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WO2004075890A1 - 安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法 - Google Patents

安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法 Download PDF

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Publication number
WO2004075890A1
WO2004075890A1 PCT/JP2004/002242 JP2004002242W WO2004075890A1 WO 2004075890 A1 WO2004075890 A1 WO 2004075890A1 JP 2004002242 W JP2004002242 W JP 2004002242W WO 2004075890 A1 WO2004075890 A1 WO 2004075890A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formula
group
imidazole
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/002242
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Hirashima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd, Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2004075890A1 publication Critical patent/WO2004075890A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized imidazole derivative-containing pharmaceutical composition and a method for stabilizing an imidazole derivative.
  • compositions especially solid pharmaceutical compositions, generally consist of various excipients and compounds having biological activity, but the combination of such excipients may destabilize compounds having biological activity.
  • various stabilization measures are implemented.
  • an acidic substance may be generated by the atmosphere of the excipient or the decomposition of the excipient, and the decomposed product may show weak acidity.
  • the stability of the physiologically active compound may be impaired. Degradation of a bioactive compound in a pharmaceutical composition and the formation or increase of related substances, etc., inhibit the formation or increase of related substances due to the properties of pharmaceuticals even if the safety of such related substances has been confirmed. It is extremely important to do so.
  • the most common method for converting a compound having an unstable physiological activity to an acid into a stable pharmaceutical composition is to apply a coating on an enteric base material.
  • the enteric base material is an acidic substance
  • stability may be further improved by blending a basic salt or the like in consideration of interaction with a compound having a physiological activity.
  • the term “acid-labile compound” as used herein refers to a compound that shows a remarkable decrease in the content of a physiologically active compound and a compound that does not show a remarkable decrease in the content.
  • steroid C 1 7, 2 A compound represented by the following formula (I), which is an optically active form of a condensed imidazole derivative, which has a lyase inhibitory activity and is useful as an agent for preventing and treating tumors such as prostate cancer and breast cancer, has been disclosed (International publication). No. 0 2/0 4 0 84 No. 4 bread. See fret). Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a method for improving the stability of a compound having a physiological activity in a pharmaceutical composition, and to provide a stabilized pharmaceutical composition.
  • the present inventors have found that, depending on the excipient used in the pharmaceutical composition, an acidic substance is generated by the atmosphere of the excipient or by decomposition of the excipient, and the decomposed product exhibits weak acidity. As a result of studying a method for improving the stability of a pharmaceutical composition destabilized by the above, the present invention was completed.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent, and * represents a chiral center.
  • a salt thereof or a prodrug thereof Or a sugar composition comprising: a sugar alcohol;
  • composition according to [2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the sugar alcohol is one or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and lactitol.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent, and * represents a chiral center.
  • a salt thereof or a prodrug thereof Or a stabilized pharmaceutical composition containing a pH adjuster;
  • Ar may be substituted, and is an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms including 0 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and bonded by a carbon atom, or (1) or [6] the pharmaceutical composition of the above;
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent.
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent group, thiol group that may have a substituent, have a substituent Represents an amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group represented by the formula:
  • R 3 and R ′ 1 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent
  • * represents a chiral center.
  • Sugar alcohol is mannii] ⁇ 1, xylitol, sorby] ⁇ 1, malt — Stabilization method according to the above [16], wherein the method is 1 or 2 or more selected from the group consisting of leucyl, erythritol and lactitol;
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an optionally substituted aromatic ring
  • * represents a chiral center.
  • Compounds are formulated into pharmaceuticals, i.e., tablets, powders, fine granules, granules, and capsules, and become pharmaceuticals, but their stability tends to worsen due to the interaction with other components in the pharmaceutical formulation, more than the compound alone.
  • the quality may be affected as a phenomenon such as a decrease in the content during production or over time, or a change in coloration.
  • the problem of the decomposition of a very small amount of the compound and the accompanying formation or increase of related substances are particularly formulated for use as a medicine.
  • Excipients such as bulking agents, binders, lubricants, disintegrants, film coating substrates, dyes, concealing agents, etc., often due to the excipient used. Therefore, an acidic substance is generated by the acidic atmosphere of the excipient or by the decomposition of the excipient, and the degraded product exhibits weak acidity, so that the pharmaceutical composition itself exhibits weak acidity, thereby exhibiting physiological activity.
  • Compounds are destabilized.
  • (1) stability can be improved by selecting an excipient such that the atmosphere of the pharmaceutical composition does not become weakly acidic, for example, a composition mainly containing a sugar alcohol such as mannitol.
  • the stability can be improved by adding a third substance, specifically, adding a pH adjuster to the pharmaceutical composition.
  • the stability of a pharmaceutical composition containing a compound having a physiological activity can be improved by a combination of the selection of an excipient and the addition of a pH adjuster.
  • the compound having physiological activity has the formula:
  • a compound having an optically active site represented by the following formula: It has a structure that causes the generation and increase of related substances due to the accompanying dehydration reaction (generation of dehydrated bodies).
  • n is an integer of 1 to 3, preferably 1.
  • ml is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • n2 is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • n3 is an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and particularly preferably 1.
  • m4 is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • n5 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • Examples of the optionally substituted hydroxyl group represented by RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 include, in addition to an unsubstituted hydroxyl group, a lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Examples of the optionally substituted thiol group represented by RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 include unsubstituted thiol groups and lower alkylthio (e.g., methylthio, ethylthio, propylthio, etc. C Bok 4 alkylthio), lower Arukanoiruchio (e.g.
  • Examples of the amino group which may have a substituent represented by RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 include an unsubstituted amino group and a lower alkylamino group (eg, methylaminoethylamino, propylamino, etc.).
  • a lower alkylamino group eg, methylaminoethylamino, propylamino, etc.
  • Arukiruamino), di-lower alkylamino Roh eg, Jimechiruamino, di _ 4 Arukiruamino such Jechiruamino
  • C, - 4 ⁇ Rukanoiruamino eg, Asechiruamino, Ru include propionyl Rua amino, etc.
  • halogen atom represented by RR 2 , R 3 and R 5 examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ′, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include, for example, a chain hydrocarbon group or a cyclic hydrocarbon group. And hydrogen groups.
  • Examples of the chain hydrocarbon group include a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include an alkyl group and an alkenyl group. Of these, an alkyl group is particularly preferred.
  • Examples of the “alkyl group” include C 1 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl) V, tert-butyl pentyl isopentyl neopentyl hexyl isohexyl and the like. Examples include an alkyl group, and an alkyl group (eg, methyl.
  • alkenyl group examples include C 2 such as vinyl, 1-proenyl, aryl, isoprobenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like.
  • alkenyl group, and the like C 2 _ 6 alkenyl group e.g., vinyl, 1 - Purobe alkenyl, Ariru etc.
  • alkenyl group, and the like alkenyl group (e.g., vinyl, 1 - Purobe alkenyl, Ariru etc.) are preferable.
  • alkynyl group for example Echiniru, 1-propynyl, c 2 _ propargyl etc.
  • Q alkynyl group and the like C 2 _ 6 alkynyl group (e.g., Echiniru etc.) are preferable.
  • cyclic hydrocarbon group examples include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, and specific examples include an alicyclic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group.
  • alicyclic hydrocarbon group for example, a monocyclic or condensed polycyclic group composed of 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cycloalkyl group, a cycloalkene group Le groups and these with C 6 _ l 4 ⁇ Li Ichiru group (e.g., benzene) 2 or tricyclic fused ring or the like and the like.
  • cycloalkyl group for example Shikuropuropi Le, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group cyclohexyl like cyclohexane is as the "cycloalkenyl group", for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikurobu thenyl, cyclo pentenyl, C 3 of cyclohexenyl etc. cyclohexane - like 6 cycloalkenyl group.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like.
  • phenyl, 1 - naphthyl, 2 - naphthyl, 2-indenyl include C 6 _ 1 4 Ariru groups such as 2-anthryl, and (, Ariru group (e.g., phenyl etc.) and the like are preferable the "substituent.
  • substituents which the “chain hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally” may have include, but are not particularly limited to, for example, an octylogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkylthio group. Group, an acylamino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group, an alkylcarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, and the like. Is substituted on the “chain hydrocarbon group” within a range that is chemically permissible, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, the number of the substituents When two or more are the same or different.
  • the substituent that the “cyclic hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having” may have is not particularly limited, and is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Acyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, alkoxyl, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, And an aromatic heterocyclic group.
  • These substituents are substituted on the “cyclic hydrocarbon group” within a chemically allowable range, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
  • Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the “alkoxy group” include C 1 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. And an alkoxy group.
  • As the "Ashiruokishi group” for example Horumiruokishi, C, in alkyl -.
  • Power Ruponiruokishi e.g., Aseto alkoxy, propionyl Ruo carboxymethyl, etc.
  • alkylthio group includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and the like. And an alkylthio group.
  • alkylsulfonyl group include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like. And an alkylsulfonyl group.
  • acylamino group examples include formylamino, diformylamino, mono- or di- (alkyl-alkenylamino) (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, diacetylamino, etc.).
  • alkyl-alkenylamino for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, diacetylamino, etc.
  • alkoxycarbonyl group examples include-. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy and the like. power Ruponiru, isoproterenol Bo alkoxycarbonyl, C 1 such as butoxycarbonyl.
  • alkoxycarbonyl group and the like. as the "alkylcarbonyl group” .. for example Asechiru propionyl Puchiriru, valeryl, or the like. alkylene Rukaruponiru group and the like, et al . That As the "alkynyl group” is, E Chini Luca Lupo sulfonyl For example, 1 -. Propynyl Cal Poni Le, _ 2-propynyl Cal Poni C Le etc. 3, Q alkynyl group and the like Examples of the "cycloalkyl group” And C 3 _ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • aryl group examples include C 6 _ such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • aromatic heterocyclic group includes, for example, one or two, preferably one to four, heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms. Examples include a tricyclic aromatic heterocyclic group, etc.
  • alkyl group for example, -, Such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl. And an alkyl group.
  • the substituent which the aforementioned “hydrocarbon group” may have further has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents as shown below in a chemically acceptable range. You may.
  • substituents include eight androgenic atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine), a hydroxyl group, (_ 6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, etc.).
  • the lower alkyl group represented by R 6 and R 7 is, for example, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like.
  • the optionally substituted aromatic ring represented by Ar is exemplified by a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring optionally having one or more substituents. Also, it may be substituted, and an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms including 0 to 4 hetero atoms as ring-constituting atoms (where the aromatic ring is not a heteroatom atom but a carbon atom, Which is bonded to the condensed imidazole ring in the formula (I) by an atom.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted aromatic ring represented by Ar include a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent and a thiol group which has a substituent. And an optionally substituted amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Examples of the “halogen atom” and “optionally substituted hydrocarbon group” include those exemplified for R 1 R 2 , R 3 , R 4 and R 5 above.
  • Ar is preferably a group represented by the formula (1) and a group represented by the formula (2), and particularly preferably a group represented by the formula (1).
  • a group represented by the formula (1-1) is more preferable, and in the group represented by the formula (1-1), both R 6 and R 7 Is also a hydrogen atom, one is hydrogen and the other is a methyl or ethyl group Is particularly preferred.
  • a group represented by the formula (2-1) is among the groups represented by the formula (2), among the groups represented by the formula (2-1), halogen R 3 in m4 is 0 Those which are atoms are particularly preferred.
  • Preferred specific examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
  • the compound represented by the formula (I) may form a salt, and the salt may be an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate) ), Organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfone) Acid salt, P-toluenesulfonate, etc.).
  • an inorganic acid salt eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate
  • Organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfone
  • Acid salt P-toluenesulfonate, etc.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be a hydrate, and both are within the scope of the present invention.
  • the compounds including salts and hydrates are referred to as compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) include compounds in which the imidazole nitrogen of the compound (I) is acylated or alkylated (eg, dimethylaminosulfonylation, acetomethylation, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methoxycarbonyl methylated, pivaloyloxymethylated, benzyloxymethylated compounds, etc.);
  • the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated , Borated compounds (e.g., compounds (I) in which the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanolylated, pivaloylated,
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc). , Iron, copper, etc.) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dihexylhexylamine, ⁇ , ⁇ ') -Organic amines such as dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ordinine).
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc. , Iron, copper, etc.
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine
  • the prodrug of the compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic Acids (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methane Sulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the prodrugs of compound (I) include hydrates and non-hydrates. Either may be used.
  • Compound (I) may have one or more chiral centers in the molecule in addition to the chiral center to which a hydroxyl group is bonded, and both R configuration and S configuration with respect to these chiral centers are included in the present invention. You.
  • the physiologically active compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a mixture of optical isomers of compound (I), and a racemic form is also included in the present invention.
  • Compound (I) can be produced by a conventionally known method, for example, a method described in WO 02/040484 pamphlet and the like.
  • the compounding ratio of the compound (I) or its prodrug is not particularly limited, but it is generally known that the lower the ratio, the more unstable the compound (I) or the prodrug, and the stabilizing effect can be clearly confirmed.
  • the amount is usually 0.01% to 40% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.01% to 10% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
  • sugar alcohol used in the present invention examples include mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, and erythri! ⁇ , lactitol, palatinit and the like, particularly preferably mannitol, but not limited thereto.
  • the mixing ratio of the sugar alcohol is usually 10% to 90% by weight, preferably 20% to 85% by weight, more preferably 30% to 80% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
  • Compound (I) has a structure that causes the generation or increase of analogous substances under acidic conditions, such as by optical transition of the optically active site or dehydration reaction (elimination of the hydroxyl group of the optically active site) (formation of a dehydrated product). Because it is a compound, regardless of the choice of excipient, an appropriate pH adjuster is added to the pharmaceutical composition to shift the atmosphere of the pharmaceutical composition itself toward the alkaline side, thereby improving the stability of the compound. Improve.
  • alkalizing agent is not particularly limited as long as it is a substance exhibiting basicity.
  • alkali metal dihydrogen phosphate eg, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.
  • Alkali metal carbonates eg, sodium carbonate, etc.
  • metal oxides eg, magnesium oxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides eg, calcium hydroxide, etc.
  • alkali metal hydroxides eg, sodium hydroxide, etc.
  • Edetic acid disalts of alkali metals for example, disodium edetate
  • medalmine tromesolemol [tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane] and the like.
  • disodium hydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate are used. More preferably, disodium hydrogen phosphate is used.
  • the amino acid include arginine and asparagine.
  • these solvates for example, hydrate ethanol solvate may be used.
  • the pH adjuster generally adjusts the pH of the pharmaceutical composition to 6.0 to 10.5, preferably 6.0 to 9.5, more preferably 6.2 to 9.5, and even more preferably 6.5. To 9.0, particularly preferably from 7.0 to 9.0.
  • the pH of a pharmaceutical composition refers to the pH of a liquid composition, and for a solid composition, 1 tablet (285 mg as a naked tablet) of the composition is suspended in 3 mL of purified water. Refers to the pH indicated in the condition.
  • the total amount of the alkalizing agent and the amino acid is 0.01% to 50% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, and more preferably 0.05% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition. ⁇ 20% weight.
  • a higher stabilizing effect can be obtained by selecting an excipient which is a component of the pharmaceutical composition and combining the PH adjuster, that is, blending a sugar alcohol and a pH adjuster.
  • the same sugar alcohol and pH adjuster as described above can be used.
  • the mixing ratio of the sugar alcohol is usually 10% to 90% by weight, preferably 20% to 85% by weight, more preferably 30% to 80% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
  • the pH adjuster adjusts the pH of the pharmaceutical composition, usually from 6.0 to 10.5, preferably from 6.0 to 9.5, more preferably from 6.2 to 9.5, even more preferably 6.5. To 9.0, particularly preferably 7.0 to 9.0. Specifically, the total amount of the alkalinizing agent and amino acid added is 0.01% to 50% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.05%, based on the weight of the pharmaceutical composition. % To 20% by weight.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be blended in addition to the sugar alcohol and the pH adjuster as long as the effects of the present invention are not inhibited.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations, and liquid preparations. It is appropriately compounded as a solvent, dispersant, solubilizer, suspending agent, tonicity agent, buffer, soothing agent, etc. in the present invention. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can also be used in accordance with ordinary methods.
  • the selection of the binder is not particularly limited.
  • Gelatin, pullulan, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MC), crystalline cellulose boripinylpyrrolidone (PVP), macrogol, gum arabic, dextran, polyvinyl alcohol (PVA), starch paste, etc. can be used.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • MC methylcellulose
  • MC crystalline cellulose boripinylpyrrolidone
  • macrogol gum arabic
  • dextran polyvinyl alcohol
  • PVA polyvinyl alcohol
  • starch paste etc.
  • hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and hydroxypropylmethylcellulose are preferred, and hydroxypropylcellulose is more preferred.
  • the disintegrant is not particularly limited, and may be selected from carboxymethylcellulose, calcium propyloxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium. Cation exchange resin, partially modified starch, corn starch and the like can be used.
  • Cation exchange resin partially modified starch, corn starch and the like can be used.
  • the compounding ratio is preferably 3% to 15% by weight in the pharmaceutical composition.
  • Lubricants include stearic acid, magnesium stearate, stearic acid lucidum, talc, waxes, DL-leucine, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, macrogol, aerosil (also possible as an antistatic agent), etc.
  • magnesium stearate is preferred.
  • Coloring agents include synthetic coloring agents applicable to pharmaceuticals (eg, Sunset Yellow, etc. and their aluminum lakes), yellow iron sesquioxide (yellow bengalara), iron sesquioxide (red bengala), riboflavin, riboflavin organic Acid esters (for example, riboflavin butyrate), riboflavin phosphate or its alkali metal, alkaline earth metal salt, phenolphthalein, titanium oxide and the like can be mentioned.
  • Examples of the light shielding agent include titanium oxide.
  • antioxidants examples include BHT, tocopherol, tocopherol monoester (for example, tocopherol acetate), ascorbic acid or an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt thereof.
  • Examples of the reducing agent include cystine and cystine.
  • chelating agent examples include EDTA, alkali metal salts of EDTA, alkaline earth metal salts, alkaline metal salts such as citric acid and tartaric acid, and alkaline earth metal salts.
  • the embodiment of the present invention is not limited to the above-mentioned excipients.
  • excipient in addition to the above sugar alcohols, for example, lactose, sucrose, glucose, maltose, corn starch, flour starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, dextrin, dextrin oxymethyl starch, gelatin, synthetic aluminum silicate, Examples include magnesium aluminate metasilicate, magnesium oxide, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium sulfate and the like.
  • Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferred examples of the dispersant include, for example, Tween (for example, Tween 80, Tween 60, Tween 20), HC0 (for example, HC060, HC050), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate and the like. Is mentioned.
  • auxiliaries include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate;
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin and the like.
  • the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferred examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and their alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in any form such as a solid semi-solid or a liquid, but a pharmaceutical solid composition is preferred.
  • Pharmaceutical compositions to which the stabilizing method of the present invention is applied may be prepared according to a method known per se, for example, for oral administration such as tablets, capsules, powders, granules and fine granules, or parenteral administration such as injections and suppositories. It can be formulated into a suitable dosage form, but is not limited thereto. Tablets, granules and fine granules may be coated by a method known per se for the purpose of taste masking or sustaining.
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol (eg, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000), Tween 80, and titanium oxide, bengara (eg, iron sesquioxide). And yellow iron sesquioxide).
  • polyethylene glycol eg, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000
  • Tween 80 titanium oxide
  • bengara eg, iron sesquioxide
  • yellow iron sesquioxide yellow iron sesquioxide.
  • a base for imparting enteric properties or controlled release may be used in addition to a substance for masking taste, improving light stability or improving appearance.
  • Film coating bases include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), ethylcellulose, polyvinylacetate, rucetylaminoacetate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid Copolymers (eg, methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (Eudragi t L100 or S100, manufactured by Rohm), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Eudragi t L100-55, L30D-55), methacrylic acid Methyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit FS30D-.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • PVP poly
  • the coating substance for controlling the release of the active ingredient in a pH-dependent manner is hydroxypropylmethyl cell orifice (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , Cellulose acetate phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose (CME Freund Corporation), methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (Eudragit L100, S100, Rohm), methacryl Acid ⁇ ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, L30D-55), methacrylic acid ⁇ methyl acrylate ⁇ methyl methacrylate copolymer (Eudragi t FS30D, manufactured by Rohm), hydroxypropyl cellulose acetate Succinate (HPMCAS Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like are used.
  • HP-55 HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical
  • the coating substances may be used alone or in combination as needed.
  • plasticizers such as polyethylene glycol, dibutyl sebacate, getyl fluorate, triacetin, and triethyl citrate, and stabilizers may be used as needed for coating.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention has a superior effect as a medicine, in particular steroid C 1 7, 2 "Ria pharmaceutical composition.
  • the present invention has an excellent inhibitory activity against one peptidase has low toxicity, side effects
  • mammals eg, humans, pests, pests, pigs, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., especially humans
  • diseases associated with androgens or estrogens such as (1) primary cancer, metastasis or recurrence of malignant tumors (eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.); (2) various symptoms associated with those cancers (E.g., pain, cachexia, etc.), (3) benign prostatic hyperplasia, virilization, hirsutism, male pattern baldness, precocious boyhood, endometriosis, fibroids, uterine adenomyosis, mammary gland Disease, polycapsular ova
  • an androgen or estrogen lowering drug means a drug having an action of suppressing the production of androgen and subsequently suppressing the production of estrogen (estrogens are synthesized using androgen as a substrate).
  • the amount of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the compound selected, the species of the animal to be administered, the number of times of administration, and the like, but it exerts its efficacy over a wide range. For example, when the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered to an adult solid tumor patient (for example, a prostate cancer patient), the daily dose is determined by the amount of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the effective amount is about 0.001 to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight, and more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight.
  • parenteral administration and when used in combination with other anticancer drugs.
  • the actual amount of the pharmaceutical composition to be administered depends on the conditions such as the selection of the compound, various formulation forms, the patient's age, weight, gender, degree of the disease, route of administration, period and interval of administration. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
  • the administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited by various circumstances, and for example, can be administered by an oral or parenteral route.
  • Oral includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal administration.
  • the administration period and interval of the pharmaceutical composition of the present invention may be changed according to various situations and may be determined as needed by a doctor, but may be divided, daily, daily, intermittent, or short-term. There are methods such as large dose administration and repeated administration. For example, in the case of oral administration, it is desirable to administer it once or several times a day (especially two or three times a day)
  • Example 2 It can also be administered as a sustained-release formulation or administered as an intravenous drip over a long period of time.
  • Example 3 It can also be administered as a sustained-release formulation or administered as an intravenous drip over a long period of time.
  • the whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder.
  • 928.8 g of the obtained sized powder, 86.4 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, and 10.8 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder.
  • 1026 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • Example 1 Compound A (4.0 g), D-mannitol (930.0 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Perek Co., Ltd.), mixed by preheating, and mixed with 26 g of hydroxypropyl cellulose. 433.3 g of an aqueous solution in which was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder.
  • a fluidized-granulation dryer manufactured by Perek Co., Ltd.
  • Compound A (4.0 g), lactose (814.8 g), corn starch (114.0 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) were placed in a fluidized granulating dryer (manufactured by Baurek), and preheated and mixed.
  • the whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder.
  • 928.8 g of the obtained sized powder, 86.4 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, and 10.8 g of magnesium stearate were polyethylene.
  • the mixture was mixed in a bag to obtain a mixed powder.
  • 1026 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • Compound A 18 g, D-mannitol 4185, g and low-substituted hydroxypropylcellulose 324 g were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Perek Co., Ltd.), preheated and mixed, and an aqueous solution in which 117 g of hydroxypropylcellulose was dissolved 1950 g was sprayed to obtain a granulated powder. 4386 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho).
  • the obtained sized powder (4128.0 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (384 g) and magnesium stearate (48 g) were mixed using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 3990 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • the coating agent obtained in Reference Example 1 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 4 in a film coating machine (Freund), and 14 mg was coated per tablet. Ting tablets were obtained.
  • Reference Example 1 The coating obtained in Reference Example 1 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 5 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 14 mg per tablet, and the film-coated tablet was coated. Obtained.
  • Compound A 30 g, D-manni] ⁇ 246 g and low substituted hydroxypropyl cell mouth 21.6 g of the base was placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Parek Co., Ltd.), mixed by preheating, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved to obtain a granulated powder. The entire amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 258 g of the obtained sized powder, 24 g of low-replacement hydroxypropylcellulose and 3 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 25 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • a fluidized-granulation dryer manufactured by Parek Co., Ltd.
  • Compound A (30 g), D-mannitol (234 g) and microcrystalline cellulose (33.6 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Perek Co., Ltd.), mixed by preheating, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. The granulated powder was obtained. The whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 258 g of the obtained sized powder, 24 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 3 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 285 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • a fluidized-granulation dryer manufactured by Perek Co., Ltd.
  • Example 1 2 14 g of titanium oxide and 0.84 g of iron sesquioxide are dispersed in 600 g of purified water, and 104.2 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and Macrogol 6000 are dispersed in 660 g of purified water. 21 g were dissolved and they were mixed to produce a coating.
  • Example 1 2 14 g of titanium oxide and 0.84 g of iron sesquioxide are dispersed in 600 g of purified water, and 104.2 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and Macrogol 6000 are dispersed in 660 g of purified water. 21 g were dissolved and they were mixed to produce a coating.
  • Example 1 2 14 g of titanium oxide and 0.84 g of iron sesquioxide are dispersed in 600 g of purified water, and 104.2 g of hydroxypropyl methyl
  • the coated tablet obtained in Reference Example 2 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet.
  • the coating obtained in Reference Example 2 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 9 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • a film coating machine manufactured by Freund
  • the coated tablet obtained in Reference Example 2 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 10 in a film coating machine (manufactured by Freund), and the tablet was coated with U mg per tablet. Got.
  • Example 11 The naked tablet obtained in 1 was sprayed with the coating material obtained in Reference Example 2 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet. A mucotting tablet was obtained.
  • the D-manni 1 and the 1 mg formulation produced in Example 1 were mainly used as excipients and the lmg sugar corn starch produced in Comparative Example 1 mg was produced in a glass bottle. After storing for about 1 month at 40 V 75% RH in the stoppered state, the amount of related substances and the amount of optical isomers (enantiomers) were measured by liquid chromatography, and the changes from the initials and the stability of both formulations were compared. . As a result, as shown in Table 1, the formulation containing D-mannitol as the main excipient showed significant formation of dehydrated products and increase of enantiomers due to decomposition under acidic atmosphere. against them was significantly suppressed. In addition, other related substances (totals) which show decomposition other than these were also significantly suppressed. .
  • a 1 mg formulation containing D-mannitol as the main excipient to which the pH adjuster prepared in Example 3 was added was placed in a glass bottle, stored in an open state at 40 ° C / 75% RH for 2 months and then related.
  • the mass of the substance and the amount of the optical isomer were measured, and the change in the amount of the related substance or the amount of the optical isomer from the initial was evaluated.
  • Table 3 the formulation containing D-mannitol as the main excipient was shown in Table 3.
  • Test example 4 The 1 mg preparation containing D-mannitol as the main excipient prepared in Example 6 and the 100 mg preparation containing D-mannitol as the main excipient prepared in Example 7 were put in a glass bottle, capped, and sealed. After storage for 2 months at 40, the content and related substances were measured. As a result, as shown in [Table 4], it was confirmed that the content and related substances after storage were almost unchanged and stable.
  • the present invention has a physiological activity having a structure that causes the generation or increase of analogous substances by an optical transition of an optically active site or a dehydration reaction (elimination of a dehydrated body) accompanied by elimination of a hydroxyl group of the optically active site under acidic conditions.
  • a method for stabilizing a pharmaceutical composition containing a compound and a stabilized drug can be obtained.

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Description

明細書
安定化されたィミダゾール誘導体含有医薬組成物、 ィミダゾ一ル誘導体の安定化 方法 · 技術分野
本発明は安定化されたィミダゾール誘導体含有医薬組成物、 およびィミダゾー ル誘導体の安定化方法に関する。
従来技
医薬組成物、 特に医薬固形組成物は一般に種々の賦形剤と生理活性を有する化 合物よりなるが、 その賦形剤の配合が生理活性を有する化合物を不安定化する場 合があることが広く知られており、 様々な安定化対策が実施される。 例えば医薬 組成物に使用される賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいはその賦形 剤の分解によつて酸性物質を生成し、 その分解物が弱酸性を示す場合がある。 こ のような弱酸性を示す賦形剤を使用した場合に生理活性を有する化合物の安定性 が損なわれる場合がある。 医薬組成物において生理活性を有する化合物が分解し 類縁物質等が生成あるいは増加することはその類縁物質等の安全性が確認された ものであっても 医薬という性質から類縁物質の生成あるいは増加を抑制するこ とは極めて重要である。
酸に対して不安定な生理活性を有する化合物を安定な医薬組成物とする最も一 般的な方法は腸溶性基材でコ一ティングを施すことである。 さらに腸溶性基材が 酸性物質であるから、 生理活性を有する化合物との相互作用を考慮して、 塩基性 塩等を配合して、 さらに安定性を向上させることがある。 いずれにしても、 ここ でいう酸に対して不安定な化合物とは、 生理活性を有する化合物の顕著な含量低 下を示すような化合物であって、 顕著な含量低下を認めない化合物にあってはこ の一般的な安定化法を施すことなく、 安定な医薬品組成物として認められ、 安定 化の必要性もないと考えられていた。 つまり、 化合物の極わずかな分解に伴う類 縁物質の生成あるいは増加を問題とは認識していなかった。 近年、 不純物の許容 基準及びその不純物の毒性試験の必要性などに関して、 国際調和が進み一定の基 準での不純物の取り扱いが必要となり、 化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質 の生成あるいは増加も問題にする必要がでてきた。 例えば、 従来技術の適用が不 必要な酸に対して顕著な含量低下を示さない化合物の医薬組成物においても、 そ れに使用した賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいはその賦形剤の分 解によって酸性物質を生成し、 その分解物が弱酸性を示すものがあり、 医薬組成 物自身も弱酸性を示すことによって生理活性を有する化合物への影響を無視でき ないことが多くなつた。
一方、 ステロイド C1 7 , 2。リアーゼ阻害活性を有し、 前立腺癌、 乳癌等の腫瘍の 予防 ·治療剤として有用な縮合イミダゾール誘導体の光学活性体である後述の式 (I) で表される化合物が開示されている (国際公開第 0 2 / 0 4 0 4 8 4号パン. フレツ卜参照) 。 発明の開示
酸に対して不安定であるが、 顕著な含量低下を認めない化合物は、 安定化技術 を施す必要はないと考えられていた。 しかし賦形剤によっては化合物の極わずか な分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加がある。 従って、 その化合物の極わず かな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加を問題にし それを抑制する必要が でてきた。
したがって、 本発明の目的は、 医薬組成物中の生理活性を有する化合物の安定 性を向上させる方法を提供すること、 及び安定化した医薬組成物を提供すること である。
本発明者らは、 医薬組成物に使用される陚形剤によってはその賦形剤の示す雰 囲気あるいは賦形剤の分解によつて酸性物質を生成し、 その分解物が弱酸性を示 すことにより不安定化される医薬組成物の安定性を向上させる方法について検討 した結果、 本発明を完成するにいたった。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 式：
Figure imgf000005_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグと、 糖アルコールとを含有する安定化された医薬組成物；
〔2〕 糖アルコールがマンニトール、 キシリトール、 ソルビトール、 マルチトー ル、 エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される 1または 2以上 である、 前記 〔1〕 記載の医薬組成物；
〔3〕 さらに pH調整剤を含有する前記 〔1〕 記載の医薬組成物；
〔4〕 医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する量の pH調整剤を含有する前記 〔3〕 記載の医薬組成物；
〔5〕 医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する量の pH調整剤を含有する前記 〔3〕 記 載の医薬組成物；
〔6〕 式
Figure imgf000005_0002
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグと、 pH調整剤とを含有する安定化された医薬組成物；
〔7〕 医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する量の pH調整剤を含有する前記 〔6〕 記載の医薬組成物；
〔8〕 医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する量の pH調整剤を含有する前記 〔6〕 記 載の医薬組成物；
〔9〕 医薬固形組成物である前記 〔1〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物； 〔1 0〕 Arが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である 前記 〔1〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物；
〔1 1〕 Arが置換されていてもよく、 環構成原子として 0ないし 4個のへテロ原子 を含む 5ないし 10個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である前記 〔 1 〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物；
〔1 2〕 Arが式：
Figure imgf000006_0001
(式中、 mlは 1ないし 4の整数を、 iii2は 0ないし 3の整数を示し、 R1および R2は同一 または異なってそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァ シル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す) で表 される基、 式：
Figure imgf000006_0002
(式中、 m3は 1ないし 5の整数を、 m4は 0ないし 4の整数を示し、 R3および R4は同一 または異なつてそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァ シル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す) で表 される基または式：
Figure imgf000006_0003
(式中、 m5は 1ないし 4の整数を示し、 R5は水素原子、 置換基を有していてもよい 水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す） で表される基である前記 〔1〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物；
〔1 3〕 Arが式：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R6および R7は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級 アルキル基を示す) で表される基または、 式：
Figure imgf000007_0002
(式中、 ιη4は 0ないし 4の整数を示し、 R3および R'1は同一または異なってそれぞれ 独立して水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよ ぃチオール基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子ま たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基である前記 〔1 〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物；
〔1 4〕 Arが式：
Figure imgf000007_0003
(式中、 R6および R7は同一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を示 す） で表される基である前記 〔1〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物；
〔1 5〕 式（I)で表される化合物が、 以下の化合物からなる群より選択されるもの である、 前記 〔1〕 または 〔6〕 記載の医薬組成物：
7 - (5 -メトキシベンゾ [b]チォフエン -2-ィル) -6, 7 -ジヒド D-5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィ ミダゾール -7 00 -オール、 7- (5 -メトキシベンゾ [b]チォフェン _2_ィル) -6， 7-ジヒ ドロ- 5H -ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾール -7 (S) -オール、 7- (5 -フルォロベンゾ [b]チォ フェン- 2 -ィル) -6, 7 -ジヒド口- 5H -ピロロ [1 , 2-c]ィミダゾール- 7 (R) -オール、 7- ( 5 -フルォロベンゾ [b]チォフエン -2 -ィル)- 6, 7 -ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1 , 2-c]イミダ ゾール -7(S)-オール、 7-(4'-フルォロ [1， -ビフエ二ル]- 3 -ィル) -6， 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1,2- c]イミダゾール -700-オール、 7- (4'-フルォロ [1, Γ-ビフエニル ] - 3-ィル） -6, 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾ一ル- 7 (S) -オール、 7- (4' -フ ルォロ [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル) -6, 7 -ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾ一 ル- 7 (R) -オール、 7- (4， -フルォロ [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル) -6， 7-ジヒドロ- 5H - ピロ口 [1，2- c]イミダゾ一ル- 7(S)_オール、 6_(700-ヒドロキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ピロ口 [1， 2 - c]イミダゾ一ル- 7 -ィル) - N-メチル -2 -ナフタミド、 6— (7(S)—ヒドロ キシ -6， 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾール -7-ィル) -N -メチル -2-ナフ夕 ミド、 -ェチル-6_(700-ヒドロキシ-6，7-ジヒドロ-511-ピロロ[1，2-(；]ィミダゾー ル- 7-ィル ) -2-ナフタミド、 N-ェチル -6- (7 (S)-ヒドロキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ 口 [1,2- c]イミダゾール- 7 -ィル )-2_ナフタミド、 6_(7(R)-ヒドロキシ- 6，7-ジヒド 口 - 5H-ピロ口 [l，2-c]イミダゾール -7-ィル） - N-イソプロピル- 2_ナフタミド、 6_(7 (S) -ヒドロキシ- 6， 7-ジヒド U-5H-ピロ口 [1， -c]ィミダゾール -7-ィル) - N-ィソプ 口ピル - 2 -ナフタミド 6- (700-ヒドロキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1,2 - c]イミ ダゾール -7-ィル） -2-ナフタミドおよび 6- (7 (S)-ヒドロキシ- 6,7-ジヒドロ- 5H -ピ ロロ [l,2_c]イミダゾール -7-ィル) -2-ナフタミド；
〔16〕 式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグに、 糖アルコールを添加する、 式（I)で表される化合物もしくはその塩または そのプロドラッグの安定化方法；
〔17〕 糖アルコールがマンニ] ^一ル、 キシリトール、 ソルビ] ^一ル、 マルチト —ル、 エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される 1または 2以 上である前記 〔1 6〕 記載の安定化方法；
〔1 8〕 さらに pH調整剤を添加する前記 〔1 6〕 記載の安定化方法；
〔1 9〕 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有す る医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する、 前記 〔1 8〕 記載の安定化方法；
〔2 0〕 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有す る医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する、 前記 〔1 8〕 記載の安定化方法；
〔2 1〕 式：
Figure imgf000009_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグに、 pH調整剤を添加する、 式（1)で表される化合物もしくはその塩またはその プロドラッグの安定化方法；
[ 2 2〕 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有す る医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する. 前記 〔2 1〕 記載の安定化方法；
〔2 3〕 式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有す る医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する、 前記 〔2 1〕 記載の安定化方法などに関 する。 発明を実施するための最良の形態
化合物は、 製剤すなわち、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤に製され 医薬となるが、 その安定性は化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用 の存在により悪化傾向を示し、 製造時および経日的な含量低下、 着色変化等の現 象として品質への影響が見られることがある。 本発明で示すような医薬組成物の 示す酸性雰囲気によって不安定化される化合物においては極わずかな化合物の分 解とそれに伴う類縁物質の生成または増加の問題が特に医薬とするために配合さ れる賦形剤、 たとえば増量剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 フィルムコ一ティング 基材、 色素、 隠蔽剤等により影響を受けることが多く、 その原因は使用された陚 形剤によつて、 その賦形剤の示す酸性雰囲気あるいはその賦形剤の分解によつて 酸性物質を生成し、 その分解物が弱酸性を示すことにより医薬組成物自身も弱酸 性を示すことによって生理活性を有する化合物が不安定化される。 本発明では、 ( 1 ) 医薬組成物の示す雰囲気が弱酸性とならない、 例えばマンニトール等のよ うな糖アルコールを主とした組成とするなど賦形剤を選定することにより、 安定 性が改善できる。 一方、 医薬組成物の製造性等の物理化学的特性を満足させるた め、 例えば錠剤の場合は、'崩壊性、 硬度などの適正化のために、 さらには他の安 定化、 例えば光安定性等を確保する必要があるために、 使用を避けて通ることの できない他の賦形剤がある場合のように、 上記 ( 1 ) にいう賦形剤の選定ができ ない場合には、 ( 2 ) 賦形剤の選定に依らず、 第 3物質の添加、 具体的には pH調整 剤を医薬組成物に配合することによって安定性が改善できる。 さらに、 （3 ) 賦 形剤の選定と pH調整剤の添加の組み合わせによって、 生理活性を有する化合物を 含有する医薬組成物の安定性が改善できる。
本発明において、 生理活性を有する化合物は、 式：
Figure imgf000010_0001
(式中、 各記号は前記の定義と同義である。 ) で表される光学活性部位を有する 化合物であり、 酸性条件下において光学活性部位のコンパージョンゃ光学活性部 位の水酸基の脱離を伴う脱水反応 （脱水体の生成） などにより、 類縁物質の生成 や増加を引き起こす構造を有する。
本明細書中、 各式中の各記号の定義は次の通りである。
nは 1ないし 3の整数であるが、 1が好ましい。
mlは 1ないし 4の整数であるが、 1または 2が好ましく、 特に 1が好ましい。
m2は 0ないし 3の整数であるが、 0または 1が好ましく、 特に 0が好ましい。
m3は 1ないし 5の整数であるが、 1ないし 3が好ましく、 特に 1が好ましい。 m4は 0ないし 4の整数であるが、 0または 1が好ましく、 特に 0が好ましい。
m5は 1ないし 4の整数であるが、 1または 2が好ましく、 特に 1が好ましい。
R R2、 R3、 R4および R5で示される置換基を有していてもよい水酸基としては 、 無置換の水酸基の他、 たとえば低級アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プ 口ポキシ等の d _ 4アルコキシ基) 、 低級アルカノィルォキシ (例、 ァセチルォキ シ、 プロピオニルォキシ等の _ 4アルカノィルォキシ） 、 置換基を有していても よい力ルバモイルォキシ (例、 無置換の力ルバモイルォキシの他、 たとえばメチ ルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキ シ、 ジェチルカルバモイルォキシ、 ェチルメチルカルバモイルォキシ等の 1または 2個の _ 4アルキル基で置換された力ルバモイルォキシ） 等が挙げられる。
R R2、 R3、 R4および R5で示される置換基を有していてもよいチオール基とし ては、 無置換のチオール基の他、 たとえば低級アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等の C卜 4アルキルチオ) 、 低級アルカノィルチオ (例
、 ァセチルチオ、 プロピオ二ルチオ等の ― 4アル力ノィルチオ) 等が挙げられる 。
R R2、 R3、 R4および R5で示される置換基を有していてもよいアミノ基として は.. 無置換のァミノ基の他 たとえば低級アルキルアミノ （例、 メチルァミノ ェチルァミノ、 プロピルアミノ等の アルキルァミノ） 、 ジ低級アルキルアミ ノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ _ 4アルキルァミノ) 、 C,— 4ァ ルカノィルァミノ (例、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ等) 等が挙げられ る。
R R2、 R3、 R4および R5で示されるァシル基としては、 たとえばアルカノィル 基 (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル等の ― 6アル力ノィル) 、 アルキル スルホニル基 (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C, _ 4アルキルスル ホニル） 、 ァロイル基 (例、 ベンゾィル、 トルオイル、 ナフトイル等) 、 置換基 を有していてもよい力ルバモイル基 (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモ ィル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル等のモノ-またはジ- C1 。ァ ルキルカルバモイル基；フエ二ルカルバモイル、 ジフエ二ルカルバモイル等のモ ノ -またはジ- C6„1 4ァリール力ルバモイル基；ベンジルカルバモイル、 ジベンジル 力ルバモイル等のモノ-またはジ- (:7 - 1 6ァラルキル力ルバモイル基等） 、 置換基を 有していてもよいスルファモイル基 (例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルフ ァモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル等のモノ-または -C, . ,。アルキルスルファモイル基；フエニルスルファモイル、 ジフエニルスル ファモイル等のモノ-またはジ- C6 _ 1 4ァリ一ルスルファモイル基；ベンジルスルフ ァモイル、 ジベンジルスルファモイル等のモノ-またはジ -C7. , 6ァラルキルスルフ ァモイル基等） 等が挙げられる。
R R2、 R3、 および R5で示されるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素が挙げられる。
R'、 R2、 R3、 R4および R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙 げられる。
該鎖式炭化水素基としては例えば、 炭素数 1ないし 10の直鎖状または分枝状鎖式 炭化水素基等を示し、 具体的には、 例えばアルキル基、 アルケニル基等が挙げら れる。 これらの中で特にアルキル基が好ましい。 該 「アルキル基」 としては、 例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチ )V, tert-ブチル ペンチル イソペンチル ネオペンチル へキシル イソへキ シル等の C1 。アルキル基等が挙げられるが、 アルキル基 (例えば、 メチル.. ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル等) が好ま しい。 該 「アルケニル基」 としては、 例えばビニル、 1-プロべニル、 ァリル、 ィ ソプロべニル、 1 -ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 イソブテニル、 sec-ブテ ニル等の C2 。アルケニル基等が挙げられるが C2 _ 6アルケニル基 (例えば、 ビニル 、 1 -プロべニル、 ァリル等） が好ましい。 該 「アルキニル基」 としては、 例えば ェチニル、 1-プロピニル、 プロパルギル等の c2 _ , Qアルキニル基等が挙げられるが 、 C2 _ 6アルキニル基 (例えば、 ェチニル等) が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、 炭素数 3ないし 18の環式炭化水素基、 具体的 には、 例えば、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば 3ないし 10個の炭素原子から構成され る単環式または縮合多環式の基、 具体的にはシクロアルキル基、 シクロアルケ二 ル基およびこれらと C6 _ l 4ァリ一ル基 （例えば、 ベンゼン等） 等との 2または 3環式 縮合環等が挙げられる。 該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C3 _ 6シクロアルキル基 等が、 該 「シクロアルケニル基」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブ テニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル等の C3— 6シクロアルケニル基等が 挙げられる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば 6ないし 18個の炭素原子から構成され る単環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、 具体的 には、 フエニル、 1 -ナフチル、 2 -ナフチル、 2-インデニル、 2-アンスリル等の C6 _ 1 4ァリール基が挙げられ、 ( ,。ァリール基 (例えば、 フエニル等) 等が好ましい 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「鎖式炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えば八ロゲン原子、 水酸基 、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 ァシルァミノ基、 カルボキ シル基、 アルコキシカルポニル基、 ォキソ基、 アルキルカルボニル基、 シクロア ルキル基、 ァリール基、 芳香族複素環基等が挙げられる。 これらの置換基は、 「 鎖式炭化水素基」 上に化学的に許容される範囲において置換され、 その置換基の 置換基数は 1ないし 5個.. 好ましくは 1ないし 3個である。 ただし.. 置換基の数が 2個 以上の場合は同一または相異なっていてもよい。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「環式炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水酸基 、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 モ ノ-またはジ-アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 力ルポキシル基、 アルコキシ カルボ二ル基、 アルキニルカルポニル基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ ール基、 芳香族複素環基等が挙げられる。 これらの置換基は、 「環式炭化水素基 」 上に化学的に許容される範囲において置換され、 その置換基の置換基数は 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同 一または相異なっていてもよい。
該 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ る。 該 「アルコキシ基」 としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキ シルォキシ等の C1 。アルコキシ基等が挙げられる。 該 「ァシルォキシ基」 として は、 例えばホルミルォキシ、 C, . i nアルキル-力ルポニルォキシ (例えば、 ァセト キシ、 プロピオニルォキシ等) 等が挙げられる。 該 「アルキルチオ基」 としては 、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等の 。ァ ルキルチオ基等が挙げられる。 該 「アルキルスルホニル基」 としては、 例えばメ チルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等の . ,。アルキルスル ホニル基等が挙げられる。 該 「ァシルァミノ基」 としては、 例えばホルミルアミ ノ、 ジホルミルァミノ、 モノ-またはジ- (卜,。アルキル-力ルポニルァミノ (例え ば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 ジァセチルァミノ 等） 等が挙げられる。 該 「モノ-またはジ-アルキルァミノ基」 としては、 上述の 低級アルキルアミノゃジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。 該 「ァ ルコキシカルボニル基」 としては-. 例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポ ニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル 等の C1 。アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 該 「アルキルカルボニル基」 としては.. 例えばァセチル プロピオニル プチリル、 バレリル等の 。アルキ ルカルポニル基等が挙げられる。 該 「アルキニルカルボニル基」 としては、 例え ばェチニルカルポニル、 1 -プロピニルカルポニル、 2-プロピニルカルポニル等の C 3 _ , Qアルキニルカルボニル基等が挙げられる。 該 「シクロアルキル基」 としては 、 例えばシクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 _ ,。シクロアルキル基等が挙げられる。 該 「ァリール基」 としては、 例えばフエ ニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル等の C6 4ァリール基等が挙げられる。 該 「芳香族 複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素、 酸素および硫黄から選ばれた ヘテロ原子を 1または 2種、 好ましくは 1ないし 4個含む 1ないし 3環式芳香族複素環 基等が挙げられる。 具体的には、 たとえばチェニル、 ピリジル、 フリルピラジ二 ル、 ピリミジェル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピリダジニル、 テトラゾリル、 キノリル、 ィ ンドリル、 イソインドリル等が挙げられる。 該 「アルキル基」 としては、 例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、 ぺンチル等の ― ,。アルキル基等が挙げられる。
前記 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置 換基を、 化学的に許容される範囲において 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有 していてもよい。 このような置換基としては例えば八ロゲン原子 （例えば、 フッ 素、 塩素、 臭素） 、 水酸基、 （ _ 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等） が挙げられる。
R6および R7で示される低級アルキル基としては、 例えば、 炭素数 1ないし 4の直 鎖状、 分枝状または環状のアルキル基を示し、 具体的にはメチル、 ェチル、 n -プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、 シクロ プロピル、 シクロブチル等が挙げられる。
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、 1またはそれ以上の置換基 を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。 また、 置 換されていてもよく、 環構成原子として 0ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10 個の原子から構成される芳香環 (ここで該芳香環はへテ口原子ではなく炭素原子 で式（I)中の縮合イミダゾ一ル環と結合している) も、 Arとして好適に例示される
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、 置換 基を有していもよい水酸基、 置換基を有していもよぃチオール基、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい水酸基」 、 該 「置換 基を有していもよぃチオール基」 、 該 「置換基を有していてもよいアミノ基」 、 該 「ァシル基」 、 該 「ハロゲン原子」 および該 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 としては、 それぞれ上記 R1 R2、 R3、 R4および R5で例示されたものが挙 げられる。
式（I)中、 Arとしては式（1)で表される基および式（2)で表される基が好ましく、 式（1)で表される基が特に好ましい。 式（1)で表される基のなかでは式（1-1)で表さ れる基がより好ましく、 また式（1-1)で表される基中、 R6および R7の双方がいずれ も水素原子であるもの、 一方が水素で他方がメチル基またはェチル基であるもの が特に好ましい。
式（2)で表される基のなかでは式（2-1)で表される基がより好ましく、 式（2-1)で 表される基の中では、 m4が 0で R3がハロゲン原子であるものが特に好ましい。
式（I)で表される化合物の好ましい具体例としては次の化合物が挙げられる。
7-(5-メトキシベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) - 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1, 2- c]ィ ミダゾ一ル- 700-オール、 7- (5-メトキシベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1， 2- c]イミダゾール -7 (S) -オール、 7_(5-フルォロベンゾ [b]チォ フェン- 2-ィル） -6， 7-ジヒド口- 5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾ一ル -7 (R) -オール、 7-( 5-フルォロベンゾ [b]チォフエン -2-ィル) -6, 7-ジヒド口- 5H-ピロロ [1, 2-c]イミダ ゾ一ル- 7(S)-オール、 7— (4' フルォロ [1， 1 '-ビフエニル] -3-ィル) -6, 7-ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾール -7 (R)-オール、 7 -（4， -フルォロ [1, 1' -ビフエ二ル ] -3-ィル) -6， 7 -ジヒドロー 5H -ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾ一ル -7 (S) -オール、 7- (4' -フ ルォロ [1 , -ビフエニル] -4-ィル) -6, 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾ一 ル— 7- (R) -オール、 7 - (4'-フルォロ [1， Γ-ビフエニル] -4-ィル) -6, 7-ジヒド Π-5Η- ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾール -7- (S) -オール、 6- (7 (R)-ヒドロキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5 H -ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾ一ル -7-ィル) -N-メチル- 2 -ナフ夕ミド、 6- (7(S)-ヒドロ キシ -6， 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [ -c]ィミダゾ一ル -7 -ィル) -N-メチル -2 -ナフタ ミド、 N -シクロプロピル -6- (7 (R) -ヒドロキシ- 6， 7 -ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1 , 2-c]ィ ミダゾール- 7-ィル） -2-ナフ夕ミド、 N -シクロプロピル- 6- (7 (S)-ヒドロキシ- 6, 7 - ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1，2- c]イミダゾ一ル -7-ィル） -2-ナフタミド、 N -ェチル -6- (7 (R) -ヒドロキシ -6， 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾール -7-ィル） -2-ナフタ ミド、 N-ェチル -6- (7 (S) -ヒドロキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1,2 - c]イミダゾー ル- 7-ィル) -2-ナフタミド、 N -シクロブチル -6_ (700 -ヒドロキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5 H-ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾール -7-ィル） -2-ナフ夕ミド、 N -シクロブチル- 6- (7 (S)- ヒドロキシ- 6,7-ジヒドロ -5H-ピロ口 [1,2- c]イミダゾール- 7-ィル） -2-ナフタミド 、 6- (7(R) -ヒドロキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ口 [l，2-c]イミダゾ一ル -7-ィル） -N - イソプロピル- 2-ナフタミド、 6-(7(S)-ヒドロキシ- 6,7-ジヒドロ - 5H-ピロ口 [1，2_ c]イミダゾール- 7-ィル) -N-イソプロピル- 2-ナフタミド、 6-(7(R)-ヒドロキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1, 2-c]イミダゾ一ル- 7 -ィル） -2-ナフタミド、 および 6- (7 ( S) -ヒドロキシ- 6, 7-ジヒド口 -5H-ピロ口 [1, 2-c]ィミダゾール- 7-ィル) _2_ナフ夕 ミド。
式（I)で表される化合物は、 塩を形成していてもよく、 該塩としては酸付加塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機 酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 .マレイン酸塩、 フマ ル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 シユウ酸塩、 メタン スルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等） 等が挙げられる。
尚、 式（I)で表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、 いずれも本 発明の範囲内である。 以下、 塩、 水和物も含め化合物（I)と称する。
化合物（I)のプロドラッグとは、 生体内において酵素や胃酸等による反応により ステロイド cl 7 , 2。リァーゼ阻害作用を有する化合物（I)に変換する化合物をいう。 化合物 (I)のプロドラッグとしては、 化合物 (I)のィミダゾール窒素がァシル化 またはアルキル化された化合物 （例、 ジメチルアミノスルホニル化, ァセトキシ メチル化、 (5 -メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソレン- 4-ィル) メトキシカルボニル メチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 ベンジルォキシメチル化された化合物等 ) ；化合物（I)の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 硫酸化、 ホウ酸化さ れた化合物 (例、 化合物（I)の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィ ル化、 ピバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化.. ァラニル化、 ジメチルァミノ メチルカルポニル化された化合物等) 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって製造することができる。
化合物（I)のプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩であ つてもよい。 このような塩としては、 化合物（I)のプロドラッグがカルボキシル基 等の酸性基を有する場合、 無機塩基 (例、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移金 属等） や有機塩基 (例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコ リン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシク 口へキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミン等の有機アミン類、 アルギ ニン、 リジン、 オル二チン等の塩基性アミノ酸類等） 等との塩が挙げられる。 化合物（I)のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸や有機 酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸 、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コ ハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホ ン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられ また、 化合物（I)のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよ い。
化合物（I)は、 水酸基が結合したキラル中心の他に、 分子内に 1ないしそれより 多いキラル中心を有する場合があるが、 これらキラル中心に関し R配置、 S配置の いずれも本発明に包含される。
化合物（I)としては、 好ましくは、 下式：
Figure imgf000018_0001
(式中、 各記号は前記の定義と同義である。 ) で表される光学活性体である。 あるいは 本発明の医薬組成物中に含有される生理活性を有する化合物は、 化 合物（I)の光学異性体の混合物であつてもよく、 ラセミ体も本発明に含まれる。 化合物（I)は、 従来公知の方法、 例えば国際公開第 02/040484号パンフレットに 示される方法等によって製造することができる。
化合物（I)またはそのプロドラッグの配合割合は、 特に限定されないが、 一般的 に含有する割合が低いほど不安定化することが知られており、 安定化の効果が顕 著に確認できるのは、 医薬組成物重量に対して、 通常 0. 01 %〜40%重量、 好まし くは 0. 01 %〜30%重量、 さらに好ましくは 0. 01 %〜10%重量である。
本発明で使用する糖アルコールとしては、 例えばマンニトール、 キシリトール 、 ソルビ! ル、 マルチトール、 エリスリ！ ^一ル、 ラクチトール、 パラチニット 等が挙げられ、 とりわけマンニトールが好ましいがこれらに限定されない。
糖アルコールの配合割合は、 医薬組成物重量に対して、 通常 10%〜90%重量、 好 ましくは 20%〜85 %重量、 さらに好ましくは 30%〜80%重量である。 化合物 （I) は酸性条件下において光学活性部位の光学転移や光学活性部位の水 酸基の脱離を伴う脱水反応 （脱水体の生成） などにより、 類縁物質の生成や増加 を引き起こす構造を有する化合物であることから、 賦形剤の選定に拘らず、 適切 な pH調整剤を医薬組成物に添加して、 医薬組成物自身が示す雰囲気をアル力リ側 へシフトさせ、 化合物の安定性を改善する。
この発明において、 使用する pH調整剤としてはアルカリ化剤または塩基性アミ ノ酸から選ばれる 1種または 2種以上を配合することにより、 十分な安定性が得ら れる。 アルカリ化剤としては、 特に限定されず塩基性を示す物質であればよいが 、 とりわけ、 アル力リ金属のリン酸水素 2塩 （例えばリン酸水素 2ナトリゥム、 リ ン酸水素 2カリウム等） ；アルカリ金属の炭酸 2塩 （例えば炭酸 2ナトリウム等） ； 金属酸化物 （例えば酸化マグネシウム等） ；アルカリ土類金属水酸化物 （例えば 水酸化カルシウム等） 、 アルカリ金属水酸化物 （例えば水酸化ナトリウム等） ； アルカリ金属のェデト酸 2塩 （例えばェデト酸 2ナトリウム等） ；メダルミン、 ト ロメ夕モール [トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン] 等が挙げられる。 好 ましくは、 リン酸水素 2ナトリウム、 リン酸 2水素カリウムを用いる。 より好まし くはリン酸水素 2ナトリウムを用いる。 アミノ酸としては、 例えばアルギニン、 ァ スパラギン等が挙げられる。 なお これらの溶媒和物 （例えば、水和物 ェタノ一 ル溶媒和物） でもよい。
pH調整剤は、 医薬組成物の pHを、 通常6. 0〜10. 5、 好ましくは 6. 0〜9. 5、 より好 ましくは6. 2〜9. 5、 さらに好ましくは6. 5〜9. 0、 特に好ましくは 7· 0〜9· 0に制御 する量を配合する。 本明細書において医薬組成物の pHとは液状組成物については 該組成物の pHをいい、 固形組成物については該組成物 1錠 （裸錠として 285 mg) を 精製水 3 mLに懸濁した状態で示す pHをいう。 具体的にはアルカリ化剤、 アミノ酸 の添加総量として、 医薬組成物重量に対して、 0. 01 %〜50%重量、 好ましくは 0. 0 1 %〜30%重量、 より好ましくは 0. 05 %〜20%重量である。
さらに本発明において、 医薬組成物の成分である賦形剤の選定と PH調整剤の組 み合わせ、 すなわち、 糖アルコールおよび pH調整剤を配合することによって、 よ り高い安定化効果が得られる。 糖アルコール、 pH調整剤は前記と同様のものを用 いることができる。 糖アルコールの配合割合は、 医薬組成物重量に対して、 通常 10%〜90%重量、 好ましくは 20%〜85%重量、 さらに好ましくは 30%〜80%重量である。
pH調整剤は、 医薬組成物の pHを、 通常6. 0〜10. 5、 好ましくは6. 0〜9. 5、 より好 ましくは6. 2〜9. 5、 さらに好ましくは6. 5〜9. 0、 特に好ましくは 7. 0〜9. 0に制御 する量を配合する。 具体的にはアルカリ化剤、 アミノ酸の添加総量として、 医薬 組成物重量に対して、 0. 01 %〜50%重量、 好ましくは 0. 01 %〜30%重量、 より好 ましくは 0. 05%〜20%重量である。
本発明においては、 上記糖アルコール、 pH調整剤の他、 本発明の効果を阻害し ない限り、 医薬的に許容される担体を配合することができる。 医薬的に許容され る担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら れ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 増粘剤；液状製剤にお ける溶剤、 分散剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等とし て適宜適量配合される。 また必要に応じて、 常法にしたがって防腐剤、 抗酸化剤 、 着色剤、 甘味剤等の添加物を用いることもできる。
ここでいう結合剤において、 結合剤の選定は特に限定せず、 ゼラチン、 プルラ ン、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) 、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス （HPC) 、 メチルセルロース （MC) 、 結晶セルロース ボリピニルピロリドン (PVP) 、 マクロゴール、 アラビアゴム、 デキストラン、 ポリビエルアルコール （ PVA) 、 でんぷん糊などが使用することができる。 好ましくはヒドロキシプロピル セルロース、 ポリビエルピロリドン、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースが望 ましく、 さらに、 好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが望ましい。
崩壊剤としては、 選定は特に限定せず、 カルボキシメチルセルロース、 力ルポ キシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 架 橋ポリビエルピロリドン、 カルメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリ ゥム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 陽イオン交換樹脂、 部分 化でん ぶん、 トウモロコシデンプンなどを用いることができる。 医薬組成物の物理化学 的特性を満足するため、 たとえば製造性、 錠剤の場合は、 崩壊性、 硬度などの適 正化するため、 好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの使用が望ま しい。 その配合割合は好ましくは医薬組成物中に 3%〜15%重量である。 滑沢剤としては、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力 ルシゥム、 タルク、 ワックス類、 DL-ロイシン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリ ル硫酸マグネシウム、 マクロゴール、 エアロジル （帯電防止剤としても可能） な どを使用できるが、 好ましくはステアリン酸マグネシウムが望ましい。
着色剤としては、 医薬品に適用可能な合成着色剤 （例えば、 サンセットイエロ 一等及びそれらのアルミニウムレーキなど） 、 黄色三二酸化鉄 （黄ベンガラ） 、 三二酸化鉄 （赤ベンガラ） 、 リボフラビン、 リボフラビン有機酸エステル （例え ば、 リボフラビン酪酸エステル） 、 リン酸リボフラビンあるいはそのアルカリ金 属、 アルカリ土類金属塩、 フエノールフタレイン、 酸化チタンなどが挙げられる 。 遮光剤としては酸化チタンなどが挙げられる。
酸化防止剤としては、 BHT、 トコフエロール、 トコフエ口一ルエステル （例えば 、 酢酸トコフエロール） 、 ァスコルビン酸あるいはそれらのアルカリ金属塩、 ァ ルカリ土類金属塩などが挙げられる。
還元剤としては、 シスチン、 システィンなどが挙げられる。
キレ一卜剤としては、 EDTA、 EDTAのアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 ク ェン酸、 酒石酸などのアル力リ金属塩あるいはアル力リ土類金属塩等が挙げられ る。
なお 本発明の実施形態としては、 上記の賦形剤に規定されるものではない。 賦形剤としては、 上記糖アルコールの他、 例えば乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 麦芽糖 、 トウモロコシデンプン、 小麦粉デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 デキストリン、 力ルポキシメチルデンプン、 ゼラチン、 合成ケィ酸アルミニウム 、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシウム、 硫酸カルシウム等が挙げられる。
増粘剤の好適な例としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル 酸重合体等が挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコー ル、 プロピレングリコ一ル、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油等が挙げら れる。 分散剤の好適な例としては、 例えば、 ツイ一ン （Tween) (例えば Tween 80 ,、 Tween 60、 Tween 20)、 HC0 (例えば HC060、 HC050) 、 ポリエチレングリコ一ル 、 カルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。 溶解補 助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコー ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 ト リエタノ一ルァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が挙げられる。 懸 濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルポキシメチルセルロースナ トリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチル セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン等が挙げられ る。 緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩 等の緩衝液等が挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアル コール等が挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えぱパラォキシ安息香酸 エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルピン酸等が挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例え ば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸及びそれらのアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩 等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、 固形 半固形、 液状等のいずれの形態であってもよい が、 医薬固形組成物が好ましい。 本発明の安定化方法を適用する医薬組成物は、 自体公知の手段に従い、 たとえば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤など の経口投与または注射剤、 坐剤などの非経口投与に適した剤形に製剤化すること ができるが、 これらに限定するものではない。 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤に関しては 、 味のマスキングあるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングし てもよい。 そのコーティング剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリ コール (例えばポリエチレングリコール 6000、 ポリエチレングリコール 8000)、 ッ ィーン 80、 および酸化チタン、 ベンガラ （例えば、 三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄 ) 等の色素が用いられる。 また、 フィルムコーティングする場合、 隠蔽剤などを 添加し光安定性などを向上させることが可能であるが、 このとき酸化チタンなど の隠蔽剤を配合する場合は、 あらかじめ、 それらを含まないフィルムコ一ティン グを施した後にさらにそれらを含むフィルムコーティングを施すとよりよい結果 が得られる。 これらのフィルムコーチイング処方中には、 さらに必要に応じて夕 ルクやその他医薬品に適用可能な賦形剤を含有させてもよい。 フィルムコーティ ング剤としては、 味の隠蔽や光安定性の向上あるいは外観を向上させるためのも の以外にも、 腸溶性や放出制御を付与する基剤を用いても良い。 フィルムコーテ イング基剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC) 、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース (HPMC) 、 ポリビニルピロリドン (PVP) 、 ェチルセルロース 、 ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート、 酢酸フタル酸セルロース、 メタアクリル酸コポリマー類 （例えば、 メタクリル酸メチル ·メタクリル酸共重 合体 (Eudragi t L100 or S100、 Rohm社製）、 メタクリル酸 ·アクリル酸ェチル共重 合体 (Eudragi t L100-55, L30D-55) , メタクリル酸 ·アクリル酸メチル ·メタクリ ル酸メチル共重合体 (Eudragi t FS30D-. Rohm社製） ) 、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースフタレート (HP-55, HP - 50、 信越化学 (株)製) 、 カルポキシメチル ェチルセルロース (CME フロイント産業 (株)製) 、 ヒドロキシプロピルセル口 ースアセテートサクシネート (HPMCAS 信越化学 (株)製) 、 ポリビニルアセテート フ夕レート シェラックなどが用いられる。 これらは単独で、 あるいは少なくと も 2種以上のポリマーを組み合わせて、 または少なくとも 2種以上のポリマーを順 次コ一ティングしてもよい。
このうち、 活性成分の放出を pH依存的に制御するためのコ一ティング物質とし ては、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一卜 (HP- 55， HP - 50、 信越化 学 (株)製) 、 セルロースァセテ一トフタレ一卜、 カルポキシメチルェチルセル口 ース （CME フロイント産業 (株)製） 、 メタクリル酸メチル ·メタクリル酸共重 合体 (Eudragi t L100， S100、 Rohm社製）、 メタクリル酸 ·アクリル酸ェチル共重合 体 (Eudragi t L100-55, L30D- 55)、 メタクリル酸 ·アクリル酸メチル ·メ夕クリル 酸メチル共重合体 （Eudragi t FS30D、 Rohm社製） 、 ヒドロキシプロピルセルロー スアセテートサクシネート （HPMCAS 信越化学 (株)製） 、 ポリビニルアセテートフ タレート、 シェラックなどが用いられる。
コーティング物質は単独であるいは必要により組み合わせて用いてもよい。 さ らにコ一ティングには必要に応じてポリエチレングリコール、 セバシン酸ジブチ ル、 フ夕ル酸ジェチル、 トリァセチン、 クェン酸トリェチルなどの可塑剤、 安定 化剤などを用いてもよい。
本発明の医薬組成物は医薬として優れた効果を有しており、 特にステロイド C1 7 ， 2„リァ一ゼに対し優れた阻害活性を有する。 本発明の医薬組成物は毒性が低く、 副作用も少ないので、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 ィヌ、 ネコ 、 サル、 マウス、 ラット等、 特にヒト） に対して、 例えば ( i ) アンドロゲンあ るいはエストロゲン低下薬、 （i i ) アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連 する疾病、 例えば （1 ) 悪性腫瘍 （例えば、 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌等 ) の原発癌、 転移または再発、 ( 2 ) それらの癌に伴う諸症状 (例えば、 痛み、 悪液質等） 、 （3 ) 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早 熟症、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 子宮腺筋症、 乳腺症、 多曩胞性卵巣症候群等のよ うな各種疾病の治療および予防薬として有用である。
本明細書において、 アンドロゲンあるいはエストロゲンの低下薬とは、 アンド ロゲンの生成の抑制おょぴそれに続くエストロゲンの生成を抑制する （エストロ ゲンはアンドロゲンを基質として合成される) 作用を有する医薬を意味する。 本発明の医薬組成物の使用量は、 選択される化合物、 投与対象に選ばれる動物 種、 その投与回数等により変化するが、 広範囲にわたって有効性を発揮する。 例 えば、 成人の固形腫瘍患者 （例えば、 前立腺癌患者） に対して、 本発明の医薬組 成物を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、 本発明の医薬組成物に含有さ れる化合物の有効量として、 通常、 約 0. 001ないし約 500 mg/kg体重、 好ましくは 、 約 0. 1ないし約 40 mg/kg体重、 さらに好ましくは、 約 0. 5ないし約 20 mg/kg体重 であるが、 非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、 一般にこれらの 投与量より少ない値になる。 しかし、 実際に投与される医薬組成物の量は、 化合 物の選択、 各種製剤形態、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の程度、 投与経路、 そ の投与を実施する期間および間隔等の状況によって決定されるものであり、 医師 の判断によつて随時変更が可能である。
本発明の医薬組成物の投与経路は、 種々の状況により特に制限されないが、 例 えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。 ここで使用される 「非経 口」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内お よび腹腔内等への投与を含む。
本発明の医薬組成物の投与期間および間隔は、 種々の状況に応じて変更される ものであり、 医師の判断により随時判断されるものであるが、 分割投与、 連日投 与、 間歇投与、 短期大量投与、 反復投与等の方法がある。 例えば、 経口投与の場 合は、 1日 1ないし数回 （特に 1日 2ないし 3回） に分割して投与することが望ましい
。 また、 徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可 能である。 実施例
以下に実施例、 試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは、 本発明はこれに限定するものではない。
以下の比較例、 参考例、 実施例で用いられる D-マンニトール、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ステアリン酸マグネ シゥム、 乳糖、 トウモロコシデンプン、 酸化チタン、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910、 マクロゴール 6000としては、 第十四改正日本薬局方適合品を、 リン酸水素 2ナトリウム 三二酸化鉄は 医薬品添加物規格 1998適合品を用いた。 比較例
国際公開第 02/040484号パンフレツトに記載の方法で製造した 6- (7 (S) -ヒドロキ シ -6, 7 -ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾール- 7-ィル） -N -メチル -2 -ナフタミ ド （(+)—体） (以下化合物 Aという) . 0 g、 乳糖 816. 0 g、 トウモロコシデンプ ン 114. 0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72. 0 gを流動造粒乾燥 機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 26 g を溶解した水溶液 433. 3 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末全量を 、 20号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 928. 8 gと低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース 86. 4 gおよびステアリン酸マグネシウム 10. 8 gをポリエチレン袋 内で混合して、 混合末とした。 この混合末 1026 gを打錠機 （菊水製作所製） によ り打錠し、 素錠を得た。
実施例 1 化合物 A 4. 0 g、 D-マンニトール 930. 0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース 72. 0 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社製） に入れ、 予熱混合し、 ヒド ロキシプロピルセルロース 26 gを溶解した水溶液 433. 3 gをスプレーして、 造粒末 を得た。 得られた造粒末全量を、 20号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 928 . 8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 86. 4 gおよびステアリン酸マグネ シゥム 10. 8 gをポリエチレン袋内で混合して、 混合末とした。 この混合末 1026 g を打錠機 （菊水製作所製） により打錠し、 素錠を得た。
実施例 2
化合物 A 4. 0 g、 乳糖 814. 8 g、 トウモロコシデンプン 114. 0 gおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 72. 0 gを流動造粒乾燥機 (バウレック社製) に入れ 、 予熱混合し、 リン酸水素 2ナトリウム 1. 2 gを溶解した水溶液 1 20. 0 gをスプレ 一し、 続けて、 ヒドロキシプロピルセルロース 26 gを溶解した水溶液 433. 3 gをス プレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末全量を、 20号篩を通し整粒末とした 得られた整粒末 928. 8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 86. 4 gおよび ステアリン酸マグネシウム 10. 8 gをポリエチレン袋内で混合して、 混合末とした 。 この混合末 1026 gを打錠機 （菊水製作所製） により打錠し、 素錠を得た。
実施例 3
化合物 A 4. 0 g、 Dマンニトール 928. 8 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース 72. 0 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 リン 酸水素 2ナトリウム 1. 2 gを溶解した水溶液 120. 0 gをスプレーし、 続けて、 ヒド ロキシプロピルセルロース 26 gを溶解した水溶液 433. 3 gをスプレーして、 造粒末 を得た。 得られた造粒末全量を、 20号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 928 . 8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 86. 4 gおよびステアリン酸マグネ シゥム 10. 8 gをポリエチレン袋内で混合して、 混合末とした。 この混合末 1026 g を打錠機 （菊水製作所製） により打錠し、 素錠を得た。
参考例 1
精製水 1260 gに、 酸化チタン 42 g、 三二酸化鉄 2. 52 gを分散させ、 精製水 2520 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC- 5、 信越化学工業 （株） ) 312. 48 gおよびマクロゴール 6000 63 gを溶解し、 それらを混合して、 被覆剤を製した 実施例 4
化合物 A 18 g、 D -マンニトール 4185, gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース 324 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社製） に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキ シプロピルセルロース 117 gを溶解した水溶液 1950 gをスプレーして、 造粒末を得 た。 得られた造粒末 4386 gをパワーミル （昭和化学機械工作所製） を用いて整粒 末とした。 得られた整粒末 4128. 0 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 384 gおよびステアリン酸マグネシウム 48 gをタンブラ一混合機 （昭和化学機械工作 所製） を用いて混合末とした。 この混合末 3990 gを打錠機 （菊水製作所製） によ り打錠し、 素錠を得た。
実施例 5
化合物 A 1800 g、 D-マンニトール 2403 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース 324 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社製） に入れ、 予熱混合し、 ヒドロ キシプロピルセルロース 1 17 gを溶解した水溶液 1950 gをスプレーして、 造粒末を 得た。 得られた造粒末 4386 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整 粒末とした。 得られた整粒末 4128. 0 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 3 84 gおよびステアリン酸マグネシウム 48 gをタンブラ一混合機 （昭和化学機械工 作所製） を用いて混合末とした。 この混合末 3990 gを打錠機 （菊水製作所製） に より打錠し、 素錠を得た。
実施例 6
実施例 4で得られた裸錠に、 フィルムコ一ティング機 (フロイン卜社製) 中で 、 参考例 1で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 14mgの被覆を行い、 フィルムコ 一ティング錠を得た。
実施例 7
実施例 5で得られた裸錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中で 、 参考例 1で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 14mgの被覆を行い、 フィルムコ —ティング錠を得た。
実施例 8
化合物 A 30 g、 D-マンニ] ^一ル 246 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセル口 ース 21 . 6 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社製） に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキ シプロピルセルロース 12 gを溶解した水溶液 200 gをスプレーして、 造粒末を得た 。 得られた造粒末全量を 20号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 258 gと低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース 24 gおよびステアリン酸マグネシウム 3 gをポ リエチレン袋内で混合して、 混合末とした。 この混合末 25 gを打錠機 （菊水製作 所製） により打錠し、 素錠を得た。
実施例 9
化合物 A 30 g、 D-マンニトール 234 gおよび結晶セルロース 33. 6 gを流動造粒乾 燥機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 12 gを溶解した水溶液 200 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末全量を 2 0号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 258 gと低置換度ヒドロキシプロピル セルロース 24 gおよびステアリン酸マグネシウム 3 gをポリエチレン袋内で混合し て.., 混合末とした。 この混合末 285 gを打錠機 （菊水製作所製） により打錠し、 素 錠を得た。
実施例 1 0
化合物 A 1 20 g、 D-マンニトール 1 56 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース 21. 6 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社製） に入れ、 予熱混合し ヒドロ キシプロピルセルロース 12 gを溶解した水溶液 200 gをスプレ一して、 造粒末を得 た。 得られた造粒末全量を 20号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 258 gと低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース 24 gおよびステアリン酸マグネシゥム 3 gを ポリエチレン袋内で混合して、 混合末とした。 この混合末 285 gを打錠機 (菊水製 作所製） により打錠し、 素錠を得た。
実施例 1 1
化合物 A 120 g、 D-マンニトール 144 gおよび結晶セルロース 33. 6 gを流動造粒 乾燥機 （パゥレック社製） に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 1 2 gを溶解した水溶液 200 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末全量 を 20号篩を通し整粒末とした。 得られた整粒末 258 gと低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース 24 gおよびステアリン酸マグネシウム 3 gをポリエチレン袋内で混合 して、 混合末とした。 この混合末 285 gを打錠機 （菊水製作所製） により打錠し、 素錠を得た。
参考例 2
精製水 600 gに酸化チタン 14 g、 三二酸化鉄 0. 84 gを分散させ、 精製水 660 gに ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC-5、 信越化学工業 （株） ） 104. 2 g およびマクロゴール 6000 21 gを溶解し、 それらを混合して、 被覆剤を製した。 実施例 1 2
実施例 8で得られた裸錠に、 フィルムコ一ティング機 （フロイント社製） 中で 、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 14 mgの被覆を行い、 フィルム コーティング錠を得た
実施例 1 3
実施例 9で得られた裸錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中で 、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 14 mgの被覆を行い、 フィルム コーティング錠を得た。
実施例 1 4
実施例 1 0で得られた裸錠に、 フィルムコーティング機 （フロイント社製） 中 で、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり U mgの被覆を行い、 フィル ムコーティング錠を得た。
実施例 1 5
実施例 1 1で得られた裸錠に、 フィルムコ一ティング機 (フロイン卜社製) 中 で、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 14 mgの被覆を行い、 フィル ムコ一ティング錠を得た。
試験例 1
実施例 1で製造した D-マンニ 1、一ルを主たる賦形剤とした 1 mg製剤及び比較例 で製造した乳糖' トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした 1 mg製剤をガラス 瓶に入れ、 開栓状態で 40 V75%RH、 約 1力月間保存した後、 類縁物質量及び光学異 性体量 （ェナンチォマー） を液体クロマトグラフィーで測定し、 イニシャルから 変化及び両製剤の安定性の比較を行った。 その結果、 〔表 1〕 に示すように、 D - マンニトールを主たる賦形剤とした製剤とすることで、 酸性雰囲気下の分解に起 因する脱水体の生成及びェナンチォマーの増加が顕著な比較例に対して、 それら の増加を顕著に抑制した。 また、 それら以外の分解を示すその他の類縁物質 （合 計） でも顕著に抑制した。 .
〔表 1〕
Figure imgf000030_0001
試験例 2
実施例 2で製造した pH調整剤を添加した乳糖■ トウモロコシデンプンを主たる 賦形剤とした 1 Dig製剤をガラス瓶に入れ、 開栓状態で 40DC/75%RH、 2力月間保存し た後、 類縁物質量及び光学異性体量を測定し、 イニシャルからの類縁物質量また は光学異性体量の変化を評価した。 比較例で製造した乳糖 · トウモロコシデンプ ンを主たる賦形剤とした 1 nig製剤の 4週間保存後の結果と比較すると 〔表 2〕 に示 すように 製剤中に pH調整剤を配合することによって、 酸性雰囲気下の分解に起 因する脱水体の生成及びェナンチォマーの増加が顕著な比較例に対して、 それら ' の増加を顕著に抑制した。 また、 それら以外の分解を示すその他の類縁物質 （合 計） でも抑制した。
〔表 2〕
Figure imgf000031_0001
試験例 3
実施例 3で製造した pH調整剤を添加した D-マンニトールを主たる賦形剤とした 1 mg製剤をガラス瓶に入れ、 開栓状態で 40°C/75%RH、 2力月間保存した後、 類縁物 質量及び光学異性体量を測定し、 ィニシャルからの類縁物質量または光学異性体 量の変化を評価した。 比較例で製造した乳糖 · トウモロコシデンプンを主たる賦 形剤とした 1 mg製剤の 4週間保存後の結果と比較すると 〔表 3〕 に示すように、 D - マンニトールを主たる賦形剤とした製剤とし、 さらに製剤中に pH調整剤を配合す ることによって、 酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及ぴェナンチォマ 一の増加が顕著な比較例に対して、 それらの増加を顕著に抑制した。 また、 それ ら以外の分解を示すその他の類縁物質 （合計） でも抑制した。
〔表 3〕
Figure imgf000031_0002
試験例 4 実施例 6で製造した D-マンニトールを主たる賦形剤とした 1 mg製剤及び実施例 7で製造した D-マンニトールを主たる賦形剤とした 100 mg製剤をガラス瓶に入れ 、 キャップをし、 密栓状態でそれぞれ 40で、 2ヶ月保存した後に、 含量及び類縁物 質を測定した。 その結果、 〔表 4〕 に示すように保存後の含量及び類縁物質の変 化はほとんどなく安定であることが確認された。
〔表 4〕
Figure imgf000032_0001
産業上の利用可能性
本発明によって、 酸性条件下において光学活性部位の光学転移や光学活性部位 の水酸基の脱離を伴う脱水反応 （脱水体の生成） などにより 類縁物質の生成や 増加を引き起こす構造を有する生理活性を有する化合物を含有する医薬組成物を 安定化する方法及び安定化された医薬を得ることができる。

Claims

請求の範囲
1 . 式：
Figure imgf000033_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグと、 糖アルコールとを含有する安定化された医薬組成物。
2 . 糖アルコールがマンニトール、 キシリ I ^一ル、 ソルビトール、 マルチトール 、 エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される 1または 2以上で ある、 請求項 1記載の医薬組成物。
3 . さらに pH調整剤を含有する請求項 1記載の医薬組成物。
4. 医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する量の pH調整剤を含有する請求項 3記載 の医薬組成物。
5 . 医薬組成物の pHを
6. 0-9. 5に制御する量の pH調整剤を含有する請求項 3記載の 医薬組成物。
o . 式：
Figure imgf000033_0002
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグと、 pH調整剤とを含有する安定化された医薬組成物。
7 . 医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する量の pH調整剤を含有する請求項 6記載 の医薬組成物。
8 . 医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する量の pH調整剤を含有する請求項 6記載の 医薬組成物。
9 . 医薬固形組成物である請求項 1または 6記載の医薬組成物。
1 0 . Arが式：
Figure imgf000034_0001
(式中、 R6および R7は同一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を示 す） で表される基である請求項 1または 6記載の医薬組成物。
1 1 . 式（I)で表される化合物が、 以下の化合物からなる群より選択されるもので ある、 請求項 1または 6記載の医薬組成物：
7- (5-メトキシベンゾ [b]チォフエン -2 -ィル) -6, 7 -ジヒド P-5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィ ミダゾール -7 (R) -オール、
7 -（5-メトキシベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1， 2-c]ィ ミダゾ一ル -7 (S) -オール、
7- (5-7ルォロベンゾ [b]チォフエン- 2 -ィル) -6， 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1 , 2-c]ィ ミダゾ一ル -700 -オール、
7- (5- ルォ口ベンゾ [b]チォフエン- 2 -ィル) -6, 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1， 2-c]ィ ミダゾール _7 (S) -オール、
7- (4， -フルォロ [1， 1 ' -ビフエ二ル] - 3-ィル) - 6， 7-ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1， 2-c]イミ ダゾール -7 (R) -オール、
7 -（4' -フルォロ [1，1 ' -ピフエニル] -3-ィル) -6, 7—ジヒド P-5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィミ ダゾール- 7 (S) -オール、
7- (4' -フルォロ [1，1 ' -ピフエニル] -4 -ィル) -6, 7-ジヒド口- 5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィミ ダゾ一ル- 7 (R) -オール、
7- (4'—フルォロ [1， Γ—ビフエ二ル]— 4一ィル)—6, 7 -ジヒドロ—5H -ピロ口 [1， 2— c]イミ ダゾ一ル- 7 (S) -オール、
6- (700 -ヒドロキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1 , 2 - c]イミダゾ一ル- 7-ィル) -N -メ チル -2-ナフタミド、
6- (7 (S) -ヒドロキシ -6， 7 -ジヒド口- 5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾ一ル- 7-ィル） -N-メ チル- 2-ナフタミド、
N-ェチル -6- (7 (R) -ヒドロキシ- 6, 7 -ジヒド口- 5H-ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾール -7- ィル) -2-ナフタミド、
N -ェチル- 6- (7 (S) -ヒドロキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾ一ル- 7 - ィル) -2-ナフタミド、
6 - (7 (R) -ヒドロキシ- 6, 7 -ジヒド口- 5H-ピロロ [1， 2-c]ィミダゾ一ル -7-ィル) - N -ィ ソプロピル- 2-ナフタミド、
6 -（7 (S) -ヒドロキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾール -7-ィル） - N -ィ ソプロピル- 2-ナフタミド、
6_ (7 (R) -ヒドロキシ -6， 7-ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1， 2- c]イミダゾール- 7 -ィル) -2-ナ フタミドおよび
6- (7 (S) -ヒドロキシ -6， 7-ジヒド Π-5Η-ピロ口 [1 , 2-c]ィミダゾ一ル- 7 -ィル) -2 -ナ フタミド。
1 2 . 式：
Figure imgf000035_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグに、 糖アルコールを添加する、 式（I)で表される化合物もしくはその塩または そのプロドラッグの安定化方法。
1 3 . 糖アルコールがマンニトール、 キシリトール、 ソルビ] ル、 マルチトー ル、 エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される 1または 2以上 である請求項 1 2記載の安定化方法。
1 4 . さらに pH調整剤を添加する請求項 1 2記載の安定化方法。
1 5 . 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する 医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する、 請求項 1 4記載の安定化方法。
1 6 . 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する 医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する、 請求項 1 4記載の安定化方法。
1 7 . 式：
Figure imgf000036_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し 、 *はキラル中心を示す。 ) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグに、 pH調整剤を添加する、 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはその プロドラッグの安定化方法。
1 8 . 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する 医薬組成物の pHを 6. 0-10. 5に制御する、 請求項 1 7記載の安定化方法。
1 9 . 式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する 医薬組成物の pHを 6. 0-9. 5に制御する、 請求項 1 7記載の安定化方法。
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