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WO2005058914A1 - オキサセフェムの結晶 - Google Patents

オキサセフェムの結晶 Download PDF

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WO2005058914A1
WO2005058914A1 PCT/JP2005/002607 JP2005002607W WO2005058914A1 WO 2005058914 A1 WO2005058914 A1 WO 2005058914A1 JP 2005002607 W JP2005002607 W JP 2005002607W WO 2005058914 A1 WO2005058914 A1 WO 2005058914A1
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WO
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methyl acetate
flomoxef
hydrate
crystal
crystals
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Application number
PCT/JP2005/002607
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masaaki Uenaka
Koichi Noguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D505/24—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by doubly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to the formation of oxacephem useful as an antibacterial agent.
  • a lyophilized preparation containing the Na salt is commercially available as an injection (trade name: Flumarin, Shionogi & Co., Ltd.).
  • the freeze-dried preparation is produced by using flomoxef as a main raw material and blending sodium chloride and a stabilizer (see Patent Document 1).
  • Flomoxef crystals are also known.For example, the corresponding protected carboxylic acid at the 4-position is treated with methylene chloride and alcohol, with a Lewis acid (TiCl or A: i) and then with ethyl acetate.
  • a Lewis acid TiCl or A: i
  • Patent Document 1 These crystal forms are not described in detail. However, according to the additional examination by the present inventors, methylene chloride-containing crystals can be obtained by the method of the literature.
  • Patent Document 1 JP-A-60-45514
  • Patent Document 2 JP-A-59-139385
  • Non-Patent Document 1 The Journal of Antibiotics (Apr. P466-476, 1985)
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above problems, and as a result, have found a novel solvate-containing crystal of flomoxef, and have completed the present invention described below.
  • Equation (4)
  • the novel solvate of flomoxef of the present invention is preferably a crystal, which is advantageous for formulation with improved stability and handleability.
  • hydrate crystals do not contain organic solvents such as methylene chloride, so they may be directly formulated into injections by the powder filling method.
  • Methyl acetate hydrate crystals are more advantageous in terms of safety and environmental aspects than crystals containing methylene chloride, and can produce flomoxef industrially and efficiently. That is, these crystals can be used as a pharmaceutically active ingredient or an intermediate thereof.
  • the hydrate of flomoxef preferably contains one molecule of water per one molecule of flomoxef.
  • the hydrate is preferably crystalline.
  • the d-spacing is, for convenience, the main peak among the X-ray peaks, and the strength of the relative intensity is selected.
  • the force The crystal structure is necessarily limited only by these values. is not. That is, peaks other than these may be included. In general, when a crystal is measured by X-ray analysis, its peak may cause some measurement error depending on the measuring instrument, the measuring conditions, the presence of the attached solvent, and the like. Therefore, some errors should be taken into account in the identification of the crystal structure. All crystals characterized by a pattern are within the scope of the present invention.
  • the above hydrate can be obtained, for example, by adding flomoxef or its methylene chloride hydrate obtained according to the method described in JP-A-59-139385 or The Journal of Antibiotics (Apr. P466-476, 1985) in a small amount of a soluble solvent. After dissolving at room temperature or warming (preferably about 20-40 ° C), pour a larger amount of water than the soluble solvent at room temperature or under ice-cooling, and then add 0 ° C-about room temperature, preferably about 5- It is obtained by stirring or standing at 25 ° C for several hours and one day.
  • the amount of the soluble solvent to be used is preferably 0.1 to 10 mL, preferably 0.5 to 5 mL, more preferably 13 to 13 mL per 1 g of flomoxef.
  • the amount of water used is preferably 1 to 100 mL, preferably 5 to 50 mL, more preferably 10 to 30 mL per lg of Flomoxef.
  • the soluble solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, methoxyethanol, glycerin, and propylene glycol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and diethylene dimethyl ether.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, methoxyethanol, glycerin, and propylene glycol
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and diethylene dimethyl ether.
  • the crystals thus obtained are then separated from the solvent by conventional separation means (eg, filtration, centrifugation, etc.) and subjected to conventional purification means (eg, washing, air drying, drying under reduced pressure). Can be isolated.
  • conventional separation means eg, filtration, centrifugation, etc.
  • purification means eg, washing, air drying, drying under reduced pressure
  • the above hydrate is obtained by heating and dissolving an extraction residue containing Flomoxef or an organic solvate thereof in water, which is also capable of obtaining a reaction liquid obtained by deprotecting the Flomoxef intermediate. For several hours and several days.
  • the methyl acetate solvate of flomoxef preferably contains 0.5 to 1.0, more preferably 0.5, methyl acetate molecules per one molecule of flomoxef.
  • the methyl acetate solvate is preferably crystalline.
  • the methyl acetate hydrate is obtained, for example, as follows. After dissolving Flomoxef or its methylene chloride hydrate in methyl acetate under heating (preferably at about 20-40 ° C), the solvent is distilled off. The residue is heated and dissolved in methyl acetate (preferably about 20-40 ° C), and then stirred at 0 ° C-room temperature for several hours and several days. It is obtained by filtering the precipitated crystals, preferably washing with cold methyl acetate, and air-drying.
  • the amount of methyl acetate used in the first and second times is preferably 0.1 to 20 mL, preferably 0.5 to 15 mL, more preferably 110 to 10 mL, per 1 g of flomoxef.
  • the amount of water used is preferably 1 to 100 mL, preferably 5 to 50 mL, and more preferably 10 to 30 mL, per 1 g of Flomoxef.
  • the methyl acetate hydrate can also be obtained in the same manner as described above, using the extraction residue of the reaction solution obtained by deprotecting the intermediate of flomoxef as a raw material.
  • the above hydrate or methyl acetate solvate can be converted to another solvate or crystal if desired. It can also be formulated alone or, if desired, together with a pH adjuster, stabilizer and the like by freeze-drying method, powder filling method and the like. In particular, hydrates are advantageous for formulation, since they can be preferably formulated by the powder filling method.
  • Non-Patent Document 1 (The Journal of Antibiotics (Apr. P466-476, 1985)) describes an intermediate of mouth moxef (benzhydryl at the 4-position of flomoxef, hydroxy on 3-position tetrazole methylbenzyloxycarbo) (405 mg), methylene chloride (2.5 ml) and tromethane (0.5 ml) were cooled to 30 ° C and contained ethanol (0.11 ml) and SnCl (0.17 ml). Mix the methylene chloride (2 ml) solution and stir for 3 hours and a half.
  • the reaction mixture was poured into a mixture of 1N hydrochloric acid, ethyl acetate and methyl ethyl ketone, and the separated organic layer was mixed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and ethyl acetate and methyl ethyl were added. Extracted with a mixture of ketones. The extract was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and dried under reduced pressure to obtain a foamy reaction extract residue containing methylene chloride hydrate of flomoxef.
  • the reaction extraction residue obtained in Reference Example 1 was dissolved in a soluble solvent at room temperature or with heating under the conditions shown in Table 2 below, and water was added at room temperature or with ice cooling. The mixture was stirred or allowed to stand at 5-25 ° C for several hours a day. All the obtained crystals contained no organic solvent by NMR, and were confirmed to be monohydrate by elemental analysis. Also, the same powder X-ray diffraction pattern as in Example 1 was shown.
  • the reaction extraction residue lOOOOmg obtained in Reference Example 1 was dissolved by heating in 5 mL of methyl acetate, and the solvent was distilled off. The residue was heated and dissolved in 2 mL of methyl acetate, and then stirred at 5 ° C for 1 day. The precipitated crystals were filtered and washed with 2 mL of cold methyl acetate. After air drying, 784 mg (82%) of crystals of 0.5 methyl acetate hydrate were obtained.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrate crystal of flomoxef obtained in Example 1.
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of 0.5-methyl acetate solvate of flomoxef obtained in Example 3.
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of 0.5-methyl acetate solvate of flomoxef obtained in Example 3.

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Description

ォキサセフエムの結晶
技術分野
[0001] 本発明は、抗菌剤として有用なォキサセフエムの結
背景技術
[0002] 式：
Figure imgf000003_0001
で示されるフロモキセフは、ォキサセフエム系抗菌剤として有用である。その Na塩を 含有する凍結乾燥製剤は注射剤として市販されている (販売名：フルマリン，塩野義 製薬株式会社)。該凍結乾燥製剤は、フロモキセフを主原料に用いて、塩化ナトリウ ムおよび安定化剤を配合して製造して!/、る（参照：特許文献 1)。
フロモキセフの結晶も公知であり、例えば、対応する 4位カルボン酸の保護体を塩 化メチレンとァ-ソール中、ルイス酸 (TiClまたは A :i )で処理した後、酢酸ェチル中
4 3
力も結晶化している（参照：特許文献 2,実施例 3)。また別法として 4位カルボン酸お よび 3位末端の水酸基を保護した中間体を、同様にァ-ソール存在下、ルイス酸（ SnCl )で処理した後、塩化メチレンとアセトン中力も結晶化する方法が公知である（非
4
特許文献 1)。これらの結晶形態については、詳細には記載されていない。しかし、本 発明者らによる追試検討によれば、当該文献の方法では、塩化メチレン含有結晶が 得られる。
[0003] 特許文献 1：特開昭 60— 45514号公報
特許文献 2 :特開昭 59— 139385号公報
非特許文献 1 : The Journal of Antibiotics (Apr. P466-476, 1985)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0004] フロモキセフの塩化メチレン含有結晶は、通常の乾燥法では、塩化メチレンを脱気 するのは容易ではない。これまで実生産における製剤化手段としては特許文献 1に 記載のように無菌化も兼ねて凍結乾燥を行 、、塩化メチレンを含有しな 、Na塩を得 ている。しかし、凍結乾燥法は一般に製造コストが高くつき、また設備維持の面でも 負担が大きいのが実情である。よって、より効率的な注射用無菌製剤の工業的製法 として、最近は、できれば凍結乾燥法以外の方法を採用することが望まれている。ま た塩化メチレンを含有しな 、フロモキセフであれば、それ自体を医薬活性成分として 利用できる可能性もある。よってフロモキセフに関して、塩化メチレンを含有せず、製 剤化にさらに有利な新規結晶が求められて 、た。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明らは上記課題に鑑み鋭意検討した結果、フロモキセフの新規な溶媒和物含 有結晶を見出し、以下に示す本発明を完成した。
(1)式：
[化 2]
Figure imgf000004_0001
で示される化合物 (I)の水和物または水和物結晶。
(2) 1水和物である、上記 1記載の水和物または水和物結晶。
(3)粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔 d=8.31, 7.00, 6.11, 5.43, 4.47, 4.35, 4.19, 4.15, 3.95, 3.81, 3.50, 3.32, 2.96 (単位：オングストローム）に主なピークを有す る上記 1または 2記載の水和物結晶。
(4)式:
[化 3]
Figure imgf000004_0002
で示される化合物 (I)の酢酸メチル和物または酢酸メチル和物結晶。
(5) 0.5酢酸メチル和物である、上記 4記載の酢酸メチル和物または酢酸メチル和物 ホ吉晶。
(6)粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔 d= 10.42, 6.32, 4.96, 4.62, 4.56, 4.36, 4.23, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (単位：オングストローム）に主なピークを有する上 記 4または 5記載の酢酸メチル和物結晶。
発明の効果
[0007] 本発明のフロモキセフの新規溶媒和物は、好ましくは結晶であり、安定性、取り扱 い性等がよぐ製剤化にも有利である。特に水和物結晶は、塩化メチレン等の有機溶 媒を含有しな!、ので、そのまま粉末充填法により注射剤として製剤化できる可能性が ある。また酢酸メチル和物結晶は、塩化メチレンを含有する結晶に比べて、安全性や 環境面等の点で有利であり、フロモキセフを工業的に効率よく製造することができる。 すなわちこれらの結晶は、医薬活性成分またはその製造中間体として利用できる。 発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の各溶媒和物およびその結晶について説明する。
( 1)水和物
フロモキセフの水和物は、フロモキセフ 1分子に対して水を好ましくは 1分子含有す る。該水和物は好ましくは結晶である。該結晶は好ましくは、粉末 X線回折パターン において、面間隔 d= 8.31 , 7.00, 6.11 , 5.43, 4.47, 4.35, 4.19, 4.15, 3.95, 3.81 , 3.50, 3.32, 2.96 (単位:オングストローム)等に主ピークを有し、より詳しくは、後記表 1 や図 1に示すパターを示す。（X線回折測定条件:管球 CuK a線、管電圧 40 Kv、 管電流 30 mA、 dsin θ =η λ (ηは整数、 θは回折角））
なお本明細書において、面間隔 d値は、 X線ピークのうち便宜的に主ピークとして、 相対強度の強 、ピークを選択したものである力 結晶構造は必ずしもこれらの値だけ によって限定されるものではない。即ち、これら以外のピークが含まれていてもよい。 また一般に結晶を X線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件 、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。よって、結晶構造の 同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様の X線 ノ ターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
上記水和物は、例えば、特開昭 59— 139385や The Journal of Antibiotics(Apr. P466-476, 1985)記載の方法に準じて得られるフロモキセフまたはその塩化メチレン 和物を、少量の可溶性溶媒に室温又は加温 (好ましくは約 20— 40 °C)にて溶解後、 可溶性溶媒よりも多量の水を室温下または氷冷下で投入した後、 0°C—室温程度、 好ましくは約 5— 25°Cにて数時間一 1日、攪拌又は静置することにより得られる。可溶 性溶媒の使用量は、フロモキセフ lg当り、好ましくは 0.1— 10mL、好ましくは 0.5— 5 mL、より好ましくは 1一 3mLである。水の使用量は、フロモキセフ lg当り、好ましくは 1一 100mL、好ましくは 5— 50mL、より好ましくは 10— 30mLである。
可溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 2—メトキシエタノー ル、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどの アルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジエチレンダルコ一 ルジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトンなどのケトン類、メチルフオルメート、ェチルフオルメート、プロピルフオルメ ート、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピ ォネート、ェチルプロピオネートなどのエステル類、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩 ィ匕炭素、 1, 2—ジクロロェタン、トリクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンなど の有機ハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類、ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン 、キノリン、ピリジン類、トリェチルァミンなどを用いることができる。これらの溶媒は単 独でも、 2種以上を混合して使用してもよい。
このようにして得られる結晶は、次いで、通常の分離手段 (例:濾過、遠心分離等） により溶媒から分離し、通常の精製手段 (例:洗浄、風乾、減圧乾燥)に付すことによ り単離することができる。
また上記水和物は、フロモキセフ中間体を脱保護した反応液力も得られる、フロモ キセフまたはその有機溶媒和物を含有する抽出残查を水に加温溶解させた後、 0— 10°Cにて数時間一数日間攪拌することにより得ることもできる。
(2)酢酸メチル和物 フロモキセフの酢酸メチル和物は、フロモキセフ 1分子に対して好ましくは酢酸メチ ルを 0.5— 1.0分子、より好ましくは 0.5分子含有する。該酢酸メチル和物は好ましく は結晶である。該結晶は好ましくは、粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔 d= 10.42, 6.32, 4.96, 4.62, 4.56, 4.36, 4.23, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (単位：オング ストローム)等に主ピークを有し、より詳しくは、後記表 3または図 2に示すパターを示 す。
上記酢酸メチル和物は、例えば以下のようにして得られる。フロモキセフまたはその 塩化メチレン和物を、酢酸メチルに加温溶解 (好ましくは約 20— 40°C)させた後、溶 媒を留去する。残查を酢酸メチルに加温溶解 (好ましくは約 20— 40°C)後、 0°C—室 温にて数時間一数日、攪拌する。析出結晶を濾過し、好ましくは冷酢酸メチルで洗 浄し、風乾することにより得られる。 1回目および 2回目の酢酸メチルの使用量は共に 、フロモキセフ lg当り、好ましくは 0.1— 20mL、好ましくは 0.5— 15mL、より好ましく は 1一 10mLである。水の使用量は、フロモキセフ lg当り、好ましくは 1一 100mL、好 ましくは 5— 50mL、より好ましくは 10— 30mLである。
また上記酢酸メチル和物は、フロモキセフの中間体を脱保護した反応液の抽出残 查を原料に用いて、上記と同様にして得ることもできる。
上記水和物または酢酸メチル和物は、所望により別の溶媒和物や結晶に変換する ことも可能である。また単独または所望により pH調整剤、安定化剤などと一緒に、凍 結乾燥法、粉末充填法等によって製剤化することもできる。特に水和物は、好ましく は粉末充填法によって製剤化され得るので、製剤化に有利である。
参考例 1
[化 4]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Me=メチル； BH =ベンズヒドリル）
前記非特許文献 1 (The Journal of Antibiotics (Apr. P466- 476, 1985))に記載のフ 口モキセフの中間体（フロモキセフの 4位がベンズヒドリル、 3位テトラゾール上のヒドロ キシカ ¾ メチルベンジルォキシカルボ-ルで保護された化合物）（405mg)、メチレン クロライド（2.5ml)および-トロメタン（0.5ml)の混合物を 30°Cに冷却し、ァ-ソール ( 0.11ml)と SnCl (0.17ml)を含むメチレンクロライド (2ml)溶液をカ卩え、攪拌後、 3時間半
4
かけて 10°Cまで徐々に昇温した。該反応液を 1N塩酸、酢酸ェチルおよびメチルェ チルケトンの混合液中に注いだ後、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と混 合し、水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルとメチルェチルケトンの混合液で抽出し た。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥して、フロ モキセフの塩化メチレン和物を含有する泡状の反応抽出残查を得た。
実施例 1
参考例 1で得られる反応抽出残渣 lOOOmgを水 20mLに加温溶解させた後、 5°Cにて 1日間攪拌した。析出結晶を濾過、冷水 10mLで洗浄した。風乾、減圧乾燥 (条件： 50 Pa, 5— 10時間）し、フロモキセフの 1水和物結晶 803mg (77%)得た。
IR(Nujol) : 3539, 3198, 2924, 2854, 1776, 1711, 1685, 1645, 1534, 1450, 1387, 1267, 1130, 1062, 1039, 997, 861, 665 cm—1
JH NMR(DMSO-d6)； δ 3.36 (3Η, s), 3.59 (1Η, d, J=15.3 Hz), 3.66 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.18 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.23 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.31 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.52 (2H, s), 5.06 (2H, brs), 7.30 (1H, t, J=56.4 Hz), 9.25 (1H, s)
元素分析： C H N O F S -H Oについて
15 18 6 7 2 2 2
理論値： C35.02, H3.92, N16.33, F7.39, S12.46
実測値： C35.05, H3.93, N16.39, F7.22, S12.32
含水率
理論値（1水和物）： 3.50%
カールフィッシャー水分計（KF)測定値： 3.52%
融点： 94°C 粉末 X線回折パターンを表 1、図 1に示す。
[表 1]
2 Θ d値 相対強度
10.64 8.30 13
12.64 7.00 10
14.48 6.11 14
16.30 5.43 12
16.56 5.34 4
19.04 4.66 6
19.86 4.47 24
20.40 4.35 17
21.18 4.19 13
21.38 4.15 23
22.48 3.95 13
23.30 3.81 13
23.88 3.72 5
24.62 3.61 5
25.46 3.50 13
25.64 3.47 8
26.86 3.31 20
27.24 3.27 8
28.36 3.14 5
29.62 3.01 6
30.20 2.96 13
31.24 2.86 7
32.36 2.76 5
33.50 2.67 6
33.66 2.66 7
33.84 2.65 6
35.04 2.56 5
35.78 2.51 5
36.20 2.48 6 実施例 2
参考例 1で得られる反応抽出残渣を、以下の表 2に示す条件で可溶性溶媒に室温 又は加温にて溶解後、水を室温下または氷冷下投入した。 5— 25°Cにて数時間一 1 日攪拌又は静置した。得られた結晶はいずれも、 NMRより有機溶媒は含まず、元素 分析より 1水和物であることが確認された。また実施例 1と同一の粉末 X線回析パター ンを示した。
[表 2]
Figure imgf000010_0001
実施例 3
参考例 1で得られる反応抽出残渣 lOOOmgを酢酸メチル 5mLに加温溶解させた後、 溶媒留去。残渣を酢酸メチル 2mLに加温溶解後、 5°Cにて 1日間攪拌した。析出結晶 を濾過、冷酢酸メチル 2mLで洗浄した。風乾し、 0.5酢酸メチル和物の結晶 784mg (82 %)得た。
IR(Nujol) : 3493, 3249, 3041, 2925, 2853, 1765, 1737, 1711, 1668, 1643, 1543, 1457, 1441, 1420, 1392, 1376, 1248, 1231, 1080, 1062, 1042, 1030, 805, 751 1H NMR(DMSO-d6) ； δ 3.36 (3Η, s), 3.59 (IH, d, J=15.3 Hz), 3.66 (IH, d, J=15.3 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.18 (IH, d, J=13.5 Hz), 4.23 (IH, d, J=13.5 Hz), 4.31 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.51 (2H, s), 5.06 (2H, brs), 7.30 (IH, t, J=56.4 Hz), 9.25 (IH, s) NMRより酢酸メチル 0.5分子分のピーク 1.98 (3H, s), 3.55 (3H, s)が観察される。
元素分析： C H N 0 F S · 1/2 AcOMeについて
15 18 6 7 2 2
理論値： C37.15, H3.97, N15.75, F7.12, S12.02
実測値： C36.96, H3.92, N15.55, F6.98, S11.96
融点： 78°C
粉末 X線回折パターンを表 3、図 2に示す。 [表 3]
2 θ d値 相対強度
8.48 10.42 38
11.34 7.80 6
11.70 7.56 5
14.00 6.32 10
16.94 5.23 7
17.86 4.96 15
19.20 4.62 14
19.46 4.56 23
20.00 4.44 8
20.36 4.36 33
21.00 4.23 17
22.36 3.97 15
22.62 3.93 12
23.48 3.79 12
24.50 3.63 6
25.66 3.47 18
26.78 3.32 7
27.02 3.30 9
27.42 3.25 6
27.82 3.20 9
30.80 2.90 9
31.70 2.82 8
32.04 2.79 10
[0012] 実施例 4
参考例 1で得られる反応抽出残渣 lOOOmgを酢酸メチル 5mLに加温溶解させた後、 溶媒留去。残渣に酢酸メチル 2mLに加温溶解後、 5°Cにて 1日間攪拌した。析出結晶 を濾過、冷酢酸メチル 2mLで洗浄した。風乾し、実施例 3同様、 0.5酢酸メチル和物の 結晶 838mg(78%)得た。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]実施例 1で得られたフロモキセフの 1水和物結晶の粉末 X線回折パターンを示 す。
[図 2]実施例 3で得られたフロモキセフの 0.5酢酸メチル和物結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。

Claims

請求の範囲 [1] 式：
[化 1]
Figure imgf000012_0001
で示される化合物 (I)の水和物または水和物結晶。
[2] 1水和物である、請求項 1記載の水和物または水和物結晶。
[3] 粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔 d=8.31, 7.00, 6.11, 5.43, 4.47, 4.35,
4.19, 4.15, 3.95, 3.81, 3.50, 3.32, 2.96 (単位：オングストローム）に主なピークを有す る請求項 1または 2記載の水和物結晶。
[4] 式：
[化 2]
Figure imgf000012_0002
で示される化合物 (I)の酢酸メチル和物または酢酸メチル和物結晶。
0.5酢酸メチル和物である、請求項 4記載の酢酸メチル和物または酢酸メチル和物結 曰曰 o
粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔 d= 10.42, 6.32, 4.96, 4.62, 4.56, 4.36, 4.23, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (単位：オングストローム）に主なピークを有する請 求項 4または 5記載の酢酸メチル和物結晶。
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