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WO2005009947A2 - Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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WO2005009947A2
WO2005009947A2 PCT/FR2004/001944 FR2004001944W WO2005009947A2 WO 2005009947 A2 WO2005009947 A2 WO 2005009947A2 FR 2004001944 W FR2004001944 W FR 2004001944W WO 2005009947 A2 WO2005009947 A2 WO 2005009947A2
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WO
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phenyl
substituted
chosen
alkyl
methyl
Prior art date
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PCT/FR2004/001944
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WO2005009947A3 (fr
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Patrick Mailliet
Alain Le-Brun
Fabienne Thompson
Gilles Tiraboschi
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Publication date
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Priority to AU2004259112A priority patent/AU2004259112A1/en
Priority to BRPI0412254-2A priority patent/BRPI0412254A/pt
Priority to CA002533494A priority patent/CA2533494A1/fr
Priority to JP2006520863A priority patent/JP2006528615A/ja
Priority to EP04785992A priority patent/EP1651602A2/fr
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, particularly new aryl heteroaromatic products, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, according to a first aspect, to new aryl heteroaromatic products having an anticancer activity, and in particular an activity inhibiting the polymerization of tubulin.
  • WO 03/037862 (Nippon Shinyaku) claims the preparation of indole amide derivatives, pyrrolo [2,3- £>] pyridine, pyrrolo [3,2-b] pyridine pyrrolo [2,3- £>] pyrazine and other azaindoles useful as antagonists of TGF- ⁇ (Transforming growth factor- ⁇ ). These products are useful for the treatment of osteoporosis.
  • the products disclosed by WO 03/037862 are not part of the invention.
  • WO 01/43746 (Nippon Shinyaku) (equivalent to EP 1243268) claims the use of amide-substituted indoles for the treatment of nephritis. A use of these products in oncology is neither claimed nor mentioned. All of the products described in WO 01/43746 were already disclosed in WO 00/44743, below.
  • WO 00/44743 (Nippon Shinyaku) (equivalent to EP 1156045) claims antagonists and inhibitors of TGF- ⁇ production, useful for the treatment of osteoporosis or pruritus, comprising derivatives of indol-3-yl- known and new carboxamides. A use of these products in oncology is neither claimed nor mentioned.
  • EP 624584 claims piperazine derivatives useful as calmodulin inhibitors, for the treatment of diseases such as ischemia, hypoxia, or certain diseases linked to the central nervous system.
  • EP 1314733 (Aventis) claims in particular indoles substituted in position 2 by an N-carbonylpiperazine, for use in the cardiovascular field. Use in oncology is claimed, although no demonstration of anticancer activity is presented.
  • G is piperidine
  • R1 is never aryl, but alkyl substituted by aryl or heteroaryl.
  • the products according to the invention, described below cannot have a substituent R1 which is alkyl substituted by aryl or optionally substituted heteroaryl, under penalty of loss of biological activity.
  • the products according to the invention have a substituent R1 which is exclusively aryl or heteroaryl, optionally substituted. This remark applies mutatis mutandis to the substituent R2.
  • R1 is chosen from pyrid-2-yl, substituted pyrid-2-yl, each optionally in the form of N-oxide
  • R2 is chosen from thien-2-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, phenyl, phenyl substituted by at least one substituent chosen from F, OH, CF3, Me, OMe, NO2 , wherein when R2 is pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, R2 can be present as N-oxide; R4 is chosen from methyl, 2-fluoroethyl, ethy
  • LG-R1 is selected from are preferred.
  • a preferred substituent R1 may be chosen from phenyl, phenyl substituted by at least one radical chosen from halogen, CF3, CN, N02, (C1 -C3) - alkyl, O-R10, S-R10, N (R10) (R11) , CO-O-R10, CO-N (R10) (R11), NH-CO- R10 in which R10, R11 are independently chosen from H, (C1-C3) - alkyl, (C1 -C3) -alkyl halogen, (C1 -C3) -alkyle-OH, (C1 -C3) -alkyle-NH2, (C1 -C3) -alkyle-COOH, (C1-C3) -alkyle-OCH3, (C1 -C3) -alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substituted by at least one radical chosen from halogen, (C1 -C3) -alkyle
  • R1 will be phenyl substituted in 3 by halogen or (C1 - C3) -alkyl, (C1 -C3) -alkoxy, (C1-C3) amino, CONH2, CO-NH- (CH2) 2-OH or NH- CO-CH3; or 3-pyridyle .; 2- or 3-pyridyle substituted by halogen, (C1 - C3) -alkyle or (C1-C3) -alkoxy.
  • R1 is substituted phenyl
  • preferred combinations of substitution can be chosen from phenyl-2,3-disubstituted, phenyl-2,5-disubstituted, phenyl-3-substituted, phenyl-3,5-disubstituted, phenyl-3,4 - disubstituted, more preferably among phenyl-3-substituted, phenyl-3,5-disubstituted, phenyl-3,4-disubstituted.
  • R1 is 2-pyridyl
  • preferred substitutions are chosen from 2-pyridyl-4- or 6-substituted or 2-pyridyl-4,6-disubstituted.
  • R1 is 3-pyridyl
  • preferred substitutions are 3-pyridyl-2- or 5-substituted.
  • R1 is phenyl substituted in position 3 by a chloro radical or a cyano radical or a carboxamido radical or a methanol radical, or in positions 3 and 5 by two methoxy radicals.
  • a preferred R2 substituent may be chosen from phenyl, phenyl substituted by at least one radical chosen from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, N (R10) (R11), in which R10, R11 are independently chosen from H, alkyl, halogenated alkyl; or 3-pyridyle.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to its first aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a product according to the invention can advantageously be used as an agent inhibiting the polymerization of tubulin, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells, for promoting the disintegration of clusters of cells originating from vascular tissue, or for the manufacture of a drug useful for treating a medical condition, preferably cancer.
  • A, B, U, V, W, X, Y can be N, C or CR4; or (ii) A, B, U, can be N, C or CR4; V and W are CH 2 , X is chosen from S, SO and S0 2 ; and Y is a bond;
  • products of general formula (lAa), (lab), (Iba) or (IBb) in accordance with the invention in which L is C (O) can be prepared by coupling of a heteroarylcarboxylic acid substituted ortho of the carboxylic function with an aryl or heteroaryl radical, of general formula (IIA) or (MB), in which A, B, U, V, W, X, Y, E and R2 are defined as above, with, respectively , a piperazine derivative of general formula (Nia) or a 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative (IIIb), in which R1 is defined as above according to scheme 1:
  • the aryl (heteroaryl) reaction of the piperazines can be carried out by operating under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
  • aryl (heteroaryl) piperazines particularly advantageous in the context of the invention, when R5 and R6 represent hydrogen atoms, consists of the reaction of an aryl (heteroaryl) amine with a bis (2-hydroxy- or 2-halo-ethyl) amine, at a temperature above 100-120 ° C according to scheme 3: OH (Hal) R-
  • an organometallic derivative of aryl such as an organomagnesium, an organolithium to an organoceric, on a derivative of piperidin-4-one whose atom nitrogen is substituted by a protective group, is particularly advantageous.
  • products of general formula (lAa), (lAb), (IBa) or (IBb) in accordance with the invention in which L is C (S) can be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (lAa), (lAb), (IBa) or (IBb), wherein L is C (O), by any of the reduction methods known to those skilled in the art. It is particularly advantageous in the context of the invention to perform thionation using the Lawesson reagent, operating according to Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978).
  • products of general formula (la) or (Ib) according to the invention in which L is C (NH) can be prepared from the nitriles derived from the products of general formula (II), using the various methods known to those skilled in the art. It is generally necessary to activate the weakly reactive nitrile, either with aluminum chloride, by operating according to J. Chem. Soc. 1947, 1110; either with cuprous iodide, operating according to Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993); either by converting nitrile into iminoether prior to the reaction with the piperazine derivative - or 1, 2,3,6-terahydropyridine or piperidine, by operating according to Eur.J. Med. Chem., 24, 427 (1989).
  • products of general formula (la) in accordance with the invention in which L is C (NR7), with R7 equal or different from the hydrogen atom can be prepared from the products of general formula ( la) in which L is C (O) and / or C (S), using the various methods known to those skilled in the art.
  • L is C (O)
  • L is C (S) it is particularly advantageous to react first methyl iodide, then an amine R7-NH 2 , operating according to Eur . J. Med. Chem, 12, 365 (1977).
  • products in accordance with the invention can also be prepared on solid phase, according to reaction scheme 6:
  • the products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system composed of a Waters model 600 gradient pump, a Waters model 515 regeneration pump, a Waters dilution pump. Reagent Manager, Waters model 2700 auto-injector, two Rheodyne valves LabPro, Waters model 996 diode array detector, Waters model ZMD mass spectrometer and Gilson model fraction collector 204. The system was controlled by Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C ⁇ 8 , 5 ⁇ M, 19x50 mm, catalog reference 186000210), one column being regenerated by a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0.07 % (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution from the columns was carried out using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) of trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 ml / min and sent to the detectors, at a rate of 75% to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the rest of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the collection of the product when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + ion and / or to the [M + Na] + .
  • LC / MS analyzes were carried out on a Micromass model LCT device connected to an HP 1100 device.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a wave range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired on a range from 180 to 800. The data were analyzed using Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Example 2 [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-indazol-3-yl) - methanone
  • Step 1 In a 25 ml flask, 114 mg of 2-phenyl-2-H-indazol-3-carboxylic acid methyl ester are dissolved, which can be prepared according to Acta Chem. Scand. (1999), 53, 814-23, in 5 ml of ethanol, and 0.94 ml of a 1M solution of sodium hydroxide is added, followed by stirring for 21 hours at 60 °.
  • reaction medium After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 3.5 ml of water, 1.5 ml of a 1M aqueous solution of hydrochloric acid are added and the mixture is left to crystallize for 3 hours. The crystals are drained, washed 3 times with 1 ml of water and dried under vacuum at 50 ° C. 100 mg of 2-phenyl-2-H-indazole-3-carboxylic acid are thus obtained, in the form of a white solid, used as it is in the following step.
  • Step 2 In a 25 mL three-necked flask under an argon atmosphere, to a solution of 50 mg of 2-phenyl-2-H-indazole-3-carboxylic acid in 5 mL of dichloromethane, 44.3 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 2.8 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). After 10 minutes of stirring at room temperature, 45.4 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine are added, then this reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. The reaction medium is diluted with 15 ml of dichloromethane and 5 ml of water.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (8-phenyl-indolizine-1-yl) -methanone
  • Step 1 In a 25 mL flask, 359 mg of 8-phenyl-indolizine-1-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 15 mL of ethanol, and 6.7 mL of solution 1 are added. M sodium hydroxide, then stirred for 21 hours at reflux. After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 40 ml of water, 1.7 ml of a 5M aqueous solution of hydrochloric acid are added.
  • Stage 2 102.2 mg of hydrochloride of 1 - are added to a solution of 115 mg of 8-phenyl-indolizine-1-carboxylic acid in 10 ml of dichloromethane in a 25 ml three-necked flask under an argon atmosphere. (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 13.1 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). After 10 minutes of stirring at room temperature, 107.7 mg of 1 - (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine are added, then this reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature.
  • 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide EDCI
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the reaction medium is diluted with 15 ml of dichloromethane and 5 ml of water.
  • the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80-20 by volume).
  • Example 6 [4- (3, chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (8-phenyl-indolizine-1-yl) - methanone
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 hydrochloride -ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 8 [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1-H-indol-2-yl) -methanone
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 150 mg of 5-phenyl-1 H-pyrrolo [1, 2-c] thiazole-6-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles ( 2001), 55 (10), 1843-1857, and 159 mg of 1- (3-cyanophenyl) piperazine hydrochloride in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 129 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 hydrochloride -ethylcarbodiimide (EDCI), 190 ⁇ L of triethylamine and 91 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 hydrochloride -ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 16 [4- (3-carboxamidophenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenyl-1 H- n pvyrrrroolloo ⁇ [1., 22 - cl] tthhiiaa7z ⁇ oll - 66 - vyhl) - mméétthhaannoonnee
  • Step 1 To a solution of 850 mg of the tert-butyl ester of 4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid, which can be obtained according to patent WO 00/015609, in 4 mL of dioxane, 3.6 mL of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane are added dropwise. After 20 hours of reaction, the precipitate formed is filtered and then washed with 20 ml of petroleum ether.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting with a portion of 150 mg of 5-phenyl-1 H-pyrrolo [1, 2-c] thiazole-6-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles (2001), 55 (10), 1843-1857, and 162 mg of [3- (piperazin-1-yl) -phenyl] -methanol hydrochloride in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 129 mg of hydrochloride of 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI)), 190 ⁇ L of triethylamine and 91 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours.
  • EDCI 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 18 [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenyl-1 H- pyrrolo [1, 2-c] thiazoldioxy-6-yl) -methanone and
  • Step 1 277 mg of 5-phenyl-1 H-pyrrolo [1, 2-c] thiazole-6-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles (2001), 55 (10), 1843-1857, are put suspended in 10 mL of methanol at 0 ° C, then 1.13 g of oxone dissolved in 5 mL of water are added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. 50 ml of water are then added and the phase is extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from a portion of 240 mg of an equimolecular mixture of 5-phenyl-1 H-pyrrolo acid [1, 2-c] thiazoledioxy-6-carboxylic and 5-phenyl-1 H-pyrrolo [1, 2-c] thiazoleoxy-6-carboxylic acid, obtained in the previous step, and 192 mg of 1 - (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 20 mL of dichloromethane, in the presence of 182 mg of 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 128 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours.
  • EDCI 1 -dimethylaminopropyl
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Tubulin is purified from pig brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weinberger et al., 1975, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are ground and centrifuged in an extraction buffer. The tubulin, contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C and depolymerization at 4 ° C, before being separated from MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a P11 phosphocellulose column (Whatman) . Tubulin, thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; 0.25 mM MgCl 2 ; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
  • tubulin in microtubules is monitored by turbidimetry as follows: the tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in the RB / 2 buffer 30% glycerol to which 1 mM GTP and 6 mM MgCI 2 are added. .
  • the polymerization is triggered by an increase in temperature from 6 ° C to 37 ° C in a cell with a 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostated cell holder. The increase in the turbidity of the solution is followed at 350 nm.
  • IC 5 o is defined as the concentration of product which inhibits 50% of the rate of polymerization.
  • a product whose C o is less than or equal to 25 ⁇ M is considered to be very active.
  • a product in accordance with the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
  • HCT116 cells The proliferation of HCT116 cells is evaluated by measuring the incorporation of [ 14 C] -thymidine as follows.
  • HCT116 cells (from ATCC) / 009947 27 are cultivated in a DMEM medium (Gibco) which contains 10% fetal calf serum and antibiotics (penicillin 1%, streptomycin 1%).
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well. Then add [ 14 C] -thymidine (0.1 ⁇ Ci / well) and the products to be evaluated.
  • DMSO solvent used to dissolve the products
  • IC 5 o is defined as the concentration of product which reduces by 50% the radioactivity compared to an untreated control.
  • a product whose IC50 is less than 10 ⁇ M is considered to be cytotoxic

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Abstract

Produits aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.

Description

PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES. COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques dont il est question ici répondent à la formule générale suivante (I) :
Figure imgf000003_0001
IA IB
Quelques produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques répondant à la formule générale (I) sont connus :
BE 849627 (Hoechst) revendique des dérivés de 2-amino-3-carbonyl-indoles ayant une activité sur la circulation cardiaque. Aucun exemple de produit dans lequel R2 = 4-(aryl/hétéroaryl)-pipéridinyle et R1 = aryle/hétéroaryle n'est présenté ni suggéré.
WO 03/037862 (Nippon Shinyaku) revendique la préparation de dérivés d'amides d'indole, pyrrolo[2,3-£>]pyridine, pyrrolo[3,2-b]pyridine pyrrolo[2,3- £>]pyrazine et autres azaindoles utiles comme antagonistes de TGF-β (Transforming growth factor-β). Ces produits sont utiles pour le traitement de l'ostéoporose. Les produits divulgués par WO 03/037862 ne font pas partie de l'invention.
WO 01/43746 (Nippon Shinyaku) (équivalent à EP 1243268) revendique l'utilisation d'indoles substitués par des amides pour le traitement des néphrites. Une utilisation de ces produits en oncologie n'est ni revendiquée, ni évoquée. Tous les produits décrits dans WO 01/43746 étaient déjà divulgués dans WO 00/44743, ci-dessous.
WO 00/44743 (Nippon Shinyaku) (équivalent à EP 1156045) revendique des antagonistes et des inhibiteurs de production de TGF-β, utiles pour le traitement de l'ostéoporose ou du prurit, comprenant des dérivés d'indol-3-yl- carboxamides connus et nouveaux. Une utilisation de ces produits en oncologie n'est ni revendiquée, ni évoquée.
EP 624584 (Daichi) revendique des dérivés de pipérazine utiles comme inhibiteurs de calmoduline, pour le traitement de maladies telles que l'ischémie, l'hypoxie, ou certaines maladies liées au système nerveux central.
EP 1314733 (Aventis) revendique notamment des indoles substitués en position 2 par une N-carbonylpipérazine, pour une utilisation dans le domaine cardio-vasculaire. Une utilisation en oncologie est revendiquée, bien qu'aucune démonstration de l'activité anticancéreuse ne soit présentée. Dans les exemples de EP 1314733 : lorsque G est pipéridine, R1 n'est jamais aryle, mais alkyle substitué par aryle ou hétéroaryle. Toutefois, les produits selon l'invention, décrits plus loin, ne peuvent pas avoir de substituant R1 qui soit alkyle substitué par aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, sous peine de perte d'activité biologique. Les produits selon l'invention ont un • substituant R1 qui est exclusivement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. Cette remarque s'applique mutatis mutandis au substituant R2.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :
Figure imgf000004_0001
(I) dans laquelle : 1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou (ii) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et S02 ; et Y est une liaison ;
2) L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000005_0001
et ; 3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=0, C=S, C=N(R7) ; 6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1 -C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1 - C3)alkynyle, 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), CO- OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 et NR7- S02-(C1 -C3)alkyle ; 7) n = 0,1 ,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1 , les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ; 8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1 - C3)alkyle ; 9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ; 10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racemique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomere, ses tautomeres, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):
Figure imgf000006_0001
dans lequel : (i) R1 est choisi parmi pyrid-2-yle, pyrid-2-yle substitué, chacun éventuellement sous forme de N-oxyde ; R2 est choisi parmi thien-2-yle, pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, phényle, phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi F, OH, CF3, Me, OMe, N02, dans lequel lorsque R2 est pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 peut être présent sous forme de N-oxyde; R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle, éthyle ; T, U sont indépendamment choisis parmi H; méthyle, Cl, F ; (ii) R1 est choisi parmi pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 est choisi parmi thien-2-yle et phényle; R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle ; T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, Cl, F ; (iii) R1 est pyrid-2-yl substitué en position 5 par un substituant tétrazolyle ou amide, éventuellement substitués ; R2 est phényle ; R4 est méthyle ; T est 5-méthyl ; U est H ; (iv) R1 est pyrazin-2-yi substitué en position 5 par CH2CONH2 ou amide éventuellement substitué ; R2 est phényle ; R4 est méthyle ; T est choisi parmi 5-méthyl, 5-chloro, 5-fluoro et 5- bromo ; U est H ;
Figure imgf000007_0001
dans lequel : n est 2 ou 3 ; Het est 4-méthyl-thiazol-5-yl ou imidazol-1-yl ; R2 est phényle ; R4 est méthyle ; T, Q, est Z sont indépendamment choisis parmi N et CH, et R14 est H ou méthyle ; dans lequel : lorsque T est N, alors Q et Z sont CH et R14 est H ; lorsque Q est N, et T et Z sont CH, alors R14 est H ou méthyle ; et lorsque T est CH, alors R14 est H.
Des produits de formule générale (I)
dans
Figure imgf000007_0002
laquelle L-G-R1 est choisi parmi sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels : A est N, B est C et E est CR4 avec R4 est H sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels : A est C, B est N et E est NR4 avec R4 est H sont préférés. Des produits de formule générale (I) pour lesquels : U = N ; A, B = C ; E = CH ; V et W sont CH2, X est S02 ; et Y est une liaison.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1 -C3)- alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11 ), NH-CO- R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)- alkyle, (C1 -C3)-alkyle halogène, (C1 -C3)-alkyle-OH, (C1 -C3)-alkyle-NH2, (C1 -C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1 -C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1 -C3)-alkyle, 0-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Plus préferentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par halogène ou (C1 - C3)-alkyle, (C1 -C3)-alkoxy, (C1-C3)amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH ou NH-CO-CH3 ; ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1 - C3)-alkyle ou (C1-C3)-alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4- disubstitué, plus préferentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5- disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou 5-substitué.
Très préferentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou un radical cyano ou un radical carboxamido ou un radical méthanol, ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogène ; ou 3-pyridyle.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
D'une manière générale, l'invention concerne l'utilisation d'un produit de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000009_0001
IA IB (I) dans laquelle
1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou (ii) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et S02 ; et Y est une liaison ;
2) L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000009_0002
et 3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=0, C=S, C=N(R7) ; 6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1 - C3)alkynyle, 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO- R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ; 7) n = 0,1 ,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1 , les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ; 8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1- C3)alkyle ; 9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ; 10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1 -C3)alkyle, (C1 -C3)alkyle substitué ;
sous forme racemique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomere, ses tautomeres, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, (i) comme agent inhibant la polymérisation de tubuline,
(ii) comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales,
(iii) pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, et/ou
(iv) pour traiter le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (lAa), (lab), (Iba) ou (IBb) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (IIA) ou (MB) , dans lequels A, B, U, V, W, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de piperazine de formule générale (Nia) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 :
Figure imgf000011_0001
Schéma 1
Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (MA) ou (MB) dans lesquels A, B, U, V, W, X, Y, E et R2 sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de piperazine de formule générale (Nia), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1 -aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention : ary)ation "- R1 -
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ... Schéma 2
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Bϋchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11 , 1375 (2001) ou dans Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120°C selon le schéma 3 : OH(Hal) R-| — _ι_ \ / 2 NH •*• R1-N NH (Illa) OH(Hal) Schéma 3
Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien au un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Figure imgf000012_0001
(lllb) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn M = MgCI(Br), CeCI2... Schéma 4
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985
Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type
Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1 ,2,3,6-tétrahydropyridyl-4- boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'héîéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41 , 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
R1 -Hal + FM — N-boc R1 ~ H
Figure imgf000013_0001
Schéma 5
De manière générale, des produits de formule générale (lAa), (lAb), (IBa) ou (IBb) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (lAa), (lAb), (IBa) ou (IBb), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Belg., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art. Il est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) ; soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de piperazine - ou de 1 ,2,3,6-térahydropyridine ou de pipéridine, en opérant selon Eur.J. Med.Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (la) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art. Dans le cadre de l'invention lorsque L est C(O), il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58, 117 (1984) et dans le cas où L est C(S) il est particulièrement avantageux de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med. Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 6 :
Figure imgf000014_0001
Schéma 6
Les méthodes générales de synthèse présentées, en particulier celles décrites dans les schémas 1 à 6, illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par A. Katritsky et al.
(Pergamon Press) ;
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous :
Purification par LC/MS:
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Cι8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Exemple 1 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1-H-indol-2-yl)- méthanone
Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-phényl-indole-2-carboxylique, qui peut être préparé selon Pharmazie (2002) 57, 238-42, dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 217 μL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon, de 431 mg de 1 -(3-chlorophényl)pipérazine dans 5 mL de dichlorométhane contenant 355 μL de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol (20-80 en volumes). On obtient ainsi 400 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1 -phényl-indol-2-yl)- méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kof 1er = 168°C - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 353K, δ en ppm) : 3,08 (mt : 4H) ; 3,61 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,82 (dd, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (mt : 2H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,35 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,59 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,74 (d, J = 8 Hz : 1 H).
Exemple 2 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-indazol-3-yl)- méthanone Etape 1 : Dans un ballon de 25 mL, on dissout 114 mg d'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-H-indazol-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Acta Chem. Scand. (1999), 53, 814-23, dans 5 mL d'éthanol, et on ajoute 0,94 mL d'une solution 1M d'hydroxyde de sodium, puis on agite 21 heures à 60°. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 3,5 mL d'eau, on ajoute 1 ,5 mL d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique et on laisse cristalliser pendant 3 heures. Les cristaux sont essorés, lavés 3 fois par 1 mL d'eau et séchés sous vide à 50°C. On obtient ainsi 100 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 50 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique dans 5 mL de dichlorométhane, on ajoute 44,3 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 2,8 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 45,4 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 15 mL de dichlorométhane et 5 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est recristallisé dans 5 Ml d'oxyde de diéthyle On obtient ainsi 50,5 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kof 1er) : 181 °
Exemple 3 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-indazol- 3-yl)-méthanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 2, mais à partir de 50 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique dans 5 mL de dichlorométhane, de 44,3 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 2,8 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et 51 ,3 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine pendant 24 heures à température ambiante. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70- 230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98-2 en volumes), on obtient 85 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phényl-2H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 442 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, δ en ppm) : 3,04 (mf : 4H) ; 3,57 (mf : 4H) ; 3,74 (s : 6H) ; de 6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,82 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
Exemple 4 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-benzo[b]thiophèn- 3-yl)-méthanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 2, mais à partir de 100 mg d'acide 2-phényl-benzo[b]thiophène-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Monatsch Chem. (1969), 100, 899-904, dans 20 mL de dichlorométhane, de 82,9 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 10,6 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et 77,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine pendant 24 heures à température ambiante. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 110 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl- benzo[b]thiophèn-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 432 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : à température ambiante, on observe un mélange de rotamères. : 2,43 (mt : 1 H) ; 2,97 (mt : 1 H) ; de 3,00 à 3,20 (mt : 2H) ; de 3,15 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,79 (mt : 1 H) ; 3,90 (mt : 1 H) ; de 6,75 à 6,85 (mt : 2H) 6,87 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt 3H) ; 7,53 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) 7,70 (mt : 1 H) ; 8,09 (mt : 1 H).
Exemple 5 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1- yl)-méthanone Etape 1 : Dans un ballon de 25 mL, on dissout 359 mg d'ester éthylique de l'acide 8-phényl-indolizine-1 -carboxylique dans 15 mL d'éthanol, et on ajoute 6,7 mL d'une solution 1 M d'hydroxyde de sodium, puis on agite 21 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 40 mL d'eau, on ajoute 1 ,7 mL d'une solution aqueuse 5M d'acide chlorhydrique. On extrait le précipité formé avec 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle, puis on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient ainsi 143 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1 -carboxylique, sous forme d'une meringue beige kaki, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 115 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute 102,2 mg de chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 13,1 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 107,7 mg de 1 -(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 15 mL de dichlorométhane et 5 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 117 mg de [4-(3-,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(8-phényl-indolizin-1 -yl)- méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, δ en ppm) : 3,04 (mf : 4H) ; 3,57 (mf : 4H) ; 3,74 (s : 6H) ; de 6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,82 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
Exemple 6 : [4-(3,chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1-yl)- méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 115 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1 -carboxylique, de 102,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13,1 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 95,3 mg de 1-(3-chloro- phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 117 mg de [4-(3,chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(8-phényl-indolizine- 1-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 415 (M+)
Exemple 7 : [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1-phényl-1 -H-indol-2- yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 237 mg d'acide 1 -phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 306 mg de dichlorhydrate de 1-(3- carboxamido-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97,5-2,5 en volumes), 250 mg de [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1- H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)
Exemple 8 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-indol-2- yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 237 mg d'acide 1 -phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 244 mg de 1 -(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1 ,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 10 mL d'oxyde de diéthyle, 350 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+) - point de fusion (Kofler) = 146°C
Exemple 9 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl- 1 -H-indol-2-yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 267 mg d'acide 5-méthoxy-1 -phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 244 mg de 1-(3,5- diméthoxy-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1 ,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 400 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthoxy-1 -phényl-1 -H-indol- 2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux beige-clairs dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 471 (M+) - point de fusion (Kofler) *= 165°C
Exemple 10 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1 -phényl-1 -H- indol-2-yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 267 mg d'acide 5-méthoxy-1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 216 mg de 1-(3- chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1 ,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 450 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthoxy-1 -phényl-1 -H-indol-2-yl)- méthanone, sous forme de cristaux beiges dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 445 (M+) - point de fusion (Kofler) = 125°C
Exemple 11 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-chloro-3-phényl-1 -H- indol-2-yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 100 mg d'acide 5-chloro-3-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 77 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 54 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 73 mg de 1-(3- chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) suivie de cristallisation dans 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 110 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-chloro-3-phényl-1 -H-indol-2-yl)- méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 450 (M+) - point de fusion (Kofler) = 188°C
Exemple 12 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl- imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone
A une solution de 500 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridine-3- carboxylique, qui peut être préparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 70 mL de dichlorométhane sont ajoutés 466 mg de 1 -(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine, 443 mg de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 312 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), on obtient ainsi, 632 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1 ,2- a]pyridin-3-yl)-méthanone sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 442 (M+)
Exemple 13: 3-[4-(2-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridine-3-carbonyl)-pipérazin-1 - yl]-benzamide
A une solution de 100 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridine-3- carboxylique, qui peut être préparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 30 mL de dichlorométhane sont ajoutés 117 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine en présence de 177 μL de triéthylamine, 88,6 mg de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 62,4 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient ainsi, 180 mg de 3-[4-(2-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridine-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide sous forme d'une poudre blanche dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)
Exemple 14 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H- pyrrolo[1 ,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 136 mg de 1 -(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 91 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 126 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazol-6- yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 449 (M+) - Point de fusion (Kofler) : 98°C
Exemple 15 : [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2- c]thiazol-6-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 159 mg de chlorhydrate de 1-(3-cyanophényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 190 μL de triéthylamine et 91 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 185 mg de [4-(3- cyanophényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazol-6-yl)- méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 414 (M+)
Exemple 16 : [4-(3-carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H- n pvyrrrroollooπ[1.,22--cl]tthhiiaa7zΩoll--66--vyhl)--mméétthhaannoonnee
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 170 mg de chlorhydrate de 1-(3-carboxamidophényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) ), 190 μL de triéthylamine et 91 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis recristallisation dans l'oxyde deiisopropyle, 40 mg de [4-(3- carboxamidophényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazol-6-yl)- méthanone, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 432 (M+)
Exemple 17 : [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 850 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 00/015609, dans 4 mL de dioxanne, sont ajoutés goutte à goutte 3,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Après 20 heures de réaction, le précipité formé est filtré puis lavé avec 20 mL d'éther de pétrole. On obtient ainsi 770 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin- 1-yl)-phényl]-méthanol, sous forme d'un solide brun amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 192 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 162 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin-1 -yl)-phényl]-méthanol dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) ), 190 μL de triéthylamine et 91 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de chlorométhane et de méthanol (97,5/2,5 en volumes) puis recristallisation dans l'oxyde deiisopropyle, 165 mg de [4-(3-hydroxyméthyl- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 419 (M+)
Exemple 18 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H- pyrrolo[1 ,2-c]thiazoldioxy-6-yl)-méthanone et
Exemple 19 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H- pyrrolo[1 ,2-c]thiazoloxy-6-yl)-méthanone
Etape 1 : 277 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, sont mis en suspension dans 10 mL de méthanol à 0°C, puis on ajoute 1 ,13 g d'oxone dissous dans 5 mL d'eau et on agite 20 heures à température ambiante. On ajoute alors 50 mL d'eau et on extrait la phase 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous pression réduite, on obtient 250 mg d'un mélange equimoleculaire d'acide 5-phényl- 1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazoledioxy-6-carboxylique et d'acide 5-phényl-1 H- pyrrolo[1 ,2-c]thiazoleoxy-6-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 240 mg d'un mélange equimoleculaire d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c] thiazoledioxy-6-carboxylique et d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazoleoxy- 6-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 192 mg de 1 -(3,5- diméthoxy-phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 182 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 128 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient en recueillant la première fraction éluée 111 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazoldioxy-6-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue orange dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 481 (M+)
Et en recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 110 mg de de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazoloxy-6-yl)- méthanone, sous forme d'une meringue rose-orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+) Exemple 20 : [4-(3-hydroxymétyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl- imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone
A une solution de 274 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridine-3- carboxylique, qui peut être préparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 25 mL de dichlorométhane sont ajoutés 265 mg de chlorhydrate de 1 -(3-hydroxyméthyl-phényl)pipérazine, qui peut être préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 17, 211 mg de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), 465 μL de dtriéthylamine et 148 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), on obtient ainsi, 155 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl- imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 412 (M+)
Exemple 21 : [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1 ,2- a]pyridin-3-yl)-méthanone
A une solution de 275 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridine-3- carboxylique, qui peut être préparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 25 mL de dichlorométhane sont ajoutés 260 mg de chlorhydrate de1 -(3-cyanophényl)pipérazine, 211 mg de 1-(3-diméthyl- aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 309 μL de dtriéthylamine et 148 mg d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), on obtient ainsi, 280 mg de [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1-yl]-(2- phényl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+) Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6 mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI5o est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la C o est inférieure ou égale à 25 μM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) /009947 27 sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La CI5o est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la CI50 est inférieure à 10 μM est cytotoxique
Résultats biologiques
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
n.d. : non déterminé

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule générale (I) suivante:
Figure imgf000033_0001
dans laquelle :
1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou
(ii) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et S02 ; et Y est une liaison ;
2) L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000033_0002
et ; 3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=0, C=S, C=N(R7) ; 6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1 -C3)alkyle, (C1 -C3)alkènyle, (C1 - C3)alkynyle, 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO- R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ; 7) n = 0,1 ,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1 , les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ; 8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1 - C3)alkyle ; 9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1 -C3)alkyle ; 10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1 -C3)alkyle, (C1 -C3)alkyle substitué ;
sous forme racemique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomere, ses tautomeres, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):
Figure imgf000034_0001
dans lequel : (i) R1 est choisi parmi pyrid-2-yle, pyrid-2-yle substitué, chacun éventuellement sous forme de N-oxyde ; R2 est choisi parmi thien-2-yle, pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, phényle, phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi F, OH, CF3, Me, OMe, N02, dans lequel lorsque R2 est pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 peut être présent sous forme de N-oxyde; R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle, éthyle ; T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, Cl, F ; (ii) R1 est choisi parmi pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 est choisi parmi thien-2-yle et phényle; R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle ; T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, Cl, F ; (iii) R1 est pyrid-2-yl substitué en position 5 par un substituant tétrazolyle ou amide, éventuellement substitués ; R2 est phényle ; R4 est méthyle ; T est 5-méthyl ; U est H ; (iv) R1 est pyrazin-2-yl substitué en position 5 par CH2CONH2 ou amide éventuellement substitué ; R2 est phényle ; R4 est méthyle ; T est choisi parmi 5-méthyl, 5-chloro, 5-fluoro et 5- bromo ; U est H ;
Figure imgf000035_0001
dans lequel : n est 2 ou 3 ; Het est 4-méthyl-thiazol-5-yl ou imidazol-1 -yl ; R2 est phényle ; R4 est méthyle ; T, Q, est Z sont indépendamment choisis parmi N et CH, et R14 est H ou méthyle ; dans lequel : lorsque T est N, alors Q et Z sont CH et R14 est H ; lorsque Q est N, et T et Z sont CH, alors R14 est H ou méthyle ; et lorsque T est CH, alors R14 est H.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que L-G-R1 est
Figure imgf000036_0001
3. Produit de formule générale (IA) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que A = N, B = C, et E = CR4 avec R4 = H.
4. Produit de formule générale (IB) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que A = C, B = N, et E = NR4 avec R4 = H.
5. Produit de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que U = N ; A, B = C ; E = CH ; V et W sont CH2, X est S02 ; et Y est une liaison.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi :
(i) phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1 -C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO- N(R10)(R11 ), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1 -C3)-alkyle, (C1 -C3)-alkyle halogène, (C1 -C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1 -C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)- alkyle-NHCH3, et
(ii) pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, 0-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1 -C3)-alkyle.
7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi:
(i) phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1 -C3)- alkyle, (C1 -C3)-alkoxy, (C1 -C3)amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO- CH3, et
(ii) 3-pyridyle, ou (iii) 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1 -C3)-alkyle ou (C1-C3)- alkoxy.
8. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
10. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle, 2-pyridyle-4-substitué, 2-pyridyle-6-substitué, ou 2-pyridyle-
4,6-disubstitué.
11. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-pyridyle, 3-pyridyle-2-substitué, ou 3-pyridyle-5-substitué.
12. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou un radical cyano ou un radical carboxamido ou un radical méthanol ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
13. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en position 3 par un radical CONH2.
14. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle, phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogène.
15. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
16. Utilisation d'un produit de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000038_0001
(D dans laquelle : 1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou (ii) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et S02 ; et Y est une liaison ;
2) L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000038_0002
3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=0, C=S, C=N(R7) ; 6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1 -C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1 - C3)alkynyle, 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO- R8 et NR7-S02-(C1 -C3)alkyle ; 7) n = 0,1 ,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1 , les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ; 8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1 - C3)alkyle ; 9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1 -C3)alkyle ; 10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1 -C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racemique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomere, ses tautomeres, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme agent inhibant la polymérisation de tubuline.
17. Utilisation selon la revendication 16, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
18. Utilisation selon la revendication 15 ou la revendication 16, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
19. Utilisation selon la revendication 16, pour traiter le cancer.
20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
21. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
22. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
23. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
24. Utilisation selon la revendication 23, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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