TW200526269A - Fat emulsion containing paclitaxel or docetaxel - Google Patents

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200526269 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於以溶解或分散狀態含有太平洋紫杉醇或 5 歐洲紫杉醇，且具有酸性pH之安定的脂肪乳劑及其調製方 法（脂肪乳劑在酸性範圍的安定化方法），及用以調製該脂肪 乳劑之安定化劑。 發明背景 10 對於做成注射劑之經靜脈、經口或經腸投與的活性成 分（有效成分化合物）而言，各有安定的pH範圍。已知為抗 惡性腫瘤藥（antineoplastic agents)之太平洋紫杉醇 (paclitaxel)及歐洲紫杉醇(docetaxel)，雖然在鹼性或中性溶 液中並不安定，但是在pH不到7，特別是在約為6附近或6 15以下的酸性範圍則是安定的，故而總是在該酸性範圍被製 劑化(參見專利文獻1)。 過去，在使這種活性成分可溶化或予以分散化以調製 成可注射的製劑時，都試著用脂肪乳劑來做載劑。然而， 相關的脂肪乳劑特別是在酸性範圍，乳化安定性卻是低 20 的。因此，如果利用該脂肪乳劑來調製成具有酸性pH的脂 肪乳劑，該製劑就會在短時間内發生該乳化劑的破壞或雙 層分離現象。而，如果調製成具有中性乃至於鹼性pH的脂 肪乳劑，則所獲得之製劑雖然乳化安定性不會像具有上述 酸性pH的製劑那麼差，卻有活性成分本身的活性會迅速下 5 200526269 降的重大缺失。 脂肪乳劑之安定化劑已知有聚環氧乙烷硬化蓖麻油50 及60、聚山梨酸酯80(polysorbate 80)等。例如，在專利文獻 2中就揭不利用這些界面活性劑做為安定化劑，於盆存在下 5 將脂肪乳劑與注射劑混合，以獲得安定的脂肪乳劑之方法 (參見專利文獻2)。 但是，上述聚山梨酸酯80做為食品添加物使用在曰本 尚未獲得認可，其利用在安全性上是有問題的。而，聚環 氧乙烧硬化萬麻油50及60也因為已知為，例如出現休克性 10 過敏反應（anaphylaxis chock)等之副作用的原因之一，在安 全性上也有問題(專利文獻3，尤其請見第丄頁^-邓行）。 此外，一般對於含有其等之非離子性界面活性劑，已 知於利用其等以調製脂肪乳劑時，會伴隨有結晶析出等的 問題(參見非專利文獻1)。 15 已有提案嘗試將專利文獻2所記載之脂肪乳化劑的安 定方法，應用於使太平洋紫杉醇可溶化乃至分散化於脂肪 乳劑中的方法（參見專利文獻3)。然而，根據記載於該文獻 的方法所獲得之脂肪乳劑，還無法滿足在酸性範圍的安定 性。亦即，利用該技術所獲得之脂肪乳劑，在調製成？11約 20 5·5-6時，會發生乳化粒子（脂肪粒子）粗大化的情形，乳化 安疋性明顯下降。而在調製成鹼性乃至中性的脂肪乳劑 中則疋發生太平洋务、杉醇迅速失去活性的情形，在實際 的醫藥品領域，並不適合應用。 像這樣的情形使得從過去以來，要利用太平洋紫杉醇 6 200526269 或歐洲紫杉醇的可溶化或分散化以發揮所需的可溶化乃至 分散化效果，並且在副作用等之安全性上，在活性成分之 失活等方面上都沒有問題的可溶化劑或分散化劑（安定化 劑），以及利用此種安定化劑以使藥劑可溶化或分散化的技 5 術’就現狀而言都還沒有開發出來。 【專利文獻1】 美國專利第6,071，952號說明書 【專利文獻2】 特開平08-127529號公報 【專利文獻3】 美國專利第5,616,330號說明書 10 【非專利文獻 1】Adam，J.D·，et al.，（1993)，“Journal of the National Cancer Institute Monographs^, No. 15，p. 141-147 【發明内容】 發明欲解決之課題 本發明之目的在於提供一種可應用於太平洋紫杉醇或 15 歐洲紫杉醇之可溶化或分散化的新穎安定化劑，以及利用 該安定化劑使上述藥劑可溶化或分散化以製得安定的脂肪 乳劑之技術。 解決課題的手段 發明人等經過多方銳意研究的結果，發現了對於太平 20 洋紫杉醇或歐洲紫杉醇在脂肪乳劑中的可溶化或分散化相 當有效之新穎的安定化劑。另外’發明人等確立了利用該 安定化劑使太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇可溶化或分散化於 酸性脂肪乳劑中的技術，如此一來乃發明了含有太平洋紫 杉醇或歐洲紫杉醇，在酸性範圍安定的脂肪乳劑。本發明 7 200526269 即疋以這些知識為基礎，進一步重覆研究而完成的結果。 本發明提供以下第M9項所記載的脂肪乳劑，用於該脂肪 礼劑之安定化劑、該安定化劑的使用及脂肪乳劑之安定化 方法。 5 第1項一種脂肪乳劑，係含有從太平洋紫杉醇及歐洲 紫杉醇所組成的族群中所選出之至少丨種活性成分、油性成 分、乳化劑及安定化劑，且具有酸性pH之安定的脂肪乳劑， 特徵在於該安定化劑為， (a) 從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數1〇_22的直 10 鏈狀或分枝鍵狀飽和或不飽和脂肪酸之，由填脂酿甘油 (phosphatidylglycerol)、構脂酸(phosphatidinic acid)、鱗脂 醮肌醇（phophatidylinositol)及麟脂醯絲胺酸(phosphtidyl-serine)所組成的族群中選出之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚烧撐二醇(p〇lyalkylene glycol)修飾之構脂醯 15 乙醇胺(phophatidylethanolamine)，且為在甘油部分形成酉旨 化之脂肪酸係碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 20 (d)以上（a)、（b)及(c)之至少2種的混合物， 且脂肪乳劑中，安定化劑(a)以0.01-1 w/v%，安定化劑 (b)以0.01-1 w/v%，安定化劑（c)以0.05-5 w/v%的濃度存在。 第2項如第1項記載之脂肪乳劑，於脂肪乳劑中 (1)活性成分以0.01-0.5w/v%的濃度存在， 200526269 (2) 油性成分以2-20 w/v%的濃度存在， (3) 乳化劑以0.4-10 w/v%的濃度存在。 第3項如第1項或第2項記載之脂肪乳劑，其中酸性pH 係未達7，而在4以上。 5 第4項如第1〜3項中之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定劑係從，在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數10-22的 直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，磷脂醯甘油、 磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出 之磷脂質的至少1種。 10 第5項如第1〜3項中之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定劑係從，在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數12-18的 直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，磷脂醯甘油、 磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出 之磷脂質的至少1種。 15 第6項如第1〜3項中之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定劑係從二硬脂醯基填脂醯甘油（distearoyl phosphati-dylglycol)、二棕櫚醯基鱗脂醯甘油（dipalmitoyl phosphati-dylglycol)、二肉莖蔻醯基鱗脂醯甘油（dimyristoyl phospha-tidylglycol)、二油基填脂醯甘油（dioleoyl phosphatidyl- 20 glycol)、二硬脂醢基碟脂酸（distearoyl phosphatidinic acid)、二棕櫚醯基填脂酸(dipalmitoyl phosphatidinic acid)、 二肉莖謹醯基填脂酸(dimyristoyl phosphatidinic acid)、二油 基填脂酸(dioleoyl phosphatidinic acid)、二硬脂醯基填脂醯 肌醇(distearoyl phophatidylinositol)、二棕櫚醯基碗脂醯肌 9 200526269 醇(dipalmitoyl phophatidylinositol)、二肉笪蔻醯基磷脂醯肌 醇（dimyristoyl phophatidylinositol)、二油基磷脂醯肌醇 (dioleoyl phophatidylinositol)、二硬脂醯基麟脂醯絲胺酸 (distearoyl phosphtidylserine)、二棕櫊醯基構脂醯絲胺酸 5 (dipalmitoyl phosphtidylserine)、二肉莖蔻醯基磷脂醯絲胺 酸（dimydstoyl phosphtidylserine)及二油基磷脂醯絲胺酸 (dioleoyl phosphtidylserine)所組成之族群中選出的磷脂質 之至少1種。 第7項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 10 定化劑為二硬脂醯基磷脂醯甘油。 第8項如第4〜7項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 定化劑係以0.03-1 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 第9項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 定化劑係經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺 15 (phosphatidylethanolamine)，且在甘油部分形成S旨化之脂肪 酸乃碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸 之填脂質衍生物之至少1種。 第W項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係經以平均分子量1000—5000之聚烷撐二醇修飾 20的磷脂醯乙醇胺，而在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數 14-18的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質 衍生物之至少1種。 第11項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇5000 10 200526269 (distearoylphophatidylethanolamine polyethyleneglycol 5000)、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇3〇〇〇及二硬脂醯 基磷脂酿乙醇胺聚乙二醇2〇〇〇所組成的族群中選出之磷脂 質衍生物的至少1種。 5 第丨2項如第9〜11項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係以0.M w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 第13項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸所組成之族群中選出的至少1種。 10 第14項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從碳數10-20之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸所組成之族群中選出的至少1種。 第15項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從油酸（oleic acid)、異肉莖籍酸(isomyristic 15 acid)、異棕櫚酸(isopalmitic acid)、癸酸(decanic acid)、月 桂酸(lauric acid)、肉莖蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)及花生酸(arachidic acid)所組成 之族群中選出的脂肪酸之至少1種。 第16項如第13〜15項之任一項記載的脂肪乳劑，其 20 中安定化劑係以0.05-2 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 第Π項用以製造第1〜16項之任一項記載的脂肪乳 劑之下列安定化劑(a)〜（d)的使用： (a)從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數10-22的直 鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由鱗脂醢甘油、 11 200526269 磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選 之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚烧撐二醇修飾之鱗脂酿乙醇胺，且為在甘、、由 部分形成醋化之脂肪酸乃碳數10-22的直鍵狀或分枝鍵= 5飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少丨種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 (d) 以上(a)、（b)及(c)之至少2種的混合物。 第1S項-種安定化劑，係供以溶解或分散狀態含有 10從太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇所組成之族群中選出的至少 1種活性成分’並具有酸性pH之安定脂肪乳劑所用之安定化 劑，且為， (a) 從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數的直 鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯甘油、 15磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出 之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚紐謂修飾之嶙麟乙醇胺，且為在甘油 部分形成醋化之脂肪酸乃碳數1〇一22的直鍵狀或分枝鍵狀 飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少丨種， 20 (C)從碳數1〇_22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 肪酸所組成的族群中選出之至少丨種，或 (d)以上（a)、（b)及(c)之至少2種的混合物。 第19項一種以溶解或分散狀態含有從太平洋紫杉醇 或歐洲备、杉醇所組成之族群中選出的至少丨種活性成分，並 12 200526269 具有酸性pH之安定脂肪乳劑的安定化方法，係於該脂肪乳 劑中進一步添加下列（a)〜(d)的安定化劑，並使安定化劑(a) 以0.01-1 w/v%、安定化劑以o oid w/v%、安定化劑（c)以 0.05-5 w/v%的濃度存在於戶斤獲得之月旨肪乳劑中： 5 (a)從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數10-22的直 鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯甘油、 構脂酸、鱗脂醯肌醇及碟脂醯絲胺酸所組成的族群中選出 之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且為在甘油 10部分形成酯化之脂肪酸係碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀 飽和或不飽和脂肪酸之鱗脂質衍生物的至少1種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 ⑷以上⑷、⑻及⑷之至少2種的混合物。 15 另外，本發明提供下列第20〜22項記載之脂肪乳劑。 第2〇項如第1〜16項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 脂肪乳劑含有平均粒徑在〇·〇1〜丨μιη範圍的乳化粒子。 第21項如第1〜16項及第2 0項之任一項記載的脂肪 乳劑，其中脂肪乳劑於高壓蒸氣滅菌後其所含有之活性成 20 分的活性仍殘存90%以上。 以上將就含有太平洋紫杉醇或/及歐洲紫杉醇，且具有 酸性Ρ Η之安定的脂肪乳劑（以下有時稱為「本發明脂肪乳 劑」）詳為說明。 本發月知肪乳劑含有從太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所 13 200526269 組成之族群中選出的至少1種為其有效成分 。其等已知為抗 腫瘤化合物（antineoplastic compounds)。其等在本發明脂肪 乳七丨中的5周配比例將在後述之「（4)脂肪乳劑之調製」項中 詳述。 5 及乳化劑 本發明脂肪乳劑除上述活性成分外，同時含有油性成 分、乳化劑及安定化劑。 所利用之油性成分通常是植物油。該植物油之具體例 匕括例如大豆油、棉籽油、菜籽油、胡麻油、玉米油、 10花生油、葵花油、撖欖油、蓖麻油等。另外，該油性成分 也可以疋中鏈三酸甘油脂(triglyceride)。其具體例可舉各種 市售品，例如「η ΠΤ于一卜、」（c〇c〇nardtm，花王公司卜 「〇D〇TM」（日清製油公司）、「S才-l」（Mygly〇lTM， SASOL公司）、〇叶七一卜」（panasateTM，曰本油脂公司） 15等。這些植物油及中鏈三酸甘油脂也可以單獨使用1種，或 者也可以從同一個族群(植物油或中鏈三酸甘油脂）中，或者 從不同的族群中選2種以上適當地混合再利用。 此外’油性成分並不限於上述植物油及中鏈三酸甘油 脂，也可以是例如，動物油、礦油、合成油、精油等之單 2〇獨1種戈者也可以混合2種以上。另外，也可以把這些動 物油等，和前述植物油及/或中鏈三酸甘油脂併用。 乳化劑之代表例可舉例如，天然磷脂質之蛋黃卵磷脂 (lecithin)、蛋黃鱗脂醯膽驗(phophatidylcholine)、大豆卵填 脂、大豆磷脂醯膽鹼、將其等氫化而成之氳化蛋黃卵磷脂、 200526269 氫化蛋黃填脂醯膽驗、氳化大豆卵磷脂、氫化大豆填脂醯 膽鹼等。另外，乳化劑也可以是化學合成的磷脂醯膽鹼及 磷脂醯乙醇胺。 化學合成之填脂醯膽驗中包含二棕撋醯基填脂醯膽驗 5 (dipalmitoylphosphatidylcholine)、二肉莖蔻醯基構脂醯膽驗 (dimyristoylphosphatidylcholine)、二硬脂醯基構脂醯膽驗 (distearoylphosphatidylcholine)、二油基磷脂醯膽鹼(dioleoyl phosphatidylcholine)等。而，化學合成之磷脂醯乙醇胺則包 含二棕櫚醢基填脂醯乙醇胺（dipalmitoylphosphatidyl-10 ethanolamine)、二肉莖蔻醯基磷脂醯乙醇胺（dimyristoyl-phosphatidylethanolamine)、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺 (distearoylphosphatidylethanolamine)、二油基磷脂醯乙醇胺 (dioleoyl phosphatidylethanolamine)等。 這些乳化劑可以單獨使用其中1種，或者混合2種以上 15 來使用。其中較合適之乳化劑為蛋黃卵磷脂、蛋黃磷脂醯 膽驗、大豆卵鱗脂及大豆鱗脂醯膽驗。 本發明脂肪乳劑中之油性成分及乳化劑之調配比例將 在後述「（4)脂肪乳劑之調製」項中詳述。 (2)安定化劑 2〇 本發明脂肪乳劑中，安定化劑係選自由下列（a)-(d)所組 成的族群。 (a)從，在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數1〇_22的 直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸，較佳為碳數12_18 的直鏈或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由碟脂醯甘 15 200526269 油、填脂酸、構脂酿肌醇及碟脂酿絲胺酸所組成的族群中 選出之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且為在甘油 部分形成酯化之脂肪酸係碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀 5 飽和或不飽和脂肪酸，較佳為破數14-18的直鏈或分枝鏈狀 飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 肪酸，較佳為碳數10-20的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和 脂肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 10 (d)以上(a)、（b)及(c)之至少2種的混合物。 在上述(a)及(b)中，「甘油部分」係指表示磷脂醯甘油、 磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸，以及磷脂醯乙醇胺 的構造(構成脂肪酸為棕櫚酸)之下述各式中，圖示的部分。 200526269 【化1】 磷脂醯甘油 H? O'

〇 ch2o-c^ 〇 CH-OC ho-h2chch2c-o- p—och2 〇 磷脂酸 〇- H-O-P—OCH2 〇 oI o CH-O-C^ 磷脂醯肌醇 OH〆

σ p—o-ch2

o CH2〇a 〇 CH-O-O 磷脂醯絲胺酸 Q- H3i4-HC-H2C-〇- P— OCH2 II o O ch2oct o CH-OC' 磷脂醯乙醇胺 〇 〇 ch2oc^ o CH-oa h2n~h2ch2oo- p—o-ch2 o 甘油部分 構成磷脂質（a)的脂肪酸（亦即，將磷脂質（a)之甘油部分 酯化的脂肪酸）、構成磷脂質衍生物(b)的脂肪酸（亦即，將 5 磷脂質衍生物(b)之甘油部分酯化的脂肪酸）及脂肪酸(c)之 具體例可舉天然存在之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 17 200526269 肪酸為例。該脂肪酸中含例如癸酸(capric acid)、月桂酸 (lauric acid)、肉莖惹(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、 硬脂酸、花生酸(arachidic acid)、山斋酸(behenic acid)、油 酸（oleic acid)、亞油酸（linoleic acid)、亞麻酸（linolenic 5 acid)、花生烯四酸(arachidonic acid)、二十碳五稀酸(eicosa-pentaenoic acid)等之直鏈狀脂肪酸；以及異肉莖蔻酸 (isomyristic acid)、異棕櫚酸、異硬脂酸、異花生烯四酸等 之分枝鏈狀脂肪酸。 在以上述脂肪酸做為構成脂肪酸成分之構脂質（a)中， 10 更具體地說’包含有二己醯基攝脂醯甘油（dicaproyl-phosphatidylglycol)、二月桂醯基構脂酸(dilauroylphosphati- dinic aicd)、二肉莖蔻醯基磷脂醯肌醇(dimyristoylphosphati-dylinositol)、二棕櫊醯基磷脂醯絲胺酸(dipalmitoylphospha-tidylserine)、二硬脂醯基碟脂醯甘油（distearoylphosphatidyl- 15 glycerol)、二花生浠四醯基鱗脂醯甘油（diarachidoylphos-

phatidylglycerol)、二山斋醯基磷脂酸(dibehenylphosphati-dinic acid)、二硬脂醢基填脂醯肌醇(distearoylphosphatidyl-inositol)、二硬脂醯基填脂酸（distearoylphosphatidinic aicd)、 二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸 2〇 (distearoylphosphatidylserine)、二異肉莖蔻醯基磷脂醯甘油 (diisomyristoylphosphatidyl- glyceol)、二異硬脂醯基磷脂酸 (diisostearoylphosphatidinic aicd)、二異花生烯四醯基磷脂 醯肌醇（diisoarachidoyl- phosphatidylinositol)等。 其等當中以二硬脂醯基磷脂醯甘油、二硬脂醯基磷脂 18 200526269 酸、二硬脂酿基麟脂醯肌醇及二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸較 佳；其中又以二硬脂酿基磷脂醯甘油及二硬脂醯基磷脂酸 為更佳者。 在以上述脂肪酸做為構成脂肪酸成分之磷脂質衍生物 5 (b)中，更詳細地說，係包含以下列的一般式⑴所表示之經 以聚烧樓二醇修飾之碟脂醯乙醇胺。 【化2】 ch2o-co-r1

Lo-co-R2 (式中，R1及R2表示從碳數10—22之直鏈狀或分枝鏈狀飽 10和或不飽和脂肪酸，較佳者為碳數14-18之直鏈狀或分枝鏈 狀飽和或不飽和脂肪酸(構成脂肪酸）除去羧基部分而得到 的殘基。R3及R4表示氫原子或甲基。·χ_表示基團 -CO(CH2)2CO-、-CO(CH2)3CO-或-CO-。η表示 20〜120 的整 數。） 15 如上述式⑴所示，在磷脂質衍生物(b)中，修飾磷脂醯 乙醇胺的聚烷撐二醇更詳細地說係於磷脂醯乙醇胺的胺基 上，透過X基鍵結而成為取代基（氮原子上取代基）。該聚烷 撐二醇為聚乙二醇（polyethyleneglycol)或聚丙二醇 (polypropyleneglycol) 〇 20 在本發明中，填脂質衍生物(b)之較佳具體例可以例示

如，二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇3〇〇〇(MPEG 19 200526269 3000PE，Avanti公司）、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇 2000(SUNBRIGHTDSPE-020CN，日本油脂公司）等。而， 上述各化合物名稱中的數值表示聚乙二醇的平均分子量。 該聚乙二醇等之聚烷撐二醇的平均分子量以介於、約 5 1000-5000的範圍為佳。 做為安定化劑之磷脂質（a)、磷脂質衍生物(b)及脂肪酉蔓 (c)可以分別單獨利用前述例示之各化合物的1種，或者也γ 以從各群中併用2種以上。另外，在本發明中，前述碟脂質 (a)、磷脂質衍生物(b)及脂肪酸(c)是從各群適當地選擇屬於 10 各自的族群之化合物，當然也可將其等合併使用。 前述磷脂質（a)在本發明脂肪乳劑中的調配量較佳者係、 在所製得之脂肪乳劑中的最終濃度0.01-1 w/v%(併用2種以 上的磷脂質時則為其等為之合計量；下同），更佳者為〇〇M w/v%的濃度範圍。藉由在該範圍内之利用，可以獲得本發 I5明所期望之具有優異的乳化安定性之脂肪乳劑。 在本說明書中’表示本發明脂肪乳劑中之安定化劑及 其他各構成成分的調配量（濃度）之「w/ν%」意指各成分重 量g/脂肪乳劑之容積100mL。 前述磷脂質衍生物(b)在本發明脂肪乳劑中之調配量為 20 0·0Μ w/v%(併用2種以上的磷脂質時則為其等為之合計 量；下同），更佳者係從0.M w/v%的濃度範圍選出。藉由 在該範圍内之利用，可以獲得本發明所期望之具有優異的 乳化安定性之脂肪乳劑。 前述脂肪酸(c)在本發明脂肪乳劑中之調配量為〇 20 200526269 w/v%(併用2種以上的磷脂質時則為其等為之合計量；下 同）’更佳者係從0.05-2 w/v%的濃度範圍選出。藉由在該範 圍内之利用，可以獲得本發明所期望之具有優異的乳化安 定性之脂肪乳劑。 5 10 15 20 併用屬於磷脂質磷脂質衍生物(b)及脂肪酸(C)内之 不同族群的2種以上時，被併用的各成分如果分別從前述的 犯圍内去做適當選擇加以利用都是有利的，惟因若將其等 併用，應可期待會有相乘效果，故被併用之各成分無論何 者皆可設定在上述範圍内的下限附近。此外，視情況也有 可能設定成低於該下限的量。通f，在本發明脂肪乳劑中， ，併用之各成分的合計量可以從最終濃度為0.0M w/v% 的 範圍内車又佳為〇.〇1_0 7 w/v%的範圍内來做選擇。藉該併 用作法，可以達到本發明所期待的效果。 率先發現’糟上述特定安定化劑之利用，可以 ^具有優異的乳化安定性、安全性高，而且活性成分， P太+年紫杉醇及歐洲紫杉 的情形之脂肪乳劑。 4生活性下降 或有此_脂質⑻、嶙脂質衍生物⑻ 次月曰肪1⑷之*定化劑，供 杉醇可溶化或分散化之，W+ow或歐洲紫 另外，本發_脖—種的脂肪乳劑。 醇可溶化或分散化之脂平乎紫杉醇或歐洲紫杉 其特徵在於，將财量之性朗安定化的方法， 物，二 21 200526269 紫杉醇，更進一步添加到油性成分及乳化劑，使所獲得之 混合物乳化。 (3)其他添加劑 對於本發明脂肪乳劑而言並無特殊的必要性，但是可 5依需要進一步配合各種添加劑。該添加劑可以舉例如，已 知可調配成能供注射投與之乳化液的抗氧化劑、抗菌劑、 pH調整劑、等滲劑等。抗氧化劑之具體例可例示如，焦亞 硫酸鈉（也有抗菌劑的作用）、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞 硫酸鉀、亞硫酸鉀等。抗菌劑可舉例如辛酸鈉 10 caprylate)、甲基苯甲酸(methyi benz〇ate)、焦亞硫酸鈉（也 有抗氧化劑的作用）、乙二胺四乙酸鈉（工歹、卜酸于卜y夕厶 natrium editate)等。PH調整劑可以使用氫氧化鈉、鹽酸等。 等滲劑可以使用甘油、葡萄糖、果糖、麥芽糖等的糖類； 山梨糖醇(sorbitol)、木糖醇(xylit〇1)等之糖醇類等。其中屬 15於油溶性的添加劑，可以和構成乳化液的油性成分等預先 混合以供利用。水溶性添加劑或可混合於注射用水中 :添加調配於賴得之乳化㈣水射。其等之添加配1 量對於熟習此項技藝者而言是自明的，與習知之添加0 量並無特別的差異。 μ酉己 2〇 料，可進—步依據需要，將環糊精化合物添加調 到本發明脂肪乳劑中。如果利用該環糊精化合物，有時= 以使應該要被可溶化或分散化的藥劑，在更高的濃度卞1 定地可溶化或分散化。 安 環糊精化合物中包含環糊精、其衍生物及其等之藥理 22 200526269 "cfj'容言卞gg — < 員。環糊精衍生物中包含環糊精之烧基衍生 、一基彳々生物、磺烧基鱗(sulfoalkylether)衍生物、糖 物等。而，環糊精及其衍生物之藥理上可容許豳 類中包含有納鹽、卸鹽、鎮鹽等。 瓜 r、化合物在本發明脂肪乳劑中的調配量可以從 v/〇左右，較佳者從〇·〇2_4〇 w/v%左右的範圍做適 田μ環糊精化合物的調配量之選擇又以相對於構成

10 15 月曰肪礼劑之孔化劑，係在等莫耳量〜_倍莫耳量左右 蓺圜為佳。 (4) 散化方法及安定m 本發明月旨肪乳劑之調製方法只要可以製得乳化液，並 無特殊限制’可以依照―般的方法來做。代表性的方法可 =用將太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇、油性成分、乳化劑、 安定化劑’以及因應需要之油溶性添加劑成分加以混合， ； X力π到該混合物予以粗乳化之後，利用適當

高壓乳化機等h精乳化(本乳化)的方法。 本么月月曰肪乳劑中之太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇、油 性成分及乳化劑之調配比例，係以所獲得之乳化液(最終脂 肪乳劑製品）的濃度，亦即相對於最終製品總容量之重量％ 20 (最終/辰度，以W/v%表示），係選自太平洋紫杉醇或歐洲紫 杉醇為〇·01 〇·5 W/v%，油性成分為2-20 w/v%及乳化劑為 0.4-10_%的4者為合適。尤其料之調配_為，以最 、’、/辰度自’纟平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇為G.02-0.3 W/V/。’〆由11成分為M〇w/v%及乳化劑為0.5-7w/v〇/。的量。 23 200526269 另外，有關本發明脂肪乳劑中之安定化劑的調配比例係如 前述(2)中所記載者。

在上述方法中所採用的粗乳化及精乳化之具體方法可 例示者有，例如採用特殊機化工業公司製TK.勻化攪拌器 5 (h〇m〇mixer)等之勻化攪拌器，一般在5000轉/分以上需要5 分鐘以上的粗乳化方法，以及採用高壓均質機(11〇^1〇狀^_ zer)或超音波均質機的精乳化方法。採用高壓均質機的精乳 化通常可以在約200 kg/cm2以上的壓力條件下，藉由使其經 過2_50次左右，較佳為5_2〇次左右來實施。而，各乳化操作 10在常溫下實施亦可，採用若干加溫操作(例如，腕以下， 較佳為40-70 C左右）再實施亦可。 如斯而得之本發明脂肪乳劑雖非特別需要，惟亦可依 據所利用之各成分的種類而進—步添加適當的讲調整劑， 經調整其pH後，再依常法充填到適當的容器，例如管形瓶、 15塑膠封包安瓶等，然後再利用_般的過濾操作、滅菌操 作等進行滅菌而做成最終製品。 p Η的调1可以透過添加適當的酸或驗做為p H調整劑 來實施。經過調整的PH範圍可舉例如，5.0左右以上，未達 7為佳，更佳者為5·〇〜65左右。該pH之調整可以在為了調 20 製脂肪乳劑而實施之乳化操作的前餘—個時點來進行。 過濾#作可以使用一般的薄膜過遽來實施。滅菌操作 可以㈣例如’⑻壓蒸氣滅菌、熱水浸潰滅g、喷淋滅菌 等來實施。更献滅_作可舉够，湘高祕氣滅菌 鍋之高壓蒸氣滅_如⑵。c、12分鐘)操作。 24 200526269 5

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20 的乳化」月日肪摘係因含有特定的安定化劑而具有優異 性的，。當然，該安定化劑本身是具有優良的安全 本發明本發明脂肪乳劑也有安全性高的特徵。尤其， :曰肪礼劑之優異的乳化安定性是在酸性pH範圍，通 申疋5.0以上，夬 外 ’，、乳化狀態實質上不會變化的。另 發明脂二Γ肪乳劑在溫度安定性上也很優良。亦即，本 作時，复1劑丄當對其實施高壓蒸氣滅菌等之加熱滅菌操 發明脂肪Γ:二二會因為該操作而受損。尤其，本 _以 八有礼化粒子相當微細，平均粒徑約在0.3 徵。此外而且錢菌前後該粒徑實質上並不會變化的特 保存3個月二=:=經過長時間(例如在4〇t下 具有其乳化粒子為即，本發明脂肪乳劑 ^ !過長期保存並不會發生乳 2朋壞和雙層分離、沈殿析出等問題的特徵。而且，本 ?脂肪乳劑並不單只是料_持優㈣乳化安定性而 也/、有即使經過上述加熱減菌操作和其後之長期保存 L所含有之做為活性成分的太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇 、活性依然幾乎不會減低之特徵。 發揮這些特徵之在本發明 適的調配比例及特別合適的調 表1所示。 脂肪乳劑中的各成分，其合 配比例（最終濃度）係如下列 25 200526269 【表1】 成 分 合適之調配比例 特別合適之調配比例 太平洋紫杉醇及/或歐洲紫杉醇 0.01-0.5 w/v% 0-02-0.3 w/v% 油性成分 2-20 w/v% 3-10 w/v% 乳化劑 0.4-10 w/v% 0.5-7 w/v% (a)磷脂質 0.01-1 w/v% 0.03-1 w/v% 安定化劑 (b)磷脂質衍生物 0.01-1 w/v% 0.1-1 w/v% (c)脂肪酸 0.05-5 w/v% 0.05-2 w/v% 本發明脂肪乳劑除了如上所述，在乳化安定性及活性 成分之活性保持上相當優良外，更可以和市售的營養脂肪 5乳劑同樣地容易地調製其粘度及浸透壓。該粘度及浸透壓 之調製具有在將所獲得之脂肪乳劑投與患者時，可以減輕 該患者之負擔的優點。 本發明脂肪乳劑在用做例如抗惡性腫瘤藥等的時候， 係和習知的脂肪乳劑同樣地，經過靜脈内投與乃至點滴投 10與。其投與期間，脂肪乳劑本身是安定的，並無分離成二 層，脂肪粒子變大，沈澱析出等之虞，可以安全地利用。 本發明脂肪乳劑製品因為是預先將活性成分與安全性 優良的女疋化劑調配在一劑中的製品，所以不需要像二劑 型的製品一般，用的時候要做混合操作，完全沒有因為用 15時混合不良而導致醫療事故的疑慮，具有處理性等都非常 簡便的優點。 【實施方式】 26 200526269 實施發明之最佳態樣 以下將舉實施例以更詳細地說明本發明。 實施例1-4 如以下所述地調製由示於下列表2之各成分所組成的 5 本發明脂肪乳劑（全量1000mL)。 【表2】

每100mL之分量 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 太平洋紫杉醇 0.05g 0.05g 0.05g — 歐洲紫杉醇 — — — 0.05g 大豆油 4g 4g 4g 4g 蛋黃卵構脂 4g 4g 4g 4g DSPE-PEG2000 〇.5g — — — DSPG — 〇.5g — 〇.5g 油酸 — — 2g — 甘油 2.21g 2.21g 2.21g 2.21g 注射用水 適量 適量 適量 適量 而，表中之水成分係使用以下產品。 太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇(和光純藥工業公司） 10 大豆油（精製大豆油；曰清製油公司） 蛋黃卵磷脂(精製蛋黃卵磷脂：年二一匕一公司） DSPE-PEG2_(二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺一聚乙二醇 2000、「SUNBRIGHT DSPE-020CN」，日本油脂公司製） DSPG(二硬脂醯基磷脂醯醯甘油，日本油脂公司） 27 200526269 亦即，表2所記載之各成分中，先將活性成分（太平洋 紫杉醇或歐洲紫杉醇）及大豆油混合，接著將 DSPE-PEG·、DSPG及油酸之任一者與蛋黃印雜添加到 混合物後，進一步添加將可以讓所獲得之混合物的最終濃 5度成為2·21 w/v%的量之甘油溶解於注射用水而成之溶 液，再用高速電動研磨均質器（p〇lytr〇n H〇m〇genizer) (KINEMATICA公司製）於氮氣氣流下，同時在加溫下，以 25000轉/分進行需要10分鐘的粗乳化。 接著，將所獲得之粗乳化液，用高壓均質機(Apv公 10司）’在氮氣氣流下，乳化溫度40-80°C，進行精乳化直到平 均粒徑成為〇·3 μηι以下為止。 用鹽酸或鼠氧化鈉將所獲得之乳化液的pH調整成預定 值之後，將母10mL充填到l〇mL容量的玻璃管形瓶，經過 密封就得到脂肪乳劑試料。另外，在本例中，除了調整成 15酸性範圍（PH5、5.5及6)的試料(本發明試料）外，也調製了 參考用之調整成鹼性範圍（pH8)的試料。 比較例1 除了未添加DSPE-PEG·外，和實施例1做同樣的處 理，調製成含有太平洋紫杉醇之比較脂肪乳劑試料(ρΙί5、 20 5.5、6及8)。 比較例2 除了未添加DSPG外，和實施例4做同樣的處理，調製 成含有歐洲紫杉醇之比較脂肪乳劑試料(pH5、5.5、6及8)。 比車父例1及2之試料處方不於下列表3。 28 200526269 【表3】 成分 每100mL之分量 比較例1 比較例2 太平洋紫杉醇 0.05g — 歐洲紫杉醇 — 0.05g~— 大豆油 4g 4g 蛋黃印攝脂 4g 4g dspe-peg2〇〇〇 — 一 DSPG — 一 油酸 — — 甘油 2.21g 2.21g 注射用水 適量 適量

試驗侈 針對在前述實施例及比較例所調製成之各試料，將其 5等施以高壓蒸氣滅菌（121°C、12分鐘），測定在該滅菌處理 前後之乳化粒子的粒徑(nm)及滅菌後之藥劑殘存率（％)。粒 徑之測定係採用粒徑測定裝置（ELS-8000，大塚電子公司） 來實施。而藥劑殘存率則是，用高效液相層析儀（class LCM0 ’島津製作所）來測定滅菌前後之試料中的活性成分 10 含量’將滅菌後之活性成分含量(mg/mL)除以滅菌前之活性 成分含量(mg/mL)的值以百分率(％)來表示。 所求得之各試料在滅菌前後的乳化粒子之粒徑示於表 4-9 °表4為記載於實施例1之試料的結果，表5為記載於實 施例2之試料的結果，表6為記載於實施例3之試料的結果， 29 200526269 表7為記載於實施例4之試料的結果，表8為記載於比較例1 之試料的結果，表9為記載於比較例2之試料的結果。 再者，在表4-7中，除了調整成酸性範圍pH，即pH5、 5.5及6之本發明試料外，亦一併記載調整成鹼性範圍之pH8 5 的試料之測定結果以做為參考。 【表4】 滅菌前pH 粒徑(nm) 滅菌前 滅菌後 5 89 95 5.5 95 96 6 98 93 8 99 95

【表5】 滅菌前pH 粒徑 滅菌前 滅菌後 5 139 136 5.5 140 139 6 136 140 8 141 145 30 10 200526269 【表6】 滅菌前pH 粒徑(nm) 滅菌前 滅菌後 5 147 155 5.5 154 142 6 153 150 8 157 164 滅鹵則pH 粒徑(nm) 滅菌前 滅菌後 5 139 141 5.5 141 138 6 142 147 8 138 147 滅函則pH 粒徑(nm) 滅菌前 滅菌後 5 97 311 5.5 98 313 6 102 285 8 102 116

【表7】 春 5【表8】 31 200526269 【表9】 滅鹵刖pH 粒徑(nm) 滅菌前 滅函後 5 131 311 5.5 129 337 6 126 303 8 119 149 由表4-9所示的結果可以得知以下事項。 亦即，如表4-7所示，實施例1-4所製得之本發明試料， 5 無論何者在滅菌前後，其乳化粒子的粒徑均無實質變化， 因而可知其具有優異的乳化安定性。相對於此，在比較例1 及2所獲得之比較試料（未使用本發明安定化劑）則如表8_9 所示尤其在酸性範圍（pH5、5.5及6)中，滅菌後粒徑會大幅 增加，顯示其乳化安定性明顯降低。 10 另外，在實施例1及2所獲得之試料於滅菌後之活性成 分殘存率（％)係如表10所示。 【表10】 滅菌前pH 滅菌後之活性成分殘存率(％) 在實施例1製得之試料 在實施例2製得之試料 5 94 96 5.5 94 95 6 90 90 8 37 38 32 200526269 根據該表所示之結果可知，本發明試料(酸性範圍）無論 何者皆維持90%以上之優異的活性成分殘存率。相對於 此，在調整成鹼性範圍（pH8)的試料中，則無法維持這樣的 高活性成分含有率到底。根據這個結果可知，若依據本發 5 明，可以在利用特定的安定化劑之基礎上，獲得在酸性範 圍具有優良的乳化安定性，也幾乎沒有失活問題之含有太 平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇的脂肪乳劑。因此，本發明脂肪 乳劑可以安全地對人體投與。 t圖式簡單說明3 10 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 33

Claims (1)

1. 200526269 十、申請專利範圍： 1·種脂肪乳劑，係含有從太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所 組成的族群中所選出之至少1種活性成分、油性成分、 礼化劑及安定化劑，且具有酸性pH之安定的脂肪乳劑， 5 特徵在於該安定化劑為， (a)從’在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數1〇_22 的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯 甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇磷脂醯絲胺酸所組成的族群 中選出之磷脂質的至少1種， 10 (b)經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且為在 甘油部分形成酯化之脂肪酸係碳數10—22的直鏈狀或分 枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1 種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 15 和脂肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 (d) 上述(a)、（b)及(c)之至少2種的混合物， 且脂肪乳劑中，安定化劑（a)以0.01-1 w/v%，安定 化劑⑻以0.01-1 w/v%，安定化劑⑷以〇·〇5·5 w/v%的濃 度存在。 2〇 2.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，於脂肪乳劑中， (1) 活性成分以〇.〇l-〇_5w/v%的濃度存在， (2) 油性成分以2-20w/v%的濃度存在， (3) 乳化劑以〇_4-10w/v%的濃度存在。 3·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中酸性pH係未達 34 200526269 7，而在4以上。 4. 如申請專利範圍第1項之㈣乳劑，其中安定劑係從， 在甘油部分形成醋化之脂妨酸乃碳數1 〇_22的直鏈爿、 分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，磷脂酿 " 卿甘油、碟月旨 酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出 磷脂質的至少1種。 10 15 20 5. 如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定劑係從， 在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數12_18的直鏈狀或 分枝鍵狀飽和或不飽和脂訪酸之，磷脂醯甘油、碟^ 酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出 磷脂質的至少1種。 6. 如申請專利範圍第！項之月旨肪乳劑，其中安定劑係從二 硬脂醯基磷脂醯甘油、二棕櫚醯基磷脂醯甘油、二肉笪 謹醯基磷賴甘油、二油基_旨醯甘油、二硬脂酿基= 脂酸、二棕橺醯基磷脂酸、二肉菫蔻醯基磷脂酸、二油 基填脂酸、二硬脂醢Μ脂醯肌醇、二棕橺醯基鱗脂酿 肌醇、二«韻基填脂醯肌醇、二油基磷舰肌醇、 二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸、二棕櫊醯基磷脂醯絲胺酸、 二肉笪蔻醯基磷脂醯絲胺酸及二油基磷脂醯絲胺酸所 組成之族群中選出的磷脂質之至少1種。 7·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑為二 硬脂醯基磷脂醯甘油。 8·如申請專利範圍第4項之脂肪乳劑，其中安定化劑係以 G-G3qw/V%的濃度存在於脂肪乳劑中。 35 200526269 9.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係經 以聚烧樓二醇修飾之填脂醯乙醇胺’且在甘油部分形成 酯化之脂肪酸乃碳數10·22的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或 不飽和脂肪酸之構脂質衍生物之至少1種。 5 10.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係經 以平均分子量1000-5000之聚烷撐二醇修飾的磷脂醯乙 醇胺，而在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數14-18的 直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生 物之至少1種。 10 11·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇5000、二硬脂醯基磷 脂醯乙醇胺聚乙二醇3000及二硬脂醯基碟脂醯乙醇胺 聚乙二醇2000所組成的族群中選出之磷脂質衍生物的 至少1種。 15 12·如申請專利範圍第9項之脂肪乳劑，其中安定化劑係以 O.Mw/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 13·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸所 組成之族群中選出的至少1種。 20 14·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 碳數10-20之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸所 組成之族群中選出的至少1種。 15.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 油酸、異肉菫蔻酸、異棕櫚酸、癸酸、月桂酸、肉莖蔻 36 200526269 酸、棕櫚酸、硬脂酸及花生酸所組成之族群中選出的脂 肪酸之至少1種。 16·如申請專利範圍第13項之脂肪乳劑，其中安定化劑係以 0.05-2 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 • 5 Π. —種用以製造第1〜16項之任一項記載的脂肪乳劑之下 . 列安定化劑⑷〜⑷的使用： (a) 從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數1〇_22 的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由麟脂酸 ^ 甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族 10 群中選出之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且為在 甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數10-22的直鏈狀或分 枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少i 種， 15 (c)從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 φ 和脂肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 (d)以上⑷、⑻及⑷之至少2種的混合物。 18· —種安定化劑，係供以溶解或分散狀態含有從太平洋紫 . 杉醇或歐洲紫杉醇所組成之族群中選出的至少1種活性 • 20 成分，並具有酸性pH之安定脂肪乳劑所用之安定化劑， 且為， ⑻從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數10-22 的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯 甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族 37 200526269 群中選出之磷脂質的至少1種， (b)經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且為在 甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數10-22的直鏈狀或分 枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1種’ 5 (c)從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 (d)以上（a)、（b)及⑷之至少2種的混合物。 _ 19· 一種以溶解或分散狀態含有從太平洋紫杉醇或歐洲紫 - 杉醇所組成之族群中選出的至少1種活性成分，並具有 10 酸性PH之安定脂肪乳劑的安定化方法，係於該脂肪乳劑 中進一步添加下列（a)〜(d)的安定化劑，並使安定化劑0) 以0_0M w/v%、安定化劑以〇·〇ι_ι w/v%、安定化劑（c) 以0.05-5 w/v%的濃度存在於所獲得之脂肪乳劑中： (a) 從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數10-22 15 的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯 φ 甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族 群中選出之磷脂質的至少1種， (b) 經以聚烧撐二醇修飾之嶙脂醯乙醇胺，且為在 甘油部分形成酯化之脂肪酸係碳數1〇_22的直鏈狀或分 20 枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1 種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸所組成的族群中選出之至少丨種，或 (d) 以上(a)、（b)及(c)之至少2種的混合物。 38 200526269 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：