JP6673798B2

JP6673798B2 - カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤

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Publication number: JP6673798B2
Application number: JP2016201176A
Authority: JP
Inventors: 克昌 ▲高▼橋; 青木　進; 進青木
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2016-10-12
Filing date: 2016-10-12
Publication date: 2020-03-25
Anticipated expiration: 2036-10-12
Also published as: JP2018062480A

Description

本発明は、カペシタビンを有効成分として含有するフィルムコート医薬製剤であって、フィルムコーティングによるカペシタビンの溶出遅延を抑制するフィルムコート医薬製剤に関する。

カペシタビンは、化学名を５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンとする、一般式（１）で示される構造を有する化合物である。

カペシタビンは、フルオロシチジン誘導体であり、体内で段階的にフルオロウラシル（５−ＦＵ）に変換されることにより、全身の暴露を最小限に抑え、腫瘍選択的に５−ＦＵを供給することを目的とした経口の抗悪性腫瘍剤である。カペシタビンは、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）の商標名で市販されており、本邦においては、手術不能又は再発乳癌、結腸・直腸癌、胃癌の治療剤として承認されている。

カペシタビンの医薬製剤が報告されている。特許文献１には、カペシタビン、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン等を含むフィルムコートされている医薬組成物が記載されている。特許文献２には、カペシタビン、マンニトール、クロスポビドン、ポリ酢酸ビニルの製剤からなる少なくとも１つの崩壊剤を含むフィルムコート医薬組成物が開示されている。

特許５３３０２４８号公報特表２０１２−５１２１４２号公報

本発明の目的は、カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤であって、フィルムコーティングによる溶出遅延を抑制するフィルムコート医薬製剤を提供することを目的とする。

本発明者は、有効成分としてカペシタビンを用い、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコート医薬製剤とすることで、フィルムコーティングによる溶出遅延を抑制するフィルムコート医薬製剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］〜［４］を要旨とする。

［１］カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤であって、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコート医薬製剤。
［２］フィルムコート医薬製剤のコーティング層に２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［１］に記載のフィルムコート医薬製剤。
［３］フィルムコート医薬製剤のコーティング層に含まれているヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィルムコート医薬製剤全体における含有率が０．５質量％〜３．０質量％である、［２］に記載のフィルムコート医薬製剤。
［４］フィルムコート医薬製剤の内核部に、有効成分であるカペシタビンが３０質量部〜９０質量部、賦形剤が５質量部〜５０質量部、崩壊剤が１質量部〜２０質量部、結合剤が０．１質量部〜２５質量部、滑沢剤が０．１質量部〜５質量部で含まれている、［１］〜［３］の何れか一項に記載のフィルムコート医薬製剤。

本発明のカペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤は、フィルムコーティングによる溶出遅延を抑制するフィルムコート医薬製剤を提供することができる。

本発明は、カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤であって、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコート医薬製剤であることを特徴とする。以下にその詳細について説明する。

本発明は、有効成分としてカペシタビンを用いる。カペシタビンの化学名は５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンである。当該化合物は、特許第２５０１２９７号にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。カペシタビンは医薬品として認容できる品質であることが好ましい。

本発明のフィルムコート医薬製剤は、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする。
本発明は、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースであれば特に限定されずに適用することができる。２０℃における２％水溶液粘度が５〜１０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることがより好ましい。
２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、市販品を用いても良い。例えば、商品名ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ（信越化学工業（株）製）等のヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができ、ＴＣ−５Ｒが好ましい。

本明細書における「２０℃における２％水溶液粘度」とは、日本薬局方に記載されている粘度測定法により測定された粘度のことである。粘度測定法には、毛細管粘度計法と回転粘度計法がある。ウベローデ型粘度計を用いた毛細管粘度計法で測定した粘度であることが望ましい。

本発明のフィルムコート医薬製剤は、前述したカペシタビン及び２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの他に、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、隠蔽剤や着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。

本発明において崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。

本発明において結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。本発明において結合剤として内核に使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースの２０℃における２％水溶液粘度は特に限定されない。

本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。

本発明において賦形剤としては、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等、上記の結合剤、崩壊剤、可溶化剤、滑沢剤に該当しない添加剤が含まれる。

本発明において隠蔽剤や着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。

本発明はフィルムコート医薬製剤である、カペシタビンを有効成分とする医薬製剤を包含する。カペシタビンは経口的に投与されて悪性腫瘍の治療に提供されることから、経口用製剤であることが好ましい。経口用の製剤形としては、錠剤タイプ、顆粒剤タイプ、カプセル剤タイプ等が挙げられる。錠剤タイプとしては、例えば、錠剤、分散錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤等が挙げられる。顆粒剤タイプとしては、例えば、顆粒剤、散剤、丸剤等が挙げられる。カプセル剤タイプとしては、例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が挙げられる。本発明の医薬製剤としては、錠剤タイプあることが好ましく、錠剤であることがさらに好ましい。

本発明のフィルムコート医薬製剤は、（１）２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する前記内核を被覆するコーティング層と、（２）カペシタビンを含有する内核、を包含するフィルムコート医薬製剤を好ましい様態として包含する。

本発明は、前記コーティング層に２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが望ましい。コーティング層に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィルムコート医薬製剤全体における含有率が０．５質量％〜３．０質量％であることが好ましく、１．０質量％〜２．５質量％であることがより好ましい。

内核となる素錠に被覆する「２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコーティング層」とは、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水溶液を調製し、これを前記素錠の表面に噴霧等の操作により均一に付着させて、これを乾燥することで当該コーティング層を設けることができる。
２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水溶液とは、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの水又はエタノールやアセトン等の水と任意に混和する有機溶剤を含有する水性溶剤による溶液である。この水溶液には、隠蔽剤や着色剤、分散剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。なお、隠蔽剤や着色剤等は当該水性溶液に溶解していても、懸濁状態で用いても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤、分散剤は、前述と同義である。

２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコーティング層は、前記２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを６０〜１００質量部、隠蔽剤及び／又は着色剤を０〜４０質量部で含有する処方の組成物であることが好ましい。好ましくは、２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが７０〜９９質量部、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、無水二酸化ケイ酸、酸化マグネシウム、タルクからなる群から選択される１種又はその組み合せである、隠蔽剤及び／又は着色剤を１〜３０質量部を含有する処方のコーティング層組成物である。
前記コーティング層組成物は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤を２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが充分に溶解し得る濃度にて水性溶液を調製することで、コーティング層を設けるためのコーティング剤として用いることができる。

内核となる素錠に２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコーティング層で被覆する方法としては、前記２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性溶液を、内核となる素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、素錠表面に当該２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に付着させ、その後、乾燥することでコーティング層を設けることができる。乾燥工程は、室温〜８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。

本発明のフィルムコート医薬製剤はコーティング層に可塑剤を含まないことが望ましい。本発明における可塑剤とは、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、分子量３００〜６０００のポリエチレングリコール、ヒマシ油等のトリグリセリド、ジエチルフタレート等を挙がることができる。

前記カペシタビンを含有す内核とは、有効成分であるカペシタビン及び結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤等の任意の医薬製剤用添加剤を配合して、任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型して調製される素錠を示す。内核成分に用いる結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤は、前述と同義である。
内核となる前記素錠は、カペシタビンとして３０〜９０質量部、結合剤を０．１〜２５質量部、崩壊剤を１〜２０質量部、滑沢剤を０．１〜５質量部、賦形剤を５〜５０質量部で含有する処方による医薬組成物を混合し、任意に水、エタノール、メタノール等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を添加して造粒して顆粒体を調製し、これを圧縮成型することで内核となる素錠を調製することができる。好ましくは、カペシタビンとして５０〜８５質量部、結合剤を１〜１５質量部、崩壊剤を１〜１０質量部、滑沢剤を０．１〜５質量部、賦形剤を５〜４０質量部を含有する処方による医薬組成物である。

なお医薬組成物を圧縮成型する前に、造粒化操作を行い、顆粒体を調製することが好ましい。造粒化操作としては、当該医薬組成物に適当な機械的圧力を付加して造粒する乾式造粒であっても良く、水又は有機溶剤を適当量添加して混合等の機械的圧力を付加して造粒する湿式造粒であっても良い。本発明品を調製するにあたっては、この湿式造粒を選択することがより好ましい。
この造粒物を、打錠成型等により錠剤形に成型することにより、内核である素錠を調製することができる。

本発明のフィルムコート医薬製剤は、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験において、試験溶液が９００ｍＬの水である時、試験開始から１５分で７０％以上の溶出率であり、試験溶液が９００ｍＬのｐＨ６．８液である時、試験開始から１５分で５０％以上の溶出率であることを特徴とする。
また、試験溶液が水である時、試験開始１０分から３０分後の溶出率の低下率が５％以下であることを特徴とする。

前記溶出性試験におけるｐＨ６．８の水性溶液は、塩酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、水酸化ナトリウム等を用いて適宜ｐＨ調整した水溶液を用いることが好ましい。しかしながら、当該試験水性溶液は、日本薬局方や厚生労働省通知に記載又は準拠した試験溶液を用いることが好ましい。すなわち、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム試液１１８ｍＬ及び水を加えて１０００ｍＬとした溶液を、２倍希釈した溶液）が挙げられる。
前記のｐＨ調整した試験溶液又は水９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明のフィルムコート医薬製剤から有効成分であるカペシタビンを試験溶液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液へのカペシタビンの溶出率を評価することで、本発明のフィルムコート医薬製剤の特徴であるフィルムコートによる溶出遅延を抑制する特性を有する医薬製剤であることを確認することができる。

本明細書における「溶出率の低下率」とは、各測定時点におけるフィルムコーティング前医薬製剤の溶出率に対するフィルムコート医薬製剤の溶出率の低下率である。

本発明のフィルムコート医薬製剤を用いた医薬品の用途は、カペシタビンにより治療効果を奏する疾病であれば特に限定されるものではない。例えば、悪性腫瘍の治療に適用することができる。より具体的には、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、直腸癌、膵癌、肝細胞癌、グリオーマ等を挙げることができる。これらの疾患に限定されるものではないが、適用する好ましい疾患として挙げることができる。

本発明の医薬製剤を用いた医薬品の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、例えば成人１日当たり、カペシタビンとして５００ｍｇ〜１０ｇの範囲の薬剤を投与する。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。

以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

［製造例１］素錠の調製
カペシタビン９００ｇ、無水乳糖（ＤＦＥファルマ社製）７６．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製）４５ｇ、クロスカルメロース（ＤＦＥファルマ社製）４５ｇを流動層造粒機（ＦＬ−ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社製）で混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社製）２２．５ｇを精製水７５０ｇに溶かした造粒液で造粒を行った．造粒後は，同機にて顆粒乾燥を行った。
造粒した顆粒にステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム）２１．０ｇを混和し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠機にて錠剤長径１３．３ｍｍ、錠剤短径７．０ｍｍ、厚み約４．７０ｍｍ、質量約３７０ｍｇ、硬度６０Ｎ以上のカペシタビンの素錠（内核錠剤）を製造した。
表１に内核錠剤の調製の処方をまとめた。

［実施例１］２０℃における２％水溶液粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いたフィルムコーティング錠剤の調製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）１６０ｇ、タルク（小堺製薬株式会社製）２０ｇ、酸化チタン（高純度酸化チタン、東邦チタニウム株式会社製）２０ｇを精製水約１８００ｍＬに分散させ、コーティング液とした。
表２にコーティング液の処方をまとめた。
このコーティング液を、コーティング機（フロイント産業株式会社：ＨＣＴ−３０Ｎ）を用いて先に調製した素錠（内核錠剤）へ噴霧し、噴霧後の錠剤質量が約３８０ｍｇとなるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠剤を調製した。
得られたフィルムコーティング錠剤は、有効成分としてカペシタビン３００ｍｇ、賦形剤として無水乳糖２５．５ｍｇ、結晶セルロース１５．０ｍｇ、崩壊剤としてクロスカルメロース１５．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース７．５ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム７．０ｍｇ、コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）８ｍｇ含有する総質量３８０ｍｇのフィルムコーティング錠であった。

* ２０℃における２％水溶液粘度：５．２〜７．０ｍＰａ・ｓ

［比較例１］２０℃における２％水溶液粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いたフィルムコーティング錠剤の調製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）１６０ｇ、タルク（小堺製薬株式会社製）２０ｇ、酸化チタン（高純度酸化チタン、東邦チタニウム株式会社製）２０ｇを精製水約１８００ｍＬに分散させ、コーティング液とした。
表３にコーティング剤の処方をまとめた。
このコーティング液を用いて、コーティング機（フロイント産業株式会社：ＨＣＴ−３０Ｎ）を用いて先に調製した素錠（内核錠剤）へ噴霧し、噴霧後の錠剤質量が約３８０ｍｇとなるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠剤を調製した。コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ）８ｍｇ含有する総質量３８０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。

** ２０℃における２％水溶液粘度：２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ

［試験例１］溶出試験
製造例１で得られた内核錠剤及び実施例１、比較例１で得られたフィルムコーティング錠剤を、日本薬局方に記載される方法で調製した水とｐＨ６．８の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験条件詳細は以下のように設定した。
・溶出試験器：ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製
・試験液量：９００ｍＬ
・試験液温：３７±０．５℃
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・分析機器：紫外可視分光度計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）
・測定波長：３００ｎｍ
定量分析用の標準溶液試料として、各試験溶液を使用してカペシタビン溶液を任意の濃度で調製し、波長３００ｎｍでの吸光度を測定、これを各試験溶液における標準値とした。溶出試験においては、各経時点の溶液の吸光度を測定することで、各経時点における溶液中のカペシタビン濃度を計算し溶出率を算出した。水での結果を表４に、ｐＨ６．８の試験溶液での結果を表５に示す。

表４の結果より、水試験液において実施例１は製造例１の溶出率と比較して試験開始１０分から３０分後のカペシタビン溶出率の低下率が１．４６%から４．５７%となった。これに対し、比較例１の溶出率を製造例１の溶出率と比較した結果，試験開始１０分から３０分後のカペシタビン溶出率の低下率が４．２７%から１８．８１%であった。また表５の結果より、ｐＨ６．８試験溶液においても製造例１と比較して、実施例１のカペシタビン溶出率の低下率が小さく、比較例１の方が大きい結果となった。なお、溶出率の低下率は各測定時点における製造例１の溶出率に対する実施例１及び比較例１の溶出率の低下率である。

したがって、実施例１は、フィルムコーティング後の有効成分であるカペシタビンの溶出遅延が少なく、経口投与した際の溶出性が確保され、吸収性に優れた医薬製剤であることが示された。一般的に、粘度が高いヒドロキシプロピルメチルセルロースをフィルムコーティング剤に使用すると、粘度の低いヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用したものと比べ、溶出率が低下することが考えられる。しかし、本発明のフィルムコート医薬製剤は、粘度が高いヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した実施例１の方が比較例１よりも溶出率の低下が抑えられていた。
このことより本発明によって、フィルムコーティングによる溶出遅延を抑制した溶出特性を有するフィルムコート医薬製剤を提供できることが示された。

Claims

カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤であって、フィルムコート医薬製剤のコーティング層に２０℃における２％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、フィルムコート医薬製剤。
フィルムコート医薬製剤のコーティング層に含まれているヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィルムコート医薬製剤全体における含有率が０．５質量％〜３．０質量％である、請求項１に記載のフィルムコート医薬製剤。
フィルムコート医薬製剤の内核部に、有効成分であるカペシタビンが３０質量部〜９０質量部、賦形剤が５質量部〜５０質量部、崩壊剤が１質量部〜２０質量部、結合剤が０．１質量部〜２５質量部、滑沢剤が０．１質量部〜５質量部で含まれている、請求項１又は２に記載のフィルムコート医薬製剤。