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WO2005005369A1 - Preparation de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one - Google Patents

Preparation de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one Download PDF

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WO2005005369A1
WO2005005369A1 PCT/FR2004/001797 FR2004001797W WO2005005369A1 WO 2005005369 A1 WO2005005369 A1 WO 2005005369A1 FR 2004001797 W FR2004001797 W FR 2004001797W WO 2005005369 A1 WO2005005369 A1 WO 2005005369A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
substituted
dimethyl
tert
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2004/001797
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English (en)
Inventor
Jean-François DELHOMEL
Karine Caumont-Bertrand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genfit SA
Original Assignee
Genfit SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to DK04767629.1T priority patent/DK1644312T3/da
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Priority to AU2004255905A priority patent/AU2004255905B2/en
Priority to NZ544792A priority patent/NZ544792A/en
Priority to US10/563,057 priority patent/US7385082B2/en
Priority to CN2004800195644A priority patent/CN1819986B/zh
Priority to EA200600197A priority patent/EA010410B1/ru
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives substituted on one of the two phenyl groups, by a carboxyalkyloxy group or a carboxyalkylthio group.
  • 1,3-diphenylpropen-1-ones are generally prepared by the condensation reaction of an aldehyde with a ketone according to the reaction of Claisen Schmidt (March J, 1992 "Advanced Organic Chemistry", Fourth Edition,
  • 1,3-diphenylprop-2-en-1-ones substituted by a carboxyalkyloxy group are obtained according to this method from the raw materials (aldehyde and ketone) chosen so that they are substituted by a carboxyalkyloxy group. or by the corresponding ester.
  • R Alkyl
  • R ' H, Alkyl
  • the inventors have now designed a simple process to implement, making it possible to obtain the 1,3-diphenylpro-2-pene-1-ones substituted by a carboxyalkyloxy group or a carboxyalkylthio group, with high yields.
  • the process differs from the synthesis previously described in that the carboxyalkyloxy or carboxyalkylthio function is introduced in the form of the tert-butyl or isopropyl ester by reaction with a derivative of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substituted by a hydroxyl or thiol group.
  • the latter is generally obtained by the reaction of Claisen Schmidt.
  • One of the means of the process according to the invention resides in the use of the acid-sensitive protective group of the carboxylic acid, for example of the tert-butyl or isopropyl type.
  • the inventors have demonstrated that this group can be introduced and cleaved under conditions compatible with the chemical structure of diphenyl-1, 3-prop-2-en-1-ones. They took advantage of these advantages for the development of a new method of synthesis which is the subject of the invention.
  • the 1,3-diphenyprop-2-en-1-ones substituted by a carboxyalkyloxy group or a carboxyalkylthio group thus obtained are of great interest in the pharmaceutical or cosmetic field. Indeed, these compounds have both properties of PPAR activators, antioxidants and anti-inflammatories and, as such, they have a high therapeutic or prophylactic potential and in particular are used to treat or prevent cerebrovascular pathologies , cardiovascular diseases, syndrome X, restenosis, diabetes, obesity, hypertension, inflammatory diseases, cancers or neoplasms (benign or malignant tumors), neurodegenerative, dermatological diseases and stress-related disorders oxidative, to prevent or treat the effects of aging in general and for example skin aging, in particular in the cosmetic field (the appearance of wrinkles, etc.).
  • the object of the present invention is therefore to propose a process for the preparation of 1, 3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives substituted on one of the two phenyl groups by a carboxyalkyloxy or carboxyalkylthio group which is simple to implement and which makes it possible to '' achieve high yields.
  • This step is advantageously carried out at a temperature between 25 and 120 ° C and more preferably between 80 and 120 ° C, preferably at atmospheric pressure, in the presence of a catalyst, such as potassium or cesium carbonate.
  • a catalyst such as potassium or cesium carbonate.
  • this step is repeated by adding several times halogenated compound of general formula (II) and optionally catalyst, such as potassium or cesium carbonate, advantageously until the 1,3-diphenylprop derivative disappears.
  • halogenated compound of general formula (II) and optionally catalyst such as potassium or cesium carbonate
  • the alkyl chain R of the halogen compound of general formula (II) denotes a saturated or unsaturated, linear or cyclic hydrocarbon chain having from 1 to 24, preferably from 1 to 10 carbon members and very particularly a carbon atom.
  • This chain can be substituted by one or more saturated, linear or cyclic hydrocarbon radicals having from 1 to 12 carbon atoms, advantageously from 1 to 6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, n -hexyl and very particularly methyl.
  • the protecting group for the carboxylic acid is chosen from acid-sensitive groups of C1 to C5 alkyl type (comprising from 1 to 5 carbon atoms) substituted at the level of the carbon atom linked to the carboxylic function. by one or two linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the protective group is more preferably chosen from tert-butyl and isopropyl groups.
  • tert-butyl and isopropyl groups are used, but they should be understood as being able to be generalized to any other group protecting the carboxylic acid as defined above.
  • the derivative of 1, 3-diphenylprop-2-en-1-one substituted with a hydroxyl or thiol group used in the context of step (i) described above is obtained by a Claisen Schmidt reaction in an acid medium or basic of a compound of acetophenone type with a thio- or hydroxy-benzaldehyde derivative, or of a thio- or hydroxy-acetophenone derivative with a derivative of benzaldehyde type.
  • the method according to the invention comprises, subsequently to step (i) as described above, a step called (ii) for the preparation of the carboxyalkyloxy or carboxyalkylthio derivative of 1,3-diphenylprop-2-en-1- one by acidolysis reaction of the ester obtained in step (i).
  • This step (ii) can be summarized according to one of the following reaction schemes:
  • this acidolysis step is carried out by contacting a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative substituted by an alkyloxycarbonylalkyloxy or alkyloxycarbonylalkylthio group with trifluoroacetic acid.
  • the amount of trifluoroacetic acid is from 1 to 20 equivalents, and preferably from 8 to 12 equivalents.
  • This step is advantageously carried out at a temperature of 0 to 100 ° C and more preferably from 18 to 25 ° C, and preferably at atmospheric pressure.
  • the present invention therefore more specifically describes the preparation of 1, 3-diphenylprop-2-en-1-ones substituted by a carboxyalkyloxy group or a carboxyalkylthio group.
  • the advantage of this method lies in the combination of two synthetic stages: synthesis of tert-butyl or isopropyl esters (or any other protective group) from 1,3-diphenylprop-2-en-1-ones substituted on the one of the phenyl groups by a hydroxy or thiol group followed by the hydrolysis reaction of the intermediary prepared esters.
  • the tert-butyloxycarbonylalkyl or isopropyloxycarbonylalkyl group is easily introduced, with a high yield by alkylation reaction of a chemical precursor (hydroxy-1, 3-diphenylprop-2-en-1-one or its sulfur equivalent) with a halogen derivative.
  • the tertiary butyl or intermediate isopropyl ester obtained can be easily purified, in particular by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the tert-butyl or isopropyl ester is cleaved into the corresponding acid by the action of trifluoroacetic acid.
  • This method suitable for cleavage of the tert-butyl or isopropyl group, makes it possible to obtain the total transformation of the ester into the corresponding acid.
  • the inventors have discovered that this method is compatible with the chemical structure of 1,3-diphenylprop-2-en-1-ones. Consequently, it does not cause the appearance of degradation products and makes it possible to obtain the acids with higher yields than those conventionally observed.
  • G O or S
  • the compounds of the acetophenone, hydroxy-acetophenone (or its sulfur analog), benzaldehyde and hydroxy-benzaldehyde (or its sulfur analog) type used in this reaction can optionally be substituted on the phenyl groups.
  • These substituents are more particularly chosen from a halogen atom, an alkyl radical, a thionitroso group, and an alkyloxy or alkylthio radical.
  • the conditions for carrying out this reaction in an acidic or basic medium are within the reach of those skilled in the art and can vary to a large extent.
  • the contacting of these two compounds is advantageously carried out in a stoichiometric manner. It is preferably carried out at room temperature (between about 18 ° C and 25 ° C) and at atmospheric pressure.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, or an alkali metal alcoholate such as sodium ethylate.
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, or an alkali metal alcoholate such as sodium ethylate.
  • reaction is preferably carried out in the presence of a strong acid, such as hydrochloric acid.
  • the ketone at 1 molar equivalent and the aldehyde at 1 molar equivalent are dissolved in a hydroalcoholic solution of sodium hydroxide at 20 molar equivalents.
  • the whole is stirred for 6 to 48 hours and preferably 16 to 20 hours at a temperature of 0 to 100 ° C and preferably 18 to 25 ° C.
  • the medium is then acidified (in particular to reach a pH of around 2), in particular with hydrochloric acid.
  • the expected hydroxy 1, 3-diphenylprop-2-en-1-one (or its sulfur analog) can be obtained by precipitation or solid / liquid extraction after evaporation of the reaction medium. It can then be purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the synthesis in an acid medium can advantageously be carried out as follows:
  • the ketone at 1 molar equivalent and the aldehyde at 1 molar equivalent are dissolved in an ethanol solution saturated with gaseous hydrochloric acid.
  • the whole is kept under stirring at a temperature of 0 to 100 ° C and preferably at a temperature of 18 to 25 ° C for 1 to 24 hours and preferably 1 to 6 hours, preferably at atmospheric pressure.
  • the solvent is removed in particular by evaporation under reduced pressure.
  • the 1,3-diphenylprop-2-en-1-one is purified, in particular by chromatography on silica gel.
  • Second step preparation of the tert-butyl or isopropyl ester
  • G representing an oxygen or sulfur atom
  • Y representing a halogen atom
  • R is an alkyl chain, preferably from C1 to C6
  • R ' tert-butyl or isopropyl
  • the hydroxy 1, 3-diphenylprop-2-en-1-one (or the sulfur analog) at 1 molar equivalent is dissolved in a solvent, preferably in acetonitrile or acetone.
  • 1 to 10 equivalents and preferably 4 to 6 equivalents of potassium or cesium carbonate are added and then the derivative of the tert-butyl or isopropyl haloester type is added (1 to 20 molar equivalents and preferably 4 to 8 molar equivalents and even more preferentially 6 equivalents).
  • the whole is heated under (vigorous) stirring at a temperature of 25 to 120 ° C and preferably 100 ° C for 1 to 24 hours and preferably 10 to 14 hours and even more preferably 10 hours, generally at atmospheric pressure.
  • 1,3-diphenyIprop-2-en-1-one substituted by a tert-butyloxycarbonylalkyloxy, tert-butyloxycarbonylalkylthio, isopropyloxycarbonylalkyloxy, or isopropyloxycarbonylalkylthio group is purified, in particular by chromatography on silica gel.
  • R ' tert-butyl or isopropyl
  • R ' tert-butyl or isopropyl La 1, 3-diphenylprop-2-en-1-one substituted by a tert-butyloxycarbonylalkyloxy group, by a tert-butyloxycarbonylalkylthio group, by an isopropyloxycarbonylalkyloxy group or by a group isopropyloxycarbonylalkylthio at 1 molar equivalent is dissolved in a solvent, such as dichloromethane. 1 to 20 equivalents and preferably 8 to 12 equivalents of acid and more preferably 10 equivalents of acid, preferably trifluoroacetic acid are added. The whole is kept under vigorous stirring at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably from 18 to
  • the solvent is removed, in particular by evaporation under reduced pressure.
  • the 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substituted with a carboxyalkyloxy or carboxyalkylthio group is purified, in particular by chromatography on silica gel. The reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
  • X1 represents a halogen or a group -R1 or a group corresponding to the following formula: -G1-R1;
  • X2 represents a hydrogen atom or a thionitroso group or an alkyloxy group or an alkylcarbonyloxy group or an alkylthio group or an alkylcarbonylthio group;
  • X3 represents a group -R3 or a group corresponding to the following formula: -G3-R3;
  • X4 represents a halogen or a thionitroso group or a group -R4 or a group corresponding to the following formula: -G4-R4;
  • X5 represents a group -R5 or a group corresponding to the following formula: -G5-R5;
  • R1, R3, R4, R5, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group substituted or not by a carboxylic acid function
  • G1, G3, G4, G5, identical or different, represent an oxygen or sulfur atom
  • R is an alkyl radical carrying a carboxylic acid function.
  • X2, X3 and X4 is not a hydroxy or thiol group.
  • this process makes it possible to prepare the compounds of general formula (I) for which at least one of the groups R3, R4 and R5 represents an alkyl radical carrying a carboxylic acid function.
  • R4 is an alkyl radical carrying a carboxylic acid function.
  • R4 is an alkyl radical carrying a carboxylic acid function and X3 and X5 are unsubstituted alkyls. More preferably, X4 is a carboxydimethylmethyloxy or carboxydimethylmethylthio group.
  • G4 is an oxygen atom and R4 is an alkyl radical carrying a carboxylic acid function
  • G4 is an oxygen atom and R4 is an alkyl radical carrying a carboxylic acid function and X3 and X5 are unsubstituted alkyls.
  • X4 is a carboxydimethylmethyloxy group.
  • X4 is a carboxydimethylmethylthio group.
  • X3, X4 and X5 are not hydrogen atoms.
  • alkyl denotes a saturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, halogenated or not, more particularly having from 1 to 24, preferably 1 to 10, carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, isobutyl, fertfobutyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl.
  • DC 2 or C 2 -C 7 groups are particularly preferred.
  • Methyl and ethyl groups are very particularly preferred.
  • the term thionitroso refers to a nitroso group linked to the aromatic cycle via a sulfur atom.
  • halogen represents a chlorine atom or a bromine atom or an iodine atom or a fluorine atom.
  • alkyloxy refers to an alkyl chain linked to the ring through an oxygen atom.
  • the alkyl chain meets the definition previously stated.
  • alkylthio refers to an alkyl chain linked to the aromatic ring via a sulfur atom (thioether bond).
  • the alkyl chain meets the definition previously stated.
  • Hydroxyacetophenone (or its sulfur analogue) at 1 molar equivalent and aldehyde at 1 molar equivalent, or hydroxybenzaldehyde (or its sulfur analogue) at 1 molar equivalent and ketone at 1 equivalent- molar, are dissolved in an ethanol solution saturated with gaseous hydrochloric acid. The whole is stirred at room temperature for 1 to 6 hours then the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. Hydroxy-1,3-diphenylprop-2-en-1-one is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Hydroxy-1,3-diphenylpropen-1-one (or its sulfur analogue) at 1 molar equivalent is dissolved in acetonitrile and the halogen derivative 3 to 6 equivalents- molar then potassium carbonate 3 to 5 equivalents- molars are added.
  • the reaction medium is maintained for approximately 10 hours with vigorous stirring at reflux.
  • the salts are removed by filtration.
  • reaction medium is optionally reacted with 3 to 6 molar equivalents of halogen derivative and 3 to 5 molar equivalents of potassium carbonate. This operation can be repeated until the disappearance of the raw material.
  • Acidolysis of tert-butyl esters of 1,3-diphenylprop-2-en-1 -ones with trifluoroacetic acid The tert-butyl ester of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one at 1 molar equivalent is dissolved in dichloromethane, trifluoroacetic acid at 10 molar equivalents is added, the whole is maintained for 12 hours with stirring at room temperature.
  • the product formed is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Example 1 synthesis of 1-r4-chlorophenvn-3-r3.5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphénv ⁇ prop-
  • This compound was synthesized from 1- [4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1 -one (compound 2) according to the general method 3 described above.
  • This compound was synthesized from 2-methoxyacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound was synthesized from 1- [2-methoxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (Compound 4) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the method general 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 80/20). Yield: 41%
  • This compound was synthesized from 4-methylthioacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound was synthesized from 1- [4-hexyloxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (Compound 10) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the method general 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 95/5). Efficiency: 75%
  • This compound was synthesized from 1- [2-methyloxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (Compound 13) and bromoisobutyrate tert-butyl according to general method 2 previously described.
  • This compound was synthesized from 1- [2-methoxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5- dimethyl-4-tertiobutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (Compound 14) according to the general method 3 previously described. Purification by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol: 98/2).
  • This compound was synthesized from 1- [4-bromophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (Compound 16) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the method general 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 90/10). Efficiency: 75%

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués sur un des deux groupes phényle par un groupement carboxyalkyloxy ou un groupement carboxyalkylthio.

Description

PREPARATION DE DERIVES DE 1.3-DIPHENYLPROP-2-EN-1-ONE
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués sur un des deux groupes phényle, par un groupement carboxyalkyloxy ou un groupement carboxyalkylthio.
Les 1,3-diphénylpropèn-1-ones sont préparées de façon générale par réaction de condensation d'un aldéhyde avec une cétone selon la réaction de Claisen Schmidt ( March J, 1992 « Advanced Organic Chemistry », Fourth Edition,
940, Wiley Interscience). De manière classique, les 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-ones substituées par un groupement carboxyalkyloxy sont obtenues selon cette méthode à partir des matières premières (aldéhyde et cétone) choisies de façon à ce quelles soient substituées par un groupement carboxyalkyloxy ou par l'ester correspondant.
Cette succession d'étapes peut être résumée par l'un des schémas réactionnels suivants :
Figure imgf000002_0001
R = Alkyle R' = H, Alkyle
Figure imgf000002_0002
R = Alkyle R' = H, Alkyle Cependant, le caractère acide du composé obtenu et la présence fréquente dans le milieu réactionnel de produits secondaires et de matières premières n'ayant pas réagi rendent la purification par recristallisation ou par chromatographie sur gel de silice délicate et occasionnent une diminution significative du rendement. Ainsi, l'utilisation de cette stratégie de synthèse pour la préparation des composés cités en tant qu'exemple 1 et exemple 3 dans la présente demande n'a pas permis d'atteindre des rendements totaux supérieurs à 10%.
Les inventeurs ont maintenant conçu un procédé simple à mettre en œuvre permettant d'obtenir les 1 ,3-diphénylpro-2-pèn-1-ones substituées par un groupement carboxyalkyloxy ou un groupement carboxyalkylthio, avec des rendements élevés. Le procédé se distingue de la synthèse précédemment décrite en ce que la fonction carboxyalkyloxy ou carboxyalkylthio est introduite sous la forme de l'ester tertiobutylique ou isopropylique par réaction avec un dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué par un groupement hydroxyle ou thiol. Ce dernier est généralement obtenu par la réaction de Claisen Schmidt.
L'un des moyens du procédé selon l'invention réside dans l'utilisation du groupement protecteur acido-sensible de l'acide carboxylique par exemple de type tertiobutyle ou isopropyle. Les inventeurs ont mis en évidence que ce groupement peut être introduit et clivé dans des conditions compatibles avec la structure chimique des diphényl-1 ,3-prop-2-én-1-ones. Ils ont tiré parti de ces avantages pour la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse qui fait l'objet de l'invention.
Les 1 ,3-diphényIprop-2-èn-1-ones substituées par un groupement carboxyalkyloxy ou un groupement carboxyalkylthio ainsi obtenues présentent un grand intérêt dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique. En effet, ces composés présentent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'antiinflammatoires et, à ces titres, ils présentent un haut potentiel thérapeutique ou prophylactique et en particulier sont utilisables pour traiter ou prévenir des pathologies vasculaires cérébrales, les maladies cardiovasculaires, le syndrome X, la resténose, le diabète, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, les cancers ou néoplasmes (tumeurs bénignes ou malignes), les maladies neurodégénératives, dermatologiques et les désordres liés au stress oxydatif, pour prévenir ou traiter les effets du vieillissement en général et par exemple le vieillissement cutané, notamment dans le domaine cosmétique (l'apparition de rides, etc.).
La présente invention a donc pour but de proposer un procédé de préparation de dérivés de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués sur un des deux groupes phényle par un groupement carboxyalkyloxy ou carboxyalkylthio simple à mettre en œuvre et permettant d'obtenir des rendements élevés.
Ce but et d'autres sont atteints par la présente invention qui a notamment pour objet un procédé de préparation de dérivés de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués par un groupement carboxyalkyloxy ou carboxyalkylthio, comprenant une étape, appelée ci-dessous (i), de mise en contact d'au moins un dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué sur un des groupes phényl par un groupement hydroxyle ou thiol avec au moins un composé halogène de formule générale (II) présentée ci dessous, dans laquelle Y représente un atome d'halogène, R est une chaîne alkyle de C1-C24 (comportant de 1 à 24 atomes de carbone) et R' est un groupement protecteur acido-sensible de l'acide carboxylique.
Cette étape peut être résumée par l'un des schémas réactionnels suivants :
Figure imgf000004_0001
G = O ou S, R = chaîne alkyle et R' = groupement protecteur acido sensible Etape (i) : première illustration le II
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
G = O ou S, R = chaîne alkyle et R' = groupement protecteur acido sensible Etape (i) : seconde illustration
Cette étape est avantageusement réalisée à une température comprise entre 25 et 120°C et plus préférentiellement entre 80 et 120°C, de préférence à pression atmosphérique, en présence d'un catalyseur, tel que le carbonate de potassium ou de césium.
De manière préférentielle, cette étape est reproduite en ajoutant plusieurs fois du composé halogène de formule générale (II) et éventuellement du catalyseur, tel que le carbonate de potassium ou de césium, avantageusement jusqu'à disparition du dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué sur un des groupes phényle par un groupement hydroxyle ou thiol.
La chaîne alkyle R du composé halogène de formule générale (II) désigne une chaîne hydrocarbonée saturée ou non, linéaire ou cyclique ayant de 1 à 24, préférentiellement de 1 à 10 chaînons carbonés et tout particulièrement un atome de carbone. Cette chaîne peut être substituée par un ou plusieurs radicaux hydrocarbonés, saturés, linéaires ou cycliques ayant de 1 à 12 atomes de carbones, avantageusement de 1 à 6 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle et tout particulièrement méthyle.
De préférence, le groupement protecteur de l'acide carboxylique est choisi parmi les groupements acido-sensibles de type alkyle de C1 à C5 (comprenant de 1 à 5 atomes de carbone) substitués au niveau de l'atome de carbone lié à la fonction carboxylique par un ou deux groupements alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupement protecteur est plus préférentiellement choisi parmi les groupements tertiobutyle et isopropyle.
Dans la présente description, les termes « groupements tertiobutyle et isopropyle » sont utilisés, mais ils doivent être compris comme pouvant être généralisés à tout autre groupement protecteur de l'acide carboxylique tel que défini ci-dessus.
Avantageusement, le dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué par un groupement hydroxyle ou thiol utilisé dans le cadre de l'étape (i) précédemment décrite est obtenu par une réaction de Claisen Schmidt en milieu acide ou basique d'un composé de type acétophénone avec un dérivé thio- ou hydroxy-benzaldéhyde, ou d'un dérivé de thio- ou hydroxy-acétophénone avec un dérivé de type benzaldéhyde.
Le procédé selon l'invention comprend, ultérieurement à l'étape (i) telle que décrite ci-dessus, une étape appelée (ii) de préparation du dérivé de carboxyalkyloxy ou carboxyalkylthio de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one par réaction d'acidolyse de l'ester obtenu à l'étape (i). Cettte étape (ii) peut être résumée selon l'un des schémas réactionnels suivants :
Figure imgf000006_0001
G = O ou S, R = chaîne alkyle et R' = groupement protecteur Etape (ii) : première illustration
Figure imgf000007_0001
G = O ou S R = chaîne alkyle et R' = groupement protecteur Etape (ii) : seconde illustration
Avantageusement, cette étape d'acidolyse est réalisée en mettant en contact un dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué par un groupement alkyloxycarbonylalkyloxy ou alkyloxycarbonylalkylthio avec de l'acide trifluoroacétique. Généralement, la quantité d'acide trifluoroacétique est de 1 à 20 équivalents, et préférentiellement de 8 à 12 équivalents. Cette étape est avantageusement réalisée à une température de 0 à 100°C et plus préférentiellement de 18 à 25°C, et préférentiellement à pression atmosphérique.
La présente invention décrit donc plus spécifiquement la préparation de 1 ,3- diphénylprop-2-èn-1-ones substituées par un groupement carboxyalkyloxy ou un groupement carboxyalkylthio. L'intérêt de cette méthode réside dans la combinaison de deux étapes de synthèse : synthèse d'esters tertiobutyliques ou isopropyliques (ou tout autre groupement protecteur) à partir de 1 ,3-diphénylprop- 2-èn-1-ones substituées sur l'un des groupes phényl par un groupement hydroxy ou thiol suivie de la réaction d'acydolyse des esters intermédiairement préparés.
Le groupement tertiobutyloxycarbonylalkyle ou isopropyloxycarbonylalkyle est introduit facilement, avec un rendement élevé par réaction d'alkylation d'un précurseur chimique (hydroxy-1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one ou son équivalent soufré) avec un dérivé halogène. L'ester de tertiobutyle ou d'isopropyle intermédiaire obtenu peut être purifié facilement, notamment par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. L'ester de tertiobutyle ou d'isopropyle est clivé en l'acide correspondant par action d'acide trifluoroacétique. Cette méthode, adaptée au clivage du groupement tertiobutyle ou isopropyle permet d'obtenir la transformation totale de l'ester en l'acide correspondant. Les inventeurs ont découvert que cette méthode est compatible avec la structure chimique des 1,3-diphénylprop-2-én-1-ones. Par conséquent, elle ne provoque pas l'apparition de produits de dégradation et permet d'obtenir les acides avec des rendements plus élevés que ceux observés classiquement.
Les trois étapes pouvant être mises en œuvre dans le cadre de la présente invention peuvent être résumées de la manière suivante.
Première étape : synthèse du précurseur chimique :
Le précurseur chimique de type hydroxy 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one ou son analogue soufré peut être préparé par la réaction classique de Claisen Schmidt en milieu acide ou basique :
Figure imgf000008_0001
G = O ou S
Figure imgf000008_0002
G = O ou S Les composés de type acétophénone, hydroxy-acétophénone (ou son analogue soufré), benzaldéhyde et hydroxy-benzaldéhyde (ou son analogue soufré) mis en œuvre dans cette réaction peuvent éventuellement être substitués sur les groupes phényles. Ces substituants sont plus particulièrement choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, un groupement thionitroso, et un radical alkyloxy ou alkylthio. Les conditions de mise en œuvre de cette réaction en milieu acide ou basique sont à la portée de l'homme du métier et peuvent varier dans une large mesure. La mise en contact de ces deux composés est avantageusement réalisée de manière stœchiometrique. Elle est réalisée de préférence à une température ambiante (entre environ 18°C et 25°C) et à pression atmosphérique.
En milieu basique, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium, ou un alcoolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium.
En milieu acide, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique.
La synthèse en milieu basique peut être avantageusement réalisée de la façon suivante :
La cétone à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde à 1 équivalent-molaire sont solubilisés dans une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium à 20 équivalents-molaire. L'ensemble est agité pendant 6 à 48 heures et préférentiellement 16 à 20 heures à une température de 0 à 100°C et préférentiellement 18 à 25°C. Le milieu est ensuite acidifié (pour atteindre en particulier un pH d'environ 2), notamment avec de l'acide chlorhydrique. L'hydroxy 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one (ou son analogue soufré) attendue peut être obtenue par précipitation ou extraction solide/liquide après évaporation du milieu réactionnel. Elle peut être ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. La synthèse en milieu acide peut être avantageusement réalisée de la façon suivante : La cétone à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde à 1 équivalent-molaire sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. L'ensemble est maintenu sous agitation à une température de 0 à 100°C et préférentiellement à une température de 18 à 25°C pendant 1 à 24 heures et préférentiellement 1 à 6 heures, de préférence à pression atmosphérique. Le solvant est éliminé notamment par évaporation sous pression réduite. La 1,3- diphénylprop-2-èn-1-one est purifiée, notamment par chromatographie sur gel de silice.
Seconde étape : préparation de l'ester de tertiobutyle ou d'isopropyle
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
G représentant un atome d'oxygène ou de soufre, Y représentant un atome d'halogène, R est un chaîne alkyle, de préférence de C1 à C6 R' = tertiobutyle ou isopropyle La réaction peut être réalisée de la façon suivante :
L'hydroxy 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one (ou l'analogue soufré) à 1 équivalent molaire est solubilisée dans un solvant, préférentiellement dans de Pacétonitrile ou de l'acétone. 1 à 10 équivalents et préférentiellement 4 à 6 équivalents de carbonate de potassium ou de césium sont ajoutés puis est ajouté le dérivé de type halogenoester de tertiobutyle ou d'isopropyle (1 à 20 équivalents molaires et préférentiellement 4 à 8 équivalents molaires et encore plus préférentiellement 6 équivalents). L'ensemble est chauffé sous (vive) agitation à une température de 25 à 120°C et préférentiellement de 100°C pendant 1 à 24 heures et préférentiellement 10 à 14 heures et encore plus préférentiellement 10 heures, en général à pression atmosphérique. Le solvant est éliminé, notamment par evaporation sous pression réduite. Le milieu reactionnel est éventuellement remis en réaction avec 3 à 6 équivalents-molaire de dérivé halogène et 3 à 5 équivalents-molaire de carbonate de potassium ou de césium, cette opération pouvant être réitérée jusque disparition complète de la matière première. La 1,3-diphényIprop-2-èn-1-one substituée par un groupement tertiobutyloxycarbonylalkyloxy, tertiobutyloxycarbonylalkylthio, isopropyloxycarbonylalkyloxy, ou isopropyloxycarbonylalkylthio, est purifiée, notamment par chromatographie sur gel de silice.
Troisième étape : préparation de l'acide à partir de l'ester tertiobutylique ou d'isopropyle :
Figure imgf000011_0001
G et R sont tels que définis précédemment. R' = tertiobutyle ou isopropyle
Figure imgf000011_0002
G et R sont tels que définis précédemment. R' = tertiobutyle ou isopropyle La 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substituée par un groupement tertiobutyloxycarbonylalkyloxy, par un groupement tertiobutyloxycarbonylalkylthio, par un groupement isopropyloxycarbonylalkyloxy ou par un groupement isopropyloxycarbonylalkylthio à 1 équivalent molaire est solubilisée dans un solvant, tel que du dichlorométhane. 1 à 20 équivalents et préférentiellement 8 à 12 équivalents d'acide et plus préférentiellement 10 équivalents d'acide, préférentiellement d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. L'ensemble est maintenu sous vive agitation à une température de 0 à 100°C, préférentiellement de 18 à
25°C, pendant 1 à 24 heures et préférentiellement 8 à 14 heures et plus préférentiellement 12 heures, de préférence à pression atmosphérique. Le solvant est éliminé, notamment par evaporation sous pression réduite. La 1 ,3- diphénylprop-2-èn-1-one substituée par un groupement carboxyalkyloxy ou carboxyalkylthio est purifiée, notamment par chromatographie sur gel de silice. La réaction est réalisée de préférence à pression atmosphérique.
Ce procédé peut avantageusement être mis en oeuvre pour la préparation des composés décrits dans la demande de brevet français n° FR 02 08571 déposée par la Demanderesse le 8 juillet 2002. Ces composés répondent à la formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
X1 représente un halogène ou un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G1-R1 ;
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement thionitroso ou un groupement alkyloxy ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio ; X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G3-R3 ;
X4 représente un halogène ou un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G4-R4 ;
X5 représente un groupement -R5 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G5-R5 ;
R1, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par une fonction acide carboxylique ;
G1, G3, G4, G5, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre ;
avec un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 répondant à la formule -G-R, dans laquelle R est un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique.
Ce procédé de synthèse permet avantageusement de préparer les composés de la formule générale (I) dans laquelle aucun des groupements X1,
X2, X3 et X4 n'est un groupement hydroxy ou thiol.
De manière préférentielle, ce procédé permet de préparer les composés de formule générale (I) pour lesquels au moins un des groupements R3, R4 et R5 représente un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique.
De manière préférentielle, R4 est un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique. De manière préférentielle, R4 est un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique et X3 et X5 sont des alkyles non substitués. De manière plus préférentielle, X4 est un groupement carboxydiméthylméthyloxy ou carboxydiméthylméthylthio.
De manière préférentielle, G4 est un atome d'oxygène et R4 est un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique
De manière préférentielle, G4 est un atome d'oxygène et R4 est un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique et X3 et X5 sont des alkyles non substitués.
De manière plus préférentielle, X4 est un groupement carboxydiméthylméthyloxy.
De manière plus préférentielle, X4 est un groupement carboxydiméthylméthylthio.
Les dérivés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus peuvent adopter la conformation cis ou trans. De manière avantageuse, X3, X4 et X5 ne sont pas des atomes d'hydrogène.
Selon la présente invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, halogène ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, fertfobutyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes en d-C2 ou C2-C7 sont particulièrement préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont tout particulièrement préférés. Le terme thionitroso fait référence à un groupement nitroso lié au cycle aromatique par l'intermédiaire d'un atome de soufre. Le terme halogène représente un atome de chlore ou un atome de brome ou un atome d'iode ou un atome de fluor.
Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée au cycle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée.
Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée au cycle aromatique par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée.
Les composés ou produits intermédiaires (esters) préférentiellement obtenus par le procédé selon l'invention sont indiqués ci-dessous avec les formules qui leur sont associées :
le 1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000015_0001
le1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one
Figure imgf000015_0002
le 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one
Figure imgf000016_0001
le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one
Figure imgf000016_0002
le 1-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-chlorophényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000016_0003
le 1 -[4-carboxydiméthyIméthylthiophényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one
Figure imgf000016_0004
le 1 -[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one
Figure imgf000016_0005
le 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000016_0006
le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000017_0001
le 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop- 2-èn-1-one
Figure imgf000017_0002
le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000017_0003
le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one
Figure imgf000017_0004
le 1 -[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000018_0001
le 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one
Figure imgf000018_0002
le 1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000018_0003
le 1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000018_0004
le 1 -[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000018_0005
le 1-[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one
Figure imgf000019_0001
le 1 -[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000019_0002
le 1 -[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxy diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one
Figure imgf000019_0003
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
1 /Description des méthodes générales de synthèse :
Méthode générale 1 :
Synthèse des hydroxy-1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-ones :
L'hydroxy-acétophénone (ou son analogue soufré) à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde à 1 équivalent-molaire, ou l'hydroxy-benzaldéhyde (ou son analogue soufré) à 1 équivalent-molaire et la cétone à 1 équivalent-molaire, sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 1 à 6h puis le solvant est éliminé par evaporation sous pression réduite. L'hydroxy-1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one est purifiée par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Méthode générale 2 :
Alkylation des hydroxy-1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-ones :
L' hydroxy-1 ,3-diphénylpropèn-1-one (ou son analogue soufré) à 1 équivalent- molaire est solubilisée dans l'acétonitrile et le dérivé halogène 3 à 6 équivalents- molaire puis le carbonate de potassium 3 à 5 équivalents-molaire sont ajoutés. Le milieu reactionnel est maintenu environ 10 heures sous vive agitation à reflux. Les sels sont éliminés parfiltration.
Le milieu reactionnel est éventuellement remis en réaction avec 3 à 6 équivalents- molaire de dérivé halogène et 3 à 5 équivalents-molaire de carbonate de potassium. Cette opération peut être réitérée jusqu'à complète disparition de la matière première.
Le solvant et l'excès de réactif sont éliminés par evaporation sous pression réduite, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode générale 3 :
Acidolyse d'esters tertiobutyliques de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1 -ones par l'acide trifluoroacétique : L'ester tertiobutylique de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one à 1 équivalent-molaire est solubilisé dans du dichlorométhane, l'acide trifluoroacétique à 10 équivalents- molaire est additionné, l'ensemble est maintenu 12 heures sous agitation à température ambiante. Le produit formé est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
2/ Exemples :
Exemple 1 : synthèse de la 1-r4-chlorophénvn-3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphénvπprop-
Figure imgf000021_0001
Le procédé permet la préparation de ce composé avec un rendement global de 56%.
Synthèse du précurseur chimigue :
Figure imgf000021_0002
1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 1 ) Ce composé a été synthétisé à partir de 4-chloroacétophénone et de 3,5-diméthyl- 4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5). Rendement : 91%
RM N 1 H CDCIs δ ppm : 2.30(s, 6H), 7.32(s, 2H), 7.34(d, J = 15.25Hz, 1 H), 7.47(d, J = 8.86Hz, 2H), 7.75(d, J = 15.26, 1 H), 7.97(d, J = 8.86Hz, 2H).
Synthèse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000022_0001
1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 2)
Ce composé a été synthétisé à partir du 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 1) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 90/10). Rendement : 70 %
Acidolyse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000022_0002
1-[4-chlorophényl] -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 3).
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé 2) selon la méthode générale 3 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol:
98/2). Rendement : 88%
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.39(s, 6H) , 2.22(s, 6H), 7.58(s, 2H), 7.67-7.62(m, 3H),
7.82(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8.17(d, 2H), 12.96(s, 1H) SM(Maldi-Tof) : 373.3(M+1 ) Exemple 2 : synthèse du 1-r2-méthoxy1-3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloχyphénvnprop-2-èn-
Figure imgf000023_0001
Le procédé permet la préparation de ce composé avec un rendement global de 20%.
Synthèse du précurseur chimique :
Figure imgf000023_0002
1 -[2-méthoxyphényl] -3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 4)
Ce composé a été synthétisé à partir de 2-méthoxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20). Rendement : 66%
RMN 1H CDCI3 δ ppm : 2,27(s, 6H), 3,87(8, 3^, 6,97-7,05^, 2^, 7,19(d, 1H, J = 15,96 Hz), 7,22(s, 2H), 7,44(m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 1 ,86 Hz, J = 7,5 Hz)
Synthèse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000023_0003
1-[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 5)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 4 ) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20). Rendement : 41%
Acidolyse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000024_0001
1 -[2-méthoxyphényl] -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 6)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 5) selon la méthode générale 3 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 98/2). Rendement : 70%
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.38(s, 6H) , 2.19(s, 6H), 3.93(s, 3H), 7.05(m, 1H),
7.20(d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.25(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.37(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.39(s,
2H), 7.46(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 12.93(s, 1H)
SM(ES-MS) : 367.1 (M-1) Exemple 3 : Synthèse de la 1-r4-méthylthiophénvπ -3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloχyphényl1prop-2-èn-1-one :
Figure imgf000025_0001
Le procédé permet la préparation de ce composé avec un rendement global de 49%.
Synthèse du précurseur chimique :
Figure imgf000025_0002
1 -[4-méthylthiophényl] -3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 7)
Ce composé a été synthétisé à partir de 4-méthylthioacétophénone et de 3,5- diméthyI-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle :
80/20). Rendement : 86%
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.22(s, 6H), 2.54(s, 3H), 7.36(d, J = 8.20Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.62(d, J = 15.7Hz, 1 H), 7.74(d, J = 15.7Hz, 1 H), 8.10(d, J = 8.20Hz, 2H),
8.92(s, 1H)
Synthèse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000026_0001
1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthy!oxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 8)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 7) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle :
La 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one est solubilisée dans l'acétonitrile puis le carbonate de potassium à 3 équivalents- molaire et le bromoisobutyrate de tertiobutyle à 3 équivalents-molaire sont ajoutés.
L'ensemble est maintenu sous agitation à 80°C pendant 12h00, puis est ramené à température ambiante. Les sels sont éliminés par filtration. 3 équivalents-molaire de carbonate de potassium et 3 équivalents-molaire de bromoisobutyrate de tertiobutyle sont ajoutés. L'ensemble est remis en réaction pendant 12 hOO puis est ramené à température ambiante. Les sels sont éliminés par filtration. 3 équivalents-molaire de carbonate de potassium et 3 équivalents-molaire de bromoisobutyrate de tertiobutyle sont ajoutés. L'ensemble est maintenu sous agitation à 80°C pendant 12h00. Les sels sont éliminés par filtration, le solvants sont éliminés par evaporation sous pression réduite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle :
90/10). Rendement : 74%
Acidolyse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000026_0002
1 -[4-méthylthiophényl]
-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 9) Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 8) selon la méthode générale 3 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol :
98/2) Rendement : 81%
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.39(s, 6H), 2.22(s, 6H), 2.57(s, 3H), 7.40(d, J = 8.55Hz, 2H), 7.57(s, 2H), 7.62(d, J = 15.5Hz, 1 H), 7.83(d, J = 15.5Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.55Hz, 2H), 12.97(s, 1 H) SM(ES-MS) : 383.3(M-1)
Exemple 4 : Synthèse de la 1-r4«hexyloxyphénvπ -3-r3.5-diméthyl-4-carboxydîméthviméthyloχyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000027_0001
Le procédé permet la préparation de ce composé avec un rendement global de 24%.
Synthèse du précurseur chimigue :
Figure imgf000027_0002
1 -[4-hexyloxyphényl] -3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 10)
Ce composé a été synthétisé à partir de 4-hexyloxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite. Le produit cristallise en fin de réaction, il est essoré. Rendement : 63% RM N 1H DMSO δ ppm : 0.88(m, 3H), 1.28-1.43(m, 6H), 1.72(m, 2H), 2.21 (s, 6H), 4.05(t, J = 6.42Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.43Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.57(d, J = 15.24Hz, 1H), 7.72(d, J = 15.24Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.43Hz, 2H), 8.89(s, 1H)
Synthèse de l'ester de tertiobutyle :
1 -[4-hexyloxyphényl] -3-[3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1- one (Composé 11 )
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 10) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5). Rendement : 75%
Acidolyse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000028_0002
1 -[4-hexyloxyphényl] -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 12)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-héxyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 11 ) selon la méthode générale 3 précédemment décrite.
Purification par recristallisation dans le méthanol. Rendement : 51% RMN 1 H DMSO δ ppm : 0.88(t, J = 6.33Hz, 3H), 1.30(m, 4H), 1.39(s, 6H), 1.44(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.22(s, 6H), 4.06(t, J = 6.30Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.56(s, 2H), 7.58(d, J = 15.5Hz, 1 H), 7.82(d, J = 15.5Hz, 1 H) , 8.13(d, J = 6.61 Hz, 2H) SM(ES-MS) : 437.2(M-1)
Exemple 5 : Synthèse de la 1-r2-méthyloxy-4-chlorophénvπ -3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000029_0001
Le procédé permet la préparation de ce composé avec un rendement global de 22%.
Synthèse du précurseur chimigue :
Figure imgf000029_0002
1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl] -3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 13)
Ce composé a été synthétisé à partir de 4-chloro-2-méthoxyacétophénone et de
3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle :
85/15). Rendement : 72% RMN 1 H DMSO δ ppm : 2.21 (s, 6H), 3.90(s, 3H), 7.12(m, 1 H), 7.23(d, J = 15.5Hz,
1 H), 7.29(d, J = 1.80Hz, 1H), 7.38(d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48(d, J =
7.98Hz, 1 H) Synthèse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000030_0001
1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl] -3-[3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 14)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5- diméthyl-4-hydroxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 13) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 90/10). Rendement : 43%
Acidolyse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000030_0002
1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl] -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 15)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[2-méthoxy-4-chlorophényl]-3-[3,5- diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 14) selon la méthode générale 3 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 98/2). Rendement : 70% RMN 1H DMSO δ ppm : 1.38(s, 6H), 2.19(s, 6H), 3.89(s, 3H), 7.12(dd, J = 7.98, J = 1.71 Hz, 1H), 7.23(d, J = 15.56Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48(d, J = 7.98Hz, 1H) SM(ES-MS) : 401.2(M-1)
Exemple 6 : synthèse de la 1-r4-bromophénvπ-3-r3.5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloχyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000031_0001
Le procédé permet la préparation de ce composé avec un rendement global de 21%.
Synthèse du précurseur chimigue :
Figure imgf000031_0002
1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 16)
Ce composé a été synthétisé à partir de 4-bromoacétophénone et de 3,5-diméthyl- 4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 90/10). Rendement : 37%
RMN 1 H DMSO δ ppm : 2,30(s, 6H), 7.32 (s, 2H), 7.56-7.66(m, 3H), 7.75(d, J = 15.27Hz, 1 H), 7.90(d, J = 8.70Hz, 2H), 9.82(s, 1 H)
Synthèse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000032_0001
1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (Composé 17)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 16) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 90/10). Rendement : 75%
Acidolyse de l'ester de tertiobutyle :
Figure imgf000032_0002
1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn- 1 -one (Composé 18)
Ce composé a été synthétisé à partir de 1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyioxyphényl]prop-2-èn-1-one (Composé 17) selon la méthode générale 3 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 98/2). Rendement : 38 %
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7.58 (s, 2H), 7.65 (d, J = 15.39Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.19Hz, 2H), 13.01 (s, 1H) SM(ES-MS) : 417.2(M-1)

Claims

REVENDICATIONS
1- Procédé de préparation de dérivés de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués par un groupement carboxyalkyloxy ou carboxyalkylthio, comprenant les étapes suivantes :
(i) une mise en contact d'au moins un dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué sur un des deux groupes phényle par un groupement hydroxyle ou thiol avec au moins un composé halogène de formule générale (II) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Y représente un atome d'halogène, R est une chaîne alkyle de C1- C24 et R' est un groupement protecteur acido-sensible de l'acide carboxylique; (ii) acidolyse de l'ester obtenu à l'étape (i).
2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement protecteur de l'acide carboxylique du composé de formule (II) est choisi parmi les groupements acido-sensibles de type alkyles de C1 à C5 substitués au niveau de l'atome de carbone lié à la fonction carboxylique par un ou deux groupements alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
3- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le groupement protecteur de l'acide carboxylique du composé de formule (II) est choisi parmi les groupements tertiobutyle et isopropyle.
4- Procédé selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce que le groupement R est une chaîne alkyle de C1-C10, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux hydrocarbonés, saturés, linéaires ou cycliques ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 5- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée à une température comprise entre 25 et 120°C et plus préférentiellement entre 80 et 120°C.
6- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée en présence d'un catalyseur.
7- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée en présence du carbonate de potassium ou de césium, à titre de catalyseur.
8- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (i) est reproduite en ajoutant plusieurs fois du composé halogène de formule générale (II) et si nécessaire du catalyseur.
9- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé de 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué par un groupement hydroxyle ou thiol utilisé dans le cadre de l'étape (i) est obtenu par une réaction de Claisen Schmidt en milieu acide ou basique d'un composé de type acétophénone avec un dérivé thio- ou hydroxy-benzaldéhyde, ou d'un dérivé de thio- ou hydroxy- acétophénone avec un dérivé de type benzaldéhyde.
10- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii) d'acidolyse est réalisée en mettant en contact un dérivé de 1,3-diphényIprop-2-èn-1-one substitué par un groupement alkyloxycarbonylalkyloxy ou alkyloxycarbonylalkylthio avec de l'acide trifluoroacétique.
11- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité d'acide trifluoroacétique utilisée lors de l'étape (ii) est de 1 à
20 équivalents, et préférentiellement de 8 à 12 équivalents. 12- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii) est réalisée à une température de 0 à 100°C et plus préférentiellement de 18 à 25°C.
13- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit préparé répond à la formule générale suivante :
Figure imgf000035_0001
(I) dans laquelle :
X1 représente un halogène ou un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G1-R1 ;
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement thionitroso ou un groupement alkyloxy ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio ;
X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G3-R3 ;
X4 représente un halogène ou un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G4-R4 ;
X5 représente un groupement -R5 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G5-R5 ;
R1 , R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par une fonction acide carboxylique ; G1, G3, G4, G5, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre ;
avec un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 répondant à la formule -G-R, dans laquelle R est un radical alkyle portant une fonction acide carboxylique.
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