WO2005065676A1

WO2005065676A1 - パクリタキセルまたはドセタキセルを含む脂肪乳剤

Info

Publication number: WO2005065676A1
Application number: PCT/JP2005/000059
Authority: WO
Inventors: Koichi Takeda; Kenji Matsuda; Toshimitsu Terao; Tadaaki Inoue
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2006-07-09
Also published as: TW200526269A

Abstract

　パクリタキセルまたはドセタキセルを溶解または分散状態で含有し、酸性pHを有する、安定な脂肪乳剤、該脂肪乳剤のための安定化剤、並びにパクリタキセルまたはドセタキセルを溶解また分散状態で含有する脂肪乳剤の酸性pHにおける安定化方法を提供するものであって、該脂肪乳剤は、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも1種の活性成分、油性成分および乳化剤と共に、特定のリン脂質、リン脂質誘導体および脂肪酸から選ばれる安定化剤、例えばホスファチジルグリセロールなどを含んでいる。

Description

明細書

ノタリタキセルまたはドセタキセルを含む脂肪乳剤

技術分野

[0001] 本発明は、パクリタキセルまたはドセタキセルを溶解または分散状態で含有し、酸性 pHを有する安定な脂肪乳剤およびその調製方法 (脂肪乳剤の酸性領域における安定化方法)並びに該脂肪乳剤の調製のための安定化剤に関する。

背景技術

[0002] 注射剤等として経静脈、経口或いは経腸投与される活性成分 (有効成分化合物）には、各々安定な pH領域がある。抗悪性腫瘍薬 (antineoplastic agents)として知られているパクリタキセル (paclitaxel)およびドセタキセル (docetaxel)は、アルカリ性または中性液中では不安定である力 pHが 7未満、特に約 6付近またはそれ以下の酸性領域では安定なため、該酸性領域で製剤化されている（特許文献 1参照）。

[0003] 従来、このような活性成分を可溶化または分散化して注射可能な製剤に調製する際には、媒体として脂肪乳剤を用レ、る試みがなされてきた。しかるに、かかる脂肪乳剤は特に酸性領域で乳化安定性が低い。このため、該脂肪乳剤を利用して、酸性 pHを有する脂肪乳剤に調製すると、該製剤は短時間でそのェマルジヨンの破壊や二層分離が起る。また、中性乃至アルカリ性 pHを有する脂肪乳剤に調製すると、得られる製剤は、上記酸性 pHを有する製剤ほど乳化安定性は悪くないが、活性成分自体の活性が速やかに低下する重大な欠点がある。

[0004] 脂肪乳剤の安定化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50および 60、ポリソルベート 80などが知られている。例えば、特許文献 2には、これらの界面活性剤を安定化剤として利用し、その存在下に脂肪乳剤と注射剤とを混合して、安定な脂肪乳剤を得る方法が開示されてレ、る (特許文献 2参照)。

[0005] し力しながら、上記ポリソルベート 80は、我が国では尚食品添加物としての使用を認められておらず、その利用は安全性の面で問題がある。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50および 60も、例えばアナフィラキシーショック出現などの副作用の一因となることが知られており、安全性に問題がある（特許文献 3、特にその第 1頁 22-30 行参照)。

[0006] 更に、一般にこれらを含む非イオン界面活性剤については、これらを利用して脂肪乳剤を調製する際に、結晶が析出するなどの問題を伴うことが知られている (非特許文献 1参照）。

[0007] 特許文献 2に記載の脂肪乳剤の安定化方法を、パクリタキセルを脂肪乳剤中に可溶化乃至分散化する方法に応用する試みも提案されている（特許文献 3参照)。しかしながら、この文献に記載の方法によって得られる脂肪乳剤は、尚、酸性領域における安定性において満足できるものではない。即ち、この技術により得られる脂肪乳剤は、 pH約 5.5-6に調製した場合、ェマルジヨン粒子 (脂肪粒子)の粗大化が起こり、乳化安定性が著しく低下する。アルカリ性乃至中性に調製した脂肪乳剤では、パクリタキセルの速やかな失活が起こり、実際の医薬品分野での利用には適さない。

[0008] このように、従来、パクリタキセルまたはドセタキセルの可溶化または分散化に利用して所望の可溶化乃至分散化効果を奏し得、副作用などの安全性の面、活性成分の失活などの面で問題のない可溶化剤または分散化剤 (安定化剤)、およびそのような安定化剤を利用して薬剤を可溶化または分散化する技術は、尚開発されていない現状にある。

特許文献 1：米国特許第 6,071,952号明細書

特許文献 2：特開平 08-127529号公報

特許文献 3：米国特許第 5,616,330号明細書

非特許文献 l : Adam， J. D., et al. , (1993)， "Journal of the National Cancer Institute Monographs", No. 15， p.141-147

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明の目的は、パクリタキセルまたはドセタキセルの可溶化または分散化に利用できる新しい安定化剤、これを用いて上記薬剤を可溶化または分散化して安定な脂肪乳剤を得る技術を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、パクリタキセルまたはドセタキセルの脂肪乳剤中への可溶化または分散化に有効な新しい安定化剤を見出した。また、本発明者らは、該安定化剤を利用してパクリタキセルまたはドセタキセルを酸性脂肪乳剤中に可溶化または分散化する技術を確立し、力べしてパクリタキセルまたはドセタキセルを含み、酸性領域で安定な脂肪乳剤を見出した。本発明は、これらの知見を基礎として更に研究を重ねた結果完成されたものである。本発明は、下記 1-19項に記載の脂肪乳剤、該脂肪乳剤のための安定化剤、該安定化剤の使用及び脂肪乳剤の安定化方法を提供する。

[0011] 項 1. ノ^リタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種の活性成分、油性成分、乳化剤および安定化剤を含み、酸性 pHを有する、安定な脂肪乳剤であって、該安定化剤が、

(a)グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群力ら選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、

(c)炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸力なる群から選ばれる少なくとも 1種、または

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物

であり、

脂肪乳剤中に、安定化剤 (a)が 0.01-lw/v%、安定化剤 (b)が 0.01_lw/v%、安定化剤 (c) が 0.05-5w/v%の濃度で存在することを特徴とする脂肪乳剤。

[0012] 項 2.脂肪乳剤中に

(1)活性成分が 0.01-0.5w/v%の濃度で存在しており、

(2)油性成分が 2-20 w/v%の濃度で存在しており、

(3)乳化剤が 0.4-10w/v%の濃度で存在している、項 1に記載の脂肪乳剤。

[0013] 項 3.酸性 pHが、 7未満、 4以上である項ほたは項 2に記載の脂肪乳剤。 [0014] 項 4.安定化剤が、グリセロール部分にエステルィヒしている脂肪酸が炭素数 10-22 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルダリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリン力なる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0015] 項 5.安定化剤が、グリセロール部分にエステルィヒしている脂肪酸が炭素数 12-18 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルダリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリン力なる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0016] 項 6.安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジォレオイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジォレオイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルセリンおよびジォレオイルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0017] 項 7.安定化斉 IJが、ジステアロイルホスファチジルグリセロールである項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0018] 項 8.安定化剤が、脂肪乳剤中に 0.03_lw/v%の濃度で存在する項 4一 7のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0019] 項 9.安定化剤が、ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0020] 項 10.安定化剤が、平均分子量 1000-5000のポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0021] 項 11.安定化斉 ljが、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレンダリコール 5000、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 3000およびジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 2000からなる群から選ばれるリン脂質誘導体の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0022] 項 12.安定化剤が、脂肪乳剤中に 0.1_lw/v%の濃度で存在する項 9一 11のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0023] 項 13.安定化剤が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0024] 項 14.安定化剤が、炭素数 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0025] 項 15.安定化剤が、ォレイン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびァラキジン酸からなる群から選ばれる脂肪酸の少なくとも 1種である項 1一 3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0026] 項 16.安定化剤が、脂肪乳剤中に 0.05-2w/v%の濃度で存在する項 13— 15のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0027] 項 17.項 1一 16のいずれかに記載の脂肪乳剤の製造のための、下記安定化剤 (a) 一 (d)の使用：

(a)グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群力、ら選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物。

[0028] 項 18. ノ^リタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種の活性成分を溶解または分散状態で含有し、酸性 pHを有する、安定な脂肪乳剤のための安定化剤であって、

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物

である安定化剤。

[0029] 項 19.パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種の活性成分を溶解または分散状態で含有し、酸性 pHを有する脂肪乳剤の安定化方法であつて、該脂肪乳剤中に更に下記 (a)— (d)の安定化剤を添加して、得られる脂肪乳剤中に安定化剤 (a)を 0.01-lw/v%、安定化剤 (b)を 0.01-lw/v%、安定化剤 (c)を

0.05_5w/v%の濃度で存在させる方法。

[0030] (a)グリセロール部分にエステル化している脂肪酸力 S、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群力、ら選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、 (b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物。

[0031] また、本発明は下記項 20— 21に記載の脂肪乳剤を提供する。

[0032] 項 20.脂肪乳剤が、平均粒子径 0.01— 1 μ mの範囲の乳化粒子を含む項 1一 16のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0033] 項 21.脂肪乳剤が、高圧蒸気滅菌後にその含有される活性成分の活性を 90%以上残存するものである項 1一 16及び項 20のいずれかに記載の脂肪乳剤。

[0034] 以下、パクリタキセルまたは Zおよびドセタキセルを含み、酸性 pHを有する、安定な脂肪乳剤 (以下、「本発明脂肪乳剤」ということがある）にっき詳述する。

[0035] 本発明脂肪乳剤は、活性成分として、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種を含有する。これらは抗腫瘍化合物 (antineoplastic compounds)として知られている。これらの本発明脂肪乳剤中への配合割合は、後記「

(4)脂肪乳剤の調製」の項において詳述する。

(1)漸牛おび乳化吝 II

本発明脂肪乳剤は、上記活性成分と共に、油性成分、乳化剤および安定化剤を含有する。

[0036] 利用される油性成分は、通常、植物油である。該植物油の具体例には、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、コーン油、落花生油、サフラワー油、ォリーブ油、ひまし油などが含まれる。また、該油性成分は、中鎖トリグリセリドであってもよい。その具体例としては、各種市販品、例えば「ココナード」 (COCONARD™、花王社)、 ΓΟΟΟ ™」（日清製油社)、「ミグリオール」 (Myglyol™、 SASOL社)、「パナセート」 (Panasate™、日本油脂社)などを挙げることができる。これらの植物油および中鎖トリグリセリドは、 1 種を単独で利用することもでき、また同一の群 (植物油または中鎖トリグリセリド)中から、または異なる群から 2種以上を適宜混合して利用することもできる。 [0037] 更に、油性成分は、上記植物油および中鎖トリグリセリドに限定されることなぐ例えば、動物油、鉱油、合成油、精油などの 1種単独であっても、また 2種以上混合したものであってもよい。また、これらの動物油などを、前記植物油および/または中鎖トリグリセリドと併用したものであってもよい。

[0038] 乳化剤の代表例としては、天然のリン脂質である卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチン、大豆ホスファチジルコリン、それらを水素添加した水添卵黄レシチン、水添卵黄ホスファチジルコリン、水添大豆レシチン、水添大豆ホスファチジルコリンなどを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールァミンであってもよレ、。

[0039] 化学合成したホスファチジルコリンには、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストィルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジォレオイルホスファチジルコリンなどが含まれる。また化学合成したホスファチジルエタノールァミンには、ジパルミトイルホスファチジルエタノールァミン、ジミリストイルホスファチジルェタノールァミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミン、ジォレオイルホスファチジルエタノールァミンなどが含まれる。

[0040] これらの乳化剤は、その 1種を単独でまたは 2種以上を混合して利用することができる。これらの内で、好ましい乳化剤は、卵黄レシチン、卵黄ホスファチジノレコリン、大豆レシチンおよび大豆ホスファチジルコリンである。

[0041] 本発明脂肪乳剤における油性成分および乳化剤の配合割合は、後記「(4)脂肪乳剤の調製」の項において詳述する。

(2) ィ h吝 II

本発明脂肪乳剤において安定化剤は、下記 (a)-(d)からなる群から選択される。

[0042] (a)グリセロール部分にエステル化している脂肪酸力 S、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数力 18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群力、ら選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数力の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、

(c)炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数力 S10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも 1種、

(d)上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物。

上記 (a)および (b)において、「グリセロール部分」とは、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリン、並びにホスファチジノレエタノールァミンの構造 (構成脂肪酸はパルミチン酸とする）を示す下記各式において、図示する部分をいう。

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10

PCT/JP2005/000059

[0044] [化 1]

ホスファチジルエタノール 7

グリセロール部分 ^5] リン脂質 (&)を構成する脂肪酸 (即ち、リン脂質 ωのグリセロ-ル部分をエステル化している脂肪酸)、リン脂質誘導体 _(b)を構成する脂肪酸 (即ち、リン脂質誘導体 (_b)のダリセロール部分をエステルイ匕してレ、る脂肪酸)および脂肪酸 (C)の具体例としては、天然に存在する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を挙げることができる。この脂肪酸には、例えば力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキジン酸、ベヘン酸、ォレイン酸、リノ一ノレ酸、リノレン酸、ァラキドン酸、エイコサペンタエン酸などの直鎖状脂肪酸；およびイソミリスチン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、ィソアラキドン酸などの分枝鎖状脂肪酸が包含される。

[0046] 上記脂肪酸を構成脂肪酸成分とするリン脂質 (a)には、より具体的にはジカプロィルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジステアロイルホスファチジノレグリセロール、ジァラキドイルホスファチジルグリセロール、ジベへニルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジイソミリストイルホスファチジルグリセロール、ジイソステアロイルホスファチジル酸、ジィソアラキドイルホスファチジルイノシトールなどが含まれる。

[0047] これらのうちでは、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトールおよびジステアロイルホスファチジルセリンが好ましぐ中でもジステアロイルホスファチジルグリセロールおよびジステアロイルホスファチジン酸がより好ましレ、。

[0048] 上記脂肪酸を構成脂肪酸成分とするリン脂質誘導体 (b)には、より詳しくは下記一般式 (I)で表されるポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンが含まれる。

[0049] [化 2]

CH₂0-CO-R¹

R⁴ OH CH-O-CO-R²

R³0-(CH₂iHO)_n-X-NH-CH₂CH2-0— P— 0-CH₂

O

[0050] (式中、 R¹および R²は炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数力 S14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (構成脂肪酸)からカルボキシノレ基部分を除レ、て得られる残基を示す。 R³および R⁴は水素原子またはメチル基を示す。 -X-は基- CO(CH ) CO-、 -CO(CH ) CO-ま

2 2 2 3 たは- CO-を示す。 nは 20— 120の整数を表す。）

上記式 (I)に示されるように、リン脂質誘導体 (b)においてホスファチジルエタノールァミンを修飾するポリアルキレングリコールは、より詳しくは、ホスファチジルエタノールァミンのァミノ基に、置換基 (窒素原子上置換基)として、 X基を介して結合する。該ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。

[0051] 本発明においてリン脂質誘導体 (b)の好ましい具体例としては、例えばジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 5000 (SUNBRIGHT

DSPE-050C, 日本油脂社）、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリェチレングリコール 3000 (MPEG 3000PE、 Avanti社）、ジステアロイルホスファチジルェタノールァミンポリエチレングリコール 2000 (SUNBRIGHT DSPE_020CN、日本油脂社）などを例示できる。尚、上記各化合物の名称中の数値はポリエチレングリコールの平均分子量を示す。該ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコールの平均分子量は、約 1000-5000の範囲にあるのが好ましい。

[0052] 安定化剤としてのリン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)および脂肪酸 (c)は、それぞれ前記例示の各化合物を 1種単独で利用することができ、また各群の中から 2種以上を併用することもできる。また、本発明においては、前記リン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)および脂肪酸 (c)の各群からそれぞれの群に属する化合物を適宜選択して、これらを併用することも勿論可能である。

[0053] 前記リン脂質 (a)の本発明脂肪乳剤中への配合量は、得られる脂肪乳剤中に最終濃度で 0.01-lw/v% (2種以上のリン脂質を併用する場合はそれらの合計量、以下同じ)、より好ましくは 0.03_lw/v%の範囲内とするのが適当である。この範囲内での利用によって、本発明所期の優れた乳化安定性を有する脂肪乳剤を得ることができる。

[0054] 本明細書において、本発明脂肪乳剤中の安定化剤および他の各構成成分の配合量 (濃度)を表す「w/v%」は、各成分重量 g/脂肪乳剤の容積 lOOmLを意味する。

[0055] 前記リン脂質誘導体 (b)の本発明脂肪乳剤中への配合量は、 0.01-lw/v% (2種以上のリン脂質誘導体を併用する場合はそれらの合計量、以下同じ)、より好ましくは 0.1-lw/v%の範囲から選ばれるのが適当である。この範囲内での利用によって、本発明所期の優れた乳化安定性を有する脂肪乳剤が得られる。

[0056] 前記脂肪酸 (c)の本発明脂肪乳剤中への配合量は、 0.05-5w/v% (2種以上の脂肪酸を併用する場合はそれらの合計量、以下同じ)、より好ましくは 0.05-2w/v%の範囲力選ばれるのが適当である。この範囲内での利用によって、本発明所期の優れた乳化安定性を有する脂肪乳剤を得ることができる。

[0057] リン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)および脂肪酸 (c)の内の異なる群に属する 2種以上を併用する場合、併用される各成分はそれぞれ前記した範囲内から適宜選択して利用するのが有利であるが、これらの併用によれば相乗効果が期待できるため、併用される各成分はいずれも上記範囲内の下限付近とすることができる。更に場合によっては該下限を下回る量とすることも可能である。一般には、併用される各成分の合計量が、本発明脂肪乳剤中に最終濃度で 0.01-lw/v%の範囲内、より好ましくは

0.01_0.7w/v%の範囲内から選択することができる。この併用によっても、本発明所期の効果が奏される。

[0058] 本発明は、上述した特定の安定化剤の利用によれば、優れた乳化安定性を有し、安全性が高ぐし力も活性成分であるパクリタキセルおよびドセタキセルの活性低下の殆ど起らない脂肪乳剤が得られることを初めて見出したものである。

[0059] 本発明は、このようなリン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)または脂肪酸 (c)を含む、パクリタキセルまたはドセタキセルを可溶化または分散化した酸性領域で安定な脂肪乳剤のための安定化剤を提供する。

[0060] また、本発明は、上記リン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)または脂肪酸 (c)を含む安定化剤の所定量を、パクリタキセルまたはドセタキセル、油性成分および乳化剤に更に添加し、得られる混合物を乳化することを特徴とする、パクリタキセルまたはドセタキセルを可溶化または分散化した脂肪乳剤の酸性領域における安定化方法をも提供する。

(3) その他の添加剤

本発明脂肪乳剤には、特に必要ではないが所望により、各種の添加剤を更に配合すること力 Sできる。該添加剤としては、この種の注射投与することができる乳化液に配合できることが知られている酸化防止剤、抗菌剤、 pH調整剤、等張化剤などを挙げること力 Sできる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム（抗菌剤としても作用する）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリゥムなどを例示できる。抗菌剤としては、例えば力プリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム (酸化防止剤としても作用する）、ェデト酸ナトリウムなどが挙げられる。 pH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを使用できる。等張化剤としては、グリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使用できる。これらの内で油溶性のものは、乳化液を構成する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性の添加剤は、注射用水に混合する力、または得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。

[0061] また、本発明脂肪乳剤には、更に必要に応じて、シクロデキストリン化合物を添加配合すること力 Sできる。該シクロデキストリン化合物の利用によれば、可溶化または分散ィ匕されるべき薬剤をより高濃度で安定に可溶化または分散化させ得る場合がある。

[0062] シクロデキストリン化合物には、シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの薬理的に許容される塩類が包含される。シクロデキストリンの誘導体には、シクロデキストリンのアルキル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体、糖結合誘導体などが含まれる。また、シクロデキストリンおよびその誘導体の薬理的に許容される塩類には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。

[0063] 本発明脂肪乳剤中へのシクロデキストリン化合物の配合量は、 0.01-50w/v%程度、好ましくは 0.02_40w/v%程度の範囲から適宜選択することができる。該シクロデキストリンィ匕合物の配合量は、また脂肪乳剤を構成する乳化剤に対して、等モル量一 3000 倍モル量程度の範囲となるように選ばれるのが好ましい。

旨方乳剤の (可溶化またはィ fefcよびィ

本発明脂肪乳剤の調製方法は、乳化液が得られる限り特に制限されず、一般的方法に従うことができる。代表的方法としては、パクリタキセルまたはドセタキセル、油性成分、乳化剤、安定化剤および必要に応じて油溶性の添加剤成分を混合し、この混合物に注射用水を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機などを利用して精乳化 (本乳ィ匕)する方法を採用することができる。

[0064] 本発明脂肪乳剤におけるパクリタキセルまたはドセタキセル、油性成分および乳化剤の配合割合は、得られる乳化液 (最終脂肪乳剤製品)の濃度、即ち、最終製品総容量に対する重量％ (最終濃度、 w/v%で表記)で、パクリタキセルまたはドセタキセルが 0.01_0.5w/v%、油性成分が 2-20w/v%および乳化剤が 0.4_10w/v%となる量力、ら選ばれるのが適当である。特に好ましい配合割合は、最終濃度でパクリタキセルまたはドセタキセルが 0.02-0.3w/v%、油性成分が 3_10w/v%および乳化剤が 0.5_7w/v%となる量から選択する。また、本発明脂肪乳剤における安定化剤の配合割合については、前記 (2)に記載したとおりである。

[0065] 上記方法において採用される粗乳化および精乳化の具体的手段としては、例えば特殊機化工業社製 T.K.ホモミキサーなどのホモミキサーを用いて、通常 5000回転 Z 分以上で 5分間以上を要する粗乳化手段、および高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用いた精乳化手段を例示することができる。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、一般には約 200kg m²以上の圧力条件下に、 2-50回程度、好ましくは 5-20回程度通過させることにより実施できる。また、各乳化操作は、常温下に実施してもよぐ若干の加温操作 (例えば、 80°C以下、好ましくは約 40-70°C程度)を採用して実施してちょレ、。

[0066] 力べして得られる本発明脂肪乳剤は、特に必要ではないが利用する各成分の種類によっては更に適当な pH調整剤を加えて、その pHを調整後、常法に従い、適当な容器、例えばバイアル瓶、シリンジ、プラスチックバッグ、アンプルなどに充填後、通常の濾過操作、滅菌操作などにより滅菌して最終製品とされる。

[0067] pHの調整は、 pH調整剤としての適当な酸またはアルカリを添カ卩することにより実施できる。調整される好ましい pH範囲としては、 5.0程度以上、 7.0未満、より好ましくは 5.0— 6.5程度を挙げることができる。該 pHの調整は、脂肪乳剤を調製するための乳化操作の前後のいずれの時点でもこれを行うことが可能である。

[0068] 濾過操作は、通常のメンブランフィルターを使用して実施することができる。滅菌操作は、例えば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などにより行い得る。より好ましい滅菌操作としては、例えばオートクレープを利用した高圧蒸気滅菌 (例えば

121°C、 12分)操作を挙げることかできる。

(5) ^ mmm

本発明脂肪乳剤は、特定の安定化剤を含有させたことに基づいて、優れた乳化安定性を有している。勿論、該安定化剤自体、安全性に優れたものであり、従って本発明脂肪乳剤は安全性が高い特徴をも有している。特に、本発明脂肪乳剤の優れた乳化安定性は、酸性 pH領域、通常 5.0以上、 7.0未満において、乳化状態が実質的に変化しないというものである。また、本発明脂肪乳剤は、温度安定性にも優れている。即ち、本発明脂肪乳剤は、これに高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌操作を施す場合にも、該操作によってその乳化安定性が損なわれることはなく維持される。特に、本発明脂肪乳剤は、その乳化粒子の平均粒径が約 0.3 z m以下と微細であり、且つ滅菌前後で該粒子径が実質的に変化しない特徴を有している。更に、上記乳化安定性は、長時間 (例えば 40°C下で 3ヶ月）の保存によっても維持される。即ち、本発明脂肪乳剤は、その乳化粒子が負に帯電しており、長期保存によってェマルジヨンの崩壊や二層分離、沈殿析出などが起らない特徴を有している。しかも、本発明脂肪乳剤は、単に優れた乳化安定性を長期間維持するのみならず、上記加熱滅菌操作や、その後の長期保存などによっても、活性成分として含有されるパクリタキセルまたはドセタキセルの活性力殆ど低下しないという特徴をも有している。

[0069] これらの特徴を発揮する本発明脂肪乳剤における各成分の好適な配合割合および特に好適な配合割合 (最終濃度)は、下記表 1に示す通りである。

[0070] [表 1] 成分好適な配合割合特に好適な配合割合パクリ夕キセル及び Z又は 0.01 -0.5 w/v% 0.02-0.3 w/v%

ドセタキセル油性成分 2-20 w/v% 3-10 w/v%

乳化剤 0.4-10 w/v% 0.5-7 w/v%

(a)リン脂質 0.01 -1 w/v% 0.03-1 w/v%

安定化剤 (b)リン脂質誘導体 0.01 -1 w/v% 0.1 -1 w/v%

(C)脂肪酸 0.05-5 w/v% 0.05-2 w/v% [0071] 本発明脂肪乳剤は、前述した通り、乳化安定性および活性成分の活性保持において、優れるものであるに加えて、更に、その粘度および浸透圧を市販の栄養脂肪乳剤と同様のものに容易に調製することができる。この粘度及び浸透圧の調製は、得られる脂肪乳剤を患者に投与時する際、該患者の負担を軽減できる利点がある。

[0072] 本発明脂肪乳剤は、例えば抗悪性腫瘍薬などとして、従来の脂肪乳剤と同様にして静脈内投与乃至点滴投与される。その投与の間、脂肪乳剤自体安定であり、二層に分離したり、脂肪粒子が巨大化したり、沈殿が析出したりするおそれはなぐ安全に利用できる。

[0073] 本発明脂肪乳剤製品は、安全性に優れた安定化剤と共に活性成分を予め一剤中に配合したものであるため、二剤型の製品のように用時混合の操作は不要であり、用時混合不良による医療事故の心配は皆無であり、取り扱い性なども非常に簡便である利点がある。

発明を実施するための最良の形態

[0074] 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。下記表 2に示す各成分からなる本発明脂肪乳剤 (全量 lOOOmL)を、以下の通り調製した。

[0075] [表 2]

[0076] 尚、表中の各成分としては次のものを使用した。 [0077] パクリタキセルおよびドセタキセル (レ、ずれも和光純薬工業社）

大豆油 (精製大豆油；日清製油社）

卵黄レシチン (精製卵黄レシチン；キューピー社）

DSPE-PEG (ジステアロイルホスファチジルエタノールァミン-ポリエチレングリコール 2000、 rsUNBRIGHT DSPE-020CNJ、日本油脂社製）

DSPG (ジステアロイルホスファチジルグリセロール、日本油脂社）

即ち、表 2に記載の各成分中、活性成分 (パクリタキセルまたはドセタキセル）および大豆油を混合し、次いで混合物に DSPE-PEG 、 DSPGおよびォレイン酸のいずれ力、と卵黄レシチンとを添加した後、更に得られる混合物に最終濃度が 2.21w/v%となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロンホモジナイザー

(KINEMATICA社製)を用いて窒素気流下、加温下に、 25000回転 Z分で 10分間を要して粗乳化した。

[0078] 次レ、で、得られた粗乳化液を、高圧ホモジナイザー (APV社)を用いて、平均粒子径力 0.3 μ πι以下となるまで、窒素気流下、乳化温度 40-80°C、乳化圧 550kgん m²で精乳化した。

[0079] 得られた乳化液の pHを塩酸または水酸化ナトリウムを用いて所定の値に調整後、

10mL容のガラスバイアルに 10mLずつ充填し、密封して、脂肪乳剤試料を得た。尚、本例では、酸性領域 (pH5、 5.5および 6)に調整した試料 (本発明試料)の他に、参考のためアルカリ領域 (pH8)に調整した試料も調製した。

比較例 1

実施例 1において DSPE-PEG を添加しない以外は同様にして、パクリタキセルを含有する比較脂肪乳剤試料 (pH5、 5.5、 6および 8)を調製した。

碰

実施例 4において DSPGを添カ卩しない以外は同様にして、ドセタキセルを含有する比較脂肪乳剤試料 (pH5、 5.5、 6および 8)を調製した。

[0080] 比較例 1及び 2に示す試料の処方を下記表 3に示す。

[0081] [表 3] 成分 100mL当りの分量

比較例 1 比較例 2

パクリタキセル 0.05g - ドセタキセル一 0.05g

大豆油 4g

卵黄レシチン 4g

DSPE-PEGzooo ― ―

DSPG ― ―

ォレイン酸 ― ―

グリセりン 2.21 g 2.21g

注射用水適量適量

[0082] 試験例 1

前記実施例および比較例で調製した各試料について、これらを高圧蒸気滅菌 (121 °C、 12分間)し、該滅菌前後における乳化粒子の粒子径および滅菌後の薬剤残存率 (%)を測定した。粒子径の測定は、粒子径測定装置 (ELS-8000、大塚電子社)を用いて実施した。また薬剤残存率は、滅菌前後の試料中の活性成分含量を高速液体クロマトグラフ（_Cl_ass LC_10、島津製作所）により測定し、滅菌後の活性成分含量 (mg/mL)を滅菌前の活性成分含量 (mg/mL)で除した値の百分率 (%)で表した。

[0083] 各試料の滅菌前後の乳化粒子の粒子径を求めた結果を表 4-9に示す。表 4は実施例 1に記載の試料の結果であり、表 5は実施例 2に記載の試料の結果であり、表 6は実施例 3に記載の試料の結果であり、表 7は実施例 4に記載の試料の結果であり、表 8は比較例 1に記載の試料の結果であり、表 9は比較例 2に記載の試料の結果である。

[0084] なお、表 4-7には、酸性領域 _PHである pH5、 5.5および 6に調整した本発明試料に加えて、参考のため、アルカリ領域である pH8に調整した試料の結果も併記する。

[0085] [表 4] 滅菌前 pH ナ 1圣、nm)

滅菌前滅菌後

5 89 95

5.5 95 96

6 98 93

8 99 95 [0086] [表 5]

[0087] [表 6]

[0088] [：

[0089] [：

[0090] [表 9] 滅菌前 pH 粒子径（nm)

滅菌前滅菌後

5 131 311

5.5 129 337

6 126 303

8 119 149

[0091] 表 4-9に示される結果から次のことがわかる。

[0092] 即ち、表 4-7に示されるように、実施例 1-4で得た本発明試料は、いずれも滅菌前後における乳化粒子の粒子径が実質的に変化せず、従って優れた乳化安定性を有していることが明らかである。これに対して、比較例 1および 2で得た比較試料 (本発明安定化剤非使用)は、表 8および 9に示されるとおり、特に酸性領域 (pH5、 5.5および 6) において、滅菌後に粒子径が大幅に増大し、乳化安定性の著しい低下が認められた。

[0093] また、実施例 1および 2で得た試料の滅菌後の活性成分残存率 (%)を求めた結果を表 10に示す。

[0094] [表 10]

[0095] 該表に示される結果より、本発明試料 (酸性領域）はいずれも 90%以上の優れた活性成分残存率を維持していることが判る。これに対して、アルカリ域 (pH8)に調整した試料ではこのような高レ、活性成分含有率を到底維持できなレ、ことが判る。このことから、本発明によれば、特定の安定化剤の利用に基づいて、酸性領域において優れた乳化安定性を有し、失活もほとんどなレ、、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む脂肪乳剤を収得できることが明らかである。本発明脂肪乳剤は、従って、人体に安全に投与可能である。

Claims

請求の範囲 [1] パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種の活性成分、油性成分、乳化剤および安定化剤を含み、酸性 pHを有する、安定な脂肪乳剤であつて、該安定化剤が、 (a)グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群力ら選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、 (b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、 (c)炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸力なる群から選ばれる少なくとも 1種、または (d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物であり、脂肪乳剤中に、安定化剤 (a)が 0.01-lw/v%、安定化剤 (b)が 0.01_lw/v%、安定化剤 (c) が 0.05-5w/v%の濃度で存在することを特徴とする脂肪乳剤。 [2] 脂肪乳剤中に

(1)活性成分が 0.01-0.5w/v%の濃度で存在しており、

(2)油性成分が 2-20 w/v%の濃度で存在しており、

(3)乳化剤が 0.4-10w/v%の濃度で存在している、請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[3] 酸性 pHが、 7未満、 4以上である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[4] 安定化剤が、グリセロール部分にエステルイ匕している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[5] 安定化剤が、グリセロール部分にエステルィヒしている脂肪酸が炭素数 12-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[6] 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジノレグリセローノレ、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジノレグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジォレオイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジォレオイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルセリンおよびジォレオイルホスファチジルセリンカ、らなる群力選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[7] 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロールである請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[8] 安定化剤が、脂肪乳剤中に 0.03-lw/v%の濃度で存在する請求項 4に記載の脂肪乳剤。

[9] 安定化剤が、ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[10] 安定化剤が、平均分子量 1000-5000のポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[11] 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 5000、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 3000およびジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 2000からなる群から選ばれるリン脂質誘導体の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[12] 安定化剤が、脂肪乳剤中に 0.1-lw/v%の濃度で存在する請求項 9に記載の脂肪乳剤。

[13] 安定化剤が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸力なる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[14] 安定化剤が、炭素数 10- 20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸力なる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[15] 安定化剤が、ォレイン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸およびァラキジン酸からなる群から選ばれる脂肪酸の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

[16] 安定化剤が、脂肪乳剤中に 0.05-2w/v%の濃度で存在する請求項 13に記載の脂肪乳剤。

[17] 請求項 1に記載の脂肪乳剤の製造のための、下記安定化剤 (a) (d)の使用：

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物。

[18] パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種の活性成分を溶解または分散状態で含有し、酸性 pHを有する、安定な脂肪乳剤のための安定化剤であって、

(a)グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジノレグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群力、ら選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、 (b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物

である安定化剤。

パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選ばれる少なくとも 1種の活性成分を溶解または分散状態で含有し、酸性 pHを有する脂肪乳剤の安定化方法であって、該脂肪乳剤中に更に下記 (a)— (b)の安定化剤を添加して、得られる脂肪乳剤中に安定化剤 (a)を 0.01_lw/v%、安定化剤 (b)を 0.01_lw/v%、安定化剤 (c)を 0.05_5w/v%の濃度で存在させる方法。

(d)上記 (a)、（b)及び (c)の少なくとも 2種の混合物。