[go: up one dir, main page]

WO2004072091A1 - 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法 - Google Patents

糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004072091A1
WO2004072091A1 PCT/JP2004/001566 JP2004001566W WO2004072091A1 WO 2004072091 A1 WO2004072091 A1 WO 2004072091A1 JP 2004001566 W JP2004001566 W JP 2004001566W WO 2004072091 A1 WO2004072091 A1 WO 2004072091A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/001566
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004072091B1 (ja
Inventor
Hirokazu Annoura
Kenji Murata
Takashi Yamamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Center of Neurology and Psychiatry
Asubio Pharma Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
National Center of Neurology and Psychiatry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2004210784A priority Critical patent/AU2004210784A1/en
Priority to BRPI0407501-3A priority patent/BRPI0407501A/pt
Priority to JP2005505007A priority patent/JP4742220B2/ja
Priority to ES04710993.9T priority patent/ES2450043T3/es
Priority to CA002515396A priority patent/CA2515396A1/en
Priority to US10/545,421 priority patent/US7732583B2/en
Priority to EP04710993.9A priority patent/EP1619199B1/en
Application filed by Daiichi Suntory Pharma Co Ltd, National Center of Neurology and Psychiatry filed Critical Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Publication of WO2004072091A1 publication Critical patent/WO2004072091A1/ja
Publication of WO2004072091B1 publication Critical patent/WO2004072091B1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20054032A priority patent/NO20054032L/no
Priority to US12/760,793 priority patent/US8034908B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel glycolipid derivative, a method for producing the same, and an intermediate for the synthesis thereof and a method for producing the same.
  • An autoimmune disease is a disease in which the destruction of its own cells triggers the generation of autoantibodies against the destroyed cells or their components, and the destruction of their own leukocytes continues. It is defined as Representative autoimmune diseases include, for example, multiple sclerosis, myasthenia gravis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Shadalen syndrome, scleroderma, insulin-dependent diabetes, Known thrombocytopenic purpura, Hashimoto's disease, Basedow's disease, pernicious anemia, Addison's disease, atrophic gastritis, hemolytic anemia, ulcerative colitis, etc. are known.
  • T cells are involved in the pathogenesis of autoimmune diseases, and it is thought to occur when the immune balance of helper T cell type 1 (Thl) / helper T cell type 2 (Th2) is disrupted. I have. For example, the production of Thl-type cytokins IFN- ⁇ , I12, etc. is increased prior to the recurrence of multiple sclerosis, which is one of the autoimmune diseases. It has been reported to increase the frequency of relapse of multiple sclerosis.
  • Thl of Thl // Th2 immune balance may play a central role (P. Kidd, Altern. Med. Rev. 2003, 8, 223: Takashi Yamamura, Neuroscience, 2001, 53, 707).
  • IL-4, IL-5, and IL-10 are known as Th2-type cytokines that bias Thl / Th2 immune balance toward Th2, systemic side effects occur when administered by themselves. There is concern that clinical adaptation is practically impossible.
  • NKT cells are lymphocytes that express both NK cell markers (NKT receptor) and T cell antigen receptor (TCR), and T cells are major histocompatibility antigens.
  • NKT cells while recognizing peptides bound to (MHC), recognize glycolipids bound to CDld molecules and produce large quantities of cytokines in a very short time when stimulated by the TCR.
  • (2S'3S, 4R)-1-0-( ⁇ -D-galactosyl)-2_ ( ⁇ -hexacosa noninoreamino) -1,3,4-octadecane triol (a -GalCer ) Is presented by a non-diversified CDld expressed on dendritic cells and activates NK T cells that express a T cell receptor with a uniform chain (V chain 14) It is the first substance to be reported as a ligand, and has been shown to have potent antitumor and immunostimulatory activities (T. Kaw, et al., Pro Natl. Acad. Sci. USA. 1998 , 95, 5690).
  • a new glycolipid 0CH recently discovered by Yamamura et al. Is a derivative of the short sphingosine base carbon chain of -GalCer, which is also a ligand that binds to CDld and activates NKT cells. , ⁇ -Ga While ICer enhances the production of IFN- ⁇ and IL-4 in NKT cells, 0CH more selectively enhances the production of IL-4 and shifts Thl / Th2 immune balance to Th2 (K. Miyamoto Et al., Nature 2001, 413, 531). It is also expected to be a new drug in the field of autoimmune diseases because it is effective in oral administration in a mouse experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model.
  • EAE mouse experimental autoimmune encephalomyelitis
  • a typical method for producing glycolipids typified by a-GalCer is to use the Wittig reaction as a key reaction in the step of introducing the carbon chain of the sphingosine base moiety (M. Morita et al., J. Med. Chem. 1995, 38> 2176).
  • the glycolipid represented by the formula (I) is a derivative in which the carbon chain of the sphingosine base of a-GalCer is shortened, it was found that the yield was low in a production method similar to that for a-GalCer.
  • bran lipid represented by the formula (I) was obtained by freeze-drying.
  • an object of the present invention is to provide a novel glycolipid having an immunosuppressive activity useful for treating an autoimmune disease and an efficient production method for mass-producing them economically.
  • Another object of the present invention is to provide a glycolipid of good quality with improved physical properties.
  • the present invention Another object is to provide a synthetic intermediate useful for producing these compounds and a method for producing the same.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 35 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group Or R 1 and R 2 together represent a propylene, butylene, pentylene or hexylene group which forms a cyclic structure to which they are bonded)
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • M is Li, shows a M g Cl, MgBr or M g I, X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a full V atom
  • R ′ 1 represents an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfoninoleoxy group or an aralkylsnonyloxy group
  • R 3 is as defined above, and R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted Or an unsubstituted aralkyl group, or And R 6 represent a propylene, butylene or pentylene group which together form a cyclic structure to which they are bonded)
  • R 3 is as defined above, and R 7 is benzyl, P-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzinole, ⁇ -nitrobenzinole, diphenylmethyl or diphenylmethyl).
  • R 7 is benzyl, P-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzinole, ⁇ -nitrobenzinole, diphenylmethyl or diphenylmethyl.
  • the compound represented by the formula (Xa) or (Xb) is obtained by reducing the azide group of the compound represented by the formula (Xa) or (Xb) to an amino group.
  • a compound represented by the formula (XIa) or (Xlb) is obtained by acylating an amino group of the compound represented by the formula (XIa) or (Xlb) to obtain a compound represented by the formula (Xlla) or (Xllb):
  • R 3 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above, and R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 35 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 35 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • An aryl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group) and deprotecting the acetal of the compound represented by the formula (Xlla) to obtain a compound represented by the formula (XIII):
  • R 3 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted group.
  • R 8 is — (CH 2 ) m—CH 3
  • R 3 is one (CH 2 ) n -CH 3 (n represents 0 and an integer of 4 to 6), substituted or unsubstituted.
  • ThlZTh2 therapeutic agent or Th2-type disease in which the immune Palance disease or Thl cells were biased Thl aggravate pathological site Tokay down production comprising as an active ingredient the glycolipid representing the Araru kill group optionally C 7 -C 35
  • An inducer is provided.
  • Th2-type cytokines are Th1 / Th2 immune balances such as I-4, IL-5, I-10, etc. It is a site kinetics to be performed.
  • the glycolipid represented by the formula (I) can be synthesized by the following method. These methods will be described sequentially.
  • compound (XVI) is obtained from known starting material (XV), and then compound (II) is converted to compound (XVII) to give compound (II).
  • Step 1 The compound (II) is reacted with the organometallic reagent (Ilia), (Illb), (IIIc) or (Illd) to obtain a compound (IV) (step 2), and the compound (V) is compounded via the compound (V).
  • step 3 The compound (Via) or (VIb) is converted (Step 3) to obtain the compound (VII) from the compound (Vlab), and then converted to the compound (Villa) or (VHIb) (Step 4).
  • the compound (Xa) or (Xb) is obtained by reacting the compound (Villa) or (VHIb) with the compound (IX) (Step 5), and the compound (Xa) or (Xb) is converted from the compound (Xa) or (Xb).
  • (XIa) or (Xlb) is obtained, converted to the compound (XHa) or (Xllb) (Step 6), and the compound (XIII) derived from the compound (XIla) or the compound (XI lb) to give the desired compound (I) (step 7).
  • steps 1 to 7 will be described in detail.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group;
  • R 1 and R 2 are a propylene group, a butylene group, a pentylene group or a hexylene group which together form a cyclic structure to which they are bonded, and is an alkylsulfonyloxy group, an alkylsulfonyl group Represents an oxy group or an aralkylsulfonyloxy group.
  • the alkyl group include a C 4 alkyl group such as a alkynole group having 14 carbon atoms and a halogen-substituted methyl group (preferable halogens include a fluorine atom and a chlorine atom).
  • Preferred substituents on the alkyl group include, in addition to the halogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group, and the like.
  • Preferred aryl groups are aryl groups having 6 to 12 carbon atoms, specifically, phenyl, P-trinole, m-trinole, 0-trinole, 4-tert-Ptinolephenyl group, 4_phenylenole group, 4-isopropinolephenyl group, and the like, and these are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group, a nitro group Group, cyano group, trifluoromethyl group and the like, specifically, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 25-dichlorophenyl group 2-norfene group, 4-funoleno-phenylinole group, 4-bromopheninole group, 4-nitropheninole group, 3-nitropheninole group, 2-nitrophenolene group, 4-cyano group, 4-cyano group, 4- And a trifluoromethyl group.
  • D-arabitol represented by the formula (XV) is The compound represented by the formula (XVI) can be produced by using the The synthesis of this compound (XVI) is described in “Compendium for Organic Synthesis J (Wiley—Interscience; A Division of John Wiely &
  • the compound (XV) can be prepared in a solvent that does not participate in a reaction such as benzene, toluene, dioxane, and cross-linked form, for example, at -20 ° C to 100 ° C, preferably at 0 to 80 ° C.
  • the compound (XVI) obtained by the above method can be used as it is as a raw material for producing the compound (XVII), but if necessary, a purification method generally used, such as recrystallization or It may be used after purification by force chromatography.
  • compound (XVI) was converted to methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, tonolene, xylene,
  • an inert solvent such as ethyl acetate
  • bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • 1-20 ° C. to 100 ° C. preferably 1-10 ° C.
  • the compound (XVII) obtained by the above method can be used as it is as a raw material for producing the compound (II), but if necessary, a purification method generally used, such as recrystallization or It may be used after purification by power chromatography.
  • Compound (XVII) can be prepared in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol resin, methyl benzene, benzene, tonolen, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol resin, methyl benzene, benzene, tonolen, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • sodium, potassium, sodium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethylate, calcium at 10 ° C to 80 ° C
  • Compound (II) can be obtained by treating with a base such as tert-butoxide.
  • the compound (II) obtained in this step can be used as it is as a raw material in the next step, but if necessary, a commonly used purification method can be used. It may be used after purification by a method, for example, recrystallization or force chromatography.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 7 carbon atoms (preferable substituents are a methyl group, an ethyl group, and a propyl group).
  • substituents are a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Examples include a pinole group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptinole group, a cyclopentinole group, a cyclohexenole group, an isoptinole group, a heptyl group, an isopentyl group, and an isohexyl group.
  • Substituted or unsubstituted preferably a cycloalkylene group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropynole group, a cyclopentynole group, a cyclopentynole group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group (Preferable examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxy group, a chlorine atom, a fluorine atom, and a trifluoromethyl group).
  • an unsubstituted aryl group preferably having 6 to 18 carbon atoms for example, a phenyl group, a pyridyl group, or a naphthyl group
  • substituents are a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, Fluorine atom, chlorine atom, phenyl group, 2-fluorophenyl group, phenoxy group, phenylmethyl group, cyclopentyl group, cyclopentyloxy group, trifluoromethyl group, acylamino group, cyano group, Cycloheptyl group,
  • a substituted or unsubstituted preferably aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, for example, a phenylmethyl group, a phenylethyl group, a pyridylmethyl group, and a naphthylmethyl group (preferred substitution).
  • Examples of the group include a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyloxy group, etc.),
  • M is Li, MgCl, MgBr, indicates M g I,
  • X is to indicate a chlorine atom, a bromine atom, iodine atom, a fluorine atom.
  • the compound (IV) obtained by the above method can be used as it is as a raw material for producing the compound (V), but if necessary, a commonly used purification method such as recrystallization or power It may be used after purification by Lamb Chromatography.
  • the compound represented by the formula (IV) obtained in the step 2 is converted into the compound (V) and then subjected to an azidation reaction to obtain the compound represented by the formula (Via) be able to.
  • R 1 ⁇ R 2 and R 3 are as defined above, and R 4 represents an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group or an aralkylquinolenorreoxyloxy group.
  • Compound (IV) was dissolved in a solvent-free condition or in methylene chloride, 1,2-dichloroethane, black form, carbon tetrachloride, acetonitrile, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, and toluene.
  • an inert solvent such as noreene, xylene or ethyl acetate, for example, at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and preferably at 10 ° C.
  • the compound (IV) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for producing the compound (V), but if necessary, a commonly used purification method such as recrystallization or It may be used after purification by column chromatography.
  • the compound (Via) can be obtained by deacetalizing the compound (V) by a conventional method.
  • various methods of gci ⁇ such as rprotective growth in organic synthesis] (John Wiley & Sons) can be used.
  • compound (V) may be converted to an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethansulfonic acid and methanol, ethanol, 2 —Prono,
  • an inert solvent such as phenol, dioxane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorofluoronorem, carbon tetrachloride, benzene, tonolene, and xylene
  • the temperature is preferably from ⁇ 20 to 100 ° C., preferably
  • the compound (Via) can be obtained by stirring at 0 to 50 ° C.
  • both or either one of the substituents may be substituted Ariru group, methanol, E data Nord, 2 Purono ⁇ 0 Nonore, acetic Echiru , Tetrahydrofuran, Solvent which does not participate in the reaction such as methyl formamidine de, Pd- Pd (0H) 2, Pt0 presence of such 2, or heated under reflux hexene to 4 Mechirushiku b, or at room temperature for hydrogenation child As a result, a compound (Via) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (Via) obtained in Step 3 is deacetalized, or the compound (VII) is obtained by azide reaction to the compound represented by the formula (VIb), and the acetal is obtained again.
  • a compound represented by the formula (V Ilia) can be obtained.
  • the compound (VII) is prepared by selectively tritiating the primary hydroxyl group of the compound (VII), converting the remaining hydroxyl group to an arylmethyl ether derivative, and detritylating the compound (VI). lib) can be obtained.
  • R 1 R 2 and R 3 are as defined above, and R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group preferably having 1 to 5 carbon atoms.
  • substituents include a fluorine atom and a methoxy group.
  • a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms for example, a phenyl group, a P-tolyl group, an m- Tolyl group, naphthyl group
  • a substituted or unsubstituted aralkyl group having preferably 7 to 12 carbon atoms preferable substituents include a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a methoxy group, etc.
  • R 5 And R 6 are a propylene group, a butylene group or a pentylene group which together form a cyclic structure to which they are bonded, and R 7 is a
  • compound (Via) is deacetalized by a conventional method to obtain compound (VII).
  • the conditions for deacetalization may be any of a number of methods described in “Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley & Sons), etc.
  • compound (VI) is converted to hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, Inorganic or organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethansulfonic acid, and methanol, ethanol, 2-propanol, dioxane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloro
  • inert solvents such as mouth form, carbon tetrachloride, benzene, toluene and xylene
  • the compound (VII) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for producing the compound (Villa) or (vnib), but if necessary, a purification method generally used, for example, It may be used after purification by crystals or column chromatography.
  • the compound (VII) is subjected to an acetalization reaction, whereby a compound (Villa) can be obtained.
  • a compound (Villa) can be obtained.
  • many methods described in “I Protective Groups In Organic Synthesis” John Wiley & Sons) and the like can be used. That is, the compound (VII) is used in the presence of an organic acid or an inorganic acid, in the absence of a solvent, or in an inert solvent such as ethyl enoate, dioxane, benzene, tonolene, or xylene, for example, at 0 to 200 ° C., preferably 20 ° C.
  • a compound (Villa) can be obtained by reacting with an acetalizing reagent at ⁇ 120 ° C.
  • an acetalizing reagent as the acetalization reagent, aceton, 2,2-dimethoxyprono II. , 2-methoxypropene, 2-ethoxypropene, benzaldehyde, benzanoledidimethinoreacetanol, cyclohexanone, cyclohexanodimethinoreacetanol, cyclopentanone, cyclopentane Pentanone dimethyl acetal or the like can be used.
  • the primary hydroxyl group of compound (VII) is tritylated, and then the other secondary hydroxyl group is arylmethylated, followed by detritylation.
  • a compound (VHIb) can be obtained.
  • Conditions for the tritylation include, for example, 0.8 to 2 equivalents of trityl bromide or trityl chloride, ethynoleate ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, tonolene, In an inert solvent such as xylene, dimethinolephonoremuamide, dimethinoresolenolefoxide, etc., lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, Lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride In the presence of a base such as sodium, sodium, potassium, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, etc., for example, at 50 ° C to 120 ° C, preferably at ⁇ 20 ° C to 80 ° C.
  • the aryl methylating agents include benzyl chloride, benzyl bromide, p-methoxybenzyl chloride, m-methoxybenzyl chloride, and p-nitrobenzyl chloride. And p-nitrobenzinolepromide.
  • the reaction conditions for arylmethylation can use the above-mentioned conditions for tritylation. As the conditions for detritylation, various methods described in "Protective Groups In Organic Synthesis J (John Wiley &Sons)" can be used.
  • acetic acid in a solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, tonolen, xylene, dioxane, water, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or copper (II) sulfate, for example, at 150 ° C to 150 ° C, preferably at 120 ° C to 100 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or copper (II) sulfate, for example, at 150 ° C to 150 ° C, preferably at 120 ° C to 100 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or copper
  • the compound (Villa) or (VHIb) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for producing the compound (Xa) or (Xb).
  • the purification method to be used for example, may be used after purification by recrystallization / column chromatography.
  • the compound (Xa) or (Xb) can be obtained by a glycoside reaction of the compound represented by the formula (Villa) or (Vlllb) obtained in Step 4 with the compound (IX). it can.
  • the compound (Villa) or (VHIb) is converted to hexane, cyclohexane, salted methylene, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, athenole, tetrahydrofuran.
  • Lewis acid such as titanium tetrachloride or tin tetrachloride or halogenated ammonium salt such as bromide tetra-n-butylammonium, for example, at 100 to 50 ° C, preferably at 180 to 30 ° C
  • the compound (Xa) or (Xb) can be obtained by reacting with the compound (IX) at ° C.
  • the halogenated ammonium salt of Lewis acid used in this reaction may be used alone or in combination of two or more, and a molecular sieve may be added as needed at that time.
  • the compound (Xa) or (Xb) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material in the next step, but if necessary, a purification method generally used, such as recrystallization or column chromatography, can be used. It may be used after purification by chromatography.
  • Process 6 The azide group of the compound represented by the formula (Xa) or (Xb) obtained in step 5 is reduced to an amino group to obtain the compound (XIa) or (Xlb), and the subsequent amide with a carboxylic acid derivative Compound (Xlla) or (Xllb) can be obtained by the chemical reaction.
  • R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and X are as defined above, and R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 35 carbon atoms. And a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • the compound (Xa) or (Xb) is converted to a metal reagent such as zinc Z-hydrochloride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, or triphenylphosphine.
  • a metal reagent such as zinc Z-hydrochloride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, or triphenylphosphine.
  • the resulting compound (XIa) or (Xlb) can be converted to a compound (Xlla) or (Xllb) by an amidation reaction with a carboxylic acid.
  • the compound (XIa) or (Xlb) is converted to methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofurofuran, dioxane, acetonitrine.
  • the compound (Xlla) or (Xllb) can be obtained by reacting the compound with a carboxylic acid having the following formula:
  • a carboxylic acid activating reagent silicon tetrachloride, acetic anhydride, acetyl chloride, chlorocarbonate Methyl, 2-iodo-1-methylpyridinium iodide, 2-iodani 2- 1-methinolepyridinium, dipheninolephos fininolechloride, ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcano Levozii mid (DCC), N-hydroxybenzotriazole / DCC, 1-ethynoleic hydrochloride 3- (3-ethynoleic hydrochloride 3- (3-ethynoleic hydrochloride 3- (3-ethynoleic hydrochloride 3- (3-ethynoleic hydrochloride 3- (3-ethynoleic hydrochloride 3- (3-ethy
  • an acid such as P-toluenesulfonic acid, polyphosphoric acid, or triethylamine
  • a base such as diisopropylpropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, or 2,6-lutidine may be added.
  • the compound (XIa) or (Xlb) and the compound (Xlla) or (Xllb) obtained by this reaction can be used as they are as raw materials in the next step. For example, it may be used after purification by recrystallization or column chromatography.
  • the compound represented by the formula (Xlla) obtained in the step 6 is deacetalized to obtain a compound (XIII), and dearylmethylated to obtain a compound (I). Can be.
  • the compound represented by the formula (Xllb) Compound (I) can also be obtained by subjecting the product to demethylation.
  • R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • the conditions for deacetalization and demethylation various methods described in rPro- ective Groups In Organ 1 cyynthesisj, John Wiley & Sons, Inc. and the like can be used.
  • the conditions for deacetalization can be implemented by the method shown in Step 4.
  • the conditions for demethylation include Pd in a solvent that does not participate in the reaction such as methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and dimethylformamide.
  • Pd (0H) 2 , Pt0 presence of 2 such as 4 main Chirushiku b to either heating under reflux the xenon emission, or include conditions hydrogenated at room temperature.
  • the compound (Xlla) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for producing the compound (XIII), but if necessary, a commonly used purification method such as recrystallization or column chromatography can be used. It may be used after purification by chromatography.
  • the compound (I) obtained by this reaction can be purified, if necessary, by a commonly used purification method, for example, recrystallization or column chromatography.
  • R 3 is-(CH 2 ) n_CH 3 (n represents 0 and an integer of 4 to 6), a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or Represents a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R 8 is substituted with — (CH 2 ) m_CH 3 (where m represents an integer of 10 to 25), an alkyl group, an alkoxy group, or an amide group or unsubstituted c 6 Ariru group to c 35, or an alkyl group, an alkoxy group, a glycolipid representing the Ararukiru group or unsubstituted C 7 -C 35 substituted with amino de group, and in formula (I) R 3 represents — (CH 2 ) n—CH 3 (n represents an integer of 0 to 6), a substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • the glycolipid of the formula (I) of the present invention has low toxicity.
  • Compound 107 was administered to 5-week-old mice, 300 ⁇ g / kg twice a week, All 10 patients who received intraperitoneal administration over a period of months were alive.
  • the step of introducing the carbon chain of the sphingosine base portion by the Wit tig reaction is carried out in the same manner as in the prior art -GalCer, the yield is low and practical The synthesis method was not feasible.
  • the carbon chain of the sphingosine base moiety is efficiently introduced by the addition reaction using an organometallic reagent to the epoxy intermediate, and the substituent of the sphingosine base moiety represented by the formula (I) is obtained.
  • Easy and high yield of lipids Can be manufactured.
  • the physical properties and the quality were improved.
  • Compound 107 does not show a clear melting point but gradually melts at 120 ° C or higher, and shows no crystallinity by differential scanning calorimetry (DSC) or powder X-ray crystallography.
  • Compound 127 which is a monohydrate of 107, has a melting point of 142 to 145 ° C and shows clear crystallinity by differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray crystallography.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • powder X-ray crystallography powder X-ray crystallography.
  • the dose of the therapeutic agent of the present invention for a disease in which Thl / Th2 immune balance is biased toward Thl or a disease in which Thl cells deteriorate the pathology or a Th2-type cytokine-inducing agent depends on the condition, age, and administration route of the patient. Although it depends on the dosage form, number of doses, etc., it is usually 0.001 mg to 500 mg / 'day / person, preferably 0.01 mg to 500 mg / day Z A person.
  • 1,3-0-benzylidene-D-arabitol which can be synthesized from D-arabitol and benzyl aldehyde (R. Wild et al., Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 5, 755-764) (34. Og, 141 mmol)
  • salted p-tonolenesnorehoninole (27.0 g, 141 mmol) were added little by little to a suspension of tylene (1.2 L) under ice-cooling, and then triethylamine (19.7 g). ml, 141ramol) and stirred at 0 ° C. to room temperature for 21 hours.
  • Yield 99% of the
  • Example 8 Synthesis of 5- (4-methylphenyl) -1-1,3-—benzylidene-D-arabinose 1,2,3,4-pentanetraol (Compound 10) The title compound was obtained in the same manner as in the synthesis of compound 3, using the solution 2 and 1.0 M p-trimagnesium bromide / getyl ether solution.
  • Example 11 Synthesis of 1,3-0-benzylidene-1 2-0-methansulfonyl-D-ararabino 1,2,3,4-octanetetralaol (Compound 13) From compound 4 synthesized in Example 2 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 10.
  • Example 13 Synthesis of 1,3-0-benzylidene-2-0-methanesulfonyl D-arabinose 1,2,3,4-hexanthene traol (Compound 15) The title compound was synthesized from compound 6 synthesized in Example 4 in the same manner as in Example 10.
  • Example 26 Synthesis of 5- (4-methylphenyl) -1-azido 1,3_0_benzylidene D-report 1,3,4-pentane triol (Compound 28) Compound 19 synthesized in Example 17 Thus, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 19.
  • Example 37 Synthesis of 2-0-methanesulfonyl-D-arabino 1,2,3,4-nonantetraol (Compound 39)
  • Example 45 Synthesis of 5-cyclopentyl 2-azide 3,4-0-isopropylidene D-ribo 1,3,4-pentane triol (Compound 46) Compound synthesized in Example 33 From 35, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 39.
  • Dried molecular sieves (4A, powder) (1.96 g ) were mixed with compound 40 (431 mg, 1.68 mmol) synthesized in Example 39 and 2,3,4,6-fluorinated 2,3,4,6-tetra-D-D.
  • Example 48 2-Azide—1—0— (2,3,4,6—Tetra 0—Benzyl—D—Galacto pyranosyl) -1,3—4—0—Sopropyridene Synthesis of D-Ribo-1,3,4-nonanetriol (Compound 48)
  • Example 53 6-Feuniru 2-Azido 1-0— (2,3,4,6-Tetra 0 1-Benzyru ⁇ -D—Galact viranosyl) -1,3,4—0—Isopropyri Synthesis of Den D-Ribault 1,3,4-Hexantriol (Compound 53)
  • the title compound was synthesized from compound 45 synthesized in Example 44 in the same manner as in Example 47.
  • Example 55 5— (4-Methylphenyl) —2—Azido 11 0— (2,3,4,6-tetramer 0_Benzyl-D-D-galactopyranosyl) _3,4— 0_ Synthesis of D-lipo 1,3,4-pentane triol (Compound 55)
  • Example 58 2-Amino 11-0- (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl-1-alpha-D-galacto viranosyl) -3,4-0-isopropylidene D-ribbon Synthesis of 1,3,4-Heptanetriol (Compound 58)
  • Example 60 6-Phenyl-1-2-amino-1-0- (2,3,4,6--toro-1—benzyl— ⁇ —D-galacto viranosyl) _3,4—0—isopro Synthesis of pyridene D-ribo 1,3,4-hexanthriol (Compound 60) The title compound was synthesized from Compound 53 synthesized in Example 53 in the same manner as in Example 56.
  • Example 62 5— (4-Methylphenyl) -1-2-amino-1-0- (2,3,4,6—Tetra 0—Benzyru a—D—Galactopyranosyl) -1,3— Synthesis of 0-isopropyridene-D-ribo 1,3,4-pentanetriol (Compound 62)
  • Example 63 2-Tetracosanoylamino-1-0- (2,3,4,6-Tetra0-Benziruhi-1D-Galactopyranosyl) -1,3-4-0 Synthesis of n-tetracosanoic acid (1.22 g, 3.31 mmol) in dimethylformamide (90 ml) and methylene chloride (methylene chloride) 210 ml), and add 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (761 mg, 3.97 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (536 mg, 3.97 m 2) to the mixed suspension under ice-cooling.
  • Example 56 The title compound was synthesized from compound 56 synthesized in Example 56 and trichosanoic acid in the same manner as in Example 63.
  • Example 56 The title compound was synthesized from compound 56 synthesized in Example 56 and docosanoic acid in the same manner as in Example 63.
  • Example 66 2-Tricosanoylamino 1—0— (2,3,4,6—Tetra 0 Synthesis of 1-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-1,4—0-isopropylidene-D-report 1,3,4-octanetriol (Compound 66) Synthesized in Example 57 The title compound was synthesized from compound 57 thus obtained and trichosanoic acid in the same manner as in Example 63.
  • Example 67 2-docosanoylamine 1 0— (2,3,4,6-tetramer 0—benzyl-a—D—galacto viranosyl) -1,3,4—0—isopropyridin D—report 1 Of 1,3,4-Heptanetriol (Compound 67)
  • Example 58 The title compound was synthesized from compound 58 synthesized in Example 58 and docosanoic acid in the same manner as in Example 63.
  • Example 68 2-Trichosanoylamino 1-10- (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl-1a-D-galacto viranosyl) -1 3,4-0-isopropylidene Synthesis of D-ribo 1,3,4-hexanetriol (Compound 68) A compound obtained by hydrogenating Compound 51 synthesized in Example 51 in the same manner as in Example 56, The title compound was synthesized from the acid in the same manner as in Example 63.
  • Example 63 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 63 from compound 59 synthesized in Example 59 and docosanoic acid.
  • Example 70 2-Tricosanoylamino 1 1-0- (2,3,4,6-tetraethyl 0-benzyl- ⁇ -D-galacto viranosyl) -1 3,4-0-isopropili Den-D—Synthesis of Ribo 1,3,4-Decantriol (Compound 70)
  • Example 63 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 63 from compound 59 synthesized in Example 59 and ⁇ -trichosanoic acid.
  • Example 63 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 63, using Compound 60 synthesized in Example 60 and n-tetracosanoic acid.
  • Example 72 5-Six-pentyl pentyl-2-tetracosanoylamino 1-1-0-1 (2,3,4,6-tetramer 0-benziru ⁇ -D-galactopyranosyl) -1,3,4 — 0—Synthesis of 1,3-, 4-pentane triol (Compound 72)
  • Example 61 The title compound was synthesized from compound 61 synthesized in Example 61 and ⁇ -tetracosanoic acid in the same manner as in Example 63.
  • Example 73 5- (4-Methylphenyl) -1-2-tracosanoylamino 1-0- (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl-1- ⁇ -D-galactopyrano Synthesis of syl) —3,4—0—isopropylidene D—report 1,3,4-pentanetriol (Compound 73)
  • Example 63 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 63 from Compound 62 synthesized in Example 62 and ⁇ -tetracosanoic acid.
  • Example 74 2- (3-Phenylpropanoinoleamino) 1-0- (2,3,4,6-tetra-1 0-benzyl-1-D-galact virano sinole) _3 Of 1,4,0-isopropylidene D-report 1,3,4-nonantriol (Compound 74)
  • Example 63 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 63 from compound 56 synthesized in Example 56 and 3-phenylpropanoic acid.
  • Example 75 2- (5-phenylpentanoylamino) -111- (2,3,4,6-tetral 0-benzyl-a-D-galacto viranosyl) -1,3-0- Synthesis of i-Sopropyridene-D-ribo 1,3,4-Nonantriol (Compound 75)
  • Example 76 2- [3- (4- (octyloxyphenyl) propanoylamino] -111- (2,3,4,6-tetral 0-benzyl-1 ⁇ -D-galacto viranosyl) Synthesis of 1,3,10-1,0-isopropylidene-D-ribo 1,3,4-nonanetriol (Compound 76)
  • Example 56 According to Compound 56 synthesized in Example 56 and 3- (4-octyloxyphenyl) propanoic acid (Wissner et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4779.), the same procedures as in Example 63 were carried out. The title compound was synthesized.
  • Example 77 2- [3- (4-hexadecanyloxyphenyl) propanoylamino] 1-110- (2,3,4,6-tetraethyl 0-penzinole ⁇ -D— Synthesis of 1,3,4-galactopyranosyl) -1,3—0—sopropylidene 1,3,4-nonanetriol (Compound 77)
  • Example 78 2- (5- [4- (4-octylbenzoylamino) phenyl 1 pentanoinoleamino ⁇ 1—0— (2,3,4,6-tetramer 0—penzinole ⁇ -D— Synthesis of galacto viranosyl) _3,4-0-isopropylidene-D-lipo-1,3,4_nonantriol (Compound 78)
  • Example 63 was obtained from the compound 56 synthesized in Example 56 and 5- [4- (4-one-octylbenzoylamino) phenyl] pentanoic acid (Wissner et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4779.). The title compound was synthesized as described above.
  • Example 79 2- [3- (4-octadecylphenyl) propanoylamino] —1—0— (2,3,4,6-tetramer 0—benzyl 1-1 D—galacto villanosyl) 13 Of 1,4,0-Sopropylidene D-ribo 1,3,4-Nonantriol (Compound 79)
  • Example 80 2- (4-Nonadecylbenzylamino) -1 0- (2,3,4,6-Tetra 0-Benzyl-D-galactopyranosyl) -1,3-4-0- Synthesis of Sopropylidene D-Report 1,3,4-Nonantriol (Compound 80)
  • Example 63 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 63, using Compound 56 synthesized in Example 56 and 4-mononadecylbenzoic acid (Parker et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 781.).
  • Example 81 2- [5- (4-Tetradecyl_1-piperazinyl) pentano-inoleamino 1-1-1-0- (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl ⁇ -D-galactopyrano Syl) —3,4—0—Sopropyridene _ D—Ribault 1,3,4 —Synthesis of Nonantriol (Compound 81)
  • Example 63 In the same manner as in Example 63, using Compound 56 synthesized in Example 56 and 5- (4-tetradecyl-11-piperazinyl) pentanoic acid (Buzas et al., J. Med. Chem. 1980, 2, 149.). To synthesize the title compound.
  • Example 82 2- [5- (4-hexyloxyphenyl) pentanoylamino] —1-0— (2,3,4,6-tetra- 0-benzyl- ⁇ -D-galactopyrano Synthesis of syl) -1,4,0-diisopropylidene D-ribone 1,3,4-nonantriol (Compound 82)
  • Example 63 The title compound was obtained in the same manner as in Example 63 from compound 56 synthesized in Example 56 and 5- (4-hexyloxyphenyl) pentanoic acid (Rona, J. Chem. Soc. 1962, 3629.). Synthesized.
  • Example 83 2- [5- (4-tetradecyloxyphenyl) pentanoinoleamino]-1-0- (2,3,4,6-tetramer 0-benzylone-D-galact Synthesis of Topyranosyl) -1,3_4—isopropylidene D—Ribo-1,3,4-nonantriol (Compound 83) From compound 56 synthesized in Example 56 and 5- (4-tetradecyloxyphenyl) pentanoic acid (Rona, J. Chem. Soc. 1962, 3629.), the title compound was obtained in the same manner as in Example 63. Was synthesized.
  • Example 84 2- ⁇ 5- (4,1-pentyl- [1, -biphenyl] -14-yl) pentanoylamino) -1-1 0- (2,3,4,6-tetratol 0_benzyl— a—D—Galactopyranosyl) -1,4—0—Sopropylidene D—Ribault Synthesis of 1,3,4-nonantriol (Compound 84)
  • Example 85 2-Tetracosanoylamino 1-0— (2,3,4,6-Tetra0—Penzinole ⁇ -D—Galactopyranosyl) —D—Ribault 1,3 , 4—Synthesis of Nonantriol (Compound 85)
  • Example 87 2-Dokosanoylamino 1-0- (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl- ⁇ -D-galactopyranosyl) -D-ribo 1,3,4-nonane Synthesis of Triol (Compound 87).
  • the title compound was synthesized from Compound 65 synthesized in Example 65 in the same manner as in Example 85.
  • Example 88 2—Tricosanoylamino 1-0— (2,3,4,6—Tetra 0 1 Benziru Hi 1 D—Galactopyranosyl) —D—Report: L, 3, 4— Of octane triol (compound 88)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 66 synthesized in Example 66 in the same manner as in Example 85.
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 67 synthesized in Example 67 in the same manner as in Example 85.
  • Example 90 2—tricosanoylua mino-1-0- (2,3,4,6-toler 0—benzyl-1- ⁇ —D—galacto viranosyl) —D—ribeau 1,3,4 —Synthesis of Hexantriol (Compound 90)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 68 synthesized in Example 68 in the same manner as in Example 85.
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 69 synthesized in Example 69 in the same manner as in Example 85.
  • Example 70 Titled from compound 70 synthesized in Example 70 in the same manner as in Example 85. The compound was synthesized.
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 71 synthesized in Example 71 in the same manner as in Example 85.
  • Example 95 5- (4-Methylphenyl) -1-2-tracosanoylamino-111- (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl-1 a_D-galactopyranosyl) -1 Synthesis of D_ribo-1,3,4-pentanetriol (Compound 95) The title compound was synthesized in the same manner as in Example 85 from compound 73 synthesized in Example 73.
  • Example 96 2- (3-Fuelprono.ylamino) 1-110- (2,3,4,6-tetral 0-Benzyl-D-galacto-Vyranosyl) -D-Ribault 1 Of 1,3,4-Nonanetriol (Compound 96)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 74 synthesized in Example 74 in the same manner as in Example 85.
  • Example 98 2- [3- (4-octyloxyphenyl) propanoylami No. 1—1 1—0— (2,3,4,6—Tetra 0—Benzyru ⁇ —D—Galacto viranosyl) _D—Ribault 1,3,4—Nonantriol (compound 98)
  • the title compound was synthesized from compound 76 synthesized in Example 76 in the same manner as in Example 85.
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 77 synthesized in Example 77 in the same manner as in Example 85.
  • Example 100 2- ⁇ 5- [4- (4-octylbenzoylamino) phenyl] pentanoinoleamino ⁇ —1—0— (2,3,4,6-tetraethyl 0—benzyl-1- ⁇ —D Synthesis of —Galact Pyranosyl) -D—Report 1,3,4-Nonantriol (Compound 100)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 78 synthesized in Example 78 in the same manner as in Example 85.
  • Example 101 2- [3- (4-octadecylphenyl) propanoylamino] —1—0— (2,3,4,6-tetra- ⁇ -benzyl-1-a—D-galactobilanosyl ) -D-ribo 1,3,4-Nonantriol (Compound 101)
  • the title compound was synthesized from Compound 79 synthesized in Example 79 in the same manner as in Example 85.
  • Example 85 Titled in the same manner as in Example 85, from Compound 80 synthesized in Example 80 The compound was synthesized.
  • Example 103 2- “5- (4-Tetradecyl-1_piperazinyl) pentanoylamino] 1-111 ⁇ — (2,3,4,6-tetramer 0-benzyl-ichi-D-galact viranosyl ) Synthesis of D-lipo 1,3,4-nonanth rial (Compound 103)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 81 synthesized in Example 81 in the same manner as in Example 85.
  • Example 104 2- "5- (4-Hexyloxyphenyl) pentanoylamino] -1-0- (2,3,4,6-tetral 0-benzyl-1-a-D-galactopyrano Synthesis of syl) -1D-ribo-1,3,4-nonanetriol (Compound 104)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 82 synthesized in Example 82 in the same manner as in Example 85.
  • Example 105 2— “5_ (4-Tetradecyloxyphenol) pentanoylenoamino] —11 0— (2,3,4,6-Tetra 1 0—Penzinolei D— Synthesis of galactopyranosyl) _D—ribo 1,3,4-1- / nant riornole (compound 105)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 83 synthesized in Example 83 in the same manner as in Example 85.
  • Example 106 2- ⁇ 5— (4′-pentyl- [1,1′-biphenyl] -14-inole) pentanoinoleamine 1-0— (2,3,4,6—tetra—0—benzyl Synthesis of D-galacto viranosyl) -D-ribo 1,3,4-nonane triol (Compound 106)
  • Example 85 The title compound was synthesized from compound 84 synthesized in Example 84 in the same manner as in Example 85.
  • Example 108 Synthesis of 2-tricosanoylamino 11-10- ⁇ -D-galactobyranosilou D-ribo 1,3,4-nonantriol (Compound 108) Compound synthesized in Example 86 From 86, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 107.
  • Example 109 Synthesis of 2-docosanoi noreaminino 1—0—a—D—galactopyranosilue D _ribbon 1,3,4-nonanthone honole (Compound 109) Synthesized in Example 87 The title compound was synthesized from compound 87 in the same manner as in Example 107.
  • Example 107 The title compound was synthesized from compound 88 synthesized in Example 88 in the same manner as in Example 107.
  • Example 89 The title compound was synthesized from compound 89 synthesized in Example 89 in the same manner as in Example 107.
  • Example 90 The title compound was synthesized from compound 90 synthesized in Example 90 in the same manner as in Example 107.
  • Example 113 Synthesis of 2-docosanoylamine 1-0-HI-D-galactopyranosyl-D-ribo 1,3,4-decantriol (Compound 113) From compound 91 synthesized in Example 91, The title compound was synthesized in the same manner as in Example 107.
  • Example 107 The title compound was synthesized from compound 92 synthesized in Example 92 in the same manner as in Example 107.
  • Example 93 The title compound was synthesized from compound 93 synthesized in Example 93 in the same manner as in Example 107.
  • Example 116 5-cyclohexyl pentyl-2-tetracosanylamino 1-1 0-1 D-galacto pyrano sirou D-ribo 1,3,4-pentane triol (compound 116)
  • Example 104 The title compound was synthesized from compound 94 synthesized in Example 94 in the same manner as in Example 107.
  • Example 118 2- (3-phenylpropanoylamino) -1-0-a-D-galacto viranosyl D-ribo 1,3,4-nonanetriol (compound
  • Example 96 The title compound was synthesized from compound 96 synthesized in Example 96 in the same manner as in Example 107.
  • Example 97 The title compound was synthesized from compound 97 synthesized in Example 97 in the same manner as in Example 107.
  • Example 120 2- [3- (4-octyloxyphenyl) prono ⁇ 0- ylamino] -1-0- ⁇ -D-galacto-pyrano-silou D-lipo-1,3,4- Synthesis of Nonantriol (Compound 120)
  • Example 107 The title compound was synthesized from compound 98 synthesized in Example 98 in the same manner as in Example 107.
  • Example 99 The title compound was synthesized from compound 99 synthesized in Example 99 in the same manner as in Example 107.
  • Example 122 2- ⁇ 5- [4- (4-octylbenzoylamino) phenyl, pentanoinoleamino) 1-110— ⁇ —D—galacto virano sinole D—ribo 1,3,4 Of Nonanthanol (Compound 122)
  • Example 107 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 107 from compound 100 synthesized in Example 100.
  • Example 107 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 107 from compound 101 synthesized in Example 101.
  • Example 107 The title compound was synthesized from compound 102 synthesized in Example 102 in the same manner as in Example 107.
  • Example 125 2— [5— (4-Tetradecyl-1-1-piperazinyl) pentanoylamino] 1-111—a—D—galacto viranosyl D—ribo 1,3,4-nonane triol (compound 125)
  • Example 103 The title compound was synthesized from compound 103 synthesized in Example 103 in the same manner as in Example 107.
  • Example 104 From the compound 104 synthesized in Example 104, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 107.
  • Example 127 2- [3- (4-Tetradecyloxifoxynil) pentanoylamino] 1-1-0- ⁇ _D—galactopyranosyl-1D—ribo 1,3,4—nonantriol Synthesis of (Compound 127)
  • Example 105 The title compound was synthesized from compound 105 synthesized in Example 105 in the same manner as in Example 107.
  • Example 128 2— ⁇ 5— (4 ′ one-pentyl— [1,1, —biphenyl] -4-1-inole) pentanoylamino ⁇ -1_0—a—D-galactopyranosyl-D—one-ribone 1,3 Of 1,4-Nonantriol (Compound 128)
  • Example 106 From the compound 106 synthesized in Example 106, a table was prepared in the same manner as in Example 107. The title compound was synthesized.
  • Example 129 Synthesis of 2-tetracosanoylamine 1-0- ⁇ -D-galacto viranosyl-D-lipo-1,3,4-nonantriol monohydrate (Compound 129)
  • Example 107 Compound 107 synthesized in Example 107 was recrystallized from ethanol-water (10: 1) to give the title compound.
  • Table I shows the physicochemical data obtained in the above Reference Examples and Examples.
  • mice C57BL / 6 mice (6-8 weeks old, female) spleen by Ri ⁇ cells were prepared, 10% F etal Bovine Serum (GIBCO Co.), 5xlO- 5 M 2- Menorekapu Tetano Lumpur (manufactured GIBC0 companies), The cells were suspended in RPMI1640 medium (Nacalai) supplemented with ImM pyruvate (SIGMA) and 25 mM HEPE (SIGMA). The cells were seeded on a 96-well flat bottom plate (manufactured by IWAKI) at 5xl0e5 cells / well, and each glycolipid derivative was added at a final concentration of 100ng / ml.
  • a sugar in which the substituent of the sphingosine base moiety is an alkyl group having a short carbon chain, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • Lipid derivatives can be mass-produced economically and efficiently by chemical total synthesis, and ThlZ Th2 containing these as an active ingredient
  • Thl-immunobalance is a disease in which Thl-biased disease or Th1 cells cause pathology
  • a therapeutic agent for an exacerbating disease or a Th2 type cytokine production inducer is provided. Further, the present invention also provides an intermediate useful for producing these compounds.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

明 細 書 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製 造法 技術分野
本発明は新規な糖脂質誘導体及びその製造法並び.にそれらの合成 中間体及びその製造法に関する。 背景技術
自己免疫疾患とは、 臓器細胞であれ神経細胞であれ、 「自己の細 胞の破壊がきつかけとなり、 破壊された細胞又はその成分に対する 自己抗体ができ、 自己の白血球による破壊が継続する疾患」 と定義 されている。 また、 代表的な自己免疫疾患と しては、 例えば多発性 硬化症、 重症筋無力症、 慢性関節リ ゥマチ、 全身性エリテマ トーデ ス、 シェーダレン症候群、 強皮症、 イ ンシユリ ン依存性糖尿病、 特 発性血小板減少性紫斑病、 橋本病、 バセ ドウ病、 悪性貧血、 アジソ ン病、 萎縮性胃炎、 溶血性貧血、 潰瘍性大腸炎等が知られている。
自己免疫疾患の治療にはステロイ ドホルモン剤、 免疫抑制剤等が 広く使用されているが、 使用に際しては副作用の発現に十分な注意 が必要であり、 未だ安全で有効性の高い薬剤は見出されていない。 一方、 自己免疫疾患の成因に関しては、 T細胞の関与が指摘されて おり、 ヘルパー T細胞 1型 （Thl ) /ヘルパー T細胞 2型 （Th2) 免疫パ ランスが崩れたときに起こると考えられている。 例えば自己免疫疾 患の一つである多発性硬化症の再発に先行して Thl型のサイ トカイ ンである IFN- γ、 Iい 12等の産生亢進が見られ、 IFN- γの投与は多 発性硬化症の再発頻度を増加させることが報告されている。 即ち、 多発性硬化症等の自己免疫疾患の病態においては、 Thl//Th2免疫パ ランスの Thlへの偏倚が中心的な役割を演じていると考えることが できる （P. Kidd, Altern. Med. Rev. 2003, 8, 223:山村隆、 脳神 経、 2001, 53, 707) 。 一方、 Thl/Th2免疫パランスを Th2へ偏倚さ せる Th2型サイ トカイ ンとしては、 IL-4, IL-5, IL - 10が知られてい るものの、 それ自体の投与では全身性の副作用の発現が懸念され、 臨床適応することは実質的には不可能と考えられる。
NKT細胞は NK細胞のマーカー （NKT受容体） と T細胞抗原受容体 （T CR) の両方を発現する リ ンパ球であり、 T細胞が主要組織適合抗原
(MHC) に結合したペプチドを認識するのに対し、 NKT細胞は CDld分 子に結合した糖脂質を認識し、 TCRからの刺激が入ると極めて短時 間で大量のサイ トカインを産生する。
例えば、 式 (XIV) ：
Figure imgf000004_0001
で表される (2S'3S，4R)- 1 - 0 - ( α - D-ガラク ト シル） - 2_(Ν-へキサコサ ノィノレアミ ノ ）-1，3，4-ォクタデカン ト リ オール ( a -GalCer) は、 樹状細胞 (dendritic cell) 上に発現する多様性の無い CDldによ り 提示され、 均一なひ鎖 (Vひ 14) を有する T細胞受容体を発現する NK T細胞を活性化させる リガンドと して報告された初めての物質であ り、 強力な抗腫瘍活性や免疫賦活作用を有することが明らかにされ てレヽる (T. Kaw膽ら、 Pro Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95, 5 690参照） 。 最近、 山村らが発見した新規な糖脂質 0CHは、 ひ -GalCe rのスフィ ンゴシン塩基部分の炭素鎖を短く した誘導体であり、 同 じく CDldに結合し NKT細胞を活性化させる リガンドであるが、 ひ -Ga ICerが NKT細胞の IFN- γ と IL-4産生を亢進させるのに対して、 0CHは IL-4をより選択的に産生亢進し、 Thl/Th2免疫パランスを Th2へ偏 倚させる （K. Miyamotoら、 Nature 2001， 413, 531参照） 。 また、 マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎 （EAE) モデルにおいて経口投与 で有効性を示すことから、 自己免疫疾患領域における新しい薬剤に なることが期待されている。 a - GalCerに代表される糖脂質の製造 法としては、 スフィ ンゴシン塩基部分の炭素鎖の導入工程において Wittig反応を鍵反応と して用いる方法が一般的である （M. Morita ら、 J. Med. Chem. 1995, 38> 2176参照） 。 しかしながら、 式 (I ) で表される糖脂質は a - GalCerのスフィ ンゴシン塩基の炭素鎖を 短く した誘導体であるため、 a - GalCerと同様な製造法では低収率 であることが分かった。 また、 初期にはィオン交換樹脂や HPLCによ る精製を行った後に凍結乾燥によって式 （ I ) で表される糠脂質を 得ていた。 しかしながら、 上記の方法では、 大量合成時に大規模な 設備が必要になるため、 合成コス ト上問題であるばかりでなく、 製 品の品質が一定しないという大きな問題があった。 従って、 式 （I ) で表される化合物を量産する効率的な製造法は未だ知られていな かった。 更に、 スフイ ンゴシン塩基部分の置換基が置換もしく は非 置換のシク口アルキル基、 置換もしく は非置換のァリール基又は置 換もしくは非置換のァラルキル基である糖脂質の合成に関しては、 未だ報告が無かった。 発明の開示
以上のような背景下に、 本発明は自己免疫疾患の治療に有用な免 疫抑制作用を有する新規糖脂質及びそれらを経済的に量産する効率 的な製造法を提供することを目的とする。 本発明はまた物性の改善 された品質の良好な糖脂質を提供することを目的とする。 本発明は 更にこれらの化合物を製造するために有用な合成中間体及びその製 造法を提供することも目的とする。
本発明者らは、 式 （I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 R3は置換もしくは非置換の炭素数 1 〜 7の鎖状アルキル基 、 置換もしくは非置換のシク ロアルキル基、 置換もしく は非置換の ァリール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示し、 R8は置 換もしくは非置換の炭素数 1 〜 3 5のアルキル基、 置換もしく は非 置換のァリール基又は置換もしくは非置換のァラルキル基を示す） で表されるスフイ ンゴシン塩基部分の置換基が置換もしく は非置換 の炭素鎖の短い鎖状アルキル基、 置換もしくは非置換のシク ロアル キル基、 置換もしく は非置換のァリール基又は置換もしく は非置換 のァラルキル基である糖脂質の効率的な合成に成功し、 更に式 ( I ) で表される糖脂質の水和物が物性の改善された安定した結晶と し て得られることを見出し、 本発明の目的を達成するに到つた。
即ち、 本発明に従えば、 式 （Π ) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1及び R2は、 独立に、 水素原子、 置換もしく は非置換のァ ルキル基、 置換もしく は非置換のァリール基又は置換もしく は非置 換のァラルキル基を示すか、 又は R1及び R2は一緒になつてそれらが 結合する環状構造となるプロ ピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基 もしぐはへキシレン基を示す） で表される化合物に、 式 （Ilia) 、 (Illb) 、 (IIIc) 、 (Hid)
(R3)2CuM, R3M/CuX, R3M/BF3 , R3 M
(Ilia) (Illb) (IIIc) (Hid)
(式中、 R3は置換もしくは非置換の炭素数 1〜 7の鎖状アルキル基 、 置換もしく は非置換のシクロアルキル基、 置換もしくは非置換の ァリール基又は置換もしくは非置換のァラルキル基を示し、 Mは Li 、 MgCl、 MgBr又は MgIを示し、 Xは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 又はフ V素原子を示す)
で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、 式 (IV)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1、 R2及び R3は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (IV) で表される化合物にハロ ゲン 化了ノレキノレスルホ二ル、 ハロゲン化ァリーノレスノレホニノレ、 ハロゲン 化ァラルキノレスルホニル、 ァルキルスルホン酸無水物、 ァリ ールス ルホン酸無水物又はァラルキルスルホン酸無水物を作用させて、 式
(V) ： (V)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R R2及び R3は前記定義の通りであり、 R'1はアルキルスノレ ホニルォキシ基、 了リ一ルスルホニノレオキシ基又はァラルキルスノレ ホニルォキシ基を示す）
で表される化合物と し、 この式 （V) で表される化合物にアジ ド化 剤を作用させて、 式 （ a)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R R2及び R3は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 （Via) で表される化合物のァセタ 一ル基を脱保護するか、 或いは式 （V) で表される化合物のァセタ 一ル基を脱保護して、 式 （VIb) ：
Figure imgf000008_0002
(式中、 R3及び R4は前記定義の通りである）
と し、 この式 (Vlb) で表される化合物にァジ ド化剤を作用させて 、 式 （VII) ：
(VII)
Figure imgf000008_0003
(式中、 R3は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (VII) で表される化合物を再度ァ セタール化して、 式 (Villa) ：
(Villa)
Figure imgf000008_0004
(式中、 R3は前記定義の通りであり、 R5及び R6は、 独立に、 水素原 子、 置換もしくは非置換のアルキル基、 置換も しく は非置換のァリ ール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示すか、 又は 及 び R6は一緒になつてそれらが結合する環状構造となるプロ ピレン基 、 ブチレン基も しく はペンチレン基を示す）
で表される化合物とするか、 又は式 （VII) で表される化合物の 2 つの 2級水酸基が保護された式 （Vlllb) ：
(Vlllb)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R3は前記定義の通りであり、 R7はべンジル基、 P-メ トキシ ベンジル基、 3， 4-ジメ トキシベンジノレ基、 ρ-ニ ト ロべンジノレ基、 ジ フエニルメチル基又はジ （p-ニ ト ロフエニル） メチル基を示す) で表される化合物と し、 前記式 (Villa) 又は (Vlllb) で表される 化合物に、 式 (IX) ：
Figure imgf000009_0002
(式中、 R7及び Xは前記定義の通り である）
で表される化合物を作用させて、 式 (Xa) 又は (Xb)
(Xb)
Figure imgf000009_0003
(式中、 R3、 R5、 R6及び R7は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (Xa) 又は (Xb) で表される化合物 のアジ ド基をァミ ノ基に還元して、 式 （XIa) 又は （Xlb) ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 R3、 R5、 R6及び R7は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (XIa) 又は (Xlb) で表される化合 物のアミ ノ基をァシル化して、 式 (Xlla) 又は (Xllb) ：
Figure imgf000010_0002
(式中、 R3、 R5、 R6及び R7は前記定義の通りであり、 R8は置換もし く は非置換の炭素数 1〜 3 5のアルキル基、 置換もしく は非置換の ァリール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示す） で表される化合物と し、 この式 (Xlla) で表される化合物のァセタ 一ルを脱保護して、 式 (XIII) ：
Figure imgf000010_0003
(式中、 R3、 R7及び R8は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 前記式 （Xllb) 又は （XIII) で表される化 合物の残り の保護基を脱保護する式 （I) ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 及び R8は前記定義の通りである）
で表される糖脂質誘導体の製造法が提供される。
本発明に従えば、 また前記式 （VII) 、 式 （Villa) 、 式 （Vlllb ) 、 式 （Xa) 又は （Xb) 、 式 （XIa) 又は （Xlb) 、 式 （Xlla) 又は
(Xllb) 及び式 （ΧΠΙ) の各化合物が提供される。
本発明に従えば、 更に、 前記式 （I) において、 R3が置換もしく は非置換のシク口アルキル基、 置換もしく は非置換のァリ一ル基又 は置換もしく は非置換のァラルキル基を示し、 R8がー（CH2 )m— CH3
(mは 1 0〜 2 5の整数を示す) 、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァ ミ ド基で置換もしく は非置換の C6〜C35のァリール基、 又はアルキ ル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換された又は非置換の C7〜C35 のァラルキル基を表す新規糖脂質が提供される。
本発明に従えば、 更にまた、 前記式 (I) において、 R3が一（CH2 ) n-CH3 (nは 0及ぴ 4〜 6の整数を示す） 、 置換もしく は非置換の シク 口アルキル基、 置換もしく は非置換のァリ ール基又は置換もし く は非置換のァラルキル基を示し、 R8が― (CH2 )m- CH3 (式中、 mは 1 0〜2 5の整数を示す） 、 アルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド基 で置換されていてもよい C6〜C35のァリール基、 又はアルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換されていてもよい C7〜C35のァラル キル基を表す糖脂質を有効成分と して含む ThlZTh2免疫パランスが Thlに偏倚した疾患又は Thl細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬又 は Th2型サイ トカイ ン産生誘導剤が提供される。 Th2型サイ トカイン とは、 Iい 4， IL-5, Iい 10等の Thl/Th2免疫パランスを Th2に偏倚さ せるサイ トカインである。 発明を実施するための最良の形態
式 （I) で表される糖脂質は、 本発明によれば以下に示す方法に よ り合成することができる。 それらの方法を順次説明する。
先ず、 前記出発物質 （II) は、 以下に反応式に示すように、 公知 の出発物質 （XV) よ り、 化合物 （XVI) を得、 次いで化合物 （XVII ) へ変換後、 化合物 (II) を得る (工程 1 ) 。 この化合物 (II) と 有機金属試薬 （Ilia) 、 （Illb) 、 (IIIc) 又は （Illd) との反応 によ り化合物 (IV) を得 (工程 2 ) 、 化合物 (V) を経由して化合 物 (Via) 又は (VIb) へ変換し (工程 3 ) 、 これらの化合物 (Vlab ) から化合物 (VII) を得、 そして化合物 (Villa) 又は (VHIb) へ変換する (工程 4 ) 。 次に、 この化合物 (Villa) 又は (VHIb) と化合物 (IX) との反応によ り、 化合物 (Xa) 又は (Xb) を得 （ェ 程 5 ) 、 化合物 (Xa) 又は (Xb) から化合物 (XIa) 又は (Xlb) を 得、 化合物 (XHa) 又は (Xllb) へ変換し (工程 6 ) 、 そして化合 物 （XI la) から誘導される化合物 (XIII) 又は工程 6で得られた ( XI lb) よ り 目的とする化合物 （I) が得られる （工程 7 ) 。 以下、 これらの工程 1〜工程 7を詳しく説明する。
工程 1
公知の出発原料 D-ァラビトール (XV) から、 式 (II) の化合物を 合成することができる。
Figure imgf000013_0001
式中、 R1及び R2は、 独立に、 水素原子、 置換もしく は非置換のアル キル基、 置換も しく は非置換のァリール基又は置換もしく は非置換 のァラルキル基を示すか、 又は R1及び R2は一緒になつてそれらが結 合する環状構造となるプロ ピレン基、 プチレン基、 ペンチレン基も しく はへキシレン基を示し、 はアルキルスルホニルォキシ基、 了 リ 一ルスルホニルォキシ基又はァラルキルスルホニルォキシ基を示 す。 ここで好ま しいアルキル基と しては、 炭素数 1 4 のアルキノレ 基、 ハロゲン置換したメチル基などの 〜 C4アルキル基 (好ま しい ハロゲンと してはフッ素原子、 塩素原子） が挙げられる。 アルキル 基の好ましい置換基と しては、 ハロゲン原子の他、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 ニ ト ロ基などがあげられる。 好ま しいァリ ール基と して は、 炭素数 6 1 2のァリ ール基で具体的にはフェニル基、 P -ト リ ノレ基、 m—卜 リノレ基、 0 -ト リノレ基、 4— t e r t—プチノレフ エ二ノレ基、 4_フ ェニノレフ エ ニ レ基、 4-イ ソプロ ピノレフェニノレ基などがあげられ、 こ れらはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ トキシ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ト リ フルォロ メチル基などの基で置換されていてもよ く 、 具体的には 4-メ トキシフエニル基、 4-ク ロ 口 フエ-ル基、 2 5 -ジ ク ロ 口 フエ二ノレ基、 4—フノレオロ フェニノレ基、 4—ブロモフエ二ノレ基、 4-ニ ト ロフエニノレ基、 3—ニ ト ロフエ二ノレ基、 2—- ト ロ フエ-ノレ基、 4-シァノ基、 4-ト リ フルォロ メチル基などが挙げられる。
上記反応において、 式 （XV) で表される D-ァラビ トールはァセタ ール化反応を用いて式 （XVI) で表される化合物を製造するこ とが できる。 この化合物 （XVI) の合成は、 「Compendium for Organic SynthesisJ (Wiley— Interscience ； A Division of John Wiely &
Sons社） 等に記載の多様な方法を利用するこ とができる。 一例を 挙げれば、 化合物 (XV) をベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 ク ロ 口ホルム等の反応に関与しない溶媒中、 例えば— 20°C〜100°C、 好 ま しく は 0〜80°Cで 1〜30当量の酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メ タンス ルホン酸、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸等の有機酸又は塩酸、 硫 酸、 硝酸等の無機酸の存在下、 ァセ トアルデヒ ド、 プロ ピオンアル デヒ ド、 ブチルァノレデヒ ド、 ペンタナーノレ、 シク ロペンタノ ン、 シ ク ロへキサノ ン、 フエニノレアセ トァノレデヒ ド、 ベ ンズァノレデヒ ド、
P- ト ノレアノレデヒ ド、 4-フノレオ 口 べンズァノレデヒ ド、 2-ナフチノレアノレ デヒ ド等と反応させる方法を利用するこ とができる。
上記の方法によ り得られた化合物 （XVI) は、 そのまま化合物 （X VII) を製造するための原料と して用いるこ ともできるが、 必要に 応じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶や力ラムク ロマ ト グラフィ一によ り精製してから利用してもよい。
次に、 化合物 （XVI) を塩化メチレン、 1,2-ジク ロ ロェタン、 ク ロ ロホルム、 四塩化炭素、 ァセ トニ ト リル、 ジェチルエーテル、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 ト リ ェチルァミ ン、 ジイ ソプロ ピル ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素カ リ ゥム等の塩基の存在下、 例えば一 20°C 〜100°C、 好ましく は一 10°C〜80°Cで、 1 〜 5当量の塩化メ タンス ノレホニノレ、 メ タンスルホン酸無水物、 塩化工タ ンスルホニル、 塩ィ匕 1-プロパンスルホニル、 塩化 1_ブタンスルホニル、 塩化 ト リ フルォ ロ メ タ ンスノレホニノレ、 塩ィ匕ひ - トノレエンスノレホニノレ、 塩ィ匕ベンゼン スノレホニノレ、 塩化 p-トノレエンスノレホニノレ、 塩ィヒ m—トノレエンスノレホニ ル、 塩化。-トルエンスルホニル、 p-トルエンスルホン酸無水物、 塩 化 4-メ トキシベンゼンスルホ二ノレ、 塩化 4-ク 口 口ベンゼンスノレホニ ル、 塩化 2，5-ジク ロ ロベンゼンスルホニル、 塩化 4-プロモベンゼン スノレホニノレ、 塩ィ匕 4-フノレオ口ベンゼンスノレホニノレ、 フ ッ化 2-ニ ト ロ ベンゼンスノレホニノレ、 塩化 3-ニ ト ロベンゼンスノレホニノレ、 塩ィ匕 4-二 ト 口ベンゼンスノレホニノレ、 塩ィヒ 4- 1 e r t—ブチノレベンゼンスノレホニノレ 、 塩化 2-ニ ト ロ - α -トルエンスルホニル、 フ ツイ匕 a -トノレエンスノレ ホニル等のスルホ二ル化剤と 1〜 72時間反応させるこ とによ り、 化 合物 (XVII) を得るこ とができる。 この際、 驚くべきこ とに触媒量
(例えば化合物 (XVI) 1モノレ当 り 0. 0 1〜 2モル) のジ n-ブチ ノレスズォキシ ドを加えるこ とによ り、 化合物 (XVI) の一級水酸基 が選択的にスルホニル化され、 反応が短時間で進行するこ とが分か つた
上記の方法によ り得られた化合物 (XVII) は、 そのまま化合物 ( II) を製造するための原料と して用いるこ ともできるが、 必要に応 じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶や力ラムク ロマ トグ ラフィ一によ り精製してから利用してもよい。
化合物 (XVII) は、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 エチレン グリ コーノレジメ チノレエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の不活性溶媒中、 例 えば― 20°C〜 120°C、 好ま しく は一 10°C〜 80°Cでナ ト リ ウム、 カ リ ゥム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド 、 ナ ト リ ウムェチラー ト、 カ リ ウム tert—ブトキシ ド等の塩基で、 処理するこ とによ り、 化合物 （Π) を得るこ とができる。
本工程によ り得られた化合物 （II) は、 そのまま次工程の原料と して用いるこ と もできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方 法、 例えば再結晶や力ラムク ロマ トグラフィーによ り精製してから 利用してもよい。
工程 2
工程 1で得られた式 （Π) で表される化合物に、 式 （Ilia) 、 ( nib) 、 (IIIc) 又は （Illd) で表される有機金属試薬を反応させ るこ とによ り、 式 (IV) で表される化合物を得るこ とができる。
(R3)2CuM( I l ia)
Figure imgf000016_0001
式中、 R1及び R2は前記定義の通り であり、 R3は置換又は非置換の炭 素数 1〜 7の鎖状アルキル基 （好ましい置換基と してはメ チル基、 ェチル基、 プロ ピノレ基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプ チノレ基、 シク ロペンチノレ基、 シク ロへキシノレ基、 イ ソプチノレ基、 シ ク 口へプチル基、 ィ ソペンチル基、 ィ ソへキシル基などがあげられ る） 、 置換又は非置換の、 好ましく は炭素数 3〜 8のシク ロ アルキ ノレ基、 例えばシク ロプロ ピノレ基、 シク ロプチノレ基、 シク 口ペンチノレ 基、 シク ロへキシル基、 シク ロへプチル基を示し （好ましい置換基 と してはメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 メ トキシ基 、 塩素原子、 フッ素原子、 ト リ フルォロ メチル基などがあげられる ) 、 置換又は非置換の、 好ま しく は炭素数 6〜 1 8のァリール基、 例えばフエ二ル基、 ピリ ジル基、 ナフチル基を示し （好ましい置換 基と してはメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 フ ッ素原子、 塩素原 子、 フエニル基、 2-フルオロ フェニル基、 フエノ キシ基、 フエニル メチル基、 シク ロペンチル基、 シク ロペンチルォキシ基、 ト リ フル ォロ メチル基、. ァシルァミ ノ基、 シァノ基、 シク ロへプチル基、 シ ク ロへプチルォキシ基などがあげられる） 、 置換又は非置換の、 好 ま しく は炭素数 7〜 1 8のァラルキル基、 例えばフヱニルメチル基 、 フエニルェチル基、 ピリ ジルメチル基、 ナフ リルメチル基を示し (好ましい置換基と してはフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 メ トキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 シク ロペンチル基、 シ ク ロペンチルォキシ基などがあげられる） 、 Mは Li、 MgCl、 MgBr、 M gIを示し、 Xは塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子、 フッ素原子を示 す。
即ち、 ヨ ウ化銅 (I) 、 臭化銅 (I) 、 塩化銅 (I) 又はフッ化ホ ゥ素の存在下又は非存在下、 ジェチルエーテル、 テ ト ラヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 シク ロへキサン 等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、 例えば一 78°C〜0°C、 好 ま しく は一 50°C 10°Cで、 化合物 (II) に対して 1〜6当量のアル キルリ チゥム試薬又は Grignard試薬を加え、 同温度で 1〜5時間攪拌 する。 その中に化合物 (II) を加え、 更に 1〜 5時間携拌するこ と によ り、 目的とする化合物 （IV) を得るこ とができる。
上記の方法によ り得られた化合物 (IV) は、 そのまま化合物 (V ) を製造するための原料と して用いるこ ともできるが、 必要に応じ て一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶や力ラムク ロマ トダラ フィ一によ り精製してから利用してもよい。
工程 3
工程 2で得られた式 (IV) で表される化合物は化合物 (V) に変 換後、 ァジ ド化反応を行う こ とによ り、 式 (Via) で表される化合 物を得るこ とができる。
また、 化合物 （V) を脱ァセタール化して式 （VIb) で表される化 合物を得るこ とができる。 '
Figure imgf000018_0001
(IV) (v) (V i a)
Figure imgf000018_0002
式中、 R1 ゝ R2及び R3は前記定義の通りであり、 R4はアルキルスルホ ニルォキシ基、 了リ 一ルスルホニルォキシ基又はァラルキノレスノレホ 二ルォキシ基を示す。
化合物 ( IV) を無溶媒条件下、 又は塩化メチレン、 1 , 2—ジク ロ ロェタン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ァセ トニ ト リノレ、 ジェチル エーテノレ、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ト ノレエン 、 キシレン、 酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 例えば— 20°C〜 100°C 、 好ましく は一 10°C〜 80°Cで、 ト リ エチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピル ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム .. 炭酸力 リ ウム、 炭酸水素力 リ ゥム等の塩基の存在下、 1 〜 5当量の 塩化メ タンスルホニル、 メ タ ンスルホ ン酸無水物、 塩化エタンスノレ ホニノレ、 塩化 1-プロノ、°ンスルホニル、 塩化 1-ブタンスノレホニノレ、 塩 化 ト リ フノレオ口 メ タンスノレホニノレ、 塩 '化ひ — トノレエンスノレホニノレ、 塩ィ匕ベンゼンスノレホニノレ、 塩化 p-トノレエ ンスノレホニノレ、 p—トノレェン スルホン酸無水物、 塩ィ匕 4-メ ト キシベンゼンスルホニル、 塩化 4 -ク 口 口ベンゼンスノレホニノレ、 塩化 2-ニ ト ロベンゼンスノレホニノレ、 塩ィ匕 3 -二 ト 口ベンゼンスノレホニノレ、 塩化 4 -二 ト 口ベンゼンスノレホニノレ、 塩ィ匕 2 -二 ト 口 — ひ — トノレエンスノレホニノレ、 フ ツイ匕ひ —トノレエンスノレホ ニル等のスルホ二ル化剤と、 例えば 1〜 72時間反応させるこ とによ り 、 化合物 （V) を得るこ とができる。
本反応によ り得られた化合物 （IV) は、 そのまま化合物 （V) を 製造するための原料と して用いるこ ともできるが、 必要に応じて一 般に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムク 口マ トグラフィ 一によ り精製してから利用してもよい。
次に、 ァセ トニ ト リ ル、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン 、 ジォキサン、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレン、 ジメ チノレスノレホキ シ ド、 ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 例えば 0〜200°C、 好ましく は 20〜120°Cで、 化合物 (V) を 1〜50当量のアジ化ナ ト リ ゥム、 アジ化リ チウムと反応させるこ とによ り、 化合物 (VI) を得 るこ とが出来る。 この際、 本反応においては、 必要に応じて ト リエ チルァミ ン、 ジィ ソプロ ピルェチルアミ ン、 ピリ ジン、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム等の 塩基を添加してもよい。
また、 化合物 (V) を常法によ り脱ァセタール化して化合物 (Via ) を得るこ とが出来る。 脱ァセタールの条件は、 rprotective Gro ups In Organic Synthesis] (John Wiley & Sons社) 等に gci载の 多彩な方法を用いるこ とができる。 例えば、 化合物 (V) を塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メ タ ンスルホン酸、 ト リ フ ルォロ メ タ ンスルホン酸等の無機酸又は有機酸とメ タノール、 エタ ノ ール、 2—プロノ、。ノール、 ジォキサン、 塩化メチレン、 1,2-ジク ロ ロェタ ン、 ク 口 ロ ホノレム、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トノレェン、 キ シレン等の不活性溶媒の混合液中、 —20〜100°C、 好ましく は 0〜50 °Cで、 攪拌するこ とによ り、 化合物 （Via) を得るこ とができる。 更に、 化合物 （V) において R1と R2の両方又は何れか一方の置換基 が置換されていてもよいァリール基を表わす場合、 メ タノール、 ェ タ ノール、 2-プロノヽ0ノーノレ、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジ メチルホルムアミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 Pd- Pd(0H)2 、 Pt02等の存在下、 4-メチルシク ロへキセンを加えて加熱還流する か、 又は室温で水素添加するこ とによ り、 化合物 （Via) を得るこ とができる。
工程 4
工程 3で得られた式 （Via) で表される化合物を脱ァセタール化 するか、 或いは式 (VIb) で表される化合物へのアジ ド化反応によ り化合物 (VII) を得、 改めてァセタール化するこ とによ り 、 式 (V Ilia) で表される化合物を得るこ とができる。 また、 化合物 （VII ) の一級水酸基を選択的に ト リ チル化した後、 残り の水酸基をァリ ールメチルエーテル誘導体に変換し、 脱ト リ チル化するこ とによ り 、 化合物 （VI lib) を得るこ とができる。
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1 R2及び R3は前記定義の通りであり、 R5及び R6は、 独 立に、 水素原子、 置換又は非置換の、 好ましく は炭素数 1〜 5のァ ルキル基 （好ましい置換基はフッ素原子、 メ トキシ基などをあげる こ とができる） 、 置換又は非置換の炭素数 6〜 1 2のァリール基 （ 例えば、 フ工ニル基、 P-ト リル基、 m-ト リル基、 ナフチル基） 、 置 換又は非置換の、 好ましく は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基 （好ま しい置換基はメチル基、 ェチル基、 フッ素原子、 メ トキシ基などを あげるこ とができる） を示すか、 又は R5及び R6は一緒になつてそれ らが結合する環状構造となるプロ ピレン基、 プチレン基又はペンチ レン基を示し、 R7はべンジル基、 P-メ トキシベンジル基、 3,4-ジメ トキシベンジル基、 p-ニ ト ロべンジル基、 ジフエ二ルメチル基又は ジ （p-ニ ト ロフエニル） メチル基を示す。
先ず、 化合物 （Via) を常法によ り脱ァセタール化して化合物 （V II) を得る。 脱ァセタールの条件は、 「Protective Groups In Org anic Synthesis] (John Wiley & Sons社) 等に記載の多く の方法 を用いるこ とができる。 例えば、 化合物 （VI) を塩酸、 硫酸、 硝酸 、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メ タ ンスルホン酸、 ト リ フルォロ メ タ ンスルホン酸等の無機酸又は有機酸とメ タノール、 エタノール、 2 —プロパノール、 ジォキサン、 塩化メチレン、 1,2—ジク ロ ロエタ ン 、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 不活性溶媒の混合液中、 例えば一 10°C〜100°C、 好ま しく は 0〜50°C で、 攪拌するこ とによ り 、 化合物 (VII) を得るこ とができる。
• また、 化合物 (VIb) に対して、 工程 3の化合物 (V) から化合物 (Via) への変換と同様のアジ ド化反応を行う こ とによ り、 式 （VII ) で表される化合物を得るこ とができる。 即ち、 ァセ トニ ト リル、 ジェチノレエーテノレ、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 ベン ン、 トノレェン、 キシレ ン、 ジメチルスノレホキシ ド、 ジメチルホノレムァミ ド等の不活性溶媒中、 化合物 （VIb) を 1〜50当量のアジ化ナ ト リ ウ ム、 アジ化リ チウムと 0〜200°C、 好ましく は 20〜120°Cで、 反応さ せるこ とによ り、 ィ匕合物 （VII) を得るこ とができる。 この際、 本 反応においては、 必要に応じて ト リ ェチルァミ ン、 ジイ ソプロ ピル ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸水素力 リ ゥム等の塩基を添加してもよい。
本反応によ り得られた化合物 （VII) は、 そのまま化合物 （Villa ) 又は （vnib) を製造するための原料と して用いるこ ともできる が、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラ ムク ロマ トグラフィーによ り精製してから利用してもよい。
次に、 化合物 (VII) に対してァセタール化反応を行う こ とによ り 、 化合物 (Villa) を得るこ とができる。 ァセタール化の条件は 、 I Protective Groups In Organic ynthesis」 (John Wiley & S ons社) 等に記載の多く の方法を用いるこ とができる。 即ち、 化合 物 (VII) を有機酸又は無機酸の存在下、 無溶媒条件下、 又はジェ チノレエーテノレ、 ジォキサン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン等の不 活性溶媒中、 例えば 0〜200°C、 好ましく は 20〜120°Cで、 ァセター ル化試薬と反応させるこ とによ り、 化合物 (Villa) を得るこ とが できる。 この際、 ァセタール化試薬と しては、 アセ ト ン、 2，2-ジメ ト キシプロノヽ。ン、 2 -メ ト キシプロペン、 2-ェ ト キシプロ 'ペン、 ベン ズアルデヒ ド、 ベンズァノレデヒ ドジメ チノレアセターノレ、 シク ロへキ サノ ン、 シク ロへキサノ ンジメ チノレアセターノレ、 シク ロペンタ ノ ン 、 シク 口ペンタ ノ ンジメチルァセタール等を用いるこ とができる。
また、 化合物 (VII) の一級水酸基を ト リ チル化、 続いて他の二 級水酸基をァリールメチル化した後、 脱 ト リ チル化することによ り
、 化合物 (VHIb) を得るこ とができる。 ト リ チル化の条件と して は、 例えば 0.8〜2当量の臭化 ト リ チル又は塩化 ト リ チルを、 ジェチ ノレエーテノレ、 テ ト ラ ヒ フ ド ロ フラ ン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トノレ ェン、 キシレン、 ジメ チノレホノレムア ミ ド、 ジメ チノレスノレホキシ ド等. の不活性溶媒中、 炭酸リ チウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 水酸化リ チウム、 水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウム 、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 ト リ ェチルァミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチ ルァミ ン、 ピリ ジン、 ルチジン等の塩基存在下、 例えば一 50°C〜12 0°C、 好ましく は— 20°C〜80°Cで反応させる条件が挙げられる。 ま た、 ァリ ールメチル化剤と しては、 塩化ベンジル、 臭化ベンジル、 P-メ トキシベンジルク ロ リ ド、 m-メ トキシベンジルク ロ リ ド、 p -二 ト ロべンジルク ロ リ ド、 p-ニ ト ロべンジノレプロ ミ ド等が挙げられ、 ァリールメチル化の反応条件と しては上記の ト リ チル化の条件を用 いるこ とができる。 また、 脱ト リ チル化の条件と しては、 「Protec tive Groups In Organic SynthesisJ (John Wiley & Sons个土) 等 に記載の多彩な方法を用いることができ、 例えば、 無溶媒条件下、 又は塩化メチレン、 ク ロ 口ホルム、 1， 2-ジク ロ ロェタ ン、 ベンゼン 、 トノレェン、 キシレン、 ジォキサン、 水、 メ タノーノレ、 エタノーノレ 、 2 -プロパノ ール、 tert -ブタ ノール等の溶媒中、 ギ酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等の酸又は硫酸銅 （II) の存在 下、 例えば一 50°C〜150°C、 好ましく は一 20°C〜100°Cで反応させる 条件が挙げられる。
本反応によ り得られた化合物 (Villa) 又は (VHIb) は、 そのま ま化合物 (Xa) 又は (Xb) を製造するための原料と して用いるこ と もできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結 晶ゃカラムク ロマ トグラフィーによ り精製してから利用してもよい 工程 5
工程 4で得られた式 （Villa) 又は （Vlllb) で表される化合物の 化合物 (IX) とのグリ コシデ一シヨ ン反応によ り、 化合物 (Xa) 又 は （Xb) を得るこ とができる。
Figure imgf000024_0001
(Xb) 式中、 R3、 R5、 R6、 R7及び Xは前記定義の通りである。
即ち、 化合物 (Villa) 又は (VHIb) を、 へキサン、 シク ロへキ サン、 塩ィ匕メ チレン、 ク ロ ロホノレム、 1,2-ジク ロ ロェタ ン、 エーテ ノレ、 テ ト ラ ヒ フ ドロ フラ ン、 ァセ トニ ト リ ノレ、 ベンゼン、 トノレェン 、 キシレン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒又 はそれらの混合液中、 三フッ化ホウ素、 過塩素酸銀、 塩化スズ （II ) 、 四塩化チタン、 四塩化スズ等の Lewis酸又は臭.化テ トラ n-ブチ ルアンモニゥム等のハロ ゲン化アンモニゥム塩存在下、 例えば一 10 0°C〜50°C、 好ましく は一 78°C〜30°Cで、 化合物 （IX) と反応させ るこ とによ り、 化合物 （Xa) 又は （Xb) を得るこ とができる。 本反 応に用いる Lewis酸ゃハロ ゲン化アンモニゥム塩は単独又は複数の 組み合わせでもよく 、 また、 その際に必要に応じてモレキュ ラーシ ーブを添加してもよい。
本反応によ り得られた化合物 （Xa) 又は （Xb) は、 そのまま次ェ 程の原料と して用いるこ ともできる.が、 必要に応じて一般に用いら れる精製方法、 例えば再結晶やカラムク ロマ トグラフィーによ り精 製してから利用してもよい。
工程 6— 工程 5で得られた式 （Xa) 又は （Xb) で表される化合物のアジ ド 基をァミノ基に還元して化合物 （XIa) 又は （Xlb) を得、 続くカル ボン酸誘導体とのアミ ド化反応によ り 、 化合物 （Xlla) 又は （Xllb ) を得ることができる。
Figure imgf000025_0001
(Xb) (Xlb) (Xllb) 式中、 R3、 R5、 R6、 R7及び Xは前記定義の通りであり、 R8は置換又 は非置換の炭素数 1〜 3 5のアルキル基、 置換又は非置換のァリ一 ル基、 置換又は非置換のァラルキル基を示す。
先ず、 アジ ド基をァミノ基に選択的に還元する反応においては、 化合物 (Xa) 又は (Xb) を、 亜鉛 Z塩酸、 水素化リチウムアルミ二 ゥム等の金属試薬やト リ フエニルホスフィ ン、 ト リ メ チルホスフィ ン、 ト リ ェチルホスフィ ン、 ト リ ブチルホスフィ ン等の ト リ ァ リ一 ルフォスフィ ン或いはト リ ァノレキノレフォスフィ ンで処理するか、 或 いは Pd - C、 Pd- CaC03 - Pb、 Pd- BaS04、 Pt02等の存在下、 室温で水素 添加することによ り、 化合物 (XIa) 又は (Xlb) へ変換することが できる。
次に、 得られた化合物 （XIa) 又は （Xlb) をカルボン酸とのアミ ド化反応によ り、 化合物 （Xlla) 又は （Xllb) に誘導するこ とがで きる。 アミ ドィ匕反） ¾、は、 rCorapendium for Organic isynthesisj 、 Wiley— Interscience； A Division of John Wiely & Sons社) 等に 記載の多く の方法を利用するこ とができる。 一例を挙げれば、 化合 物 （XIa) 又は （Xlb) を、 塩化メチレン、 ク ロ 口ホルム、 1，2-ジク ロ ロェタン、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ フ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ァセ トニ ト リ ノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジメチノレホ ルムアミ ド等の不活性溶媒中、 カルボン酸の活性化剤存在下、 例え ば - 50° ( 〜 120°C、 好ましく は- 20°C〜80°Cで、 対応するカルボン酸 と反応させるこ とによ り、 化合物 (Xlla) 又は (Xllb) が得られる 。 カルボン酸の活性化試薬と しては、 四塩化ケィ素、 無水酢酸、 塩 化ァセチル、 ク ロル炭酸ェチル、 ヨ ウ化 2-ョー ド -1-メチルピリ ジ 二ゥム、 ョ ウイ匕 2—ク 口 口— 1-メチノレピリ ジニゥム、 ジフエ二ノレホス フィニノレク ロ ライ ド、 Ν,Ν' -ジシク ロへキシルカノレボジイ ミ ド (DC C) 、 N-ヒ ドロ キシベンゾ ト リ ァゾ一ル/ DCC、 塩酸 1—ェチノレー 3— (3— ジェチルァ ミ ノ プロ ピル）カルボジイ ミ ド、 ェ ト キシアセチレン、 ト リ メチノレシ リ ノレエ ト キシアセチレン、 力ノレボジィ ミ ダゾ一ノレ、 ジ フエニルホスホ リ ノレアジ ド、 ジェチルホスホ リ ノレシァニデ一ト等が 挙げられる。 また、 必要に応じて P-トルエンスルホン酸、 ポリ リ ン 酸等の酸又は ト リ エチルア ミ ン、 ジィ ソプロ ピルェチルア ミ ン、 N - メチルモルホ リ ン、 ピリ ジン、 2， 6-ルチジン等の塩基を加えても良 い。
本反応によ り得られた化合物 (XIa) 又は (Xlb) 並びに化合物 ( Xlla) 又は (Xllb) は、 そのまま次工程の原料と して用いるこ とも できるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶 やカラムク ロマ トグラフィーによ り精製してから利用してもよい。
工程 7
工程 6で得られた式 （Xlla) で表される化合物を脱ァセタール化 して化合物 （XIII) を得、 脱ァリ ールメチル化するこ とによ り、 ィ匕 合物 （I) を得るこ とができる。 また、 式 （Xllb) で表される化合 物を脱ァリ ールメチル化するこ とによつても、 同様に化合物 (I) を得るこ とができる。
Figure imgf000027_0001
式中、 R3、 R5、 R6、 R7及び R8は前記定義の通りである。
脱ァセタール化及び脱ァリ ールメチル化の条件と しては、 rProt ective Groups In Organ 1 c iynthesisj 、 John Wiley & Sons社ノ 等に記載の多彩な方法を用いるこ とができる。 例えば、 脱ァセター ル化の条件と しては、 工程 4の中で示した方法によ り、 実施可能で ある。 また、 脱ァリ ールメチル化の条件と しては、 メ タノール、 ェ タ ノール、 2-プロパノーノレ、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジ メ チルホルムアミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 Pd- C、 Pd(0H)2 、 Pt02等の存在下、 4-メ チルシク ロへキセ ンを加えて加熱還流する か、 或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。
本反応によ り得られた化合物化合物 (Xlla) は、 そのまま化合物 (XIII) の製造原料と して用いるこ ともできるが、 必要に応じて一 般に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムク ロマ トグラフィ 一によ り精製してから利用してもよい。 また、 本反応によ り得られ た化合物 （I) は、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例え ば再結晶やカラムク ロマ トグラフィーによ り精製するこ とができる 本発明の式 （I) において、 R3がー（CH2 )n_CH3 (nは 0及び 4〜 6の整数を示す） 、 置換又は非置換のシクロアルキル基、 置換又は 非置換のァリール基又は置換又は非置換のァラルキル基を示し、 R8 がー（CH2)m_CH3 (式中、 mは 1 0〜 2 5の整数を示す） 、 アルキル 基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換された又は非置換の c6〜c35の ァリール基、 又はアルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換され た又は非置換の C7〜C35のァラルキル基を表す糖脂質、 並びに式 （I ) 中、 R3がー（CH2 )n— CH3 (nは 0〜 6の整数を表す） 、 置換又は非 置換のシク ロアルキル基、 置換又は非置換のァリール基、 置換又は 非置換のァラルキル基を表し、 R8が _ (CH2 )m— CH3 (mは 1 0〜 2 5 の整数を表す） を表す糖脂質の水和物は、 Thl/Th2免疫バランスが Thlに偏倚した疾患又は Thl細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬の 有効成分と して有用であり、 また Th2型サイ トカイン産生誘導剤の 有効成分と しても有用である。
本発明の式 （I) の糖脂質は、 低毒性であり、 例えば化合物 1 0 7を 5週齢のマウスに投与した実験では、 一回あたり 3 0 0 μ g / kgの週 2回、 4ヶ月にわたる腹腔内投与を受けた 1 0例全例が生存 していた。 本発明の化合物 (I) の製造においては、 従来のひ - GalC erと同様にスフィ ンゴシン塩基部分の炭素鎖の導入工程を Wit tig反 応で実施した場合、 低収率であり、 実用的な合成法には成り えなか つた。 本発明では、 エポキシ中間体への有機金属試薬を用いる付加 反応により 、 スフィ ンゴシン塩基部分の炭素鎖の導入を効率的に行 つており、 式 （I) で表されるスフイ ンゴシン塩基部分の置換基が 置換もしく は非置換の炭素鎖の短い鎖状アルキル基、 置換もしく は 非置換のシク ロアルキル基、 置換もしく は非置換のァリール基又は 置換もしく は非置換のァラルキル基である糖脂質を簡便に高収率で 製造することができる。 また、 本発明の式 （I) の糖脂質の水和物 においては、 物性及び品質の改善が見られた。 例えば、 化合物 1 0 7は明確な融点を示さずに 120°C又はそれ以上で徐々に融解し、 示 差走査熱量分析 （DSC) や粉末 X線結晶解析においても結晶性を示さ ないが、 化合物 1 0 7の一水和物である化合物 1 2 9においては、 融点が 142〜145°Cであり、 示差走査熱量分析 （DSC) や粉末 X線結晶 解析において明確な結晶性を示すことが分った。 即ち、 本発明に従 えば品質の一定した製品を大量に安定供給することが可能である。 本発明の糖脂質 （I) は、 それ自体単独で投与しても良いが、 所望 によ り他の通常の薬理学的に許容される汎用の担体と共に、 目的と する製剤に調製することができる。 即ち糖脂質 （I) を有効成分と して単独、 又は汎用の賦形剤と共にカプセル剤、 錠剤、 注射剤等の 適宜な剤形として、 経口的又は非経口的に投与することができる。
本発明の Thl / Th2免疫パランスが Thlに偏倚した疾患又は Thl細胞 が病態を悪化させる疾患の治療薬又は Th2型サイ トカイン産生誘導 剤と しての投与量は、 患者の症状、 年齢、 投与経路、 剤形、 投与回 数等に依存するが、 通常、 0. 0 0 1 mg〜 5 0 0 0 mg/'日 /人、 好 ましく は 0. 0 1 mg〜 5 0 0 mg/日 Z人である。
実施例
以下、 参考例及び実施例に基づいて、 本発明を更に具体的に説明 するが、 本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないこ とはいうまでもない。
参考例 1 ： 1,3— 0—ベンジリデンー 5—0— [(4一メチルフエニル）ス ルフォニル]一 D—ァラビ トーノレ (化合物 1) の合成
D—ァラビトール及びべンズアルデヒ ドよ り合成可能な 1，3— 0— ベンジリデン一D—ァラビ トール （R. Wildら， Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 5， 755-764) (34. Og, 141mmol) の塩化メ チレン （1.2L) 懸濁液に、 氷冷下、 酸化ジブチルすず（702mg, 2.82 mmol)、 塩ィ匕 p— トノレエンスノレホニノレ（27.0g， 141mmol )を少量ずつ、 更に ト リェチルァミ ン（19.7ml， 141ramol)を加え、 0°C〜室温で 21時 間攪拌した。 反応混合物を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムク ロマ トグラフィー (塩化メチレン ： メ タノール =20： 1) にて 精製するこ とによ り、 表題化合物 55.3g (収率 99%) を得た。
参考例 2： 4,5—アンハイ ドロー 1,3— 0—べンジリ デン一 D—ァラビ トール （化合物 2) の合成
参考例 1で合成した化合物 1 (51. lg, 130mmol)の脱水テ トラハイ ドロ フラン（800ml)溶液に、 氷冷下力 リ ゥム t—ブトキシ ド（18. lg, 161mmol)を加え、 0°C〜室温で 38時間攒拌した。 反応混合物に水を 加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出 (3回) 、 飽和食塩水で洗浄した' 。 有機層を硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲルカラムク ロマ トグラフィ ー (n—へキサン ： 酢酸 ェチル = 1 ： 1) にて精製するこ とによ り、 表題化合物 26.2g (収率 9 2%) を得た。
実施例 1 ： 1,3— 0—べンジリ デン一 D—ァラピノ 一 1，2，3，4—ノナン テ トラオール （化合物 3) の合成
ヨウ化銅（I) (42.9g, 225mmol)の脱水テ トラハイ ドロ フラン（560 ml)懸濁液に、 2.64M n—プチルリチウム /n—へキサン溶液（341ml，
900mmol)を一 40°Cで滴下し、 ― 30°C 10°Cで 30分〜 2時間攪拌し た。 次いで、 実施例 2で合成した化合物 2 (50.0g, 225匪 ol)の脱水 テ ト ラハイ ドロ フラン（400ml)溶液を一 40°Cで滴下し、 一30°C 2
0°Cで約 3時間攪拌した。 反応混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 、 硫酸マグネシウムにて乾燥、 濾過後、 減圧濃縮し、 表題化合物 58 .4g (収率 93%) を得た。 実施例 2 : 1,3— 0—べンジリデン一 D—ァラビノ ー 1， 2, 3, 4—ォクタ ンテ トラオール （化合物 4) の合成
化合物 2と 2M 臭化プロ ピルマグネシゥム /テ ト ラハイ ドロフラン 溶液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例 3 : 1, 3—0—べンジリデンー D—ァラビノ ー 1,2，3, 4—へプタ ンテ トラオール （化合物 5) の合成
化合物 2と 1.0M臭化ェチルマグネシウム テ ト ラハイ ドロ フラン 溶液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例 4 : 1,3—0—ベンジリ デンー D—ァラビノ ー 1,2， 3，4一へキサ ンテ トラオール （化合物 6) の合成
化合物 2と 1.0Mメチルリ チウム/ジェチルエーテル溶液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例 5 : 1,3— 0—べンジリ デン一 D—ァラビノ ー 1,2,3，4—デカン テ トラオール （化合物 7) の合成
化合物 2と 2.0M臭化ペンチルマグネシゥム .,ジェチルエーテル溶 液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例 6 : 6—フエ二ルー 1,3— 0_ベンジ リデン一D—ァラビノ ー 1,2 ,3，4一へキサンテ トラオール (化合物 8) の合成
化合物 2と 2.0M塩化ベンジルマグネシウム/テ ト ラハイ ドロ フラ ン溶液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た。 実施例 7 ： 5—シク 口ペンチルー 1,3— 0—ベンジリ デン一 D—ァラビ ノ ー 1,2, 3, 4—ペンタンテ ト ラオール （化合物 9) の合成
化合物 2と 1.0M臭化シク 口ペンチルマグネシウム/テ トラハイ ド 口 フラン溶液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得 た。
実施例 8 : 5—（ 4 —メチルフエニル）一 1,3—◦—ベンジリ デン一 D— ァラビノー 1,2，3,4—ペンタンテ トラオール （化合物 10) の合成 ィ匕合物 2と 1.0M臭化 p— ト リルマグネシウム/ジェチルエーテル溶 液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例 9 : 5—（2—ク ロ ロー 3—ピリ ジニル）ー1,3_0—ベンジリデ ンー D—ァラビノ ー 1,2,3,4—ペンタンテ トラオール （化合物 11) の 合成
化合物 2と 1.0M塩化 2_ピリ ジニルマグネシゥム /テ ト ラハイ ド口 フラン溶液を用い、 化合物 3の合成と同様にして表題化合物を得た 実施例 10 : 1,3— 0—ベンジリデン— 2— 0—メ タンスルホ二ルー D— ァラビノー 1,2，3, 4—ノナンテ トラオール （化合物 12) の合成
実施例 1で合成した化合物 3 (3.90g, 13.9mmol)の脱水ピリ ジン（1 42 ml)溶液に、 一 40°Cで塩化メ タンスルホニル（ 1.05ml )を滴下し、 反応混合物を _40°C〜一 30°Cで 5時間、 室温で終夜攪拌した。 反応 混合物を濃縮、 次いで トルエンを用いて共沸 （2回） させた後、 得 られた残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー （n—へキサン ： 酢酸ェチル =3 : 2) にて精製するこ とによ り、 表題化合物 4.65g (収率 93%) を得た。
実施例 11 ： 1,3—0—ベンジリデン一 2— 0—メ タンスルホニル—D— ァラビノー 1,2,3,4—オクタンテ ト ラオール （化合物 13) の合成 実施例 2で合成した化合物 4よ り、 実施例 10と同様にして表題化合 物を合成した。
実施例 12： 1,3— 0—ベンジリ デンー2— 0—メ タンスルホニルー D— ァラビノ ー 1,2,3, 4—ヘプタンテ トラオール （化合物 14) の合成
実施例 3で合成した化合物 5よ り、 実施例 10と同様にして表題化合 物を合成した。
実施例 13 : 1,3— 0—ベンジリ デンー 2— 0—メ タンスルホ二ルー D— ァラビノー 1,2，3, 4—へキサンテ トラオール （化合物 15) の合成 実施例 4で合成した化合物 6よ り、 実施例 10と同様にして表題化合 物を合成した。
実施例 14 : 1,3— 0—べンジリデン一 2— 0—メ タンスルホ二ルー D— ァラビノ ー 1，2，3，4—デカンテ トラオール （化合物 16) の合成
実施例 5で合成した化合物 7よ り、 実施例 10と同様にして表題化合 物を合成した。
実施例 15 ： 6—フエ二ルー 1,3— 0—べンジリデン一 2— 0—メ タンス ルホニル一 D—ァラビノ _1， 2, 3, 4—へキサンテ トラオール （化合物 17) の合成
実施例 6で合成した化合物 8よ り、 実施例 10と同様にして表題化合 物を合成した。
実施例 16 ： 5—シク 口ペンチルー 1，3— 0—ベンジリ デン— 2— 0—メ タンスルホニル一D—ァラビノ ー 1,2，3, 4—ペンタンテ ト ラオール （ 化合物 18) の合成
実施例 7で合成した化合物 9よ り、 実施例 10と同様にして表題化合 物を合成した。
実施例 17 : 5—（ 4—メチルフエニル）一 1,3— 0—べンジリデン一 2— 0—メ タンスルホ二ルー D—ァラビノー 1,2, 3, 4—ペンタンテ トラオ ール （化合物 19) の合成
実施例 8で合成した化合物 10よ り、 実施例 10と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 18 ： 5- (2-ク ロ ロ— 3 —ピリ ジニル）— 1,3—0—べンジリ デ ン一 2—0—メ タンスルホニル一D—ァラピノ 一 1,2,3,4—ペンタンテ トラオール （化合物 20) の合成
実施例 9で合成した化合物 11よ り、 実施例 10と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 19 ： 2_アジ ド一 1,3— 0—べンジリ デンー D— リ ボー 1,3,4— ノナン ト リ オール （化合物 21) の合成
実施例 10で合成した化合物 12 (4.60g, 12.8mmol)の脱水ジメチル ホルムアミ ド（128ml)溶液に、 アジ化ナ ト リ ウム（lO.Og)を加え、 11 0°Cで 7時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチル で抽出、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 （2回） 、 硫酸ナ ト リ ウムに て乾燥、 濾過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラム ク ロマ トグラフィー （n—へキサン ： 酢酸ェチル =8： 1) にて精製 するこ とによ り 、 表題化合物 1.53g (収率 39%) を得た。
実施例 20： 2—アジ ドー 1,3—0—べンジリ デン一 D_リ ポー 1,3，4一 オクタン ト リ オール （化合物 22) の合成
実施例 11で合成した化合物 13よ り、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 21 ： 2_アジ ドー 1,3— 0—ベンジリ デン— D— リ ボー 1， 3 , 4— ヘプタン ト リ オール （化合物 23) の合成
実施例 12で合成した化合物 14よ り、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 22： 2—アジ ドー 1 , 3— 0—ベンジリ デンー D— リ ボー 1， 3， 4一 へキサン ト リ オール （化合物 24) の合成
実施例 13で合成した化合物 15よ り、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 23： 2—アジ ドー 1,3— 0—ベンジリ デンー D— リ ボー 1,3，4— デカン ト リ オール （化合物 25) の合成
実施例 14で合成した化合物 16よ り、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 24 : 6—フエ二ルー 2—アジ ドー 1，3— 0—べンジリデン一 D— リ ボー 1,3,4—へキサン ト リ オール （化合物 26) の合成
実施例 15で合成した化合物 17よ り、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 25 : 5—シク 口ペンチルー 2—アジ ドー 1，3—0—べンジリデン 一 D— リ ボー 1,3, 4—ペンタン ト リ オール （化合物 27) の合成
実施例 16で合成した化合物 18より、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 26： 5—（ 4ーメチルフェニル）一2—ァジ ドー 1，3_0_ベンジ リデンー D— リ ポー 1,3,4—ペンタン ト リ オール (化合物 28) の合成 実施例 17で合成した化合物 19より、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 27： 5— (2-ク口 ロー 3—ピリ ジニル）一 2—アジ ド一 1,3—0 一べンジリ デン— D—リボー 1,3，4一ペンタン ト リ オール （化合物 29
) の合成
実施例 18で合成した化合物 20より、 実施例 19と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 28： 2—アジ ドー D—リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合 物 30) の合成
実施例 19で合成した化合物 21 (11.4g, 37.3mmol)のメ タノール（1 80ml)溶液に、 氷冷下 6N塩酸水溶液（17.8ml)を加え、 室温で終夜攪 拌した。 反応混合物を ト リエチルアミ ン或いは炭酸力 リ ゥムにて中 和後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ カゲル力ラムク ロマ トグラ フィー (塩化メチレン ： メ タノール =15： 1) にて精製するこ とに よ り、 表題化合物 6. lg (収率 79%) を得た。
実施例 29： 2—アジ ド— D—リ ボー 1， 3， 4—オタタント リオール （化 合物 31) の合成
実施例 20で合成した化合物 22より、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 30： 2—アジ ドー D—リ ポ— 1,3， 4一ヘプタント リオール （化 合 の合成
実施例 21で合成した化合物 23よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 31 ： 2—アジ ドー D—リ ポ一 1,3,4—へキサン ト リ オール （ィ匕 合物 33) の合成
実施例 22で合成した化合物 24よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 32 : 2—アジ ドー D— リ ボー 1，3，4ーデカン ト リ オール （化合 物 34) の合成
実施例 23で合成した化合物 25よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 33 ： 6—フエ二ルー 2—アジ ドー D— リ ポ一1,3, 4—へキサン ト リオール （化合物 35) の合成
実施例 24で合成した化合物 26よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。 .
実施例 34： 5—シク ロべンチル一 2—アジ ドー D— リ ボ— 1 ,3, 4—ぺン タン ト リ オール (化合物 36) の合成
実施例 25で合成した化合物 27よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 35 : 5_ ( 4—メチルフヱニル）一 2—アジ ドー D— リ ボー 1,3,4 一ペンタン ト リ オール (化合物 37) の合成
実施例 26で合成した化合物 28よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 36 ： 5- (2-ク ロ 口— 3 _ピリ ジニル）— 2_アジ ドー D— リ ポ 一 1,3， 4_ペンタン ト リ オール (化合物 38) の合成
実施例 27で合成した化合物 29よ り、 実施例 28と同様にして表題化 合物を合成した。 実施例 37 : 2— 0—メ タンスルホ二ルー D—ァラビノ ー 1,2,3,4—ノナ ンテ ト ラオール （化合物 39) の合成
実施例 10で合成した化合物 12 (87. Omg, 0.242mmo 1 )のエタノール (5ml)溶液に、 水酸化パラジウム （45mg)を加え、 常圧、 室温で終夜 攪拌する事によ り水素添加した。 触媒を濾去、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 65.7mg (収率 100%) を得た。
実施例 38： 2—アジ ドー D— リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合 物 30) の合成
実施例 37で合成した化合物 39 (36.9mg, 0.136mmol )の脱水ジメチ ルホルムアミ ド（lml)溶液に、 アジ化ナト リ ウム（18mg)を加え、 95 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチル で抽出、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 （2回） 、 硫酸ナ ト リ ウムに て乾燥、 濾過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラム ク ロマ トグラフィー (塩化メチレン ： メ タノール = 15 ： 1) にて精 製するこ とによ り、 表題化合物 17.2mg (収率 58%) を得た。
実施例 39： 2_アジ ドー 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デン _ D— リ ボー 1,3, 4ーノナン ト リ オール （化合物 40) の合成
実施例 28で合成した化合物 30 (4.00g, 18.4ramol)のジメ トキシプ 口パン（73ml)溶液に、 氷冷下、 P- トルェンスルホン酸一水和物（17 5mg, 0.92mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次いで反応混合物 にメ タノールを加え、 室温で 1時間攪拌後、 反応混合物を減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ一 (n- へキサン ： 酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製するこ とによ り、 表題化合 物 3.61g (収率 75%) を得た。
実施例 40 ： 2—アジ ドー 3，4ー0—ィ ソプロ ピリ デン一 D— リ ボ一1,3,' 4一オクタン ト リ オール （化合物 41) の合成
実施例 29で合成した化合物 31よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 41 : 2—アジ ドー 3，4_0—イ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3, 4一ヘプタン ト リ オール （化合物 42) の合成
実施例 30で合成した化合物 32よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 42： 2—アジ ド一 3.4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボ一 1,3， 4—へキサン ト リ オール (化合物 43) の合成
実施例 31で合成した化合物 33よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 43 ： 2—アジ ドー 3,4—0—ィ ソプロ ピリ デン— D— リ ポー 1，3, 4—デカン ト リ オール （化合物 44) の合成
実施例 32で合成した化合物 34よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 44： 6—フエニル— 2—アジ ドー 3 ' 4— 0—ィ ソプロ ピリ デン— D- リ ボー 1,3, 4—へキサン ト リ オール (化合物 45) の合成
実施例 33で合成した化合物 35よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 45 ： 5—シク 口ペンチルー 2—アジ ドー 3, 4—0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4一ペンタン ト リ オール （化合物 46) の合成 実施例 33で合成した化合物 35よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 46 ： 5_ ( 4—メチルフエ二ル）一 2—アジ ド— 3,4— 0—ィ ソプ 口 ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4—ペンタン ト リ オール （化合物 47) の 合成
実施例 34で合成した化合物 36よ り、 実施例 39と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 47 ： 2—アジ ド—1ー0— (2,3,4，6—テ ト ラー 0—べンジルー α 一 D—ガラク ト ビラノシル）一 3, 4—0—ィ ソプロ ピリデン一 D— リ ボ 一 1,3, 4—ノナン ト リ オール （化合物 48) の合成
乾燥させたモレキュラーシーブス （4A, 粉末） （1.96g)に、 実施 例 39で合成した化合物 40 (431mg, 1.68mmol) 及びフッ化 2， 3， 4， 6- テ トラ- 0-ベンジルーひ 一 D—ガラク ト ピラノシル （Hayashiら， Che m. Lett. 1984， 1747) (1.22g, 2.26mmol) の脱水ク ロ 口ホルム（3 9ral)溶液を加え、 室温で 30分間攪拌した。 次いで三フッ化ホウ素一 エーテル錯体（201 μ 1， 1.59mmol)の脱水ク ロ 口ホルム（7ml)溶液を 、 一 50°Cで滴下し、 反応混合物を一 50aC〜 一 30°Cで 6時間、 0°Cで終 夜攪拌した。 モレキュラーシーブスを濾去後、 反応混合物に飽和炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 生成物をク 口 口ホルムにて抽出、 有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 濾過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲル力ラムク ロマ トグラフィー ( n—へキサ ン ： 酢酸ェチル =10： ：!〜 5： 1) にて精製するこ とによ り、 表題化 合物 712mg (収率 57%) を得た。
実施例 48 : 2—アジ ド— 1—0—（2，3, 4，6—テ トラー 0—べンジル一 ひ — D—ガラク ト ピラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デン一 D— リ ボ — 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合物 48) の合成
乾燥させたモレキュラーシーブス （4A， 粉末） （340mg)の トルェ ン（3.4ml)及びジメチルホルムアミ ド（1.4ml)の混合懸濁液に、 実施 例 39で合成した化合物 40 (lOOmg, 0.389画 1) 、 2，3,4，6-テ トラ- 0-ベンジルー α— D—ガラク ト ビラノースよ り合成可能な臭化 2, 3,4 ，6-テ トラ- 0-ベンジルー α— D _ガラク ト ピラノ シル (Spohrら， Ca n. J. Chera.. 2001, 79, 238) (428mg, 0.710inmol) 及びテ トラ n ーブチルアンモニゥムプロ ミ ド（377mg， 1.17mmol)をカ卩え、 室温で 5 日間攪拌した。 反応混合物にメ タノール（ 0.1ml )を加え、 室温で 1時 間撹拌後、 ろ過し、 ろ液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水及び 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー
(n—へキサン ： 酢酸ェチル =7 ： 1) にて精製するこ とによ り、 表 題化合物 206mg (収率 68%) を得た。
実施例 49 : 2—アジ ドー 1一 0—（2，3,4， 6—テ トラ一 0—べンジル— α 一 D—ガラク ト ピラノシル）一 3, 4—0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ポ 一 1,3,4—オクタン ト リ オール （化合物 49) の合成
実施例 40で合成した化合物 41よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 50 ： 2—アジ ド— 1— 0— (2, 3, 4，6—テ トラ一 0—ベンジル一 ひ 一 D—ガラク ト ピラノシル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ポ ー1，3，4一ヘプタン ト リ オール (化合物 50) の合成
実施例 41で合成した化合物 42よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 51 ： 2—アジ ドー 1—0—（2,3, 4,6—テ トラー 0—べンジルー α 一 D—ガラク ト ピラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デン一 D— リ ポ — 1,3，4一へキサン ト リオール （化合物 51) の合成
実施例 42で合成した化合物 43よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 52 ： 2—アジ ドー 1一 0_ (2，3,4，6—テ トラ— 0—ベンジル一 α — D—ガラク ト ピラノシル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ポ 一 1,3, 4—デカン ト リ オール (化合物 52) の合成
実施例 43で合成した化合物 44よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 53 : 6—フエ二ルー 2—アジ ドー 1— 0— (2, 3，4, 6—テ トラー 0 一べンジルー α— D—ガラク ト ビラノシル）一 3， 4一 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3,4—へキサン ト リ オール （化合物 53) の合成 実施例 44で合成した化合物 45よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 54： 5—シク ロペンチルー 2_アジ ドー 1一 0—（2, 3, 4,6—テ ト ラー 0—べンジルーひ 一 D—ガラク ト ピラノシル）一 3,4— 0—ィ ソプ 口 ピリ デンー D— リ ボー 1,3, 4—ペンタン ト リ オール （化合物 54) の 合成
実施例 45で合成した化合物 46よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 55 ： 5— ( 4—メチルフエ二ル）— 2—アジ ドー 1一 0— (2,3,4,6 ーテ ト ラー 0_ベンジルーひ 一 D—ガラク ト ピラノ シル）_3,4— 0_ ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ポー 1,3,4—ペンタン ト リ オール （化合物 55) の合成
実施例 46で合成した化合物 47よ り、 実施例 47と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 56 ： 2—アミ ノ 一 1一 0— (2， 3，4，6—テ トラ一0—ベンジル一 α — D—ガラク ト ビラノ シル）一 3, 4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボ 一 1,3，4ーノナン ト リ オール (化合物 56) の合成
実施例 47で合成した化合物 48 (2.58g, 3.31mmol)のエタノール（2 60ml)溶液に、 パラジウム—炭酸カルシウム (鉛被毒化済) (リ ン ドラー触媒） （2.60g)を加え、 常圧、 室温で終夜攪拌する事によ り 水素添加した。 触媒を濾去、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 2.46g
(収率 99%) を得た。
実施例 57 : 2—アミ ノ ー 1—0— (2，3, 4，6—テ トラー 0—ベンジルー ひ 一 D—ガラク ト ビラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ボ 一 1,3, 4—オクタン ト リ オール （化合物 57) の合成
実施例 49で合成した化合物 49よ り、 実施例 56と同様にして表題化 合物を合成した。 実施例 58 : 2—アミ ノー 1一 0—（2,3,4, 6—テ トラー 0—ベンジル一 α —D—ガラク ト ビラノシル）—3, 4— 0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ボ ー 1,3，4一ヘプタン ト リ オール （化合物 58) の合成
実施例 50で合成した化合物 50よ り、 実施例 56と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 59 : 2—アミ ノ ー 1—0—（2，3, 4, 6—テ トラー 0_ベンジル— α 一 D—ガラク ト ビラノシル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ボ 一 1,3,4—デカント リ オール (化合物 59) の合成
実施例 51で合成した化合物 51よ り、 実施例 56と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 60 : 6—フエニル一 2—アミ ノ -1-0- (2,3,4,6- - トラ一 0 —ベンジル— α — D—ガラク ト ビラノ シル）_3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4一へキサン ト リ オール （化合物 60) の合成 実施例 53で合成した化合物 53よ り、 実施例 56と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 61 ： 5—シク 口ペンチルー 2—アミ ノ -1-0- (2,3,4,6- ト ラ一 0—ベンジル一 a — D—ガラク ト ピラノ シノレ）一3,4— 0— ィ ソプ 口 ピリ デンー D— リ ボー 1， 3，4一ペンタン ト リ オール (化合物 61) の 合成
実施例 54で合成した化合物 54よ り、 実施例 56と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 62 ： 5— ( 4 —メチルフエニル）一 2—アミ ノ -1-0- (2,3,4,6 —テ トラ一 0—べンジルー a — D—ガラク ト ピラノシル）一 3,4—0— ィ ソプロ ピリ デン一D— リ ボー 1,3, 4—ペンタン ト リ オール （化合物 62) の合成
実施例 55で合成した化合物 55よ り、 実施例 56と同様にして表題化 合物を合成した。 実施例 63 ： 2—テ トラコサノィルアミ ノ一1— 0—（2，3, 4, 6—テ ト ラ 一 0—べンジルーひ 一 D—ガラク ト ピラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3,4—ノナン ト リ オール （化合物 63) の合成 n—テ トラコサン酸（1.22g， 3.31mmol)のジメチルホルムアミ ド（9 0ml)及び塩化メチレン（210ml)混合懸濁液に、 氷冷下、 1 —ェチル 一 3—（ 3 —ジメチルァミ ノ プロ ピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩（761mg ， 3.97mmol)及び 1 —ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール（536mg， 3.97m mol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 次いで、 反応混合物に、 実施 例 56で合成した化合物 56 (2.46g, 3.26匪 ol)及び N，N—ジィ ソプロ ピルェチルァミ ン（1.38ml, 7.97mmol)の塩化メチレン（120ml)溶液 を加え、 30°Cで終夜攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル /ジェチル エーテル = 4/1の混合溶媒で希釈後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液、 1N塩酸、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸ナ ト リ ウム で乾燥、 濾過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィー （n—へキサン ： 酢酸ェチル =5 ： ：！〜 3 ： 1) にて 精製するこ とによ り、 表題化合物 3.25g (収率 89%) を得た。
実施例 64 : 2- ト リ コサノィルアミ ノ ー 1— 0— (2, 3, 4，6—テ トラー 0 一べンジノレ一 α— D—ガラク ト ビラノシル）_3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デン一 D— リ ボー 1,3， 4_ノナン ト リ オール (化合物 64) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と ト リ コサン酸よ り、 実施例 63と同 様にして表題化合物を合成した。
実施例 65 ： 2- ドコサノィルアミ ノ —1— 0— (2,3,4,6—テ ト ラー 0— ベンジルー α — D—ガラク ト ビラノ シル）_3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デ ンー D— リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リ オール （化合物 65) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と ドコサン酸よ り、 実施例 63と同様 にして表題化合物を合成した。
実施例 66 : 2- ト リ コサノィルアミ ノ一 1—0— (2,3,4,6—テ ト ラー 0 一べンジルー a — D—ガラク ト ピラノ シル）一 3,4— 0—イ ソプロ ピリ デンー D— リ ポー 1,3, 4—オクタン ト リ オ一ル （化合物 66) の合成 実施例 57で合成した化合物 57と ト リ コサン酸よ り、 実施例 63と同 様にして表題化合物を合成した。
実施例 67： 2- ドコサノィルアミ ノー 1一 0—（2, 3，4, 6—テ トラー 0— ベンジルー a — D—ガラク ト ビラノシル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデ ンー D— リ ポー 1，3，4一ヘプタン ト リ オール (化合物 67) の合成
実施例 58で合成した化合物 58と ドコサン酸よ り、 実施例 63と同様 にして表題化合物を合成した。
実施例 68 : 2- ト リ コサノィルアミ ノ ー 1一 0—（2, 3, 4, 6—テ ト ラー 0 一ベンジル一 a — D—ガラク ト ビラノシル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4—へキサン ト リ オール （化合物 68) の合成 実施例 51で合成した化合物 51を、 実施例 56と同様に水素添加して 得られた化合物と、 ト リ コサン酸よ り、 実施例 63と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 69： 2- ドコサノィルアミ ノ -1-0- (2,3,4,6—テ ト ラー 0— ベンジル一 α — D—ガラク ト ピラノ シル）一 3 , 4— 0—ィ ソプロ ピリデ ン— D— リ ボー 1,3, 4—デカン ト リ オール (化合物 69) の合成
実施例 59で合成した化合物 59と ドコサン酸よ り、 実施例 63と同様 にして表題化合物を合成した。
実施例 70 : 2- ト リ コサノィルアミ ノ 一 1— 0—（2，3, 4, 6—テ ト ラ一 0 —ベンジルー α — D—ガラク ト ビラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4一デカン ト リオール （化合物 70) の合成
実施例 59で合成した化合物 59と η — ト リ コサン酸よ り、 実施例 63 と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 71 ： 6—フエ二ルー 2—テ ト ラコサノィルアミ ノ — 1一 0— (2,3 ,4, 6—テ トラー 0—ベンジルーひ 一 D—ガラク ト ピラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ボー 1,3, 4—へキサン ト リ オール （ィヒ 合物 71) の合成
実施例 60で合成した化合物 60と n —テ トラコサン酸よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 72： 5—シク 口ペンチルー 2—テ トラコサノィルアミ ノ 一1— 0 一（2, 3, 4, 6—テ トラー 0—べンジルー α — D—ガラク ト ピラノシル） 一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデン一 D— リ ボ一 1,3,4—ペンタン ト リ ォー ル （化合物 72) の合成
実施例 61で合成した化合物 61と η—テ トラコサン酸よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 73 : 5—（ 4 一メチルフエニル）一 2—テ トラコサノィルアミ ノ ー1ー0—（2，3，4,6—テ ト ラー 0—ベンジル一 α — D—ガラク ト ピラ ノ シル）— 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ポー 1，3，4一ペンタン ト リ オール （化合物 73) の合成
実施例 62で合成した化合物 62と η —テ ト ラコサン酸よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 74： 2- (3-フエニルプロパノイノレアミ ノ）一 1—0—（2,3,4,6 ーテ ト ラ一 0—ベンジル一 ひ 一 D—ガラク ト ビラノ シノレ）_ 3， 4— 0— ィ ソプロ ピリデンー D— リ ポー 1,3, 4—ノナン ト リ オール （化合物 74 ) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 3—フエニルプロパン酸よ り、 実 施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 75 : 2—（5—フエ二ルペンタ ノィルアミ ノ ）一 1一 0—（2,3,4,6 ーテ トラー 0—ベンジル一 a — D—ガラク ト ビラノシル）一 3,4— 0— ィ ソプロ ピリデン— D— リ ボー 1,3, 4—ノナント リ オール （化合物 75 ) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 5—フエ二ルペンタ ン酸よ り、 実 施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 76： 2- [3— (4—才クチルォキシフエニル）プロパノィルァミ ノ ]一 1一 0_ (2，3,4，6—テ トラー 0—ベンジル一 α— D—ガラク ト ビ ラノシル）一 3，4一 0—ィ ソプロ ピリ デン一 D— リ ボー 1,3，4—ノナン ト リ オ一ル （化合物 76) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 3— (4-ォクチルォキシフエニル) プロパン酸 （Wissnerら、 J. Med. Chem. 1992, 35, 4779. ) よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 77 ： 2— [3—（4—へキサデカニルォキシフエニル）プロパノィ ノレアミ ノ ]一 1一 0—（2, 3,4, 6—テ ト ラ一 0—ペンジノレー α— D—ガラ ク ト ピラノ シル）一 3,4— 0—ィ ソプロ ピリデン一 D— リ ボー 1,3, 4— ノナン ト リ オ一ル (化合物 77) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 3—（4一へキサデ力ニルォキシフ ェニノレ）プロノヽ0ン酸 (Wissnerら、 J. Med. Chem. 1992, 35, 4779. ) よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 78 ： 2- (5- [4一 (4-ォクチルべンゾィルアミ ノ）フエニル 1 ペンタ ノィノレアミ ノ }一 1— 0— (2,3,4,6—テ ト ラー 0—ペンジノレー α 一 D—ガラク ト ビラノシル）_3，4ー0—ィ ソプロ ピリ デン— D— リ ポ — 1,3,4_ノナン ト リ オール (化合物 78) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 5— [4- (4一才クチルベンゾィル アミ ノ）フエニル]ペンタン酸 (Wissnerら、 J. Med. Chem. 1992, 3 5， 4779. ) よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。 実施例 79 ： 2- [3- (4-ォクタデシルフェニル）プロパノィルァミ ノ ]— 1— 0— (2，3, 4, 6—テ トラー 0—ベンジル一 一 D—ガラク ト ビラ ノシル）一3,4—0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合物 79) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 3—（4一オタタデシルフヱニル）プ 口パン酸 （Clark, J. Chem. So 1957, 2202. ) よ り、 実施例 63と 同様にして表題化合物を合成した。
実施例 80： 2—（4一ノナデシルべンゾィルアミ ノ）ー1一 0— (2,3,4,6 —テ トラー 0—ベンジルーひ 一 D—ガラク ト ピラノ シル）一3, 4—0— ィ ソプロ ピリ デンー D—リ ポー 1,3,4—ノナン ト リ オール （化合物 80 ) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 4一ノナデシル安息香酸 （Parker ら、 J. Med. Chem. 1977, 20, 781. ) よ り、 実施例 63と同様にして 表題化合物を合成した。
実施例 81 ： 2- [5- (4—テ トラデシル _1一ピペラジニル）ペンタノ イノレアミ ノ 1一 1— 0— (2, 3, 4, 6—テ トラー 0—べンジルー α— D—ガ ラク ト ピラノ シル）— 3,4— 0—ィ ソプロ ピリ デン _ D— リ ボー 1,3,4 —ノナント リ オール （化合物 81) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 5— (4—テ ト ラデシルー 1一ピペラ ジニル）ペンタン酸 (Buzasら、 J. Med. Chem. 1980, 2, 149. ) よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 82 ： 2— [5— (4—へキシルォキシフェニル）ペンタノィルアミ ノ ]— 1— 0—（2，3, 4, 6—テ トラ _ 0—ベンジル一 α— D—ガラク ト ピ ラノ シル）一 3, 4—0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合物 82) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 5—（4—へキシルォキシフエニル） ペンタン酸 （Rona, J. Chem. Soc. 1962, 3629. ) よ り、 実施例 63 と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 83 ： 2— [5—（4ーテ ト ラデシルォキシフエニル）ペンタノイノレ アミ ノ ] — 1— 0—（2，3,4, 6—テ トラー 0—ベンジル一ひ 一 D—ガラク ト ピラノシル）一 3，4_0—ィ ソプロ ピリデンー D— リ ボ一1,3，4ーノ ナント リ オール （化合物 83) の合成 実施例 56で合成した化合物 56と 5— (4—テ トラデシルォキシフエ ニル）ペンタン酸 （Rona， J. Chem. Soc. 1962, 3629. ) よ り 、 実施 例 63と同様にして表題化合物を合成した。
実施例 84： 2— {5— (4， 一ペンチル— [1， —ビフエニル]一 4ーィ ル）ペンタノィルアミ ノ）一 1一 0—（2,3,4,6—テ トラー 0_ベンジル — a— D—ガラク ト ピラノシル）一 3, 4—0—ィ ソプロ ピリ デンー D— リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合物 84) の合成
実施例 56で合成した化合物 56と 5_ (4' 一ペンチルー [1， ービ フエ二ノレ]— 4ーィノレ）ペンタン酸 （Sakaguchiら、 Syn. Lett. 1997， 5, 624. ) よ り、 実施例 63と同様にして表題化合物を合成した。 実施例 85 ： 2—テ トラコサノィルァミ ノ 一 1—0—（2, 3, 4, 6—テ トラ 一 0—ペンジノレー α— D—ガラク ト ピラ ノシル）一 D— リ ボー 1 , 3 , 4— ノナン ト リ オール (化合物 85) の合成
実施例 63で合成した化合物 63 (89mg, 0.081mmol )のメ タノール（ 1 ml)/塩化メチレン（5ml)/4N塩酸一ジォキサン（ 100 μ 1 )混合溶液を 室温で 2時間攪拌後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィー (塩ィ匕メチレン ： メ タノーノレ = 30 : 1) に て精製するこ とによ り、 表題化合物 70rag (収率 82%) を得た。 また 、 表題化合物は、 化合物 63の 80%酢酸水混合液を 45°Cで終夜攪拌後 、 反応混合物を減圧濃縮するこ とによつても得られた。
実施例 86 ： 2- ト リ コサノィルアミ ノ -1-0- (2,3,4,6—テ ト ラ— 0 一べンジルー α _ D—ガラク ト ピラ ノ シル）一 D— リ ボー 1,3, 4—ノナ ン ト リ オール （化合物 86) の合成
実施例 64で合成した化合物 64よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 87 : 2— ドコサノィルアミ ノ ー 1—0—（2, 3, 4, 6—テ ト ラー 0— ベンジルー α— D—ガラク ト ピラノ シル）一 D— リ ボー 1,3，4—ノナン ト リ オール （化合物 87) の合成 . 実施例 65で合成した化合物 65よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 88 : 2— ト リ コサノィルアミ ノ ー 1—0—（2， 3，4， 6—テ トラー 0 一べンジルー ひ 一 D—ガラク ト ピラノシル）一 D— リ ポー： L, 3, 4—ォク タン ト リオール （化合物 88) の合成
実施例 66で合成した化合物 66よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 89 : 2- ドコサノィルアミ ノ -1- 0- (2, 3,4,6—テ トラー 0— ベンジル一 ひ 一 D—ガラク ト ビラノ シノレ）一 D— リ ボー 1,3,4—へプタ ン ト リ オール （化合物 89) の合成
実施例 67で合成した化合物 67よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 90 ： 2— ト リ コサノィルア ミ ノ - 1-0- (2,3,4,6- ト ラー 0 —ベンジル一 α — D—ガラク ト ビラノ シル）一D— リ ボー 1,3, 4—へキ サン ト リ オール （化合物 90) の合成
実施例 68で合成した化合物 68よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 91 ： 2- ドコサノィルアミ ノ - 1-0- (2,3,4,6- トラー 0_ ベンジル一 a — D—ガラク ト ビラ ノ シル）一D— リ ボ— 1， 3 , 4—デカン ト リ オール （化合物 91) の合成
実施例 69で合成した化合物 69よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 92： 2- ト リ コサノィルアミ ノー 1一 0_ (2,3,4,6—テ ト ラー 0 一ベンジル一 α — D—ガラク ト ビラノ シル）一 D— リ ポー 1,3, 4—デカ ン ト リ オール (化合物 92) の合成
実施例 70で合成した化合物 70よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 93 : 6_フエエルー 2—テ トラコサノィルアミ ノ ー 1一 0—（2,3 ,4, 6—テ ト ラ一 0—べンジルー α — D—ガラク ト ビラノ シル）一 D— リ ボ— 1,3， 4一へキサン ト リオール （化合物 93) の合成
実施例 71で合成した化合物 71よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 94 : 5—シク 口ペンチルー 2_テ トラコサノィルアミ ノー 1—0 - (2,3,4,6—テ トラー 0_ベンジル一 α — D—ガラク ト ピラノシル） -D- リ ボー 1,3， 4_ペンタン ト リ オール (化合物 94) の合成
実施例 72で合成した化合物 72よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 95 : 5—（ 4 一メチルフエニル）一 2—テ トラコサノィルアミ ノ —1一 0—（2,3，4,6—テ トラー 0—ベンジル一 a _D—ガラク ト ピラノ シル）一 D_リ ボ一 1,3，4一ペンタン ト リオール (化合物 95) の合成 実施例 73で合成した化合物 73よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 96 : 2—（3—フエエルプロ ノヽ。ノィルアミ ノ）一 1一 0— (2,3,4,6 ーテ ト ラー 0—ベンジルーひ 一 D _ガラク ト ビラノ シル）一 D— リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リ オール (化合物 96) の合成
実施例 74で合成した化合物 74よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 97： 2—（5—フエ二ルペンタノィルアミ ノ）一 1—0—（2，3,4，6 —テ トラー 0—ベンジル一 Q! _D_ガラク ト ビラノシル）一 D— リ ボー 1,3,4-ノナン ト リ オール (化合物 97) の合成
実施例 75で合成した化合物 75よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 98： 2— [3—（4ーォクチルォキシフエニル）プロパノィルアミ ノ 1— 1一 0—（2，3, 4，6—テ トラー 0—べンジルー α — D—ガラク ト ビ ラノシル） _D— リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リオール （化合物 98) の合 実施例 76で合成した化合物 76よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 99： 2_ [3— (4—へキサデカニルォキシフエニル）プロパノィ ルアミ ノ ]— 1一 0—（2, 3, 4, 6—テ ト ラ一 0—ベンジル— α — D—ガラ ク ト ピラノ シル）一 D— リ ポー 1,3, 4—ノナン ト リオール （化合物 99 ) の合成
実施例 77で合成した化合物 77よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 100 ： 2— {5- [4- (4-ォクチルべンゾィルアミ ノ）フェニル] ペンタ ノイノレアミ ノ }— 1— 0—（2, 3, 4, 6—テ トラ一 0—ベンジル一 α — D—ガラク ト ピラノ シル）一 D— リ ポー 1,3，4—ノナン ト リ オール （ 化合物 100) の合成
実施例 78で合成した化合物 78よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 101 ： 2- [3- (4ーォクタデシルフェニル）プロパノィルアミ ノ ]— 1— 0—（2，3,4，6—テ トラ一◦—ベンジル一 a — D—ガラク ト ビ ラノ シル）一 D— リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール (化合物 101) の合 実施例 79で合成した化合物 79よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 102 ： 2- (4-ノナデシルペンゾィルアミ ノ）一 1— 0— (2，3，4, 6—テ ト ラ一 0—ベンジルー α — D—ガラク ト ピラノ シル）一 D— リ ボ 一 1,3，4ーノナント リ オール (化合物 102) の合成
実施例 80で合成した化合物 80よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 103 ： 2-「5—（4ーテ トラデシルー 1_ピペラジニル）ペンタノ ィルアミ ノ ]一 1一 ◦— (2,3, 4,6—テ トラー 0—ベンジルーひ 一D—ガ ラク ト ビラノ シル）一 D— リ ポ一 1,3，4ーノナント リ オール （化合物 1 03) の合成
実施例 81で合成した化合物 81よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 104： 2—「5—（4—へキシルォキシフエニル）ペンタノィルァ ミ ノ ]ー1ー0—（2,3，4,6—テ トラー 0—ベンジル一 a — D—ガラク ト ピラノ シル）一 D— リ ボ一 1,3，4ーノナン ト リ オール (化合物 104) の 合成
実施例 82で合成した化合物 82よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 105 ： 2—「5_ (4—テ ト ラデシルォキシフエ -ル）ペンタ ノィ ノレアミ ノ ]— 1一 0—（2，3,4， 6—テ トラ一 0—ペンジノレーひ 一 D—ガラ ク ト ピラノシル） _ D— リ ボー 1， 3， 4一 /ナン ト リ ォーノレ (化合物 105 ) の合成
実施例 83で合成した化合物 83よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 106： 2- {5— (4' 一ペンチルー [1, 1' ービフエニル]一 4 _ ィノレ）ペンタノイ ノレアミ ノト 1—0—（2,3,4,6—テ ト ラ _0—べンジ ル一 ひ 一 D—ガラク ト ビラノ シル）一 D— リ ボー 1， 3,4—ノナン ト リ オ ール （化合物 106) の合成
実施例 84で合成した化合物 84よ り、 実施例 85と同様にして表題化 合物を合成した。
実施例 107 : 2—テ ト ラコサノィルアミ ノー 1—0— ひ 一 D—ガラク ト ビラノ シル—D— リ ボー 1,3,4—ノナン ト リ オール （化合物 107) の 合成
実施例 85で合成した化合物 85 (70mg,0.66ramol)のメタノール（3ml )ノク ロ 口ホルム（lml)の混合溶液に、 窒素気流下、 水酸化パラジゥ ム（25mg)を加え、 常圧、 室温で 3時間攪拌する事によ り水素添加し た。 触媒を濾去、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物を定量的 （46mg) に得た。
実施例 108 : 2- ト リ コサノィルアミ ノ ー 1一 0— α— D—ガラク トビ ラノ シルー D— リ ボー 1,3，4—ノナン ト リ オール （化合物 108) の合 実施例 86で合成した化合物 86よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 109： 2- ドコサノイ ノレアミ ノ一 1— 0— a— D—ガラク ト ピラ ノ シルー D _ リ ボ一 1 , 3 , 4—ノナン ト リ ォーノレ (化合物 109) の合成 実施例 87で合成した化合物 87より、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 110 : 2— ト リ コサノィルァミ ノ 一 1一 0— ひ 一 D—ガラク ト ビ ラ ノ シルー D— リ ポー 1,3，4—オク タ ン ト リ オール （化合物 110) の 合成
実施例 88で合成した化合物 88よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 111： 2- ドコサノィルァミ ノ一 1一 0—ひ 一 D—ガラク ト ピラ ノ シルー D— リ ボ— 1,3,4—ヘプタン ト リ オール (化合物 111) の合 處
実施例 89で合成した化合物 89よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 112 : 2- ト リ コサノィルアミ ノ 一1— 0— α—D—ガラク ト ピ ラノ シルー D— リ ボー 1,3,4— へキサン ト リ オール （化合物 112) の 合成
実施例 90で合成した化合物 90より、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 113： 2- ドコサノィルアミ ノー 1— 0—ひ 一D—ガラク ト ピラ ノシルー D—リ ボー 1,3, 4—デカント リ オール （化合物 113) の合成 実施例 91で合成した化合物 91より、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 114 : 2- ト リ コサノィルア ミ ノ ー 1一 0— ひ 一 D—ガラク ト ビ ラノ シル _ D— リ ボー 1， 3 , 4—デカン ト リ ォーノレ (化合物 114) の合 虛
実施例 92で合成した化合物 92より、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 115： 6—フエ二ルー 2—テ トラコサノィルアミ ノ 一 1一 0— α 一 D—ガラク ト ピラノシルー D—リ ボー 1,3，4一 へキサン ト リ オール (化合物 115) の合成
実施例 93で合成した化合物 93より、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 116： 5—シク 口ペンチルー 2—テ トラコサノィルァミ ノ 一 1一 0— ひ 一 D—ガラク ト ピラノ シルー D— リ ボ一 1,3, 4—ペンタン ト リ オ ール （化合物 116) の合成
実施例 94で合成した化合物 94よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 117： 5_ (4—メチルフエ二ル）一 2—テ トラコサノィルアミ ノ 一 1一 0— ひ 一 D—ガラク ト ビラノシルー D— リ ポー 1,3, 4—ペンタン ト リオール （化合物 117) の合成
実施例 95で合成した化合物 95より、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。 実施例 118 : 2—（3—フエニルプロパノィルアミ ノ）— 1— 0— a— D— ガラク ト ビラノシルー D— リ ボー 1,3，4ーノナン ト リ オール （化合物
118) の合成
実施例 96で合成した化合物 96よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 119 : 2—（5—フエ二ルペンタノィルアミ ノ）一 1—0— ひ 一 D— ガラク ト ビラノシルー D— リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リ オ一ノレ (化合物
119) の合成
実施例 97で合成した化合物 97よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 120 ： 2— [3—（4ーォクチルォキシフエニル）プロノヽ0ノィルァ ミ ノ ]一 1—0— α—D—ガラク ト ピラノ シルー D— リ ポ一 1,3，4—ノナ ン ト リ オール （化合物 120) の合成
実施例 98で合成した化合物 98よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 121 ： 2— [3—（4—へキサデカニルォキシフエニル）プロパノ イ ノレアミ ノ ]— 1— 0— α— D _ガラク ト ビラノ シルー D— リ ポー 1,3,4 ーノナン ト リ オール (化合物 121) の合成
実施例 99で合成した化合物 99よ り、 実施例 107と同様にして表題 化合物を合成した。
実施例 122 ： 2- {5- [4- (4—ォクチルべンゾィルアミ ノ ）フェニル， ペンタ ノイ ノレアミ ノ ）一 1一 0— α— D—ガラク ト ビラノ シノレ一 D— リ ボー 1，3，4ーノナン ト リ オール (化合物 122) の合成
実施例 100で合成した化合物 100よ り、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 123 ： 2- [3- (4ーォクタデシルフエニル）プロパノィルアミ ノ ]ー1一 0— ひ 一 D—ガラク ト ピラノ シルー D— リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リ オール （化合物 123) の合成
実施例 101で合成した化合物 101よ り、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 124 ： 2—（4ーノナデシルベンゾィルァミ ノ）一 1— 0— a — D— ガラク ト ビラノシルー D— リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リ オール （化合物 124) の合成
実施例 102で合成した化合物 102よ り、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 125 ： 2— [5— (4—テ トラデシル一 1—ピペラジニル）ペンタノ ィルアミ ノ ]一 1一 0— a — D—ガラク ト ビラノシルー D— リ ボー 1,3,4 ーノナン ト リ オール (化合物 125) の合成
実施例 103で合成した化合物 103よ り、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 126 ： 2— [3— (4—へキシルォキシフエニル）ペンタノィルァ ミ ノ ]一 1— 0— a — D—ガラク ト ピラノ シルー D— リ ポー 1，3，4ーノナ ン ト リ オール （化合物 126) の合成
実施例 104.で合成した化合物 104よ り 、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 127 ： 2- [3—（4ーテ ト ラデシルォキシフ工ニル）ペンタノィ ルアミ ノ ]一 1— 0— α _ D—ガラク ト ピラノ シル一 D— リ ボー 1， 3 , 4— ノナン ト リ オール （化合物 127) の合成
実施例 105で合成した化合物 105よ り、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 128 ： 2— {5—（4' 一ペンチル— [1, 1， —ビフヱニル]—4一 ィノレ）ペンタノィルアミ ノ }ー1_0— a — D—ガラク ト ピラノ シル一 D 一 リ ボー 1,3, 4—ノナン ト リ オール （化合物 128) の合成
実施例 106で合成した化合物 106よ り 、 実施例 107と同様にして表 題化合物を合成した。
実施例 129 : 2—テ ト ラコサノィルアミ ノー 1—0— α— D—ガラク ト ビラノ シル一D_リ ポ一 1,3, 4—ノナント リオール 1水和物 （化合 物 129) の合成
実施例 107で合成した化合物 107をエタノール—水（10:1)よ り再結 晶し、 表題化合物を得た。
mp: 142— 145°C (EtOH— H20). [ a ]D 30： +53.9 (c = 0.5, py). Anal • Calcd. For C39H79N01 Q : C, 64.87; H， 11.03; N， 1.94. Found: C, 64.71; H, 10.88; N， 1.94.
上記参考例及び実施例で得た物理化学的データを表 Iに示す。
Figure imgf000058_0001
表 I(つづき） cn
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
( ） I挲
表 I(つづき）
D
Figure imgf000061_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
表 I(つづき）
Figure imgf000064_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000067_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
( ） I挲
表 I (つづき）
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
160^0請 OAV 表 I(つづき）
Figure imgf000072_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000075_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000076_0001
i
Figure imgf000077_0001
( C- ) I ^
OAV 73&d：
Figure imgf000078_0001
表 I(つづき）
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000081_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000084_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000085_0001
表 I (つづき）
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
( ^ c^I挲
表 I (つづき）
Figure imgf000088_0001
Z8
d
I
Figure imgf000089_0001
X3d 160^0請 OAV 糖脂質誘導体によるサイ トカイン産生試験 （in vitro)
C57BL/6マウス （6〜8週齢、 雌） 脾臓よ り脾細胞を調製し、 10%F etal Bovine Serum (GIBCO社製）、 5xlO-5M 2—メノレカプ トェタノ ール （GIBC0社製） 、 ImMピルビン酸 （SIGMA社製） および 25mM HEP E (SIGMA社製） を添加した RPMI1640培地 （ナカライ社製） に懸濁し た。 96穴平底プレー ト （IWAKI社製） に 5xl0e5 cells/wellにて播種 し、 各糖脂質誘導体を最終濃度 lOOng/mlにて添加した。 37°C、 5%C 02存在下で 72時間培養後、 培養上清を回収した。 培養上清中の IL - 4 および IFN- γ量を ELISA (BD Pharmingen EIA Kit)によ り測定した（ 表 2 )。
Figure imgf000090_0001
その結果、 ひ - GalCerについては、 従来の報告通り、 IFN - yが著 しく優位に産生されることが確認された。 一方、 本発明に係わる化 合物は、 ひ - GalCerと比較して の産出作用が弱く、 IL - 4を優 位に産生させることが判明した。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 スフィ ンゴシン塩基部分の置換基が炭素鎖の短 いアルキル基、 置換又は非置換のシク ロアルキル基、 置換又は非置 換のァリール基又は置換又は非置換のァラルキル基である糖脂質誘 導体を化学的な全合成によって、 経済的、 効率的に量産するこ とが でき、 それらを有効成分と して含む ThlZ Th2免疫パランスが Thlに 偏倚した疾患又は T h 1細胞が病態を悪化させる疾患の治療剤もしく は Th2型サイ トカイン産生誘導剤が提供される。 更に、 これらの化 合物を製造するために有用な中間体も提供するものである。

Claims

1 . 式 （II) ：
(リ）
Figure imgf000092_0001
二-
(式中、 R1及び R2は、 独立に、 水素原子、 置換もしくは非置換のァ ルキル基、 置換もしく は非置換のァリール基又は置換もしく は非置 の
換のァラルキル基を示すか、 又は R1及び R2は一緒になつてそれらが 結合する環状構造となるプロ ピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基 もしく はへキシレン基を示す) 囲 で表される化合物に、 式 (Ilia) 、 (Illb) 、 (IIIc) 、 (Hid)
(R3 )2CuM, R3M/CuX, R3M/BF3 , R3 M
(Ilia) (Illb) (IIIc) (Hid)
(式中、 R3は置換又は非置換の炭素数 1 〜 7の鎖状アルキル基、 置 換又は非置換のシク口アルキル基、 置換又は非置換の了リール基、 置換又は非置換のァラルキル基を示し、 Mは Li、 MgCl、 MgBr又は Mgl を示し、 Xは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子又はフッ素原子を示 す）
で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、 式 (IV)
Figure imgf000092_0002
(式中、 R1 R2及び R3は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (IV) で表される化合物にハロゲン ィ匕アルキノレスノレホニノレ、 ノヽロゲン化ァリ ールスノレホニル、 ハロゲン 化ァラルキルスルホニル、 アルキルスルホン酸無水物、 ァリールス ルホン酸無水物又はァラルキルスルホン酸無水物を作用させて、 式
(V) ：
(V)
Figure imgf000093_0001
(式中、 R1 R2及び R3は前記定義の通りであり、 R4はアルキルスル ホニルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基又はァラルキルスル ホニルォキシ基を示す）
で表される化合物と し、 この式 （V) で表される化合物にアジ ド化 剤を作用させて、 式 （Via) ：
( ia)
Figure imgf000093_0002
(式中、 R R2及び R3は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (Via) で表される化合物のァセタ 一ル基を脱保護するか、 或いは式 (V) で表される化合物のァセタ 一ル基を脱保護して、 式 (VIb) ：
Figure imgf000093_0003
(式中、 R3及び は前記定義の通りである）
と し、 この式 （VIb) で表される化合物にアジ ド化剤を作用させて 、 式 （VII) ：
Figure imgf000094_0001
(式中、 R3は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 （VII) で表される化合物を再度ァ セタール化して、 式 （Villa) ：
(Villa)
Figure imgf000094_0002
(式中、 R3は前記定義の通りであり、 R5及び R6は、 独立に、 水素原 子、 置換もしく は非置換のアルキル基、 置換もしく は非置換のァ リ ール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示すか、 又は R5及 び R6は一緒になつてそれらが結合する環状構造となるプロ ピレン基 、 ブチレン基もしくはペンチレン基を示す)
で表される化合物とするか、 又は式 (VII) で表される化合物の 2 つの 2級水酸基が保護された式 (Vlllb) ：
(Vlllb)
Figure imgf000094_0003
(式中、 R3は前記定義の通りであり、 R7はべンジル基、 P-メ トキシ ベンジル基、 3， 4-ジメ トキシベンジル基、 p -二 ト 口べンジル基、 ジ フエニルメチル基又はジ （p-ニ ト ロフエニル） メチル基を示す） で表される化合物とし、 前記式 （Villa) 又は （Vlllb) で表される 化合物に、 式 (IX) ：
Figure imgf000095_0001
(式中、 R7及び Xは前記定義の通りである）
で表される化合物を作用させて、 式 （Xa) 又は （Xb)
(Xb)
Figure imgf000095_0002
(式中、 R3、 R5、 R6及び R7は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 この式 (Xa) 又は (Xb) で表される化合物 のアジ ド基をァミ ノ基に還元して、 式 （XIa) 又は （Xlb) ：
Figure imgf000095_0003
(式中、 R3、 R5、 R6及び R7は前記定義の通り である）
で表される化合物と し、 この式 (XIa) 又は (Xlb) で表される化合 物のアミ ノ基をァシル化して、 式 (Xlla) 又は (Xllb) ：
Figure imgf000095_0004
(式中、 R3、 R5、 R6及び R7は前記定義の通りであり、 R8は置換又は 非置換の炭素数 1〜3 5のアルキル基、 置換又は非置換のァリール 基、 置換又は非置換のァラルキル基を示す）
で表される化合物と し、 この式 （XI la) で表される化合物のァセタ 一ルを脱保護して、 式 （XIII) ：
Figure imgf000096_0001
(式中、 R3、 R7及び R8は前記定義の通りである）
で表される化合物と し、 前記式 (Xllb) 又は (XIII) で表される化 合物の残りの保護基を脱保護することを特徴とする式 （I) ：
Figure imgf000096_0002
(式中、 R3及び R8は前記定義の通りである）
で表される糖脂質誘導体の製造法。
2. 式 (VII) ：
Figure imgf000096_0003
(式中、 R3は置換又は非置換の炭素数 1〜 7の鎖状アルキル基、 置 換又は非置換のシク ロアルキル基、 置換もしく は非置換のァリール 基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示す）
で表される化合物。
3. 式 （Villa) ：
Figure imgf000097_0001
(式中、 R3は置換又は非置換の炭素数 1 〜 7の鎖状アルキル基、 置 換又は非置換のシク 口アルキル基、 置換もしく は非置換のァリール 基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示し、 R5及び R6は、 独 立に、 水素原子、 置換も しく は非置換のアルキル基、 置換もしく は 非置換のァリール基又は置換も しく は非置換のァラルキル基を示す か、 又は R5及び R6は一緒になつてそれらが結合する環状構造となる プロ ピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基も しく はへキシレン基を 示す）
で表される化合物。
4 . 式 （Vl l lb) ：
(Vlllb)
Figure imgf000097_0002
(式中、 R3は置換又は非置換の炭素数 1 〜 7の鎖状アルキル基、 置 換も しく は非置換のシク 口アルキル基、 置換も しく は非置換のァ リ ール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示し、 R7はべンジ ノレ基、 p -メ トキシベンジル基、 3， 4-ジメ トキシベンジノレ基、 P-ニ ト 口べンジル基、 ジフエ二ルメチル基又はジ ( P-ニ ト ロ フエニル） メ チル基を示す）
で表される化合物。
5 . 式 （Xa) 又は （Xb) ：
Figure imgf000098_0001
(式中、 R3は置換されていてもよい炭素数 1〜7の鎖状アルキル基 、 置換も しく は非置換のシク ロアルキル基、 置換もしく は非置換の ァリ ール基又は置換も しく は非置換のァラルキル基を示し、 R5及び R6は、 独立に、 水素原子、 置換もしく は非置換のアルキル基、 置換 もしく は非置換のァリ ール基又は置換も しく は非置換のァラルキル 基を示すか、 又は R5及び R6は一緒になつてそれらが結合する環状構 造となるプロ ピレン基、 プチレン基も しく はペンチレン基を示し、 R7はべンジノレ基、 p -メ トキシベンジノレ基、 3，4 -ジメ トキシベンジノレ 基、 P-ニ ト ロべンジル基、 ジフエニルメチル基又はジ （p -ニ ト ロ フ ェニル) メ チル基を示す）
で表される化合物。
6 . 式 ( X I a) 又は ( X l b) ：
Figure imgf000098_0002
(式中、 R3は置換も しく は非置換の炭素数 1〜 7の鎖状
、 置換も しく は非置換のシク ロアルキル基、 置換又は非置換のァリ ール基又は置換も しく は非置換のァラルキル基を示し、 R5及び R6は 、 独立に、 水素原子、 置換も しく は非置換のアルキル基、 置換も し く は非置換のァリール基又は置換も しく は非置換のァラルキル基を 示すか、 又は R5及び R6は一緒になつてそれらが結合する環状構造と なるプロ ピレン基、 ブチレン基も しく はペンチレン基を示し、 R7は ベンジル基、 p-メ トキシベンジル基、 3，4-ジメ トキシベンジル基、 p-ニ ト ロベンジル基もしく はジフエ二ルメチル基、 ジ （p-ニ ト ロフ ヱニル） メチル基を示す）
で表される化合物。
7 . 式 （Xl l a) 又は （Xl lb) ：
Figure imgf000099_0001
(式中、 R3は置換もしく は非置換の炭素数 1〜 7の鎖状アルキル基 、 置換もしく は非置換のシク ロアルキル基、 置換もしく は非置換の ァリ ール基又は置換も しく は非置換のァラルキル基を示し、 R5及び R6は、 独立に、 水素原子、 置換もしく は非置換のアルキル基、 置換 も しく は非置換のァリール基又は置換も しく は非置換のァラルキル 基を示すか、 又は R5及び R6は一緒になつてそれらが結合する環状構 造となるプロ ピレン基、 ブチレン基もしく はペンチレ ン基を示し、 R7はべンジル基、 P-メ トキシべンジノレ基、 3 , 4-ジメ トキシベンジノレ 基、 P-ニ ト ロべンジル基、 ジフエニノレメチノレ基、 又はジ （p-ニ ト ロ フヱニル） メチル基を示し、 R8は置換も しく は非置換の炭素数 1〜 3 5 のアルキル基、 置換も しく は非置換のァリ ール基又は置換も し く は非置換のァラルキル基を示す）
で表される化合物。
8 . 式 （X I I I ) ： (xiii)
Figure imgf000100_0001
(式中、 R3は置換もしく は非置換の炭素数 1 7の鎖状アルキル基 、 置換もしく は非置換のシク ロアルキル基、 置換も しく は非置換の ァリ ール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示し、 R7はべ ンジル基、 p -メ トキシベンジル基、 3,4-ジメ トキシベンジノレ基、 p— ニ ト ロべンジノレ基、 ジフエニノレメ チノレ基又はジ （p-ニ ト ロ フエ二ノレ
) メチル基を示し、 R8は炭素数 1 3 5のアルキル基を示す) で表される化合物。
9. 式 (I) 中、 R3が置換も しく は非置換のシク ロアルキル基、 置換も しく は非置換のァリール基又は置換もしく は非置換のァラル キル基を示し、 R8が―（CH2 )m-CH3 (mは 1 0 2 5の整数を示す）
、 アルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換された又は非置換の C6 C35のァ リ ール基、 或いはアルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド 基で置換又は非置換の c7 c35のァラルキル基を表す糖脂質。
1 0. 式 (I) 中、 R3がー（CH2)n_CH3 (nは 0及び 4 6の整数 を示す) 置換もしく は非置換のシク ロアルキル基、 置換も しく は 非置換のァリ ール基又は置換も しく は非置換のァラルキル基を示し R8が一（CH2 )m-CH3 (式中、 mは 1 0 2 5の整数を示す) アル キル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換された又は非置換の C6 C3 5のァ リ ール基、 或いはアルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置 換された又は非置換の C7 C35のァラルキル基を表す糖脂質を有効 成分と して含む Thl/Th2免疫パランスカ SThlに偏倚した疾患又は Thl 細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬。
1 1 . 式 （I) 中、 R3が—（CH2 )n-CH3 (式中、 nは 0及び 4 6 の整数を表す） 、 置換もしく は非置換のシク ロアルキル基、 置換も しく は非置換のァリール基又は置換もしくは非置換のァラルキル基 を表し、 R8が _ (CH2 )m— CH3 (mは 1 ◦〜 2 5の整数を表す） 、 アル キル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置換された又は非置換の C6〜C3 5のァリール基、 或いはアルキル基、 アルコキシ基、 アミ ド基で置 換された又は非置換の C7〜C35のァラルキル基を表す糖脂質を有効 成分と して含有する Th2型サイ トカイ ン産生誘導剤。
1 2. 式 （I) 中、 R3が—（CH2)n— CH3 (nは 0〜 6の整数を表す）
、 置換もしく は非置換のシクロアルキル基、 置換もしくは非置換の ァ リ ール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を表し、 が—
(CH2 )m-CH3 (mは 1 0〜 2 5の整数を表す） を表す糖脂質の水和物
1 3. 式 （I) 中、 R3が一（CH2 )n_ CH3 ( nは 0〜 6の整数を表す） を表し、 R8が—（CH2)m— CH3 (mは 1 0〜 2 5の整数を表す) を表す 糖脂質の水和物。
1 4. 式 (I) 中、 R3が一（CH2 )3— CH3を表し、 R8がー（CH2 )22— C H3を表す糠脂質の水和物。
1 5. 式 （I) 中、 R3がー（CH2 )n— CH3 (ηは 0〜 6の整数を表す）
、 置換もしく は非置換のシク ロアルキル基、 置換もしく は非置換の ァリール基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を表し、 R8がー (CH2 )m-CH3 (mは 1 0〜 2 5の整数を表す） を表す糖脂質の水和物 を有効成分と して含有する Thl/Th2免疫パランスが Thlに偏倚した 疾患、 又は T h 1細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬。
1 6. 式 （I) 中、 R3が _ (CH2)3— CH3を表し、 R8が一（CH2 )22— C H3を表す糖脂質の水和物を有効成分と して含有する Thl/Th2免疫パ ランスが Thlに偏倚した疾患、 又は Thl細胞が病態を悪化させる疾患 の治療薬。
1 7. 式 （I) 中、 R3がー（CH2 )n— CH3 (nは 0〜 6の整数を表す）
、 置換もしく は非置換のシクロアルキル基、 置換もしく は非置換の ァリール基又は置換もしくは非置換のァラルキル基を表し、 R8が— (CH2 )m-CH3 (mは 1 0〜 2 5の整数を表す） を表す糖脂質の水和物 を有効成分と して含有する Th2型サイ トカイン産生誘導剤。
1 8. 式 （I) 中、 R3が—（CH2 )3— CH3を表し、 R8がー（CH2 )22— C H3を表す糖脂質の水和物を有効成分と して含有する Th2型サイ ト力 ィン産生誘導剤。
PCT/JP2004/001566 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法 Ceased WO2004072091A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0407501-3A BRPI0407501A (pt) 2003-02-14 2004-02-13 glicolipìdeos e método sintético dos mesmos bem como seus intermediários sintéticos, e método sintético dos mesmos
JP2005505007A JP4742220B2 (ja) 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法
ES04710993.9T ES2450043T3 (es) 2003-02-14 2004-02-13 Derivados del glicolípido, proceso para su producción, intermedios para la síntesis del mismo, y proceso para la producción de los intermedios
CA002515396A CA2515396A1 (en) 2003-02-14 2004-02-13 New glycolipids and synthetic method thereof as well as their synthetic intermediates,and synthetic method thereof
US10/545,421 US7732583B2 (en) 2003-02-14 2004-02-13 Glycolipids and synthetic method thereof as well as their synthetic intermediates, and synthetic intermediates, and synthetic method thereof
AU2004210784A AU2004210784A1 (en) 2003-02-14 2004-02-13 Glycolipid derivatives, process for production of the same, intermediates for synthesis thereof, and process for production of the intermediates
EP04710993.9A EP1619199B1 (en) 2003-02-14 2004-02-13 Glycolipid derivatives, process for production of the same, intermediates for synthesis thereof, and process for production of the intermediates
NO20054032A NO20054032L (no) 2003-02-14 2005-08-30 Glykolipidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter for fremstilling derav oq fremgangsmater for fremstilling av mellomproduktene.
US12/760,793 US8034908B2 (en) 2003-02-14 2010-04-15 Glycolipids and synthetic method thereof as well as their synthetic intermediates, and synthetic method thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003037397 2003-02-14
JP2003-037397 2003-02-14

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10545421 A-371-Of-International 2004-02-13
US12/760,793 Division US8034908B2 (en) 2003-02-14 2010-04-15 Glycolipids and synthetic method thereof as well as their synthetic intermediates, and synthetic method thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2004072091A1 true WO2004072091A1 (ja) 2004-08-26
WO2004072091B1 WO2004072091B1 (ja) 2004-11-11

Family

ID=32866358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/001566 Ceased WO2004072091A1 (ja) 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7732583B2 (ja)
EP (2) EP2343306B1 (ja)
JP (2) JP4742220B2 (ja)
KR (1) KR20050105215A (ja)
CN (2) CN101165047B (ja)
AU (1) AU2004210784A1 (ja)
BR (1) BRPI0407501A (ja)
CA (1) CA2515396A1 (ja)
ES (2) ES2450043T3 (ja)
HU (1) HUE037560T2 (ja)
NO (1) NO20054032L (ja)
WO (1) WO2004072091A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007004705A1 (ja) * 2005-07-01 2007-01-11 Japan As Represented By President Of National Center Of Neurology And Psychiatry 糖脂質誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
JP2008511634A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ 免疫及び自己免疫の調節因子としてのセラミド誘導体
JP2008525495A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 ザ ロックフェラー ユニバーシティ Ｎｋｔ細胞に対する抗原としての糖脂質及びその類似体
JP2010506898A (ja) * 2006-10-18 2010-03-04 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク α−ガラクトセラミドアナログ、その製造方法、その方法において有用な中間体化合物、及びそれを含有する医薬組成物
US8163290B2 (en) 2004-12-28 2012-04-24 The Rockefeller University Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells
US9139809B2 (en) 2009-01-08 2015-09-22 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Bacterial vaccines with cell wall-associated ceramide-like glycolipids and uses thereof
US9371352B2 (en) 2013-02-08 2016-06-21 Vaccinex, Inc. Modified glycolipids and methods of making and using the same
US9603922B2 (en) 2007-02-21 2017-03-28 Vaccinex, Inc. Modulation of NKT cell activity with antigen-loaded CD1d molecules
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
JPWO2022102557A1 (ja) * 2020-11-12 2022-05-19
US12037357B2 (en) 2021-03-01 2024-07-16 Deciduous Therapeutics, Inc. Compounds for activating invariant natural killer T-cells and methods of use in eliminating inflammatory senescent cells
WO2025033387A1 (ja) * 2023-08-07 2025-02-13 Ｅａファーマ株式会社 糖脂質誘導体の製造法及びそれらの合成中間体並びにその結晶体

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775051B (zh) * 2010-01-07 2013-03-27 北京大学 一种区域选择性脱除糖o-苄基保护基的方法
US10632740B2 (en) 2010-04-23 2020-04-28 Landa Corporation Ltd. Digital printing process
CN104271356B (zh) 2012-03-05 2016-10-19 兰达公司 数字印刷工艺
US10190012B2 (en) 2012-03-05 2019-01-29 Landa Corporation Ltd. Treatment of release layer and inkjet ink formulations
AU2013229140B2 (en) 2012-03-05 2017-02-02 Landa Corporation Ltd. Ink film constructions
US9902147B2 (en) 2012-03-05 2018-02-27 Landa Corporation Ltd. Digital printing system
US9643403B2 (en) 2012-03-05 2017-05-09 Landa Corporation Ltd. Printing system
US10642198B2 (en) 2012-03-05 2020-05-05 Landa Corporation Ltd. Intermediate transfer members for use with indirect printing systems and protonatable intermediate transfer members for use with indirect printing systems
US10434761B2 (en) 2012-03-05 2019-10-08 Landa Corporation Ltd. Digital printing process
CN104245340B (zh) 2012-03-05 2016-11-23 兰达公司 释放层的处理
US9498946B2 (en) 2012-03-05 2016-11-22 Landa Corporation Ltd. Apparatus and method for control or monitoring of a printing system
KR102065802B1 (ko) 2012-03-05 2020-01-13 란다 코퍼레이션 리미티드 잉크막 구조
CN104284850B (zh) 2012-03-15 2018-09-11 兰达公司 打印系统的环形柔性皮带
CN105339379B (zh) 2013-02-08 2019-11-26 瓦克纳斯有限公司 改性的糖脂及其制备和使用方法
US9782993B2 (en) 2013-09-11 2017-10-10 Landa Corporation Ltd. Release layer treatment formulations
GB201401173D0 (en) 2013-09-11 2014-03-12 Landa Corp Ltd Ink formulations and film constructions thereof
GB2536489B (en) 2015-03-20 2018-08-29 Landa Corporation Ltd Indirect printing system
GB2537813A (en) 2015-04-14 2016-11-02 Landa Corp Ltd Apparatus for threading an intermediate transfer member of a printing system
JP7144328B2 (ja) 2016-05-30 2022-09-29 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル印刷処理
GB201609463D0 (en) 2016-05-30 2016-07-13 Landa Labs 2012 Ltd Method of manufacturing a multi-layer article
JP7206268B2 (ja) 2017-10-19 2023-01-17 ランダ コーポレイション リミテッド 印刷システム用の無端可撓性ベルト
JP7225230B2 (ja) 2017-11-19 2023-02-20 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル印刷システム
WO2019102297A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Landa Corporation Ltd. Digital printing system
US11707943B2 (en) 2017-12-06 2023-07-25 Landa Corporation Ltd. Method and apparatus for digital printing
JP7273038B2 (ja) 2017-12-07 2023-05-12 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル印刷処理及び方法
JP7279085B2 (ja) 2018-06-26 2023-05-22 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル印刷システム用の中間転写部材
US10994528B1 (en) 2018-08-02 2021-05-04 Landa Corporation Ltd. Digital printing system with flexible intermediate transfer member
WO2020035766A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Landa Corporation Ltd. Correcting distortions in digital printing by implanting dummy pixels in a digital image
WO2020075012A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Landa Corporation Ltd. Friction reduction means for printing systems and method
WO2020136517A1 (en) 2018-12-24 2020-07-02 Landa Corporation Ltd. A digital printing system
JP7654558B2 (ja) 2019-03-31 2025-04-01 ランダ コーポレイション リミテッド 印刷プロセスにおける印刷不良を防ぐか、または最小限にするためのシステムおよび方法
US11833813B2 (en) 2019-11-25 2023-12-05 Landa Corporation Ltd. Drying ink in digital printing using infrared radiation
US11321028B2 (en) 2019-12-11 2022-05-03 Landa Corporation Ltd. Correcting registration errors in digital printing
JP7657229B2 (ja) 2019-12-29 2025-04-04 ランダ コーポレイション リミテッド 印刷方法およびシステム
JP2024506561A (ja) 2021-02-02 2024-02-14 ランダ コーポレイション リミテッド 印刷画像における歪みの軽減

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993005055A1 (fr) * 1991-08-29 1993-03-18 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nouveau sphingoglycolipide et son utilisation
WO1994009020A1 (fr) * 1992-10-22 1994-04-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nouveau shingoglycolipide et son utilisation
WO2003016326A1 (fr) * 2001-08-16 2003-02-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Glycolipide et agent therapeutique pour maladies auto-immunes le contenant en tant qu'ingredient actif

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6072960A (ja) * 1983-09-30 1985-04-25 Sumitomo Chem Co Ltd モノアゾ化合物およびそれを用いて染色または捺染する方法
US5936076A (en) * 1991-08-29 1999-08-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha αgalactosylceramide derivatives
JP2002226377A (ja) * 1996-10-14 2002-08-14 Kirin Brewery Co Ltd 配糖体含有末梢血幹細胞増加剤
ES2235324T3 (es) * 1997-04-10 2005-07-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Empleo de a-glicosilceramidas para la obtencion de un agente terapeutico para enfermedades autoinmunes.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993005055A1 (fr) * 1991-08-29 1993-03-18 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nouveau sphingoglycolipide et son utilisation
WO1994009020A1 (fr) * 1992-10-22 1994-04-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nouveau shingoglycolipide et son utilisation
WO2003016326A1 (fr) * 2001-08-16 2003-02-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Glycolipide et agent therapeutique pour maladies auto-immunes le contenant en tant qu'ingredient actif

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AYAD TAHAR ET AL.: "A new diorganozinc-based enantio-selective access to truncated D-ribophytosphingosine", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, no. 3, 13 January 2003 (2003-01-13), pages 579 - 582, XP004399526 *
BROSSAY LAURENT ET AL.: "Cutting edge:structural requirements for galactosylceramide recognition by CD1-restricted NK T cells", JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 161, no. 10, 15 November 1998 (1998-11-15), pages 5124 - 5128, XP002980526 *
CHIU HSIN-YI ET AL.: "A facile synthesis of phyto-sphingosine from diisopropylidene-D-mannofuranose", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 68, no. 14, 11 July 2003 (2003-07-11), pages 5788 - 5791, XP002980527 *
KAWANO TETSU ET AL.: "Natural killer-like non-specific tumor cell lysis mediated by specific ligand-activated Valpha14 NKT cells", PROCEEDINGS OF THE NQTURQL QCQDEMY OF SCIENCES OF THE USA, vol. 95, no. 10, 12 May 1998 (1998-05-12), pages 5690 - 5693, XP002980528 *
MIYAKE SACHIKO ET AL.: "NTK saibo toshishitsu ligand ni yoru jiko men'ekisei shikkan seigyo", KABUSHIKI KAISHA CHUNGAI IGAKUSHA, 5 December 2002 (2002-12-05), pages 71 - 77, XP002980520 *
MIYAKE SACHIKO: "NKT saibo to jikkenteki jiko men'ekisei no sekizuien", INFLAMMATION & IMMUNOLOGY, vol. 10, no. 5, 20 August 2002 (2002-08-20), pages 501 - 506, XP002980517 *
MIYAMOTO KATSUICHI ET AL.: "A synthetic glycolipid prevents autoimmune encephalomyelitis by inducing TH2 bias of natural killer T cells", NATURE, vol. 413, no. 6855, 4 October 2001 (2001-10-04), pages 531 - 534, XP002958968 *
MORITA MASAHIRO ET AL.: "Structure-activity relationship of alpha-galactosylceramides against B16-bearing mice", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 38, no. 12, 9 June 1995 (1995-06-09), pages 2176 - 2187, XP002919134 *
See also references of EP1619199A4 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
JP2008511634A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ 免疫及び自己免疫の調節因子としてのセラミド誘導体
JP2012211182A (ja) * 2004-08-27 2012-11-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva Univ 免疫及び自己免疫の調節因子としてのセラミド誘導体
JP2008525495A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 ザ ロックフェラー ユニバーシティ Ｎｋｔ細胞に対する抗原としての糖脂質及びその類似体
EP1833489A4 (en) * 2004-12-28 2011-08-03 Univ Rockefeller GLYCOLIPIDES AND ANALOGUE THEREOF AS ANTIGENS FOR NK-T CELLS
US8163290B2 (en) 2004-12-28 2012-04-24 The Rockefeller University Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells
US8586051B2 (en) 2004-12-28 2013-11-19 The Rockefeller University Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells
WO2007004705A1 (ja) * 2005-07-01 2007-01-11 Japan As Represented By President Of National Center Of Neurology And Psychiatry 糖脂質誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
JP2010506898A (ja) * 2006-10-18 2010-03-04 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク α−ガラクトセラミドアナログ、その製造方法、その方法において有用な中間体化合物、及びそれを含有する医薬組成物
US9603922B2 (en) 2007-02-21 2017-03-28 Vaccinex, Inc. Modulation of NKT cell activity with antigen-loaded CD1d molecules
US9139809B2 (en) 2009-01-08 2015-09-22 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Bacterial vaccines with cell wall-associated ceramide-like glycolipids and uses thereof
US9371352B2 (en) 2013-02-08 2016-06-21 Vaccinex, Inc. Modified glycolipids and methods of making and using the same
US10111950B2 (en) 2013-02-08 2018-10-30 Vaccinex, Inc. Modified glycolipids and methods of making and using the same
JPWO2022102557A1 (ja) * 2020-11-12 2022-05-19
WO2022102557A1 (ja) * 2020-11-12 2022-05-19 国立研究開発法人理化学研究所 擬似糖脂質誘導体並びにその合成中間体、製造方法及び用途
JP7714237B2 (ja) 2020-11-12 2025-07-29 国立研究開発法人理化学研究所 擬似糖脂質誘導体並びにその合成中間体、製造方法及び用途
US12037357B2 (en) 2021-03-01 2024-07-16 Deciduous Therapeutics, Inc. Compounds for activating invariant natural killer T-cells and methods of use in eliminating inflammatory senescent cells
WO2025033387A1 (ja) * 2023-08-07 2025-02-13 Ｅａファーマ株式会社 糖脂質誘導体の製造法及びそれらの合成中間体並びにその結晶体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011063593A (ja) 2011-03-31
EP1619199B1 (en) 2013-12-18
EP1619199A1 (en) 2006-01-25
JPWO2004072091A1 (ja) 2006-06-01
US20100210828A1 (en) 2010-08-19
CN101165047B (zh) 2010-10-20
US7732583B2 (en) 2010-06-08
CA2515396A1 (en) 2004-08-26
US8034908B2 (en) 2011-10-11
CN100537585C (zh) 2009-09-09
WO2004072091B1 (ja) 2004-11-11
AU2004210784A1 (en) 2004-08-26
NO20054032L (no) 2005-11-01
EP2343306A1 (en) 2011-07-13
ES2450043T3 (es) 2014-03-21
KR20050105215A (ko) 2005-11-03
CN101165047A (zh) 2008-04-23
JP4742220B2 (ja) 2011-08-10
BRPI0407501A (pt) 2006-02-14
EP2343306B1 (en) 2018-04-04
EP1619199A4 (en) 2009-12-16
CN1768072A (zh) 2006-05-03
ES2676345T3 (es) 2018-07-18
JP5246448B2 (ja) 2013-07-24
US20060074235A1 (en) 2006-04-06
HUE037560T2 (hu) 2018-09-28
NO20054032D0 (no) 2005-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004072091A1 (ja) 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法
RU2476429C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное соединение, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и промежуточное соединение для этого
WO1991001306A1 (en) Oxoindole derivative
EA001356B1 (ru) Дигликозилированные 1,2-диолы как псевдосоединения сиалил- lewis x и сиалил-lewis a
EP0555249A1 (en) Thiazolidinedione derivatives
EP3744719B1 (en) Thiophene derivative and use thereof
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS6230993B2 (ja)
JP2951723B2 (ja) 抗糖尿病剤として有用な新規なグルコヒドロラーゼ阻害剤類
WO1992019638A1 (en) 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACIL DERIVATIVE
JPH0322394B2 (ja)
WO2007004705A1 (ja) 糖脂質誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
CA1164862A (en) Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0363224A (ja) プロトカテキュアルデヒド類の糖誘導体
FR2463129A1 (fr) Derives de la 4-(naphtalenyloxy)-piperidine, leur preparation et leurs utilisations antipsychotiques
JP2760998B2 (ja) 肝臓疾患治療剤
JPH0393791A (ja) ケトホスフアミド配糖体類、それらの製造方法および薬活性化合物類としてのそれらの使用
JPH05310761A (ja) 新規なｎ，ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート
FR2499569A1 (fr) Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant
JPS6312477B2 (ja)
JPS62132825A (ja) 免疫機能不全治療剤
JPH04501268A (ja) 薬剤組成物
EP0528699A2 (en) Saishin N derivatives, process for their preparation and anti-ulcer agents containing them
JPS63277672A (ja) 置換された１，３‐ジオキソランおよび１，３‐ジオキサン誘導体、その製法と使用
CS273347B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005505007

Country of ref document: JP

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
B Later publication of amended claims

Effective date: 20040812

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004210784

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004710993

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2515396

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006074235

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10545421

Country of ref document: US

Ref document number: 1020057014984

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004804216X

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004210784

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040213

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004210784

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057014984

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004710993

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0407501

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10545421

Country of ref document: US