CA2646346A1

CA2646346A1 - Procede de preparation de derives [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines et intermediaire de synthese

Info

Publication number: CA2646346A1
Application number: CA002646346A
Authority: CA
Inventors: Bernard Vacher; Stephane Cuisiat; Nicolas Roques
Original assignee: Individual
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2007-09-20
Also published as: AU2007226462A1; ZA200806371B; CN101395146A; FR2898601A1; JP2009530253A; US20090082582A1; EP1996570A1; BRPI0708984A2; WO2007104872A1

Abstract

ABREGE PROCEDE DE PREPARATION DE DÉRIVÉS [2-(2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN- OU BENZOFURAN-7-YLOXY)-ETHYL]-(3-CYCLOPENTEN-1-YL-BENZYL)-AMINES ET INTERMEDIAIRE DE SYNTHESE L'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule générale (Voir "abrégé" version papier) dans lequel : - (a) représente une liaison simple ou double; - W représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3)2, un groupe C(CH2)2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes méthylènes liés entre eux de manière ô former un motif spiro-cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est une liaison double alors W représente exclusivement un groupe CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C(CH3)2 ou C(CH2)2

Description

2 PCT/FR2007/000479 PROCEDE DE PREPARATION DE DÉRIVÉS [2-(2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-OU BENZOFURAN-7-YLOXY)-ETHYL]-(3-CYCLOPENTEN-1-YL-BENZYL)-AMINES ET INTERMEDIAIRE DE SYNTHESE
La présente invention a pour objet un nouveau procédé
de préparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines de formule (3) a W

(3) dans lequel (a) représente une liaison simple ou double W
représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3) 2, un groupe C(CH2)2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes méthylènes liés entre eux de manière à former un motif spiro-cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est une liaison double alors W représente exclusivement un groupe CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W
représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C(CH3)z ou C(CHz)2.
Les composés de formule (3), revendiqués dans la demande internationale WO 2004/035561, sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques du type D2 et des agonistes des récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HTlA. Cette double activité confère aux composés (3) des propriétés anti-psychotiques particulières à la fois dans les modèles animaux représentatifs des symptômes productifs et dans ceux représentatifs des symptômes déficitaires. Les propriétés anti-psychotiques avantageuses des composés de formule (3) sont, de plus, associées à une faible propension à causer des troubles extra-pyramidaux. A ce titre, les composés de formule (3) sont potentiellement utiles dans le traitement des états psychotiques aigus et chroniques chez l'homme. Du fait de leur potentiel thérapeutique important et du besoin thérapeutique considérable dans ce domaine, un procédé de synthèse des composés (3), applicable industriellement, est fortement souhaitable.
La demande internationale WO 2004/035561 fait état d'un procédé de préparation des composés (3). Le dit procédé
fait intervenir une réaction d'amination réductrice entre l'aldéhyde de formule (1) et une amine primaire de formule générale (2), cf. Schéma A
a W
O O H
H + I O-,, NH ' (3) (1) (2) Schéma A
dans lequel (a) et W ont la même signification que précédemment.
Toujours dans la demande internationale WO 2004/035561, l'aldéhyde de formule (1) est préparé en trois étapes selon la séquence indiquée dans le schéma B.

réaction de ~
O ~ I+ Heck OEt OEt (4) ::: oxydation HO > de l'alcool (5) H (~) Schéma B
La synthèse de l'aldéhyde (1), selon la voie décrite dans le Schéma B, s'avère cependant difficilement applicable à
l'échelle industrielle. En effet, la première étape met en jeu une réaction de couplage, du type Heck, catalysée par un complexe du palladium. Or, l'utilisation de métaux de transition pose à la fois le problème de leur élimination et de la mesure des teneurs résiduelles en métaux, aussi bien au niveau du principe actif (3) que des effluents. Dans le cas particulier de la réaction de Heck conduisant à
l'intermédiaire (4), le couplage n'est pas complètement régiosélectif et un mélange de dérivés cyclopenténiques isomères est obtenu. La purification du composé (4) est alors effectuée par chromatographie sur gel de silice. Cette étape de purification devient difficilement praticable lorsque les quantités de produit à purifier augmentent. La séparation des isomères cyclopenténiques à un stade ultérieur, par exemple au niveau des composés (5), (1) ou (3) ; n'est pas non plus facilement réalisable. De plus, la réaction d'oxydation ménagée de l'alcool (5) en l'aldéhyde (1) nécessite un excès de l'agent oxydant (Mn02) pour obtenir un taux de conversion acceptable. En fin de réaction, l'aldéhyde (1) formé est fortement adsorbé à la surface du précipité qui doit être très soigneusement extrait, de préférence à chaud, afin de récupérer (1) avec un rendement acceptable.
En résumé, le mode de préparation de l'aldéhyde (1), tel que décrit dans WO 2004/035561 (Schéma B) n'est pas satisfaisant pour une application à large échelle et constitue un facteur limitant dans l'obtention des composés de formule (3).
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse des composés (3). Selon le nouveau procédé de l'invention, les dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-l-yl-benzyl)-amines de formule (3) sont obtenus au moyen d'une réaction d'amination réductrice telle que décrite dans le schéma A à
partir des intermédiaires (2) et (1), l'aldéhyde (1) utilisée étant obtenu à partir de l'intermédiaire (6).

1 OH (6) -O
De manière préférentielle pour la synthèse des composés de formule (3) on utilise l'aldéhyde (1) obtenu par

4 déprotection et déshydratation du 2-[3-(1-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6).

\ OH é
__JO - - (6) H (1) De manière encore plus préférentielle l'intermédiaire 6 est obtenu par condensation d'un organolithien dérivé du 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane sur la cyclopentanone.

O Br/Li OH (6) Br échange La présente invention porte également sur un nouveau procédé de synthèse de l'aldéhyde (1).
Plus précisément, le nouveau procédé de synthèse de l'aldéhyde (1) utilise comme intermédiaire unique l'alcool tertiaire de formule (6).
Selon l'invention, l'aldéhyde de formule (1) est préparé en seulement deux étapes selon le schéma C avec un rendement global très supérieur à celui obtenu en utilisant la séquence initiale (cf. Schéma B).

O Br/Li OH
O + >
Br échange O
O (6) élimination `
(6) - O
déprotection H
(1) Schéma C
Un aspect essentiel de l'invention provient de ce que le nouveau procédé de préparation de l'aldéhyde (1) ne fait plus intervenir l'étape d'oxydation dont on rappelle que le traitement était particulièrement problématique. Un avantage supplémentaire de l'invention consiste en ce que la synthèse du composé (1), et donc au final du principe actif (3), est effectuée sans l'intervention de catalyseur à base de métaux

5 de transition.
La méthode de préparation du composé (1), selon l'invention est détaillée ci-après.
La première étape consiste à condenser l'intermédiaire aryllithium dérivé du 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane [17789-14-9] sur la cyclopentanone [120-92-3], disponible commercialement. La préparation du dit aryllithium utilise une réaction d'échange brome/lithium classique en chimie organique (e.g., J. Med. Chem. 1998, 41, 358). Dans le cas qui nous intéresse, nous avons constaté que la présence d'un acide de Lewis minimisait la formation du produit de réduction (7) issu de la protonation de l'aryllithium par la cyclopentanone. Le chlorure de lithium s'est avéré particulièrement adapté pour favoriser la réaction de condensation désirée au détriment de la réduction (cf. Schéma D). En effet, selon les conditions de l'invention, la proportion du produit (7) est très faible (<
2%) ce qui permet d'éviter la séparation du composé attendu

(6) du sous-produit (7) par chromatographie. Il est bien entendu avantageux d'éviter une séparation chromatographique en particulier sur large échelle.

`~. O Br/Li OH +

O / +
Br échange O (6) ~O ~7) Schéma D

La seconde étape combine deux réactions la déprotection de la fonction aldéhyde et la déshydratation de l'alcool tertiaire. Séparément, chacune de ces réactions est bien connue de l'homme du métier. Il existe aussi des précédents, sur des substrats autres que (6), dans lesquels ces réactions interviennent de façon concomitante (e.g., J.
Org. Chem. 1997, 62, 4183 et Org. Lett. 2000, 2, 1791). Dans le cas de l'intermédiaire (6), les conditions expérimentales ont été choisies pour effectuer la double transformation one-pot .
Le procédé de préparation du 3-(cyclopenten-l-ylphenyl)-carboxaldéhyde de formule (1) tel qu'il est décrit ci-dessus est robuste et réalisable au plan semi- ou industriel. Ainsi donc, l'accès aux composés de formule (3) se trouve significativement amélioré par rapport au procédé
décrit antérieurement (WO 2004/035561).
Globalement, le procédé de synthèse des composés de formule (3), grâce à la nouvelle méthode d'obtention de l'aldéhyde (1), est plus avantageux tant sur le plan économique qu'environnemental, donc plus favorable à une exploitation industrielle.
Un autre aspect de l'invention porte sur l'intermédiaire de formule (6) i.e., 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane; nouveau composé mis en évidence, synthétisé et utilisé comme intermédiaire dans la synthèse de l'aldéhyde (1) et, au final dans la synthèse des composés actifs de formule (3).
La présente invention concerne également un procédé de synthèse de l'intermédiaire de formule (6) .i.e., 2-[3-(l-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane par condensation d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane sur la cyclopentanone, de préférence en présence d'un acide de Lewis tel que, par exemple, du chlorure de lithium.

O I j O Br/Li _ O
+ ( ~ O H (6) ~o Br echange ~O

Les exemples suivants illustrent l'invention.

7 Exemple 1 : 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane (6) ~
I / OH (6) ~O

Le n-butyl lithium (2,5 M dans du THF; 9,6 mL; 0,024 mol) est additionné lentement à-78 C à une solution de 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane (5 gr, 0,022 mol) dans du THF sec (50 mL) et contenant du chlorure de lithium (1,85 gr; 0,043 mol). A la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité
pendant 1 heure 30 minutes à-78 C puis la cyclopentanone (2,9 mL; 0,033 mol) est ajoutée goutte à goutte. On laisse remonter la température jusqu'à température ambiante pendant deux heures. La solution est ensuite traitée par de l'eau (10 mL), diluée dans de l'acétate d'éthyle (100 mL) puis lavée avec de l'eau et enfin une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'analyse HPLC de la phase organique révèle un mélange (6)/(7) = 98.5 : 1.5 (HPLC/Chrom Type : Fixed WL Chromatogram, 220 nm ; colonne : Symmetry C8 5 250x 4,6 mm Waters ; éluant : acétonitrile /eau, 1 mL/min quantification des pics par surface).
Le produit (6) est isolé sous la forme d'une huile incolore (3,7 gr, 72%) .'H RMN (CDC13) :^ 1,61 (s, 1H) ; 1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 6H); 4,04 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 5,81 (s, 1H); 7,36 (m, 2H) ; 7,49 (m, 1H); 7,61 (s, 1H) Exemple 2 : 3-(cyclopenten-l-ylphenyl)-carboxaldéhyde (1) ~ \
O ~ IO (1) H
A une solution de 2-[3-(1-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane (6) préparé selon l'exemple 1 (14,6 gr; 0,062 mol) dans l'acétonitrile (250 mL) est ajoutée à 0 C une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (4N; 63 mL; 0,25 mol). Le

8 mélange réactionnel est réchauffé à température ambiante et agité pendant 16 heures. La mixture est ensuite neutralisée en la versant dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la solution est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit est. purifié par chromatographie flash sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle, 95:5) ; 6,55 gr (61%) de produit (1) sont obtenus sous la forme d'une huile jaune.
1H RMN (CDC13) - ^ 2,06 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,72 (m, 2H);
6,30 (s, 1H); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,91 (s, 1H) ; 10, 02 (s, 1H) .
Exemple 3 : [2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-l-yl-benzyl)-amine (3a) O
O~~N (3a) On ajoute 1.5 g de sulfate de magnésium dans une solution de 3-cyclopenten-l-yl-benzaldéhyde (la) préparé comme dans l'exemple 2(0.56 g, 3.26 mmoles) et de [2-(2,2-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)]-éthylamine (2a), préparée selon WO 2004/035561, (0.68 g, 3.26 mmoles) dans 15 ml de 1,2-dichloroéthane et on chauffe le mélange à 60 C pendant 17 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante, le solide est filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite. On dilue le résidu avec 15'ml de méthanol puis on refroidit à 0 C. On introduit alors 0.35 g de borohydrure de potassium (6.52 mmoles) et le mélange réactionnel est agité
pendant trois heures à 0 C. Le mélange est ensuite versé dans de l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle et lavé
avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les WO 2007/104872 PÇT/FR2007/000479,

9 phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque :
98/1.5/0.5). On isole le produit du titre (0.61 g) sous la forme d'une huile incolore.

1 H RMN (CDC13) : 8 1.48 (s, 6H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H);
2.69 (m, 2H); 3.01 (s, 2H); 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 2H); 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.18 (s, 1H) ; 6.74 (m, 3H);
7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H); 7.32 (d, J
= 7.6 Hz, 1H); 7.41 (s, 1H).
Fumarate du composé du titre F = 146 C

'H RMN (DMSOd6) 1.39 (s, 6H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.51 (m, 2H) ;
2.65 (m, 2H); 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.99 (s, 2H); 3.91 (s, 2H); 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.27 (s, 1H); 6.56 (s, 2H);
6.71 (m, 1H); 6.79 (m, 2H); 7.31 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H);

IR (KBr) v: 3060, 2967, 1719, 1463 cm--';
Analyse Elémentaire pour C2,IH29N02. C4H4O4 théorique % :C 70,13 H 6,94 N 2,92 trouvé : C 69,92 H 6,93 N 2,89.

Exemple 4 : [2-(Benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amine (3b) ~ H
a / O
O-~ NI (3b) En procédant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant la 2-(benzof uran- 7 -yloxy) éthyl -amine de formule (2b préparé selon WO 2004/035561) à la place de la de [2-(2,2-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)]-éthylamine de formule (2a) on obtient le composé du titre.

'H RMN (CDC1,) : 8 2.04 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 2.70 (m, 2H) ;

3.12 (t, J 5.2 Hz, 2H) ; 3.90 (s, 2H) ; 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H) ; 6.19 (s, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H);
7.13 (t, J 7.8 Hz, 1H); 7.19 (m, 2H) ; 7.29 (m, 2H) ; 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H ); 7.44 (s, 1H); 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
5 Fumarate du produit du titre F = 126 C

'H RMN (DMSOd6) 1. 95 (m, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2. 64 (m, 2H) ;
3.04 (t, J 5.6 Hz, 2H) ; 3.91 (s, 2H) ; 4.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 6.26 (s, 1H); 6.57 (s, 2H); 6.93 (m, 2H) ; 7.15 (t, J

10 7.8 Hz, 1H); 7.26 (m, 3H); 7.36 (d, J 7.2 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.95 (s, 1H);

IR (KBr) v: 3498, 2952, 2842, 1701, 1486 cm-1;
Analyse Elémentaire pour C22H23NO2. C4H4O4 théorique % :C 69,47 H 6,05 N 3,12 trouvé C 69,25 H 6,08 N 3,05.

Exemple 5 : [2-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amine (3c) O
En procédant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant la 2-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)-éthyl-amine de formule (2c préparé selon WO 2004/035561) à la place de la de [2-(2,2-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)]-éthylamine de formule (2a) on obtient le composé du titre.

'H RMN (DMSOd6) : S 1.95 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ;
2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3.74 (s, 2H) ; 4. 03 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 6.25 (s, 1H); 6.79 (m, 3H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (s, 1H) Fumarate du produit du titre F = 118 C

'H RMN (DMSOd6) : 3 1.92 (m, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2. 65 (m, 2H) ;

11 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3. 88 (s, 2H); 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H); 6.27 (s, 1H); 6.56 (s, 2H); 6.81 (m, 3H); 7.24 (d, J 6.9 Hz, 1H);
7.30 (t, J 7.4 Hz); 7.36 ( d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.48 (s, 1H);

IR (KBr) v: 3536, 3448, 2949, 2851, 1612, 1466 cm"l;
Analyse Elémentaire pour C22H25NO2 . C4H40A
théorique % :C 69,16 H 6,47 N 3,10 trouvé C 68,99 H 6,55 N 3,32.

Claims

1. Procédé de préparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines de formule (3) dans lequel:

-(a) représente une liaison simple ou double - W représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3)2, un groupe C(CH2)2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes méthylènes liés entre eux de manière à former un motif spiro-cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est une liaison double alors W représente exclusivement un groupe CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W
représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C(CH3)2 ou C(CH2)2 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:

a) Préparation du 2-[3-(1-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6) par condensation d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane sur la cyclopentanone selon le schéma réactionnel suivant:

b) Préparation du 3-(cyclopenten-1-ylphenyl)-carboxaldéhyde de formule (1) par déprotection et déshydratation du 2-[3-(1-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6) tel qu'obtenu à l'étape précédente.

c) Réaction d'amination réductrice entre une amine primaire de formule générale (2) et le 3-(cyclopenten-1-ylphenyl)-carboxaldéhyde de formule (1)tel qu'obtenu à l'étape précédente pour obtenir les composés de formule (3)

2. Composé 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6).

3. Procédé de synthèse du 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6), utilisé dans la préparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines de formule (3)selon la revendication 1 , par condensation d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane sur la cyclopentanone

4. Procédé de synthèse du 3-(cyclopenten-1-ylphenyl)-carboxaldéhyde de formule (1) à partir du 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxyl)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6).

5. Procédé de synthèse du 3-(cyclopenten-1-ylphenyl)-carboxaldéhyde de formule (1) selon la revendication 4 caractérisé
en ce qu'il est obtenu par déprotection et déshydratation du 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6).