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WO2014189308A1 - 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Publication number
WO2014189308A1
WO2014189308A1 PCT/KR2014/004585 KR2014004585W WO2014189308A1 WO 2014189308 A1 WO2014189308 A1 WO 2014189308A1 KR 2014004585 W KR2014004585 W KR 2014004585W WO 2014189308 A1 WO2014189308 A1 WO 2014189308A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
coating chamber
ceftitorene
crystalline form
amorphous
ceftitorene coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2014/004585
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
예병희
문만식
윤인균
신대희
류병환
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yungjin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yungjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yungjin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yungjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2016515274A priority Critical patent/JP6577938B2/ja
Publication of WO2014189308A1 publication Critical patent/WO2014189308A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystalline form of ceftitorene coating chamber which is easy to convert into an amorphous used as an active ingredient of a drug, and has high purity as a ceftitorene coating chamber, and a method for producing the same.
  • ceftitorene coating chambers are known as pale yellow powdery materials with melting points of 127 to 129 ° C.
  • ceftitorene which is a corresponding drug of the ceftitorene covering chamber, is low in toxicity to mammals but may exhibit a very wide range of antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
  • ceftitorene is known to be a very good therapeutic agent that has been widely used for the therapeutic and prophylactic treatment of bacterial infections caused by various Gram-positive and Gram-negative bacteria.
  • ceftitorene coating chambers are not antimicrobial in themselves but can be administered orally and form esters in mammalian digestive organs. It is known that pivaloyloxymethyl group can be usefully used as a prodrug by being converted to ceftitorene, which is a Daewoong drug exhibiting the antimicrobial activity while falling off.
  • the ceftitorene coating chamber is known to exist in a number of crystalline or amorphous forms, among which the known ceftitorene crystalline form shows excellent thermal stability and excellent storage stability under high humidity conditions compared to the amorphous form Known (e.g., US Stock No. 6,441,162).
  • Such existing crystalline forms can be obtained, for example, by dissolving the amorphous form of the ceftitorene coating chamber in ethyl acetate, etc., adding seed crystals, and forming and filtering the crystalline forms.
  • the crystal form of such a conventional ceftitorene coating chamber has low solubility in water and that oral administration as such is not appropriate.
  • due to poor solubility in water of the crystalline form of the ceftitorene coating chamber when it is orally administered, it is known that the dissolution properties of the drug is poor.
  • the amorphous form of the ceftitorene coating chamber can exhibit relatively good water solubility and dissolution properties.
  • the ceftitorene coating chamber has been manufactured and stored in a crystalline form showing high storage stability and the like, and a drug which has been converted to amorphous in actual API (active pharmaceutical ingredient) has been used.
  • methods for converting such crystalline forms into amorphous components such as amorphous are known from a number of documents, such as WO99 / 034832 or US Pat. No. 6,342,493.
  • this conversion method requires a number of steps and complicated methods such as using a polymer additive, and thus has a disadvantage in that conversion to amorphous is not easy.
  • the existing ceftitorene coating chamber crystalline form is only about 97 to 98 weight 0 /. The purity of the ceftitorene coating chamber component to obtain the amorphous as an API from the drug purity and effects when preparing the drug Problems may occur.
  • the present invention is to provide a novel crystal form of the ceftitorene coating chamber and easy to convert to the amorphous to be used as API, high purity as a ceftitorene coating chamber, and a method for producing the same.
  • the present invention provides a novel crystalline form of the coating chamber alkylene chef Ditto showing a XRD pattern with peaks at 2 ⁇ of 8.500 ° ⁇ 0.2 °, 10.535 ° ⁇ 0.2 ° , and 16.400 ° ⁇ 0.2 °.
  • the present invention also provides a process for the preparation of a novel crystalline form of ceftitorene coating chamber comprising mixing and crystallizing an organic solution comprising ceftitorene coating chamber of formula 1 with toluene:
  • New crystal forms of such chef Ditto alkylene coating chamber is 5.738 ° ⁇ 0.2 °, 8.500 ° ⁇ 0.2 °, 12.12 ⁇ 0.2 °, 13.758 ° ⁇ 0.2 °, 10.535 ° ⁇ 0.2 °, 16.400 ° ⁇ 0.2 °, 19.310 ° ⁇ 0.2 ° , 21.840 ° ⁇ 0.2 ° and 25.263 ° ⁇ 0.2 °
  • An XRD pattern having a peak at 2 ⁇ may be shown, and more specifically, an XRD pattern having a peak at 2 ⁇ may be shown in Table 1 below.
  • the novel crystalline form of the ceftitorene coating chamber can exhibit an XRD pattern as shown in FIG. 2:
  • the crystalline form of the ceftitorene coating chamber exhibits excellent solubility in various organic solvents that can be used for recrystallization compared to the previously known ceftitorene crystalline forms. Accordingly, the crystalline form of the ceftitorene cladding chamber of the embodiment is easy to be amorphous in the cephditorene cladding chamber used as API of the drug through a very simple recrystallization process compared to the crystalline form of the previously known ceftitorene cladding chamber It can be confirmed that it can be converted.
  • water and the like are added in excess to recrystallize, thereby acquiring the amorphous form.
  • the novel crystalline form of the ceftitorene coating chamber of one embodiment may exhibit excellent solubility in various organic solvents such as tetrahydrofuran or chloroform, which is very simple.
  • the general recrystallization process can be easily converted to the amorphous form used as an API.
  • due to the excellent solubility of the new crystalline form only a minimal solvent can be used in the preparation process and the conversion to the amorphous form, so that the purity as a ceftitorene coating chamber can be higher than that of the existing crystalline form, thereby Amorphous as an API can be obtained from the higher purity.
  • the novel crystalline form of the ceftitorene coating chamber is at least 99% by weight, for example, from 99.0 to 100% by weight 0 /. Or 99.0 to 99.9% by weight, based on the ceftitorene coating component. It was confirmed to have It can be seen that the crystal form of the conventional ceftitorene coating chamber is greatly improved compared to showing a purity of about 97 to 98 weight 0 /. Therefore, it is possible to easily obtain a high-purity amorphous form used as an API from such a novel crystalline form, and to secure the excellent efficacy of the antimicrobial drug containing the ceftitorene coated silol.
  • the new crystalline form can exhibit excellent thermal and storage stability compared to amorphous, like conventional ceftitorene crystalline forms, and thus can be properly stored and stored before being converted to API.
  • the crystal form of the ceftitorene coating chamber may have a characteristic that the endothermic peak does not appear substantially in the differential scanning calorimetry (DSC) analysis.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the DSC analysis of the crystal form may show the form as shown in FIG. 3, which does not substantially represent an endothermic peak whose absolute value of the peak integration value is about 10 mJ or more.
  • the previously known amorphous form of ceftitorene coating chamber clearly shows an endothermic peak with an absolute value of about 10 to 11 mJ of peak integration at about 117 ⁇ 1.5 ° C.
  • the crystalline form of the detorene-coated chamber also clearly shows an endothermic peak at an absolute value of about 300 to 320 mJ at about 208 cm 1.5 ° C. Furthermore, referring to FIG. 8, even when the amorphous and crystalline forms of the previously known ceftitorene coating chamber are simply mixed, endothermic peaks are exhibited at about 117 ° C. 1.5 ° C. and about 208 ⁇ 1.5 ° C. In contrast, the crystalline forms of the ceftitorene cladding chambers of one embodiment may have novel crystalline properties that do not substantially exhibit endothermic peaks at about 117 ⁇ 1.5 ° C. and about 208 ⁇ 1.5 ° C.
  • This novel crystalline property is a novel and uniform single crystalline form in which the new crystalline form of the ceftitorene cladding of the above embodiment is distinguished from not only the crystalline and amorphous forms of the ceftdiene cladding known in the art, but also their mixtures.
  • This new and uniform single crystal form can be defined by the XRD pattern of FIG. 2 and the characteristic peaks already described above. That is, referring to the XRD pattern of FIG. 2, the new crystalline form of the ceftitorene coating chamber of one embodiment is not only the existing crystalline and amorphous forms defined by FIGS. 4 and 6, but also the existing crystalline forms defined by FIG. 9. And XRD patterns and characteristic peaks, which were also different from amorphous mixtures. From this, it was confirmed that the new crystal form of the embodiment has a novel and uniform single crystal form completely separated from the existing crystalline forms and amorphous forms, and thus can be seen to exhibit the novel crystal characteristics as described above. have.
  • the crystalline form of one embodiment exhibits novel crystalline properties as a single crystalline form
  • the crystalline form of one embodiment exhibits excellent thermal and storage stability similar to existing crystalline forms, while being superior to various organic solvents. It is predicted that the solubility can be made easier by converting to the amorphous used as the API.
  • the crystal form of the above-described embodiment may be in the form of a solvate of an organic solvent, for example, toluene used in the manufacturing process described below. As such, the crystalline form of one embodiment may be more stabilized and the transition to amorphous may be easier.
  • the crystalline form of the one embodiment is for the ceftitorene coating chamber component when detected by liquid chromatography and ultraviolet absorption using a reversed phase silica gel column
  • 99 parts by weight 0 / may represent a very high purity of 99.0 to 100 0 weight /., Or 99.0 to 99.9 wt. 0/0. Due to the high purity of the crystalline form of such an embodiment, it is possible to easily obtain a high-purity amorphous used as an API, thereby obtaining an antimicrobial drug having excellent drug efficacy.
  • the crystalline form of the embodiment is a conventional recrystallization method, for example, after dissolving the crystalline form in an organic solvent capable of dissolving such a crystalline form, n-nucleic acid, cyclonucleic acid in which such crystalline form is not easily dissolved It can be very easily converted to the amorphous used for API through the method of recrystallization by adding an excess of a nonpolar solvent such as isopropyl ether or n-heptane, water or a mixed solvent thereof, and includes such an amorphous Antimicrobial drugs can be readily provided.
  • a nonpolar solvent such as isopropyl ether or n-heptane
  • water or a mixed solvent thereof includes such an amorphous Antimicrobial drugs can be readily provided.
  • the crystalline form of the embodiment may exhibit excellent solubility in various organic solvents such as tetrahydrofuran, chloroform or methane, and as an organic solvent capable of dissolving the crystalline form, one or more of these various organic solvents Conventional recrystallization methods using a minimum amount of can easily convert the amorphous form to the amorphous form.
  • various organic solvents such as tetrahydrofuran, chloroform or methane
  • the crystal form can be more easily and effectively converted to amorphous form.
  • the antimicrobial drug including the amorphous may be in the form of a conventional pharmaceutical formulation suitable for oral administration, for example, powder, fine granules, granules, tablets or capsule.
  • Such antimicrobial drugs include the ceftitorene coating chamber described above.
  • Pharmaceutically acceptable additives including amorphous as active ingredients for example excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, dissolution aids, preservatives, flavorings, analgesics Or stabilizers.
  • the specific type of the additive and the formulation form of the drug may be in accordance with the conventional formulation of ceftitorene coating chamber amorphous, further description thereof will be omitted.
  • a method for producing a novel crystalline form of the ceftitorene coating chamber described above may include the step of mixing and crystallizing an organic solution comprising ceftitorene coating chamber of the general formula 1 with toluene.
  • the preparation method comprises, for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, Mixing with at least one organic solvent selected from acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol and ethanol; And mixing the mixed organic solution with toluene to crystallize:
  • the organic solution including the ceftitorene coating chamber is mixed with tluene to crystallize, or the ceftitorene coating chamber in solid state is mixed with a predetermined organic solvent to form an organic solution, and then mixed with toluene.
  • a crystal form of one embodiment having novel crystal properties as described above can be produced.
  • the organic solution formed by reacting ceftitorene or its salt (for example, sodium salt or its hydrate) and iodomethyl pivalate in an organic solvent in order to obtain a ceftitorene coating chamber is directly It can be used in combination with toluene to crystallize.
  • the selective extraction step and the above-described crystallization step may be continuously performed with respect to the organic solution of the ceftitorene coating chamber.
  • any crystalline or amorphous band forms a solid ceftitorene coating chamber, and then it is mixed with an organic solvent such as dimethylacetamide or dichloromethane to form an organic solution, It may be combined with crystallization and crystallized to obtain the crystalline form of one embodiment.
  • an organic solvent such as dimethylacetamide or dichloromethane
  • API active ingredient
  • amorphous API which is an API for drug manufacture, and as they have high purity, the antimicrobial drug comprising ceftitorene coatings It can secure excellent efficacy.
  • Figure 1 shows the results of liquid chromatography (HPLC) analysis of the crystalline form of the ceftitorene coating chamber prepared according to Example 1.
  • FIG. 2 shows the XRD pattern of the crystalline form of the ceftitorene coating chamber prepared according to Example 1.
  • FIG. 3 shows a differential calorie scanning (DSC) analysis of the crystalline form of the ceftitorene coating chamber prepared according to Example 1.
  • DSC differential calorie scanning
  • FIG. 4 shows an amorphous XRD pattern of ceftitorene coated yarn prepared according to Comparative Example 1.
  • FIG. 5 shows an amorphous differential calorimetry (DSC) analysis of the ceftitorene coating chamber prepared according to Comparative Example 1.
  • DSC differential calorimetry
  • FIG. 6 shows the XRD pattern of the crystalline form of the ceftitorene coating chamber prepared according to Comparative Example 2.
  • FIG. 7 shows a differential calorie scanning (DSC) analysis of the crystalline form of ceftitorene coated chamber prepared according to Comparative Example 2.
  • DSC differential calorie scanning
  • FIG. 8 shows a differential calorie scanning (DSC) analysis of the crystalline and amorphous mixtures of the ceftitorene coating chambers obtained in Comparative Example 3.
  • DSC differential calorie scanning
  • Fig. 9 shows the XRD patterns of the crystalline and amorphous mixtures of the ceftitorene coating chambers obtained in Comparative Example 3.
  • ceftitorene coated chamber crystal form Precipitated crystals were filtered, washed and dried to obtain 83 g of ceftitorene coated chamber crystal form.
  • ceftitorene coating chamber crystal Melting point and NMR data of the form were as follows. These NMR data confirmed the formation of ceftitorene coated crystalline form, and the toluene peak confirmed that the crystalline form had the form of the toluene solvate:
  • Example 1 the ceftitorene cladding crystal form of Example 1 had a purity of about 99.6 weight 0 / ° as a ceftitorene cladding component:
  • XRD X-ray diffraction spectrum
  • DSC differential calorimetry
  • XRD Model name (manufacturer)-Ultima-lll (Rigaku); Analytical conditions-scan 2.0 / 50.0 / 0.02 / 0.3 (sec), Cu (40kV, 150mA)
  • Example 1 Preparation of New Crystalline Form of Ceftitorene Covering Room
  • Example 2 analysis of liquid chromatography and ultraviolet absorption using a reversed-phase silica gel column in the same manner as in Example 1 showed that the shape of the ceftitorene coating chamber crystal of Example 2 was about 99.6% by weight as the ceftitorene coating chamber component. It was confirmed to have purity.
  • Example 2 As in Example 1, as a result of X-ray diffraction spectrum (XRD) and differential calorimetry (DSC) analysis of the crystal form of the ceftitorene coating chamber prepared according to Example 2, the crystal form of Example 2 was DSC analysis without the specific XRD pattern and endothermic peaks as in Example 1 (see FIGS. 2 and 3) was shown to be a novel crystalline form with different crystalline properties than existing crystalline and amorphous forms.
  • XRD X-ray diffraction spectrum
  • DSC differential calorimetry
  • Example 3 From this Example 3, it was confirmed that due to the solubility of the novel crystalline form of Example 1 in the excellent organic solvent, a simple and conventional recrystallization method can be easily obtained by converting the amorphous form applied to the API from the crystalline form. It became. Comparative Example 1: Manufacture of Amorphous Ceftitorene Coated Yarn
  • the crystal form of the ceftitorene coating chamber prepared according to Comparative Example 2 was analyzed by X-ray diffraction spectrum (XRD) to show its XRD pattern in FIG. 6, which was analyzed by differential calorimetry (DSC) analysis to show its analysis. 7 is shown.
  • XRD X-ray diffraction spectrum
  • DSC differential calorimetry
  • Comparative Example 3 Preparation of Existing Crystalline and Amorphous Mixtures of Ceftitorene Coating Chambers 5 g of the amorphous ceftitorene coating chamber prepared according to Comparative Example 1 and the ceftitorene coating yarn prepared according to Comparative Example 2 5 g of the existing crystalline forms were uniformly mixed to obtain a mixture of 10 g.
  • Example 1 exhibits excellent solubility in various organic solvents compared to the existing crystalline form of Comparative Example 2, and exhibits excellent solubility close to the amorphous of Comparative Example 1.

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Abstract

본 발명은 약물의 활성 성분으로 사용되는 무정형으로의 전환이 용이하고, 세프디토렌 피복실로서의 순도가 높은 세프디토렌 피복실의 신규한 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태는 8.500°±0.2°, 10.535°±0.2° 및 16.400°±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법
【기술분야】
본 발명은 약물의 활성 성분으로 사용되는 무정형으로의 전환이 용이하고， 세프디토렌 피복실로서의 순도가 높은 세프디토렌 피복실의 신규한 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
【배경기술】
하기 일반식 1의 세프디토렌 피복실은 항균활성을 가진 세파로스포린계 항생제에 속하는 경구투여가 가능한 프로드러그 (pro-drug)이며, 통상적으로 그 [(Z)- 2-(2-아미노티아졸 -4-일) -2-메특시이미노아세트아미도ᅵ -3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸 -5- 일)에텐일ᅵ-3-세펨 -4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르로 블리는 화합물이다. [일반식 1]
Figure imgf000003_0001
이러한 세프디토렌 피복실은 융점이 127 ~ 129°C인 담황색의 분말상 물질로 알려져 있다.
참고로, 상기 세프디토렌 피복실의 대응 약물인 세프디토렌은 포유동물에 대해 독성이 낮으나 그램양성 박테리아 및 그램음성 박테리아에 대해 매우 광범위한 항균력을 나타낼 수 있다. 따라서, 세프디토렌은 다양한 그램양성균 및 그램음성균에 기인한 세균성 감염의 치료적 처치 및 예방적 처치에 널리 활용되어 온 매우 우수한 치료제로 알려져 있다.
또, 세프디토렌 피복실은 그 자체로는 항균력이 없지만 경구투여가 가능하고 포유동물의 소화기관 내에서 에스테르를 형성하는 피발로일옥시메틸기가 떨어져 나가면서 상기 항균 활성을 나타내는 대웅 약물인 세프디토렌으로 변환되어 프로드러그로서 유용하게 사용 가능한 것으로 알려져 있다.
한편， 상기 세프디토렌 피복실은 몇 가지 결정형 또는 무정형의 결정 형태로 존재 가능한 것으로 알려져 있으며, 이 중에서도 기존에 알려진 세프디토렌 결정형은 무정형에 비해 우수한 열적 안정성 및 고습도 조건 하에서도 뛰어난 저장 안정성을 나타내는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 미국 톡허 제 6,441,162 호). 이러한 기존의 결정형은, 예를 들어, 세프디토렌 피복실의 무정형을 에틸아세테아트 등에 용해시키고 시드 결정체를 첨가한 후 결정형을 형성 및 여과함으로서 얻을 수 있다.
그런데, 이러한 기존의 세프디토렌 피복실의 결정형은 물에 대한 용해도가 낮고 그 자체로서의 경구 투여는 적절하지 않은 것으로 알려져 있다. 특히, 상기 세프디토렌 피복실의 결정형이 갖는 물에 대한 난용성으로 인해, 이를 경구 투여할 경우, 약물의 용출 특성이 열악하게 나타나는 것으로 알려진 바 있다. 이에 비해, 세프디토렌 피복실의 무정형은 비교적 우수한 수용성 및 용출 특성을 나타낼 수 있다.
따라서, 종래부터 세프디토렌 피복실은 높은 저장 안정성 등을 나타내는 결정형으로 제조되어 저장되었다가, 실제 API (active pharmaceutical ingredient)로는 무정형으로 전환된 약물이 사용되어 왔다. 이를 위해, 상기 결정형을 무정형 등 비결정성 성분으로 전환하는 방법이 WO99/034832 또는 미국 특허 제 6,342,493 호 등의 다수 문헌에 공지되어 있다. 그러나, 이러한 전환 방법은 고분자 첨가제를 사용하는 등의 다수의 단계 및 복잡한 방법올 거칠 필요가 있는 바, 무정형으로의 전환이 쉽지 않은 단점이 있다. 더구나, 기존의 세프디토렌 피복실 결정형은 세프디토렌 피복실 성분으로의 순도가 약 97 내지 98 중량0 /。 정도에 불과하여 이로부터 API로서의 무정형을 얻은 후 약물을 제조할 경우 약물 순도 및 효과 등에 문제가 발생할 수 있다.
이로 인해， API로 사용되는 무정형으로의 전환이 용이하고, 순도가 높은 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태가 계속적으로 요구되고 있다. 【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
이에 본 발명은 API로 사용되는 무정형으로의 전환이 용이하고， 세프디토렌 피복실로서의 순도가 높은 세프디토렌 피복실의 신규한 결정 형태 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
【과제의 해결 수단】
본 발명은 8.500° 土 0.2° , 10.535° 土 0.2° 및 16.400° 士 0.2° 의 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 세프디토렌 피복실의 신규한 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 또한, 하기 일반식 1의 세프디토렌 피복실을 포함하는 유기 용액을 를루엔과 흔합하여 결정화하는 단계를 포함하는 상기 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태의 제조 방법올 제공한다:
[일반식 1]
Figure imgf000005_0001
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법에 대해 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면， 8.500° ±0.2° , 10.535° 士 0.2° 및 16.400° ±0.2° 의 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 세프디토렌 피복실의 결정 형태가 제공된다.
이러한 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태는 5.738° 土 0.2° , 8.500° ±0.2° , 12.12Γ 士 0.2° , 13.758° 土 0.2° , 10.535° ±0.2° , 16.400° ±0.2° , 19.310° ±0.2° , 21.840° 士 0.2° 및 25.263° 土 0.2° 의 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낼 수 있고, 보다 구체적으로, 하기 표 1에 정리된 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낼 수 있다. 일 실시예에서， 상기 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태는 도 2에 도시된 바와 같은 XRD 패턴을 나타낼 수 있다:
[표 1]
Figure imgf000006_0001
본 발명자들의 실험 결과, 이러한 세프디토렌 피복실의 결정 형태는 기존에 알려진 세프디토렌 결정형에 비해 재결정시 사용 가능한 다양한 유기 용매에 대해 우수한 용해도를 나타냄이 확인되었다. 이에 따라, 상기 일 구현예의 세프디토렌 피복실의 결정 형태는, 기존에 알려진 세프디토렌 피복실의 결정형에 비해 매우 간단한 재결정 과정을 통해 약물의 API로 사용되는 세프디토렌 피복실의 무정형으로 용이하게 전환될 수 있음이 확인되었다.
이에 대해 보다 구체적으로 설명하면, 일반적으로 결정형을 무정형으로 전환하기 위해서는, 상기 결정형을 녹일 수 있는 최소한의 유기 용매로 해당 결정형을 용해시킨 후， 이러한 결정형이 잘 용해되지 않는 비극성 용매 (예를 들어, n-핵산, 시클로헥산ᅵ 이소프로필에테르 또는 n-헵탄 등)나 물 등을 과량으로 첨가하여 재결정화함으로서, 상기 무정형을 얻는 과정이 수반된다. 그러나, 기존에 알려진 세프디토렌 피복실의 결정형은 유기 용매에 대한 낮은 용해도를 나타내며, 이를 쉽게 용해시킬 수 있는 유기 용매가 극히 제한적이고, 이를 용해시키기 위해 상대적으로 많은 양의 유기 용매가 필요하게 되는 등의 단점을 갖는다. 바로 이 때문에, 기존의 세프디토렌 피복실의 결정형으로부터, API로 사용되는 무정형으로의 전환 및 재결정화가 어려웠고, 그 결과 이러한 무정형으로의 전환을 위해 별도의 고분자 첨가제를 사용하는 등의 복잡한 과정을 거칠 필요가 있었다.
그러나， 일 구현예의 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태의 경우ᅵ 후술하는 실시예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이 테트라히드로퓨란 또는 클로로포름 등의 다양한 유기 용매에 대해 우수한 용해도를 나타낼 수 있으므로, 매우 간단하고도 일반적인 재결정화 과정만으로도 API로 사용되는 무정형으로의 전환이 용이하게 이루어질 수 있다. 또한, 상기 신규 결정 형태의 우수한 용해도로 인해， 그 제조 과정 및 무정형으로의 전환 과정에서 최소한의 용매만이 사용될 수 있으므로, 기존의 결정형에 비해 세프디토렌 피복실로서의 순도가 보다 높아질 수 있으며, 이로부터 얻어지는 API로서의 무정형 역시 보다 높은 순도를 나타낼 수 있다. 따라서， 세프디토렌 피복실로서의 우수한 약효를 담보할 수 있다. 구체적으로, 상기 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태는 세프디토렌 피복실 성분을 기준으로 99 중량 % 이상, 예를 들어， 99.0 내지 100 중량0 /。， 혹은 99.0 내지 99.9 중량%의 매우 높은 순도를 갖는 것으로 확인되었다. 이는 종래의 세프디토렌 피복실의 결정형이 약 97 내지 98 중량0 /。의 순도를 나타내는 것에 비해 크게 향상된 것으로 확인될 수 있다. 따라서, 이러한 신규 결정 형태로부터 API로 사용되는 무정형을 용이하게 고순도로 얻어, 상기 세프디토렌 피복실올 포함하는 항균성 약물의 우수한 약효를 담보할 수 있다.
부가하여, 상기 신규 결정 형태는 기존의 세프디토렌 결정형과 마찬가지로 무정형 대비 우수한 열적 안정성 및 저장 안정성을 나타낼 수 있으므로, API로 전환되기 전에 적절히 저장 및 보관될 수 있다.
한편, 일 구현예에 따른 세프디토렌 피복실의 결정 형태는 시차 주사 열량 (DSC) 분석도에서 흡열 피크가 실질적으로 나타나지 않는 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 결정 형태의 DSC 분석도는 도 3과 같은 형태를 나타낼 수 있는데, 이는 피크 적분 값의 절대값이 약 10mJ 이상인 흡열 피크를 실질적으로 나타내지 않는다. 이에 비해, 도 5 및 7을 참고하면, 이전에 알려진 세프디토렌 피복실의 무정형은 약 117±1.5°C에서 피크 적분 값의 절대값이 약 10 내지 11mJ인 흡열 피크를 명확히 나타내며， 기존의 세프디토렌 피복실의 결정형 역시 약 208士 1.5°C 에서 피크 적분 값의 절대값이 약 300 내지 320mJ인 흡열 피크를 명확히 나타내고 있다. 더구나, 도 8을 참고하면, 이전에 알려진 세프디토렌 피복실의 무정형 및 결정형을 단순 흔합한 경우에도, 상기 약 117士 1.5°C 및 약 208±1.5°C 에서 흡열 피크를 나타내고 있다. 이와 달리, 일 구현예의 세프디토렌 피복실의 결정 형태는 이들 약 117±1.5°C 및 약 208±1.5°C 에서 실질적으로 흡열 피크가 나타나지 않는 신규한 결정 특성을 가질 수 있다.
이러한 신규한 결정 특성은 상기 일 구현예의 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태가 기존에 알려진 세프디토렌 피복실의 결정형 및 무정형뿐만 아니라 이들의 흔합물과도 구분되는 신규하고도 균일한 단일 결정 형태를 갖기 때문으로 보이며， 이러한 신규하고도 균일한 단일 결정 형태는 도 2의 XRD 패턴 및 이미 상술한 특징적 피크들에 의해 정의될 수 있다. 즉, 상기 도 2의 XRD 패턴을 참고하면, 일 구현예의 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태는 도 4 및 6에 의해 정의되는 기존의 결정형 및 무정형뿐 아니라， 도 9에 의해 정의되는 기존의 결정형 및 무정형의 흔합물과도 상이한 XRD 패턴 및 특징적 피크들을 갖는다는 점이 확인되었다. 이로부터 상기 일 구현예의 신규 결정 형태는 기존의 결정형 및 무정형 등과 완전히 구분되는 신규하고도 균일한 단일 결정 형태를 갖는 것임이 확인되었고, 이에 기인하여 상술한 바와 같은 신규한 결정 특성을 나타내는 것으로 볼 수 있다.
이와 같이, 일 구현예의 신규 결정 형태가 단일 결정 형태로서의 신규한 결정 특성을 나타냄에 따라, 상기 일 구현예의 결정 형태는 기존의 결정형과 유사한 우수한 열적 및 저장 안정성을 나타내면서도, 다양한 유기 용매에 대한 우수한 용해도를 나타내어 API로 사용되는 무정형으로의 전환이 보다 용이하게 이루어질 수 있는 것으로 예측된다. 한편, 상술한 일 구현예의 결정 형태는 후술하는 제조 과정에서 사용된 유기 용매, 예를 들어, 를루엔의 용매화물의 형태로 될 수 있다. 이로서, 일 구현예의 결정 형태가 보다 안정화될 수 있고, 무정형으로의 전환이 보다 용이해 질 수 있다.
또한, 상기 일 구현예의 결정 형태는 역상 실리카겔 컬럼을 사용한 액체 크로마토그래피 및 자외선 흡수로 검출하였을 때， 세프디토렌 피복실 성분에 대해
99 중량0 /。 이상, 예를 들어, 99.0 내지 100 중량0 /。， 혹은 99.0 내지 99.9 중량0 /0의 매우 높은 순도를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구현예의 결정 형태가 갖는 높은 순도로 인해， API로 사용되는 고순도의 무정형을 용이하게 얻어 이로부터 우수한 약효를 나타내는 항균성 약물을 얻을 수 있다.
그리고, 상기 일 구현예의 결정 형태는 통상적인 재결정 방법, 예를 들어, 이러한 결정 형태를 녹일 수 있는 유기 용매로 상기 결정 형태를 용해시킨 후， 이러한 결정 형태가 잘 용해되지 않는 n-핵산, 시클로핵산, 이소프로필에테르 또는 n-헵탄 등의 비극성 용매, 물 또는 이들의 흔합 용매를 과량으로 첨가하여 재결정화하는 방법을 통해, API로 사용되는 무정형으로 매우 용이하게 전환될 수 있으며, 이러한 무정형을 포함하는 항균성 약물을 용이하게 제공할 수 있다. 이때, 상기 일 구현예의 결정 형태는, 테트라히드로퓨란, 클로로포름 또는 메탄을 등의 다양한 유기 용매에 대해 우수한 용해도를 나타낼 수 있으므로， 상기 결정 형태를 녹일 수 있는 유기 용매로서, 이러한 다양한 유기 용매 증 하나 이상을 최소한의 양으로 사용하는 통상적인 재결정 방법을 통해 상기 결정 형태를 용이하게 무정형을 전환시킬 수 있다. 다만, 이러한 무정형 전환시의 유기 용매 사용량을 보다 줄이기 위해, 상기 결정 형태가 보다 우수한 용해도를 나타내는 테트라히드로퓨란을 사용하여 결정 형태를 용해시킨 후， 상기 시클로핵산, 이소프로필에테르 또는 이들의 흔합 용매를 가해 재결정화함으로서, 상기 결정 형태를 더욱 용이하고 효과적으로 무정형으로 전환시킬 수 있다.
또, 이러한 무정형을 포함하는 항균성 약물은 경구 투여에 적합한 통상적인 약제학적 제제ᅳ 예를 들어, 분말제， 세립제, 과립제， 정제 또는 캡술제의 형태를 가질 수 있다. 이러한 항균성 약물에는 상술한 세프디토렌 피복실의 무정형을 활성 성분으로 포함하여, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어, 부형제, 증량제, 결합제, 습윤제, 분해제， 계면활성제, 윤활제, 분산제, 완층제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 향미료, 진통제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 다만, 이러한 첨가제의 구체적인 종류 및 약물의 제제 형태는 통상적인 세프디토렌 피복실 무정형의 제제 구성에 따를 수 있으므로, 이에 관한 추가적인 설명은 생략하기로 한다.
한편, 발명의 다른 구현예에 따르면, 상술한 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태의 제조 방법이 제공된다. 이러한 제조 방법은 하기 일반식 1의 세프디토렌 피복실을 포함하는 유기 용액을 를루엔과 흔합하여 결정화하는 단계를 포함할 수 있다. 선택 가능한 일 실시예의 방법으로서, 상기 제조 방법은, 예를 들어, 임의의 결정형 또는 무정형의 띠는 고체 상태의 일반식 1의 세프디토렌 피복실을 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드， 메탄올 및 에탄올에서 선택된 1종 이상의 유기 용매와 흔합하는 단계; 및 상기 흔합된 유기 용액을 를루엔과 흔합하여 결정화하는 단계를 포함할 수 있다:
[일반식 1]
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이와 같이， 상기 세프디토렌 피복실을 포함하는 유기 용액을 틀루엔과 흔합하여 결정화하거나, 고체 상태의 세프디토렌 피복실을 소정의 유기 용매와 흔합하여 유기 용액을 형성한 후 를루엔과 흔합하여 결정화하는 결정화 방법을 적용하여, 이미 상술한 바와 같은 신규한 결정 특성을 갖는 일 구현예의 결정 형태가 제조될 수 있음이 확인되었다. 이러한 제조 방법에서는, 세프디토렌 피복실을 얻기 위해 세프디토렌 또는 이의 염 (예를 들어， 나트륨염 또는 이의 수화물 등)과， 아이오도메틸피발레이트를 유기 용매 내에서 반웅시켜 형성된 유기 용액을 바로 사용하여 이를 를루엔과 흔합하여 결정화할 수 있다. 이때, 상기 세프디토렌 피복실의 유기 용액에 대해 연속적으로 선택적 추출 단계 및 상술한 결정화 단계를 진행할 수 있다.
선택 가능한 다른 실시예에 따르면, 임의의 결정형 또는 무정형의 띠는 고체 상태의 세프디토렌 피복실을 형성한 후, 이를 상술한 디메틸아세트아마이드 또는 디클로로메탄 등의 유기 용매과 흔합하여 유기 용액을 형성하고, 이를 틀루엔과 흔합하고 결정화하여 일 구현예의 결정 형태를 얻을 수도 있다.
위 를루엔을 사용한 결정화 단계에서는， 선택적으로 미리 제조한 세프디토렌 피복실의 시드 결정을 사용할 수도 있다.
상술한 방법으로 일 구현예에 따른 세프디토렌 피복실의 결정 형태를 포함한 용액을 얻은 후에는, 통상적인 여과, 세척 또는 건조 등을 진행해 일 구현예의 신규 결정 형태를 높은 순도로 얻을 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명에 따르면， 다양한 유기 용매에 대해 우수한 용해도를 나타내어 약물의 활성 성분 (API)으로 사용되는 무정형으로의 전환이 용이하면서도， 세프디토렌 피복실로서의 순도가 높은 세프디토렌 피복실의 신규한 결정 형태 및 이의 제조 방법이 제공된다.
이러한 신규한 결정 형태는 우수한 저장 안정성 및 열 안정성으로 보관되었다가， 약물 제조시 API인 무정형으로 용이하게 전환될 수 있고, 높은 순도를 가짐에 따라, 세프디토렌 피복실을 포함하는 향균성 약물의 우수한 약효를 담보할 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정 형태의 액체크로마토그래피 (HPLC) 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정 형태의 XRD 패턴을 나타낸다. 도 3은 실시예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정 형태의 시차 열량 주사 (DSC) 분석도를 나타낸다.
도 4는 비교예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 무정형의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 비교예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 무정형의 시차 열량 주사 (DSC) 분석도를 나타낸다.
도 6은 비교예 2에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 비교예 2에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정형의 시차 열량 주사 (DSC) 분석도를 나타낸다.
도 8은 비교예 3에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정형 및 무정형의 흔합물의 시차 열량 주사 (DSC) 분석도를 나타낸다.
도 9는 비교예 3에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정형 및 무정형의 흔합물의 XRD 패턴을 나타낸다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예 1： 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태의 제조
세프디토렌 나트륨 2수화물 90g을 디메틸아세트아마이드 900mL에 용해시킨 후 -20 내지 -15°C까지 넁각하였다. 여기에 위에서 아이오도메틸 피발레이트 40g올 5 ~ 10분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 1 ~ 3 시간 교반한 후 에틸아세테이트와 소듐 메타바이설파이트 수용액을 반웅액에 넣고 추출하였다. 탄산수소나트륨 수용액 및 정제수로 세척한 유기층을 를투엔 2,800mL에 투입하였다. 이 용액에 미리 제조한 세프디토렌 피복실의 시드 결정을 소량 투입하고 1 ~ 3시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 세척한 뒤 건조하여 세프디토렌 피복실 결정 형태 83g을 얻었다. 이러한 세프디토렌 피복실 결정 형태의 융점 및 NMR 데이터는 다음과 같았다. 이러한 NMR 데이터를 통해, 세프디토렌 피복실 결정 형태의 생성올 확인하였고, 를투엔 피크를 통해 상기 결정 형태가 를루엔 용매화물의 형태를 가짐을 확인하였다:
융점: 90-100 °C
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) ： 1.05 (s, 9H) ； 2.4(s,3H) ； 3.4-3.6(m,2H) ；
3.85(s,3H)； 5.3(d, 1H)； 5.6-5.8(dd, 2H)； 5.8-5.9(m,1H)； 6.3(d,1H)； 6.7-6.8(m, 2H)； 7.2(s, 2H)； 8.95(s,1H)； 9.6-9.7(d, 1H) , Toluene： 2.3(s)； 7.1-7.3(m)
또, 역상 실리카겔 칼럼을 사용한 액체크로마토그래피 (HPLC) 및 자외선 흡수로 실시예 1에서 얻어진 세프디토렌 피복실 결정 형태를 분석하였다. 액체크로마토그래피의 분석 조건은 다음과 같았으며, 도출된 액체크로마토그래피 (HPLC)의 분석 결과는 도 1에 첨부하였다. 도 1을 참고하면, 실시예 1의 세프디토렌 피복실 결정 형태는 세프디토렌 피복실 성분으로서 약 99.6 중량 0/。의 순도를 가짐이 확인되었다:
* HPLC 분석 조건
모델명 - Agilent 1200
Column - C18, 4.6 x 250 mm, 5^
mobile phase A - pH=6.0 buffer
mobile phase B - acetonitrile： methanol (1:1)
Flow - 0.8 ml/min
파장ᅳ 230 nm
그리고, 상기 실시예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정 형태를 X선 회절 스펙트럼 (XRD)으로 분석하여 이의 XRD 패턴을 도 2에 도시하였고, 이를 시차 열량 주사 (DSC) 분석하여 그 분석도를 도 3에 도시하였다. 이때, XRD 분석 및 DSC 분석은 각각 다음의 조건 하에 수행하였다.
*XRD 및 DSC 분석 조건
XRD ： 모델명 (제조사) - Ultima-lll(Rigaku); 분석조건 - scan 2.0/50.0/0.02/0.3(sec) , Cu (40kV, 150mA)
DSC:: 모델명 (제조사) - DSC823e(MettlerToledo); 분석조건 - 1°C/min 이러한 XRD 및 DSC 분석 결과, 실시예 1의 결정 형태는 특정 XRD 패턴 및 흡열 피크를 갖지 않는 DSC 분석도를 나타내어, 기존의 결정형 및 무정형과는 상이한 결정 특성을 갖는 신규한 결정 형태인 것으로 확인되었다. 실시예 2: 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태의 제조
무정형의 세프디토렌 피복실 (후술하는 비교예 1에서 제조된 것 사용) 10g 을 100ml 의 디클로로메탄에 용해시킨 후 300ml 의 를루엔에 투입하였다. 이 용액에 미리 제조한 세프디토렌 피복실의 시드 결정을 소량 투입하고 1 ~ 3시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 세척한 뒤 건조하여 세프디토렌 피복실 결정 형태 9.7g을 얻었다. 이러한 세프디토렌 피복실 결정 형태의 융점 및 NMR 데이터는 실시예 1과 동일한 것으로 확인되었다.
또， 실시예 1과 동일한 방법으로 역상 실리카겔 칼럼을 사용한 액체크로마토그래피 및 자외선 흡수로 분석한 결과, 이러한 실시예 2의 세프디토렌 피복실 결정 형태는 세프디토렌 피복실 성분으로서 약 99.6 중량%의 순도를 가짐이 확인되었다.
그리고, 실시예 1과 동일하게, 상기 실시예 2에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정 형태를 X선 회절 스펙트럼 (XRD) 및 시차 열량 주사 (DSC) 분석 결과, 실시예 2의 결정 형태는 실시예 1과 같은 특정 XRD 패턴 및 흡열 피크를 갖지 않는 DSC 분석도 (도 2 및 3 참조)를 나타내어, 기존의 결정형 및 무정형과는 상이한 결정 특성을 갖는 신규한 결정 형태인 것으로 확인되었다. 실시예 3: 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태로부터 무정형의 전환 상기 실시예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 10g 을 100 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해한 후， 이소프로필에테르와 시클로핵산 흔합액 (흔합 부피비 - 이소프로필에테르 ： 시클로핵산 = 약 1 ： 6)에 가하여 재결정화하였다. 결정을 여과하고 이소프로필에테르 및 시클로핵산의 흔합액으로 세척 및 진공건조하여 무정형의 세프디토렌 피복실 9.1g을 얻었다. 이러한 실시예 3으로부터， 실시예 1의 신규 결정 형태의 우수한 유기 용매에 대한 용해도로 인해, 간단하고 통상적인 재결정화 방법만으로도 상기 결정 형태로부터 API로 적용되는 무정형을 용이하게 전환하여 얻을 수 있음이 확인되었다. 비교예 1： 세프디토렌 피복실의 무정형의 제조
세프디토렌 나트륨 2수화물 90g을 디메틸아세트아마이드 900mL에 용해시킨 후 -20 내지 -15°C까지 냉각하였다. 여기에 위에서 아이오도메틸 피발레이트 40g을 5 ~ 10분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 1 ~ 3 시간 교반한 후 에틸아세테이트와 소듐 메타바이설파이트 수용액을 반응액에 넣고 추출하였다. 탄산수소나트륨 수용액 및 정제수로 세척한 유기층을 이소프로필에테르와 시클로핵산 흔합액 (흔합 부피비 - 이소프로필에테르 ： 시클로헥산 = 약 1 ： 6)에 가하여 재결정화하였다. 결정을 여과하고 이소프로필에테르 및 시클로핵산의 흔합액으로 세척 및 진공건조하여 무정형의 세프디토렌 피복실 8.0g을 얻었다. 상기 비교예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 무정형을 X선 회절 스펙트럼 (XRD)으로 분석하여 이의 XRD 패턴을 도 4에 도시하였고, 이를 시차 열량 주사 (DSC) 분석하여 그 분석도를 도 5에 도시하였다. 분석 결과, 비교예 1의 무정형은 실시예 1과는 상이한 XRD 패턴 및 흡열 피크를 갖는 DSC 분석도를 나타내어, 실시예 1과는 상이한 결정 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 비교예 2 : 세프디토렌 피복실의 기존 결정형의 제조
세프디토렌 나트륨 2수화물 90g올 디메틸아세트아마이드 900mᄂ에 용해시킨 후 -20 내지 -15°C까지 냉각하였다. 여기에 위에서 아이오도메틸 피발레이트 40g을 5 ~ 10분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 1 ~ 3 시간 교반한 후 에틸아세테이트와 소듐 메타바이설파이트 수용액을 반응액에 넣고 추출하였다. 탄산수소나트륨 수용액 및 정제수로 세척한 유기층을 감압농축하여 결정을 유도하고 여과하였다. 결정을 진공건조하여 기존의 세프디토렌 피복실의 결정형 7g올 얻었다. 상기 비교예 2에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정형을 X선 회절 스펙트럼 (XRD)으로 분석하여 이의 XRD 패턴을 도 6에 도시하였고, 이를 시차 열량 주사 (DSC) 분석하여 그 분석도를 도 7에 도시하였다. 분석 결과, 비교예 2의 기존 결정형은 실시예 1과는 상이한 XRD 패턴 및 흡열 피크를 갖는 DSC 분석도를 나타내어， 실시예 1과는 상이한 결정 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 비교예 3: 세프디토렌 피복실의 기존 결정형 및 무정형의 흔합물 제조 상기 비교예 1에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 무정형 5g과, 상기 비교예 2에 따라 제조된 세프디토렌피복실의 기존 결정형 5g을 균일하게 흔합하여 흔합물 10g 을 얻었다.
상기 비교예 3에 따라 제조된 세프디토렌 피복실의 결정형 및 무정형의 흔합물을 시차 열량 주사 (DSC) 분석하여 그 분석도를 도 8에 도시하였다. 또한， 이러한 흔합물을 X선' 회절 스펙트럼 (XRD)으로 분석하여 이의 XRD 패턴을 도 9에 도시하였다. 분석 결과, 실시예 1의 신규 결정 형태는 비교예 1 및 2의 결정형 및 무정형의 흔합물과도 상이한 XRD 패턴 및 흡열 피크를 갖는 DSC 분석도를 나타내어, 이전에 알려진 기존 결정형 및 무정형과 전혀 다른 결정 특성을 나타내는 단일 결정 형태임이 더욱 명백히 확인되었다. 시험예: 유기 용매에 대한 용해도 평가
실시예 1의 신규 결정 형태와, 비교예 1의 무정형 및 비교예 2의 기존 결정형의 다양한 유기 용매에 대한 용해도를 평가하여 하기 표 2에 정리하여 함께 나타내었다. 이러한 용해도 평가는 실시예 1， 비교예 1 및 비교예 2의 각각에 대해， 상온에서 ig을 완전히 포화 용해시키기 위해 필요한 유기 용매의 부피 ( )를 측정하는 방법으로 평가하였다.
[표 2]
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상기 표 2를 참고하면, 실시예 1의 신규 결정 형태는 다양한 유기 용매에 대해 비교예 2의 기존 결정형에 비해 우수한 용해도를 나타내며, 비교예 1의 무정형에 근접한 우수한 용해도를 나타냄이 확인되었다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
8.500° ±0.2° , 10.535° ±0.2° 및 16.400° ±0.2° 의 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 세프디토렌 피복실의 결정 형태.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 5.738° ±0.2° , 8.500° ±0.2° ， 12.12Γ ±0.2° , 13.758° 土 0.2° , 10.535° 士 0.2° , 16.400° ±0.2° , 19.310° ±0.2° , 21.840° ±0.2° 및 25.263° ±0.2° 의 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 세프디토렌 피복실의 결정 형태.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서, 하기 표 1에 정리된 2Θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 세프디토렌 피복실의 결정 형태:
[표 1]
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【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 시차 주사 열량 (DSC) 분석도에서 117±1.5°C 및 208±1.5°C의 흡열 피크가 나타나지 않는 세프디토렌 피복실의 결정 형태.
【청구항 5】
제 1 항에 있어서, 용매화물인 세프디토렌 피복실의 결정 형태.
【청구항 6】
제 5 항에 있어서， 틀루엔 용매화물인 세프디토렌 피복실의 결정 형태.
【청구항 7】
제 1 항에 있어서, 세프디토렌 피복실 성분에 대해 99 중량 % 이상의 순도를 갖는 세프디토렌 피복실의 결정 형태.
【청구항 8】
하기 일반식 1의 세프디토렌 피복실을 포함하는 유기 용액을 를루엔과 흔합하여 결정화하는 단계를 포함하는 제 1 항의 세프디토렌 피복실 결정 형태의 제조 방법:
[일반식 1】
Figure imgf000019_0001
【청구항 9】
하기 일반식 1의 세프디토렌 피복실을 디클로로메탄， 클로로포름, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란， 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메탄올 및 에탄을에서 선택된 1종 이상의 유기 용매와 흔합하는 단계; 및
상기 흔합된 유기 용액을 를투엔과 흔합하여 결정화하는 단계를 포함하는 세프디토렌 피복실 결정 형태의 제조 방법.
[일반식 1]
Figure imgf000020_0001
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