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FR2850379A1 - Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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FR2850379A1 FR0300894A FR0300894A FR2850379A1 FR 2850379 A1 FR2850379 A1 FR 2850379A1 FR 0300894 A FR0300894 A FR 0300894A FR 0300894 A FR0300894 A FR 0300894A FR 2850379 A1 FR2850379 A1 FR 2850379A1
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Abstract

Produits N-aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits N-aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
PRODUITS N-ARYL-HETEROAROMATIQUES. COMPOSITIONS LES
CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits N-aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux produits N-arylhétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits N-aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent aux formules générales suivantes (la), (Ib) ou (le) :
Figure img00010001
Formule générale (la) Formule générale (Ib) Formule générale (le) Van Wijngaarden et al. (US 4772604, US 4874770, EP 0241053) revendiquent des dérivés de pipérazine ayant des propriétés antipsychotiques. Ces brevets ont également été rappelés dans Chem. Abs., Vol. 108 (1988), p. 576, 221717q, où ils ont fait l'objet de la citation de deux produits dont aucun n'est divulgué dans les brevets précités. Il s'agit de
Figure img00010002

et de
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Figure img00020001

Comme cela peut être constaté à la lecture des brevets de Van Wijngaarden et al., les produits décrits et revendiqués sont soit des pyrroles 2,5disubstitués, soit des pyrazoles 1,3- ou 3,5-disubstitués. Ainsi, les deux produits décrits ci-dessus qui sont des pyrazoles 1,5-disubstitués ne peuvent être ni retrouvés ni déduits du contenu de ces documents.
La demande de brevet WO 01/19798 revendique des composés hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement, par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant :
Figure img00020002

Ermondi et al., dans Farmaco, 53,519 (1998), divulgue des analogues de la prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-a1. Un seul analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1- phényl-pyrazole :
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Figure img00030001

Baxter et al. (WO 015782) revendiquent des composés de pipéridine de formule ci-dessous ; pour le traitement des maladies dans lesquelles la modulation des récepteurs aux chemokines peut être bénéfique, telles que les obstructions pulmonaires ou l'arthrite rhumatoïde.
Figure img00030002

En aucun cas, Q ne peut y représenter une simple liaison, aussi les produits décrits dans WO 015782 ne peuvent être inclus dans la présente invention.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :
Figure img00030003
Formule générale (la) Formule générale (Ib) Formule générale (le) (I) dans laquelle :
1) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
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2) L est sélectionné dans le groupe constitué par C(R7)(R8), C=O, C=S,
C=N (R7),
3) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7,
SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
4) X est N ou CH ;
5) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, oxo, halogène.
6) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué,
7) R9 est (C1-C3)alkyle, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure img00040001
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Des produits de formule générale (la) ou (Ib) sont préférés.
Des produits pour lesquels X est N sont préférés.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis
Figure img00050001

parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3}-alkyle halogéné, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué par halogène ou (C1-C3)alkyle, 2- ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène ou (C1-C3)alkyle.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué par un radical chloro.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou 5-substitué.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogéné.
Préférentiellement R3 est H ou C1-C3 alkyle.
Plus préférentiellement R3 est un radical méthyle.
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De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxylique, ou un acide 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 R3 et R4 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (IIIa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, ou un dérivé de pipéridine de formule générale (Illc), dans lequel R1 et R9 sont définis tels que précédemment selon le schéma 1 :
Figure img00060001
Schéma 1 Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation de l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse peptidique.
Les acides 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-carboxyliques de formule générale (II) peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme de l'art, en particulier l'ortho-carboxylation d'un dérivé de pyrrole ou de pyrazole suivie de la N-alkylation ou de Narylation du pyrrole ou de ou du pyrazole selon le schéma 2, dans le cas des
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pyrazoles on obtient généralement un mélange aisément séparable de produits N-1 et N-2 substitués.
Figure img00070001
Schéma 2 L'arylation, avantageusement réalisée par couplage de type Suzuki, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Tetrahedron, 55, 12757 (1999).
Dans le cas où R2 représente un radical phényle, X un groupe CH et R4 un atome d'hydrogène, il est possible d'effectuer directement l'otho-carboxylation de l'acide 1-phenyl-pyrrole-2-carboxylique en opérant selon Tetrahedron, 49, 10278 (1993).
Les groupes R3 et/ou R4, différents de l'atome d'hydrogène, des acides 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3carboxyliques de formule générale (II) peuvent également être introduits sur des acides 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-carboxyliques de formule générale (II), dans lesquels R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène, par l'une quelconque des méthodes classiques connues de l'homme de l'art, parmi ces méthodes on peut citer l'halogénation régiosélective des acides 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-carboxyliques suivie de la substitution, catalysée par un dérivé de palladium, de l'halogène par le radical R3 et/ou R4.
Dans le cas ou X représente un atome d'azote, R3 un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle et R4 un atome d'hydrogène, il est avantageux
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d'utiliser la méthode de synthèse des acides 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3carboxyliques décrite dans J. Het. Chem., 30,307 (1993), à partir des aryl(hétéroaryl)hydrazines, en opérant selon le schéma 3 :
Figure img00080001
Schéma 3 A partir d'aryl(hétéroaryl)hydrazines, on peut également avantageusement préparer des esters 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-carboxyliques, en opérant selon J. Het. Chem., 36,217 (1999), qui seront ensuite saponifiés en acides correspondants.
Une autre méthode de synthèse d'esters 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3carboxyliques, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, met en #uvre des réactions de cycloaddition, suivie d'oxydation de l'adduit intermédiaire obtenu par du chloranile, d'aryl(hétéroaryl)hydrazones avec un propiolate en opérant selon Tetrahedron, 36,887 (1980).
Une autre méthode de synthèse d'esters d'acide 1-aryl(hétéroaryl)pyrrole-5carboxylique, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, met en oeuvre la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane en opérant selon Heterocycles, 53,2160 (2000).
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R6 et R7 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 4, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
Figure img00080002

Schéma 4
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La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11,1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120 C selon le schéma 5 :
Figure img00090001
Schéma 5 Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28,1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38,6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R6 et R7 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 6, d'un dérivé organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Figure img00090002

Schéma 6
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On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38,1998 (1995) ou dans E. P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41,3705 (2000), selon le schéma 7, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: II est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
Figure img00100001
Schéma 7 Les dérivés de pipéridine, dans lesquels R1, R6, R7 et R9 sont définis comme précédemment sont préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 8, d'un dérivé organométallique d'alkyle, tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, suivie de l'action d'un dérivé d'aryle ou d'hétéroaryle en présence d'un catalyseur acide, de type acide de Lewis ou superacide selon Olah, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention.
Figure img00100002
Schéma 8 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 41, 5320 (1998) ou dans Tetrahedron Lett., 41,8853 (2000).
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De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est CH2 peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule générale respectivement (la), (Ib) ou (le), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art, comme par exemple les méthodes de Clemmensen ou Wolff-Kishner, en opérant selon le schéma 9 :
Figure img00110001
Schéma 9 De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est CH2 peuvent également être préparés à partir des esters des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 10 :
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Figure img00120001
Schéma 10 De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est CR7R8, avec R7 et/ou R8 différents de l'atome d'hydrogène, peuvent également être préparés à partir des produits de formule générale (II), ou de leurs esters, en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 11 :
Figure img00120002
Schéma 11 De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C (S) peuvent être préparés par
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thionation d'un composé de formule générale respectivement (la), (Ib) ou (le), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 12 :
Figure img00130001
Schéma 12 Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim.
Belg., 87, 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C (NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 13 :
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Figure img00140001
Schéma 13 Il est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34,6395 (1993) ; soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1,2,3,6-térahydropyridine ou de pipéridine, en opérant selon Eur.J. Med. Chem., 24,427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C (NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale respectivement (la) ou (le) dans lesquels L est C(O) et/ou C (S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 14 :
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Figure img00150001
Schéma 14 Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel Y est un atome de chlore, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58,117 (1984) et dans le cas où X est un atome de soufre de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiare dans lequel Y est un radical méthylthio, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med.
Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O), X est N, R3 est méthyle, R6 et R7 sont H, R1 et R2 sont comme définis précédemment, peuvent être préparés par couplage entre un acide 1-phényl-pyrazole-3-carboxylique, et un dérivé de pipérazine selon le schéma réactionnel 15 :
Figure img00150002
Schéma 15 Dans ce schéma, une phénylhydrazine, éventuellement sous forme salifiée, est condensée sur une a-méthyloxime d'un a,y-dicétoester en milieu acide
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pour produire un mélange d'acides 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3carboxylique et 5-méthyl-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxylique. L'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique est isolé puis engagé dans une réaction d'amidification entre la fonction carboxylique préalablement activée du pyrazole et une amine telle qu'une 4-aryl-pipérazine en milieu basique pour aboutir à un produit conforme à l'invention.
Les acides 5-alkyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique et 5-alkyl-1-phényl- 1 H-pyrazole-3-carboxylique peuvent être obtenus et isolés dans les conditions décrites par Ashton, dans J. Het. Chem., 30,307 (1993).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 16 :
Figure img00160001
Schéma 16 Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 16 illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans :
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A) , par A. Katritsky et al. (Pergamon Press) ;
Advanced Organic Chemistry 'Progress in Pyrazole Chemistry'; 6, 347-429 (1966) par A. N. Kost et al ;
Journal of Heterocyclic Chemistry "Synthesis of Pyrazoles and condensed Pyrazoles'; 36,321-332 (1999) par M. Kenzi et al ;
Organic Chemistry "The Chemistry of pyrroles". 34 (1977) par A.R.
Jones et al (Académie Press) ;
Organic Chemistry in Monographs "Chemistry of Pyrroles, 15 (1974) par A. Gossauer (Springer Verlag).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention.
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Exemple 1: [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
A une solution de 387 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30,307 (1993). dans 4 mL de dichlorométhane, est additionnée à 0 C, une solution de250 L de chlorure d'oxalyle dans 1 mL de dichlorométhane. A ce mélange réactionnel est ajoutée une goutte de diméthylformamide. Après 3 heures d'agitation à une température proche de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec, repris dans 5 mL de tétrahydrofurane puis additionné lentement à une solution de 413 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et 402 L de triéthylamine dans 5 mL de tétrahydrofurane.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec. La pâte brune obtenue est reprise dans 20 mL d'acétate d'éthyle, puis lavée 3 fois par 10 mL d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Après purification sur silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle), 402 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone sont recueillis sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre IR (KBr): 2835; 1634; 1593 ; 1500; 1445 ; 1236 ; 1003; 944; 762 et 692 cm-1 - Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 2,30(s : 3H) ; 2,88 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; 3,36(mt : 2H) ; 3,69 (mt : 2H) ;
6,53 (s : 1 H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,92 (t, J = 1,5 Hz : 1 H) ; 7,23 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; (tt, J = 7 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple 2 : [4-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 400 mg de 1-(3,4- diméthylphényl)-pipérazine, 285 mg de [4-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-
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yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR (CCI4): 2921 ; 2862 ; 2819 ; 1646 ; 1504 ; 1473 ; 1446 ; 1365 ;
1236; 1002 et 692 cm-' - Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 2,12(s : 3H) ; 2,17 (s : 3H) ; (s : 3H) ; 2,71(mt : 2H) ; 3,01 (mt : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; (s : 1 H) ; 6,59 (dd, J = 8 et 2 Hz : H) ; (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 2 Hz : H) ; 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple 3 : L'exemple 3 ci-après présente une application de l'utilisation de la voie de synthèse générale présentée sur le schéma 16. Dans ce cas, la N-phényl- pipérazine et l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique peuvent être substitués par des radicaux tels que définis précédemment, pour l'obtention de produits conformes à l'invention.
Synthèse de la librairie A une suspension de 50 mg de resine tetrafluorophényle (IRORI, unisphère 200 ; substitution 0,99 mmol/g), dans 0,6 mL de diméthylformamide sont ajoutés 100 L d'une solution molaire de N,N-diisopropylcarbodiimide dans le DMF, 100 L d'une solution décimolaire de N-Dimethylaminopyridine dans le DMF, puis enfin 200 L d'une solution à 0,5 mol/L dans le DMF des acides pyrazoles correspondants. Les mélanges réactionnels sont laissés agiter à température ambiante pendant 18 heures puis filtrés. Les résines sont alors lavées 3 fois par 1 mL de DMF puis alternativement 4 fois par 1 mL de CH2CI2 et 4 fois par 1 mL de méthanol puis enfin 2 fois par 1 mL de CH2CI2 .
Les résines sont séchées à l'air ambiant.
Une solution contenant 0,5 mol/L de phenylpipérazine substituée, et 0,75 mol/L de triéthylamine, est ajoutée à une suspension de 50 mg de résine préalablement obtenue dans 0,9 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 18 heures puis filtré. La résine résiduelle est lavée 2 fois par 0.5 mL de diméthylformamide. Le filtrat est concentré à sec et les huiles obtenues sont purifiées par chromatographie liquide haute performance couplée à un spectromètre de masse ( LC/MS).
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Purification par LC/MS: Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement
Figure img00190001

sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5nom, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à
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l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 m (50 x 4. 6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les produits des exemples 3/1 à 3/153 ont été obtenus en utilisant un protocole selon l'exemple 3 : Exemple 4 (4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyrdin-1-yl)-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)méthanone A une solution de 300 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30,307 (1993). dans 15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- di méthylam i nopropyl)-3-éthylcarbod i i m ide (EDCI) et 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 230 L de triéthylamine (TEA) et 323 mg de chlorhydrate de 4-phényl-1,2,3,6-térahydropyridine puis ce mélange réactionnel est agité pendant 36 heures à température ambiante. Après addition de 10 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 M), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes), on obtient 300 mg de (4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyrdin-1-yl)-(5méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) = 68 C
Spectre de masse (El) : m/z = 343 (M+) Exemple 5 [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
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On procède de façon similaire à l'exemple 1, mais à partir de 500 mg d'acide 2-phényl-2H-pyrazol-5yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles, 23,943 (1985), de 575 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et de 342 L de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane ;. pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ;35-70 M), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle très visqueuse dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 366 (M+) Exemple 6 [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple 1, mais à partir de 187 mg d'acide 1-phényl-1 H-pyrrol-2yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Tetrahedron, 49,10271 (1993), de 216 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et de 128 L de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane ;. pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) ? puis recristallisation dans l'oxydede diisopropyle, 200 mg de [4-(3-
Figure img00210001

chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phenyl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Point de fusion (Kofler) = 105 C Parmi les produits obtenus, des produits particulièrement préférés sont la [4- (3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone et la [4-(3,4-Diméthyl-phenyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazol-3-yl)-méthanone.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La
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composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer : # les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine ' les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine # les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
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# les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) # les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone # les topoisomérases des groupes # et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex # les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine # les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine # les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine # le méthotrexate et l'acide folinique les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques # les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
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Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70,765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72,1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0. 25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 M (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM MgCl2 La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6 C à 37 C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0. 5 à 10 M) à la solution de tubuline avant polymérisation. La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 25 M.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
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Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de
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[14 C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0. 1 uCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 M ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0. 5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 3 M est cytotoxique Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité in vitro . Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois
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concentrations différentes (0. 1, 0. 3 et 0.6 M) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM (1. 6 g/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0. 1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0. 1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 l de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées).
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau foetal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 g/ml, 0. 4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 g/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar)
Figure img00260001

pré-coatées avec de la fibronectine (10 ug/ml) ou de la vitronectine (1 pglml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0. 1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 M pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1. 6 g/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGMMV 0. 1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0. 1 % BSA ; 100 l de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif.
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Résultats biologiques
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<Desc/Clms Page number 38>
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enz 1 N 3/98 ?" \ Fa 4 8'474
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<tb> 0
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N-N 3/99 N-o= 1 433,312 3/99 -3'C!f 433,312
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<tb> Cl
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<tb> N#N#N
<tb> # <SEP> #
<tb>
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3/100 / \ F I 422,457 < 25
<Desc/Clms Page number 43>
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<tb>
<tb> ##N#
<tb> N#N#N
<tb> #
<tb> 3/101 <SEP> # <SEP> 364,421 <SEP> 5
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<tb> ##N#
<tb> N#N#N
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3/102 0" 394,447 13 3/102 "=(1 394,447
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<tb>
<tb> F
<tb> ##N#
<tb> N#N#N
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<tb> 3/103 <SEP> # <SEP> # <SEP> 392,475 <SEP> 21 <SEP>
<tb> F
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<tb> 3/104 <SEP> # <SEP> # <SEP> 392,475
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10 /"\N-{ { N/--\ N--Q
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<Desc/Clms Page number 44>
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0 N N--Ô-Cl 1 3/110 NY 415.322 0.2987 N 0 N \--/ N-c- \!##( '###' '###'
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<tb> 3/112 <SEP> N# <SEP> 380876 <SEP> 15 <SEP> 1.5240
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<Desc/Clms Page number 45>
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<tb>
<tb> 3/117 <SEP> N# <SEP> 412. <SEP> 893
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<Desc/Clms Page number 46>
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<tb> Cl
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<tb> N#
<tb> 3/122 <SEP> N# <SEP> 408.930
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<tb> #N <SEP> N#
<tb> ##
<tb> 3/123 <SEP> N <SEP> 394.903 <SEP> 0. <SEP> 051
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<Desc/Clms Page number 47>
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<tb> ci
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<tb> N# <SEP> 449. <SEP> 767
<tb> 3/129 <SEP> N# <SEP> 449. <SEP> 767 <SEP> < <SEP> 25
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<Desc/Clms Page number 48>
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<tb> ##N <SEP> N#
<tb> 3/130 <SEP> N <SEP> 390.484 <SEP> < <SEP> 25
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<tb> 3/132 <SEP> N# <SEP> 429. <SEP> 348 <SEP> 20
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<tb> 3/133 <SEP> N# <SEP> #CF3 <SEP> 444. <SEP> 454 <SEP> 6. <SEP> 2
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N/--\ J)''(I''"( 3/134 N 1 N \~2 390.484 Os 3/135 404.511 3/135 \\ 404.511 < 25
<Desc/Clms Page number 49>
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<tb> 3/137 <SEP> ## <SEP> S# <SEP> 422.550 <SEP> < <SEP> 25
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<tb>
<tb> ##N <SEP> N#
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<tb> N
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<tb> F <SEP> ##
<tb> 3/141 <SEP> 392. <SEP> 475 <SEP> 7
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<Desc/Clms Page number 50>
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<tb>
<tb> ##N <SEP> N#
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<tb> N#
<tb> 3/142 <SEP> 392. <SEP> 475 <SEP> 3.8
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<tb> F <SEP> N#
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N\j7 N-P N 1 3/144 ) 408.474 9.5 PN 0 N\--,/ N\j/ # N N I \
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N/--\ N-P /N"A
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<tb>
<tb> 3/148 <SEP> N# <SEP> 392.475 <SEP> 1.5
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<Desc/Clms Page number 51>
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<tb> 3/150 <SEP> N# <SEP> 361.446 <SEP> 1.1 <SEP>
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<tb> 3/151 <SEP> N# <SEP> 394. <SEP> 903 <SEP> 1. <SEP> 7
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N "-----l N.&
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<tb>
<tb> 3/152 <SEP> N# <SEP> 364. <SEP> 421 <SEP> 0. <SEP> 8
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<tb>
<tb> 3/153 <SEP> 347. <SEP> 419 <SEP> 2. <SEP> 2
<tb>

Claims (17)

  1. H, (C1-C3)alkyle, oxo, halogène.
    R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par
    X est N ou CH ;
    S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
    H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7,
    R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par
    C=N (R7);
    L est sélectionné dans le groupe constitué par C(R7)(R8), C=O, C=S,
    R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
    dans laquelle :
    Figure img00520001
    REVENDICATIONS 1. Produit répondant à la formule (I) suivante :
    Figure img00520002
    L-G-R1 est sélectionné dans le groupe constitué par
    H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué,
    R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par
    R1 tels que définis précédemment, et R9 = (C1-C3)alkyle, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
    <Desc/Clms Page number 53>
    Figure img00530001
  2. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est N.
  3. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que L-G-R1 est
    Figure img00530002
  4. 4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné.
  5. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué par halogène ou (C1-C3)-alkyle.
    <Desc/Clms Page number 54>
  6. 6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué par un radical chloro.
  7. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle, -phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4disubstitué, 3-pyridyle, 2-pyridyle-6-substitué.
  8. 8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, 3-pyridyle, 2-pyridyle-6-substitué.
  9. 9. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogéné.
  10. 10. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)- methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1yl]-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00540001
    - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[ 4-( 4-fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]- methanone - 1-{4-[4-(3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]phenyl}-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4yl)-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
    <Desc/Clms Page number 55>
    - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H- pyrazol-4-yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)methanone - (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-naphthalen-1 -yl-piperazin-1 -yl)- methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 Hpyrazol-4-yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-ethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]- methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 Hpyrazol-4-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone
    Figure img00550001
    - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)methanone - (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1 -yl)- methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 56>
    - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
    Figure img00560001
    - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - 1-(4-{4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1-yl}-phenyl)-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 57>
    - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
    Figure img00570001
    - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)- 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - 1-(4-{4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1-yl}-phenyl)-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 58>
    - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)- 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    <Desc/Clms Page number 59>
    - 1-{4-[ 4-(5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3yl)-methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2Hpyrazol-3-yl)-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    Figure img00590001
    - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    <Desc/Clms Page number 60>
    - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyi-2H- pyrazol-3-yl)-methanone - N-{4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- methanesulfonamide - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - 1-(4-{4-[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol- 3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone
    Figure img00600001
    - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2Hpyrazol-3-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    <Desc/Clms Page number 61>
    - 1-( 4-{ 4-[2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-ethanone
    Figure img00610001
    - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 62>
    - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol- 3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1 -yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 63>
    - 1-(4-{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol- 3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00630002
    - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00630001
    - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 64>
    - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenylpiperazin-1-yl)-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3- trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - 1-(4-{4-[2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]- piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
    Figure img00640001
    - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 65>
    - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-[2-( 4-methanesulfonyl- phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00650002
    - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin- 1-yl)-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolylpiperazin-1-yl)-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)- 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00650001
    <Desc/Clms Page number 66>
    benzo[1 ,4 ]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00660002
    - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)methanone -[2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dimethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-chloro-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dichloro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-chloro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dihydro-
    Figure img00660001
    <Desc/Clms Page number 67>
    benzo[1 ,4 ]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00670002
    - 1-(4-{4-[2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-ethanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dichloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dimethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-chloro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dichloro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dihydro-
    Figure img00670001
    - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 68>
    - [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3yl)-methanone - [4-(2-Methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3yl)-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol- 3-yl)-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    Figure img00680002
    - 1-{4-[ 4-(5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- ethanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
    Figure img00680001
    - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1yl]-methanone
    <Desc/Clms Page number 69>
    - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2Hpyrazol-3-yl)-methanone - N-{4-[4-(5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- methanesulfonamide - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - 1-{4-[4-(5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    <Desc/Clms Page number 70>
    - (2H-Indazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - 1-{4-[4-(2H-Indazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanone
    Figure img00700003
    - N-{ 4-[ 4-(5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- methanesulfonamide - (2H-Indazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone - (2H-Indazol-3-yl)-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00700002
    - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2Hpyrazol-3-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2Hpyrazol-3-yl)-methanone
    Figure img00700001
    - [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3yl)-methanone - [4-(2-Methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol- 3-yl)-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2Hpyrazol-3-yl)-methanone
    <Desc/Clms Page number 71>
    - (2H-Indazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-Indazol-3-yi)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dîhydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(2H-indazol-3-yl)methanone - N-{4-[4-(2H-Indazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}methanesulfonamide - (2-Methyl-1-quinolin-2-yl-1 H-pyrrol-3-yl)-( 4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-1-quinolin-2-yl-1 H-pyrrol- 3-yl)-methanone - [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-1-quinolin-2-yl-1 H-pyrrol-3yl)-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-1-quinolin-2-yl-1 H-pyrrol- 3-yl)-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-1-quinolin-2-yl-1H-pyrrol-3-yl)methanone
    Figure img00710004
    - (2H-Indazol-3-yl)-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
    Figure img00710003
    - (2 H - 1 ndazol -3-yl)-[4-(4- methoxy-phe nyl) -pipe razi n- 1 -yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
    Figure img00710002
    - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-)ndazo)-3-y!)-(4-o-to!y)-piperazin-1 -y))-methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-Indazol-3-yl)-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - (2H-Indazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
    Figure img00710001
    - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
    <Desc/Clms Page number 72>
    - N-{4-[4-(3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]- phenyl}-methanesulfonamide - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2Hpyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)-methanone
    Figure img00720002
    - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(1-isoquinolin-1-yl-2-methyl-1 H-pyrrol-3- yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1yl]-methanone
    Figure img00720001
    - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(1-isoquinolin-1-yl-2-methyl-1 Hpyrrol-3-yl)-methanone
    <Desc/Clms Page number 73>
    - [2-(4-C h loro-ph enyl) -5- methyl-2 H -pyrazol -3-yl] -[4-(2-trif lu o rom ethyl -phe nyl) - piperazin-1-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
    Figure img00730002
    - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    Figure img00730001
    - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonylphenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]piperazin-1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dichloro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-chloro-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1yl}-phenyl)-methanesulfonamide
    <Desc/Clms Page number 74>
    - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)methanone
  11. 11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit de la [4- (3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)méthanone ou de la [4-(3,4-Diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone.
  12. 12. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  13. 13. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
  14. 14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
  15. 15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
  16. 16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
  17. 17. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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PA20048594301A PA8594301A1 (es) 2003-01-28 2004-01-22 Productos n-aril-heteroaromaticos, composiciones que les contienen y su utilizacion
AU2004218260A AU2004218260A1 (en) 2003-01-28 2004-01-26 N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof
CA002512243A CA2512243A1 (fr) 2003-01-28 2004-01-26 Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109715162A (zh) * 2016-08-12 2019-05-03 南京盖特医药技术有限公司 蛋白激酶调节剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
DE2038503A1 (de) * 1969-04-18 1971-02-25 Daiichi Seiyaku Co Neue Pyrimidinylpyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS61129129A (ja) * 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
EP0784055A1 (fr) * 1994-09-26 1997-07-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive pyrimidinylpyrazole
WO2003004027A1 (fr) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Piperidines aniliniques substituees, utilisees comme antagonistes selectifs de la mch

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
DE2038503A1 (de) * 1969-04-18 1971-02-25 Daiichi Seiyaku Co Neue Pyrimidinylpyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS61129129A (ja) * 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
EP0784055A1 (fr) * 1994-09-26 1997-07-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive pyrimidinylpyrazole
WO2003004027A1 (fr) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Piperidines aniliniques substituees, utilisees comme antagonistes selectifs de la mch

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (2002), 12(15), 1937-1940, 2002 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BERGAUER, MARKUS ET AL: "2,4-Disubstituted pyrroles: synthesis, traceless linking and pharmacological investigations leading to the dopamine D4 receptor partial agonist FAUC 356", XP002261051, retrieved from STN Database accession no. 138:122617 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BERGAUER, MARKUS ET AL: "Traceless linking of pyrroles: general methodology and solid phase supported functionalizations", XP002261050, retrieved from STN Database accession no. 137:6055 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; MATSUDA, YOSHIRO ET AL: "Effects of ethanol on liver microtubules and Golgi apparatus. Possible role in altered hepatic secretion of plasma proteins", XP002261156, retrieved from STN Database accession no. 92:35704 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; VAN WIJNGAARDEN, INEKE ET AL: "2-Phenylpyrroles as conformationally restricted benzamide analogs. A new class of potential antipsychotics. 2", XP002261157, retrieved from STN Database accession no. 109:128952 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1988), 31(10), 1934-40 *
LABORATORY INVESTIGATION (1979), 41(5), 455-63 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 010, no. 318 (C - 381) 29 October 1986 (1986-10-29) *
SYNTHESIS (2002), (2), 274-278, 2002 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109715162A (zh) * 2016-08-12 2019-05-03 南京盖特医药技术有限公司 蛋白激酶调节剂

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