0001
[0041] ここに、 X：粒子径 m)
J
q.：体積差分％ (体積頻度分布） [0042] 硝子体手術には硝子体手術装置（OCUTOME (登録商標）、 Alcon)および眼科手 術用顕微鏡 (Carl Zeiss)を用いた。豚眼の角膜輪部より外側約 3mmの部位カゝら眼科 用手術刀 (20G V-Lance™, Alcon)を用いて輪部と平行に強膜を切開し、灌流カニュ ーレ用のポートを作製した。作製したポートより灌流用力-ユーレを挿入し、生理食塩 水 (大塚製薬)を手術中常時灌流した。眼内灌流用ポートから角膜の中心を中心とし て、約 120° の角膜輪部より外側約 3mmの部位に眼科用手術刀 (20G V-Lance™, Alcon)を用いて輪部と平行に強膜切開し、ヴィトラスカッター（硝子体カッター）用の ポートを作製した。作製したポートよりヴィトラスカッターを挿入し、水晶体及びその他 周辺組織を切除し、顕微鏡下で眼底が観察できることを確認した後、硝子体の中央 部を除去した。ノンべベル針 (22G、テルモ）を接続したデイスポーザブルシリンジ（5 mL、テルモ）を用いて、ヴィトラスカッター用のポートから、硝子体の中央部の除去に より形成された内腔に透明組織可視化剤を ImL注入した。液中に浮遊している微粒 子をヴィトラスカッターで吸引除去した後、ヴィトラスカッター用のポートよりライトガイド を挿入し、微粒子の付着による硝子体の視認性を、下記の評価基準に基づいて、前 部硝子体 (水晶体側）、赤道部硝子体及び後部硝子体 (網膜側)の各部位を見ること によって評価した。透明組織可視化剤による硝子体の可視化の可否及び程度につ いては、これら 3つの部位のうち少なくとも何れかにおいて評価表のスコア 2又は 3が 得られた場合に、実用可能な可視化効果を有すると判定した。
[0043] <評価基準 >
0· · '残存硝子体への微粒子の付着が確認できず、残存硝子体の形状も視認できな い。
1 · · '残存硝子体への微粒子の付着は確認できるが、残存硝子体の形状までは視認 できない。
2· · '微粒子の付着により残存硝子体の形状が視認でき、網膜は付着微粒子群を通 して鮮明に見える。
3 · · '微粒子の付着により残存硝子体の形状が視認でき、網膜は付着微粒子群を通 して不鮮明にしか見えない。
[0044] 5.試験結果： 5— 1 PLA-0005含有の透明組織可視化剤の視認性：
PLA-0005含有の透明組織可視化剤の視認性向上効果についての結果を表 1〜4 に示す。様々な粒子径の PLA0005を調製するため、比較例 1及び実施例 1〜5につ いては、 A— Oジェットミルを用いて PLA0005を粉砕した。また、比較例 2〜5及び実 施例 6〜25については有機溶媒に溶解させた後、微粒子として析出させることで微 粒子を調製した。なお、比較例 2、比較例 3及び実施例 6〜 13についてはポビドン溶 解液、比較例 4及び実施例 14〜17についてはマン-トール溶解液、比較例 5及び 実施例 18〜24についてはポビドン及びマン-トール溶解液、実施例 25については ゴーセノール及びマン-トール溶解液中で、それぞれ、 PLA0005を微粒子として析出 させた。また比較例 2、実施例 1及び実施例 6〜8については PLA0005の高濃度懸濁 液を遠心分離し、上清を採取することで更に細かい微粒子を得た。これらの結果、平 均粒子径 0. 8 μ m〜60. 3 μ mの範囲の微粒子が得られた。これら微粒子の硝子体 可視化剤として有用な濃度をそれぞれ視認性試験により決定した結果、最も低 ヽ含 量で視認性が得られたのは平均粒子径 17. 9 111の131^0005微粒子でぁり、0. 000 lwZv%という低含量まで有用であった (実施例 18)。検体中の最小粒子径 0. 8 μ mの PLA0005粒子は 0. 0073wZv%という低含量まで有用であった（実施例 6)。検 体中の最大粒子径 60. 3 mの PLA0005粒子は低含量側では 0. 001 %まで有用で あった（実施例 14)。粒子径 17. 9及び 22 mの粒子は 5%でも分散し、視認性も良 好であり透明組織可視化剤として使用可能であった (実施例 13および実施例 24)。 なお、 PLA0005濃度が 2%のときは 、ずれの粒子径でも透明組織可視化剤として使 用可能であった（実施例 5、実施例 12及び実施例 23)。以上のことから、試験したポ リ乳酸微粒子では、 0. 000 lwZv%でも視認性の向上効果を示し得ること、 0. 005 wZv%以上であれば視認性の向上を安定して示すであろうことが明らかである。
[表 1] 表 1 . PLA— 0005含の有透明組織可視化剤の視認性向上効果の試験結果
o
o
o
o o
Figure imgf000018_0001
[0046] [表 2]
表 2 . PLA— 0005含有透明組織可視化剤の視認性向上効果の試験結果
o
o
o
o o
o
o
o
ο
o
ο o o
Figure imgf000018_0002
[0047] [表 3]
表 3 . PLA— 0005含有透明組織可視化剤の視認性向上効果の試験結果
比較例 実施 実施 実施 実施 比較例 実施例 実施 4 例 14 例 15 例 16 例 17 5 18 例 19
PLA- -0005 0.01 0. 1 1 0.00001 0.0001 0.001
(g)
ポビドン （g) ― 0.001
D—マンニトール 0.01 0. 1 1
(g)
オペガ一ド MA 適： E 適： E 適 適 適 適 S 適： Ε 適 (全量 1 OOmL)
平均粒子径 60. 3 60. 3 60. 3 60. 3 60. 3 17. 9 17. 9 17. 9
( U m)
視 前部 1 2 2 2 3 1 2 2 後部 0 1 2 2 3 0 1 1 性 赤道部 1 2 2 2 3 1 2 2 pi 2 5 6 6 9 2 5 5 [0048] [表 4]
表 4 . P LA— 0005含有の透明組織可視化剤の視認性向上効果の試験結果
Figure imgf000019_0001
[0049] 5 - 2 可溶性デンプン含有の透明組織可視化剤の視認性向上効果：
表 5を参照して、可溶性デンプンは A—Oジェットミルを用いて粉砕し、粒子径 35. 8 μ mの粒子を得た。粒子径 35. 8 μ mの粒子では 0. 0025wZv%まで硝子体を可 視化することができた (実施例 26)。従って、少なくとも 0. 0025% 10wZv%の範 囲であれば、透明組織可視化剤として使用できる。
[0050] [表 5]
表 5 . 可溶性デンプン含有の透明組織可視化剤の視認性向上効果の試験結果
Figure imgf000019_0002
5 - 3 その他の高分子化合物を含有する透明組織可視化剤の視認性向上効果： 表 6を参照し、 PLGA5005 PLA0010およびキトサンよりなる微粒子でも、 lw/v% の濃度で硝子体を視認できた（実施例 33 35)。また、 PLGA5005では 0. 01 %の濃 度で硝子体を可視化することできた (実施例 32) [0052] [表 6]
表 6 . その他の高分子化合物を含有する透明組織可視化剤の視認性向上効果の試験結果
Figure imgf000020_0001
[0053] 〔試験例 2〕透明組織可視化剤の再分散性試験
1.試験方法：
表 7を参照。試験例 1と同様に、実施例 36 38の透明組織可視化剤を調製した。 実施例 36で調製した粉末試料の 0. 02g、実施例 37で調製した粉末試料の 0. 04g および実施例 38で調製した粉末試料の 0. 06gをそれぞれ 5mLの注射筒中で下記 の分散液 2mLと混合して手で振盪し、粉体が分散液中に分散するのに必要な振盪 回数を測定した。
<分散液処方 >
塩化ナトリウム 0. 75g
塩化カリウム 0. 16g
リン酸水素ニナトリウム · · ·〇. lg
リン酸二水素ナトリウム · · ·〇. 015g
塩酸 適量 (pH7)
精製水 全量 lOOmL
[0054] [表 7] 表 7 . ポビ ドンおよび D マンニ トール含有製剤の再分散性
Figure imgf000021_0001
* 0 . 7 5 %塩化ナ ト リ ウム、 0 . 1 6 %塩化カ リウムを
含有する リ ン酸塩緩衝液 （ P H 7 ) を使用
[0055] 2.試験結果：
PLA0005微粒子ではマン-トールを添加することにより、液との混合時に分散する までの振盪回数が減少し、再分散性が向上したことが示された。ポビドンをこれに添 加することで、分散するまでの振盪回数が一層減少し、再分散性は更に向上した。
[0056] 〔製造例 1〕バイアル充填型透明組織可視化剤
1. l lwZv%D マン-トールおよび 1. l lwZv%ポビドン K— 30を含有した水 溶液を、ポアサイズ 0. 22 μ mの水性フィルターでろ過し、 A液とした。 10wZv%PL 0005 (ァセトン：ェタノール=4 : 6)溶液を調製し、ポアサイズ 0. 22 mの非水性フ ィルターでろ過して B液とした。また、オペガード MAを C液とした。
A液と B液とを、 9 : 1の割合で次のように混合した。すなわち、 A液をスターラー 700 〜800rpmで攪拌しながら、 B液を約 100 μ LZ秒で滴下し、 PLA0005の微粒子を析 出させた。これを約 30分間攪拌した後、篩（口径 106 /z m)で凝集塊を除去し、懸濁 液 Dを得た。ノィアル中で凍結乾燥を行い、粉末試料 Eを得た。使用時に粉末試料 Eの入ったバイアルに C液を加え、分散させて試料とした。
なお、凍結乾燥は次のとおり操作した。懸濁液 Dを 40°Cで 6時間保存して凍結さ せ、 40°C下で 100 /z mHg以下まで減圧を行い、 24時間以上乾燥させた。 40 °Cから 1時間ごとに 10°Cずつ上昇させ、 + 20°Cになるまで続けた。さらに + 20°C、 1 00 μ mHg以下で 24時間以上乾燥させた。
[0057] 〔製造例 2〕ダブルチャンバ一型シリンジ充填型透明組織可視化剤
1. l lwZv%D マン-トールおよび 1. l lwZv%ポビドン K— 30を含有した水 溶液をポアサイズ 0. 22 mの水性フィルターでろ過し、 F液とした。一方 10wZv% PLA0005 (アセトン：エタノール =4： 6)溶液をポアサイズ 0. 22 μ mの非水性フィルタ 一でろ過し、 G液とした。 0. 75%塩ィ匕ナトリウム、 0. 16%塩ィ匕カリウムを含有したリン 酸塩緩衝液 (pH7)を H液とした。
F液と G液とを、 9 : 1の割合で次のように混合した。すなわち、 F液をスターラー 700 〜800rpmで攪拌しながら、 G液を約 100 LZ秒で滴下し、 PLA0005の微粒子を析 出させた。これを約 40分間（内 10分間は減圧下)攪拌した後、篩（口径 106 /z m)で 凝集塊を除去し、懸濁！ ¾ [を得た。 2mLずつ、図 1に概要を示すダブルチャンバ一型 シリンジ 1の固層側 3に分注し、凍結乾燥を行い、粉末 Lを得た。固相側 3と液相側 4 の可動仕切り 2であるゴム栓を嵌め、液相側 4に媒質 6として H液 2mL充填し、ピスト ン 8である栓をすることによって、ダブルチャンバー型シリンンジ充填型透明組織可視 ィ匕剤を製造した。 9は、ダブルチャンバ一型シリンジ 1の内壁が部分的に外方へと凹 むことによって形成されている前後方向の周辺流路である。なお、凍結乾燥は次のと おり操作した。すなわち、懸濁! ¾ [を 40°Cで 6時間保存して凍結させ、 40°C下で 100 mHg以下まで減圧を行い、 24時間以上乾燥させた。 40°Cから 1時間ごと に 10°Cずつ上昇させ、 + 20°Cになるまで続けた。更に + 10°C、 100 /z mHg以下で 24時間以上乾燥させた。
本実施例の透明組織可視化剤の使用方法は次のとおりである。すなわち、ピストン 8を押して前進させ、これにより液相側 4内の媒質である H液に生ずる圧力に、より可 動仕切り 2を押して前進させる。可動仕切り 2の後縁が周辺流路 9に達したとき、液相 側 4と固相側 3とが周辺流路 9で連通し、固相側 3への H液の注入が開始される。ビス トン 8を可動仕切り 2に当接するまで前進させることにより、 H液の全てが固相側 3に 送り込まれ、そこで粉末 Lと混合する。混合後、ピストン 8を更に (可動仕切り 2と共に） 前進させることにより、混合液を排出流路 7から、（図示しない注射針等を通して）手 術部位へ排出する。
〔製剤実施例 1〕 可溶性デンプン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。調製後の可溶性デンプ ン微粒子の平均粒子径は約 50 μ mであった。
可溶性デンプン 1. Og オペガード MA 全量 lOOmL
[0059] 〔製剤実施例 2〕 キトサン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
キトサン 1. Og
オペガード MA 全量 lOOmL
[0060] 〔製剤実施例 3〕 ポリ乳酸微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。調製後のポリ乳酸微粒 子の平均粒子径は 0. 2〜0. 3 μ mであった。
ポリ乳酸 1. Og
オペガード MA 全量 lOOmL
[0061] 〔製剤実施例 4〕 乳酸'グリコール酸共重合体微粒子含有の透明組織可視化剤 常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。調製後の乳酸'グリコー ル酸共重合体微粒子の平均粒子径は 0. 06〜0. 07 /z mであった。
乳酸'グリコール酸共重合体 · · · 1. Og
オペガード MA 全量 lOOmL
[0062] 〔製剤実施例 5〕 可溶性デンプン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
可溶性デンプン 1. Og
リン酸二水素ナトリウム二水和物 · · · 0. lOg
塩化ナトリウム 0. 9g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量 lOOmL
pH 7. O
[0063] 〔製剤実施例 6〕 キトサン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
キトサン 0. lOg
塩化ナトリウム 0. 55g
塩化カリウム 0. 16g 乾燥炭酸ナトリウム · · · · 0. 06g
リン酸水素ナトリウム · · · 0. 18g
ホウ酸 1. 2g
ホウ砂 適量
滅菌精製水 全量 lOOmL
pH 7. 3
[0064] 〔製剤実施例 7〕 ポリ乳酸微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
ポリ乳酸 10g
リン酸二水素ナトリウム二水和物 · · · 0. lg
塩化ナトリウム 0. 9g
水酸化ナトリウム 適量
ェデト酸ナトリウム 0. lg
滅菌精製水 全量 lOOmL
pH 7. 0
[0065] 〔製剤実施例 8〕 乳酸'グリコール酸共重合体微粒子含有の透明組織可視化剤 常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
乳酸.グリコール酸共重合体 0. 10g
塩化ナトリウム 0. 55g
塩化カリウム 0. 16g
乾燥炭酸ナトリウム 0. 06g
リン酸水素ナトリウム 0. 18g
ホウ酸 1. 2g
ホウ砂 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース · · · 0. lg
滅菌精製水 全量 lOOmL
pH 7. 3
産業上の利用可能性 上記各構成になる本発明は、生体に対して無用な反応や副作用を惹起することな しに、眼の透明組織である硝子体、水晶体、角膜の手術において、術野において視 認困難な透明組織の視認性を著しく向上させることを可能にし、従ってそのような手 術を容易にし、手術目的の確実な達成を容易にする。

Claims

請求の範囲
[1] 高分子化合物力もなる微粒子を含んでなる、眼の透明組織に接触させてその視認 性を高めるための、透明組織可視化剤。
[2] 該微粒子が、その lgを、 20°Cにおいて 30mL未満の水には 30分以内に完全に溶 解させることのできなヽものである、請求項 1の透明組織可視化剤。
[3] 該微粒子の平均粒子径が 0. 01-500 μ mである、請求項 1又は 2の透明組織可 視化剤。
[4] 該高分子化合物が、生分解性高分子化合物及び Z又は水に対する可溶性を有す る高分子化合物である、請求項 1な 、し 3の何れかの透明組織可視化剤。
[5] 該生分解性高分子化合物が、脂肪酸ポリエステル、多糖類及びその誘導体から選 ばれるものである、請求項 4の透明組織可視化剤。
[6] 該水に対する可溶性を有する高分子化合物が、アクリル系高分子化合物及びスチ レン系高分子化合物力も選ばれるものである、請求項 4の透明組織可視化剤。
[7] 該高分子化合物が、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファ一化デンプン、セル ロース、ァセチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、キトサン、キチン、 デキストラン、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、乳酸'グリコール酸共重合体、ポリヒドロキ シ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ力プロラタトン、ヒドロキシ酪酸 'グリコール酸共重 合体、乳酸'力プロラタトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレンサ クシネート、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸 ナトリウムよりなる群より選ばれるものである、請求項 1ないし 3の何れかの透明組織可 視化剤。
[8] 該高分子化合物の平均分子量が 500〜200000である、請求項 7の透明組織可 視化剤。
[9] ポリビニル系化合物及び Z又は多価アルコールを更に含んでなるものである、請求 項 8の透明組織可視化剤。
[10] 該微粒子 1重量部に対し、該ポリビニル系化合物 0. 05〜10重量部及び Z又は該 多価アルコール 0. 05〜10重量部を含有するものである、請求項 9の透明組織可視 化剤 Q [li] 該ポリビュル系化合物がポリビュルピロリドン及び Z又はポリビュルアルコールであ る、請求項 9又は 10の透明組織可視化剤。
[12] 該多価アルコールがマン-トールである、請求項 9又は 10の透明組織可視化剤。
[13] 水性媒質を更に含み、該水性媒質中に該微粒子が分散されているものである、請 求項 1ないし 12の何れかの透明組織可視化剤。
[14] 該透明組織可視化剤中の該微粒子の含量が 0. 005〜： L0wZv%である、請求項
13の透明組織可視化剤。
[15] ポリビニル系化合物及び Z又は多価アルコールを更に含んでなるものである、請求 項 13又は 14の透明組織可視化剤。
[16] 0. l〜5wZv%の濃度のポリビュル系化合物及び Z又は 0. l〜5wZv%の濃度 の多価アルコールを含有するものである、請求項 15の透明組織可視化剤。
[17] 注射用製剤である、請求項 1ないし 16の何れかの透明組織可視化剤。
[18] 請求項 1な!ヽし 12の何れかに記載の該微粒子を含んでなる粉末組成物及び水性 媒質を、相互に非接触に分離した状態で、単一の混合及び排出手段内に封入して なる、透明組織可視化剤。
[19] 請求項 1な!、し 17の何れかの該微粒子を含んでなる組成物を眼の透明組織に接 触させることを含んでなる、眼の透明組織の視認性を向上させる方法。
[20] 眼の透明組織に接触させてこれを可視化させるものである透明組織可視化剤の製 造のための、請求項 2ないし 8の何れかに規定された微粒子の使用。
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