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WO2004099149A1 - ２－クロロ－５－フルオロ－３－置換ピリジンまたはその塩の製造方法 - Google Patents

２－クロロ－５－フルオロ－３－置換ピリジンまたはその塩の製造方法 Download PDF

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WO2004099149A1
WO2004099149A1 PCT/JP2004/006267 JP2004006267W WO2004099149A1 WO 2004099149 A1 WO2004099149 A1 WO 2004099149A1 JP 2004006267 W JP2004006267 W JP 2004006267W WO 2004099149 A1 WO2004099149 A1 WO 2004099149A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
salt
compound
acid
reaction
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/006267
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Matsumura
Nobuaki Mori
Yasuhiro Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Glass Co Ltd filed Critical Asahi Glass Co Ltd
Priority to JP2005506008A priority Critical patent/JP4765623B2/ja
Priority to AU2004236085A priority patent/AU2004236085B2/en
Priority to EP04730645A priority patent/EP1626045B1/en
Priority to AT04730645T priority patent/ATE480520T1/de
Priority to DE602004029025T priority patent/DE602004029025D1/de
Priority to CA2521695A priority patent/CA2521695C/en
Publication of WO2004099149A1 publication Critical patent/WO2004099149A1/ja
Priority to US11/265,179 priority patent/US7414136B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing 2-chloro-5-fluoro-3-substituted pyridine or a salt thereof such as 2-chloro-5-fluoronicotinic acid or a salt thereof.
  • 2-Chloro-5-fluoro-3-substituted pyridine or a salt thereof is a compound useful as a pharmaceutical intermediate or an agricultural chemical intermediate, as an intermediate for producing various functional materials, and the like.
  • the introduction reaction of the methylthio group in the method (1) is a reaction accompanied by a bad smell.
  • this method is an inefficient production method in which a hydrogen atom is replaced with a methylthio group, and then the methylthio group is replaced with a hydrogen atom again by a reduction reaction.
  • the yield of this reduction reaction is as low as 30%.
  • the method (2) has a disadvantage that the reaction step is long.
  • the method is a method of synthesizing an unstable diazonium salt and then thermally decomposing the diazonium salt at a high temperature, the overall yield is low.
  • Method (3) also has the disadvantage that the reaction process is long.
  • the yield of the oxidation reaction is low, and there is a drawback that it is not practical.
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, and uses starting materials that are industrially easily available, uses a reagent that is easy to handle and easy to handle, and uses short reaction steps and mild reaction conditions.
  • the present invention provides a method for producing a 2-chloro-5-fluoro-3-substituted pyridine or a salt thereof which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals, various functional materials, and the like by using the same in a high yield.
  • the present invention has the following gist.
  • Z 1 in the formula represents a group represented by a C_ ⁇ 2 R 1, -CONR 2 R 3 or a CN,.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or a cycloalkyl group.
  • Z 1 in the formula is, _C0 2 R 1, -CONR 2 R 3 or - a group represented by the CN.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or a cycloalkyl group.
  • ⁇ 4> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the reduction is performed by reacting a protic solvent in the presence of a metal or a metal salt.
  • ⁇ 5> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the reduction is performed by reacting a protic solvent in the presence of zinc.
  • Z 2 in the following formula is a group different from Z 1 and represents a group represented by —C ⁇ 2 R 5 , —CONR 6 R 7 , or —CN.
  • R 5 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or a cycloalkyl group
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, It represents an aralkyl group or a cycloalkyl group.
  • 2 gar COOR 5 group (wherein, R 5 is as defined above.) the process according to, compound give (4) ⁇ 6>.
  • the compound represented by the formula (1) is also referred to as a compound (1).
  • the “alkyl group” may be a straight chain or a straight chain.
  • a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable unless otherwise specified.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • alkenyl group may be straight-chain or branched. Unless otherwise specified, the alkenyl group is preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the alkenyl group include an aryl group, an isopropyl group, and a 3-butenyl group.
  • Aryl group refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group, preferably a phenyl group
  • Alkyl group refers to an alkyl group substituted with an aryl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • the alkyl group in the aralkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, and a phenylethyl group. I can do it.
  • cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having three or more members, and is preferably a 3- to 8-membered cycloalkyl group.
  • examples of the cycloalkyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like.
  • Z 1 represents a group represented by —C ⁇ 2 R 1 , -CONR 2 R 3 , or 1 CN, and from the viewpoint of availability, 1 C0 2 R 1 or 1 One CN is preferred, and —C ⁇ 2 R 1 is particularly preferred from the viewpoint of the yield and the ease of post-treatment after the reaction.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or a cycloalkyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. It is particularly preferred that both R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • Compound (1) which is a starting material in the present invention, is commercially available and can be obtained by an ordinary synthesis method. For example, it can be produced by the method described in European Patent No. 333020 and US Patent No. 5204478. Compound (1) may be used as it is, without any purification, with a purity that is generally available.
  • the salt of the compound (1) is also commercially available or can be obtained by a usual synthesis method. The salt may be used in a normally available purity without purification. Specific examples of the compound (1) include the following compounds.
  • 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid 2,6-dichloro-5-fluoromethyl nicotinate, 2,6-dichloro-5-ethylfluoronicotinate, 2,6-dichloro-5-isopropyl nicotinate, 2, 6-dichloro-5-fluoronicotinic acid butyl, 2,6-dichloro-5-fluoronicotinotinitrile, 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid amide, 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid dimethylamide, 2,6 —Dichloro-5-fluoronicotinic acid getylamide, 2,6-dichloro-5-fluoro-3-cyanopyridine.
  • 2,6-dichloromethane is easy to obtain and handle.
  • Rho-5-fluoronicotinic acid is preferred.
  • Examples of the salt of the compound (1) include hydrochloride, nitrate, sulfate, acetate, formate, trifluoroacetate, and phosphate of the above compound.
  • the chlorine atom at the 6-position of compound (1) or a salt thereof is selectively reduced.
  • general conditions for the reduction reaction can be adopted.
  • a reduction method of a carbon-octane bond described in “New Experimental Chemistry Course 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds (I) (Maruzen)” can be adopted.
  • the reduction reaction of the present invention can be carried out under the conditions of general reduction reaction, but only the 6-position of the 2,6-position chlorine atoms is selectively reduced.
  • Method 1 5% PdZ calcium carbonate (poisoned with lead; so-called Lindlar catalyst), Pd-barium sulfate, Pd-C or Raney nickel etc. How to decompose.
  • the amount of the metal reduction catalyst is preferably from 0.1 to 100% by mass, particularly preferably from 1 to 30% by mass, based on the compound (1) or a salt thereof.
  • the amount of hydrogen is preferably at least 1 mole, more preferably from 1 to 100 moles, particularly preferably from 1 to 10 moles, per mole of Compound (1).
  • Metal 2 Alkali metals such as sodium and lithium; metals such as magnesium, aluminum, tin, copper, zinc, iron, or nickel or alloys thereof; lithium iodide or tin (II) chloride A method in which reduction is performed by reacting a protic solvent in the presence of a metal salt.
  • the metal in the form of a powder.
  • the metal tin, copper, zinc, iron and the like are preferable, and zinc is particularly preferable.
  • the amount of the metal or the metal salt is preferably from 1 to 1000% by mass, particularly preferably from 0.2 to 300% by mass, based on the compound (1) or a salt thereof.
  • the amount of the protic solvent is preferably an amount capable of dissolving, dispersing, or suspending the compound (1) or a salt thereof, and is 0.5 to 100 times the mass of the compound (1) or a salt thereof. Is preferred, especially 1 to 10 times the mass Is particularly preferred.
  • the protic solvent in the method 2 refers to a compound that becomes a hydrogen source in the reduction reaction and a compound that can also be a solvent in the reaction of the present invention.
  • the protic solvent various solvents that can be used for the reduction reaction can be used.
  • an alkaline aqueous solution an alcohol-based solvent, an ester Solvents, hydrocarbon solvents, ether solvents, and mixed solvents thereof can be used.
  • the solvent include acids (A) such as acetic acid, formic acid, propionic acid, and hydrochloric acid; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, and t-butanol; aqueous sodium hydroxide, Or an alkaline aqueous solution such as an aqueous potassium hydroxide solution.
  • acids (A) such as acetic acid, formic acid, propionic acid, and hydrochloric acid
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, and t-butanol
  • aqueous sodium hydroxide or an alkaline aqueous solution such as an aqueous potassium hydroxide solution.
  • an acid selected from acetic acid, formic acid, and hydrochloric acid, or an aqueous solution of the acid; an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, or t-butanol; an alcoholic solvent A mixed solvent obtained by adding an acid (A) such as acetic acid, formic acid, propionic acid, or hydrochloric acid to the solvent is preferable, and methanol or a mixed solvent of methanol and acetic acid is particularly preferable.
  • a mixed solvent in which two or more solvents are mixed is used as the protic solvent, they may be mixed in advance, and each solvent is separately added to the reaction system and mixed in the reaction system to form a mixed solvent. Is also good.
  • the mixed solvent is a mixed solvent of an alcohol-based solvent and an acid (A)
  • the amount of the protic solvent is preferably from 0.5 to 50 times, more preferably from 2 to 10 times, the mass of the compound (1) or a salt thereof.
  • the amount of the acid (A) is preferably 0.1 to 10 times the mol of the compound (1) or a salt thereof, A molar ratio of 0.5 to 2 is particularly preferred, and a molar ratio of 1.0 to 1.3 is particularly preferred.
  • Method 2 is preferably performed by any of the following operation methods.
  • Method 2-1 A method of dissolving, dispersing, or suspending compound (1) or a salt thereof in a protic solvent, and then reacting by adding a metal or a metal salt.
  • the metal or metal salt may be added once at the beginning of the reaction or may be added in a plurality of times. May be added.
  • Method 2-2 A method of dissolving, dispersing, or suspending a metal or metal salt in a protic solvent, and then reacting the compound (1) or a salt thereof dropwise.
  • compound (1) or a salt thereof is preferably added dropwise as a solution or suspension diluted with a protonic solvent, since the heat of reaction can be suppressed.
  • Method 2 is preferably performed according to (method 2-2) because of good operability and easy control of the reaction.
  • Method 3 A method of reacting with a hydride reactant such as a metal hydride such as trialkyltin hydride and trialkylsilane, and a metal hydride complex such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride.
  • a hydride reactant such as a metal hydride such as trialkyltin hydride and trialkylsilane
  • a metal hydride complex such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride.
  • the amount of the hydride reactant in the method 3 is preferably 0.6 to 10 moles, more preferably 0.8 to 5 moles per mole of the compound (1) or a salt thereof.
  • the reduction method of the present invention is preferably according to method 2.
  • the chlorine atom at the 6-position of the compound (1) or a salt thereof is selectively reduced to produce the compound (2) or a salt thereof.
  • the following compound (3) in which both chlorine atoms at the 2- and 6-positions are reduced may be produced as a by-product (however, in the formulas (2) and (3) Z 1 of the same group corresponding to Z 1 in formula (1).).
  • the reduction reaction is performed by Method 2
  • the by-product of compound (3) can be suppressed.
  • the method 2 when a metal is used is particularly preferable.
  • the reaction temperature of the reduction reaction of the compound (1) or a salt thereof is preferably from 120 to 100 ° C, particularly preferably from 15 to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited.
  • the end time of the reaction may be changed as appropriate while analyzing the progress of the reaction using high performance liquid chromatography (hereinafter, referred to as HPLC) or the like, preferably from 0.5 to 72 hours. Particularly, it is preferably about 1 to 25 hours.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the reaction crude product obtained as a result of the reduction reaction may be subjected to a purification treatment as necessary. Purification methods include filtration, solvent concentration, extraction, washing, high performance liquid chromatography, recrystallization, and distillation.
  • Z 2 is Z 1 different from group one C_ ⁇ 2 R 5, -CONR 6 R 7 , or - a group represented by CN.
  • Z 2 is preferably 1 CO 2 R 5 in view of the usefulness of the compound (4) or a salt thereof.
  • R 5 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or a cycloalkyl group
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, or an alkyl group. Represents an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • R 6 and R 7 are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably, both R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • the following compound (4a) or a salt thereof, wherein Z 2 of compound (4) is —COOR 5 group is the following compound (2a- 1 ) wherein Z 1 of compound (2) is —COOH group: Or a salt thereof, or an esterification reaction of the following compound (2a_2) wherein Z 1 is —COOR 1Q group (R 1Q represents an alkyl group) or a salt thereof.
  • the esterification reaction of 1) or a salt thereof can be carried out by the following (Method 41) or (Method 412), and (Method 411) is preferable because of its good reactivity.
  • Method 4-2 A method of subjecting the compound (2a-1) or a salt thereof to an esterification reaction with a compound represented by the formula R 5 OH (where R 5 has the same meaning as described above). .
  • thionyl chloride or oxalyl chloride is preferable, and thionyl chloride is particularly preferable.
  • the amount of the chlorinating agent is preferably 1- to 10-fold the molar amount of the compound (2a_1) or a salt thereof, and particularly preferably 1- to 2-fold the molar amount because of easy post-treatment.
  • the chlorination reaction may be performed in the presence or absence of a solvent, and is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent can be appropriately selected from solvents inert to the chlorination reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and HFC-225. . Among these solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as xylene and toluene are preferred.
  • N, N-dimethylformamide in order to make the chlorination reaction proceed smoothly.
  • the amount of N, N-dimethylformamide is the same as compound (2a— 1) It is preferably 0.001 to 1 mole, more preferably 0.001 to 0.5 mole, per 1 mole of the salt or the salt thereof.
  • the temperature of the chlorination reaction is preferably +20 to 10100C, and particularly preferably +50 to 1090.
  • the time of the chlorination reaction is appropriately changed depending on the progress of the reaction, and 1 to 24 hours is preferable, and 5 to 15 hours is particularly preferable in industrial production.
  • the amount of the compound is preferably 1 to 100 times, more preferably 1 to 20 times, and particularly preferably 1 to 10 times the mol of the compound (5) or a salt thereof.
  • the esterification reaction may be performed in the presence or absence of a solvent, and is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent may be appropriately selected from solvents inert to the esterification reaction.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as 225 and methylene chloride
  • ether solvents such as diisopropyl ether and tert-butyl ⁇ / methyl ether
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene are preferable.
  • the temperature of the esterification reaction is preferably +50 to + 120 ° C, particularly preferably +70 to + 90 ° C.
  • the compound (5) or a salt thereof isolated from the crude reaction solution of the chlorination reaction may be used, or the crude reaction solution may be used as it is.
  • the chlorination reaction The reaction may be performed using the same reactor as that used for the above. Examples of the latter method include, for example, dissolving or suspending compound (2a-l) or a salt thereof in a solvent, adding a chlorinating agent, and then heating the compound (5) or There is a method in which the salt is obtained, and then the compound represented by the formula R 5 ⁇ H is dropped.
  • the reaction time of the esterification reaction may be appropriately changed depending on the progress of the reaction. In industrial production, the reaction time is preferably 3 to 20 hours, and particularly preferably 4 to 15 hours.
  • the esterification reaction in Method 4-2 is the same as the esterification reaction in Method 4-1.
  • the acid catalyst a Lewis acid or a protonic acid is preferable, and from the viewpoint of economic efficiency, a propionic acid is preferable.
  • the protic acid include concentrated sulfuric acid, hydrochloric acid, paratoluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and concentrated sulfuric acid is preferred.
  • the amount of the acid catalyst is preferably 0.001 to 1 mole, more preferably 0.01 to 0.6 mole, based on Compound (5) or a salt thereof.
  • the time of the esterification reaction is appropriately changed depending on the progress of the reaction, and is preferably 1 to 24 hours, particularly preferably 5 to 15 hours in industrial production.
  • the transesterification reaction of the compound (2a-2) or a salt thereof is carried out by reacting the compound (2a-2) or a salt thereof with a compound represented by the formula R 5 ⁇ H (where R 5 has the same meaning as described above)
  • the reaction can be carried out in the same manner as the esterification reaction described in Method 4-2.
  • the reaction time of the transesterification reaction is appropriately changed depending on the progress of the reaction. In industrial production, 1 to 24 hours is preferable, and 5 to 15 hours is particularly preferable.
  • the product when compound (1) is used as a raw material, the product may be compound (2) or a salt of compound (2).
  • the product may be the compound (2) or the salt of the compound (2). Further, depending on the reaction conditions of the reduction reaction, when the product is obtained only as the compound (2), when the product is obtained only as the salt of the compound (2), or
  • the substitution reaction of the present invention When the compound (2) is used as a raw material, the product may be the compound (4) or a salt of the compound (4). When a salt of compound (2) is used, the product may be compound (4) or a salt of compound (4). Further, depending on the reaction conditions of the substitution reaction, when the product is obtained only as the compound (4), when the product is obtained only as the salt of the compound (4), Or it may be obtained as a mixture of compound (4) and a salt of compound (4).
  • the compounds (1) to (4) and their corresponding salts are equivalent compounds having similar reactivity in each reaction in the production method of the present invention.
  • the product in the production method of the present invention is a compound that does not form a salt (hereinafter, also referred to as a free form), or a salt, or a mixture thereof, they are treated by a conventional method.
  • the compound (2) and the compound (4) are each reacted by reacting an acid (hereinafter, the acid is referred to as an acid (B)).
  • a method of converting the compound into a salt of the compound (2) and a salt of the compound (4) hereinafter also referred to as an acid treatment step).
  • Examples of the acid (B) include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and citric acid, with hydrochloric acid being preferred.
  • the amount of the acid (B) is preferably 1 to 10 moles, more preferably 1 to 2 moles, relative to the compound (2).
  • the step of reacting the compound (2) with the acid (B) is preferably performed in the presence of a solvent, since the control of heat generation and the ease of stirring are easy.
  • the solvent is a solvent that does not participate in the reaction, and is preferably water or a water-soluble organic solvent.
  • the water-soluble organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; even if one kind is used, two or more kinds may be used. It may be used as a solvent.
  • water, an alcohol-based solvent, or a mixed solvent of water and an alcohol-based solvent is preferred, and water, methanol, or a mixed solvent of water and methanol is particularly preferred.
  • the acid treatment step is preferably performed by dropping the acid (B) into a solution of the compound (2) in a solvent. If the compound (2) is precipitated when the acid (B) is added dropwise, stirring may be difficult or the purity of the target compound (2) may be reduced.
  • the compound (2) used in the acid treatment step may be the compound (2) isolated from the crude reaction solution of the reduction reaction or the compound (2) as it is contained in the crude reaction solution.
  • the latter is preferred because the operation can be simplified.
  • the protic solvent used in the reduction step and the solvent used in the acid treatment step are different, It is preferable to add the acid dropwise after performing the solvent replacement operation on the crude solution or after concentrating the crude reaction solution so as not to dryness and adding the solvent in the acid treatment step.
  • the reaction crude solution may be concentrated to an extent not to dryness, and then the acid (B) may be added dropwise.
  • the acid (B) may be added dropwise to the crude solution.
  • the temperature at which the acid (B) is dropped is preferably +30 to +100, and particularly preferably +40 to 1080 ° C.
  • the salt of compound (2) obtained by the acid treatment step is preferably purified as necessary.
  • the purification method can be appropriately selected from methods such as distillation, sublimation, and crystallization depending on the physical properties of the salt of compound (2).
  • the compound (2a-1) is mixed with water and methanol at a temperature of about +50 to about 60 ° C. The solution is dissolved while heating, and hydrochloric acid is dropped into the solution. Next, when the content is cooled to +25 to +35 :, a salt of the compound (2a-1) precipitates. Further, the temperature is maintained at the same temperature for 1 to 24 hours to sufficiently precipitate the salt. Then, the precipitate is separated from the mother liquor by a method such as filtration or centrifugal separation, washed, and then dried to isolate a salt of the compound (2a-1).
  • a method for producing a salt of the compound (2a_l) from the compound (2a-l the compound (2a-1) is mixed with water and methanol at a temperature of about +50 to about 60 ° C. The solution is dissolved while heating, and hydrochloric acid is dropped into the solution. Next, when the content is cooled to +25 to +35 :, a salt of the compound (2a-1) precipitates. Further, the
  • the step of reacting compound (4) with acid (B) can be performed in the same manner as the step of reacting compound (2) with acid (B).
  • the method of converting compound (2a-l) into a salt of compound (2a-1) can also be employed as a method of converting compound (4) into a salt of compound (4).
  • a method for converting a compound salt to a free form a method of converting a compound (2) and a compound (4) into a compound (2) and a compound (4) by reacting a salt with a basic compound, respectively.
  • the basic compound include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; inorganic bases such as sodium carbonate and alkali metal carbonates such as carbonated lime; and triethylamine. And organic bases such as pyridine.
  • Inorganic bases are preferred from the viewpoint of easy handling and economical viewpoint, and particularly preferred are alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime. These inorganic bases are Preferred for use as a force.
  • the compound (2) or a salt thereof, and the compound (4) or a salt thereof obtained by the production method of the present invention are useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and as intermediates for production of various functional materials.
  • a preferred embodiment of the present invention includes a method for producing the following compound (4a-1). That is, the compound (la-1) is reduced by the action of a protic solvent in the presence of zinc to obtain a compound (2a-1), and then the compound (2a-1) and hydrochloric acid To give a salt of the compound (2a-l), then react the salt of the compound (2-1) with thionyl chloride, and then react with ethanol to give the compound (4a-1) ).
  • % in the results of analysis by HP LC indicates the area% of each peak in the chromatogram.
  • an HP LC detector an ultraviolet absorption photometer was used.
  • the detection wavelength was 254 nm in Examples 1 to 4 and Reference Example.
  • the wavelength was set to 276 nm, and the analysis value was corrected based on the difference in extinction coefficient depending on the compound.
  • the concentrated filtrate was analyzed by HP LC, and as a result, it was found to be a mixture containing 26% of the title compound, 57% of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid, and 17% of 5-fluoronicotinic acid, respectively.
  • Ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate (20 g) was placed in a 50-OmL four-necked flask, and dissolved by adding acetic acid (19 OmL) and water (1 OmL). Under water cooling, zinc powder (4 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. Next, zinc powder (4 g) was added, and the mixture was stirred for 0.5 hour. Then, zinc powder (4 g) was further added, and the mixture was stirred for 0.5 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 5% aqueous sodium bicarbonate (10 OmL) and ethyl acetate (10 OmL) were added to carry out liquid separation.
  • Example 5 Example of synthesis of 2-ethyl-5-fluoronicotinate (Part 2) [Example 5-1] Example of synthesis of salt of 2-chloro-5-fluoronicotinic acid
  • Example 5-2 Example of esterification reaction of salt of 2-chloro-5-fluoronicotinic acid Salt of 2-chloro-5-fluoronicotinic acid obtained in Example 5-1 in a 5 L four-necked flask (1000 g) And add toluene (300 OmL), thionyl chloride (617 g) and N, N-dimethylformamide (0.95 g) to dissolve, and immerse the flask in an oil bath set at 80 ° C and heat. did. Six hours later, it was confirmed by HPLC analysis that 2-chloro-5-fluoronicotinic acid content was 5% or less, and ethanol (2173 g) was added.
  • reaction and reaction were performed in the same manner as in Example 5-1 except that the internal temperature during the dropwise addition of 6mo 1ZL hydrochloric acid was 60 ° C or higher, and after the completion of the dropping, the internal temperature was further increased to 80 ° C and stirring was continued for 30 minutes at that temperature. Post-treatment was carried out to obtain a salt of 2-dichloro-5-fluoronicotinic acid (1000 g).
  • the present invention relates to a method for selectively producing 2-chloro-5-fluoro-3-substituted pyridine or a salt thereof from a readily available 2,6-dichloro-5-fluoro-3-substituted pyridine or a salt thereof by a single-step reduction reaction.
  • the reduction reaction can be carried out without using special reagents and without adopting special reaction conditions, and is a method with a high yield, which is a very advantageous method in industrial practice.
  • the 2-chloro-5-fluoro-3-substituted-pyridine or its salt obtained by the above-mentioned reduction reaction may be subjected to conversion of the substituent by utilizing the reactivity of the 3-position substituent. Can be done. Therefore, the present invention can be an efficient method for producing various 2-chloro-5-fluoro-3-substituted monopyridines or salts thereof.

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Description

明細書
2—クロロー 5—フルオロー 3—置換ピリジンまたはその塩の製造方法 ぐ技術分野 >
本発明は、 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸またはその塩等の 2—クロ口 一 5—フルオロー 3—置換ピリジンまたはその塩の新規な製造方法に関する。 2 —クロロー 5 _フルオロー 3—置換ピリジンまたはその塩は、 医薬の中間体また は農薬の中間体として、 また各種の機能材料の製造中間体等として有用な化合物 である。 ぐ背景技術 >
2—クロロー 5—フルオロー 3—置換ピリジンまたはその塩の製造方法に関し ては、 これまでに以下の方法が提案されている。
( 1 ) 2 , 6—ジクロロ一 5—フルォロニコチン酸を出発原料として、 これを 2 , 6ージクロロー 5—フルォロニコチン酸ェチルエステルに変換し、 つぎにナ トリウムチオメトキシドと反応させて 2—クロ口— 5—フルオロー 6—メチルチ ォニコチン酸ェチルとし、 さらにラネーニッケル触媒下に 6位のメチルチオ基を 還元して 2—クロ口— 5—フルオローニコチン酸ェチルを得る方法 （米国特許第 5 2 5 0 5 4 8号公報 （実施例 1 8 0 A〜C) 参照。 ） 。
( 2 ) 2—ヒドロキシニコチン酸を出発原料として、 5位をニトロ化し、 つぎ に 2位を塩素化し、 つぎに塩酸中で塩化スズ （Π) を用いて 5位のニトロ基を還 元して 5—アミノー 2—クロ口ニコチン酸塩酸塩とし、 つぎにテトラフルォロホ ゥ酸および亜硝酸ナトリゥムを用いてジァゾ化することによって、 5位をジァゾ 二ゥムテトラフルォロポレートとし、 さらに 1 , 2—ジクロロベンゼン中で熱分 解して 2—クロ口— 5—フルォロニコチン酸を製造する方法 （欧州特許第 6 3 4 4 1 3 A 1号公報 （1 2〜1 3頁） 参照。 ） 。
( 3 ) 2—クロ口一 3—メチル—5—ニトロピリジンを出発原料として、 ニト 口基を還元し、 つぎに H P F 6 中でジァゾ化することによって 5位をジァゾニゥ ムへキサフルォロホスフェートに変換し、 つぎに熱分解によって 2—クロ口— 5 一フルオロー 3—メチルピリジンとし、 さらに過マンガン酸カリウムによって酸 化して 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸を製造する方法 （F r ank L. S e t 1 i f f, Ga ry O. Rank i n、 「J. Chemi c a l a n d Eng i ne e r i ng Da t a」 、 （米国） 、 1972、 17巻、 4 号、 515頁参照。 ） 。
しかし、 上記の方法には、 つぎの欠点がある。
(1) の方法におけるメチルチオ基の導入反応は、 悪臭を伴う反応である。 ま た該方法においては、 水素原子をメチルチオ基に置換した後に、 還元反応で該メ チルチオ基を再び水素原子に置換するため非効率的な製法である。 また、 この還 元反応の収率も 30%と低い欠点がある。 （2) の方法は反応工程が長い欠点が ある。 また、 不安定なジァゾ二ゥム塩を合成した後に、 該ジァゾニゥム塩を高温 で熱分解する方法であるために総合収率が低い欠点がある。 （3) の方法も反応 工程が長い欠点がある。 また酸化反応の収率も低く、 実用性に乏しい欠点がある
ぐ発明の開示 >
本発明は、 上記問題を解決するためになされたものであり、 工業的に入手容易 な出発原料から、 反応操作が簡便で、 取扱いが容易な試薬を用い、 短い工程でか つ温和な反応条件を用いて、 医薬、 農薬、 各種機能材料の製造中間体等として有 用な 2—クロ口— 5—フルオロー 3—置換ピリジンまたはその塩を高収率で製造 する方法を提供する。
すなわち、 本発明は以下の要旨を有することを特徴とする。
<1〉下式 （1) で表される化合物またはその塩の 6位の塩素原子を選択的に還 元することを特徴とする下式 （2) で表される化合物またはその塩の製造方法。 ただし、 下式中の Z1は、 一 C〇2 R1 、 -CONR2 R3 、 または一 CNで 表される基を示す。 ここで、 R1 、 R2 および R3 は、 それぞれ独立に水素原子 、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアル キル基を示す。 F、 z、
cr 、N< 、ci 、]>rヽ ci
(1) (2)
<2>下式 （1) で表される化合物の 6位の塩素原子を選択的に還元することを 特徴とする下式 （2) で表される化合物の製造方法。
ただし、 下式中の Z1は、 _C02 R1 、 -CONR2 R3 、 または— CNで 表される基を示す。 ここで、 R1 、 R2 および R3 は、 それぞれ独立に水素原子 、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアル キル基を示す。
Figure imgf000005_0001
(1) (2)
<3>Z1が _C02 R1 (ただし、 R1 は前記と同じ意味を示す。 ） で表わさ れる基であるぐ 1 >またはぐ 2 >に記載の製造方法。
<4>還元を、 金属または金属塩の存在下にプロトン性溶媒を作用させることに よって行う < 1 >〜< 3 >のいずれかに記載の製造方法。
<5>還元を、 亜鉛の存在下にプロトン性溶媒を作用させることによって行うぐ 1 >〜<4>のいずれかに記載の製造方法。
<6><1>〜<5>のいずれかに記載の製造方法によって得た式 （2) で表さ れる化合物またはその塩の置換反応を行うことにより、 3位の Z 1基を Z 2基に 置換して下式 （4) で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする下式 (4) で表される化合物またはその塩の製造方法。
ただし、 下式中の Z2は Z1とは異なる基であり、 — C〇2 R5 、 -CONR 6 R7 、 または— CNで表される基を示す。 ここで、 R 5はアルキル基、 ァルケ ニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアルキル基を示し、 R6 お よび R7 は、 それぞれ独立に水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基 、 アルアルキル基、 またはシクロアルキル基を示す。
Figure imgf000006_0001
(4)
くァ〉 1基が一 COOHまたは一 COOR10 (ただし、 R1Qはアルキル基を示 す。 ） で表される基である式 （2) で表される化合物またはその塩において、 Z 1が— C〇〇H基である場合にはエステル化反応により、 Z 1がー C〇〇 R 10基 (ただし、 R1Qは前記と同じ意味を示す。 ) である場合にはエステル交換反応 により、 Z2がー COOR5基 （ただし、 R 5は前記と同じ意味を示す。 ） である 化合物 （4) を得る < 6 >に記載の製造方法。 ぐ発明を実施するための最良の形態 >
本明細書においては、 式 （1) で表される化合物を化合物 （1) とも記す。 他 の化合物についても同様である。
本明細書において、 「アルキル基」 は、 直鎖であっても分^ έであってもよい。 アルキル基としては、 特に記載しないかぎり炭素数 1〜 6の低級アルキル基が好 ましい。 アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基 、 ペンチル基、 またはへキシル基等が挙げられる。
「アルケニル基」 は、 直鎖であっても分岐であってもよい。 アルケニル基は、 特に記載しないかぎり炭素数 2〜 6のアルケニル基が好ましい。 アルケニル基の 例としては、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 または 3—ブテニル基等が挙げられ る。
「ァリール基」 とは、 1価の芳香族炭化水素基をいい、 フエニル基が好ましい
「アルアルキル基」 とは、 ァリール基で置換されたアルキル基をいう。 ァリ一 ル基部分としては、 フエニル基が好ましい。 またアルアルキル基中のアルキル基 部分は、 炭素数は 1~4のアルキル基が好ましい。 アルアルキル基の例としては 、 ベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 またはフエニルェチル基等が挙 げられる。
「シクロアルキル基」 とは 3員環以上の環状のアルキル基をいい、 3〜8員環 のシクロアルキル基が好ましい。 シクロアルキル基の例としては、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。
化合物 （1) またはその塩において、 Z1 は— C〇2 R1 、 -CONR2 R3 、 または一 CNで表される基を示し、 入手しやすさの観点から一 C02 R1 また は一 C Nが好ましく、 収率および反応後の後処理のしゃすさの観点からー C〇 2 R1 が特に好ましい。 ここで、 R1 、 R2 および R3 は、 それぞれ独立に水素原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルアルキル基またはシクロアル キル基を示す。 R1 としては、 水素原子、 または低級アルキル基が好ましく、 特 に、 水素原子、 メチル基、 またはェチル基が好ましく、 水素原子がとりわけ好ま しい。 R2 および R3 としては、 それぞれ独立に水素原子、 メチル基、 またはェ チル基が好ましい。 R2 および R3がともに水素原子、 メチル基、 またはェチル 基であるのが特に好ましい。
本発明における出発原料である化合物 （1) は市販されており、 また通常の合 成方法で入手できる。 たとえば、 欧州特許第 333020号公開公報、 米国特許 第 5204478号公報などに記載の方法により製造できる。 化合物 （1) は、 通常入手できる純度のものを、 精製等を行わずにそのまま使用してもよい。 化合 物 （1) の塩も市販されているか、 または通常の合成方法で入手できる。 該塩は 、 通常入手できる純度のものを、 精製等を行わずにそのまま使用してもよい。 化合物 （1) の具体例としては、 つぎの化合物が挙げられる。
2, 6—ジクロロ— 5—フルォロニコチン酸、 2， 6—ジクロロー 5—フルォ 口ニコチン酸メチル、 2， 6—ジクロロー 5—フルォロニコチン酸ェチル、 2， 6—ジクロ口— 5—フルォロニコチン酸イソプロピル、 2， 6—ジクロ口一 5— フルォロニコチン酸ブチル、 2， 6—ジクロロー 5—フルォロニコチノ二トリル 、 2, 6—ジクロロ— 5—フルォロニコチン酸アミド、 2, 6—ジクロロ— 5— フルォロニコチン酸ジメチルアミド、 2, 6—ジクロロ _ 5—フルォロニコチン 酸ジェチルアミド、 2， 6—ジクロ口一 5—フルオロー 3—シァノピリジン。 化 合物 （1) としては、 入手および取り扱いが容易であることから 2， 6—ジクロ ロー 5—フルォロニコチン酸が好ましい。
化合物 （1) の塩としては、 前記の化合物の塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩 、 ギ酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 リン酸塩等が挙げられる。
本発明においては、 化合物 （1) またはその塩の 6位の塩素原子を選択的に還 元する。 該還元反応は、 一般の還元反応の条件が採用できる。 たとえば、 「新実 験化学講座 14 有機化合物の合成と反応 （I) (丸善） 」 に記載される炭素— 八ロゲン結合の還元方法等が採用できる。 本発明の還元反応は、 一般の還元反応 の条件で実施できるが、 2, 6位の塩素原子のうち 6位だけが選択的に還元さる 。 該還元反応の具体例としては、 次の方法 1、 方法 2、 及び方法 3のいずれかに よるのが好ましい。
(方法 1) ： 5%PdZ炭酸カルシウム （鉛で被毒したもの。 いわゆる L i n d l a r触媒） 、 Pd—硫酸バリウム、 P d— Cまたはラネーニッケル等などの 金属還元触媒存在下で水素を用いて接触水素化分解する方法。
該方法 1において、 金属還元触媒の量は、 化合物 （1) またはその塩に対して 0. 1〜100質量％が好ましく、 特に 1〜30質量％が好ましい。 また水素量 は化合物 （1) に対して 1倍モル以上であるのが好ましく、 1〜100倍モルが 特に好ましく、 1〜10倍モルであるのがとりわけ好ましい。
(方法 2) ：ナトリウム、 リチウム等のアルカリ金属；マグネシウム、 アルミ 二ゥム、 スズ、 銅、 亜鉛、 鉄、 またはニッケル、 またはこれらの合金等の金属； ヨウ化リチウムまたは塩化スズ （I I) 等の金属塩の存在下にプロトン性溶媒を 作用させることによつて還元する方法。
方法 2においては金属を用いるのが好ましく、 粉末の形状である該金属を用い るのが好ましい。 さらに金属としては、 スズ、 銅、 亜鉛、 鉄などが好ましく、 亜 鉛が特に好ましい。
該方法 2において、 金属または金属塩の量は、 化合物 （1) またはその塩に対 して 1〜1000質量％であるのが好ましく、 0. 2〜300質量％である のが特に好ましい。 またプロトン性溶媒の量は、 化合物 （1) またはその塩を溶 解、 分散、 または懸濁できる量であるのが好ましく、 化合物 （1) またはその塩 に対して 0. 5〜100倍質量であるのが好ましく、 特に 1〜10倍質量である のが特に好ましい。
該方法 2におけるプロトン性溶媒とは、 還元反応において水素源となる化合物 であり、 かつ、 本発明の反応において溶媒ともなりうる化合物をいう。 プロトン 性溶媒としては還元反応に用いうる種々の溶媒が採用でき、 たとえば水、 酸 （以 下、 プロトン性溶媒としての酸を酸 （A) と記す。 ） 、 アルカリ性水溶液、 アル コール系溶媒、 エステル系溶媒、 炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 およびこれ らの混合溶媒等が採用できる。 該溶媒の具体例としては、 酢酸、 ギ酸、 プロピオ ン酸、 または塩酸等の酸 （A) ；メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 または tーブ夕ノール等のアルコール系溶媒；水酸化ナトリウム水溶液、 または 水酸化カリウム水溶液等のアルカリ性水溶液が挙げられる。 プロトン性溶媒とし ては、 酢酸、 ギ酸、 および塩酸から選ばれる酸、 または該酸の水溶液；メタノ一 ル、 エタノール、 2一プロパノール、 もしくは t—ブ夕ノール等のアルコール系 溶媒；該アルコール系溶媒に酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 塩酸等の酸 （A) を加 えた混合溶媒が好ましく、 メタノール、 またはメタノールと酢酸との混合溶媒が とりわけ好ましい。
プロトン性溶媒として、 2種類以上の溶媒を混合した混合溶媒を用いる場合、 あらかじめ混合しておいてもよく、 各々の溶媒を別々に反応系に加え、 反応系中 で混合することによって混合溶媒としてもよい。 混合溶媒がアルコール系溶媒と 酸 （A) との混合溶媒である場合には、 操作性が良好であることから、 酸 （A) は最後に反応系に添加して混合溶媒とするのが好ましい。
プロトン性溶媒の量は化合物 （1 ) またはその塩に対して 0 . 5〜5 0倍質量 が好ましく、 特に 2〜1 0倍質量が好ましい。 混合溶媒としてアルコール系溶媒 と酸 （A) との混合溶媒を用いる場合の酸 （A) の量は、 化合物 （1 ) またはそ の塩に対して、 0 . 1〜1 0倍モルが好ましく、 0 . 5〜 2倍モルが特に好まし く、 1 . 0倍モル〜 1 . 3倍モルがとりわけ好ましい。
方法 2は、 以下に示すいずれかの操作方法によるのが好ましい。
(方法 2— 1 ) ：化合物 （1 ) またはその塩を、 プロトン性溶媒に溶解、 分散 、 または懸濁させ、 つぎに金属または金属塩を添加して反応させる方法。 該方法 においては、 金属または金属塩は、 反応の初期に一度に添加しても、 複数回に分 けて添加してもよい。
(方法 2— 2) ：金属または金属塩を、 プロトン性溶媒に溶解、 分散、 または 懸濁させ、 つぎに化合物 （1) またはその塩を滴下して反応させる方法。 該方法 においては、 反応熱を抑制できることから、 化合物 （1) またはその塩は、 プロ トン性溶媒で希釈した溶液または懸濁液として滴下するのが好ましい。
方法 2としては、 操作性が良好であり、 反応の制御が容易になることから （方 法 2— 2) によるのが好ましい。
(方法 3) ： トリアルキルスズヒドリド、 トリアルキルシラン等の金属水素化 物、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合 物等のヒドリド反応剤と反応させる方法。
該方法 3におけるヒドリド反応剤の量は、 化合物 （1) またはその塩に対して 0. 6〜10倍モルであるのが好ましく、 特に 0. 8〜5倍モルであるのが好ま しい。
このうち、 本発明の還元方法は、 方法 2によるのが好ましい。 本発明の還元反 応によれば、 化合物 （1) またはその塩の 6位の塩素原子が選択的に還元され、 化合物 （2) またはその塩が生成するが、 原料である化合物 （1) またはその塩 の構造および反応条件によっては、 2位と 6位の塩素原子の両方が還元された下 記化合物 （3) が副生する場合がある （ただし、 式 （2) および式 (3) 中の Z 1は、 式 （1) における Z1に対応する同一の基である。 ） 。 しかし、 方法 2に よって還元反応を行った場合は化合物 （3) の副生を抑制できる。 方法 2のなか でも金属を用いる場合の方法 2が特に好ましい。
Figure imgf000010_0001
化合物 （1) またはその塩の還元反応の反応温度は一 20〜十 100°Cが好ま しく、 一 5〜十 50でが特に好ましい。 反応時間は、 特に限定されない。 反応の 終了時期については、 通常は高速液体クロマトグラフィー （以下、 HPLCと記 す。 ） 等を用いて、 反応の進行状況を分析しながら適宜変更すればよく、 0. 5 〜 72時間が好ましく、 特に 1〜 25時間程度が好ましい。 還元反応の結果得られた反応粗生成物は必要に応じて精製処理を行つてもよい 。 精製処理の方法としては、 ろ過、 溶媒濃縮、 抽出、 洗浄、 高速液体クロマトグ ラフィー、 再結晶、 および蒸留等が挙げられる。
本発明の製造方法においては、 前記の還元反応によって得た化合物 （2) また はその塩の 3位の Z1基の反応性を利用し、 Z1基を他の基 （Z2基） に変換する ことによって下記化合物 （4) またはその塩を製造できる。
Figure imgf000011_0001
(4)
式 （4) において、 Z2は Z1と異なる基であり、 一 C〇2 R5 、 -CONR 6 R7 、 または— CNで表される基である。 Z 2としては、 化合物 （4) または その塩の有用性の点から、 一 C02R5であるのが好ましい。 ここで、 R5はアル キル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアルキル基 を示し、 R6 および R7 は、 それぞれ独立に水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアルキル基を示す。 R5として は、 低級アルキル基が好ましく、 ェチル基が特に好ましい。 R6および R7とし ては、 それぞれ独立に水素原子、 メチル基、 ェチル基が好ましく、 R6および R 7がともに水素原子、 メチル基、 またはェチル基であるのが特に好ましい。
化合物 （2) またはその塩を化合物 （4) またはその塩に変換する方法として は、 公知ないし周知の方法が採用でき、 Z1および Z 2の種類に応じて適宜選択 するのが好ましい。
たとえば、 化合物 （4) の Z2がー COOR5基である下記化合物 （4 a) ま たはその塩は、 化合物 （2) の Z1が—COOH基である下記化合物 （2 a— 1 ) またはその塩のエステル化反応、 または Z1が— COOR1Q基 （R1Qはアルキ ル基を示す。 ） である下記化合物 （2 a_2) またはその塩のエステル交換反応 により製造できる。
Figure imgf000012_0001
(2a-l) (2a-2)
1) またはその塩のエステル化反応は、 下記 （方法 4 1) ま たは （方法 4一 2) によって行うことができ、 反応性が良好であることから （方 法 4一 1) が好ましい。
(方法 4一 1) ：化合物 （2 a—l) またはその塩と、 塩素化剤とを反応させ て下記化合物 （5) またはその塩を得て、 該化合物 （5) またはその塩と式 R 5 〇Hで表される化合物 （ただし、 R5は前記の意味と同じ意味を示す。 ） とをェ ステル化反応させる方法。
(方法 4— 2) ：化合物 （2 a—l) またはその塩と、 式 R5OHで表される 化合物 （ただし、 R 5は前記と同じ意味を示す。 ） とをエステル化反応させる方 法。
Figure imgf000012_0002
方法 4一 1における塩素化剤としては、 塩化チォニルまたはォキザリルクロリ ドが好ましく、 塩化チォニルが特に好ましい。 塩素化剤の量は、 化合物 （2 a_ 1) またはその塩に対して 1〜10倍モルが好ましく、 後処理が簡便であること から 1〜 2倍モルが特に好ましい。
塩素化反応は溶媒の存在下に行っても不存在下に行ってもよく、 溶媒の存在下 に行うのが好ましい。 溶媒としては、 塩素化反応に不活性な溶媒から適宜選択で き、 たとえば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 塩化メチレン、 HFC-225等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒の うち、 キシレン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
また、 塩素化反応を円滑に進行させるため、 N， N—ジメチルホルムアミドを 添加するのが好ましい。 N, N—ジメチルホルムアミドの量は、 化合物 （2 a— 1) またはその塩に対して 0. 001〜1倍モルが好ましく、 0. 001〜0. 5倍モルが特に好ましい。
塩素化反応の温度は +20〜十 100°Cが好ましく、 + 50〜十 90 が特に 好ましい。
塩素化反応の時間は反応の進行状況により適宜変更され、 工業的な製造におい ては 1〜 24時間が好ましく、 5〜 15時間が特に好ましい。
化合物 （5) またはその塩と、 式 R5〇Hで表される化合物 （ただし、 R5は 前記の意味と同じ意味を示す。 ） とのエステル化反応において、 式 R5OHで表 される化合物の量は、 化合物 （5) またはその塩に対して 1〜100倍モルが好 ましく、 1〜 20倍モルが特に好ましく、 1〜 10倍モルがとりわけ好ましい。 エステル化反応は、 溶媒の存在下で行っても不存在下で行ってもよく、 溶媒の 存在下で行うのが好ましい。 該溶媒としては、 エステル化反応に不活性な溶媒か ら適宜選択されればよく、 たとえばトルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶 媒；へキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒； HCFC— 225、 塩化メ チレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジイソプロピルエーテル、 t e r t—ブ チ^/メチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられ、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素系溶媒が好ましい。
エステル化反応の温度は + 50〜+ 120°Cが好ましく、 特に + 70〜+ 90 °Cが好ましい。
エステル化反応は、 前記の塩素化反応の反応粗液から単離した化合物 （5) ま たはその塩を用いても、 反応粗液をそのまま用いてもよく、 後者の場合には塩素 化反応に用いた反応器と同一の反応器を用いて行ってもよい。 後者の方法の例と しては、 たとえば、 化合物 （2 a— l) またはその塩を、 溶媒に溶解または懸濁 させ、 塩素化剤を添加し、 つぎに加熱することによって化合物 （5) またはその 塩を得て、 つぎに式 R5〇Hで表される化合物を滴下する方法が挙げられる。 エステル化反応の反応時間は反応の進行状況により適宜変更されればよく、 ェ 業的な製造においては、 反応時間は 3〜20時間が好ましく、 4〜 15時間が特 に好ましい。
方法 4— 2におけるエステル化反応は、 方法 4一 1におけるエステル化反応に 準じて行うことができ、 方法 4一 2fcおいては、 酸触媒を使用するのが好ましい 。 酸触媒としては、 ルイス酸またはプロトン酸が好ましく、 経済性の観点からプ 口トン酸が好ましい。 プロトン酸としては、 濃硫酸、 塩酸、 パラトルエンスルホ ン酸、 およびトリフルォロメタンスルホン酸等が挙げられ、 濃硫酸が好ましい。 酸触媒の量は、 化合物 （5) またはその塩に対して 0. 001〜1倍モルが好ま しく、 0. 01〜0. 6倍モルが特に好ましい。
エステル化反応を円滑に進行させるためには、 副生する水を反応系外へ留去し ながら行うのが好ましい。
エステル化反応の時間は反応の進行状況により適宜変更され、 工業的な製造に おいては 1〜24時間が好ましく、 5〜15時間が特に好ましい。
化合物 （2 a— 2) またはその塩のエステル交換反応は、 化合物 （2 a— 2) またはその塩と式 R5〇Hで表わされる化合物 （ただし、 R5は前記の意味と同 じ意味を示す。 ） とを反応させることにより実施でき、 方法 4一 2で記載したェ ステル化反応と同様の方法で行うことができる。 エステル交換反応においては、 反応を円滑に進行させるために、 副生する式 R^OHで表される化合物を反応系 外へ留去しながら行うのが好ましい。
エステル交換反応の反応時間は反応の進行状況により適宜変更され、 工業的な 製造においては 1〜24時間が好ましく、 5〜15時間が特に好ましい。
本発明の還元反応においては、 原料として化合物 （1) を用いた場合、 生成物 は化合物 （2) であっても化合物 （2) の塩であってもよく、 原料として化合物
(1) の塩を用いた場合、 生成物は化合物 （2) であっても化合物 （2) の塩で あってもよい。 また、 還元反応の反応条件によって、 生成物が化合物 （2) のみ として得られる場合、 化合物 （2) の塩のみとして得られる場合、 または化合物
(2) と化合物 （2) の塩との混合物として得られる場合がある。
本発明の置換反応においても同様であり、 原料として化合物 （2) を用いた場 合、 生成物は化合物 （4) であっても化合物 （4) の塩であってもよく、 原料と して化合物 （2) の塩を用いた場合、 生成物は化合物 （4) であっても化合物 （ 4) の塩であってもよい。 また、 置換反応の反応条件によって、 生成物が化合物 (4) のみとして得られる場合、 化合物 （4) の塩のみとして得られる場合、 ま たは化合物 （4 ) と化合物 （4 ) の塩との混合物として得られる場合がある。 化 合物 （1 ) 〜化合物 （4 ) とそれらに対応する塩とは、 本発明の製造方法におけ る各反応において同様の反応性を示す同等の化合物である。
本発明の製造方法における生成物が塩を形成していない化合物 （以下、 フリー 体とも記す。 ） 、 または塩である場合、 またはこれらの混合物である場合には、 常法により、 それらをそれぞれ対応する塩またはフリー体に変換できる。 たとえ ば、 フリー体から塩への変換方法としては、 化合物 （2 ) および化合物 （4 ) に 、 それぞれ酸 （以下、 該酸を酸 （B ) と記す。 ） を反応させることによって、 対 応する化合物 （2 ) の塩および化合物 （4 ) の塩に変換する方法が挙げられる （ 以下、 酸処理工程とも記す。 ） 。 酸 （B) としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 およびクェン酸等が挙げられ、 塩酸が好ましい。 酸 （ B ) の量は、 化合物 （2 ) に対して、 1〜1 0倍モルが好ましく、 1〜2倍モル が特に好ましい。
化合物 （2 ) に酸 （B) を反応させる工程は、 発熱の制御および撹拌が容易で ある点から、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 該溶媒としては反応に関与しな い溶媒であり、 水または水溶性有機溶媒が好ましい。 水溶性有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；ァセ トニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒等が挙げられ、 これらは 1種 を用いても 2種以上の混合溶媒として用いてもよい。 酸処理工程の溶媒としては 、 水、 アルコール系溶媒、 または水とアルコール系溶媒との混合溶媒が好ましく 、 水、 メ夕ノ一ル、 または水とメタノールとの混合溶媒が特に好ましい。
酸処理工程は、 化合物 （2 ) を溶媒に溶解した溶液中に、 酸 （B) を滴下する ことによって行うのが好ましい。 酸 （B) を滴下する際に化合物 （2 ) が析出し ていると、 撹拌が困難になったり、 目的とする化合物 （2 ) の純度が低くなるお それがある。
酸処理工程に用いる化合物 （2 ) は、 前記の還元反応の反応粗液から単離した 化合物 （2 ) であっても、 反応粗液中に含まれるままの化合物 （2 ) であっても よく、 操作が簡略化できることから後者が好ましい。 後者において、 還元工程の プロトン性溶媒と酸処理工程で用いる溶媒が異なる場合は、 還元工程終了後の反 応粗液において溶媒置換の操作を行った後に、 または反応粗液を乾固しない程度 に濃縮して、 酸処理工程の溶媒を添加した後に、 酸を滴下するのが好ましい。 ま た、 還元工程のプロトン性溶媒と酸処理工程で用いる溶媒が同一の場合は、 反応 粗液を乾固しない程度に濃縮してから酸 （B) を滴下してもよく、 還元工程の反 応粗液に酸 （B) を滴下してもよい。
酸処理工程において、 酸 （B) を滴下する際の温度は、 +30〜+100でが 好ましく、 +40〜十 80°Cが特に好ましい。
酸処理工程によって得られた化合物 （2) の塩は、 必要に応じて精製を行うの が好ましい。 精製方法としては、 化合物 （2) の塩の物性によって蒸留、 昇華、 および結晶化等の方法から適宜選択されうる。
たとえば、 化合物 （2 a—l) から化合物 （2 a_l) の塩を製造する方法と しては、 化合物 （2 a— 1) を水とメタノールとの混合溶媒に + 50〜十 60°C 程度に加熱しながら溶解し、 該溶液中に塩酸を滴下する。 つぎに内容物を +25 〜+ 35 :に冷却すると、 化合物 （2 a— 1) の塩が析出する。 さらに該温度の まま 1〜24時間保持し、 充分に塩を析出させる。 つぎに析出物をろ過または遠 心分離等の方法で母液と分離し、 洗浄し、 つぎに乾燥することにより、 化合物 （ 2 a-1) の塩を単離する方法が挙げられる。
化合物 （4) に酸 （B) を反応させる工程は、 化合物 （2) に酸 （B) を反応 させる工程と同様に行うことができる。 たとえば、 化合物 （2 a—l) を化合物 (2 a-1) の塩に変換する方法は、 化合物 （4) を化合物 （4) の塩に変換す る方法としても採用できる。
化合物の塩からフリー体の変換方法としては、 化合物 （2) および化合物 （4 ) の塩に、 それぞれ塩基性化合物を作用させることによって、 化合物 （2) およ び化合物 （4) に変換する方法が挙げられる。 塩基性化合物としては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 もしくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物 、 または炭酸ナトリウムもしくは炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩等の無機 塩基、 トリエチェルアミン、 ピリジン等の有機塩基が挙げられる。 取り扱いが容 易である点および経済的な観点から無機塩基が好ましく、 炭酸ナトリゥムまたは 炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩特に好ましい。 これらの無機塩基は水溶液 として使用するの力好ましい。
本発明の製造方法によって得られる化合物 （2) またはその塩、 化合物 （4) またはその塩は医薬 ·農薬等の中間体として、 また各種の機能材料の製造中間体 として有用な化合物である。
本発明の好ましい態様としては、 下記化合物 （4a—l) を製造する方法が挙 げられる。 すなわち、 化合物 （l a— 1) を亜鉛の存在下、 プロトン性溶媒を作 用させることによって還元して、 化合物 （2 a— l) を得て、 次に該化合物 （2 a— 1) と塩酸とを反応させて化合物 （2 a— l) の塩を得て、 次に該化合物 （ 2-1) の塩と塩化チォニルとを反応させ、 つぎにエタノールと反応させて化合 物 （4a— 1) を得る方法である。
Figure imgf000017_0001
(la-1) (2a-l) (4a- 1) 実施例
以下、 実施例により本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれらの例に 限定されない。 なお、 以下において HP LCによる分析結果における％は、 クロ マトグラムにおける各ピークの面積％であることを示す。 HP LCの検出器とし ては紫外吸光光度検出器を用いた。 検出波長は例 1〜例 4、 および参考例におい ては 254 nmとした。 また、 例 5および例 6では 276 nmとし、 化合物によ る吸光係数の差に基づき分析値を補正した。
[例 1] 2—クロ口 _ 5—フルォロニコチン酸の合成例 （その 1)
5 OmLの丸底フラスコに 2， 6—ジクロロー 5—フルォロニコチン酸 （l g ) 、 酢酸 （5mL) および水 （0. 5mL) を仕込み、 水冷下に亜鉛粉末 （20 Omg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 つぎに亜鉛粉末 （200mg) を加え て 1時間撹拌したのち、 さらに亜鉛粉末 （40 Omg) を加えて 3時間撹拌した 。 さらに亜鉛粉末 （20 Omg) を加えて 1時間撹拌したのち、 セライトろ過し 、 酢酸ェチル、 エタノールで洗浄した。 溶媒を減圧濃縮し、 酢酸ェチル （20m L) 、 飽和重曹水 （1 OmL) を加えて分液した。 水層を酢酸ェチル （2 OmL ) で 3回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して赤褐色オイル （4 0 Omg) を得た。 HP LC分析で分析した結果、 生成した赤褐色オイルは標記 化合物 71%、 原料 27%、 および 5—フルォロニコチン酸 2%を含む混合物で あった。 収率 48%。
'HNMR (CD3 OD) ： <5 (ppm) 7. 86 (dd, J = 7. 8， 3. OHz , 1 H) , 8. 29 (d, J = 2. 7Hz , 1 H) 。
[例 2] 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸の合成例 （その 2)
20 OmLの丸底フラスコに 2, 6—ジクロ口— 5 _フルォロニコチン酸 （1 g) 、 メタノール （1 OmL) 、 トリェチルァミン （0. 96 g) 、 および 5% PdZ炭酸カルシウム （鉛で被毒したもの） （107mg) を氷冷下に仕込み、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮し粗生成物 （ 1. 3 g) を得た。 濃縮した濾液を HP LCにより分析した結果、 標記化合物 2 6%、 2, 6—ジクロ口— 5—フルォロニコチン酸 57%、 5—フルォロニコチ ン酸 17 %をそれぞれ含む混合物であった。
[例 3] 2 _クロ口— 5—フルォロニコチン酸ェチルの合成例 （その 1)
50 OmLの 4つ口フラスコに 2， 6—ジクロ口— 5—フルォロニコチン酸ェ チル （20 g) を入れて酢酸 （19 OmL) および水 (1 OmL) を加えて溶解 させた。 水冷下に亜鉛粉末 （4g) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 つぎに 亜鉛粉末 （4g) を加え 0. 5時間撹拌したのち、 さらに亜鉛粉末 （4g) を加 え 0. 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 5%重曹水 （10 OmL) 、 酢酸ェ チル （10 OmL) を加えて分液した。 水層を酢酸ェチル （10 OmL) で 2回 抽出した。 有機層を 5%重曹水 （10 OmL) で洗浄し、 飽和食塩水 （10 Om L) で洗浄した。 溶媒を濃縮して赤褐色オイル （15. 6 g) を得た。 減圧蒸留 により精製し、 標記化合物 （10. 6 g、 収率 62%) を得た。 HPLC分析に より分析した結果、 標記化合物の純度は 99%であった。
'HNMR (CDC 13 ) ： δ (ppm) 1. 43 (t, J = 7. 2Hz, 3 H) , 4. 43 (q, J = 7. 2Hz, 2 H) ， 7. 91 (dd, J = 7. 8, 2. 7Hz, 1 H) , 8. 39 (d， J = 3. OHz, 1 H) . 19 FNMR (CDC 1 ) ： δ (ppm) - 129. 2 (d, J = 7. 6Hz
[例 4] 2—クロロー 5—フルォロニコチノ二トリルの合成
5 OmLの丸底フラスコに 2, 6—ジクロロー 5—フルォロニコチノ二トリル (l g) 、 酢酸 （5mL) および水 (0. 5mL) を仕込み、 例 1と同様に反応 および後処理をしたのち、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢 酸ェチル =6/1) で精製し、 標記化合物 （420mg、 収率 52%) を得た。 HP LC分析による分析では、 純度は 100%であった。
'HNMR (CDC 1 ) ： δ (ppm) 7. 76 (dd, 1 = 7. 2， 3. 0Hz, 1 H) ， 8. 49 (d, J = 3. 3Hz, 1 H) .
19 FNMR (CDC 1 ) ： δ (ppm) -126. 9 (d, J = 7. 6Hz
[例 5] 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸ェチルの合成例 （その 2) [例 5— 1] 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸の塩の合成例
2 Lの丸底フラスコに、 亜鉛粉末 （847 g) およびメタノール （4080m L) を仕込み、 撹拌して分散させた。 そこに 2， 6—ジクロロー 5—フルォロニ コチン酸 （1700 g) のメタノール （272 OmL) 溶液をゆっくり滴下した 後、 さらに酢酸 （535 g) を滴下した。 内温を 35°Cまで昇温し、 そのまま 5 時間撹拌した。 HPLC分析で原料が 3%以下であることを確認した後、 亜鉛粉 末の残渣をろ過で除去した。 メタノールを減圧留去した後、 水 （300 OmL) を加えると、 結晶が析出した。 つぎに結晶を含む反応粗生成物を、 水 （3750 mL) を用いて 20 Lの反応器へ移液した。 内温を 50°C以上まで加熱した後、 6mo lZLの塩酸 （1960 g) を滴下した。 そのまま 3時間撹拌した後、 徐 々に室温まで冷却し、 析出した固体をろ過し、 水で洗浄した。 得られた結晶を減 圧下で （60°C、 30. 7Pa、 1.2時間） 乾燥し、 2—クロロー 5—フルォロ ニコチン酸の塩 （1000 g) を得た。
2ージクロ口— 5—フルォロニコチン酸の塩の NMRスぺクトル：
'HNMR (CD3COCD3) ： δ (ppm) 8. 05 (dd, J = 2. 9, 8. 2Hz， 1H) , 8. 47 (d, J = 2. 9Hz， 1 H) 。 19 FNMR (CDC 13 ) ： (5 (p pm) - 130. 4 (d， J = 9. 2Hz
) o
[例 5— 2] 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸の塩のエステル化反応の例 5 Lの 4つ口フラスコに、 例 5 _ 1で得た 2—クロロー 5—フルォロニコチン 酸の塩 （1000 g) を入れ、 トルエン （300 OmL) および塩化チォニル （ 617 g) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （0. 95 g) を加えて溶解させ、 該フラスコを 80°Cに設定したオイルバスに浸漬して加熱した。 6時間後、 HP LC分析で 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸が 5%以下になっていることを 確認し、 エタノール （2173 g) を加えた。 オイルバスの温度を 95°Cに昇温 して 14時間反応させた後、 減圧濃縮し、 得られた粗液に酢酸ェチル （4000 mL) 、 7. 5%炭酸ナトリウム水溶液 （400 OmL) を加えて撹拌した。 水 層の pHが 8以上であることを確認した後、 濾過および分液を行い、 有機層を回 収した。 水層を酢酸ェチル （200 OmL) で抽出し、 先の有機層と合わせて、 水 （200 OmL) 、 次いで 5%食塩水 （200 OmL) で洗浄した。 有機溶媒 を減圧留去して赤褐色オイル （1234. 7 g) を得た。 減圧蒸留により精製し 、 2—クロ口— 5—フルォロニコチン酸ェチル （624. 8 g) を得た。 2， 6 —ジクロロー 5—フルォロニコチン酸からの収率は 66%であった。 HPLCで 分析した結果、 2—クロ口— 5—フルォロニコチン酸ェチルの純度は 99%であ つ 7こ。
[例 6] 2—クロロー 5—フルォロニコチン酸の塩の合成例 （その 2)
6mo 1ZLの塩酸を滴下する際の内温を 60°C以上とし、 滴下終了後にさら に内温 80°Cまで加熱し該温度で 30分間撹拌を続ける以外は例 5— 1と同様に 反応および後処理を行い、 2—ジクロロ— 5—フルォロニコチン酸の塩 （100 0 g) を得た。
[参考例] 5—フルォロニコチン酸の合成例
20 OmLのナス型フラスコに 2， 6—ジクロ口一 5—フルォロニコチン酸 （ 1 g) 、 メタノール （1 OmL) 、 トリエヂルァミン （0. 96 g) 、 および 5 %Pd-C (107mg) を氷冷下に仕込み、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌 した。 撹拌終了後、 Pd— Cをろ別し、 ろ液を濃縮した。 得られた粗生成物を H P L Cにより分析した結果、 標記化合物 9 8 . 6 %、 2—クロロー 5—フルォロ ニコチン酸 1 . 4 %をそれぞれ含む混合物であった。
<産業上の利用可能性 >
本発明は、 入手容易な 2 , 6—ジクロロー 5—フルオロー 3—置換ピリジンま たはその塩から一段の還元反応で 2—クロロー 5—フルオロー 3—置換ピリジン またはその塩を選択的に製造する方法を提供する。 該還元反応は特殊な試薬を使 用する必要なく、 特殊な反応条件を採用することなく実施でき、 また、 収率も高 い方法であることから、 工業的実施においてきわめて有利な方法である。 また、 前記の還元反応によつて得た 2—クロ口— 5—フルオロー 3—置換—ピリジンま たはその塩は、 3位の置換基の反応性を利用して置換基の変換を行うことができ る。 よって、 本発明は、 様々な 2 _クロ口 _ 5—フルオロー 3—置換一ピリジン またはその塩の効率的な製造方法となりうる。

Claims

請求の範囲
1. 下式 （1) で表される化合物またはその塩の 6位の塩素原子を選択的に還 元することを特徴とする下式 （2) で表される化合物またはその塩の製造方法。 ただし、 下式中の Z1は、 一 C〇2 R CONR2 R3 、 または一 CNで 表される基を示す。 ここで、 R1 、 R2 および R3 は、 それぞれ独立に水素原子 、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアル キル基を示す。
Figure imgf000022_0001
2. 下式 （1) で表される化合物の 6位の塩素原子を選択的に還元することを 特徴とする下式 （2) で表される化合物の製造方法。
ただし、 下式中の Z1は、 _C02 R1 、 -CONR2 R3 、 または— CNで 表される基を示す。 ここで、 R1 、 R2 および R3 は、 それぞれ独立に水素原子 、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアル キル基を示す。
Figure imgf000022_0002
3. Z1がー C〇2 R1 (ただし、 は前記と同じ意味を示す。 ） で表わさ れる基である請求項 1、 または 2に記載の製造方法。
4. 還元を、 金属または金属塩の存在下にプロトン性溶媒を作用させること よって行う請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。
5. 還元を、 亜鉛の存在下にプロトン性溶媒を作用させることによって行う請 求項 1〜 4のいずれかに記載の製造方法。
6. 請求項 1〜 5のいずれかに記載の製造方法によって得た式 （2) で表され る化合物またはその塩の置換反応を行うことにより、 3位の Z 1基を Z 2基に置 換して下式 （4) で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする下式 （ 4) で表される化合物またはその塩の製造方法。
ただし、 下式中の Z2は Z1とは異なる基であり、 一C02 R5 、 -CONR 6 R7 、 または一 CNで表される基を示す。 ここで、 R 5はアルキル基、 ァルケ ニル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 またはシクロアルキル基を示し、 R6 お よび R7 は、 それぞれ独立に水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基 、 アルアルキル基、 またはシクロアルキル基を示す。
Figure imgf000023_0001
7. Z1基が—COOHまたは— C〇〇R1Q (ただし、 R1Qはアルキル基を示 す。 ） で表される基である式 （2) で表される化合物またはその塩において、 Z 1がー C OOH基である場合にはエステル化反応により、 Z 1が _ C OO R 10基 (ただし、 R1Gは前記と同じ意味を示す。 ） である場合にはエステル交換反応 により、 Z2が— COOR5基 （ただし、 R 5は前記と同じ意味を示す。 ） である 化合物 （4) を得る請求項 6に記載の製造方法。
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