WO2004096260A1

WO2004096260A1 - 肝障害予防治療剤

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Publication number: WO2004096260A1
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Inventors: Kenji Kangawa; Hiroshi Hosoda
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Abstract

本発明は、成長ホルモン分泌誘導物質レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号１～２２に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される１のアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてアミノ末端の１番目から４番目までのアミノ酸残基以外で１ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤に関する。本発明の肝障害の予防または治療剤は、肝炎、肝硬変、肝不全などの肝疾患の治療または予防に適した医薬として有用である。さらに、本発明の肝障害の予防または治療剤は、肝切除術後の肝再生・肝機能回復促進剤などとしても有用である。

Description

肝障害予防治療剤

技術分野

本発明は肝障害治療剤に関する。より、詳細には、成長ホルモン分泌誘導物質レセプ夕一（growth hor匪 e secret agogue receptor；以下、 GH S— Rと略称する。) に結合することによって細胞内のカ明ルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体を有効成分として田含有し、肝炎、肝硬変もしくは肝不全などの肝疾患の治療もしくは予防、または肝切除術後の肝再生 ·肝機能の回復もしくは回復の促進に有用な医薬に関する。

背景技術

肝臓は多くの物質の代謝に重要な役割を担う生命維持に不可欠な臓器である。生体調節系により、肝臓は糖および脂質の血中レベルの恒常性を保っために主要な機能を担い、生体全体の組織にエネルギーを供給している。さらに、肝臓は多くのぺプチドを合成して血中および組織に送りだしている。このように、肝臓は糖代謝、アミノ酸 ·タンパク代謝、脂質代謝などの生体物質代謝、代謝生成物の排泄、アンモニァなどの化学物質の解毒、ビタミン類の貯蔵など、生命維持に極めて重要な機能を担っている。

肝臓はゥィルス感染、アルコール摂取や薬物摂取などが原因となって JfF炎を発症し、慢性化すると、その一部は fF硬変に移行して死亡率が高くなることが知られている。肝炎、肝硬変または肝不全などの肝障害患者では肝臓の機能低下にともなうフイブリノ一ゲン減少、血小板減少、血液凝固時間の延長、血清中肝臓逸脱酵素の上昇などが生じることが知られている。このため、出血性の傾向が現れて患者が死亡に至る要因となっている（非特許文献 1 )。現在、グリチルリチン、ダル夕チォン、ビタミン剤などが肝機能改善のために用いられるが、慢性肝炎、アルコール性肝障害、脂肪肝、肝硬変または肝不全などの肝障害疾患の治療に適した治療薬はいまだに開発されておらず、高タンパク質 ·高カロリ一食による食事療法が治療の中心である。肝臓疾患に苦しむ患者は国内で 2 0 0万人にも及び、干硬変を経て月干癌で死亡する患者は年間 2万人にも及ぶが、これまでのところ有効な治療法はない。ウィルス性肝炎に対しては、インターフェロンがよく用いられるが、全ての肝炎患者に対して効果を有するわけではなく、自殺が多発するなどの深刻な副作用が発現して問題となっている。

肝臓疾患に対しては上述したような薬物治療の他、エタノール注入法、 mi cro wave 焼灼法もしくは肝動脈塞栓術などの内科的処置が施されるか、肝臓摘除術もしくは生体肝移植のような外科的処置が施されるかの治療が行われているのが現状である。前述の内科的処置または外科的処置の選択は、患者の年齢、身体状態、例えば窟の大きさや個数などの疾患の状態、肝機能などに応じ、医療現場においてケースバイケースで判断されるが、内科的処置が先行するのが普通である。外科的処置が行われる場合は、癌の個数が数個以内で限局し、残肝機能が保たれていることが前提となる。内科的処置を選択するにせよ、外科的処置を選択するにせよ、これらの処理後に肝機能の低下または異常を来すことが多い。特に、生体肝移植の場合は、提供者と被移植者の双方において、移植手術後に肝機能の低下または異常がしばしばみられる。現在、このような肝臓手術後における肝機能の低下または異常に対して、栄養状態管理などを施すことが行われているが、これを防止するまでには至っておらず、肝臓手術後における肝機能の低下または異常を防止または低減するための有効な治療が望まれている。

肝線維症、肝硬変モデル動物を用いて肝細胞増殖因子（H G F) (非特許文献 2、非特許文献 3 )、イン夕一フエロンひ、 i3およびァに肝線維症抑制作用が認められている（非特許文献 4 )。 H G Fには血管新生作用があり、副作用が懸念されている。また、成長ホルモン（G H) は肝臓に働いて Insul in- l ike Growth Fac tor-1 (I GF-1)産生を刺激して肝細胞増殖作用を誘導すること（非特許文献 5、非特許文献 6 )、 I GF- 1を肝細胞に作用させることにより HGFを誘導することが報告されているが（非特許文献 7)、肝障害に対して治癒効果を検討した成績は見当たらない。また、 GHには浮腫、インスリン抵抗性の悪化などの副作用が認められている。さらに、インスリンおよび Epidermal Growth Factor- (EGF) (非特許文献 8)、 Transforming Growth Factor- α (TGF-α)にも（非特許文献 9)、肝細胞増殖活性（DNAへのチミジン取り込み）を有することが示されているが、肝障害改善作用は明らかではない。 '

一方、ダレリンは胃から発見された 28残基のアミノ酸よりなるペプチドであり、 3位セリンがォク夕ノィル基で修飾されている（特許文献 1)。ダレリンは成長ホルモン分泌誘導物質レセプ夕一（Growth Hormone Secretagogue- Receptor； GH S-R) (非特許文献 10) に働き、下垂体からの GH分泌を亢進させる内因性の脳—消化管ホルモンであることが示され（非特許文献 11)、最近さらにダレリンが食欲を宂進させること、皮下投与することにより体重および体脂肪が増加することがマウスあるいはラットで示された（非特許文献 12、非特許文献 13、非特許文献 14)。しかし、ダレリンを肝障害の予防または治療剤として用いることは知られていない。

【非特許文献 1】

村上雄一、吉村和監修、「内科学書 3」、 1987年発行、発行所中山書店

【非特許文献 2】

Matsuda et. al. , "Preventive and therapeutic effects in rats of hepatocyte growth factor infusion on liver f ibrosis/cirrhosis"， Hepatology, vol.26, No.1, .81-89 (1997)

【非特許文献 3】

Takahiro Ueki et. al. , "Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats"， Nature Medicine, vol.5, p.226-230 (1999)

【非特許文献 4】

谷口博順ら、「インターフェロンの肝線維化抑制機構」、最新医学、 55巻、 1803— 1806頁 (2000)

【非特許文献 5】

Asakawa et. al. , Journal of Endocrinology Investment, vol.12, p.343-347

(1989)

【非特許文献 6】

Ekberg et. al. , Journal of Endocrinology, vol.135, p.59-67 (1992) 【非特許文献 7】

Skrtic et. al., Endocrinology, vol.138, p.4683-4689 (1997)

【非特許文献 8】

Richman et. al. , Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, vol.73, p.3589-3593 (1976)

【非特許文献 9】

E. M. Webber et. al. , "In vivo response of hepatocytes to growth factors requires an initial priming stiiulus , Hepatology, vol.19, No.2, p.489-497 (1994)

【非特許文献 10】

Andrew D. Howard et. al. , "A Receptor in Pituitary and Hypothalamus

That Functions in Growth Hormone Release" , Science, vol.273, p.974-977 (1996)

【非特許文献 1 1】

Masayasu Koj ima et. al. "Ghrel in is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach" Nature, vol.402, p.656-659 (1999)

【非特許文献 12】 Wren et. al., Endocrinology, vol.141, p.4325-4328 (2000)

【非特許文献 13】

Masamitsu Nakazato et. al. , "A role for ghrelin in the central regulation of feeding" ， Nature, vol.409, p.194-198 (2001)

【非特許文献 14】

Mitsuyo S intani et. al. , "Ghrelin, an Endogenous Growth Hormone Secretagogue, Is a Novel Orexigenic Peptide That Antagonizes Leptin Action Through the Activation of Hypothalamic Neuropeptide Y/Yl Receptor Pathway" , Diabetes, vol.50, p. 27-232 (2001)

【特許文献 1】

国際公開第 01ZO 7475号パンフレット発明の開示

. 本発明は、肝障害の予防または治療剤を提供することを目的とする。より具体的には、本発明は、肝炎、肝硬変、肝不全などの肝疾患の治療または予防に適した医薬を提供することを目的とする。さらに、本発明は、肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤などとして使用することができる肝細胞増殖促進作用を有する医薬を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討したところ、 GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体が、肝炎、肝硬変、肝不全などの肝疾患に対し予防、進行緩和または治療効果を有するという知見を得た。さらに、本発明者らは、上記ポリペプチドの誘導体が肝細胞増殖促進作用を有し、その結果、肝臓手術後における肝機能低下の阻止、肝機能異常の防止または肝再生 ·肝機能の回復に有用であることも知見した。本発明者らはさらに検討を重ねて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 (1) GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したァミノ酸配列を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤、

(2) ポリペプチドの誘導体が、配列番号 1〜22に記載のアミノ酸配列および前記アミノ酸配列の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなる群から選択される 1 のァミノ酸配列からなるポリペプチドのァミノ酸配列において、ァミノ末端から 2 番目または 3番目のアミノ酸残基が下記式（1)；

R¹

一 NH—— C一 CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 T¹— ?¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 — C〇—、一 S0₂_、 -CO 一 O—、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、 _C〇一 NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO 一、一 CS—NR⁴— CS—、 — S— S—、 —CS— NR⁴—または— NR⁴— CS ― (R⁴は、水素または (^-4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい

アルキル基、置換されていてもよい C₂一 ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を有し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（1) に記載の肝障害の予防または治療剤、

(3) ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が、式（2)

{式中、 R³は、 — T²— P²— Q² (式中、 T²は、 — 6アルキレン基、 C₂— ₆ァルケ二レン基、アルキレン—フエ二レン基を表す。 P²は、 —CO—〇—、 —〇一C〇一、一 0_、 _S―、一 S— S―、一 CO— NR⁴—または一 NR⁴— CO- (R⁴は、水素または ^— ₄アルキル基を表す。）を ¾す。 Q²は、置換されていてもよい（：卜^アルキル基、置換されていてもよい c ₂_₂。アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を表す。）または一 P²— Q² (式中、 P² および Q²は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を有することを特徴とする上記（2) に記載の肝障害の予防または治療剤、

(4) T²が (： ₆アルキレン基、 P²が— O— CO—、 Q²が置換されていてもよい〇 ₂。アルキル基であることを特徴とする上記（3) に記載の肝障害の予防または治療剤、

(5) T²がメチレンまたはエチレン、 P²が— O— CO—、 Q²が ( ₂0アルキル基であることを特徴とする上記（4) に記載の肝障害の予防または治療剤、 .

(6) Q²が C₇アルキル基であることを特徴とする上記（5) に記載の肝障害の予防または治療剤、

( 7 ) 配列番号 1〜 22のアミノ酸配列が、配列番号 1〜 10または 22のいずれかのアミノ酸配列であることと特徴とする上記（2) 〜（6) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、

(8) 式（3) ; X— Y—Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつじ、 Η、 0、 Νおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

—— H― C—— CO―

2

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、 _S0₂―、一 CO —〇一、一〇一 CO―、一 0—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S―、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、 _NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— C〇 ―、 _CS— NR⁴— CS—、一 S— S—、 ― CS— NR⁴—または—NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい Ci— ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい（^_₆ アルキレン— C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ル基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、 T P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、 zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]

で示され、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤、

(9) 式（3) ; X— Y— Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、'かつ C、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

一 WH—— C一 CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、一 S0₂—、 -CO 一〇一、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO 一、 _CS— NR⁴— CS—、 —S— S―、一 CS—NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい（： ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい ^— e アルキレン— c₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい c₆— ₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、 zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤、

(10) Xが、式 (4) ； H₂N - X¹ - CO— (X¹は、置換基を有していてもよい C₄アルキレン基、または前記 C₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が o、

Nまたは Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される前記（8)または（9) に記載の肝障害の予防または治療剤、

(11) 式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1) ；

R¹ 一 H—— C— CO—— （1〉

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一T¹— ?¹— Q¹ (式中、 Τ¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 Ρ¹は、 _C〇—、 — S0₂―、一 CO 一 O—、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、 _NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO ―、 —CS—NR⁴— CS―、一S— S―、 — CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS - (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C ₂一 ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 c₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい c ₆ _ i ₄ァリ一ル基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 —pi— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹— P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1) で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。]

で示され、かつ GHS—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤、

(12) 式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)；

.1

R

-NH—— C—— CO )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 —T¹— ?¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、一 S0₂_、一 CO 一 O—、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO 一、 — CS—NR⁴— CS―、一 S— S—、 — CS—NR⁴—または一 NR⁴— CS - (R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい C ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C ₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい（^_₆ アルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇— _le7ラルキル基を示す。）、 -P^Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1) で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。] で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのァミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ G H S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤、

(13) 力ルポキシル末端に、更に塩基性アミノ酸が結合していることを特徴とする上記（1) 〜（12) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、

(14) 力ルポキシル末端におけるカルボキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していることを特徴とする上記（1) 〜（13) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、

(15) 肝障害が、肝炎、肝硬変および肝不全からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする上記（1) 〜（14) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、

(16) 肝炎が、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎および自己免疫性肝炎からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする上記（1

5) に記載の肝障害の予防または治療剤、 (17) 肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤である上記（ 1 ) 〜（14) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、

(18) 肝障害が肝臓移植後の疾患であることを特徴とする上記（1)〜（14) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、または

(19) 一日あたりの投与量が 0. 001〜： L 0 Omgである上記（1；) 〜（1 8) のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤、

に関する。

また、本発明は、

(20) GHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目力、ら 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリペプチドの誘導体またはその塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法、

(21) 式（3)； X-Y-Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

—— NH—— C—— CO― - (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 T¹— ?¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 — CO—、一 S〇₂—、 -CO — O—、一〇一 CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一CO— NR⁴— CO 一、 — CS— NR⁴— CS―、 _S_S―、一CS— NR⁴—または一NR⁴— CS - (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい（^_₆ アルキレン— C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆一 ₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T^— P¹— Q¹ (式中、 T Ρ¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 Ρ¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Ζは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]

で示され、かつ GH S-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法、

(28) 式（3) ; Χ— Υ— Ζ [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ（：、 Η、 0、 Νおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

― NH—— C—— CO―一 (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 —T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、一 S0₂—、一 CO 一〇一、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、 _CO— NR⁴—、一 NR⁴— C〇一、一 CO— NR⁴— CO ―、 —CS— NR⁴— CS—、一 S— S—、一 CS— NR⁴—または _NR⁴— CS - (R⁴は、水素または (^_₄アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい (^_₆ アルキレン一 C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₆— _r4ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 -P^Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は—T¹— ? ¹一 Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目からカルボキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法、

(23) Xが、式（4)； H₂N— Xt— CO— (X¹は、置換基を有していてもよい C₄アルキレン基、または前記 C₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が o、 Nまたは Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される前記（21) または (22) に記載の肝障害の治療方法、

(24) 式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R

-ΝΗ· C—— CO (1 )

R

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹一 Pi— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、一 S〇₂—、 -CO 一〇一、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、 - S— CS—、一S—、 -CO-NR⁴-, — NR⁴— CO—、一 C〇一 NR⁴— CO 一、一CS— NR⁴— CS—、 — S— S—、一 CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい（ ^アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン—C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₆ _ i ₄ァリ一ル基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 — Pi— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1)で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。]

で示され、かつ GHS—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法、

(25) 式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R¹

-NH C一 CO (1 )

2

R

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、 — S0₂—、 -CO 一 0—、一〇一 CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S―、一 C〇一. NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO ―、一 CS— NR⁴— CS—、 —S— S—、一 CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS - (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい一 ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ル基または置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1)で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。] で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのァミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法、

(26) 力ルポキシル末端に、更に塩基性アミノ酸が結合していることを特徴とする上記（20) 〜（35) のいずれかに記載の肝障害の治療方法、

(27) 力ルポキシル末端における力ルポキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していることを特徴とする上記（20) 〜（26) のいずれかに記載の肝障害の治療方法、

(28) 肝障害が、肝炎、肝硬変および肝不全からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする上記（20) 〜（27) のいずれかに記載の肝障害の治療方法、

(29) 肝炎が、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎および自己免疫性肝炎からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徵とする上記（2 8) に記載の肝障害の治療方法、

(30) 肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤である上記（20) 〜（27) のいずれかに記載の肝障害の治療方法、

(31) 肝障害が肝臓移植後の疾患であることを特徴とする上記（20) 〜（2 7) のいずれかに記載の肝障害の治療方法、または

(32) —日あたりの投与量が 0. 001〜10 Omgである上記（20)〜（3 1) のいずれかに記載の肝障害の治療方法、

に関する。

また、本発明は、

(33) 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、 GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のァミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのァミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリべプチドの誘導体またはその塩の使用、 (34) 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（3) ； X-Y-Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ（：、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1) ；

R¹

I

— NH—— C—— CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T^— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO―、一 S〇₂—、 -CO 一 O—、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S_CO—、一 CS— S—、 ― S— CS―、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO ―、 —CS— NR⁴— CS―、一 S— S—、一 CS—NR⁴—または一NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または — 4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C ₂一 ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または—Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は— Ί^— Ρ¹— Q¹ (式中、 Τ¹ Ρ¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 Ρ¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Ζは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]

で示され、かつ GHS—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用、

(35) 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（3)； X-Y-Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ (：、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

— WH—— C—— CO― - (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 Ί^— Ρ¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 — CO—、 —S0₂—、一 CO _〇一、一 O— CO—、一〇一、一 C〇_S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、 — S—、一 C〇— NR⁴ -、 — NR⁴— CO—、 —CO— NR⁴— CO 一、 — CS— NR⁴— CS—、 — S— S—、一CS—NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または — 4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい C^ssアルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1 ~ 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用、

(36) Xが、式（4) ； H₂N— X¹— CO— (X¹は、置換基を有していてもよい C ₄アルキレン基、または前記 C ₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が〇、 Nまたは Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される前記（34) または

(35) に記載の使用、

(37) 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R¹ 一 NH—— C— CO—— （1〉

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜 20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、 — S〇₂—、 -CO 一〇一、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO―、一 CO— NR⁴— CO 一、 —CS— NR⁴— CS―、 — S— S—、一 CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい ^— e アルキレン— C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹一 P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式 (1)で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。]

で示され、かつ GH S— Rに結合することによつて細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用、

(38) 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（5) ； A— B— C一 D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式 (1) ； R¹

— H—— C—— CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、 — S〇₂—、 -CO — O—、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS―、 —S—、 —CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO -、一 CO - NR⁴— CO ―、一 CS—NR⁴— CS―、一 S— S―、 — CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS ― (R⁴は、水素または (^-4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい C i― ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C ₂― ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい〇₆_₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 —P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1) で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。] で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのァミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用、

(39) 力ルポキシル末端に、更に塩基性アミノ酸が結合していることを特徴とする上記（34) 〜（38) のいずれかに記載の使用、

(40) 力ルポキシル末端における力ルポキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していることを特徴とする上記（34) 〜（39) のいずれかに記載の使用、

(41) 肝障害が、肝炎、肝硬変および肝不全からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする上記（34) 〜（40) のいずれかに記載の使用、

(42) 肝炎が、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎および自己免疫性肝炎からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする上記（4 1) に記載の使用、

( 43) 肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤である上記（34) 〜（40) のいずれかに記載の使用、 (44) 肝障害が肝臓移植後の疾患であることを特徴とする上記（34) 〜（4 0) のいずれかに記載の使用、または

(45) 一日あたりの投与量が 0. 001〜10 Omgである上記（34)〜（4 4) のいずれかに記載の使用、

に関する。

また、本発明は、

(46) GHS—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のアミノ酸配列もしくは前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換または付加したアミノ酸配列からなるポリべプチドの誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする肝障害の予防または治療剤、

(47) ポリペプチドの誘導体が、配列番号 1〜 22に記載のァミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4 番目までのアミノ酸配列からなるペプチドである上記（46) に記載の肝障害の予防または治療剤、

(48) ポリペプチドの誘導体が、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 1 0番目までのアミノ酸配列、または前記アミノ酸残基 10個のアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなるペプチドである上記（4 6) に記載の肝障害の予防または治療剤、

(49) ポリペプチドの誘導体が、配列番号 1〜22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 1 5番目までのアミノ酸配列、または前記アミノ酸残基 15個のアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなるペプチドである上記（4

6 ) に記載の肝障害の予防または治療剤、

に関する。

また、本発明は、 GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において、（a ) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列から選択される 1のァミノ酸配列のァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸配列で、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が上記式（1 ) を有するポリペプチドの誘導体、（b ) 配列番号： 1 ~ 2 2で表わされるアミノ酸配列から選択される 1のアミノ酸配列のァミノ末端の 1番目から 1 0番目までのアミノ酸配列で、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が上記式（1 ) を有するポリペプチドの誘導体、（c ) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列から選択される 1のアミノ酸配列のァミノ末端の 1番目から 1 5番目までのァミノ酸配列で、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が上記式（1 ) を有するポリペプチドの誘導体、（d ) ァミノ末端の 1番目から 1 0番目までのアミノ酸配列から選択される 1 のアミノ酸配列のァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列で、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が上記式（1 ) を有するポリペプチドの誘導体、または（e ) ァミノ末端の 1番目から 1 5番目までのアミノ酸配列から選択される 1のアミノ酸配列のァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列で、ァミノ末端から 2番目または 3番目のァミノ酸残基が上記式（ 1 ) を有するポリペプチドの誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤、または、上記（a ) 〜（e ) のいずれかのポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法、あるいは肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、上記（a )〜（e ) のいずれかのポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用などに関する。図面の簡単な説明

第 1図は、実施例 1のフローチャートを示す。

第 2図は、実施例 1における生理食塩水投与群、ダレリン 3 gZ k g投与群および 3 0 g / g投与群の生存曲線を示す。

第 3図は、実施例 3において、 k i一 6 7タンパクを免疫染色したラット肝細胞の光学顕微鏡写真を示す。 Aは生理食塩水投与群の写真であり、 Bはダレリン投与群の写真である。発明を実施するための最良の形態

本発明を説明するに際し、下記用語を以下のように定義する。

「アミノ酸」とは、同一分子内にアミノ基と力ルポキシル基を有する化合物であり、例えば下記する天然アミノ酸または非天然アミノ酸のほか、天然アミノ酸の D —体、 3—アミノ酸、ァーアミノ酸などあらゆるアミノ酸を含む。

「天然アミノ酸」とは、遺伝子によりコードされる 2 0種類のアミノ酸をいう。「非天然アミノ酸」としては、 α—アミノ酸における α炭素が修飾されている化合物が挙げられる。即ち、下記式（6 )；

R，

I

(R ' および R"は、同一または異なってよく、天然アミノ酸に存在しない任意の置換基または水素原子を表す。ただし、 R ' および R"がともに水素原子である場合を除く。）

で示される化合物が挙げられる。非天然アミノ酸は L一体であっても、 D—体であつてもよい。

「アルキル基」とは、直鎖、環状または分岐アルキル基を意味し、「。アルキル基」とは、 1〜3 5の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝アルキル基を意味し、「( ^アルキル基」とは、 1〜2 0の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝アルキル基を意味し、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、シク口プロピル、ブチル、 s e cーブチル、イソブチル、 t e r t—ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、 t e r t—ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、 1ーメチルブチル、へキシル、イソへキシル、シクロへキシル、 3， 3—ジメチルブチル、ヘプチル、シクロへプチル、 1ーメチルシクロへキシル、 1一プロピルプチル、ォクチル、 1—メチルヘプチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン夕デシル、へキサデシル、ヘプ夕デシル、ォクタデシルまたはノナデシルなどが挙げられる。「0 ^ 6アルキル基」は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 s e c -ブチル、イソブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 t e r t一ペンチル、ネオペンチル、 1一メチルプチル、へキシル、イソへキシルまたは 1ーメチルペンタンのような 1〜 6の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味し、「C i― ₄アルキ基」は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソブチル、 s e c—ブチルまたは t e r t—ブチルのような 1〜 4の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味し、「(： ^アルキル基」は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 s e cーブチル、イソブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、 t e r t—ペンチル、ネオペンチル、 1ーメチルブチル、へキシル、イソへキシル、 1—メチルペンタン、 3， 3—ジメチルプチル、ヘプチル、 1一プロピルブチル、ォクチル、 1一メチルヘプチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン夕デシルまたはへキサデシルのような 1〜 1 6の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味し、「C ₃— ₈シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチルまたはシク口へキシルのような 3〜 8の炭素原子を有する環状の炭化水素基を意味する。

「アルキレン基」とは 1〜2 0の、炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレンまたはノナデカメチレンなどが挙げられる。「じ ₆アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたはへキサメチレンのような 1〜6の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の 2価の炭化水素基を意味する。

「ァルケ二レン基」とは、 2〜 2 0の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニレン基を意味し、「C ₂一 ₆ァルケ二レン」は、ビニレン、プロべ二レン、 1ーブテ二レン、 2—ブテニレン、 1—ペンテ二レン、 2—ペンテ二レンまたは 3—ペンテ二レンなどの直鎖状または分岐状の 2価の炭化水素基を意味する。

「アルキニレン基」とは、 2ないし 2 0の炭素原子を有するアルキニレン基を意味し、「C ₂ _ ₆アルキニレン」は、ェチニレン、プロピニレン、 1 一ブチニレン、 2—ブチニレン、 1—ペンチ二レン、 2—ペンチ二レンまたは 3—ペンチ二レンなどの直鎖状または分岐状の 2価の炭化水素基を意味する。

「アルケニル基」とは、 2〜 2 0の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニル基を意味する。アルケニル基の例としては、例えばビニル、ァリル、 n—プロべ二ル、イソプロぺニル、 n—ブテニル、イソブテニル、 s e cーブテニル、 t e r t ーブテニル、 n—ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、 1—メチルプロぺニル、 n—へキセニル、イソへキセニル、 1 , 1 一ジメチルブテニル、 2， 2—ジメチルブテニル、 3， 3 —ジメチルブテニル、 3， 3—ジメチルプロぺニル、 2—ェチルブテニル、ヘプテニル、ォクテュルまたはへプ夕デカニルなどが挙げられる。「ァリール基」とは、 6〜1 4の炭素原子を有する芳香族の炭素環式環または環系を意味する。ァリール基の例としては、例えばフエニル、 1—もしくは 2—ナフチル、ビフエニル、 1—， 2—もしくは 9—アントリル、 1—， 2—, 3—， 4— もしくは 9—フエナントリル、ァセナフチル、アントラセニルまたはァズレニルなどが挙げられる。

「ァラルキル基」とは、 7〜1 6の炭素原子を有する単環式ァラルキルを意味する。ァラルキル基の例としては、例えばベンジル、 p—メトキシベンジル、 3， 4 —ジメトキシベンジル、 o—ニトロベンジル、 p—二トロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、メチルーナフチルまたはェチルーフェニルなどが挙げられる。本発明における G H S—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号： 1〜2 2に記載のアミノ酸配列からなる選択されるポリペプチドの誘導体としては、

( i )配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において、ァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1または 2個以上〔好ましくは数個（〜5 個）〕のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、（i i) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において、ァミノ末端の 1番目から 4番目までの位置以外に、 1または 2個以上〔好ましくは数個（〜 5個)〕のァミノ酸が付加したアミノ酸配列、（ i i i ) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において、ァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外の 1または 2個以上〔好ましくは数個（〜5個)〕のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、または（iv)それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有するポリペプチドの誘導体などを用いてもよい。前記

(i i)において付加されるアミノ酸、前記（i i i)において置換されるアミノ酸は、非天然アミノ酸であってもよい。前記（i) 〜（iv) に記載のポリペプチドの誘導体は、 GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性または成長ホルモンの分泌を誘導する活性を有することがより好ましい。また、好ましくは配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において一部のアミノ酸が欠失しているペプチドを用いてもよい。該ペプチドとしては、（V)配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸配列からなるペプチド、（vi) 配列番号： 1〜2 2で表わされるァミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 1 0番目までのアミノ酸配列からなるペプチド、または（vi i) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 1 5番目までのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。

また、（vi i i) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列におけるアミノ末端の 1番目から 1 0番目までのアミノ酸配列において、上述したように、アミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1または 2個以上〔好ましくは数個（〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなるぺプチド、または（ix) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列におけるアミノ末端の 1番目から 1 5番目までのアミノ酸配列において、上述したように、アミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1または 2個以上〔好ましくは数個（〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなるべプチドを用いてもよい。付加されるアミノ酸または置換されるアミノ酸は非天然アミノ酸であってもよい。前記（vi i i) または（ix) に記載のペプチドは、 GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性または成長ホルモンの分泌を誘導する活性を有することがより好ましい。

上記ポリペプチドの誘導体としては、好ましくは配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が、下記式 ( 1 )； R¹

■NH- - C一 CO—— (1 )

R²

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T^— Pi— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、一 S〇₂—、 —CO 一 O—、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO 一、一 CS— NR⁴— CS—、一 S— S―、 —CS— NR⁴—または—NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または — 4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよいじ₇—₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）もしくは一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は—T¹一 P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を有し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体（以下、ポリペプチドの誘導体 Iという。）が、好ましい態様としてあげられる。

上記 T¹で示される「二価の炭化水素基」としては、炭素数が 1ないし 20、好ましくは 1〜10、さらに好ましくは 1〜6の直鎖または分岐アルキレン基、 2ないし 20の直鎖または分岐アルケニレン基、 2ないし 20の直鎖または分岐アルキ二レン基などの二価の炭化水素基、フエ二レン基またはそれらを組み合わせたもの (例えば、アルキレン一フエ二レン、フエ二レン一アルキレン、 ₄アルキレン—フエ二レン一アルキレンなど）などが挙げられる。なかでも

、アルキレン基、 c₂_₆アルケニレン基、 c₂_₆アルキニレン基、フエニレン基、 — 4アルキレン一フエ二レン基が好ましい。とりわけアルキレン基が好ましい。

上記「二価の炭化水素基」は置換基を有していてもよい。「二価の炭化水素基」が有してもよい置換基としては、例えば置換されていてもよい（^_₆アルキル基〔例えば、水酸基、チオール（例えば、メルカプト、メチルチオなど）、 c₇— ₁₆ァラルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基（例えば、フエニル、ナフチル、ヒドロキシフエニルなど）、複素環（例えば、インドール、イミダゾ一ルなど )、カルポキシル、ァミノ、グァニジノなどで置換されていてもよいアルキル基またはアルキル基など〕、じ₇ー₁₆ァラルキル基、 c₆_₁₄ァリール基、置換されていてもよい水酸基（例、炭化水素基で置換されていてもよい水酸基など；好ましくは

、 — 6アルキル基で置換されていてもよい水酸基、水酸基など）などが挙げられ

、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。置換基の位置および数は化学的に許容される限り特に限定されない。置換基の数は 1ないし 4個程度が好ましレ^ 「フエ二レン基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素

、塩素、臭素、ヨウ素など）、 — ₄アルキル基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシなど）、（^-4アルキルチオ基、水酸基、力ルポキシル基、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ—またはジ— Ct_₄アルキルアミノ基、メルカプト基、 ₄ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プ口ピオニル、プチリル、イソプチリルなど）、 c₂_₅アルコキシカルポニル基、スルホ基（― S〇₃H)、アルキルスルホニル基、力ルバモイル基およびモノーまたはジー C₂_₅アルキル力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ーェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど）などから選ばれる 1ないし 4個が用いられる。

P¹で示される基は、 — CO— O—、 — O— CO—、 — O—、 — S―、 -s-s 一、 —CO— NR⁴—または一 NR⁴— CO— （R⁴は、水素または C ₄アルキル基を表す。）が好ましく、一〇一 CO—がとりわけ好ましい。

Q¹で示される「アルキル基」としては、。直鎖または分岐アルキル基が好ましく。より好ましくはじ卜^直鎖または分岐アルキル基が好ましく、とりわけ C₇アルキル基が好ましい。

Q¹で示される「アルケニル基」としては、好ましくは、 C₂_₂。直鎖または分岐アルケニル基が好ましい。

Q¹で示される「アルキル基」または「アルケニル基」における置換されていてもよい置換基としては、例えばノ、ロゲン原子；力ルポキシ基；水酸基；ァミノ基；ニトロ基；シァノ基；メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどアルコキシ基；ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシなどの 0₇—₁₆ァラルキルォキシ基；メトキシカルポニル、ェトキシカルポニル、プロポキシカルボニルなどの C₂_₇アルコキシカルボニル基； C₆ ― ₁₄ァリール基；メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ、イソプチルチオなどのアルキルチオ基；メチルスルフィニル、ェチルスルフィニルなどの〇卜₆アルキルスルフィエル基；メチルスルホニル、ェチルスルホニルなどの

(^-6アルキルスルホニル基；メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ、ブチルァミノなどの C ₆アルキルアミノ基；ァセトアミド、プロピオニルアミドなどのァシルァミノ基などが挙げられる。該置換基の数は 1〜 5個程度、好ましくは 1〜 3個程度である。

Q¹で示される「シクロアルキル基」、「ァリール基」または「ァラルキル基」における、置換されていてもよい置換基としては、具体的には、（ ₆アルキル基；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどの (^_₆アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子；ニトロ基；シァノ基；ァシル基；ホルミルォキシ、ァセトキシ

、プロピオニルォキシなどの — 6ァシルォキシ基；メルカプト基；メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ、イソプチルチオなどの卜₆アルキルチォ基；アミノ基；メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、プチルァミノなどの — 6アルキルアミノ基；ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルァミノなどのジ Cェアルキルアミノ基；力ルポキシ基；メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルポニルなどの C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基；アミド基；トリフルォロメチルなどのハロゲン化アルキル基；メチルスルホニル、ェチルスルホニルなどの C〗 _ ₆アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基； C ₃— ₇シクロアルキル基；ァセトアミド、プロピオニルアミドなどのァシルアミド基などが挙げられる。該置換基の位置および数は化学的に許容される範囲であれば特に限定されない。置換基の数は 1乃至 3個程度が好ましい。

Q¹で示される「(：ト₆アルキレン— C₃_₈シクロアルキル基」は、上記炭素数 1 〜 6のアルキル基と、上記炭素数 3〜 8のシクロアルキル基とが結合した置換基である。好ましくは、 ₄アルキレン—フエ二レンである。「置換されていてもよい (^_₆アルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基」における置換基は、（^_₆アルキル基部分が有していてもよいし、 C₃_₈シクロアルキル基部分が有していてもよい。 c i一 ₆アルキル基部分の置換基としては上述のアルキル基の置換基と同一の置換基を例示でき、 c₃_₈シクロアルキル基部分としては、上述のシクロアルキル基の置換基と同一の置換基を例示できる。

上記態様のポリぺプチドの誘導体 Iにおいては、ァミノ末端から 2番目または 3 番目のアミノ酸残基が、下記式（2)；

{式中、 R³は、 — T²— P²— Q² (式中、 T²は、 — 6アルキレン基、 C₂— ₆ァルケ二レン基、アルキレン—フエ二レン基を表す。 P²は、 — CO— O—、 — O— CO—、一〇一、一 S—、一 S— S―、一 CO— NR⁴—または一 NR⁴— CO- (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q²は、置換されていてもよい。アルキル基、置換されていてもよい C₂_₂。アルケニル基、置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい (^_₆アルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキル基を表す。）または— P²— Q² (式中、 P² および Q ²は前記と同意義。）を表す。 }

で示される基を有することがより好ましい。

上記式（2) において、置換基 R³が— T²— P²— Q²の塲合、置換基 T²は、 C 卜₆アルキレン基または

アルキレン—フエ二レンが好ましく、メチレン、ェチレン、プロピレン、ブチレンまたはメチレン一フエ二レンがより好ましい。上記式（2)において、置換基 R³が— T²— P²— Q²または一 P²— Q²の場合、置換基 P²がー CO— O—、 — O— C〇一、 —S— S―、 — CO— NR⁴—または — NR⁴— CO— (R⁴は、水素または — 4アルキル基を表す。）で、置換基 Q² が置換されていてもよい (^-2。アルキル基（好ましくは Ci- アルキル基、とりわけ好ましくは C₇アルキル基）または置換されていてもよい C₂_₂₍₎アルケニル基であるか、置換基 P²がー O—または— S—で、置換基 Q²が置換されていてもよいじ ₂。アルキル基、置換されていてもよい C₂_₂。アルケニル基、置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C ₃一 ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基であることが好ましい。該 Q²で示される基に置換してもよい置換基は、前記 Q¹で示される基に置換する置換基と同じである。

上記態様のポリぺプチドの誘導体 Iにおけるァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基としては、下記アミノ酸残基も好適である。まず、側鎖に水酸基を有するアミノ酸残基の水酸基がエステル、チォエステルまたはエーテルなどを形成しているアミノ酸残基が挙げられる。具体的には、側鎖の水酸基が一 OCO— Q ²、 — OCS— Q²または— 0— Q² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているセリン、トレオニン、チロシンまたはォキシプロリンなどが挙げられる。次に、側鎖にメルカプト基を有するアミノ酸残基のメルカプト基がチォエステル、チォエーテルまたはジスルフィドなどを形成しているアミノ酸残基が挙げられる。具体的には、一 SCO— Q²、 -SCS-Q², — S— Q²または— S _S— Q ² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているシスティンなどが挙げられる。次に、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基の側鎖のァミノ基が、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アミド、力ルバモイルなどを形成しているアミノ酸残基が挙げられる。具体的には、側鎖のァミノ基が _NR⁴— C〇— Q²、一 N R⁴ - CS - Q²、 -NH (Q²)、一 N (Q²) (Q²')、 — NR⁴— C O— NR⁴— Q ²、 — NR⁴— CS— NR⁴— Q² (Q²および R⁴は前記と同意義。 Q²'は、 Q²と同一または異なってよく、 Q²と同意義）で表される置換基に変換されているリジンまたはアルギニンなどが挙げられる。次に、側鎖にイミノ基を有するアミノ酸残基のイミノ基が、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アミド、力ルバモイルなどを形成しているアミノ酸残基が挙げられる。具体的には、側鎖のィミノ基が、下記式；

0 S

II

Ν· C—— 0—— Q^Z 又は c 0- ■Q²

(式中、 Q²は前記と同意義。）

で表される置換基に変換されているヒスチジン、トリブトファン、プロリンまたはォキシプロリンなどが挙げられる。

ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基は、なかでも、側鎖の水酸基が—〇C〇— Q²、 —〇CS— Q²または— O— Q² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているセリン、トレオニン、チロシンまたはォキシプロリンであるか、側鎖のメルカプト基が一 S CO— Q²、 — SCS— Q²、 _S— Q²または一 S— S— Q² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているシスティンであることがより好ましい。さらに、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基は、側鎖の水酸基が一 OCO— Q²、 ^OCS— Q²または— O— Q² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているセリンであるか、側鎖のメルカプト基が一 SCO— Q² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているシスティンであることがさらに好ましい。ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基は、側鎖の水酸基が一〇C〇— Q² (Q²は前記と同意義。）で表される置換基に変換されているセリンが特に好ましい。

ァミノ末端から 2番目または 3番目のァミノ酸残基としては、側鎖の水酸基に脂肪酸がエステル結合したアミノ酸残基も好ましい態様として挙げられる。この場合、側鎖に水酸基を有するアミノ酸としては、セリン、トレオニン、チロシンまたはォキシプロリンが挙げられ、なかでもセリンまたはトレオニンが好ましく、セリンが特に好ましい。脂肪酸としては、飽和であっても、不飽和であってもよく、その炭素数は好ましくは 2〜 36、より好ましくは 2〜 21、さらに好ましくは 2〜17 である。そのような脂肪酸としては、具体的には、酢酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸 (ペンタン酸)、イソ吉草酸、ピバル酸、カブロン酸（へキサン酸）、オクタン酸（好ましくは、力プリル酸)、デカン酸（好ましくは、力プリン酸)、ドデカン酸（好ましくは、ラウリル酸)、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキジン酸、リグノセリン酸などの飽和脂肪酸、ソルビン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、ァラキドン酸、エイコサペンタエン酸（EPA)、ドコサへキサェン酸（DHA)等の不飽和脂肪酸が挙げられる。なかでも、酢酸、酪酸、カブロン酸（へキサン酸)、オクタン酸（好ましくは、力プリル酸）が好ましく、とりわけォクタン酸が好ましい。

上記ポリペプチドの誘導体 Iとしては、ヒトなどのダレリンおよび、前記グレリンを構成する配列番号： 1〜22で表わされるアミノ酸配列において、配列番号 1 〜2 2で表されるアミノ酸配列のァミノ末端から 2番目または 3番目のセリン、トレオニンまたはロイシンが上記式（1 ) を有し、かつ GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体が好ましく挙げられる。

また、ポリペプチドの誘導体 Iとしては、上記ヒトなどのダレリンを構成する配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列において、配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列のァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、付加または置換、あるいはそれらを組み合わせたアミノ酸配列であって、ァミノ末端から 2番目または 3番目が上記式（1 ) を有し、かつ GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体であってもよい。前記において付加されるアミノ酸または Zおよび置換されるァミノ酸は、非天然アミノ酸であってもよい。

また、本発明においては、上記ヒトなどのグレリンを構成する配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列において、（a ) 配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列におけるァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸配列を有するポリぺプチドの誘導体であつて、ァミノ末端から 2番目または 3番目が上記式（1 ) を有し、かつ GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するもの、（b ) 配列番号： 1〜 2 2で表わされるアミノ酸配列におけるァミノ末端の 1番目から 1 0番目までのァミノ酸配列を有するポリぺプチドの誘導体であつて、ァミノ末端から 2番目または 3番目が上記式（1 ) を有し、かつ GH S—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するもの、また、（c ) 配列番号： 1 〜2 2で表わされるアミノ酸配列におけるァミノ末端の 1番目から 1 5番目までのァミノ酸配列を有するポリぺプチドの誘導体であつて、ァミノ末端から 2番目または 3番目が上記式（1 ) を有し、かつ GH S—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するものも好ましく用いることができる。

また、上記配列番号： 1〜2 2で表わされるアミノ酸配列から選択されるァミノ酸配列において、（d ) ァミノ末端の 1番目から 1 0番目までのアミノ酸配列において、上述したように、ァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリぺプチドの誘導体であつて、ァミノ末端から 2番目または 3番目が上記式（1 ) を有し、かつ GH S— Rに結合することによつて細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体、または（e ) ァミノ末端の 1番目から 1 5番目までのアミノ酸配列において、上述したように、ァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリぺプチドの誘導体であつて、ァミノ末端から 2番目または 3番目が上記式（1 ) を有し、かつ GH S— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するものも好ましく用いることができる。付加されるアミノ酸または置換されるアミノ酸は非天然アミノ酸であつてもよい。

また、本発明においては、式（3 )； X - Y - Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつじ、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1 )；

R，

— NH—— C— CO—— ( 1 )

{式中、 R ¹および R ²は同一または異なって、一 T ¹一 P i— Q ¹ (式中、 T P および Q¹は前記と同意義。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体および Q¹は前記と同意義。）を表す。 }

で、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体（以下、ポリペプチドの誘導体 II という。）も、好ましく用いることができる。

上記式（3) の Xにおいて、アミノ酸残基相当の分子鎖長とは、式；

R

I

H—— H—— CH一 CO—— ( Rは天然ァミノ酸のひ炭素原子に結合している側鎖を表す。 )

で示されるアミノ酸残基 1個分のぺプチドュニットである N— C結合の長さと C —C結合の長さをあわせた長さに相当する分子鎖長を有する有機基をいう。当該分子鎖長としては、分子鎖長を構成する原子 C，〇， N, Sの結合様式により、 ±2 0%程度、好ましくは土 10%程度の変動を含むものをいう。

ジペプチド相当の分子鎖長とは、式；厂 R

I

H一一 NH一 CH—— C0-

2

(Rは前記定義に同じ。なお、 Rは繰り返し単位ごとに同一であっても、異なってもよい。）

で示される上記アミノ酸残基 2分子分のペプチドュニットに相当する分子鎖長および該鎖長を構成する原子 C，〇， N, Sの結合様式により、 ±20%程度、好ましくは ± 10%程度の変動を含むものをいう。トリペプチド相当の分子鎖長とは、式；

(Rは前記定義に同じ。なお、 Rは繰り返し単位ごとに同一であっても、異なって fcよい。）

で示される上記アミノ酸残基 3分子分のペプチドュニットに相当する分子鎖長および該鎖長を構成する原子 C, O, N, Sの結合様式により、 ±20%程度、好ましくは ± 10%程度の変動を含むものをいう。なかでも、 Xは、アミノ酸残基またはジぺプチド相当の分子鎖長を有することが好ましく、ジぺプチド相当の分子鎖長を有することがより好ましい。

Xとしては、'式（4) ； HsN— X¹— C〇_ (X¹は、置換基を有していてもよい C₄アルキレン基、または前記 C₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が 0、 N または Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される有機基であることが特に好ましい。 X¹としては、 ― (C (R⁵) (R⁶)) ₄- (式中、 R⁵および R⁶は、同一または異なってよく、置換されていてもよい（^_₆アルキル基または置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基を表す。また、 R⁵および R⁶は、繰り返し単位ごとに同一であっても、異なってもよい。）で示される置換基、または前記置換基における 4つの繰り返し単位のうち、少なくとも 1単位が（NR⁷) (式中、 R⁷は、置換されていてもよい — 6アルキル基または置換されていてもよい C₂— ₆アルケ二ル基を表す。）または Oに置き換えられている置換基も挙げられる。具体的に、 X¹としては、例えば、一（CH₂) ₃CH (CH₂〇H) ―、一 (CH₂) ₄—、 ― C (CH₃) ₂— (CH₂) ₃—または一 CH (CH₃) 一 (CH₂) ₂— CH (CH₃) ―、一 CH₂— CH₂— O - CH₂ -、 — CH₂— CH₂— S— CH₂_、一 CH₂ - N (CH₃) — CH₂— CH₂—、 — CH₂— O— CH (CH₂OH) —CH₂—などが挙げられる。

上記式（3) において、 Yとしては上記ポリペプチドの誘導体 Iのァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が有する式（1)で示される基と同一の例が挙げられる。

上記式（3) において、 Zとしては天然アミノ酸残基またはその光学異性体であれば特に限定されないが、疎水性天然アミノ酸またはその D—体が好適である。疎水性天然アミノ酸としては、例えばロイシン、パリン、イソロイシン、トリプトフアンまたはフエ二ルァラニンが挙げられ、なかでもトリブトファンまたはフエニルァラニンなどの芳香族の疎水性アミノ酸が好ましい。また、 Zとしては、リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどの塩基性天然ァミノ酸も好ましく、なかでもリジンがより好ましい。

また、式（3)； X-Y-Z (式中、 X、 Yおよび Zは上記と同意義。）で示される構造からなるペプチド系化合物に、配列番号： 1〜22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合している構造からなるポリペプチドの誘導体 (以下、ポリペプチドの誘導体 III という。）も、他の好ましい態様として挙げられる。

ポリペプチドの誘導体 IIIにおいて、式（3) ; X_Y—Z (式中、 X、 Υおよび Ζは上記と同意義。）で示される構造からなるポリペプチドの誘導体については、ポリペプチドの誘導体 IIについての記載が当てはまる。

ポリペプチドの誘導体 IIIにおいて、式（3) ; Χ— Υ—Ζ (式中、 X、 Υおよび Ζは上記と同意義。）で示される構造からなるポリペプチドの誘導体に結合するアミノ酸配列は、配列番号： 1〜22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列において、ァミノ末端の 5番目から 10番目に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分もしくは前記部分において 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜 5個)〕のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、または配列番号： 1〜2 2に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列において、ァミノ末端の 5番目から 1 5番目に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分もしくは前記部分において 1または 2個以上〔好ましくは数個 ( 2〜5個）〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が好適な例として挙げられる。

また、本発明においては、式（5 )； A_ B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1 )；

R¹

一 NH—— C— CO—— （1 )

R²

(式中、 R ¹および R ²は上記と同意義。）

で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1 )で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。 ]

で示される構造からなるポリペプチドの誘導体（以下、ポリペプチドの誘導体 IV という。）も、好ましく用いることができる。

上記式（5 ) において、 Bまたは Cが式（1 ) で示される基の場合、かかる基としては上記ポリペプチドの誘導体 Iのァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が有する基と同一の基が挙げられる。 Cのみが式 ( 1 ) で示される基の場合、 Bは天然アミノ酸残基またはその光学異性体であればよいが、なかでも小さな側鎖を有するァラニン、セリン、ヒスチジンもしくそれらの D—体またはグリシンなどが好適である。 Bのみが式 ( 1 ) で示される基の場合、 Cは天然アミノ酸残基またはその光学異性体であればよいが、なかでも疎水性天然アミノ酸もしくは塩基性天然アミノ酸、またはそれらの D—体が好適である。

上記式（5 ) において、 Aは天然アミノ酸残基またはその光学異性体であればよいが、なかでもグリシンが好適である。

上記式（5 ) において、 Dは天然アミノ酸残基またはその光学異性体であればよいが、なかでも疎水性天然アミノ酸もしくは塩基性天然アミノ酸、またはそれらの D—体が好適である。

本発明においては、式（5 ) ; A—B— C— D (式中、 A， B , Cおよび Dは上記と同意義。）で示される構造からなるポリペプチドの誘導体に、配列番号： 1〜 2 2に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるアミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合している構造からなるポリペプチドの誘導体（以下、ポリペプチドの誘導体 Vという。）も、他の好ましい態様として挙げられる。

ポリペプチドの誘導体 Vにおいて、式（5 ) ; A— B— C— D (式中、 A, B , Cおよび Dは上記と同意義。）で示される構造からなるポリペプチドの誘導体については、ポリペプチドの誘導体 IVについての記載が当てはまる。

ポリペプチドの誘導体 Vにおいて、式（5 ) ; A— B— C—D (式中、 A， B， Cおよび Dは上記と同意義。）で示される構造からなるポリペプチドの誘導体に結合するアミノ酸配列は、配列番号： 1〜2 2に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列において、ァミノ末端の 5番目から 1 0番目に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分もしくは前記部分において 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、または配列番号： 1〜2 2に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列において、ァミノ末端の 5番目から 1 5番目に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分もしくは前記部分において 1または 2個以上〔好ましくは数個（2〜5個)〕のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が好適な例として挙げられる。

以上述べたグレリンまたはポリべプチドの誘導体 I〜Vにおいて、力ルポキシル末端に更に塩基性アミノ酸を結合させてもよい。ここで、塩基性アミノ酸としては、上述したリジン、アルギニンまたはヒスチジンなどの塩基性天然アミノ酸、もしくはそれらの D—体、またはそれらの D—もしくは L一 N—メチルアミノ酸などが挙げられる。，

また、以上述べたダレリンまたはポリペプチドの誘導体 I〜Vにおいて、力ルポキシル末端のカルボキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していてもよい。力ルポキシル基が塩を形成する場合、その塩は薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニゥム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールアミン、ジシク口へキシルァミン、 Ν, Ν ' -ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メ夕ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でも、酢酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。

力ルポキシル末端のカルボキシル基がエステルを形成している場合、かかるエステルとしては、式； COOR⁸ (式中、 R⁸は、 C^— ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₆— ₁₄ァリ一ル基、 C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）で示されるエステルが挙げられる。

力ルポキシル末端の力ルポキシル基がアミドを形成している場合、かかるアミドとしては、式；一 CON(R⁹) (R^1Q) (R⁹または R^1Gは、同一または異なって、水素、（ ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、〇₆_₁₄ァリール基、 C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）で示されるアミドが挙げられる。とりわけ _C〇NH₂が好ましい。

力ルポキシル末端の力ルポキシル基がエステルまたはアミドを形成している場合、エステルまたはアミドにさらにァミノ基またはグァニジド基などの塩基性基が結合していてもよい。

本発明において使用できるポリペプチドの誘導体の具体例としては、例えばヒト由来のダレリン〔配列番号 1および 2で示されるァミノ配列の 3位セリン残基が酢酸、酪酸、吉草酸、オクタン酸またはデカン酸でァシル化されたポリペプチドの誘導体。〕；

ラット由来のグレリン〔配列番号 3および 4で示されるァミノ配列の 3位セリン残基が酢酸、酪酸、吉草酸、オクタン酸またはデカン酸でァシル化されたポリべプチドの誘導体。〕；

マウス由来のグレリン〔配列番号 5で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕；

ブタ由来のダレリン〔配列番号 6および 7で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がオクタン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕；ゥシ由来のダレリン〔配列番号 8で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリべプチドの誘導体。〕；ヒッジ由来のダレリン〔配列番号 9で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォクタン酸またはデカン酸でァシル化されたポリべプチドの誘導体。.〕；

ィヌ由来のダレリン〔配列番号 1 0で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕；

ゥナギ由来のダレリン〔配列番号 1 1で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕；

ニジマス由来のダレリン〔配列番号 1 2および 1 3で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕

ニヮトリ由来のダレリン〔配列番号 1 4， 1 5および 1 6で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕；

力エル由来のダレリン〔配列番号 1 7および 1 8で示されるァミノ配列の 3位トレォニン残基がォクタン酸またはデカン酸でァシル化されたポリべプチドの誘導体。〕；

テラピア由来のダレリン〔配列番号 1 9で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕；

ナマズ由来のダレリン〔配列番号 2 0および 2 1で示されるァミノ配列の 3位セリン残基がオクタン酸またはデカン酸でァシルイ匕されたポリぺプチドの誘導体。〕；または

ゥマ由来のダレリン〔配列番号 2 2で示されるァミノ配列の 3位セリン残基が酪酸

、ォク夕ン酸またはデカン酸でァシル化されたポリぺプチドの誘導体。〕が好ましく挙げられ、ヒト、ラット、マウス、ブ夕、ゥシ、ヒッジ、ィヌまたはゥマ由来のダレリンがより好ましく、ヒト由来のダレリンが特に好ましい。

また、

Ghrel in (1-9) -amido ： H-Gly-Ser-Ser (CO-C₇H₁₅) -Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His- NH₂； b

x

NH₂- (CH₂) ₄-C0- Ser (C₈H₁₇) -Phe-Lys-NH₂；

[Aib¹, His², Ser³(Octyl), Lys⁵]_Ghrel in (卜 5)- amide :

H-Aib-His-Ser(C_sH₁₇) -Phe-Lys-NH₂；

[Aib¹, His², ^DSer³(Octyl) , ^DPhe⁴, Lys⁵]-Ghrel in (1-5)- amide：

H-Aib-His-Ser (C₈H₁₇)-^DPhe-Lys-NH₂；

[Aib¹, His², ^DNal³, ^DPhe⁴, Lys⁵]-Ghrel in (1-5) -amide：

H-A i b-H i s -^DNa 1 -^DPh e-Ly s-NH₂；

CvV-Aminopentanoyl, Ser³(Octyl)]-Ghrel in(3-5)-amide：

NH₂ -（CH₂)₄- CO - Ser(C₈H₁₇)- Phe-Leu- NH₂；

[ -Am i nopen t anoy 1 , Se r ³ (Oc t y 1 ) ] -Gh r e 1 i n (3-5) -me t hy 1 am i d e :

NH₂- (CH₂) ₄- CO- Ser (C₈H_I7) -Phe-Leu-NH-CH₃；

[ -Ami nopen t anoy 1, Ser³ (Octyl)]-Ghrel in (3-5) -ethyl amide：

ΝΗ (CH₂) ₄-C0-Ser (C₈H₁₇) -Phe-Leu-NH-C₂H₅；または

Cy Ami nopen t anoy 1, Ser³(0ctyl)]-Ghrelin(3-5)-aminoethylamide：

NH₂- (CH₂) ₄-C0- Ser (C₈H₁₇) -Phe-Leu-NH- (CH₂) ₂-NH₂

などが好ましく用いられる。

本発明に係る上記ダレリンまたはポリべプチドの誘導体は公知の方法により得ることができる。例えば、天然の原料から単離する方法、組換え DNA技術を用いる方法、化学的に合成する方法、組換え DNA技術と化学的合成を組み合わせる方法などが挙げられる。天然の原料から単離する方法としては、例えば消化管のダレリン産生細胞を培養してグレリンを単離精製する方法が挙げられる。組換え DNA 技術を用いる方法としては、ダレリン遺伝子を含有するベクターにより、消化管細胞などに代表されるペプチド中の少なくともひとつのアミノ酸残基の側鎖を修飾することができる宿主細胞を形質転換し、得られた形質転換細胞を培養して培養物から目的のポリぺプチドの誘導体を採取する方法などが挙げられる。化学的に合成する方法としては、当該技術分野で常用されている固相合成法または液相合成法などが挙げられる。組換え D NA技術と化学的合成を組み合わせる方法としては、グレリンの一部を化学合成法により製造し、残りを遺伝子操作法により製造して、両者を縮合する方法などが挙げられる。より具体的に、本発明に係るポリペプチドの誘導体の製造方法としては、 WO O 1 / 0 7 4 7 5号公報および特願 2 0 0 3 - 1 0 6 5 3 3号公報に記載の方法が挙げられる。

細胞内カルシウムイオン濃度の測定は公知の方法が利用できるが、望ましくは、カルシウムイオン濃度変化による Fluo- 4 AM (Mo l ecul ar Probe社）の蛍光強度の変 <匕を禾 (J用した FLIPR (Fluorometr i c Imaging P l ate Reader, Mo lecul ar Devices 社）または FLEX s tat i on™ (Mol ecular Devices社）を用いるのがよい。

in vi tro および in vivoで GH分泌誘導活性を確認するためには、公知の方法を利用することができる。例えば in vi troでは、 GHを分泌して GH S— Rの発現も確認されている脳下垂体細胞に被検物質を添加して、細胞培養液中に分泌される GHを、抗 GH抗体を用いたラジオィムノアッセィによって測定するという方法が挙げられる。また上記ラジオィムノアッセィ法において、抗 GH抗体の代わりに他のホルモンに対する抗体を用いれば、該ホルモンの分泌量も測定できる。 in vivo での GH分泌誘導活性を確認するためには、被検物質を動物（例えば、ラット）の末梢静脈に注射した後の血清中の GH濃度を測定すればよい。

本発明の肝障害の予防または治療剤は、上記ポリペプチドの誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む。前記薬理学的に許容される塩としては上述の例と同一の塩を例示できる。本発明の肝障害の予防または治療剤は、ポリペプチドの誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含んでいればよいが、通常はこれら有効成分と自体公知の薬理学的に許容しうる担体とを混合して用いる。前記有効成分と所望により薬理学的に許容しうる担体とからなる医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤もしくはカプセル剤などの固形剤；注射剤もしくはシロップ剤などの液状製剤；坐剤、点眼剤、点鼻剤、トローチ剤、外用液剤、エアゾール剤などの外用剤など公知の形態をとり得る。本発明の肝障害の予防または治療剤は、注射剤、点鼻剤、エアゾール剤などの形態を有することが好ましい。注射剤としては、本発明の有効成分と所望により薬理学的に許容しうる担体を含む凍結乾燥製剤を用時に溶媒に溶解する形態を有していてもよい。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、デキストランおよびその誘導体などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランおよびその誘導体などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルス夕一チナトリウムなどが挙げられる。顆粒剤及び錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナパロウ等)、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマ一、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルポキシメチルェチルセルロース等）などで剤皮を施してもよい。カプセル剤は、通常のカプセル剤の他、腸溶性コーティングカプセル剤、胃内抵抗性カプセル剤、放出制御カプセル剤とすることもできる。腸溶性カプセル剤とする場合、腸溶性コ一ティング剤でコ一ティングした本発明の肝障害の予防治療剤に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填する。あるいは、腸溶性コーティング剤でコーティングしたカプセル、若しくは腸溶性高分子を基剤として成形したカブセルに本発明の肝障害の予防治療剤を充填することができる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニト —ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノ一ルァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルァルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

本発明にかかる薬剤が坐剤の剤形を有する場合は、親油性基剤、水溶性基剤または乳剤性基剤に、本発明の有効成分、および所望により、例えば、局所麻酔薬、抗ヒスタミン剤、局所収斂剤、サルファ剤、抗生物質、瘡傷治療薬、界面活性剤、ビ夕ミン類、生薬エキス、胆汁酸類、防腐剤、賦形剤、吸収促進剤またはアミノ酸などを含有することにより本発明にかかる薬剤を製造することができる。

本発明にかかる薬剤が外用液剤の剤形を有する場合、薬学的に許容される担体としては、例えば、緩衝剤、安定化剤、防腐剤、 p H調製剤、溶剤、溶解補助剤、着香剤、ゲル化剤、矯味剤または清涼化剤などなどが挙げられる。前記溶剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノ一ル、ブチレングリコール、水、ソルビ] ル、マンニトール、キシリ 1 ル、ブドウ糖、ィプシロンアミノカプロン酸、ダリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレングリコ一ル類、力ルポキシビ二ルポリマー類ゃセ夕ノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、中鎖脂肪酸エステル類ゃミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類、ステアリン酸などの高級脂肪酸、スクヮラン、流動パラフィン、白色ヮセリンまたは精製ラノリンなどを挙げることができる。前記外用液剤を通常噴射剤と共に用いることによりエアゾール剤を製造することができる。噴射剤としては通常エアゾールに用いられるジメチルエーテル、液ィ匕石油ガス、 N ₂ガス、亜酸化窒素ガス、 C 0₂ガス、代替フロンガスなどを挙げることができる。噴射剤を用いないで圧縮空気を用いることもできる。また、これらの混合物を用いてもよい。

本発明のポリペプチドの誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩は毒性が低く、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物（例、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サルなど）に対して用いることができる。投与量は、患者の症状、栄養状態、年齢、体重または併用薬剤などにより異なるので一概にはいえないが、成人に非経口投与、好ましくは静脈内、皮下または筋肉内注射を行う場合、 1日約 0 . 0 0 1〜： L 0 O m gであり、好ましくは約 0 . 0 1〜： L O m gであり、より好ましくは約 0 . 1〜1 O m gである。この量を 1日 1回乃至数回投与するのが望ましい。本発明の薬剤は患者の静脈内、皮下、筋肉内に投与することが好ましく、在宅治療の場合には経口投与、経鼻投与、経肺投与、坐剤投与が望ましい。投与期間としては、約 4〜 2 4週間が好ましく、より好ましくは約 4〜 1 2週間が好ましい。

本発明の肝障害の予防または治療剤は、特に、肝炎、肝硬変または肝不全に有効である。肝炎としては、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎または自己免疫性肝炎などが挙げられる。

本発明の肝障害の予防または治療剤は、ポリぺプチドの誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が有する肝細胞増殖促進作用を利用して、肝臓手術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤として用いることもできる。肝臓手術として、具体的には、例えば肝切除術などが挙げられる。実施例

以下に実施例を示し、本発明をより詳細に説明するが、本発明は.これに限定されないことはいうまでもない。実施例 1

ジメチルニトロソァミン（DMN)誘発肝線維症 Z肝硬変モデルを用いたグレリン投与実験（生存率の評価）

DMNにより誘発される肝線維症 Z肝硬変モデルラットを作製し、ラッ卜グレリンを皮下注射して JfF臓障害に対する効果を調べた。なお、本実施例の経時的な流れを第 1図に示した。 .

( 1 ) DMN誘発肝線維症 Z肝硬変モデルの作製

DMN (和光純薬株式会社製）を生理食塩液（株式会社大塚製薬工場製、日局生理食塩液）で 1 %の濃度（vZv) に希釈したものを用時調製して、 DMNが l m LZ k gとなるように雄性ラット（4週齢）に対し腹腔内投与した。投与は 1日 1 回、 1週間に 3日間連続して 6週間反復投与し、初回投与日を d a y 1とした。

( 2 ) 投与液の作製

ラットダレリン（株式会社ペプチド研究所より購入）を、その濃度が l m gZm Lとなるように溶媒である 5重量％マンニトールに加えて溶解した後、 1回当たりの必要量毎に分注し、使用するまで約一 8 0 °Cで凍結保存した。用時融解し、 3 0 および 3 g Zm Lの濃度となるように生理食塩水で希釈して投与液とした。 (3) ダレリン投与

(1) で得られた DMN処置ラットに対し、（2) で調整したダレリン 3;^gZ mLを含む投与液またはダレリン 30 g mLを含む投与液をそれぞれ lmL ノ kg背部皮下に投与した。また、対照群として、（1) で得られた DMN処置ラットに対し、ダレリンを含まない生理食塩水を lmLZkg背部皮下に投与した。前記投与は、 DMN初回投与日（dayl)から 1日 1回ずつ毎日、 8週間にわたつて行った。

(4) 結果

第 2図に生理食塩水投与群、ダレリン 3 ^ gZk g投与群および 30 n g/k g 投与群の生存曲線を示した。生理食塩水投与群は、処理を開始後 40日目に死亡例が出始め、 56日目には半数が死亡した。これに対して、ダレリン 3 g/kg投与群のラットでは 56日目に 75%が生存し、ダレリン 30 gZkg投与群では全例が生存した。以上の結果より、ダレリンは DMNによる肝線維症 ·肝硬変モデルにおいて、死亡率を劇的に低下させる効果が認められた。実施例 2

D MN誘発肝線維症 Z肝硬変モデルを用いたグレリン投与実験（各種パラメ一夕の評価）

投与日数を 8週間から 35日にした以外は実施例 1と同一の方法で実験を行い、臓器重量、血液学および血清生化学の観点からラットグレリンの肝臓障害に対する効果を評価した。なお、 DMN処置しない群（正常ラット）をコントロール群として置いた。

(1) 臓器重量

第 1表に、 DMN誘発肝線維症ラットに対する生理食塩水またはグレリンの皮下注射前後の臓器重量、および腹水出現頻度を、正常ラッ卜のデータとともに示した。なお、表中の ΔΙ!蔵器重量（g) は次式； Δ臓器重量（g) =投与 35日目の臓器重量（g) —投与前の臓器重量（g) により算出し、表中の数値はその平均値土 S. E. を示す。

正常ラットに比べて生理食塩水およびダレリン 3 X g/k g投与群の肝臓重量は低下したのに対し、グレリン 30 / g/k g投与群では肝臓重量低下が抑えられる傾向があった。脾臓重量は正常ラットに比べて生理食塩水およびダレリン 3 g /k g投与群では約 2倍強に増加したが、ダレリン 30 g/k g投与群ではやや増加が抑制された。生理食塩水投与群では腹水出現が半数弱観察されたが、グレリン 30 X g/k g投与群では出現しなかった。

1 ¾:

表中、 *はコント口一ル群に対して ρ<0. 05の有意差があることを示す。 * * は、コントロール群に対して ρく 0.001の有意差があることを示す。 * * *は、生理食塩水投与群に対して ρ<0. 05の有意差があることを示す。

(2) 血液学

第 2表に、 DMN誘発肝線維症ラットに対する生理食塩水またはグレリンの皮下注射前後の血液学データを、正常ラッ卜のデータとともに示した。

正常ラットと比べて、生理食塩水投与群では DMN処理により白血球数が増加する傾向を示し、赤血球数が減少し、血小板数が減少する傾向が認められた。しかし、ダレリン 3 投与により、血小板数が回復した。また、他の血球数も正常レベルに回復する傾向を示した。第 2表

表中、 *はコントロール群に対して p<0. 005の有意差があることを示す。 * *は、生理食塩水投与群に対して P<0. 005の有意差があることを示す。 (3) 血清生化学

第 3表に、 DMN誘発肝線維症ラットに対する生理食塩水またはグレリンの皮下注射前後の凝固線溶系データを、正常ラッ卜のデータとともに示した。

正常ラットに比べて、生理食塩水投与群では血清中フイブリノ一ゲンが減少し、へパプラスチン時間が延長する傾向が認められた。しかし、ダレリン投与によりフィプリノーゲンが回復して正常化に向かい、へパプラスチン時間も正常化する傾向が観察された。

第 2¾

表中、 *はコント口一ル群に対して p<0. 005の有意差があることを示す。 * *は、生理食塩水投与群に対して P<0. 005の有意差があることを示す。実施例 3

ダレリン 1週間反復投与によるラット肝細胞増殖促進作用

Wi s t a r系雄性ラットにダレリン 10 8ノ¾:^を1日2回、 7日間反復静脈内投与し、投与終了翌日に肝臓を摘出 ·固定した。細胞増殖期に発現するべプチドとして k i一 67タンパクを免疫染色した。

ダレリンによる肝細胞増殖作用を定量的に評価するため、生理食塩水投与群 1例およびグレリン投与群 1例の肝臓切片の 8箇所を任意に選び、画面内のおよそ 20 0個の肝細胞のうちの k i -67陽性細胞数を顕微鏡下に計測した。

第 3図に示したように、光学顕微鏡下に k i -67陽性細胞をカウントし、生理食塩水投与群と比較したところ、ダレリン投与群において、増殖期細胞が生理食塩水投与群に比べておよそ 2〜10倍増加していた。

また、下記表に示したように、生理食塩水投与群では、 k i一 67陽性細胞数は観察した肝細胞 228 ± 27個のうちの 2. 5± 1. 2個であり、率にして 1. 0 7土 0. 40%であった。これに対して、ダレリン投与群では、肝細胞 231 ±2 7個のうちの 20. 9 ±6. 1個（p<0. 0001) が k i一 67陽性であり、率にして 9. 28±3. 26%であった。

第 4表

(*) 生理食塩水投与群に対するグレリン投与群の t一検定に基づき算出される p 値である。実施例 4

肝切除術後の肝重量

Wi s t a r系雄性ラットを麻酔下に肝臓を 70 %切除し、 40 %制限摂餌下にダレリンの 30 gZk gまたは生理食塩水を 1日 2回、 3日間、皮下注射した。 4日後に肝臓を摘出し、肝重量を測定した。

40%制限摂餌下のラットにおいて、肝臓切除後に生理食塩水を皮下注射した群に比べて、ダレリンを皮下注射した群では肝臓重量が増加した（第 5表)。

第 5表

表中、 *は生理食塩水投与群に対して p<0. 05の水準で有意であることを示

肝炎、肝硬変や肝癌で肝切除手術後などの肝障害時の病態では、消化器症状がみられ栄養状態が悪化していることが多く、食事摂食が不十分で回復が不十分なことが多い〔内科学書 3、山村、吉利監修、中山書店、 p.1095〜1250 (1987)〕。制限摂餌下の検討では、このような悪条件でのグレリンの回復効果を検討したものである肝硬変や肝癌における肝臓切除術後、あるいは肝臓移植や肝臓再生医療において、ダレリンは肝細胞再生を促し、障害の予防や早期治癒に有用であることが示された。実施例 6

臓器血流量

麻酔下の W i s t a r系雄性ラットに、ダレリン 30 g/ k gまたは生理食塩水を皮下注射し、直ちにマイクロスフィァ（直径 15. 5 urn, Triron Technolo gy Inc.) 150万個を静脈内投与して 1分後に臓器を摘出して臓器中マイクロスフィァ量を測定し、時間あたりの臓器血流量を測定した〔Sharon L.et al., Circ ulation, 78, p.428-434(1988) ； Kawai J. et al. , Hypertens. Res., 25, p.441- 446 (2002) L

生理食塩水投与群（コント口一ル）に比べて、ダレリン投与群では肝臓、脾臓、胃における臓器血流量が増加し（pく 0. 05)、空腸では増加傾向を示した（第 6表)。

第 6表

表中、各値は、平均値土標準偏差（一群 6例）示す。

表中、 *は、生理食塩水投与群に対して: < 0 . 0 5の水準で有意な差があることを示し、 * *は生理食塩水投与群に対して p < 0 . 0 1の水準で有意な差があることを示す。肝硬変などの障害時には、肝血流量が低下し、脾臓重量が増加することが分かつており、 fF機能悪化や血小板低下などの障害につながることが示唆されている〔内科学書 3、山村、吉利監修、中山書店、 p. 1095-1250 (1987)〕。

グレリン投与によるこれら臓器の血流量増加作用から、肝障害時に見られる臓器傷害抑制にダレリンが有用であることが示された。すなわち、肝硬変では増殖した結合組織や再生結節のために、肝静脈枝の狭窄ならびに閉塞が生じ、門脈圧亢進や肝うつ血が惹起され、肝リンパの漏出を生じ、腹水の発生因子となることが知られている〔内科学書 3、山村、吉利監修、中山書店、 ρ. 1095〜1250 (1987)〕。 J3干血流量を増加させることができるダレリンは、これらの症状に基づいて発生する危険性のある、.静脈瘤や脾腫などの病態を予防、治療できる薬剤として期待できる。実施例 7

肝細胞増殖マーカー（P C NA) および H G Fの発現量

D MN誘発肝線維症ラットに対する生理食塩水およびグレリン皮下注射後の肝臓中の P CNAmRNAおよび HGFmRNA発現量を r e a l t i me RT -PCR法で測定した。 PCNAmRNAおよび HGFmRNAの発現量を第 Ί表に示した。第 7表

DMN誘発肝線維症ラッ卜へのグレリン投与群では、生理食塩水投与群に比べて HGFmRNA発現が増加（p<0. 05) し、 P CNAmRNA発現が増加する傾向が認められた。これらの結果は、肝線維症などの病態において、ダレリンは H GF発現増加作用を介して肝細胞再生あるいは新生に働いて、肝機能を維持することに有用であることを示している。

また、これらの結果は、 GHS—Rを介して細胞内カルシウム濃度を上昇させる活性を有する、例えばヒトなどのダレリンを含む本発明に使用されるポリペプチドの誘導体であれば、上記実施例と同様肝硬変等の肝疾患に基づく肝機能障害および肝切除後の肝再生 ·肝機能回復に対して有用であることを示すものである。産業の利用可能性

本発明において、有効成分であるポリペプチドの誘導体は、肝炎、肝硬変、肝不全などの肝疾患で生じている肝機能障害を防ぐことができ、これら疾患の治療や進行を防ぐことに有用である。

また、本発明において、有効成分であるポリペプチドの誘導体は、肝細胞増殖促進作用を有し、肝臓手術、特に肝切除術後の肝再生'肝機能回復促進剤としても有用である。さらに、ラッ卜などを用いた動物実験よりポリペプチドの誘導体は副作用をほとんど示さないため、ヒトをはじめとするホ乳類に安全に投与できるという利点もある。

Claims

請求の範囲

1. 成長ホルモン分泌誘導物質レセプターに結合することによって細胞内のカルシゥムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防まは治療剤。

2. ポリペプチドの誘導体が、配列番号 1〜22に記載のアミノ酸配列および前記アミノ酸配列の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなる群から選択される 1のァミノ酸配列からなるポリペプチドのァミノ酸配列において、ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が下記式（1) ；

R¹

一 WH—— C— CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、 — S〇₂—、 —CO —〇一、一 O— CO—、一 0—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、 - S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一CO— NR⁴— CO 一、一 CS— NR⁴— CS—、 — S— S―、一 CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS - (R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6 4ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または—Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹, P¹および Q¹は前記と同意義。）または—P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を有し、かつ成長ホルモン分泌誘導物質レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の肝障害の予防または治療剤。

3. ァミノ末端から 2番目または 3番目のアミノ酸残基が、式（2)

{式中、 R³は、 — T²— P²— Q² (式中、 Τ²は、 — 6アルキレン基、 C₂— ₆ァルケ二レン基、アルキレン—フエ二レン基を表す。 P²は、 —CO— O—、 —O— CO—、一 O—、 — S―、 —S— S―、ーCO— NR⁴—または—NR⁴— CO— （R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q²は、置換されていてもよい（^— 2。アルキル基、置換されていてもよい C ₂— _2Qアルケニル基、置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆_₁₄7リール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を表す。）または— P2— Q2 (式中、 P 2および Q 2は前記と同意義。）を表す。 }で示される基を有することを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の肝障害の予防または治療剤。

4. T²が d— ₆アルキレン基、 P²が— O— CO—、 Q²が置換されていてもよい C ₂。アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 3項に記載の肝障害の予防または治療剤。

5. T²がメチレンまたはエチレン、 P²がー 0— CO—、 Q²がアルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 4項に記載の肝障害の予防または治療剤。

6. Q ²が C ₇アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 5項に記載の肝障害の予防または治療剤、

7. 配列番号 1〜 22のァミノ酸配列が、配列番号 1〜 10または 22のいずれかのアミノ酸配列であることと特徴とする請求の範囲第 2項〜第 6項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

8. ポリペプチドの誘導体が、式（3) ;X— Y—Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ（：、 H、〇、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

一 MH—— C一 CO—— （1〉

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、 — S0₂—、一 CO 一 O—、一 O— CO—、 —〇一、 — CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S - CS -、 — S -、一 CO— NR⁴ -、一 NR⁴— CO—、 — CO— NR⁴ - CO ―、一 CS— NR⁴— CS―、 — S— S―、 _CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい一 ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン—。₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— ?¹一 Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]

で示され、かつ成長ホルモン分泌誘導物質レセプ夕一に結合することによつて細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤。

9. ポリペプチドの誘導体が、式（3)； X-Y-Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ C、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

— WH——

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 T¹— P¹— Q¹ (式中、 Τ¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 Ρ¹は、 — C〇一、一 S〇₂―、一 CO —〇一、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、 ― S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO 一、一 CS— NR⁴— CS—、一 S— S—、一 CS— NR⁴—または— NR⁴— CS 一（R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ( ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇— ₁₆7ラルキル基を示す。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹— ?¹一 Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ成長ホルモン分泌誘導物質レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤。

10. Xが、式（4)； H₂N— X¹— CO— （X¹は、置換基を有していてもよい C₄アルキレン基、または前記 C₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が 0、 N または Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される請求の範囲第 8または 9に記載の肝障害の予防または治療剤、

11. ポリペプチドの誘導体が、式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、 Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R¹

— NH—— C—— CO—— （1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 —T¹— pi— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO―、 — S〇₂—、 -CO 一 O—、一〇一 CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、 _CS— S—、一 S - CS -、一 S -、 — CO - NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO - NR⁴ - CO 一、 _CS— NR⁴— CS—、 — S— S―、 — CS—NR⁴—または— NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい Ci— ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— c₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい c₆一 ₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T Ρ¹および Q¹は前記と同意義。）または— Ρ¹— Q¹ (式中、 Ρ¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Βおよび Cの一方のみが式 (1) で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。 ]

で示され、かつ成長ホルモン分泌誘導物質レセプターに結合することによつて細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤。

12. ポリペプチドの誘導体が、式（5)；ー：6—（：ー0[式中、 Αおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1) ；

R¹

一 NH—— C一 CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T^— Pi— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、 —S0₂—、 —CO 一 O—、一 0— CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— s—、 - S— CS―、一 S -、 — CO - NR⁴ -、一 NR⁴ - CO—、一 CO - NR⁴— CO ―、 — CS—NR⁴— CS—、 — S— S—、 — CS—NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または — 4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよいじアルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン _C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリ一ル基または置換されていてもよい C ₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式（1) で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。] で示される構造を有するポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目からカルボキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ成長ホルモン分泌誘導物質レセプ夕一に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝障害の予防または治療剤。

1 3 . 力ルポキシル末端に、更に塩基性アミノ酸が結合していることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 1 2項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

1 4. 力ルポキシル末端における力ルポキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

1 5 . 肝障害が、肝炎、肝硬変および肝不全からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

1 6 . 肝炎が、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎および自己免疫性肝炎からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 1 5項に記載の肝障害の予防または治療剤。

1 7 . 肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤である請求の範囲第 1項〜第 1 4 項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

1 8 . 肝障害が肝臓移植後の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

1 9 . 一日あたりの 0 . 0 0 1〜1 0 O m gである請求の範囲第 1項〜第 1 8項のいずれかに記載の肝障害の予防または治療剤。

20. GHS—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリペプチドの誘導体またはその塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法。，

21. 式（3) ; X— Y— Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ C、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1) ；

R¹ 一 NH—— C— CO—— （1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 — CO—、一 S〇₂―、 —CO 一 0—、一〇一 CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO ―、一 CS— NR⁴— CS—、一 S— S—、一 CS— NR⁴—または—NR⁴— CS 一（R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C ₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C^— e アルキレン _C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₄ァリール基または置換されていてもよい〇₇—₁₆ァラルキル基を示す。）、一 P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は—T¹一 P¹— Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または—P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]

で示され、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法。

22. 式（3) ; X— Y— Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ C、 H、 0、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R¹

—— NH—— C—— CO—— （1〉

.{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹一 Pi— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜 20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 — CO—、 — S〇₂—、 -CO 一〇一、一 0— CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO ―、 — CS— NR⁴— CS―、 — S— S―、 — CS— NR⁴—または— NR⁴— CS ― (R⁴は、水素または

アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ^— ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい Ci— e アルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は— T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹, P¹および Q¹は前記と同意義。）または—P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目からカルボキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合する.ことによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法。

23. Xが、式（4)； H₂N— X¹— CO— (X¹は、置換基を有していてもよい C₄アルキレン基、または前記 C₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が〇、 N または Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される請求の範囲第 27項または第 22項に記載の肝障害の治療方法。

24. 式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R 傲 C—— CO (1 )

R

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 Ti— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数:！〜 20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO—、 — S0₂—、 -CO —〇一、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S―、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO ―、一 CS—NR⁴_CS―、一 S— S—、一 CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または — 4アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい — 6 アルキレン一 C ₃ _ ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₆ _ i ₄ァリ一ル基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、 Τ¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

で示され、かつ GHS—Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法。

25. 式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、 Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R¹ 一 NH—— C一 CO—— (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 —T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数：！〜 20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、 — S0₂—、 —CO 一〇一、一〇一 CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— s—、 - S— CS—、一 S -、 _CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO -、 —CO— NR⁴— CO 一、一 CS— NR⁴— CS―、 — S— S—、 — CS—NR⁴—または— NR⁴— CS 一（R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい（： ₃₅アルキル基、置換されていてもよい C ₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— c₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい c₆—₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T^— P¹— Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式 (1)で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。] で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのァミノ酸配列におけるアミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩をヒト等の哺乳動物に投与することを含む肝障害の治療方法。

2 6 . 力ルポキシル末端に、更に塩基性アミノ酸が結合していることを特徴とする請求の範囲第 2 0項〜第 2 5項のいずれかに記載の肝障害の治療方法。

2 7 . 力ルポキシル末端における力ルポキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していることを特徴とする請求の範囲第 2 0項〜第 2 6項.のいずれかに記載の肝障害の治療方法。

2 8 . 肝障害が、肝炎、肝硬変および肝不全からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 2 0項〜第 2 7項のいずれかに記載の肝障害の治療方法。

2 9 . 肝炎が、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎および自己免疫性肝炎からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 2 8項に記載の肝障害の治療方法。

3 0 . 肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤である請求の範囲第 2 0項〜第 2 7項のいずれかに記載の肝障害の治療方法。

3 1 . 肝障害が肝臓移植後の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 2 0項〜第 2 7項のいずれかに記載の肝障害の治療方法。

3 2 . —日あたりの投与量が 0 . 0 0 1〜1 0 O m gである請求の範囲第 2 0項〜第 3 1項のいずれかに記載の肝障害の治療方法、

33. 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、 GHS-R に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有し、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択される 1のアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列においてァミノ末端の 1番目から 4番目までのアミノ酸残基以外で 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列を有するポリペプチドの誘導体またはその塩の使用。

34. 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（3) ； X-Y-Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ、 H、〇、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

R

-WH- C― CO )

L2

R

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹一 Ρ¹— *^¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、一 CO―、 — S〇₂—、一 CO —〇一、一 O— CO—、一 O—、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS -、一 S -、 — CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、 — CO - NR⁴— CO 一、一 CS— NR⁴— CS―、 —S— S―、一 CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS ― (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい Ci-s ₅アルキル基、置換されていてもよい C₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン一 C ₃— ₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基または置換されていてもよい C₇— ₁₆7ラルキル基を示す。）、 -p!-Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または— Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— P¹— Q¹ (式中、丁¹、 P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Zは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]

で示され、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。

35. 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（3)； X-Y-Z [式中、 Xは、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチド相当の分子鎖長を有し、かつ C、 H、〇、 Nおよび Sからなる群から選ばれる 1種以上の原子からなる有機基を表し、

Yは、下記式（1)；

— NH—— C—— CO― - (1 )

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、一 S0₂_、一 CO 一 O—、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S—、一 S— CS―、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴— CO 一、一 CS— NR⁴— CS―、一 S— S―、 — CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS ― (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C₂— ₃₅アルケニル基、置換されていてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン—C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい (：₆_₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 — P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 Τ^^Ρ¹— Q¹ (式中、 T Ρ¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 Ρ¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Ζは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体を表す。 ]で示され，るポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのアミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目から力ルポキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のァミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリべプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

36. Xが、式（4)； H₂N— Xi— CO— (X¹は、置換基を有していてもよい C₄アルキレン基、または前記 C₄アルキレン基の少なくとも 1の炭素が 0、 N または Sで置き換えられている有機基を表す。）で示される請求の範囲第 34項または第 35項に記載の使用。

37. 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R 骨 CO

R

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、一 T¹— Pi— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、 — S0₂—、 -CO 一 O—、一 O— CO—、一〇一、一 CO— S—、一 S— CO—、一 CS— S―、 - S— CS—、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— CO—、一 CO— NR⁴_C〇 ―、一 CS— NR⁴— CS―、一 S— S―、 — C S— NR⁴—または一 NR⁴— C S - (R⁴は、水素またはアルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい ₅アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよいアルキレン— C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基または置換されていてもよい C₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または—Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R²のいずれかが Q¹である場合、他方は一 T¹— Pi— Q¹ (式中、 T¹ P¹および Q¹は前記と同意義。）または— P¹— Q¹ (式中、 P¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Bおよび Cの一方のみが式 (1) で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。]

で示され、かつ GH S― Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

38. 肝障害の予防または治療を目的とする医薬を製造するための、式（5)； A— B— C— D [式中、 Aおよび Dは、天然アミノ酸残基またはその光学異性体であり、

Bおよび Cは、その一方または両方が、下記式（1)； R¹

—— NH—— C—— CO—— （1〉

{式中、 R¹および R²は同一または異なって、 — T¹— P¹— Q¹ (式中、 T¹は炭素数 1〜 20の二価の炭化水素基を表す。 P¹は、 —CO—、 — S〇₂—、 —CO 一 O—、一 O— C〇一、 — O—、一 CO— S—、一 S— CO—、 _CS— S—、一 S— CS―、一 S—、一 CO— NR⁴—、一 NR⁴— C〇一、一 CO— NR⁴— CO ―、一 CS— NR⁴— CS—、一 S— S—、 — CS— NR⁴—または一 NR⁴— CS 一（R⁴は、水素または (^_₄アルキル基を表す。）を表す。 Q¹は、水素原子、置換されていてもよい（： ^アルキル基、置換されていてもよい C₂_₃₅アルケニル基、置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい Ci— e アルキレン一 C₃_₈シクロアルキル基、置換されていてもよい C ₄ァリール基または置換されていてもよい〇₇_₁₆ァラルキル基を示す。）、 ― P¹— Q¹ (式中、 P¹ および Q¹は前記と同意義。）または一 Q¹ (式中、 Q¹は前記と同意義。）を表す。ただし、 R¹および R ²のいずれかが Q¹である場合、他方は—丁¹—?¹—。¹ (式中、 T Ρ¹および Q¹は前記と同意義。）または一 P¹— Q¹ (式中、 Ρ¹および Q ¹は前記と同意義。）を表す。 } で示される基を表し、

Βおよび Cの一方のみが式（1)で示されるアミノ酸残基の場合、他方は天然アミノ酸残基またはその光学異性体である。] で示されるポリペプチドの誘導体に、配列番号 1〜 22に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるひとつのァミノ酸配列におけるァミノ末端の 5番目からカルボキシル末端に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分または前記部分において 1ないし数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列が結合し、かつ GHS— Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するポリペプチドの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

3 9 . 力ルポキシル末端に、更に塩基性アミノ酸が結合していることを特徴とする請求の範囲第 3 4項〜第 3 8項のいずれかに記載の使用。

4 0 . 力ルポキシル末端における力ルポキシル基が、塩、エステルまたはアミドを形成していることを特徴とする請求の範囲第 3 4項〜第 3 9項のいずれかに記載の使用。

4 1 . 肝障害が、肝炎、肝硬変および肝不全からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 3 4項〜第 4 0項のいずれかに記載の使用。

4 2 . 肝炎が、ウィルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎および自己免疫性肝炎からなる群から選ばれる 1以上の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 4 1項に記載の使用。

4 3 . 肝切除術後の肝再生 ·肝機能回復促進剤である請求の範囲第 3 4項〜第 4 0項のいずれかに記載の使用。

4 4. 肝障害が肝臓移植後の疾患であることを特徴とする請求の範囲第 3 4項〜第 4 0項のいずれかに記載の使用。

4 5 . 一日あたりの投与量が 0 . 0 0 1〜1 0 O m gである請求の範囲第 3 4項〜第 4 4項のいずれかに記載の使用。