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WO2004067537A1 - トリアゾール誘導体およびそれを含んでなる抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾール誘導体およびそれを含んでなる抗真菌剤 Download PDF

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WO2004067537A1
WO2004067537A1 PCT/JP2004/000914 JP2004000914W WO2004067537A1 WO 2004067537 A1 WO2004067537 A1 WO 2004067537A1 JP 2004000914 W JP2004000914 W JP 2004000914W WO 2004067537 A1 WO2004067537 A1 WO 2004067537A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
halogen atom
compound
substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/000914
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eijiro Umemura
Kazue Sasaki
Fumihito Setsu
Kaori Kaneda
Takafumi Okutomi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of WO2004067537A1 publication Critical patent/WO2004067537A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Triazole derivatives and antifungal agents containing the same [Background of the Invention]
  • the present invention relates to novel triazole derivatives, and more particularly to novel triazole derivatives having antifungal activity.
  • WO97 / 051311 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 10-507505
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 29-19262 have an antifungal activity.
  • a group of compounds is disclosed.
  • This group of triazole derivatives includes a specific triazole derivative in which a 2,4-difluorophenyl group is introduced on the carbon to which the hydroxyl group is bonded, and an aromatic heterocyclic imidazo [2,1-b] thiazole carboxy group. It was a further introduction of Sumid.
  • This group of compounds has a remarkably strong antifungal activity in both the genus Candida and the genus Aspergillus, and this antifungal activity is similar to the known analogs described in the aforementioned WO 97 ZO 5131. It was significantly higher than the activity of the compound. This group of compounds was also effective against fluconazole resistance. The present invention is based on such findings.
  • the present invention relates to a compound having potent antifungal activity
  • An object of the present invention is to provide a compound which has a therapeutic effect on deep-seated mycosis such as candidiasis and aspergillosis, and is also effective against fluconazole-resistant Candida albicans.
  • the compound according to the present invention is a compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof:
  • n an integer of 0 or 1
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 _ 6 alkyl group
  • A represents a halogen atom or an imidazo [2,1-b] thiazole ring which may be substituted by a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group.
  • this carbocyclic group or heterocyclic group is a C 16 alkyl group which may be substituted by a halogen atom, a cyano group or a halogen atom, or a C 1 6 group which may be substituted by a halogen atom.
  • Substituents at adjacent positions on the imidazo [2,1-b] thiazole ring may together form a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring.
  • This carbocyclic or heterocyclic ring is substituted by a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, or a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom. Even if Good]
  • the compounds according to the invention show excellent antifungal activity. Therefore, the compound according to the present invention can be effectively used for preventing or treating superficial or deep fungal infections in all mammals including humans.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the antifungal agent according to the present invention comprises a compound of the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammal together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for preventing or treating a fungal infection is provided.
  • ⁇ C 1-6 alkyl group '' or ⁇ C 1-6 alkoxy group '' as a group or a part of a group means that the group is a straight-chain or branched C 1-6 It means an alkyl group or an alkoxy group. Further, here, such an alkyl group and an alkoxy group may be referred to as a lower alkyl group and a lower alkoxy group, respectively.
  • C 1-6 alkyl is preferably C 1-4 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl, and still more preferably C 1-2 alkyl.
  • C 1-6 alkoxy J is preferably C 1-4 alkoxy, more preferably C 1-3 alkoxy, and still more preferably C 1-2 alkoxy.
  • Examples of d- 6 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl (or 1-port pill), i-propyl (or 2-propyl), n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentynole, n-hexyl and the like.
  • Examples of d-alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy (or 1-propoxy), i-propoxy (or 2-propoxy), n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t — Butoxy and the like.
  • alkyl optionally substituted with refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms on alkyl are substituted by one or more substituents (which may be the same or different). And unsubstituted alkyl. It will be apparent to one skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of substitutable hydrogen atoms on the alkyl. The same applies to a group having a substituent other than alkyl, for example, a carbocyclic ring such as alkoxy and phenyl, and a heterocyclic ring such as imidazo [2,1-b] thiazole ring.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • unsaturated carbocycle and “unsaturated heterocycle” mean a carbocycle and a heterocycle having at least one unsaturated bond such as a double bond.
  • a "5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic group” can be a saturated or unsaturated 5- or 6-membered monocyclic carbocyclic group.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocycles include benzene, cyclopentene, and cyclohexene.
  • 5 to 7 membered saturated or unsaturated heterocyclic group means a saturated or unsaturated 5 to 7 membered (preferably 5 or 6 membered) monocyclic heterocyclic group. I do. That is, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring may be a heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms and the remaining ring members being carbon atoms. As the hetero atom, one or more kinds can be selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • heterocyclic groups include triazolyl, pyridyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyridinyl, morpholinyl, morpholino, isosoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isothiazolyl, and isothiazolyl.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group. And more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a monopropyl group, further preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • A represents an imidazo [2,1-b] thiazole ring which may have a substituent. Therefore, the imidazo [2, 1-b] thiazole ring of A may be bonded to the compound of the formula (I) at any position of the ring as long as it can have a substituent. At this time, the imidazo [2,1-b] thiazole ring may be substituted by a halogen atom or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group. Preferably, the imidazo [2,1-b] thiazole ring may be substituted by a halogen atom or a phenyl group.
  • the carbocyclic group or heterocyclic group is substituted by a halogen atom, a cyano group, or a C 16 alkyl group (for example, trifluoromethyl), which may be substituted by a halogen atom, or a halogen atom.
  • An optionally substituted C 16 alkoxy group for example, trifluoromethoxy
  • a C 16 alkylsulfonyl group for example, methylsulfonyl
  • N, N-di (C 1-6 alkyl) amino group
  • an N, N-getylamino group an N, N-getylamino group
  • the carbocyclic or heterocyclic group is condensed with another carbocyclic or heterocyclic ring to form an 8- to 12-membered (preferably 9 or 10-membered) bicyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring.
  • a formula group or a heterocyclic group may be formed.
  • the heterocyclic group when the heterocyclic group is condensed with another cyclic group to form a bicyclic group, the heterocyclic group may further contain one or more different types of heteroatoms.
  • bicyclic groups include, for example, naphthyl, quinolyl, quinolinyl, quinoxalyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,4-benzoxaninole, 1,3-benzodioxinol-5- Inole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1,6-inole, indanole, indolinole, indolinyl, 2,1,3-benzozodiazazolyl, imidazopyrimidinyl, and 1,2,3 , 4-tetrahydronaphthyl.
  • the bicyclic group is 1,3-benzodioxyl-5-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-16-inole.
  • the two substituents may together form a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, preferably a 5- or 6-membered saturated or unsaturated carbocyclic ring.
  • the carbocyclic or heterocyclic ring is a C 16 alkyl group which may be substituted by a halogen atom, a cyano group, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted by a nitrogen atom. 6 It may be substituted by an alkoxy group (for example, trifluoromethyl).
  • the carbocycle or heterocycle may be substituted by a halogen atom, a cyano group, or a C 1-6 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom.
  • A can be represented by the following formula (al) or (a2):
  • RR and R 4 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group;
  • this carbocyclic group or heterocyclic group is a C 16 alkyl group which may be substituted by a halogen atom, a cyano group, a nitrogen atom, or a C 1 which may be substituted by a halogen atom.
  • the group may be fused with another carbocyclic or heterocyclic ring to form an 8- to 12-membered bicyclic saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group, R 2 and R 3 may together form a 5- to 7-membered unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the carbocyclic or heterocyclic ring is a halogen atom, a cyano group, a nitrogen atom. And may be substituted by a C1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom or a C1-6 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom].
  • R 2 , R and R 4 may be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group, a 1,3-benzodioxyl-1-yl Represents a group or 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1 6- ⁇ f
  • the phenyl is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted by a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom, It may be substituted by an alkylsulfonyl group or an N, N-di (C 1-6 alkyl) amino group, and this phenyl group is condensed with another heterocyclic ring to form a 9- or 10-membered 2 May form a cyclic unsaturated heterocyclic group,
  • R 2 and R 3 may be taken together to form a 5- or 6-membered unsaturated carbocyclic ring (preferably a benzene, cyclopentene or cyclohexene ring), in which case this carbon
  • the ring may be substituted by a halogen atom, a cyano group, or a C 16 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom.
  • R 2 represents a halogen atom or a phenyl group, more preferably a phenyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a phenyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is phenyl, 1,3-benzodioxio ⁇ 5-inole or 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 16-yl Represents a group.
  • R 3 when R 3 is a hydrogen atom, R 2 represents a halogen atom or a phenyl group, more preferably a phenyl group. At this time, R 1 is preferably a methyl group.
  • R 4 when R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a phenyl group, a 1,3-benzodioxyol-5-yl group, or 2, 3-dihydro 1,4-benzodioxin-16-yl group; more preferably, phenyl group. At this time, R 1 is preferably a methyl group.
  • n is 0. According to another preferred embodiment of the present invention, n is 1.
  • Preferred examples of compounds according to the present invention include compounds of formula (Ia):
  • n an integer of 0 or 1
  • R 11 represents a hydrogen atom, 'or C 1 one 3 alkyl group, preferably a methyl group,
  • R 12 and R 13 may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group, a 1,3-benzodioxyol-5-yl group, or a 2,3 —Dihydro-1,4-benzodioxin-16-yl group, preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a phenyl group,
  • the phenyl group may be a halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom), a cyano group, a C 16 alkyl group which may be substituted by a halogen atom (eg, trifluoromethyl), a halogen atom And a C 16 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), a C 16 alkylsulfoyl group, or an N, N-di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted by Well,
  • the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a C1-3 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, or a C1-3 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom. May be substituted,
  • R 12 and R 13 may be taken together to form a benzene ring, a cyclopentene ring, or a cyclohexene ring, wherein the benzene ring is substituted by a halogen atom, a cyano group, or a halogen atom. And may be substituted by a C 16 alkoxy group (for example, trifluoromethoxy).
  • R 12 represents a phenyl group, wherein the phenyl group is a halogen atom, a cyano group or a C 1 optionally substituted by halogen atom.
  • R 13 may be substituted by a -6 alkoxy group, and R 13 represents a hydrogen atom.
  • R 12 and R 13 together form a benzene ring, a cyclopentene ring or a cyclohexene ring.
  • Preferred examples of compounds according to the present invention include compounds of formula (Ib):
  • n an integer of 0 or 1
  • R 21 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, preferably a methyl group,
  • R 23 and R 24 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group, a 1,3-benzodioxyol-5-yl group, or a 23- Dihydro 1,4-benzodioxin 16-yl group, preferably water A hydrogen atom, a phenyl group, a 1,3-benzodioxyl-5-yl group or a 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-16 group;
  • the fluorine group is a halogen atom (for example, chlorine atom, fluorine atom), a cyano group, a C 16 alkyl group which may be substituted by a halogen atom (for example, trifluoromethyl), A C 16 alkoxy group (for example, trifluoromethoxy), a C 1-6 alkylsulfoyl group (for example, methylsulfol) which may be substituted by a halogen atom, or an N, N-di (C 1-6 Alkyl) amino group (eg, N, N-getylamino).
  • a halogen atom for example, chlorine atom, fluorine atom
  • a cyano group for example, a C 16 alkyl group which may be substituted by a halogen atom (for example, trifluoromethyl)
  • a C 16 alkoxy group for example, trifluoromethoxy
  • a C 1-6 alkylsulfoyl group
  • R 23 represents a hydrogen atom
  • R 24 represents a phenyl group, wherein the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, or a halogen atom.
  • An optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylsulfonyl group, or N, N-di (C1-6 Alkyl) may be substituted by an amino group.
  • the compound of formula (I) according to the present invention can also be represented as a compound of formula ():
  • n an integer of 0 or 1
  • R S1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 52 and R 54 are bonded to CO, and the other may be the same or different from R 53 , a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group, 1 , 3—benzodioxyl-5-yl, 2,3-dihydro-1 4 represents benzodioxin 1-6-yl, or
  • R 52 and R 53 together form an optionally substituted benzene ring, cyclopentene ring or cyclohexene ring].
  • Preferred specific examples of the compound according to the present invention include compounds 6, 15, 19, 32, 36, and 38 described in Examples.
  • More preferred specific examples of compounds according to the present invention include compounds of the group consisting of:
  • the compounds of formula (I) of the present invention have one or more asymmetric carbons in the molecule.
  • the compounds according to the present invention include those in which these stereoisomers have been separated and those in which mixtures thereof are present.
  • the carbon atom to which the hydroxyl group is bonded is preferably in an R configuration, and The carbon atom to which the group is attached is preferably in the R configuration when n is 0 and in the S configuration when n is 1.
  • the compounds according to the invention can be in the form of their pharmaceutically acceptable salts.
  • Preferred examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or calcium salts, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide Inorganic salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, such as methanesulfonate, 1, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate Lower alkyl sulfonates, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid salt, arylsulfonic acid salts such as p-toluenesulfonic acid salt, fumaric acid, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleic acid Organic acids such as salt, acetate, malate, lactate, ascorbate, and glycine, fenylalanine, gluta
  • the compounds according to the invention can be solvates.
  • Such solvates include hydrates, alcoholates (eg, methanol solvates, ethanol solvates), and ether solvates (eg, getyl ether solvates).
  • the compounds of formula (I) according to the present invention can be prepared according to the following procedure.
  • the compound of the formula (III) and the compound of the formula (III) are combined with 1-hydroxybenzotriazole and dicyclohexylcarposimide or 1- (3- (diaminomethyl) propyl)-
  • 1-hydroxybenzotriazole and dicyclohexylcarposimide or 1- (3- (diaminomethyl) propyl)- By reacting at 0 ° C. to 50 ° C. for 30 minutes to 24 hours in N, N-dimethylformamide in the presence of 3-ethylcarposimidide hydrochloride, the formula (I) A compound can be obtained.
  • the compound of the formula (II) used as a raw material in Scheme A can be obtained, for example, by following any one of the following procedures (1) to (6).
  • (II)-(3) Prepare a compound of formula (IV), which is an output substance.
  • the compound of formula (IV) can be synthesized, for example, according to the method described in JP-A-5-23038.
  • the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V) are refluxed for 10 hours in acetonitrile in the presence of lithium perchlorate (the heating temperature is, for example, 100 ° C.) By doing so, the formula (VI) can be obtained.
  • a compound of the formula (II) wherein n is 0 and R 1 is a monopropyl group can be synthesized according to the following scheme.
  • (VIII) (II)-(5) A compound of the formula (VIII) is prepared as a starting material.
  • the compound of the formula (VIII) is synthesized, for example, according to the method described in JP-A-5-230038. be able to.
  • the compound of the formula (VIII) is reacted with sodium borohydride in methanol in the presence of cobalt chloride for 1 hour at 0 ° C. to obtain the compound of the formula (II) wherein n is 1 , R 1 is a hydrogen atom].
  • (Formula (II)-(5)) can be obtained,
  • the compounds according to the invention inhibit the growth of fungi in vitro and exhibit antifungal activity (see pharmacological test example 1).
  • the compounds according to the invention also show antifungal activity in experiments for the treatment of mouse infection in vivo (see pharmacological test example 2).
  • the compound according to the present invention can be used for various fungi, for example, Candida (for example, Candida. Rubicanth, Candida.Graplata, etc., and Aspergillus (eg, Aspergillus.Fumigatus), etc., and also exhibits extremely excellent antifungal activity against fluconazole-resistant bacteria. It is. Thus, a compound having antifungal activity against both Candida and Aspergillus can be said to be extremely effective in preventing or treating fungal infections including superficial mycosis and deep mycosis. .
  • Candida for example, Candida. Rubicanth, Candida.Graplata, etc.
  • Aspergillus eg, Aspergillus.Fumigatus
  • the compounds according to the invention can be used for the prevention or treatment of fungal infections.
  • fungal infections include superficial and deep mycosis in mammals, including humans.
  • superficial mycosis include tinea, tinea versicolor, tinea, cutaneous candidiasis, cutaneous aspergillosis, and the like.
  • deep mycosis include candidiasis and aspergillosis, and more specific examples are pulmonary taliptococcosis, pulmonary mucormycosis, systemic tricosporonosis, systemic candidiasis and Pulmonary aspergillosis.
  • such fungal infections are deep mycosis, such as candidiasis and aspergillosis.
  • a fungal infection is an infection caused by fluconazole-resistant Candida albicans.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for preventing or treating fungal infections.
  • an antifungal agent comprising the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a fungal infection.
  • a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammal together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for preventing or treating a fungal infection is provided.
  • Compounds according to the present invention can be administered orally and parenterally (eg, intravenously, intramuscularly, It can be administered to humans and non-human animals by any of the following administration routes: subcutaneous administration, rectal administration, and transdermal administration.
  • parenterally eg, intravenously, intramuscularly, It can be administered to humans and non-human animals by any of the following administration routes: subcutaneous administration, rectal administration, and transdermal administration.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention is formulated into an appropriate dosage form depending on the route of administration.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, pills, tablets, troches, syrups, and the like.
  • Parenteral preparations include intravenous injections and intramuscular injections Injections, suppositories, tapes, ointments and the like.
  • These various preparations contain commonly used excipients, extenders, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, diluents, wetting agents, surfactants, dispersants, buffers, It can be manufactured by a conventional method using additives (carriers) such as a preservative, a solubilizer, a preservative, a flavoring agent, a soothing agent, and a stabilizer. These additives can be used in the present invention as pharmacologically acceptable carriers.
  • carriers such as a preservative, a solubilizer, a preservative, a flavoring agent, a soothing agent, and a stabilizer.
  • Excipients include, for example, lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin
  • examples of the binder include dimethylcellulose or a salt thereof, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, gelatin alcohol, gelatin, hydroxypropyl cellulose, polypropylpyrrolidone, and the like.
  • examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, and the like.
  • Non-toxic additives include, for example, syrup, petrolatum, lanolin, glycerin, ethanol, propylene glycol, cunic acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate,] 3-cyclodextrin, Droxypropyl-1] 3-cyclodextrin, Tween 80 and the like.
  • the above injection can be produced by adding a buffer, a pH adjusting agent, a stabilizing agent, an isotonic agent, a preservative and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 1 to 30% by weight, preferably 20 to 30% by weight of the whole composition. .
  • Dosage should be adjusted for patient age, weight, gender, differences in disease, severity of symptoms, etc.
  • the oral dose is usually about 1 to 200 Omg per adult per day, preferably 10 to 100 Omg. It can be administered once or several times daily depending on the symptoms.
  • the compounds according to the invention may be administered in combination with other medicaments, for example, in combination with other antibacterial agents such as ciprofloxacin, or other antifungal agents such as amphotericin B. Good. Administration can be simultaneous or sequential. The type and interval of administration of other drugs can be determined depending on the type of symptoms and the condition of the patient.
  • Example 1 (1 R, 2 R) -N- (2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1 1-methyl-1 3-(1 H- 1, 2,4 _triazole-1 P) Pill) imidazo [2,1_b] thiazole-6-carboxamide (compound 1)
  • Example 1 (i) Title compound l O Omg (0.5 1 mmo 1) in ethanol (2.5 m 1) was added to a solution of 1 N sodium hydroxide in water: 1.02 ml (1 0.2 mmo 1 ⁇ and stirred for 2 hours at room temperature 1 ⁇ HCl (1.02 ml, 1.02 mmo 1) was added, and the solvent was distilled off to obtain a residue of N, N-dimethylformamide (2 ml) Add (2 R, 3 R) _3-amino-2- (2,4-difluorophenyl) 1 1- (1 H- 1, 2,4-triazole-1 1-yl) in solution Butanol 1 15 mg (0.46 mm o 1) 1-Hydroxybenzotriazolone 10 mg (0.07 mm o 1) and dishex hexyl carpoimide 11 13 mg (0.5 5 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, filtered to remove insolubles, diluted with ethyl
  • Example 2 (i) title compound 10 Omg (0.43 mmol), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.86 ml (0.86 mmol), (2 R, 3 R)-2- (2, 4—Difluorophenel) _ 3_ (N-methylamino) 1 1— (1H— 1, 2, 4—Triazono 1 1-inole) _ 2—Butanonole 103 mg (0.3 9 mmol), 1—hydroxy Using 1 Omg (0.07 mmo1) of benzotriazonole and 96.8 mg (0.47 mmo1) of hexylcarboximide in the mouth of the subject, the title was obtained in the same manner as in Example 1 (ii). Thus, 117 mg (yield: 64%) of the compound was obtained.
  • Example 5 (i) title compound 4 Omg (0.13 mmol), IN aqueous sodium hydroxide solution 0.26 ml (0.26 mmol) N (2 R, 3 R) — 3_amino-2— ( 2,4-difluoropheninole) — 1— (1 H-1, 2,4_triazonole 1 —inore) 1—2-ptananole 30. 1 mg (0.1 2 mmo 1), 1-hydroxybenzo Using 10 mg (0.07 mmo 1) of triazole and 28.8 mg (0.14 mmo 1) of dicyclohexynolephenol, the title compound 38.7 mg (yield 6) was obtained in the same manner as in Example 1 (ii). 1%).
  • Example 5 To a solution of 75 mg (0.24 mmo 1) of the title compound of (i) in ethanol (1 ml) was added 0.5 ml (0.5 mmo 1) of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was heated at 60 ° C for 15 min. Stir for a minute. After neutralization by adding 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid, the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 The obtained residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml), and the title compound of Example 7 (i), 30 mg (0.1 mmo 1) 1-hydroxybenzotriazole 18 mg (0 Use 12 mgo 1) and 23 mg (0.12 mmo 1) of 1- (3_ (diaminomethyl) propyl) -1-3-ethylcarboimide-hydrochloride, as in Example 1 (ii) Similarly, 13 mg (yield 23%) of the title compound was obtained.
  • Example 4 title compound 1 38 mg (0.5 mmo. 1), potassium carbonate 7 Omg (0.5 mmo 1), 4-methoxypheninolevolonic acid 228 mg (1.5 mmo 1 )) And 58 mg (0.05 mmo 1) of tetrakistriphenylphosphine palladium to give 71 mg (yield 47%) of the title compound in the same manner as in Example 5 (i).
  • Example 9 55 mg (0.19 mmol) of the title compound of Example 9 (i), 0.38 ml (0.38 mmol) of IN aqueous sodium hydroxide solution, (2R, 3R) — 3-amino-2- (2,4-diphenololenophenyl) 1-1-1 (1H-1,2,4-triazonoyl) 1-butanol 42.5 mg (0.17 mm o 1), 1-Hydroxybenzotriazole (10 mg, 0.07 mmo 1) and dicyclohexylcar positimide (43.3 mg, 0.2 lmmo 1) were used as in Example 1 (ii). 56.2 mg (yield 58%) of the title compound were obtained.
  • Example 4 (i) title compound 13 8 mg (0.5 mm o 1), potassium carbonate 7 O mg (0.5 mm o 1), 4 fenoleo pheninolepo nick acid 2 1 O mg (1 5 mmo 1) and 58 mg (0.05 mmo 1) of tetrakistriphenylphosphine palladium were used to obtain 71 mg (yield 49%) of the title compound in the same manner as in Example 5 (i). .
  • Example 10 67.2 mg (0.23 mmo 1) of the title compound of 10 (i), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.46 ml (0.46 mmo 1), (2R, 3 R) — 3-Amino 1 2— (2,4-diph / leno mouth)-1-(1 H-1, 2,4 triazole-1 1-inole) 1-2-Butanol 5 2.7 mg (0.21 mm o 1), 1-hide mouth benzobenzotriazolone 10 mg (0.07 mm o 1) and dicyclohexyl carpoimide 51.5 mg (0.25 mm Using o 1), 63.8 mg (yield 59%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 10 58 mg (0.2 mmol) of the title compound of 10 (i), 0.4 ml (0.4 mmol) of IN aqueous sodium hydroxide solution, (2R, 3R)-2-(2, 4 1- (N-methylamino) -1- (1H-1, 2,4-triazone-1-one) 1-2-ptano-one 48 mg (0.18 mmol), 1- Use 10 mg (0.07 mmo1) of hydroxybenzotriazole and 45.3 mg (0.22 mmo1) of dicyclohexylcarpoimimid in the same manner as in Example 1 (ii). This gave 64.6 mg (68% yield) of the title compound.
  • Example 4 (i) title compound 1 38 mg (0.5 mmol), potassium carbonate 70 mg (0.5 mmo1), 4 _ triphnoleolomethinorefenoenopopoic nick acid 285 mg (1.5 mm o 1) and 58 mg (0.05 mm o 1) of tetrakis trifluorophenolphosphine palladium were obtained in the same manner as in Example 5 (i) to obtain 56 mg of the title compound (33% yield).
  • Example 12 28.7 mg (0,084 mmol) of the title compound of 2 (i), 1N aqueous sodium hydroxide solution 0.17 ml (0.17 mmol), (2R, 3R) _3— Amino 2- (2,4-difluorophenyl) 1-1- (1H-1,2,4-triazo 1-yl) 1- 2-butanol 2 Omg (0.08 mm o 1) N 1-hydroxybenzotriazolone 5 mg (0.03 5 mm o 1) and dicyclohexynole Using 18 mg (0.088 mmo 1), the title compound 21.2 mg (yield 45%) was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 12 28.7 mg (0.084 mmol) of the title compound of (i), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.17 ml (0.17 mmol), (2R, 3R) -2 -(2,4-difluoropheninole) 1-3- (N-methylamino) 1-1- (1H-1,2,4-triazono-1--1-inole) 1-2-butanol 21 mg (0.O 8mmol) , 1-Hydroxybenzotriazole 5 mg (0.035 mmo 1) and 18 mg (0.088 mmo 1) 3 1. lmg (67% yield) was obtained.
  • Example 4 38 mg (0.5 mmo 1) of the title compound of (i), 70 mg (0.5 mmo 1) of potassium carbonate and 4-09 mg (1.5 mmo 1) Using 58 mg (0.05 mmo 1) of tetrakistriphenylphosphine palladium, 91 mg (yield 51%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 5 (i).
  • Example 14 34.4 mg (0.07 mmol) of the title compound of (i), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.2 ml (0.2 mmol), (2R 3 R) —3-amino-2- ( 2 4-Difluorophenyl) 1- (1H-1,2,4-triazole- 1-inole) 1- 2-Ptano-nore 22.6 mg (0.09 mm o 1) 1-Hydroxybenzotriazole 5 mg ( 0.03 5 mm o 1) and 20.6 mg (0.1 mm o 1) of dicyclohexynolecarbodiimid in the same manner as in Example 1 (ii), 38.9 mg of the title compound (75% yield) ).
  • Example 14 88 mg (0.25 mmo 1) of the title compound of Example 14 (i), 0.5 ml (0.5 mmo l) of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution, (2R, 3R) — 2— (2, 4 —Difluorophenyl) -3- (N-methylamino) — 1— (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1-butanol 61 mg (0.23 mm o 1) s 1 — Using 10 mg (0.07 mm o 1) of hydroxybenzotriazonole and 56 mg (0.27 mm o 1) of dicyclohexylcarbodiimide, 109 mg of the title compound as in Example 1 (ii) Yield 80%).
  • Example 14 (i) title compound 36 mg (0.1 lmmo l), IN sodium hydroxide aqueous solution 0.2 ml (0.2 mmo 1), Example 7 (i) title compound 3 Omg (0.1 mmo 1) 1-Hydroxybenzotriazolone 18 mg (0.12 mmo1) and 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -1-3-ethylcarposimidone Using 23 mg (0.12 mmo 1) of the hydrochloride, 13 mg (yield 22%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 17 (1 R, 2 R) -N- (2-(2, 4 difluorophenyl) — 2 _ hydroxy-1- 1 -methyl- 3— — (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl) (1—propyl) 2 (4 ⁇ trifluoromethyl) —imidazo [2b] thiazole-1 66-potassium lipoxamide ( Compound 17) Title of Example 14 (i) 36 mg (0.1 mmol), IN aqueous sodium hydroxide solution 0.2 ml (0.2 mmo1), Example 8 (i) Title compound 2 5 mg (0.08 mmol), 1-hydroxybenzotriazolone 15 mg (0.09 mmo1) and 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -3-ethylcarbo Using 18 mg (0.09 mmol) of dimido hydrochloride, 13 mg (yield 21%) of the title compound was obtained
  • Example 18 45 mg (0.15 mmo 1) of the title compound of (ii), 4 N aqueous lithium hydroxide solution 0.15 ml (0.15 mmo 1), (2R, 3R) 13-amino One 2—
  • EXAMPLE 18 45 mg (0.15 mmo1) of the title compound of 18 (i), 4 N aqueous lithium hydroxide solution 0.15 ml (0.15 mmo1), (2R, 3R) 12 (2,4-difluorophenyl) 1-3- (N-methylamino) 1-11 (1H-1,2,4-triazolone 1-inole) 1-2-butano 13.7.2 mg (0 14 mm o 1), 1-hydroxybenzotriazolone 42 mg (0.15 mm o 1), 1-hydroxybenzobenzotriazono 28 mg (0.18 mm o 1) and 1 — (3- (Diaminomethyl) propyl) 25 mg of the title compound (yield: 35 mg (0.18 mmo 1)) of 1- 3-ethylcarbodiimidol hydrochloride in the same manner as in Example 1 (ii) Rate 3 1%) ⁇ .
  • Example 18 45 mg (0.15 mmo1) of the title compound of 18 (i), 0.15 ml (0.15 mmo1) of 1 N aqueous sodium hydroxide, Example 7 (i) Title compound 4 4 mg
  • Example 1 Using 1 g (7.lmmo 1) of the title compound of Example 22 (i), 1 g (10 mmo 1) of calcium carbonate and 1.2 ml (8.5 mmo 1) of 90% ethyl bromopyruvate, Example 1 ( In the same manner as in i), 537 g (yield 47%) of the title compound was obtained.
  • Example 22 The title compound of (ii) 6 Omg (0.25 mmo 1) N 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.5 ml (0.5 mmol), (2 R, 3R) — 3—amino — 2—
  • Example 2 Title compound of 2 (ii) 6 Omg (0.25 mmo 1) 1 N aqueous solution of sodium hydroxide 0.5 ml (0.5 mmol), (2R, 3R) — 3— (N-methylamino) 1 2— (2,4-diphnoleolopheninole)-1-(1 H-1,2,4—triazol-1-inole) 1-2-butanol 1 6 mg 23 mm o I) 1-Hydroxybenzotriazonore 10 mg (0.07 mm o 1) Use dicyclohexylcarposimid 58 mg (0.28 mm o 1) In the same manner as in Example 1 (ii), 73.7 mg (yield: 68%) of the title compound was obtained.
  • Example 24 Using the title compound of Example 24 (i) 1.lg (7.1 mmo 1), 1 g of calcium carbonate (1 Ommo 1) and 1.2 ml of 90% ethyl bromopyruvate (8.5 mm o 1), In the same manner as in Example 1 (i), 442 mg (yield 42%) of the title compound was obtained.
  • Example 24 62.5 mg (0.25 mmo 1) of the title compound, 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.5 ml (0.5 mmo l), (2R, 3R) — 3-amino-2 1 (2,4-diphnoleolopheninole)-1-(1H-1, 2,4,1 triazono 1-1-inole) 12-ptano-one 56.5 mg (0.23 mm o 1), 1-hi Using 1 mg (0.07 mmo 1) of cibenzotriazonole and 58 mg (0.28 mmo 1) of dicyclohexynole compound, the title compound 68.2 m in the same manner as in Example 1 (ii) g (yield 63%) was obtained.
  • Example 24 (ii) title compound 62.5 mg (0.25 mmo 1), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.5 ml (0.5 mmo 1), (2 R, 3R) — 2— (2 , 4 difluorophenyl) 1 3-(N-methylamino) 1 1-(1H-1, 2, 4-triazono 1-inole)-2-butano 1 6 1 mg (0.23 mm o 1 ), 1- Using 10 mg (0.07 mmo 1) of hydroxybenzotriazonole and 58 mg (0.28 mmo 1) of dicyclohexylcarpoimide, the title compound as in Example 1 (ii) 69.7 mg (62% yield) were obtained.
  • Example 26 58 mg (0.2 mmol) of the title compound of (i), IN aqueous sodium hydroxide solution 0.5 ml (0.5 mmol), (2R, 3R) -2-(2, 4- Difluorophenyl) 1- (N-methylamino) 1- (1H-1,2,4-triazonole_1-1-yl) 1-butanol 56 mg (0.2 mm o 1), 1-h Doxybenzotriazolle 37 mg (0.24 mm o 1) and 1-Echinodiae 3
  • Example 27 4 mg (0.3 mmol) of the title compound of 7 (i), aqueous solution of sodium hydroxide IN 0.5 ml (0.5 mmol), (2R, 3R), -2-(2, 4- Difluorophenyl) 1 3 _ ( ⁇ -methylamino) 1 1 1 (1 H— 1, 2, 4-triazone 1 — inole) 1 2—butanol 1 8 mg (0.3 mm o 1), 1— Hydroxybenzotriazonole 5 5 mg (0.36 mm o 1) and 1-ethynole 3
  • Example 28 52 mg (0.2 mmol) of the title compound of (i), 0.5 ml (0.5 mmol) of an aqueous solution of sodium hydroxide IN, (2R, 3R) 1 2— (2,4-difluorophenyl) 1) 3- (N-methylamino) 1-1- (1H-1,2,4-triazono-1-one) 1-2-butanol 56mg (0.2mmol), 1-hydroxybenzotriazole 37mg ( 0.24 mm o 1) and 1—ethyl 3—
  • Example 29 6 mg (0.2 mmol) of the title compound of 9 (i), 0.4 mL of 1 N aqueous sodium hydroxide solution (0.4 mmol 1), (2 R, 3 R)-2-(2, 4 1- (N-methylamino) 1-1-1 (1H—1,2,4-triazole-11-yl) 1-2-butanol 56 mg (0.2 mmol), 1-hydro Using 37 mg (0.24 mmo 1) of xybenzotriazole and 46 mg (0.24 mmo 1) of 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -3-ethylcarbodiimidide hydrochloride, Example 1 ( 85 mg (yield 76%) of the title compound was obtained in the same manner as in ii).
  • Example 30 73 mg (0.27 mmo 1) s 4 N sodium hydroxide of the title compound of (i) 27 ml (1.08 mm o 1) s (2 R, 3 R)-2-(2,4-difluorophenyl) 1 3-(N-methylamino)-1 (1H-1 , 2,4-triazono 1-isle 56-mg (0.2 mmo 1), 1-hydroxybenzotriazole 76 mg (0.27 mmol) and 1- (3- (diaminomethyl) Using 62 mg (0.32 mmol) of (3-propyl) -13-ethylcarposimidide hydrochloride, 63 mg (yield 46%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 3 To a solution of 344 mg (2 mmo 1) of the title compound of 1 (i) in acetonitrile (10 m 1) was added 466 mg (2 mmo 1) of phenacino rebromide in a single-mouthed solution, and 4, 5 Refluxed for hours. The reaction solution was stirred under ice-cooling, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with acetonitrile to obtain 402 mg (yield 66%) of the title compound.
  • Example 31 3 lmg (0.2 lmmol) of 1 (ii) title compound, 0.2 ml (0.2 mmo1) of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, (2R, 3R) _3-amino-2- (2,4-difuzoleone) 2 1- (1 H—1,2,4_triazonole 1-yile)-2-ptananole 24.
  • Example 31 15 3 mg (0.5 mm o 1) of 1 (ii) title compound, 0.53 ml (0.53 mmol) of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, (2R, 3R) — 2- (2,4-difluorophenol) 1-3- (N-methylamino) 1-11 (1H-1, 2,4-triazono 1-1-inole) 1-2-butanol 1 4 1 mg (0.
  • Example 31 Using 10 O mg (0.58 mmo 1) of the title compound of 1 (i) and 133 mg (0.58 mmo 1) of 4-methoxyphenacyl bromide, Example 3 1 (ii ) To give 54 mg (yield 31%) of the title compound.
  • Example 33 36 mg (0.12 mmo1) of the title compound of 3 (i), 1N aqueous sodium hydroxide solution 0.24 ml (0.24 mmol), (2R, 3R) -2-(2, 4-difluorophenyl) 1 3-(N-methylamino) 1 1-(1H-1, 2, 4-triazono 1-innole) 1-2-butano 1-34mg (0.
  • Example 31 The title compound of 1 (i) was used in the same manner as in Example 31 (ii), using 44 mg '(2 mmo 1) and 4-fluorophenacyl bromide 4 34 mg (2 mmo 1). Thus, 276 mg (yield 47%) of the compound was obtained.
  • Example 3 4 (i) title compound 58 mg (0.2 mm o 1), 1 1 sodium hydroxide aqueous solution 0.2 2 ml (0.22 mm ol), (2 R, 3 R)-2- (2,4-difluorophenyl) 1-3- (N-methylamino) 1-11 (1H-1,2,4-triazono-1-yl) 1-2-butanomono 56 mg (0.
  • Example 31 (ii) Using 28 Omg (1.63 mmo1) of the title compound of 1 (i) and 468 mg (1.63 mmo1) of 4-trifluoromethinolefenacinolepromide, Example 31 (ii) In the same manner as in the above, 295 mg (yield 54%) of the title compound was obtained.
  • Example 31 Using 344 mg (2 mmo1) of the title compound of 1 (i) and 566 mg (2 mmo1) of 4-trifluoromethoxyphenacyl bromide, 342 mg of the title compound was prepared in the same manner as in Example 31 (ii). Yield 48%).
  • Example 36 7 lmg (0.2 mmol) of the title compound of (i), 0.22 ml (0.22 mmol) of IN aqueous sodium hydroxide solution, (2R, 3R) _2— (2,4-difluorophenyl) 1) 3- (N-Methylamino) 1-1- (1H-1,2,4-Triazonore_1-inore) 1-2-Butanole 51 1 mg (0.18 mm o 1), 1-hi
  • Example 1 (ii) using 34 mg (0.22 mmo1) of droxybenzotriazonole and 42 mg (0.22 mmo1) of 1- (3- (diaminomethyl) propyl)-3-ethylcarposimidide hydrochloride In the same manner as in the above, 86 mg (yield: 80%) of the title compound was obtained.
  • Example 31 The title compound of 1 (i) was obtained in the same manner as in Example 3 1 (ii), using 1.0 g (6 mmo1) and 1.4 g (6 mmo1) of 4-cyanophenazole promide. 1.6 g (yield 90%) of the compound was obtained.
  • Example 3 22 mg (0.52 mmo 1) of the title compound of 7 (i) in a mixed solution of 148 mg (0.5 mm o 1) of ethanol (2 m 1) -tetrahydrofuran (2 ml) was added. )) In water (1 ml), (2R, 3R) — 2— (2,4-difluorophenyl) -13- (N-methylamino) 1-1- (1H—1,2,4- Liazono 1-inolate-2-butanomono 141 mg (0.5 mm o 1), 1-hydroxybenzotriazono 9 2 mg (0.6 mm o 1) and 1- (3_ (diaminomethyl) Propyl)-3-ethylcarposimidide hydrochloride (115 mg, 0.6 mmo 1) was used in the same manner as in Example 1 (ii) to give the title compound (172 mg, yield 65%). .
  • Example 31 1 (i) 2-Ethoxycarbonyl 6-phenylimidazo [2, l_b] thiazoe
  • Example 31 1 (i) title compound 10 Omg (0.58 mm 0 1) and phenacylp 87.5 mg (yield: 55%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 31 (ii) using 115 mg (0.58 mmo 1) of lomide.
  • Example 3 54 mg (0.2 mmol) of the title compound of 9 (i), 0.22 ml (0.22 mmol) of an aqueous solution of sodium hydroxide IN, (2R, 3R) —2— (2,4-di) 1- (N-methylamino) _1- (1H—1,2,4-triazonole_1-inole) 1-2-butanomono 56 mg (0.2 mmol), 1-hi
  • Example 1 using 32 mg (0.24 mmo1) of droxybenzotriazole and 46 mg (0.24 mmo1) of 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -1-ethylcarbodiimide monohydrochloride In a similar manner to (ii), 46 mg (yield 46%) of the title compound was obtained.
  • Example 31 50 mg (0.29 mmo 1) of the title compound of 1 (i) and 2-promo 1- (4-1 (methinoresnorelephoninole> feninole) -11-ethanone 80 mg (0 In the same manner as in Example 31 (ii), 29 mg of the title compound was used to obtain 33 mg (yield 32%) of the title compound.
  • Example 40 33 mg (0.09 mmo1) of the title compound of (i), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.19 ml (0.19 mmol), (2R, 3R) — 2- (2,4-difluorophenol) 1-3- (N-methylamino) 1 1 _ (1H-1,2,4-triazono 1-inole) _2-ptananole 27 mg ( 0.0 9mmol), 1-hydroxybenzotriazonole 15 mg (0.1111111101) 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -13-ethylcarbodiimidole hydrochloride 27 mg (yield 49%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii) using 22 mg (0.1 lmmo 1) of the salt.
  • Example 31 Using 100 mg (0.58 mmo1) of the title compound of 1 (i) and a57-mg (0.58 mmo1) of a-bromo-41- (ethylamino) acetophenone, In a similar manner to Example 31 (ii), 34 mg (yield 17%) of the title compound was obtained.
  • Example 3 Title compound of 1 (i) 5 Omg (0.29 mmo 1) and 1- (1,3-benzodioxonor-1-inole) -2-bromoethane-1-one 70 mg (0.29 mmo 1 ) To give 24 mg (yield 26%) of the title compound in the same manner as in Example 31 (ii).
  • Example 42 53 mg (0.17 mmo 1) of the title compound, 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.3 ml (0.30 mmo 1), (2R, 3R) 1-2 — ( 2,4-difluorophenyl) 1 3- (N-methylamino) 1 1- (1H-1,2,4-triazono-1--1-inole) 2-ptananol 48 mg (0.17mmol), 1 Using 27 mg (0.2 Ommo 1) of 1-hydroxybenzotriazole and 39 mg (0.2 Ommo 1) of 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -3-ethylcarboimide monohydrochloride In the same manner as in Example 1 (ii), 48 mg (yield: 51%) of the title compound was obtained.
  • Example 43 67 mg (0.20 mmo1) of the title compound of (i), 1 N aqueous sodium hydroxide solution 0.4 ml (0.4 Ommo1), (2R, 3R) _2— ( 2, 4-difluorophenyl) 1 3- (N-methylamino) — 1— (1H—1, 2, 4-triazonore — 1—inore) — 2-butanomono 57 mg (0.20 mm o 1), 33 mg (0.24 mmo 1) of 1-hydroxybenzotriazole and 47 mg (0.24 mmo 1) of 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -1-ethylcarposimide monohydrochloride In the same manner as in Example 1 (i), 87 mg (yield 76%) of the title compound was obtained.
  • Example 14 72 mg (0.2 mmo l) of the title compound of (i), 0.4 ml (0.4 mmo 1) of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution, 56 mg (0.2 mmo l) of the title compound of Example 44 (i), 1-Hydroxybenzotriazole 37 mg (0.24 mm o 1> and 1— (3- (diaminomethyl) propyl) _ 3-ethylethyl carposimid Using 46 mg (0.24 mmo 1) of dough hydrochloride, 106 mg (89% yield) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 18 45 (i) title compound 45 mg (0.15 mmol), 4 N lithium hydroxide aqueous solution 0.15 ml (0.6 mmo1), Example 44 title compound (i) 4 2 mg (0.15 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 28 mg (0.18 mmol 1) and 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -13-ethylcarposimidamide Using 35 mg (0.18 mmo 1) of the hydrochloride, 55 mg (yield 68%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 44 62 mg (2.2 mmo 1) of the title compound of (i) was dissolved in acetone (1 Oml), and 0.34 ml (3.3 mmo1) of benzaldehyde was added. Stirred for hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was
  • Example 18 Title Compound 8 (i) 8 9 mg (0.3 mmo 1), 4 N lithium hydroxide aqueous solution 0.3 ml (1.2 mmo 1), Example 46 Title Compound 8 (i) 8 9 mg (0.3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolone 55 mg (0.36 mmo1) and 1- (3- (diaminomethyl) propyl) -1-3-ethylcarposi Using 69 mg (0.36 mmo 1) of imido hydrochloride, 11 mg (yield 68%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • Example 37 7 (i) title compound 89 mg (0.3 mmo 1), 4 N lithium hydroxide aqueous solution 0.3 ml (1, 2 mmo 1), Example 46 (i) title compound 89 mg (0.3 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 55 mg (0.36 mmo1) and 1- (3- (diaminomethyl) propyl) _3-ethylcarboimide Using 69 mg (0.36 mmo 1) of the hydrochloride, 15 mg (yield 9%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (ii).
  • the antifungal activity of the compounds according to the invention was evaluated by the following pharmacological test examples.
  • the compounds prepared in the examples were arbitrarily selected and used as test drugs.
  • test drugs as comparative examples, fluconazole (obtained from FIZA, Inc.), rabuconazole (manufactured according to Chem. Pharm. Bull.
  • control compound A was used.
  • the control compound A corresponds to the compound of Example 74 of WO97Z0531.
  • the test strains used in each test example were obtained from Teikyo University Medical Fungus Center and ATCC (American Type Culture Collection).
  • Pharmacological test example 1 Measurement of antifungal activity by microfluidic dilution method (In Vito Co., Ltd.) Tests) As test bacteria, Candida albicans (Candida albicans) TIMM1768 (fluconazole-sensitive strain), Candida albicans TIMM3209 (fluconazole-resistant strain), Candida albicans ATCC64124 (fluconazole-resistant strain), and Aspergillus. ) TIMM1775 was used.
  • test drug was prepared using 2% dimethyl sulfoxide R PM I 164 medium, and 100 ⁇ l of this was dispensed into a 96-well microplate. The suspension of the test bacterium was further poured into the suspension for 100/1, stirred, and cultured at 3-5 ° C. If the test bacterium is Asunolegiles fumigass TIMM1775, use alamar blue
  • test drug (Purchased from Trek Diagnostic System, Inc.) Add 20 ⁇ l and culture at 30 ° C for 48 hours.If the test organism is Candida albicans, The cells were cultured at 35 ° C for 24 hours.
  • the dilution series of the test drug was prepared by preparing 11 steps of a two-fold dilution series using 2% dimethyl sulfoxide RPMI 1640, and set to 0.0625 to 64 / ig / m1.
  • the turbidity of the control reaches 0.2, and when the test bacterium is Aspergillus fumigatus, the turbidity of the control reaches 0.5.
  • the absorbance was measured with a microplate reader. At this time, the absorbance was measured at 620 nm for Candida albicans and at 540 nm for Aspergillus fumigatus. The obtained measurement results were calculated by the following formula to calculate a growth inhibitory concentration (IC 8 ) of 80% or more of the test drug.
  • Control compound A ⁇ 0.0625>64>64> 64
  • Pharmacological test example 2 Measurement of antifungal activity by mouse infection treatment experiment (in vivo test)
  • Candida albicans # 1768 was cultured in YPD broth (yeast extract, peptone, glucose) at 35 ° C for 18 hours, followed by centrifugation with PBS for 5 minutes to wash the bacteria. Next, the obtained bacterium was diluted with PBS to obtain 5 ⁇ 10 5 CFUZml to prepare a bacterial solution for inoculation.
  • YPD broth yeast extract, peptone, glucose
  • mice used were DBAZ2N (obtained from Nippon Charl. Ribai Co., Ltd.), 7-week-old males, with 5 mice per group.
  • the bacterial solution for inoculation adjusted to 5 ⁇ 10 5 C FU / m 1 was inoculated from the tail vein of 200 ⁇ l per mouse to cause systemic candidiasis.
  • the dose (2 Omg / kg) of the test drug was increased by 20% Tween 80 / 2.5 ° /.
  • the volume was adjusted to 4 mgZm1 using mannitol, and 100/1 thereof was intravenously administered to a mouse 2 hours after infection.
  • the average survival days of 5 mice per group were determined, and the survival rate against fluconazole was calculated and used as a judgment index.
  • Candida albicans TIMM3209 After culturing Candida albicans TIMM3209 in YPD broh (yeast extract, peptone, glucose) at 35 ° C for 18 hours, the cells were washed by centrifugation with physiological saline for 5 minutes. . Next, the obtained bacterium was diluted with physiological saline to 2 ⁇ 10 6 CFU / ml to prepare a bacterium solution for inoculation.
  • YPD broh yeast extract, peptone, glucose
  • mice used were DBAZ2N (obtained from Nippon Charl. Ribai Co., Ltd.), 7-week-old males, with 5 mice per group.
  • the bacterial solution for inoculation adjusted to 2 ⁇ 10 6 CFU / m 1 was inoculated from the tail vein of 200 1 mouse to induce systemic candidiasis.
  • the dose of the test drug (10 mg / kg) was adjusted to 2 mgZm1 using 20% tween 80 / 2,5% mannitol, and was administered at a rate of 5 m1 / kg 2 hours after infection 1 day
  • Mice were administered intravenously over 3 days. Average of 5 mice per group The surviving days were determined, and the survival rate for fluconazole was calculated and used as a judgment index. The results were as shown in Table 6.
  • mice used were CBA / JN (obtained from Nippon Charles' Riva Co., Ltd.), 7-week-old males, 6 mice per group.
  • the dose (2 Omg / kg) of the test drug was adjusted to 4 mg Zm1 using 20% tween 80/2. 5% mannitol, and the ratio of 5 m1 Zkg was changed from 1 day after infection to 1 day 2 days.
  • Mice were administered intravenously over 3 days. The average survival rate of 6 mice per group was determined, and the survival rate for rabconazole was calculated and used as a judgment index. The results were as shown in Table 6.

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Description

トリァゾール誘導体およびそれを含んでなる抗真菌剤 [発 明 の 背 景]
発明の分野
明
本発明は、 新規なトリァゾール誘導体に関し、 詳しくは抗真菌活性を有する新 規なトリアゾール誘導体に関する。
田
関連技術
抗真菌活性を有するトリァゾール誘導体は、書これまでにも種々のものが報告さ れている。 例えば、 WO 9 7 / 0 5 1 3 1号公報 （特表平 1 0— 5 0 7 2 0 5号 公報） および特開平 2 _ 1 9 1 2 6 2号公報には、 抗真菌活性を有する化合物群 が開示されている。
しかしながら、 これらの化合物は、 近年臨床上において問題となってきている 力ンジダアルビカンスのフルコナゾール耐性菌ゃァスペルギルス属の菌に対して、 抗菌作用をほとんど示さない。 したがって、 これらの菌の感染により生ずる深在 性真菌症を有効に治療する化合物が依然として望まれている。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは今般、 トリァゾール誘導体のある群が強い抗真菌活性を有するこ とを見出した。 このトリァゾール誘導体の群は、 特定のトリァゾール誘導体の水 酸基が結合した炭素上に、 2， 4ージフルオロフェニル基を導入したものに、 芳 香族複素環ィミダゾ [ 2， 1— b ] チアゾールカルボキサミ ドをさらに導入した ものであった。 この化合物の群は、 カンジダ属およぴァスペルギルス属の両方に 著しく強い抗真菌活性を有し、 この抗真菌活性は、 前記 W0 9 7 Z O 5 1 3 1号 公報に記載されている既知の類似化合物の活性と比べて顕著に高いものであった。 またこの化合物の群は、 フルコナゾール耐性力ンジダアルビ力ンスに対しても有 効であった。 本発明はこのような知見に基づくものである。
よって本発明は、 強力な抗真菌活性を有する化合物、 詳しくは、 近年問題とな つているカンジダ症およびァスペルギルス症のような深在性真菌症の治療効果を 有し、 フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスに対しても有効である化合物の 提供をその目的とする。
本発明による化合物は、 下記式 （I ) の化合物、 またはそれらの薬理学的に許 容されうる塩である ：
Figure imgf000004_0001
[式中、
nは、 0または 1の整数を表し、
R 1は、 水素原子、 または C 1 _ 6アルキル基を表し、
Aは、 ハロゲン原子、 または、 5〜 7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基も しくは複素環式基によって置換されていてもよい、 イミダゾ [ 2， 1 - b ] チア ゾール環を表し、
ここで、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子に よって置換されていてもよい C 1 - 6アルコキシ基、 C 1 _ 6アルキルスルホュ ル基、 または、 N , N—ジ （C 1—6アルキル) アミノ基によって置換されてい てもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 他の炭素環または複素 環と縮合して 8 ~ 1 2員の二環性の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複 素環式基を形成してもよく、
前記イミダゾ [ 2， 1— b ] チアゾール環上の隣接する位置の置換基は一緒に なって、 5〜 7員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成してもよ く、 このときこの炭素環もしくは複素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン 原子によって置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、 または、 ハロゲン原子 によって置換されていてもよい C 1— 6アルコキシ基によって置換されていても よい] 。
本発明による化合物は、 優れた抗真菌活性を示す。 このため、 本発明による化 合物は、 ヒ トを含む全ての哺乳類における表在性または深在性の真菌感染症の予 防または治療に有効に用いることができる。
本発明によれば、 前記式 （I ) の化合物またはそれらの薬理学的に許容されう る塩と、 薬理学的に許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。 本発明による抗真菌剤は、 前記式 （I ) の化合物またはそれらの薬理学的に許 容されうる塩を有効成分とするものである。
また本発明によれば、 本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容され うる塩の予防上または治療上の有効量を、 薬理学的に許容されうる担体と共に哺 乳類に投与することを含んでなる、 真菌感染症の予防または治療方法が提供され る。
さらに本発明によれば、 真菌感染症の予防または治療用医薬の製造のための、 本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩の使用が提供され る。
[発明の具体的説明]
本明細書において、 基または基の一部としての 「C 1一 6アルキル基」 または 「C 1 _ 6アルコキシ基」 という語は、'基が直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜6の アルキル基またはアルコキシ基を意味する。 またここでは、 このようなアルキル 基およぴァルコキシ基をそれぞれ、 低級アルキル基およぴ低級アルコキシ基とい うことがある。
「C 1一 6アルキル」 は、 好ましくは C 1— 4アルキル、 より好ましくは C 1 一 3アルキル、 さらに好ましくは C 1一 2アルキルである。
「C 1— 6アルコキシ J は、 好ましくは C 1ー4アルコキシ、 より好ましくは C 1— 3アルコキシ、 さらに好ましくは C 1— 2アルコキシである。
d - 6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル （もしくは 1ープ 口ピル > 、 i 一プロピル （もしくは 2—プロピル) 、 n—プチル、 i 一プチル、 s—プチル、 tーブチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシル等が挙げられる。 d一 6アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ （もしく は 1—プロポキシ) 、 i 一プロポキシ （もしくは 2—プロポキシ） 、 n—プトキ シ、 i—ブトキシ、 s—ブトキシ、 t—ブトキシ等が挙げられる。
本明細書において 「によって置換されていてもよいアルキル」 とは、 アルキル 上の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基 （同一または異な つていてもよい） により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。 置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できるこ とは当業者に明らかであろう。 これらはアルキル以外の置換基を有する基、 例え ば、 アルコキシ、 フエニルのような炭素環、 イミダゾ [ 2 , 1— b ] チアゾール 環のような複素環等についても同様である。
本明細書において、 「ハロゲン原子」 （ハライ ド） とは、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、 「不飽和の炭素環」 および 「不飽和の複素環」 とは、 二重 結合等の不飽和結合を 1以上有する炭素環および複素環を意味する。
本明細書において 「5〜7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基」 は、 好まし くは飽和または不飽和の 5または 6員の単環性の炭素環式基であることができる。 飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環の例としては、 ベンゼン、 シクロペン テン、 およぴシクロへキセンが挙げられる。
本明細書において 「5〜 7員の飽和または不飽和の複素環式基」 は、 飽和また は不飽和の 5〜7員 （好ましくは 5または 6員） の単環性複素環式基を意味する。 すなわち、 飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環は、 1〜4個の異種原子を含み、 残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。 異種原子としては、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から 1種以上選択することができる。 複素環 式基の例としては、 トリアゾリル、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピ リダジル、 ピリ ミジル、 ピリジニル、 モルホリニル、 モルホリノ、 ィソォキサゾ リル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 イ ミダゾィル、 イソチアゾ リル、 ピラゾリル、 ピペラジエル、 ピペラジノ、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロピロリル、 ァゼチジノ、 および、 ビラジルが挙げられる。
本発明において、 R 1は、 好ましくは、 水素原子、 または C 1一 3アルキル基で あり、 より好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 または 1一プロピル基 であり、 さらに好ましくは、 水素原子、 またはメチル基であり、 特に好ましくは、 メチル基である。
Aは、 置換基を有していてもよいイミダゾ [2, 1 - b] チアゾール環を表す。 したがって、 Aのイミダゾ [2， 1-b] チアゾール環は、 置換基を有すること ができる位置であれば、 該環のいずれの位置において、 式 （I) の化合物と結合 していても良い。 このとき、 イミダゾ [2, 1 -b] チアゾール環は、 ハロゲン 原子、 または、 5〜 7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複素環式基 によって置換されていてもよレ、。 好ましくは、 イミダゾ [2， 1 -b] チアゾー ル環は、 ハロゲン原子、 または、 フエニル基によって置換されていてもよい。
ここで、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基 （例えば、 トリフ ルォロメチル） 、 ノ、ロゲン原子によって置換ざれていてもよい C 1一 6アルコキ シ基 (例えば、 トリフルォロメ トキシ) 、 C 1一 6アルキルスルホニル基 (例え ば、 メチルスルホニル) 、 または、 N, N—ジ (C 1 - 6アルキル) アミノ基 (例えば、 N, N—ジェチルァミノ基） によって置換されていてもよい。
また、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 他の炭素環または複素環と縮合 して 8〜1 2員 （好ましくは 9または 10員） の二環性の飽和もしくは不飽和の 炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよい。 ここで、 複素環式基が他の環 式基と縮合して二環式基を形成する場合、 さらに 1以上の別の種類の異種原子を 含んでいてもよい。 このような二環式基としては、 例えば、 ナフチル、 キノリル、 キノリニル、 キノキサリ -ル、 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロキノリル、 1 , 4 一べンゾォキサニノレ、 1， 3—ベンゾジォキシォ一ノレ一 5—ィノレ、 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—ィノレ、 インダニノレ、 インドリノレ、 インド リニル、 2， 1， 3—べンゾォキサジァゾリル、 イミダゾピリミジニル、 および 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフチルが挙げられる。 好ましくは、 この二環式 基は、 1， 3—べンゾジォキシオール一 5—ィル、 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一 ベンゾジォキシン一 6ーィノレである。
Aにおいて、 イミダゾ [2， 1 -b] チアゾール環上の任意の隣接する位置の 2つの置換基は一緒になつて、 5 ~ 7員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは 複素環、 好ましくは、 5もしくは 6員の飽和もしくは不飽和の炭素環を形成して もよい。 このとき、 この炭素環もしくは複素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 または、 ノヽロゲ ン原子によって置換されていてもよい C 1— 6アルコキシ基 （例えば、 トリフル ォロメチル） によって置換されていてもよい。 好ましくは、 この炭素環もしくは 複素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によって置換されて いてもよい C 1 - 6アルコキシ基によって置換されていてもよい。
本発明の好ましい態様によれば、 Aは、 下記式 (al)または（a2)により表すこと ができる ：
Figure imgf000008_0001
[式中、
R R および R 4は、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 または、 5 〜 7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複素環 式基を表し、
ここで、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ノヽ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子に よって置換されていてもよい C 1 - 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルスルホ- ル基、 または、 N， N—ジ （C 1—6アルキル） アミノ基によって置換されてい てもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 他の炭素環または複素 環と縮合して 8 〜 1 2員の二環性の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複 素環式基を形成してもよく、 R 2と R 3は一緒になって、 5〜 7員の不飽和の炭素環もしくは複素環を形成し てもよく 、 このときこの炭素環もしくは複素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ノヽ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 または、 ハロゲ ン原子によって置換されていてもよい C 1— 6アルコキシ基によって置換されて いてもよい] 。
本発明のより好ましい態様によれば、 R 2、 R および R 4は、 同一であっても 異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル基、 1 ， 3—ベンゾジ ォキシオール一 5—ィル基、 または、 2， 3—ジヒ ドロー 1 ， 4—ベンゾジォキ シン一 6—^ fル基を表し、
ここで、 このフエニルは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置 換されていてもよい C 1 - 6アルキル基、 ハロゲン原子によって置換されていて もよい C 1— 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルスルホニル基、 または、 N， N ージ （C 1—6アルキル） アミノ基によって置換されていてもよく、 かつ、 この フエニル基は、 他の複素環と縮合して 9もしくは 1 0員の二環性の不飽和の複素 環式基を形成してもよく、
R 2と R 3は一緒になつて、 5もしくは 6員の不飽和の炭素環 （好ましくは、 ベ ンゼン環、 シクロペンテン環、 またはシクロへキセン環） を形成してもよく、 こ のときこの炭素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によって 置換されていてもよい C 1一 6アルコキシ基によって置換されていてもよい。 本発明の一つのより好ましい態様によれば、 R 2は、 ハロゲン原子、 または、 フ ェニル基を表し、 さらに好ましくは、 フエ二ル基を表す。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 R 3は、 水素原子、 または、 フエ- ル基を表し、 さらに好ましくは、 水素原子を表す。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 R 4は、 フエニル基、 1 , 3—ベン ゾジォキシオー^ 5—ィノレ基、 または、 2， 3—ジヒドロ一 1 , 4—ベンゾジ ォキシン一 6—ィル基を表す。
本発明の別のより好ましい態様によれば、 R 3が水素原子である場合、 R 2は、 ハロゲン原子、 または、 フエ二ル基を表し、 さらに好ましくは、 フエ二ル基を表 す。 このとき、 R 1は、 好ましくはメチル基である。 本発明の別のより好ましい態様によれば、 R3が水素原子である場合、 R4は、 ェニル基、 1， 3—べンゾジォキシオール一 5—ィル基、 または、 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル基を表し、 さらに好ましくは、 フエ 二ル基を表す。 このとき、 R1は、 好ましくはメチル基である。
本発明の好ましい態様によれば、 nは 0である。 本発明の別の好ましい態様に よれば、 nは 1である。
本発明による化合物の好ましい例としては、 下記式 （ I a) の化合物が挙げら れる ：
Figure imgf000010_0001
[式中、
nは、 0または 1の整数を表し、
R11は、 水素原子、' または C 1一 3アルキル基を表し、 好ましくは、 メチル基 を表し、
R12、 および R13は、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 フエニル基、 1, 3—ベンゾジォキシオール一 5—ィル基、 または、 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 6—ィル基を表し、 好ましくは、 水 素原子、 ハロゲン原子、 またはフエ二ル基を表し、
ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 フッ素原子） 、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基 （例 えば、 トリフルォロメチル） 、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1 一 6アルコキシ基 （例えば、 トリフルォロメ トキシ） 、 C 1一 6アルキルスルホ エル基、 または、 N, N—ジ （C 1—6アルキル） アミノ基によって置換されて いてもよく、 好ましくは、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によ つて置換されていてもよい C 1一 3アルキル基、 または、 ハロゲン原子によって 置換されていてもよい C 1— 3アルコキシ基によって置換されていてもよく、
R12と R13は一緒になつて、 ベンゼン環、 シクロペンテン環、 またはシクロへ キセン環を形成してもよく、 このときベンゼン環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルコキシ基 （例 えば、 トリフルォロメ トキシ） によって置換されていてもよい] 。
本発明の一つの好ましい態様によれば、 R12は、 フエ二ル基を表し、 ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によって置 換されていてもよい C 1 -6アルコキシ基によって置換されていてもよく、 かつ、 R13は、 水素原子を表す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、 R 12と R 13は一緒になつて、 ベンゼン 環、 シクロペンテン環、 またはシクロへキセン環を形成する。
本発明による化合物の好ましい例としては、 下記式 （ l b ) の化合物が挙げら れる ：
Figure imgf000011_0001
[式中、
nは、 0または 1の整数を表し、
R21は、 水素原子、 または C 1— 3アルキル基を表し、 好ましくは、 メチル基 を表し、
R23、 および R24は、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 フエニル基、 1, 3—ベンゾジォキシオール一 5—ィル基、 または、 2 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル基を表し、 好ましくは、 水 素原子、 フエニル基、 1， 3—べンゾジォキシオール一 5—ィル基、 または、 2, 3—ジヒ ドロー 1 , 4—ベンゾジォキシン一 6 ル基を表し、
ここで、 このフ -ル基は、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 フッ素原子〉 、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基 （例 えば、 トリフルォロメチル〉 、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1 一 6アルコキシ基 （例えば、 トリフルォロメ トキシ） 、 C 1— 6アルキルスルホ エル基 （例えば、 メチルスルホ -ル） 、 または、 N, N—ジ （C 1—6アルキ ル） アミノ基 （例えば、 N, N—ジェチルァミノ） によって置換されていてもよ い] 。
本発明の一つの好ましい態様によれば、 R23は、 水素原子を表し、 かつ、 R24 は、 フエ二ル基を表し、 ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子 によって置換されていてもよい C 1—6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルスルホ ニル基、 または、 N， N—ジ （C 1— 6アルキル） アミノ基によって置換されて いてもよい。
本発明による式 （ I ) の化合物は、 下記式 （ ) の化合物として表すこともで さる ：
Figure imgf000012_0001
[式中、
nは、 0または 1の整数を表し、
RS1は、 水素原子または低級アルキル基を表し、
R 52および R 54は、 そのいずれか一方が COと結合し、 他方と R 53とは同一で あっても異なっていても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい フエニル基、 1， 3—べンゾジォキシオール一 5—ィル、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 4一べンゾジォキシン一 6—ィルを表し、 または
R52と R53は一緒になつて、 置換されていてもよいベンゼン環、 シクロペンテ ン環またはシクロへキセン環を形成する] 。
本発明による化合物の具体例としては、 後述する実施例に記載の化合物が挙げ られる。
本発明による化合物の好ましい具体例としては、 実施例に記載の化合物 6、 1 5、 1 9、 32、 36、 および、 38が挙げられる。
本発明による化合物のより好ましい具体例としては、 下記からなる群の化合物 が挙げられる ：
( 1 R, 2 R) — 2— (4—シァノフエニル) — N— （2— (2, 4—ジフル オロフェ二/レ） _ 2—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ一 3— (1 H— 1, 2， 4—トリ' ァゾールー 1 _ィル) プロピル) 一 N—メチル一イミダゾ [2, 1 - b] チアゾ 一ルー 6—カルボキサミ ド (化合物 1 9) 、
( 1 R, 2 R) - 6 - (4一クロ口フエニル） 一 N— (2— (2, 4—ジフル オロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリ ァゾールー 1—ィル) プロピル) —N—メチルーイミダゾ [2, 1 - b ] チアゾ ール— 2—力ルポキサミ ド （化合物 32) 、
( 1 R, 2 R) -N- (2 - (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） — 2—ヒ ドロキ シ一 1—メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1 _ィル） プロピ ル） 一 N—メチルー 6 - (4 _トリフルォロメ トキシフエニル) —イミダゾ [2, 1— b] チアゾール一 2—力ルポキサミ ド （化合物 36) 、 および
( 1 R, 2 R) — 6— （4一シァノフエニル〉 一 N— (2— （2， 4—ジフル オロフェニノレ》 _ 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3 _ (1 H— 1, 2， 4一トリ ァゾールー 1—ィル) プロピル) 一 N—メチル一イ ミダゾ [2, 1 - b] チアゾ 一ルー 2—カルボキサミ ド (化合物 38) 。
本発明の式 （I) の化合物には、 分子内に 1つ以上の不斉炭素が存在する。 本 発明による化合物は、 これら立体異性体の分離されたものおよびその混合物のレヽ ずれのものも包含する。 本発明の好ましい態様によれば、 式 （I) の化合物にお いて、 水酸基が結合した炭素原子は R配置であることが望ましく、 また、 メチル 基が結合した炭素原子は、 nが 0である場合には R配置であり、 nが 1である場 合には S配置であることが望ましい。
本発明による化合物は、 その薬学上許容されうる塩とすることができる。 この ような塩の好ましい例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩またはカルシウム塩 のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 1、リフルォロメタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 カンファ ースルホン酸、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩のようなァリ 一ルスルホン酸塩、 フマル酸、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸塩、 リンゴ酸塩、 乳酸塩、 ァスコルビン酸塩のような有機酸 塩、 およびグリシン塩、 フエ二ルァラニン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸 塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
本発明による化合物は溶媒和物とすることができる。 このような溶媒和物とし ては、 水和物、 アルコール和物 (例えば、 メタノール和物、 エタノール和物) 、 およびエーテル和物 (例えば、 ジェチルエーテル和物） が挙げられる。 式 （I ) の化合物の製造
本発明による化合物は、 例えば、 下記のスキーム Aに従って製造できる。 本発 明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、 または常法によつ て容易に製造できる。
スキーム A：
本発明による式 （ I ) の化合物は、 下記の手順に従って製造することができる。
Figure imgf000015_0001
a2
Figure imgf000015_0002
[上記スキーム中、 I 1、 R2、 R3、 R4および nは式 （ I ) の定義と同義であ る] 。
上記スキームにおいて、 式（Π)の化合物と、 式（III)の化合物を、 1—ヒ ドロキ シベンゾトリアゾールおよぴジシク口へキシルカルポジィミ ドもしくは 1一 ( 3 - (ジァミノメチル） プロピル） ― 3—ェチルカルポジィミ ドー塩酸塩の存在下、 N, N—ジメチルホルムアミ ド中において、 0°C〜 50°Cにて 30分間〜 24時 間反応させることによって、 式 （ I) の化合物を得ることができる。
ここで、 スキーム Aにおいて原料として用いられる式（II)の化合物は、 例えば、 下記 （1) 〜 （6) のいずれかの手順に従うことによって得ることができる。
(1) 式（II) [式中、 nが 0であって、 R1が水素原子である] の化合物は、 例えば Chem. Pharra. Bull.3 & (9) 2241-2246(1991)に記載された方法に従つて合成す ることができる。
(2) 式（II) [式中、 nが 0であって、 R1がメチル基である] の化合物は、 例えば、 Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2581-2589 (1991)に記載された方法に従って 合成することができる。
(3) 式（II) [式中、 nが 0であって、 R1がェチル基である] の化合物は、 下記のスキームに従って合成することができる
Figure imgf000016_0001
( II ) - (3) 出 ¾物質である式（IV)の化合物を用意する。 この式（IV)の化合物は、 例えば、 特開平 5— 2 3 0 0 3 8号に記載された方法に従って合成することができる。 式（IV)の化合物と、 式 （V ) の化合物とを、 過塩素酸リチウムの存在下、 ァセ トニトリル中において、 1 0時間加熱還流 （ここで加熱温度は、 例えば 1 0 0 °C) させることによって、 式 (VI)を得ることができる。 次いで、 得られた式 (VI) の化合物を、 1 0 %パラジウムカーボン存在下、 エタノール中において 6時間接 触還元させることによって、 式（II) [式中、 nが 0であって、 R 1がェチル基であ る] (式（I I) - (3) ) の化合物を得ることができる。
( 4 ) 式（II) [式中、 nが 0であって、 R 1が 1一プロピル基である] の化合 物は、 下記のスキームに従って合成することができる。
Figure imgf000016_0002
(IV) ( II )-(4) 式（IV)の化合物と、 式 (VII)の化合物とを、 チタンテトライソプロボキシド存在 下、 1一プロパノール中において 20時間加熱還流 （ここで加熱温度は、 例えば 1 10 °C) させることによって、 式（II) [式中、 nが 0であって、 R1が 1—プロ ピル基である] (式（II)- (4)) の化合物を得ることができる。
(5) 式（II) [式中、 ηが 1であって、 R1が水素原子である] の化合物は、 下記のスキームに従って合成することができる。
Figure imgf000017_0001
( VIII ) ( II )-(5) 出発 質である式 (VIII)の化合物を用意する, の式 (VIII)の化合物は、 例え ば、 特開平 5— 230038号に記載された方法に従って合成することができる。 式 (VIII)の化合物と、 水素化ホウ素ナトリウムとを、 塩化コバルト存在下、 メ タノール中において、 1時間 0°Cで反応させることよって、 式（II) [式中、 nが 1であって、 R1が水素原子である]. (式（II)- (5)) の化合物を得ることができる,
(6) 式（II) [式中、 nが 1であって、 R1がメチル基である] の化合物は、 下記のスキームに従って合成することができる。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
( n H6) 式（IX)の化合物と、 ベンズアルデヒドとを、 ァセトニトリル中において、 1時間 室温 （例えば 20°C) で反応させた後、 得られた反応物と、 水素化ホウ素ナトリ ゥムとを、 メタノール中において室温 （例えば 20°C) で 2時間反応させること よって、 式 （X) の化合物を得ることができる。
次いで、 得られた式 （X) の化合物を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中にお いて、 炭酸カルシウム存在下、 ヨウ化メチルと室温 （例えば 20°C) で 2時間反 応させることよって、 式（XI)の化合物を得ることができる。
次に、 式（XI)の化合物を、 メタノール中において、 水酸化パラジウム存在下、 接触還元することよって、 式（II) [式中、 nが 1であって、 R1がメチル基であ る]' (式（II)- (6)) の化合物を得ることができる。 化合物の用途ノ医薬組成物
本発明による化合物は、 イン . ビトロ（in vitro)において真菌の発育を阻害し ( I Cso) 、 抗真菌活性を示す （薬理試験例 1参照〉 。
本発明による化合物はまた、 イン . ビポ（in vivo)におけるマウス感染治療実験 において抗真菌活性を示す （薬理試験例 2参照 > 。
本発明による化合物は、 各種真菌、 例えばカンジダ属菌 （例えばカンジダ .ァ ' ルビカンス、 カンジダ .グラプラタ等） 、 ァスペルギルス属菌 （例えばァスペル ギルス .フミガーッス等） 等に対して極めて優れた抗真菌活性を示し、 またフル コナゾール耐性菌に対しても極めて優れた抗真菌活性を示すものである。 このよ うにカンジダ属およびァスペルギルス属の両方の菌に抗真菌作用を有する化合物 は、 表在性真菌症および深在性真菌症を含む真菌感染症の予防または治療におい て極めて有効であると言える。 。
従って本発明による化合物は、 真菌感染症の.予防または治療に用いることがで きる。 このような真菌感染症としては、 ヒ トを含む哺乳類における表在性真菌症 および深在性真菌症が挙げられる。 表在性真菌症としては、 例えば、 白癬、 癜風、 黒癬、 皮膚カンジダ症、 皮膚ァスペルギルス症等が挙げられる。 深在性真菌症と しては、 例えば、 カンジダ症おょぴァスペルギルス症が挙げられ、 より詳しい具 体例としては、 肺タリプトコッカス症、 肺ムコール症、 全身性トリコスポロン症、 全身性カンジダ症および肺ァスペルギルス症が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、 このような真菌感染症は、 カンジダ症および ァスペルギルス症のような深在性真菌症である。 また本発明の別の好ましい態様 によれば、 このような真菌感染症は、 フルコナゾール耐性カンジダアルビカンス による感染症である。
本発明によれば、 本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる 塩と、 薬理学的に許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。 本 発明による医薬組成物は、 真菌感染症の予防または治療に用いることができる。 本発明によれば、'本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる 塩を有効成分とする抗真菌剤が提供される。
本発明の別の態様によれば、 真菌感染症の治療用医薬の製造のための、 本発明 による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩の使用が提供される。 本発明のさらに別の態様によれば、 本発明によるの化合物またはそれらの薬理 学的に許容されうる塩の予防上もしくは治療上の有効量を、 薬理学的に許容され うる担体と共に哺乳類に投与することを含んでなる、 真菌感染症の予防または治 療方法が提供される。
本発明による化合物は、 経口および非経口 （例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒ ト以外 の動物に投与することができる。
従って、 本発明による化合物を含んでなる医薬組成物は、 投与経路に応じた適 当な剤型に処方される。 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 細¾剤、 トローチ剤、 シロップ剤などが挙げられ、 非経口剤とし ては、 静注もしくは筋注等の注射剤、 座剤、 テープ剤、 軟膏剤などが挙げられる。 これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 増量剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤、 湿潤化剤、 界面活性化剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤などの添加剤 （担体） を 用いて常法により製造することができる。 これら添加剤は、 薬理学的に許容され うる担体として本発明において使用することが出来る。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビッ ト、 結晶セルロースなどが、 崩壌剤としては、 例えば、 デンプン、 アルギン酸ナ トリウム、 ゼラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンな どが、 結合剤としては例えばジメチルセルロースもしくはその塩、 ポリビニルァ ノレコーノレ、 ポリビニノレエーテノレ、 メチノレセノレ口ース、 ェチノレセノレロース、 ァラビ ァゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビエルピロリ ドンなど. が、 滑沢剤としては、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレ ングリコール、 硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。 この他の使用可能な無毒 性の添加剤としては、 例えば、 シロップ、 ワセリン、 ラノリン、 グリセリン、 ェ タノール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリウム、 ]3—シクロデキストリン、 ヒ ドロキシプロピル一 ]3—シクロ デキストリン、 T w e e n 8 0等が挙げられる。
また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 p H調整剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、 本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じ て異なるが、 通常全組成物中 1〜3 0重量％、 好ましくは 2 0〜3 0重量％であ る。
投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば、 カンジダ感染症の治療のために は、 経口投与では通常成人 1日 1人当たり約 1〜200 Omg、 好ましくは、 1 0〜100 Omgの投与量であり、 これを症状に応じて 1日 1回から数回にわけ て投与することができる。
本発明による化合物は、 他の医薬と組み合わせて投与してもよく、 例えば、 シ プロフロキサシン等の他の抗菌剤、 またはアンホテリシン B等の他の抗真菌剤な どと組み合わせて投与してもよい。 投与は、 同時にあるいは経時的にすることが できる。 他の医薬の種類や投与間隔等は症状の種類や患者の状態に依存して決定 できる。
[実 施 例]
以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。 製造例：
下記のようにして、 本発明に従う化合物を製造した。 例 1 ： (1 R, 2 R) -N- (2— (2, 4—ジフルオロフェニル) —2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾールー 1一ィル） プ 口ピル） イミダゾ [ 2， 1 _ b ] チアゾール一 6―カルボキサミ ド （化合物 1)
( i ) 6—エトキシカルボ二ルイミダゾ [2， 1— b] チアゾール
2—アミノチアゾール 5 g (5 Omm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (50m l ) 溶液に炭酸カルシウム 6. 2 g (62 mm o 1 ) および 90%プロ モピルビン酸ェチル 8. 3m l (6 Ommo 1 ) を加え、 1 00°Cにて 2時間攪 拌した。 水を加えた後、 炭酸カルシウムを濾別し、 N， N—ジメチルホルムアミ ドを留去した。 酢酸ェチルで希釈後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 9 : 1) にて精製し、 表題 の化合物 6. 76 g (収率 69%〉 を得た。 ·
^-NMR (30 OMz , CDC 13》 δ ： 1. 3 9 ( 3 Η, t， J = 7. 1 H z) ， 4. 39 (2 H, q, J = 7. l H z) ， 6. 96 (1H， d, J = 4. 5Hz) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 4. 5H z) , 8. 08 ( 1 H, s ) MS (T S P) : 1 97 (M++ 1)
(ii) ( 1 R, 2 R) — N— (2— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 2—ヒ ド ロキシ _ 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 1—ィル） プロ ピル） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾールー 6—カルボキサミ ド
例 1 ( i )の表題化合物 l O Omg (0. 5 1 mm o 1 ) のエタノール （ 2. 5 m 1 ) の溶液に氷冷下、 1 N水酸化ナトリゥム水:溶液 1. 02m l (1. 0 2m mo 1〉 を加え、 室温で 2時間攪拌した。 1 ^塩酸1. 02m l (1. 02 mm o 1 ) を加え、 溶媒を留去し得られる残査の N， N—ジメチルホルムアミド （2 m l ) 溶液に (2 R, 3 R) _3—アミノー 2— (2, 4ージフルオロフェニ ル） 一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1—ィル） 一 2—ブタノール 1 1 5mg (0. 46 mm o 1 ) 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 0 m g (0. 07 mm o 1 ) およびジシク口へキシルカルポジィミ ド 1 1 3 m g (0. 5 5mmo 1 ) を添加し、 室温で 1 6時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 酢酸ェチ ルで希釈して飽和重曹水および水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を留去し得られる残查をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ：エタノール = 50 : 1で溶出） にて精製し、 表題の化合物 1 38m g (収率 72%) を得た。
- NMR ( 30 OM z， CD C 1 a) S 1. 05 (3H， d, J = 6. 6 H ζ) ， 4. 55 ( 1 H, d， J = l 4. 1 H z ) , 4. 82-4. 93 (1 H， m) ， 5. 04 ( 1 H, d， J = 14. 1 H z ) ， 5. 3 1 ( 1 H, s ) ， 6.
69 ― 6. 80 (2 H, m) ， 6. 98 (1H, d, J = 3 H z ) , 7 . 3 5-
7. 44 (1H， m) , 7. 50 ( 1 H , d, J = 3 H z ) , 7. 76 (1 H, s) , . 78 ( 1 H, s ) ， 8. 10 (1H, s)
MS (FAB+) : 4 1 9 (M++ 1 ) 例 2 : ( 1 R, 2 R) _2—クロロー N— ( 2 - (2， 4—ジフルオロフェニ ル》 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） プロピル） イミダゾ [2, 1 - bl チアゾールー 6—カルポキサミ ド (化合物 2 )
( i ) 2—クロ口一 6—エトキシカルポ二ルイミダゾ [2， 1— b] チアゾール 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾール塩酸塩 4 g (23. 4mm o 1 ) 、 炭酸力 ルシゥム 3. 1 g (3 1. Ommo 1 ) およぴ 90%プロモピルビン酸ェチル 3. 5m l (28. lmmo 1 ) を用い、 例 1 ( i)と同様にして表題の化合物 2. 1 3 g (収率 43%) を得た。
'H-NMR (400MHz, CD C 13) δ ： 1. 4 1 (3 Η, t， 1 = 7. 3 H z) ， 4. 43 (2H， , J = 7. 3 H z ) ， 7. 47 (1 H， s ) ， 8. 0 3 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 23 1 (M++ 1 )
(ii) (1 R, 2 R) — 2—クロロー N— (2 - (2， 4ージフルオロフェニ ル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリァゾール一 1一ィル） プロピル） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾール _ 6—カルボキサミ ド 例 2 ( i )の表題化合物 l O Omg (0. 43 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 86m l (0. 86mmo l ) 、 (2 R, 3R) — 3—ァミノ一 2 — (2， 4ージフルオロフェニル) — 1— (1 H— 1, 2， 4一トリァゾールー 1ーィノレ） 一 2ーブタノ一ノレ 97. 1 m g (0. 3 9 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキ シベンゾトリアゾーノレ 1 0 m g (0. 07mm o 1 ) およびジシクロへキシノレ力 ルポジイミ ド 96. 8m g (0. 47mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして 表題の化合物 1 36mg (収率 7 7%) を得た。
'H-NMR (30 OMz , CDC ") δ ： 1. 00 (3Η， d， J = 6. 9 H z ) ， 4. 5 1 (1 H， d， J = 14. 1 H z ) , 4. 80— 4. 92 (1 H, m) , 4. 9 9 ( 1 H, d， J = 14. 1 H z ) , 5. 20 ( 1 H, s) ， 6. 6 3— 6. 82 (2 H, m) , 7. 3 5— 7. 44 ( 1 H, m) ， 7. 50 ( 1 H， s ) , 7. 71 (1 H, s ) , 7. 88 ( 1 H， s ) ， 8. 0 1 ( 1 H, s) MS (FAB+) : 453 (M++ 1) 例 3 ： ( 1 R, 2 R) — 2—クロ口一 N— (2— (2, 4ージフルオロフェ- ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リァゾーノレ一 1一ィル） プロピル） 一 N—メチル一イミダゾ [2, 1 - b] チアゾール一6— カルボキサミド （化合物 3)
例 2 ( i )の表題化合物 10 Omg (0. 43mmo l ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 86m l (0. 86 mm o 1 ) 、 (2 R, 3 R) - 2- (2, 4— ジフルオロフェエル） _ 3_ (N—メチルァミノ） 一 1— (1H— 1, 2, 4— トリァゾーノレ一 1—ィノレ） _ 2—ブタノーノレ 103 m g (0. 3 9mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 Omg (0. 07 mm o 1 ) およぴジシク 口へキシルカルポジイミ ド 96. 8 m g (0. 47mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii) と同様にして表題の化合物 1 1 7mg (収率 64%) を得た。
'H-NMR (30 OMz , CD C 13) δ ： 0. 8 2- 1. 29 (3H, m) ，
3. 23— 3. 6 1 (3 H, m) , 4. 2 2 - 5. 38 (4 Η, m) , 6. 48
— 6. 67 (2H, m) ， 7. 1 8— 7 • 43 (2 Η, m) , 7 . 44-8. 1
3 ( 3 H, m)
MS (FAB+) : 467 (M++ 1) 例 4 : ( 1 R, 2 R> — 2—ブロモ— Ν - ( 2 - ( 2 , 4ージフノレ才ロフエ二 ル） _ 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3 ( 1 H- 1 , 2, 4一トリアゾールー
1一ィル） プロピル） ィミダゾ [ 2 , 1 b] チアゾールー 6―カルボキサミ ド
(化合物 4)
( i ) 2—プロモー 6—ェトキシカルボ ルイミダゾ [2， 1― b] チアゾール
2—アミノー 5—ブロモチアゾール臭酸塩 1. 3 g (5mmo l ) 、 炭酸カル シゥム 0. 6 g (6 mm o 1 ) および 90 ο/0プロモピルビン酸ェチルひ. 83m 1 (6mmo 1 ) を用い、 例.1 ( i )と同様にして表題の化合物 5 9 1 m g (収率 43%) を得た。
XH-NMR (400MH z， CD C 13) δ ： 1. 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z) ， 4. 41 (2 H, q, J = 7. lHz) , 7. 5 5 (1H, s) ， 8. 0
5 ( 1 H, s )
MS (E I ) : 276 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R) — 2—プロモー N— (2— （2， 4一ジフノレオ口フエ- ル） _ 2—ヒ ドロキシー 1—メチル一 3— （1 H— 1, 2， 4一トリァゾール一 1一ィル） プロピル） イミダゾ [2， l— b] チアゾールー 6—力ルポキサミ ド 例 4 ( i )の表題化合物 46. 3mg (0. 1 8mmo 1 ) s 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 0. 36m l (0. 36mmo l ) 、 (2 R, 3 R) — 3—ァミノ一 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） _ 1一 （1 H— 1 , 2 , 4— トリアゾール 一 1ーィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 42. 5 m g (0. 1 7 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロ キシベンゾトリアゾール 10 m g (0. 07mm o 1 ) およびジシクロへキシル カルポジイミ ド 41. 2mg (0. 2 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして 表題の化合物 56. 5mg (収率 6 7%) を得た。
'H-NMR (30 OMz , CDC 13) δ ： 1. 04 ( 3 H, d， J = 6. 9 H z ) ， 4. 54 (1 H， d， J = 14. 4 H z ) , 4. 8 1—4. 94 ( 1 H, m) ， 5. 02 (1H， d, J = 14. 4 H z ) , 5. 3 1 ( 1 H, s ) , 6.
6 8- 6. 84 (2 H, m) ， 7. 35— 7. 44 ( 1 H, m) , 7. 58 ( 1 H， s ) ， 7. 76 ( 1 H, s ) ， 7. 80 ( 1 H， s ) , 8. 04 ( 1 H, s)
MS (FAB+) : 498 (M++ 1 ) 例 5 : ( 1 R， 2 R) — 2— (4—クロ口フエ-ル） 一 N—— ( 2— (2し4 - ジフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4 一トリァゾールー 1 fル） プロピル） イミダゾ [2， l— b] チアゾールー 6 一力ルポキサミ ド （化合物 5)
( i ) 2— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 6 _エトキシカノレポニノレイミダゾ [2， 1 - b] チアゾール
例 4 ( i )の表題化合物 1 38mg (0. 5mmo 1 ) の 1， 2—ジメ トキシエタ ン （3m 1 > 溶液に炭酸カリゥム 69mg (0. 5 mm o 1 ) 、 4ークロロフヱ -ルポロエックアシッド 235m g (1. 5 mm o 1 ) およびテトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム 77mg (0. 07mmo 1 ) を順次加え、 9時間 加熱還流した。 酢酸ェチルで希釈後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9で溶出） にて精製し、 表題の化合物 80m g (収率 52%) を得た。
H-NMR (400MHz, CD C 13) S ： 1. 43 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z ) , 4. 42 (2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 7. 4 1 - 7. 47 (4H， m) , 7. 67 (1 H， s) , 8. 08 (1 H， s )
MS (E I ) : 306 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R) 一 2— （4—クロ口フエニル） 一 N— ( 2 - (2, 4—ジ フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4 - トリァゾールー 1一ィル） プロピル） イミダゾ [2, 1 - b ] チアゾールー 6— カルボキサミ ド
例 5 ( i )の表題化合物 4 Omg (0. 1 3mmo l) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 26m l (0. 26 mm o 1 ) N (2 R, 3 R) — 3_アミノー 2— (2, 4ージフルオロフェニノレ) — 1— ( 1 H- 1 , 2, 4_トリァゾーノレ一 1 —ィノレ） 一 2—プタノ一ノレ 30. 1 m g (0. 1 2mmo 1 ) 、 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール 10 m g (0. 07 mm o 1 ) およびジシクロへキシノレ力ノレ ポジイミド 28. 8mg (0. 14mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表 題の化合物 38. 7mg (収率 6 1%) を得た。
XH-NMR (30 OMz , CDC 13) 5 : 1. 03 (3H， d, J = 6. 9 H z ) ， 4. 53 (1 H， d, J = 14. 4 H z ) ， 4. 8 1 -4. 94 (1 H， m) , 5. 02 ( 1 H, d , J = 14. 4Hz) ， 5. 3 1 ( 1 H, s ) , 6. 6 8 - 6. 84 (2 H, m) , 7. 3 5- 7. 44 (5 H, m) , 7. 58 (1 H， s ) ， 7. 76 (1 H, s ) , 7. 80 ( 1 H, s ) , 8. 03 ( 1 H, s)
MS ( F A B +) : 5 29 (M++ 1 ) 例 6 ： ( 1 R, 2 R) - 2一 （4一クロ口フエ-ノレ） N— (2— （2, 4—. ジブノレオロフヱ二ル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチノレー - 3一 (1 H- 1 , 2, 4 一トリァゾールー CO - 1—ィル） プロピル) 一 N—メチル-ィミダゾ [2, 1— b] チアゾ一/レー 6一カルポキサミ ド （化合物 6 )
例 5 ( i )の表題化合物 48mg (0. 1 6mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 3 1 m l ( 0. 3 1 mm o 1 ) 、 (2 R, 3 R) 一 2— (2， 4ージ フルオロフェニル） 一3— (N—メチルァミノ） 一 1一 （1 H— 1 , 2， 4ー ト リアゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 3 7. 2 m g (0. 1 4 mm o 1 ) N 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1 Omg (0. 0 7mm o 1 ) およびジシク 口へキシルカルポジイミ ド 3 7m g (0. 1 8 mm o 1 ) を用い、 例 l (ii)と同 様にして表題の化合物 4 5. 3mg (収率 6 0%) を得た。
'H-NMR (3 0 OMz , CD C 1 3) 6 ： 0. 9 0— 1. 2 2 (3H， m) , 3. 4 2 - 3. 6 3 (3 H, m) ， 4. 2 2 - 5. 3 8 (4 H, m) , 6. 5 1 - 6. 7 3 (2 H, m) , 7. 20- 8. 0 5 (9 H, m)
MS (F AB+) : 5 4 3 (M++ 1 ) 例 7 : ( 1 R, 2 R) - 2 - (4一クロ口フエ-ノレ） 一 N— (2— （2, 4一 ジフノレオロフェニノレ） - 2 -ヒ ドロキシ一 1—メチノレー 3一 ( 1 H- 1， 2 ' 4
— トリァゾール— 1—ィル） プロピノレ） 一 N—ェチノレ一イミダゾ [2， 1― b] チアゾールー 6—力ルポキサミ ド （化合物 7 )
(2, 4ージフルオロフェニル） 一 3— （N—ェチ ルァミノ） 一 1一 （ 1 H— 1 ， 2, 4—ト リァゾールーィル） 一2—プタノ一ノレ
( 2 R, 3 S) - 2 - (2， 4一ジフノレオ口フエ-ノレ） 一3—メチルー （1一 (1 H— 1， 2 , 4 _ トリァゾールーィル） ーメチル） ォキシラン 2 5 1m g ( 1 mmo 1 ) をァセトニトリル (2m l ) に溶解し、 過塩素酸リチウム 1 6 0 m g (1. 5 mmo 1 ) 、 N—ェチノレべンジノレアミン 0. 7m l ( 1. 5 mmo 1 ) を加え室温で 2 0時間撹拌した後さらに 1 5時間加熱還流した。 反応液を減 圧濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をエタノール （3m 1 ) に溶解し、 1 0%パラジウム 炭素 1 9m gを加え室温で 6時間水素添加した。 パラジウム炭素を濾去後、 溶液 を減圧濃縮して表題の化合物 1 64m g (収率 59%) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 0. 92 (3 H, d d, J = 1.
2 a n d 6. 6 H z ) , 1. 1 1 (3H, t , J = 7. 2H z ) , 2 . 52
- 2. 6 2 (1 H, m) ， 2. 8 2- 2. 91 ( 1 H, m) , 3. 02一 3. 0
8 ( 1 H， m) ， 4. 74 (1H， d, J = 14. 2 H z) , 4. 85 ( 1 H， d, J = 14. 2H z) , 6. 72- 6. 78 (2 H, m) , 7. 35 ― 7. 4
3 ( 1 H， m) ， 7. 76 ( 1 H, s) ， 7. 96 ( 1 H， s)
MS ( F A B +) : 2 97 (M++ 1)
(ii) ( 1 R, 2 R) - 2一 （4一クロ口フエ二ノレ） - N— (2- (2 4ージ フノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3 - ( 1 H— 1 , 2 ' 4- トリアゾールー 1一ィル） プロピル) 一 N—ェチル—ィミダゾ [2, 1 b] チ ァゾールー 6—カルボキサ 5：
例 5 ( i )の表題化合物 75mg (0. 24mmo 1 ) のェタノール （1m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 0. 5m l ( 0. 5 mm o 1 ) を加え、 60 °Cで 1 5分撹袢した。 1 N塩酸 0. 5m 1を加え中和した後、 反応液を減圧濃縮 した。 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 例 7 ( i )の表題化合物 30 m g (0. 1 mmo 1 ) 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール 1 8mg (0. 1 2 mmo 1 ) および 1— (3 _ (ジアミノメチル） プロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミドー塩酸塩 23 mg (0. 1 2 mm o 1 ) を用レヽ、 例 1 (ii)と同様にして、 表題の化合物 1 3m g (収率 23%) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 29 ( 3 Η, d， J = 6. 8
H z ) ， 1. 54 (3H, t， J = 7, 0 H z ) ， 3. 87 —4 . 03 (2H, m) ， 4 . 33 - 4. 43 ( 2 H , m) ， 5. 0 2 ( 1 H， d, J = l 4 . 4 H z) , 6 . 72- 6. 8 3 (2H ， m) ， 7. 4 3 - 7 . 4 9 (4 H, m ) , 7.
5 5一 7 . 60 ( 1 H, m) , 7 . 70 ( 1 H, s) ， 7. 89 ( 1 H, s ) ，
8. 10 (1 H, s ) , 8. 23 (1 H ， s)
MS (FAB+) ： 5 57 (M++ 1) 例 8 ： ( 1 R, 2 R) - 2 - (4—クロ口フエニル) -N- (2— （2, 4— ジフルオロフェニル) 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 3 _ ( 1 H - 1 , 2, 4 一トリァゾールー ] —ィル） プロピル） 一 N— （1—プロピル） 一イミダゾ [2, 1 - b] チアゾール一 6—力ルポキサミ ド （化合物 8)
( i ) ( 2 R, 3 R ) - 2 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル） 一 3— （N— （1 —プロピル） ァミノ） - 1 - (1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールーィル） - 2 - ブタノ一ノレ
( 2 R, 3 S) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル) — 3—メチルー （1一 ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾーノレ一ィノレ） ーメチノレ） ォキシラン 25 1 mg ( 1 mmo 1 ) を 1—プロパノール （2. 5m l ) に溶解し、 n—プロピルアミ ン 1. 6m l (2 Ommo 1 ) 、 チタンテトライソプロポキシド 0. 44m l
(1. 5mmo 1 ) を加え 1 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られ た残渣に、 齚酸ェチル （8m l ) 、 1 N水酸化ナトリゥム溶液一飽和食塩水 （ 1 ： 1， 5 m 1 > を加え室温で 1. 5時間撹拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を 1 N 塩酸で 3回抽出した。 水層を 1 N水酸化ナトリゥム溶液で中和し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し得られた残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 20 : 1 で溶出） にて精製し、 表題の化合物 1 3 7mg (収率 44%) を得た。
'H-NMR (40 OMH z， CDC ") 8 ： 0. 90— 0. 98 (6Η, m) ， 1. 43- 1. 55 (2H， m) , 2. 45— 2. 52 ( 1 H, m) ， 2. 75 - 2. 82 (1 H, m》 ， 3. 0 1— 3. 07 (1 H， m) , 4. 74 (1 H, d , J = 14. OH z〉 ， 4. 86 ( 1 H, d， J = 14. 0 H z ) , 6. 72 一 6. 79 (2 H, m) , 7. 3 5 - 7. 43 (1 H， m) ， 7. 76 ( 1 H， s) ， 7. 96 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 3 1 1 (M++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2 R) - 2 - (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— ( 2 - (2, 4—ジ フノレ才ロフエ二ノレ） 一 2—ヒ ド_口キシー 1ーメチノレー 3 _ ( 1 H- 1 , 2 , 4一 トリァゾールー 1一ィル） プロピル） —N— （1一プロピル） 一イミダゾ [2, 1 - b ] チアゾールー 6—力ルポキサミ ド 例 5 ( i )の表題化合物 25mg (0. 08mmo 1 ) , 1 Ν水酸化ナトリウム 水溶液 0. 1m l (0. lmmo 1 ) 、 例8 ( 1)の表題化合物25111§ (0. 0 8mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 5 m g (0. 09 mm o 1 ) および 1一 （3— （ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 1 8mg (0. 09mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 1 3mg (収率 28%) を得た。 例 9 ： ( 1 R, 2 R) -N- (2— （2, 4ージフルオロフェニル) — 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— (1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル） プ 口ピル） 一 2— （4ーメ トキシフエニル） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾール一 6—カルボキサミ ド （化合物 9)
( i ) 6—エトキシカルポ二ルー 2— （4—メ トキシフエニル） イミダゾ [2, 1一 b] チアゾール
例 4 ( i )の表題化合物 1 38mg (0. 5mmo. 1 ) 、 炭酸力リウム 7 Omg (0. 5 mm o 1〉 、 4ーメ トキシフエニノレボロニックアシッド 228 m g ( 1. 5 mm o 1 ) およびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 58 m g (0. 0 5mmo 1 ) を用い、 例 5 ( i )と同様にして表題の化合物 71 m g (収率 47 %) を得た。
'H-NMR (400MH z , CDC ") δ ： 1. 42 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 3. 84 ( 3 H, s } , 4. 41 (2 H, q , J = 7. 2Hz) , 6. 94 (2 H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 43 (2 H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 5 5 (1H， s ) , 8. 04 (1H, s )
MS (E I > : 302 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R> 一 N— (2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ド 口キシ一 1—メチル一3— ( 1 H- 1 , 2 , 4—トリァゾール一 1一ィル） プロ ピル） 一 2— (4—メ トキシフエエル） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾールー 6 一力ルポキサミ ド
例 9 ( i )の表題化合物 55mg (0. 1 9mmo l) 、 IN水酸化ナトリウム 水溶液 0. 38m l (0. 38mmo l) 、 （2R， 3 R) — 3—アミノー 2— ( 2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 1一 （1 H— 1， 2 , 4—トリァゾーノレ一 1 一ィル） 一 2—ブタノール 4 2. 5 m g (0. 1 7 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール 1 0 m g (0. 0 7mmo 1 ) およぴジシクロへキシルカル ポジイミ ド 4 3. 3 m g (0. 2 l mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表 題の化合物 5 6. 2m g (収率 5 8 %) を得た。
XH-NMR (3 0 OM z , CD C ") δ ： 1. 0 5 ( 3 H, d , J = 6. 9 H z ) ， 3. 8 6 (3 H, s ) ， 4. 5 7 ( 1 Η, d， J = 1 4. 4 H z ) , 4.
8 1 - 4. 9 4 ( 1 H, m) ' 5. 0 4 ( 1 H, d， J = 1 4. 4 H z ) 5.
3 3 ( 1 H， s ) ， 6. 7 2 - 6. 8 3 ( 2Η, m) , 6. 9 8 ( 2H, d , J
= 8 - 9 H z) , 7. 4 5 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) , 7. 8 0 ( 1 H, s ) , 8. 0 4 ( 1 H， s )
MS (F AB+) : 5 0 9 (M++ 1 ) 例 1 0 : ( 1 R, 2 R) -N- (2— ( 2 , 4ージフノレオロフェニル） - 2 - ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— ( 1 H- 1， 2 , 4一ト リァゾーノレ一 1一ィル） プロピル） - 2 - (4一フルオロフェニル） ィミダゾ [ 2 , 1一 b ] チアゾール 一 6—カルボキサミ ド （化合物 1 0)
( i ) 6—エトキシカノレポニノレー 2— （4—フノレオロフェニノレ） ィミダゾ [ 2，
1 - b ] チアゾーノレ
例 4 ( i )の表題化合物 1 3 8m g (0. 5 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム 7 Om g (0. 5 mm o 1 ) 、 4一フノレオ口フェニノレポ口ニックアシッド 2 1 O m g ( 1 5 mm o 1 ) およぴテトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム 5 8 m g (0 0 5mmo 1 ) を用い、 例 5 ( i )と同様にして表題の化合物 7 1 m g (収率 4 9 %) を得た。
XH-NMR (4 0 0MH z , CD C ) δ 1. 4 3 (3 Η， t , J = 7. 2 H z ) ， 4. 4 2 ( 2 H， q , J = 7. 2 H z ) ， 7. 1 3— 7. 1 8 (2 H, m) , 7. 4 8 - 7. 5 3 ( 2 H, m) , 7. 6 2 ( 1 H, s ) ， 8. 0 8 ( 1 H， s )
MS (E I ) : 2 9 0 (M+) 0914
30
(ii) ( 1 R, 2 R) 一 N— (2一 ( 2 ， —ジフルオロフェニ -ル） 一 2—ヒ ド 口キシ一 1—メチルー 3— ( 1 H一 1， 2， 4ートリアゾールー ■ 1—ィル） プロ ピノレ） 一 2— （4—フルオロフェニル） ィミダゾ [ 2， 1一 b] チアゾールー 6 一カルボキサミ ド
例 1 0 ( i )の表題化合物 6 7. 2 m g (0 . 2 3 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナト リゥム水溶液 0. 4 6m l (0. 4 6 mm o 1 ) 、 （2 R, 3 R) — 3—ァミノ 一 2— ( 2， 4一ジフ/レオ口フエ二ノレ) - 1 - ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾー ル一 1ーィノレ） 一 2—ブタノール 5 2. 7 m g (0. 2 1 mm o 1 ) 、 1ーヒ ド 口キシベンゾトリアゾーノレ 1 0 m g (0. 0 7 mm o 1 ) およびジシクロへキシ ルカルポジイミ ド 5 1. 5 m g (0. 2 5 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様に して表題の化合物 6 3. 8 m g (収率 5 9 %) を得た。
XH-NMR ( 3 0 OMz , CD C 1 3) δ ： 1. 0 6 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) ， 4. 5 7 ( 1 H， d , J = 1 4. 4 H z ) ， 4. 8 4— 5. 0 0 ( 1 H， m) , 5. 0 4 ( 1 H， d， J = 1 4. 4 H z ) , 5. 3 4 ( 1 H， s ) ， 6. 6 6 - 6. 8 2 (2 H， m) , 7. 1 1— 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 3 8— 7. 5 8 ( 3 H, m) , 7. 6 4 ( 1 H， s ) , 7. 7 7 ( 1 H, s ) ， 7. 8 2 ( 1 H， s ) ， 8. 0 7 ( 1 H， s )
MS (F AB+) : 5 1 3 (M++ 1 ) 例 1 1 ： ( 1 R, 2 R) -N- ( 2— （2 , 4ージフルオロフェニル) 一 2— ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） プ口—ピル〕 一 2一 (4—フノレオロフエニスレ） 一N—メチノレーイミダゾ [ 2， 1一 b]. チアゾールー 6—カルボキサミ ド （化合物 1 1 )
例 1 0 ( i )の表題化合物 5 8 m g (0. 2mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 4m l (0. 4mm o 1 ) 、 （2 R， 3 R) - 2 - (2 , 4ージフル オロフェニル） 一 3— （N—メチルァミノ） ー 1一 （1 H— 1 , 2， 4—トリア ゾーノレ一 1ーィノレ) 一 2—プタノ一ノレ 4 8 m g (0. 1 8 mm o l ) 、 1ーヒ ド ロキシベンゾトリアゾール 1 0 m g ( 0. 0 7mm o 1 ) およぴジシクロへキシ ルカルポジイミ ド 4 5. 3 m g ( 0. 2 2 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様に して表題の化合物 64. 6mg (収率 68%) を得た。
XH-NMR ( 30 OM z , CD C 13) δ 1. 05 - 1. 38 ( 3 Η, m) , 3. 58- 3. 8 1 (3 H, m) ， 4. 42— 5. 58 (4 H, m) ， 6. 70 - 6. 94 (2H， m) , 7. 40- 8. 25 (9H, m)
MS (F AB+) : 5 27 (M++ 1 ) _^ * ^ ) " ^■/ ，
ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 3一 ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール— 1一ィル） プロピル) - 2 - (4— トリフ,ルォロメチノレフェニル) イミダゾ [2，
チアゾール一 6一力ルポキサミ ド （化合物 1 2 )
( i ) 6—エトキシカルポニル - 2 - (4— トリフルォロメチルフエ二ル） イミ ダゾ [ 2， 1 -b] チアゾール
例 4 ( i )の表題化合物 1 38mg (0. 5mmo l ) 、 炭酸カリウム 70mg (0. 5 mm o 1 ) 、 4 _トリフノレオロメチノレフェエノレポ口ニックアシッ ド 28 5 m g (1. 5 mm o 1 ) およびテトラキス トリフエ-ルホスフィンパラジウム 58 m g ( 0. 05 mm o 1 ) を用い、 例 5 ( i )と同様にして表題の化合物 56 m g (収率 33 %) を得た。
'H-NMR (300MH z, CD C 13) δ ： 1. 44 ( 3 Η, t , J = 7. 2 Hz) , 4. 43 (2H, q , J = 7. 2 H z ) , 7. 62 (2H, d , J = 8. 8 H z ) ， 7. 7 1 (2H， d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 78 ( 1 H, s ) ， 8. 1 6 ( 1 H， s )
MS (E I ) : 340 (M+) 口キシ-ー 1 —メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4—トリァゾール— 1—ィル） プロ ピル） -一 2 - (4一 トリフルォロメチルフエニル) ィミダゾ [ 2 , 1-b] チア ゾール- ― 6 —カルボキサミ ド
例 1 2 ( i )の表題化合物 28. 7 m g (0, 084mmo l ) 、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 0. 1 7m l (0. 1 7mmo l ) 、 (2 R, 3 R) _ 3—アミ ノー 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ ール一 1一ィル） 一 2—プタノール 2 Om g (0. 08 mm o 1 ) N 1ーヒ ドロ キシベンゾトリァゾーノレ 5m g (0. 03 5 mm o 1 ) およびジシクロへキシノレ カルポジイミ ド 18mg (0. 088mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして 表題の化合物 2 1. 2mg (収率 45%) を得た。
'H-NMR (30 OMz , CDC 13) δ : 1. 06 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , 4. 56 (1 H， d, J = 14. 1 Hz) ， 4. 82— 4. 99 ( 1 H, m) ， 5. 04 (1 H， d， J = 14. 1 H z ) ， 5. 30 ( 1 H, s ) , 6. 66 - 6. 82 (2 H, m) ， 7. 1 8- 7. 26 ( 1 H, m> , 7. 5 3— 7. 8 3 (7H, m) ， 8. 09 (1 H, s )
MS (F AB+) : 56 3 (M++ 1) 例 1 3 : ( 1 R, 2 R) — N— (2— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 2— ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H— 1， 2, 4 _ト リァゾールー 1—ィル） プロピノレ） 一 N—メチノレ一 2— (4一 ト リ フルォロメチノレフェニノレ) イ ミダゾ
[2, 1— b] チアゾール— 6 _カルボキサミ ド （化合物 1 3)
例 1 2 ( i )の表題化合物 28. 7m g (0. 084mmo l ) 、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 0. 1 7m l ( 0. 1 7 mm o l ) 、 ( 2 R, 3 R) - 2 - (2 , 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3— （N—メチルァミノ） 一 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—ブタノーノレ 2 1 m g (0. O 8mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 5 m g (0. 035 mm o 1 ) およびジシク 口へキシノレ力ノレポジイミ ド 1 8 m g (0. 088mmo 1 ) を用い、 例 l (ii)と 同様にして表題の化合物 3 1. lmg (収率 6 7%) を得た。
'H-NMR (300Mz， CD C 13) δ ： 1. 02- 1. 39 (3 Η， m) ， 3. 58— 3. 8 1 (3H, m) ， 4. 42— 5. 56 (4H, m) , 6. 70 - 6. 94 (2 Η, m) ， 7. 40- 8. 25 (9 H, m)
MS (FAB+) : 5 77 (M++ 1 ) 例 14 : (1 R, 2 R) 一 N— (2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— ヒ ドロキシ一 ] ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4—ト リァゾーノレ一 1ーィノレ） プロピル） - 2 - ( 4—トリフルォロメ トキシフエニル） ィミダゾ [ 2 , 1— b] チアゾールー 6—力ルポキサミ ド （化合物 14)
( i ) 6—エトキシカルボ-ルー 2— (4— ト リフルォロメ トキシフエ二ノレ） ィ ミダゾ [ 2 1一 b Ί チアゾール
例 4 ( i )の表題化合物 1 38mg (0. 5mmo 1 ) 、 炭酸力リウム 70 m g (0. 5 mm o 1 ) 4—トリフルォロメ トキシフエ-ルポ口ニックアシッド 3 09mg (1. 5 mmo 1 ) およぴテトラキストリフエニルホスフィンパラジゥ ム 58mg (0. 05mmo 1 ) を用い、 例 5 ( i )と同様にして表題の化合物 9 1 mg (収率 5 1 %) を得た。
XH-NMR (300MHz CDC ") δ 1. 41 (3 Η, t J = 7. 2 H z) , 4. 1 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) 7. 3 1 (2H d J = 8 8 H z ) 7. 57 (2H d J = 8. 8 H z ) 7. 69 ( 1 H, s ) 8 0 9 ( 1 H, s )
MS (E I ) : 356 (M+) 口キシ-一 1—メチル _ 3— （ 1 Η— 1 , 2, 4一トリァゾール- - 1一 -ィル） プロ ピル） -一 2— (4一トリフルォロメ トキシフェニル) ィミダゾ [2' 1 -b] チ ァゾ一/レー 6—力ノレボキサミ ド
例 14 ( i )の表題化合物 34. 4m g (0. 09 7mmo l ) 、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 0. 2m l (0. 2mmo l ) 、 （2R 3 R) — 3—アミノー 2— (2 4ージフルオロフェニル） 一 1— (1 H— 1 , 2, 4—トリアゾール — 1ーィノレ） 一 2—プタノ ノレ 22. 6 m g (0. 09 mm o 1 ) 1—ヒ ドロ キシベンゾト リァゾーノレ 5 m g (0. 03 5 mm o 1 ) およびジシクロへキシノレ カルボジイミ ド 20. 6 mg (0. 1 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして 表題の化合物 38. 9 m g (収率 75 %) を得た。
'H-NMR ( 3.00 M z , CD C 13) δ 1. 06 (3Η, d , J = 6. 9 H z ) 4. 5 7 (1 H d J = 14. 4 H z ) 4. 84— 4. 98 ( 1 H, m) 5. 04 (1 H d, J = 14. 4 H z ) 5. 34 ( 1 H, s ) ， 6. 72- 6. 83 (2 H, m) ， 7. 3 2 (2H, d, J = 9., lH z) ， 7. 3 9 -7. 46 ( 1 H, m) , 7. 70 (2H，
( 1 H, s) ， 7. 76 (1 H, s) , 7. 8
s)
MS (F AB+) : 5 79 (M++ 1 ) 例 1 5j_ (1 2 R) — N— (2 - ( 2._ 4—ジフルオロフェエル） 一 2— ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H_ 1， 2， 4ー トリアゾール _ 1—ィノレ） プロピル) — N—メチル _ 2— (4一トリフルォロメ トキシフエニル) イミダゾ [2， 1一 b] チアゾールー 6 _カルボキサミ ド （化合物 1 5)
例 14 ( i )の表題化合物 88 m g ( 0. 25 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 5m l (0. 5mmo l ) 、 （2R， 3 R) _ 2— (2, 4—ジフ ルオロフェニル） - 3 - (N—メチルァミノ） — 1— ( 1 H- 1， 2， 4—トリ ァゾール一 1 _ィル） 一 2—ブタノール 6 1 m g (0. 23 mm o 1 ) s 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ 10 m g (0. 07mm o 1 ) およびジシクロへキ シルカルボジィミ ド 56 m g (0. 27mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にし て表題の化合物 109 m g (収率 80 %) を得た。
tH— NMR (30 OMz , CDC ") δ ： 1. 02— 1. 44 (3Η， m) ， 3. 58 - 3. 85 ( 3 H, m) ， 4. 42- 5. 60 (4H， m) ， 6. 70 — 6. 94 (2H， m) ， 7. 38- 8. 22 (9 H， m)
MS (F AB+) : 5 9 3 (M++ 1 ) 例 16 : ( 1 R, 2 R) — N— ( 2 - ( 2， 4—ジフルオロフェニル) — 2— ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4一 トリァゾールー 1—ィル） プロピル） 一 N—ェチノレ一 2— （4 _トリ フノレオロメ トキシフエ二ノレ） イ ミダゾ
[2, 1一 b] チアゾール _ 6 _カルポキサミ ド （化合物 16)
例 14 ( i )の表題化合物 36mg (0. lmmo l) 、 IN水酸化ナトリウム 水溶液 0. 2m l (0. 2mmo 1 ) 、 例 7 ( i )の表題化合物 3 Omg (0. 1 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 8 m g (0. 1 2mm o 1 ) および 1一 （3— （ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー 塩酸塩 2 3 m g (0. 1 2mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合 物 1 3 m g (収率 2 2 %) を得た。
-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 ； 3) δ : 1. 2 9 (3 H, d ， J = 7. 1
H z ) ， 1 . 5 4 ( 3 H, t , J = = 6. 9 H z ) , 3. 8 7一 4 • 0 4 (2 H, m) ， 4. 3 4 - 4. 4 4 ( 2 H， m) ， 5 . 0 2 ( 1 H, d, J = 1 4. 4 H z ) ， 6. 7 2 - 6. 8 3 ( 2 H， m) , . 3 2 H, d, J = 8 . O H z ) ， 7. 5 4 - 7. 6 1 (4 H, m) ， . 7 0 ( 1 H, s ) 7. 8 8 ( 1
H, s ) ， 8. 1 1 ( 1 H, s ) ， 8. 2 3 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 6 0 7 (M++ 1 ) 例 1 7 : ( 1 R, 2 R) -N- ( 2 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル) — 2 _ ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— — ( 1 H- 1 , 2 , 4 -トリアゾールー 1—ィル） プロピル) ( 1—プ ΰピル) 2 ( 4一 トリフルォロメ トキシフエェ ル）—ィミダゾ [ 2 b] チアゾール一 6—力ルポキサミ ド (化合物 1 7) 例 1 4 ( i )の表題化合物 3 6 m g (0. l mm o l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 2m l (0. 2mm o 1 ) 、 例 8 ( i )の表題化合物 2 5 m g (0. 0 8 mm o l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 5 m g (0. 0 9 mm o 1 ) および 1一 (3 - (ジアミノメチル） プロピル) - 3—ェチルカルボジィミ ドー塩酸塩 1 8 m g (0. 0 9 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 1 3 m g (収率 2 1 %) を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z , CD C ") δ ： 1. 0 3 ( 3 Η, t， J = 7. 3 H z ) , 1. 2 9 ( 3 H， d， J = 6. 8 H z ) , 1. 8 6— 2. 0 9 (2 H, m) , 3. 7 2 - 3. 8 1 ( l H' . m) , 3. 9 6— 4. 0 4 ( 1 H， m) ， 4. 2 3 - 4. 3 2 ( 1 H, m) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 4 H z ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 4. 4 H z ) , 6. 7 1— 6. 8 2 ( 2 H, m) ， 7.
2 ( 2 H, d J = 8. 0 H z ) ， 7. 5 3 - 7. 6 1 (4 H， m) , 7. 7 ( 1 H, s ) 7. 8 7 ( 1 H， s) ， 8. 1 1 ( 1 H, s) ， 8. 2 3 ( 1 ， s >
S (FAB+) 6 2 1 (M++ 1 ) 例 1 8 (1 R， 2 R) 一 2— (4—シァノフエ-ル） 一 N— (2— (2, _4 ージフルオロフェニル) — 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— （1 H— 1, 2 , 4一 トリァゾールー 1一ィル） プロピル) イミダゾ [2， 1一 b] チアゾールー 6—カルボキサミ ド （化合物 1 8)
( i ) 2 - (4一シァノフエ-ル） 一 6—エトキシカルボ二ルイミダゾ [2, 1 一 b] チアゾーノレ
例 4 ( i )の表題化合物 825 m g ( 3. 0 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム 41 5 m g (3. 0 mm o 1 ) 、 4 -シァノフェエノレポ口エックアシッド 882 m g (6. 0 mm o 1 ) およびテトラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム 1 73 m g
( 0. 1 5mmo 1 ) を用い、 例 5 ( i )と同様にして表題の化合物 21 5 m g
(収率 24 %) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 43 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z) ， 4. 43 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) ， 7. 62- 7. 65 ( 2 H, m) ， 7. 73 - 7. 77 ( 2 H, m) ， 7. 8 1 (1 H， s ) , 8. 1 2 (1 H, s )
MS (F AB+) : 298 (M++ 1)
(ii) (1 R, 2 R) — 2— (4—シァノフエ二ノレ) — N— （2— (2, 4—ジ フノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ _ 3— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリアゾール一 1 _ィル） プロピル） イミダゾ [ 2， 1一 b ] チアゾールー 6 - カルボキサミ ド
例 1 8 (ii)の表題化合物 45m g (0. 1 5 mm o 1 ) 、 4 N水酸化リチウム 水溶液 0. 1 5m l (0. 1 5mmo 1 ) 、 （2R, 3 R) 一 3—ァミノ一 2—
(2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 1— ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリァゾーノレ一 1 ーィノレ） 一 2—プタノーノレ 40 m g (0. 1 5 mm o 1 ) N 1—ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール 28mg (0. 1 8mmo 1 ) および 1一 （3— (ジアミノメチ ル） プロピル). 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 3 5m g (0. 1 8mmo
1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 48m g (収率 6 1%) を得た。 XH-NMR (400MH z, CDC 13) 8 1. 05 (3 H, t , J = 6. 8 Hz> , 4. 5 5 ( 1 H, d, J = 14. 4Hz) , 4. 8 6 -4. 9 3 ( 1 H, m) , 5. 03 ( 1 H, d， J = 14. 4 H z ) , 5. 29 ( 1 H, s ) , 6.
74- 6. 82 (2H, m> , 7. 40— 7. 47 (1 H， m) ， 7. 6 2 - 7. 68 (3H, m> , 7. 73 - 7. 80 (4H, m) , 7. 84 ( 1 H, s) ,
8. 1 0 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 5 20 (M++ 1) 例 1 9 ( 1 Rュ 2 R) 一 2— （4—シァノフエニル) -N- (2— (2， 4 一ジフ /レ J:口フェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル） プロピル） 一N—メチル一イミダゾ [2, 1— b] チアゾール— 6—カルボキサミ ド （化合物 1 9)
例 1 8 ( i )の表題化合物 45mg (0. 1 5 mm o 1 ) 、 4 N水酸化リチウム 水溶液 0. 1 5m l ( 0. 1 5 mm o 1 ) 、 （2R， 3 R) 一 2— (2， 4ージ フルオロフェニル） 一3— （N—メチルァミノ） 一 1一 （1 H— 1, 2， 4ート リ アゾーノレ一 1—ィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 37. 2 m g (0. 14 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 42 m g ( 0. 1 5 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロ キシベンゾトリァゾーノレ 28 mg (0. 1 8 mm o 1 ) および 1— (3— （ジァ ミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ドー塩酸塩 35 mg (0. 1 8mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 25 m g (収率 3 1 %)■ を得た。
'H-NMR (400MH z , CD C 13) S 1. 1 6- 1. 45 ( 3 H, m) ， 2. 70 ( 1 H, s) , 3. 6 3-4. 0 1 (2H, m) , 4. 45— 5. 5 1 (3 H, m) ， 6. 73 -6. 92 (2H, m) ， 7. 42 - 7. 86 (7H, m) , 8. 01— 8. 24 ( 2 H, m)
MS (F AB+) : 5 34 (M++ 1 ) 例 20 : ( 1 R, 2 R ) - 2 - (4一シァノフエ-ル） 一 N— (2— （2， 4 ージフノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1一ィル） プロピル)' 一N—工^:ルー _4ミダゾ 「2,_ 1二 b ] チアゾールー 6—力ルポキサミ ド （化合物 2 0)
例 1 8 ( i )の表題化合物 4 5 m g (0. 1 5 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 1 5m l (0. 1 5 mm o 1 ) 、 例 7 ( i )の表題化合物 4 4m g
(0. 1 5 mm o l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 2 8 m g (0. 1 8 mmo 1 ) および 1 _ ( 3— （ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ドー塩酸塩 3 5 ra g (0. 1 8 mm o 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして 表題の化合物 8 n5i g (収率 1 0 %) を得た。
'H-NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3) δ ： 1. 2 9 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z ) , 1. 5 4 ( 3 H， t , J = 6. 9 H z ) , 3. 8 8— 4. 0 2 ( 2 H, m) ， 4. 3 2 - 4. 4 4 ( 2 H, m) , 5. 0 1 ( 1 H， d， J = 1 4. 1 H z ) ， 6. 7 0— 6. 8 5 ( 2 H， m) ， 7. 5 8 ( 2 H, m) , 7. 6 2 ( 2 H， d， J = 8. 5 H z ) ， 7. 7 6 ( 2 H， d, J = 8. 5 H z ) 7. 8 2 - 7. 8 5 ( 2 H， m) , 8. 1 4 ( 1 H, s ) ， 8. 2 2 ( 1 H， s )
MS (F AB+) : 5 4 8 (M++ 1 ) 例 2 1 ： ( 1 R, 2 R) — 3— (4—クロ口フエ-ル） 一 N_ ( 2— ( 2， 4 —ジフノレォロフエ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル） 一N—メチルーイミダゾ [2 , 1 — b ] チアゾール一 6—カルボキサミ ド （化合物 2 1 )
( i ) 3— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 6—エトキシカノレポニノレイミダゾ [ 2， 1 - b] チアゾール
4 _エ トキシカルボ-ルイミダゾ一ノレ一 2—チォーノレ 1 1 9m g (0. 6 9 m m o 1 ) のトルエン （5 m l ) 溶液に 4—クロ口フエナシルブロミ ド 1 6 l m g (0. 6 9 mm o 1 ) 、 ォキシ塩化リン 0. 3 m l (mm o 1 ) を加え、 8 0°C で 1時間撹拌した。 反応液を冷却し生じる沈殿物を濾取し、 エーテルで洗浄した。 これを減圧下乾燥し、 得られた淡黄色粉末 2 5 Om gにポリリン酸 1. 5 gをカロ え、 1 3 0°Cで 3. 5時間加熱した。 冷却後水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 5 0 : 1で溶出） にて精製し、 表題の化合物 75m g (収率 40%) を得た。
— NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 42 (3 H, t, J = 7. 2 Hz) ， 4. 42 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 6. 94 ( 1 H, s ) ， 7. 5 1 - 7. 59 (4 H, m) ， 8. 23 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 307 (M++ 1)
(ii) ( 1 R, 2 R) - 3 - (4—クロ口フエエル） _N— （2— (2, 4ージ フノレオ口フエ-ノレ） — 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレー 3— （1H— 1, 2， 4 - トリアゾ一ルー 1 _ィル) プロピル） 一N—メチル一イミダゾ [2， l _b] チ ァゾールー 6—カルボキサミ ド
例 21 ( i )の表題化合物 45mg (0. 1 5 mm o 1 ) N 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 1 5m l (0. 1 5 mm o 1 ) 、 (2 R, 3 R) - 2 - (2, 4一 ジフルオロフェ -ル） 一 3— （N—メチルァミノ） 一 1— (1H— 1， 2， 4一 ト リァゾーゾレー 1 _イスレ） 一 2—プタノ一ノレ 3 7. 2 m g ( 0. 14mm o 1 ) 1 ·^ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 42m g (0. 1 5mmo l ) 、 1—ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール 28 mg (0. 1 8mmo 1 ) および 1 _ (3— （ジァ ミノメチル） プロピル） 一 3 _ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 35 m g (0. 1 8mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 25 m g (収率 3 1 %) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 1 2- 1. 3 9 (3H， m) ， 3. 62-4. 02 (3 H, m) ， 4. 4 1— 4. 48 ( 1 H, m) , 4. 77 一 5. 57 (3 H, m) ， 6. 72- 6. 90 (2 H, m) , 7. 50- 7. 6 2 (5H， m) , 7. 75 - 7. 83 (2 H, m) ， 8. 14-8. 26 (2H， m) ' MS (FAB+) : 543 (M++ 1 ) 例 22 : (1 R, 2R) — N— (2— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 2— ヒ ドロキシ一 1—メチノレー 3— （ 1 H— 1 , 2, 4 _トリァゾーノレ一 1—ィノレ） プロピル） 一2, 3—プロパノイミダゾ [2, 1 - b] チアゾールー 6—力ルポ キサミ ド （化合物 22) ( i ) 2—ァミノ一 4， 5—プロパノチアゾール
チォゥレア 7 g (91 mmo 1 ) 、 炭酸カルシウム 7. 5 g (7 5mo 1 ) お よび臭化ナトリウム 10 g (97 mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (20m l ) 懸濁液に、 2—クロロシクロペンタノン 1 Om 1 ( 1 00 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽 和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られ る残查をジェチルエーテルを用いて結晶化し、 表題の化合物化合物 6. 7 g (収 率 52 %) を得た。
XH-NMR (300MH z, CDC ") δ ： 2 34- 2. 42 (2H, m) 2. 6 2- 2. 69 (2 Η, m) ， 2. 75— 2 97 ( 2 H, m) , 4. 8 2 ( 2 H， b r s )
MS (E I ) : 140 (M+)
(ii) _6—ェトキシカルボ二ルー 2,— 3—プロパノィミダゾ [2 b] チア ノール
例 22 ( i )の表題化合物 1 g (7. lmmo 1 ) 、 炭酸カルシウム 1 g (1 0 mmo 1 ) および 90%ブロモピルビン酸ェチル 1. 2m l (8. 5mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合物 5 37 g (収率 47%) を得た。 XH-NMR (300MH z, CD C 13) δ ： 1. 42 (3 Η, t， J = 7. 2 H z) , 2. 50- 2. 60 (2 H, m) ， 2. 8 5— 3. 00 (4H， m) ， 4. 40 (2H, q, J = 7. 2 H z ) ， 7. 93 ( 1 H, s )
MS (T S P) : 25 1 (M++ 1 )
(iii) ( 1 R, 2R) — N— (2— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 2—ヒ ド ロキシ一 1—メチル一3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1 fル） プロ ピル） ー2， 3—プロパノイミダゾ [2, 1 - b] チアゾール一 6—カルボキサ ミ ド、
例 22 (ii)の表題化合物 6 Omg (0. 25 mm o 1 ) N 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 5m l (0. 5mmo l ) 、 (2 R, 3R) — 3—ァミノ _ 2—
(2， 4ージフルオロフェニル) - 1 - ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 1 ーィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 56. 5 m g (0. 23 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール 1 O mg (0. 0 7mm o 1 ) およびジシクロへキシルカル ポジイミ ド 5 8 m g (0. 2 8mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 6 1. 1 m g (収率 5 8 %) を得た。
'H-NMR ( 3 0 OMz , CDC ") 6 : 1. 0 4 ( 3 H, d , J = 6. 9 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 3 ( 2 H， m) ， 2. 8 4— 3. 0 0 (4 H, m) , 4. 5 5 ( 1 H， d , J = 1 4. 4 H z) ， 4. 7 0— 4. 8 1 ( 1 H， m) ， 5. 0 3 ( 1 H, d， J = 1 4. 4 H z) , 5. 3 2 ( 1 H, s ) ， 6. 7 2— 6. 8 3 ( 2 H, m) ， 7. 3 9— 7. 4 6 ( 1 H， m) , 7. 7 5 ( 1 H, s ) , 7. 8 0 ( 1 H, s ) ， 7. 9 1 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 4 5 9 (M++ 1 ) 例 2 3 ： ( 1 R, 2 R) -N- (2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 2— ヒ ドロキシー 1—メチル _ 3— ( 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾールー 1一ィル） プロピル） 一N—メチル一 2 , 3—プロパノイミダゾ [ 2 , 1— b] チアゾール _ 6—カルボキサミ ド （化合物 2 3 )
例 2 2 (ii)の表題化合物 6 Om g (0. 2 5 mm o 1 ) 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 5 m l (0. 5 mm o l ) 、 ( 2 R, 3 R) — 3— (N—メチルァ ミノ） 一 2— ( 2， 4—ジフノレオロフェニノレ） - 1 - ( 1 H- 1 , 2， 4— ト リ ァゾールー 1ーィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 6 1 m g (0. 2 3 mm o I ) 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 0 m g (0. 0 7 mm o 1〉 ぉょぴジシクロへキ シルカルポジイミ ド 5 8 m g (0. 2 8 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にし て表題の化合物 7 3. 7m g (収率 6 8 %) を得た。
'H-NMR ( 3 0 OMz , CD C ") δ ： 1. 0 2— 1. 4 0 ( 3 Η, m) ， 2. 4 8 - 2. 6 6 ( 2 H， m) , 2. 8 2— 3. 0 1 (4 H, m) , 3. 5 8 — 3. 8 2 (3 H, m) ， 4. 4 0— 5. 5 7 (4 H, m) ， 6. 7 0 - 6. 9 4 (2 H， m) , 7. 3 0— 8. 2 2 (4 H， m)
MS (FAB+) : 4 7 3 (M++ 1 ) 例 24 : ( 1 R._2 R) — 2.— 3—ブタノ一 N— ( 2— （2. _ 4—ジフルォロ フエニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ 一ノレ一 1ーィノレ） プロピノレ） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾーノレ一 6—力ノレポキ サミド （化合物 24)
( i ) 2—アミノー 4， 5—ブタノチアゾール
チォゥレア 5. 5 g ( 71 mmo 1 ) 、 炭酸カルシウム 7. 5 g (75 mm o 1 ) 、 臭化ナトリウム 1 0 g (97 mmo 1 ) および 2—クロロ、ンクロへキサノ ン 10. 4m l (9 1 mmo 1 ) を用い、 例 22 ( i )と同様にして表題の化合物 9. 78 g (収率 8 8%) を得た。 ' 'H-NMR (CDC ") 5 ： 1. 78— 1. 95 (4 H, m) ， 2. 5 3 -2. 5 8 (4H， m)
MS (E I ) : 1 54 (M+)
(ii) 2, 3—プタノ一 6—ェトキシカルボ二ルイミダゾ [2， 1— b] チアゾ —ノレ
例 24 ( i )の表題化合物 1. l g (7. 1 mmo 1 ) 、 炭酸カルシウム 1 g (1 Ommo 1 ) および 90%プロモピルビン酸ェチル 1. 2m l (8. 5 mm o 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合物 442mg (収率 42%) を 得た。
XH-NMR (30 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 42 (3H， t， J =6. 9 H z) , 1. 90- 2. 00 (4H， m) ， 2. 60— 2. 85 (4H， m) ， 4. 40 (2H， q， J = 6. 9 Hz) , 7. 9 1 ( 1 H, s )
MS (TS P) : 265 (M+"+ 1 >
(iii) ( 1 R, 2 R) 一 2， 3—ブタノ一 N— (2 - (2， 4ージフルオロフェ ニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3 _ ( 1 H- 1 , 2, 4—トリアゾール — 1一ィル） プロピル） イミダゾ [2, 1 -b] チアゾール一 6—力ルポキサミ 上
例 24 (ii)の表題化合物 62. 5mg (0. 25 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナト リウム水溶液 0. 5m l (0. 5mmo l ) 、 （2 R， 3 R) — 3—アミノー 2 一 （2， 4—ジフノレオロフェニノレ） - 1 - ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリァゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—プタノ一ノレ 56. 5 m g (0. 2 3 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキ シベンゾトリァゾーノレ 1ひ m g (0. 07 mm o 1 ) およびジシクロへキシノレ力 ルポジイミ ド 58m g (0. 28mmo 1〉 を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題 の化合物 6 8. 2m g (収率 63%) を得た。
^-NMR (30 OMz , CDC 13) δ ： 1. 06 (3H， d, J = 6. 6 H z) , 1. 88 - 2. 04 (4H， m> ， 2. 63 - 2. 76 (4 H, m) , 4. 57 (1 H， d, J = 14. 4H z) ， 4. 8 2-4. 96 (1 H， m) , 5. 03 (1 H, d， J = 14. 4Hz) ， 5. 3 7 (1H, s) ， 6. 7 2— 6. 8 3 (2H, m) , 7. 39 - 7. 46 ( 1 H, m) , 7. 82 ( 1 H, s) , 7. 8 9 (1H, s) , 7. 9 1 (1 H, s )
MS (F AB+) : 473 (M++ 1) 例 25 : ( 1 R, 2 R) -2, 3—ブタノ一 N— (2 - (2, 4—ジフルォロ フエニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2, 4_トリァゾ 一ルー 1ーィル). プロピル） 一 N—メチル一イミダゾ [2, 1 - b] チアゾール 一 6 _カルポキサミ ド （化合物 25)
例 24 (ii)の表題化合物 62. 5m g (0. 25 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナト リゥム水溶液 0. 5m l (0. 5mmo 1 ) 、 (2 R, 3R) — 2— （2， 4一 ジフルオロフェ -ル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1— (1H— 1, 2, 4— トリァゾーノレ一 1—ィノレ） - 2—ブタノ一ノレ 6 1 m g ( 0. 23 mm o 1 ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 10 m g (0. 0 7mmo 1 ) およびジシクロ へキシルカルポジイミ ド 58mg (0. 28mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様 にして表題の化合物 69. 7mg (収率 6 2%) を得た。
XH-NMR (30 OMz , CDC ") δ ： 1. 02— 1. 40 ( 3 H, m) , 1. 7 1 - 2. 02 (4H, m) , 2. 5 5— 2. 78 (4H, m) , 3. 58 一 3. 8 2 ( 3 H, m) , 4. 4 1— 5. 56 (4H, m) ， 6. 6 9— 6. 9 2 (2H, m) , 7. 38- 8. 22 (4H， m)
MS (FAB+) : 487 (M++ 1) 例 26 : ( 1 R._ 2 R) — N—— (2— ( 2 '一 4ージフルオロフェ -ル) 一 2二 ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2、 4—トリァゾールー 1—ィル） プロピル） 一 N—メチル一ベンゾ [d] イミダゾ [2, l— b] チアゾールー 2 一力ルポキサミ ド （化合物 26)
( i ) 2—エトキシカルボニルベンゾ [d] イミダゾ [2, l— b] チアゾール 2—ァミノべンゾチアゾール 30 Omg (2. 0 mm o 1 ) 、 炭酸カルシウム 260 m g (2. 6 mm o 1 ) および 90 %プロモピルビン酸ェチル 0. 34m
1 (2. 4mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合物 308mg
(収率 63%) を得た。
'H-NMR (400MH z, CD C 13) 6 ： 1. 44 ( 3 H, t , J = 7. 2 Hz) , 4. 44 (2Η, q, J = 7. 2 H z ) ， 7. 40 - 7. 52 (2H， m) ， 7. 66 - 7. 7 5 ( 2 H, m) , 8. 37 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 247 (M++ 1)
(ii) ( 1 R, 2 R) -N- (2— （2， 4—ジフルオロフェニル) _ 2—ヒ ド 口キシー 1一メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 1 _ィル） プロ ピル） 一 N—メチルーベンゾ [d] イミダゾ [2, l— b] チアゾール一 2—力 ルポキサミ ド
例 26 ( i )の表題化合物 58m g (0. 2mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 5m l (0. 5 mm o 1 ) 、 ( 2 R, 3 R) - 2 - ( 2 , 4—ジフル オロフェニル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1— (1 H— 1， 2, 4—トリア ゾーノレ _ 1—ィル〉 一 2—ブタノール 56 m g (0. 2 mm o 1 ) , 1—ヒ ドロ キシベンゾトリァゾーゾレ 37 m g (0. 24mm o 1 ) および 1—ェチノレー 3—
( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィミ ド 46 m g (0. 24mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 54m g (収率 56%) を得た。 'H-NMR (400MH z, CDC ") δ ： 1. 1 2- 1. 40 ( 3 Η, m) , 3. 62-4. 02 ( 3 Η, m) , 4. 47- 5. 56 (4H， m) ， 6. 71 一 6. 90 (2Η， m) ， 7. 42- 7. 86 ( 5 H, m》 ， 8. 16— 8. 4 0 (2H, m)
MS ( F A B +> : 483 (M++ 1) 例 2 7 ： (1 R, 2 R) — 7—クロ口一 N— (2— (2, 4—ジフルオロフェ ニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール — 1—ィル） プロピル） 一 N—メチル一ベンゾ [d] イミダゾ [2， 1一 b"1 チ ァゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 2 7〉
( i ) 7_クロ口一 2—エトキシカルボニルベンゾ [d] イミダゾ [2, 1— b] チアゾール
2—ァミノ一 6—クロ口一ベンゾチアゾーノレ 1 8 5 m g ( 1. 0 mm o 1 ) 、 炭酸カルシウム 1 3 0mg ( 1. 3mmo 1 ) および 9 0%プロモピルビン酸ェ チル 0. 1 7m l (1. 2mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合 物 2 2 5mg (収率 8 0%) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CD C 1 3) 8 : 1. 44 (3 H， t， J = 7. 1 H z) , 4. 44 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) ， 7. 4 7 ( 1 H, d d， J = 1. 9 a n d 8. 6 H z ) , 7. 5 0 (l H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 7 2 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z ) ， 8. 34 ( 1 H, s )
MS ( F A B +) : 2 8 1 (M++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2 R) — 7—クロ口一 N— ( 2 - (2， 4—ジフルオロフェニ ノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1」メチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一ト リァゾーノレ一 1—ィル） プロピル） 一N—メチル一ベンゾ [d] イミダゾ [2, 1 - b] チア ゾ一/レー 2一力ノレポキサミ ド
例 2 7 ( i )の表題化合物 8 4mg (0. 3mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 5m 1 (0. 5mmo l ) 、 ( 2 R, 3 R) ,- 2 - (2 , 4—ジフル オロフェニル） 一 3 _ (Ν—メチルァミノ） 一 1一 （1 H— 1 , 2, 4—トリア ゾーノレ _ 1ーィノレ) 一 2—ブタノ一ノレ 8 5 m g (0. 3 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロ キシベンゾトリァゾーノレ 5 5 m g (0. 3 6 mm o 1 ) および 1—ェチノレー 3—
( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 6 9mg (0. 3 6 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 9 6 m g (収率 6 2 %} を得た。 XH-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) 6 : 1. 1 2 - 1. 3 9 (3 H, m) , 3. 6 5 - 4. 0 2 ( 3 H, m) , 4. 4 5— 5. 5 4 (4 H， m) ， 6. 5 8 一 6. 9 0 (2 H, m) , 7. 2 3 - 7. 5 (5 H, m) , 8. 1 4— 8. 3 6 (2H, m)
MS (FAB+) : 5 1 7 (M++ 1) 例 28 : (1 R, 2 R) — N— （2— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 2— ヒ ドロキシ— 1一メチル一 3— ( 1 H— 1 , 2 , 4ートリアゾール _ 1一ィル） プロピル） 一 7—フルオロー N—メチルーベンゾ 「d] イミダゾ [2， 1一 b] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 28)
( i ) · 2—エトキシカルボニル一 7—フルォ口べンゾ [ d] イミダゾ [ 2 , 1— b] チアゾール
2—ァミノ一 6—フノレオローべンゾチアゾーノレ 1 68mg (1. Omm o 1 ) 、 炭酸カルシウム 1 3 Omg (1. 3mmo 1 ) および 90 %プロモピルビン酸ェ チル 0. 1 7m l (1. 2mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合 物 1 14m g (収率 43%) を得た。 .
'H-NMR (400MH z, CD C 13) δ ： 1. 44 (3 Η, t , J = 7. 2 Hz) , 4. 44 (2H, q , J = 7. 2 H z ) ， 7. 24- 7. 26 ( 1 H， m) ， 7. 45 - 7. 48 ( 1 H, m) ， 7. 6 1— 7. 6 5 ( 1 H, m) , 8. 33 ( 1 H, s )
MS (E I ) : 264 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R) 一 N_ (2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ド 口キシー 1—メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 1一^ ル） プロ ピル). 一 7—フルオロー N—メチル—ベンゾ [d] イミダゾ [2, 1 - b] チア ゾ一/レー 2一力ノレポキサミ ド
例 28 ( i )の表題化合物 5 2m g (0. 2mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 5m l (0. 5mmo 1 ) 、 ( 2 R, 3 R) 一 2— (2， 4ージフル オロフェニル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1— (1 H— 1, 2， 4—トリア ゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—ブタノーノレ 56mg (0. 2mmo l ) 、 1ーヒ ドロ キシベンゾトリアゾール 3 7mg (0. 24mm o 1 ) および 1—ェチルー 3—
( 3—ジメチノレアミノプロピル） カルポジイミ ド 46 m g (0. 24mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 29m g (収率 28%) を得た。 XH-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 δ : 1. 1 2— 1. 3 9 (3 H, m) 3. 4 8— 4. 0 2 (3 H, m) , 4. 5— 5. 5 2 (4 H, m) ， 6. 6 7 一 6. 9 0 (2H， m) ， 7. 2 2 - ' 8 5 (5 H， m) , 8. 1 6 - 8. 3 7 (2 H, m)
MS (FAB+) : 5 0 1 (M++ 1) 例 2 9 : ( 1 R, 2 R) — N_ ( 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3 _ ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール _ 1—ィル） プロピノレ） 一 N—メチノレー 7— トリフスレオロメ トキシベンゾ [d] イミダゾ [2， 1 - b] チアゾールー 2—カルボキサミ ド （化合物 2 9)
( i ) 2—ェトキシカルボニル一 7— トリフルォロメ トキシベンゾ [d] イミダ ゾ [2， 1一 b] チアゾール
2—アミノー 6— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゾチアゾール 4 6 8 m g (2 mm o 1 ) 、 炭酸カルシウム 2 6 Omg ( 2. 6mm o 1 ) および 90%ブロモ ピルビン酸ェチル 0. 3 3m l (2. 4mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にし て表題の化合物 2 9 5m g (収率 4 5 %) を得た。
XH-NMR (40 0MH z , CD C 1 3) δ ： 1. 44 ( 3 Η, t , 1 = 7. 2 H z) , 4. 44 (2Η， q , J = 7. 2 Η ζ ) , 7. 3 6 - 7. 40 (1 Η, m) , 7. 6 2 - 7. 6 4 ( 1 Η， m) , 7. 70 ( 1 Η， d， J = 8. 8 Η ζ) , 8. 3 6 ( 1 Η, s )
MS (F ΑΒ+) : 3 3 1 (Μ++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2R) — Ν_ (2— （2, 4—ジフルオロフェニル) 一 2—ヒ ド 口キシー 1—メチノレ一 3 _ ( 1 Η- 1 , 2, 4— トリァゾーノレ一 1—ィノレ） プロ ピル） — Ν—メチルー 7— トリフルォロメ トキシベンゾ [d] イミダゾ [2， 1 一 b] チアゾールー 2—力.ルポキサミ ド
例 2 9 ( i )の表題化合物 6 6m g (0. 2mmo l ) 、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 4m l (0. 4mmo 1〉 、 (2 R, 3 R) - 2 - (2, 4ージフル オロフェニル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1一 （1 H— 1， 2， 4— トリア ゾール一 1一ィル） 一 2—プタノール 5 6 mg (0. 2mmo l ) 、 1ーヒ ドロ キシベンゾトリアゾール 37 m g (0. 24mmo 1 ) および 1一 （3— (ジァ ミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 46 mg (0. 2 4mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 8 5 m g (収率 76 %) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 09— 1. 38 (3 H, m) 3. 6 1 -4. 02 (3 H, m) ， 4. 46— 5. 56 (4H, m) ， 6. 70 - 6. 89 (2 H, m) ， 7. 38 - 7. 86 (5 H, m) , 8. 1 2-8. 3 9 (2H， m)
MS (F AB+) : 5 34 (M++ 1 ) 例 30 : ( 1 R, 2 R) 一 7—シァノー N_ ( 2 - (2， 4ージフルオロフェ ニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール — 1—ィル） プロピル） ） 一 N—メチルーベンゾ [d] イミダゾ [2， 1— b] チアゾール一 2—力ルポキサミ ド （化合物 30)
( i ) 7—シァノ _ 2—エトキシカルポニルベンゾ [d] イミダゾ [2, 1— b ] チアゾーノレ
2—アミノー 6—シァノベンゾチアゾーノレ 1 05 mg (0. 6 mm o 1 ) 、 炭 酸カルシウム 78mg (0. 72mmo 1 ) および 90 %ブロモピルビン酸ェチ ル 0. 1m l (0. 78mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合物 5 7mg (収率 35 %) を得た。 ·
'H-NMR (40 OMH z , CD C 13) 6 ： 1. 45 (3 H, t , J = 7. 2 Hz) ， 4. 45 (2H， q, J = 7. 2 H z ) ， 7. 82 (2H， s ) ， 8. 08 ( 1 H, s) , 8. 44 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 272 (M++ 1)
(ii) ( 1 R, 2 R) — 7—シァノ一 N— (2 - (2， 4—ジフルオロフェ- /レ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リァゾーノレ一 1—ィル） プロピル） ） 一 N—メチルーベンゾ [d] イミダゾ [2, 1— b] チ ァゾーゾレ一 2—カルボキサミ ド.
例 30 ( i )の表題化合物 73mg (0. 27mmo 1 ) s 4 N水酸化ナトリウ ムリチウム水溶液ひ. 27m l (1. 08 mm o 1 ) s (2 R, 3 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェ -ル） 一 3— （N—メチルァミノ） ー 1一 （1H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 1—イスレ） 一 2—ブタノ一ノレ 56m g (0. 2 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ 76mg (0. 27mmo l ) および 1一 （3— （ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 6 2mg (0. 32mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 63 m g (収率 46 %) を得た。
XH-NMR (40 OMH z， CD C 13) δ ： 1. 1 1—1. 38 (3H， m) , 2. 84 ( 1 H, s ) ， 3. 64-4. 02 (3H， m) ， 4. 48 (1H, d , J = 14. 4Hz) , 4. 8 5 - 5. 57 (2 H, m) , 6. 74-6. 8 9 (2H, m) , 7. 41 - 7. 90 (5 H, m) ， 8. 05— 8. 10 ( 1 H， m) , 8. 32-8. 42 ( 1 H, m)
MS (FAB +) : 508 (M++ 1 ) 例 3 1 : ( 1 R, 2 R) - 6 - (4—クロ口フエニル） 一 N— (2— (2, 4 ージフルオロフェニノレ) 一 2—ヒ ドロキシ _ 1—メチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル） プロピル） イミダゾ [2， 1一 b] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 3 1)
( i ) 2—アミノー 5—ェトキシカルボ二ルチアゾール
ナトリゥムェチラ一ト 4. 26 g (60mm o 1 ) を無水エーテル 100m 1に 懸濁し、 氷冷下、 ギ酸ェチル 4. 97m l (6 Ommo 1 ) およびクロ口酢酸ェ チル 6. 54 g (6 Ommo 1 ) を順次加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液 を 1 N塩酸 6 Om 1でタエンチし、 有機層を分離後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去し得られる残査を N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 8m lに溶 解し、 チォゥレア 3. 45 g (45mmo 1 ) 、 炭酸カルシウム 2. 3 g ( 23 mmo 1 ) およぴ臭化ナトリウム 4. 8 g (2 3mmo 1 ) を加え、 室温で 1 6 時間攪拌した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られる残查を酢 酸ェチル 200m lに溶解し、 飽和食塩水 100 m 1で 2回洗浄した。 溶媒を留 去し得られる残查をジェチルエーテルを用いて結晶化し、 表題の化合物 6. 6 5 g (収率 85%) を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC ") 5 : 1. 16 (3 H, t， J = 6. 9 H z) ， 4. 1 2 (2H， q, J = 6. 9 H z ) ， 5. 5.5 (2H， b r s) ， 7. 5 9 ( 1 H, s )
MS (T S P) : 1 73 (M++ 1 )
(ii) 6— (4—クロ口フエニル） 一 2—エトキシカルポ二ルイミダゾ [2, 1 - b] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 344mg ( 2 mm o 1 ) のァセ トニトリル （1 0m 1 ) 溶液に 4一クロ口フエナシノレブロミ ド 466m g ( 2mmo 1 ) をカ卩え、 4, 5時間還流した。 反応液を氷冷下で撹拌して析出した固体を濾取し、 ァセトニト リルで洗浄し、 表題の化合物 402 m g (収率 66 %) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC l s) δ ： 1. 43 ( 3 Η, t， J = 7. 1 Hz) ， 4. 44 ( 2 H, q, J = 7. 1Hz) ， 7. 44 (2 H, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 76 (2H, d， J = 8. 5 H z) ， 8. 00 ( 1 H, s ) ， 8. 36 ( 1 H， s )
MS (T S P) : 307 (M++ 1 )
(iii) ( 1 R, 2 R) - 6 - (4—クロ口フエ-ル） 一 N— （2— (2, 4—ジ フノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシ _ 1—メチノレ一 3 _ (1H— 1， 2， 4一 トリアゾールー 1—ィル） プロピル） ィミダゾ [ 2 , 1— b ] チアゾールー 2— カルボキサミ ド
例 3 1 (ii)の表題化合物 3 lmg (0. lmmo l ) 、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 2m l (0. 2 mm o 1 ) 、 (2 R, 3 R) _ 3—アミノー 2— (2, 4一ジフゾレオ口フエ二ノレ） 一 1— (1 H— 1， 2, 4 _トリァゾーノレ一 1—ィ レ） - 2—プタノーノレ 24. lmg (0. 09 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベン ゾトリアゾール 5 m g ( 0. 03 5 mm o 1 ) および 1— ( 3— （ジァミノメチ ル） プロピル > 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 23 m g (0. 1 2mmo' 1 ) を用い例 1 (ii)と同様にして、 表題の化合物 26. 3mg (収率 50%) を 得た。
'H-NMR (30 OMz , CDC 13) δ ： 1. 04 (3 H, d， J = 6. 9 H z) , 4. 4 2 (1 H， d, J 1 4• 4 H z) ？ 4. 7 7 -4. 8 9 (1 H， m) , 4. 9 8 (1 H, d, J ： 1 4 • 4 H z) 6. 6 5一 6. 8 0 (2 H， m) , 7. 3 2 (1 H, d, J = 9 H z ) ， 7. 3 1一 - 7. 3 6 ( 1 H, m) ，
7. 6 7 ( 1 H, d, J = 9 H z ) ， 7 . 6 9 (1 H， s) , . 7 5 (1 H， s ) , 7. 8 3 (1 H, s ) , 8 . 2 7 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 5 2 9 (M+ + 1) 例 3 2 ( 1 2 R) 一 6——(4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— ( 2― ( 2. 4
-ジフル才口フエ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレー 3— (1 H— 1， 2， 4一ト リァゾーノレ一 1ーィノレ） プロピノレ） 一 N—メチノレーィ ミダゾ [2 , 1— b] チアゾール一 2—カルボキサミ ド （化合物 3 2)
例 3 1 (ii)の表題化合物 1 5 3mg (0. 5 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 5 3m l ( 0. 5 3 mm o l ) 、 (2 R, 3 R) — 2— （2， 4— ジフルオロフェ -ル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1一 （ 1 H— 1 , 2, 4— ト リァゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—ブタノーノレ 1 4 1 m g (0. 5 mm o 1 ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 9 2 m g (0. 6 mm o 1 ) および 1一 （3— (ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ドー塩酸塩 1 1 5 m g (0. 6mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 7 6 m g (収率 2 8%) を得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CDC ") δ ： 1. 1 2 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z) , 3. 5 4 (3 H， s ) ， 4. 34 ( 1 H， d, J = 1 4. 4H z) , 5. 24 - 5. 3 2 (2 H, m) , 5. 3 8 - 5. 48 ( 1 H, m) , 6. 74— 6. 8 2 ( 2 H, m) ， 7. 3 5— 7. 4 5 (3 H, m) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) , 7. 7 6 (2H， d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 7 8 ( 1 H, s ) , 7. 84 ( 1 H, s ) ， 7. 9 5 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 5 44 (M++ l)
[a] = - 8 7. 5° (c = 0. 2 5 , 2 7°C, Me OH) 例 3 3 ( 1 R, 2 R) - N - _( 2 - (2丄 4—ジフルオロフェ -ル） 一 2— ヒ ドロキシ一 1—メチル一 3 _ ( 1 H— 1 , 2 , 4—トリァゾール一 1一ィル） プロピル） 一 6— (4—メ トキシフエ二ル） 一 N—メチル一イミダゾ [ 2， 1一 b ] チアゾールー 2—カルポキサミ ド （化合物 3 3)
( i ) 2—エトキシカルボニル一 6— （4ーメ トキシフエニル） イミダゾ [ 2，
1一 b ] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 1 0 O m g (0. 5 8 mm o 1 ) および 4—メ トキシ フエナシルブロミ ド 1 3 3 m g (0. 5 8 mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様 にして表題の化合物 5 4m g (収率 3 1 %) を得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 1. 4 0 (3 H, d , J = 7. 2 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 4. 3 9 (2 H， q, J = 7. 2 H z ) ， 6. 9 4 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 6 5 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5 (2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 3 0 3 (M++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2 R) 一 N— ( 2 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル) — 2—ヒ ド ロキシ一 1 _メチル一 3— ( 1 H_ 1， 2 , 4— トリァゾール— 1一ィル) プロ ピル） 一 6— （4—メ トキシフエニル） 一N—メチルーイミダゾ [ 2 , 1— b] チアゾール一 2—カルボキサミ ド
例 3 3 ( i )の表題化合物 3 6m g (0. 1 2 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 2 4m l ( 0. 2 4 mm o l ) 、 (2 R, 3 R) - 2 - ( 2 , 4— ジフルオロフェニル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1— ( 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾーノレ一 1—ィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 3 4m g (0. 1 2 mm o 1 ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 9 m g (0. 1 4mm o 1 ) および 1— ( 3 ― (ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 2 7 m g (0. 1 4 mm o 1 > を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 3 2 m g (収 率 5 0 %) を得た。
'H-NMR (4 0 0MH z， CD C 1 a) : 1. 1 1 (3 H， d , J = 6. 4 H z ) , 3. 5 4 ( 3 H, s ) , 4. 3 5 ( 1 H, d, J = 1 4. 4 H z ) , 5.
2 5 - 5. 3 0 (2 H, m) , 5. 4 0— 5. 4 8 ( 1 H, m) , 6. 7 4— 6. 7 9 ( 2 H, m) ， 6. 9 6 ( 2 H, d， J = 9. 2 H z ) ， 7. 3 9— 7. 4 2 ( 1 H, m) ， 7. 6 6 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5— 7. 7 8 (3 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H, s ) , 7. 9 6 ( 1 H, s ) '
MS (FAB+) : 5 3 9 (M++ 1 )
[a] D- 8 1. 4° ( c O . 5 6 , 2 6°C, M e OH) 例 3 4 : ( 1 R, 2 R) — N— ( 2— ( 2 , 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 2— ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4ートリアゾールー 1—ィル) プロピル） 一 6— (4—フルオロフェニル） 一 N—メチル一ィミダゾ [ 2 1一 b ] チアゾール一 2—カルボキサミ ド （化合物 3 4)
( i ) 2—エ トキシカルボニノレー 6— (4—フノレオロフェニノレ） イ ミダゾ [ 2 1 - b] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 3 44m g '( 2 mm o 1 ) および 4—フルオロフェナ シルブロミ ド 4 3 4m g (2 mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 2 7 6 m g (収率 4 7 %) を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 1. 4 3 ( 3 H， d , J = 7. 1 H z ) ， 3. 8 5 ( 3 H， s ) 4. 4 5 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) 7. 1 5 - 7. 2 3 (2 H， m) , 7. 7 9 - 7. 8 4 ( 2 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H， s ) S. 5 2 ( 1 H， s )
MS (E I ) : 2 9 0 (M+) 口キシー 1ーメチル一 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4 ―トリアゾールー 1ーィル)' プロ ピル） 一 6 - (4ーフノレ才ロフエ. -ル） 一 N—メチルーイミダゾ [ 2, 1— b] チアゾール _ 2 _力ルポキサミ ド
例 3 4 ( i )の表題化合物 5 8m g ( 0. 2mm o 1 ) , 1 Ν水酸化ナトリウム 水溶液 0. 2 2 m l ( 0. 2 2 mm o l ) 、 ( 2 R, 3 R) - 2 - ( 2 , 4—ジ フルオロフェニル） 一 3— （N—メチルァミノ） 一 1一 （1 H— 1 , 2， 4—ト リアゾーノレ一 1—ィ レ） 一 2—ブタノ一ノレ 5 6 m g (0. 2 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 3 7 m g (0. 2 4mm o l ) および 1一 （3— (ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ドー塩酸塩 4 6 m g (0. 24mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 79 m g (収 率& 9%) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 1 2 (3H， d, J = 6. 8 H z) , 3. 54 (3H， s) ， 4. 34 (1 H， d, J = 14. 1 H z ) , 5. 24- 5. 34 (2H， m) ， 5. 38— 5. 48 (l H， m) ， 6. 74— 6.
82 (2H, m) ， 7. 1 1 (2H， t， J = 8. 7 H z ) , 7. 37— 7. 4 5 (1 H, m) ， 7. 70 ( 1 H, s ) ， 7. 77 - 7. 8 5 (4H， m) ， 7.
96 ( 1 H， s )
MS (F AB+> : 5 27 (M++ l)
[a] D- 94. 9° ( c 0. 24， 24°C, M e OH) 例 35 : ( 1 R, 2R) -N- (2- (2, 4—ジフルオロフェエル） 一 2— ヒ ドロキシー 1—メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4ー トリアゾール _ 1—ィノレ） プロピノレ） 一 N—メチノレー 6 _ (4— トリフノレオロメチルフエニル） イミダゾ
[2, 1— b] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 35)
( i ) 2—エトキシカルボ二ルー 6— (4— トリフルォロメチルフエニル) イミ ダゾ [2, 1 - b] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 28 Omg (1. 6 3mmo 1 ) および 4一 トリフル ォロメチノレフェナシノレプロミ ド 468 m g (1. 6 3 mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の化合物 295 mg (収率 54%) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 41 (3 Η, d, J = 7. 1 H z) ， 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) ， 7. 67 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z ) , 7. 84 ( 1 H, s ) ， 7. 94 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z ) ， 8. 1 7 (1H, s )
MS (E I ) : 340 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R) -N- (2— (2, 4—ジフルオロフェニル） _ 2—ヒ ド 口キシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾール一 1—ィル） プロ ピル） 一N—メチル一6— （4一 トリフルォロメチルフエニル） イミダゾ [2， 1 - b] チアゾール一 2—力ルポキサミ ド 例 35 ( i )の表題化合物 58mg (0. 2mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 22m l ( 0. 22 mm o 1 ) 、 （2R, 3 R) 一 2— （2， 4—ジ フルオロフェニル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1一 （1 H— 1， 2， 4—ト リアゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—プタノ一ノレ 56 mg (0, 2mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 37mg (0. 24mmo 1》 および 1一 （3— (ジァミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ドー塩酸塩 46 m g (0. 24mmo 1 > を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 79mg (収 率 6 9 %) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 13 (3 H, d， J = 7. 0 H z) ， 3. 5 5 (3H， s ) ， 4. 34 ( 1 H， d, J = 14. 6 H z ) ， 5. 24- 5. 32 (2 H, m) ， 5. 38 - 5. 48 (1 H， m) ， 6. 74— 6. 8 2 (2H， m) ， 7. 3 7— 7. 45 ( 1 H, m) ， 7. 67 (2H， d, J =8. 2H z) ， 7. 78 (1H， s ) , 7. 83 (1 H, s) ， 7. 84 (1 H, s ) ， 7. 95 (2 H, d, J = 8. 2H z) ， 7. 9 9 ( 1 H， s ) MS (F AB+) : 5 77 (M++ 1 )
[a] D- 94. 9° (c O. 24， 24°C, Me OH) 例 36 : (1 R， 2 R) 一 N— (2— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 2— ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4ートリアゾール _ 1—ィル） プロピノレ） 一N—メチノレ一 6— (4— トリフノレオ口メ トキシフエエル) 一イミダ ゾ [2， 1一 b] チアゾールー 2—カルボキサミ ド （化合物 36)
( i ) 2—エトキシカノレポニノレー 6 - (4—トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） ィ ミダゾ [ 2 , 1— b ] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 344mg (2mm o 1 ) および 4一トリフルォロメ トキシフエナシルブロミ ド 566mg (2mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様 にして表題の化合物 342m g (収率 48%) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 41 ( 3 Η, d , J = 7. 2 Hz) , 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 2Hz) , 7. 25 - 7. 28 (2 H, m) ， 7. 76 (1 H， s ) ， 7. 8 5 (2H， d， J = 8. 8 H z) ， 8. 1 7 (1 H, s)
MS (FAB +) : 3 57 (M++ 1)
(ii) ( 1 R, 2 R) — N— (2— (2, 4ージフルオロフェニル) — 2—ヒ ド 口キシー 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） プロ ピル） 一N—メチルー 6— （4一 トリフルォロメ トキシフエ-ル） イミダゾ [2， 1一 b] チアゾール一 2—カルボキサミ ド
例 36 ( i )の表題化合物 7 lmg (0. 2mmo l ) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 22m l (0. 22mmo 1 ) 、 ( 2 R, 3 R) _2— （2, 4—ジ フルオロフェニル） 一3— (N—メチルァミノ） 一 1— (1 H— 1， 2， 4—ト リアゾーノレ _ 1ーィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 5 1 m g (0. 1 8 mm o 1 ) 、 1— ヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ 34m g (0. 22 mm o 1 ) および 1一 （ 3— (ジァミノメチル） プロピル） ― 3—ェチルカルポジィミ ドー塩酸塩 42 m g (0. 22mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 86 m g (収 率 80%) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD C 13) 5 : 1. 1 2 ( 3 H, d， J = 6. 8
Hz) ， 3. 54 (3H, s ) ， 4. 35 ( 1 H, d, J = 14 . 4 H z) ， 5
24- 5. 32 (2 H, m) ， 5. 38 - 5. 48 (1 H， m) ， 6 - 74— - 6
8 2 ( 2 H, m) , 7. 25 (2 H, d, J = 8. 2H z) , 7 . 3 7 - 7. 4
5 (1 H， m) ， 7. 72 ( 1 H, s ) ， 7. 78 ( 1 H, s ) ， 7 • 83- - 7
86 (3 H， m) , 7. 96 (1 H, s )
MS (F AB+) : 5 93 (M++ 1)
[a] D ~ 79. 3° (c 1. 77, 25°C, Me OH) 例 37 : ( 1 R, 2 R) — 6— （4—シァノフエ二ル） 一 N— (2 (2， 4 ージフルオロフェニル) — 2—ヒ ドロキシー 1—メチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾールー 1一^ fル) プロピル） イミダゾ [ 2， 1一 b ] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 3 7)
( i ) 6— （4—シァノフエニル） 一 2—エトキシカルボ二ルイミダゾ [2,— 1
― b ] チアゾーノレ 例 3 1 ( i )の表題化合物 1. 0 3 g (6 mm o 1 ) および 4一シァノフエナシ ルプロミ ド 1. 4 2 g ( 6mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の化 合物 1. 6 g (収率 9 0 %) を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z , DMS O - d 6). δ ： 1. 3 3 ( 3 H, d， J = 7. 0 H z ) ， 4. 3 6 ( 2 H, q. J = 7. O H z ) , 7. 8 8 (2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 8. 0 8 (2 H d， J = 8. 5 H z ) , 8. 4 9 ( 1 H, s ) ， 8. 8 5 ( 1 H， s )
MS (E I ) : 2 9 7 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R) - 6 - (4—シァノフエニル) — N— （2— (2 , 4ージ フノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4 - トリアゾールー 1—ィル） プロピル） ィミダゾ [ 2 , 1— b ] チアゾールー 2— カルボキサミ ド
例 3 7 ( i )の表題化合物 5 9 m g (0. 2 mm o 1 ) 、 水酸化リチウム一水和 物 1 O mg (0. 2 4mm o 1 ) の水 （0. 5 m l ).溶液、 （2 R， 3 R) 一 3 ーァミノ一 2— (2 , 4—ジフルオロフェニル) — 1— ( 1 H_ 1， 2， 4ート リ アゾーノレ _ 1—ィノレ） 一 2—プタノ一ノレ 5 4 m g (0. 2 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 3 7 m g (0. 2 4mm o 1 ) および 1 _ ( 3 _ (ジァミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ドー塩酸塩 4 6 m g (0. 2 4 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 5 4 m g (収 率 5 2 %) を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z , DMS O— d 6> δ ： 0. 9 4 ( 3 Η, d , J = 6. 8 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H， d， J = 1 4. 3 H z ) ， 4. 7 8— 4. 8 8 ( 2 H, m) , 5. 8 5 ( 1 H， s ) , 6. 9 0— 6. 9 6 ( 1 H， m) ， 7. 1 4 一 7. 2 5 ( 1 H, m) ， 7. 2 7 - 7. 3 5 ( 1 H， m) ' 7. 6 4 ( 1 H, s ) ， 7. 8 9 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 8. 0 8 ( 2 H, d , J = 8.
5 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H, s ) , 8. 6 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 8.
6 8 ( 1 H, s ) , 8. 9 0 ( 1 H， s )
MS (FAB+) : 5 2 0 (M++ 1 ) 例 38 ( 1 R^_2 R) 一 6— (4—シァノフエニル） 一N— (2— (2,— 4 ーシフノレ才ロフエ二ノレ) — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1—ィル） プロピル） 一N—メチル一イミダゾ [2, 1— b] チアゾールー 2—カルボキサミ ド （化合物 38)
例 3 7 ( i )の表題化合物 148mg (0. 5 mm o 1 ) のエタノール （ 2 m 1 ) —テトラヒ ドロフラン （2m l ) 混合溶液に水酸化リチウム一水和物 22m g ( 0. 5 2mmo 1 ) の水 （1m l ) 溶液、 （2 R， 3 R) — 2— （2， 4一 ジフルオロフェ -ル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1— (1H— 1, 2, 4- ト リァゾーノレ一 1—ィノレ） - 2—プタノ一ノレ 141 m g (0. 5 mm o 1 ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 9 2mg (0. 6 mm o 1 ) および 1— (3_ (ジァミノメチル） プロピル） ― 3—ェチルカルポジィミ ドー塩酸塩 1 1 5 m g (0. 6mmo 1 ) を用い例 1 (ii)と同様にして、 表題の化合物 1 72 m g (収 率 65 %) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 1 2 (3 H, d， J = 6. 6 H z) , 3. 5 5 (3H， s) ， 4. 34 (1 H， d， J = 14. 2H z) ， 5. 24- 5. 32 (2H， m) ， 5. 4 1— 5. 48 ( 1 H, m) , 6. 74— 6. 8.3 (2H, m) ， 7. 37- 7. 45 ( 1 H, m) ， 7. 70 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z ) ， 7. 78 ( 1 H, s ) , 7. 83 ( 1 H, s ) , 7. 86 ( 1 H, s ) ， 7. 94 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z ) ， 7. 9 9 ( 1 H, s ) MS (FAB+) : 5 34 (M++ 1)
[a] 1 30. 5° (c O. 3 1, 25。C, CHC 1 例 39 : ( 1 R, 2 R) —N— （2— (2， 4—ジフルオロフ工ニノレ） 一 2— ヒ ドロキシー 1—メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 1—ィル） プロピル） 一N—メチルー 6—フエエル一イミダゾ [2， 1 - bl チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 3 9)
( i ) 2—ェトキシカルボ二ルー 6—フエ二ルイミダゾ [2, l _b] チアゾー 例 3 1 ( i )の表題化合物 10 Omg (0. 58 mm 0 1 ) およびフエナシルプ ロミド 1 1 5mg (0. 58 mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 87. 5mg (収率 5 5%) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CDC 1 J δ ： 1. 43 (3H， d , ] = 7. 1 Hz) ， 4. 45 (2H， q, J = 7. 1 H z ) ， 7. 43— 7. 5 1 (3H， m) , 7. 77 - 7. 80 ( 2 H, m) ， 8. 21 ( 1 H, s ) ， 8. 55 (1
H, s )
MS (E I ) : 272 (M+)
(ii) ( 1 R, 2 R) — N— （2— （2, 4ージフルオロフェニノレ) — 2—ヒ ド 口キシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾール _ 1—ィル） プロ ピル） — N—メチノレ一 6—フエニル一イ ミダゾ [2, 1 - b ] チアゾール一 2— カルボキサミ ド
例 3 9 ( i )の表題化合物 54mg (0. 2mmo l) 、 I N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 22m l (0. 22 mm o l ) 、 ( 2 R, 3 R) — 2— (2, 4—ジ フルオロフェ -ル） 一 3— (N—メチルァミノ） _ 1一 （1 H— 1, 2, 4—ト リ アゾーノレ _ 1ーィノレ） 一 2—ブタノ一ノレ 56 m g (0. 2mmo l) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 32m g (0. 24 mm o 1 ) および 1— ( 3— (ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド一塩酸塩 46mg (0. 24mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 46 m g (収 率 46%) を得た。
aH-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 1 2 (3Η， d， J = 6. 8 Hz) , 3. 54 ( 3 H, s ) , 4. 35 ( 1 H, d， J = 14. 4H z) ， 5. 25- 5. 30 ( 2 H, m) , 5. 4 1— 5. 44 ( 1 H, m) ， 6. 75 -6. 79 (2H， m) ， 7. 30— 7. 44 (4 H, m) ， 7. 75 - 7. 78 (2 H, m) ， 7. 83 - 7. 8 5 ( 3 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H， s )
MS (F AB+) : 509 (M++ 1 )
[a] D - 9 2. 0° (c O. 90， 24°C, M e OH) 例 40 : (1 R, 2 R) -N- (2 - (2, 4ージフルオロフェ -ル） 一 2_ ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 ,_2 , 4一トリァゾーノレ一 1—ィノレ） プロピノレ） 一N—メチル一 6— (4—メチノレスノレホ-ノレフエ-ノレ） イミダゾ [2， 1一 b] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 4 0)
( i )_ 2—エトキシカルポ二ノレ一 6— （4ーメチノレスノレホニノレフエ二ノレ） イミダ ゾ [2， 1一 b] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 5 0m g (0. 2 9 mm o 1 ) および 2—プロモー 1 - (4一 （メチノレスノレホニノレ > フエ二ノレ） 一 1—エタノン 8 0mg (0. 2 9m mo 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の化合物 3 3 m g (収率 3 2 %) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD C 1 3) 6 ： 1. 4 1 (3 H， d， 1 = 7. 2 H z) , 3. 0 9 ( 3 H, s ) , 4. 4 1 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H, s ) ， 7. 9 6 (2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 8. 0 1 (2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 8. 1 9 (1 H， s )
MS (F AB+) : 3 5 1 (M++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2 R) -N- ( 2 - ( 2 , 4ージフノレオロフェニノレ） _ 2—ヒ ド 口キシ— 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1一ィル） プロ ピル） 一N—メチルー 6— (4—メチルスルホユルフェニル) イミダゾ [2, 1 - b] チアゾール一 2—力ルポキサミ ド
例 40 ( i )の表題化合物 3 3 m g ( 0. 0 9 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 1 9m l ( 0. 1 9 mm o l ) 、 （2 R, 3 R) — 2— （2， 4— ジフルオロフェ -ル） 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1 _ ( 1 H— 1， 2, 4— ト リァゾーノレ一 1—ィノレ） _ 2—プタノ一ノレ 2 7 m g (0. 0 9mmo l ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 5 m g (0. 1 11111110 1 ) ぉょび1ー （3 一 （ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 2 2mg (0. 1 l mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 2 7mg (収 率 4 9 %) を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 a) δ ： 1. 1 2 (3 H， d , J = 6. 8 H z) ， 3. 0 8 ( 3 H, s ) ， 3. 5 5 (3 H, s ) ， 4. 3 6 ( 1 H， d， J = 1 4. 4H z) ， 5. 2 6 - 5. 3 0 (2H， m〉 ， 5. 4 1— 5. 4 3 ( 1 H, m) , 6. 7 5— 6. 7 8 (2H， m) , 7. 3 8 - 7. 44 (1 H, m) ， 7. 7 8 ( 1 H， s ) ， 7. 8 6 ( 2 H， s ) ， 7. 9 5 - 8. 0 1 (5 H, m)
MS (FAB+) : 5 8 7 (M++ 1 )
[a] D- 5 7. 7° ( c O . 7 6， 2 2。C， DMS O) 例 4 1 ： ( 1 R, 2 R) 一 N— ( 2— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 2— ヒ ドロキシ一 1ーメチノレー 3 _ ( 1 H— 1 , 2 , 4ー トリアゾール _ 1ーィノレ） プロピル） 一N—メチルー 6— (4ージェチルァミノフエ二ル) イミダゾ [ 2， 1 - b] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 4 1 )
( i ) 2—エトキシカルボニル _ 6— (4—ジェチルァミノフエエル） イミダゾ [ 2， 1 - ] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 1 0 0 m g (0. 5 8 mm o 1 ) および a—ブロモー 4一 （ジェチルァミノ） ァセ トフエノン 1 5 7 m g (0. 5 8 mm o 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の化合物 3 4 m g (収率 1 7 %) を得た。
'H-NMR (4 0 0MH z , CD C ") 6 : 1. 1 8 (6 H, t , 1 = 7. 2 H z ) ， 1. 3 8 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z ) , 3. 3 8 (4 H, q , J = 7. 2 H z ) , 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 6. 6 9 (2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H， s) ， 7. 6 5 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 8. 0 9 ( 1 H， s )
MS (F AB+) ： 3 4 3 (M++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2 R) — N— （2— （2， 4一ジフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ド、 口キシ — 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリアゾール— 1—ィル） プロ ピル） 一 N—メチルー 6— (4—ジェチルアミノフエ-ル） ィミダゾ [ 2， 1一 b] チアゾールー 2—カルボキサミ ド
例 4 1 ( i )の表題化合物 5 1 m g (0. 1 5 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 3 m l (0. 3 0 mm o l ) 、 ( 2 R, 3 R) — 2— （2 , 4—ジ フルオロフェニル)- 一 3— (N—メチルァミノ） 一 1— ( 1 H— 1 , 2， 4ート リアゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—ブタノーノレ 4 2 m g (0. 1 5 mm o l ) 、 1一 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 2 4m g (0. 1 8 mm o 1 ) および 1一 （3— (ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 34 m g (0. 18mmo 1》 を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 54mg (収 率 63%) を得た。
- NMR (400MHz, CD C 13) δ ： 1. 1 1 (3H， d, J = 6 . 8
H z ) ， 1. 1 9 (6H， t， J = 7. 2 H z) ， 3. 39 (4H， q， J = 7
2 H z) , 3. 53 (3 H, s) ， 4. 34 ( 1 H， d ， J = 14 H z) 5.
24 - 5. 30 (2 H, m) , 5. 4 1 - 5 . 43 (1 H, m) , 6 . 7 1一 6
76 (4 H, m) ， 7. 39 - 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 5 9 (1 H, s ) ，
7. 68 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7 . 77 (1 H, s) ， 7 . 8 3 (1
H, s) , 7. 94 (1 H, s)
MS (F AB+) : 5 80 (M++ 1 )
[α ] D_ 95. 0° (c l. 04， 24°C, CH2C 1 2) 例 42 ： ( 1 R, 2 R) -N- (2— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 2— ヒ ドロキシー 1—メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） プロピル） 一 N—メチルー 6— （1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） イミ ダゾ [2， 1一 b] チアゾール一 2—力ルポキサミ ド （化合物 42)
( i )■ 2—エトキシカノレポニノレー 6 _ (1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィ ル） イミダゾ [ 2， 1 - b] チアゾール
例 3 1 ( i )の表題化合物 5 Om g (0. 29 mm o 1 ) および 1一 （ 1 , 3— ベンゾジォキソーノレ一 5ーィノレ) - 2—ブロモエタンー 1一オン 70mg (0. 29mmo 1 ) を用い、 例 3 1 (ii)と同様にして表題の化合物 24 m g (収率 2 6 %) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 40 (3H、 t、 J = 7. 2 H z) ， 4. 38 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 5. 99 (2H， s ) , 6. 84 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 27- 7. 34 (2H, m> , 7. 6 1 ( 1 H, s ) , 8. 1 1 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 3 1 7 (M++ 1)
(ii) _( 1 R, 2 R ) - N - ( 2— _( 2.— 4—ジフルオロフェニノレ）—一 2—ヒ ド. ロキシ一 1—メチノレ一 3— ( 1 H— 1 ' 2 4ートリアゾールー 1—ィノレ) プロ _ ピル） 一 N—メチルー 6— （1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） イミダゾ [2， 1— b] チアゾール— 2—力ルポキサミ ド
例 42 ( i )の表題化合物 53m g (0. 1 7 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 3m l ( 0. 30 mm o 1 ) 、 （2R， 3 R) 一 2— （2， 4ージ フルオロフェニル） 一 3— （N—メチルァミノ） 一 1— (1 H— 1， 2， 4ート リアゾーノレ一 1ーィノレ） 一 2—プタノーノレ 48 m g (0. 1 7mmo l ) 、 1一 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 27m g (0. 2 Ommo 1 ) および 1— (3— (ジァミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド一塩酸塩 3 9 m g (0. 2 Ommo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合物 48 m g (収 率 5 1 %> を得た。
-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 1 1 (3 H， d, J 6. 8
H z ) ， 3. 5 3 (3 H, s) ， 4. 34 ( 1 H, d , J = 14 H z ) 5. 2
5 - 5. 30 ( 2 H, m) ， 5. 41— 5 • 44 ( 1 H， m) , 6. 0 0 ( 2H, s) ， 6. 74- 6. 7 7 ( 2 H, m) , 6 . 86 (1 H, d， J 8 • 4 H z) , 7. 27 - 7. 42 (3H， m) , 7 . 63 ( 1 H, s ) , 7 • 7 7 (1
H, s) , 7. 84 ( 1 H, s) , 7. 9 5 (1H, s )
MS (F AB+) : 5 53 (M++ 1 )
[a] D - 84. 3° (c 1. 05, 24°C， Me OH) 例 43 : ( 1 R， 2 R) — N- ― (2一 （2, 4—ジフルオロフェニノレ) - 2- ヒ ドロキシー 1—メチノレー 3 (1 H一 1， 2, 4—トリァゾール— 1一ィル） プロピル） 一 N—メチルー 6 (2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン 一 6一ィル） ィミダゾ [2, 1 -b] チアゾール一 2_カルポキサミ ド （化合 物 43)
( i ) 2—エトキシカノレポ二ル. _ 6一 (2, 3—ジヒ ドロー 1 , 4—ベンゾジォ キシン一 6—ィル） イミダゾ [2， 1 - bl チアゾール
2一アミノ一 5—ェトキシカノレボニノレチアゾーノレ 50 m g (0. 29 mm o 1〉 および 2—プロモ一 1一 （2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 6ーィル > エタンー 1—オン 75 m g (29 mm o 1 ) を用い、 例 31 (ii)と同 様にして表題の化合物 1 5 m g (収率 1 6%) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 3 9 (3 H, t , J = 7. 2 Hz) ， 4. 29 (4 H, s ) , 4. 38 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 6. 90 (1H， d , J = 8. 4 H z ) ， 7. 27 - 7. 3 3 (2H， m) , 7. 6 2 ( 1 H, s ) ， 8. 1 2 (1 H, s )
MS (F AB+) : 3 3 1 (M++ 1 )
(ii) ( 1 R, 2 R) — N— (2 - (2， 4—ジフルオロフェニル) — 2—ヒ ド ロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4—トリァゾール一 1 _ィル） プロ ピル） 一N—メチル _6 _ (2, 3—ジヒ ドロ _ 1， 4一べンゾジォキシン一 6 —ィル） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾールー 2—カルポキサミ ド
例 43 ( i )の表題化合物 6 7m g (0. 20 mm o 1 ) 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 4m l (0. 4 Omm o 1 ) 、 ( 2 R, 3 R) _2— （2, 4—ジ フルオロフェニル） 一 3— (N—メチルァミノ） — 1— ( 1 H— 1， 2， 4—ト リ アゾーノレ _ 1—ィノレ） _ 2—ブタノ一ノレ 57mg (0. 20 mm o 1 ) , 1一 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 33 m g (0. 24mmo 1 ) および 1一 （3— (ジァミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド一塩酸塩 47 m g (0. 24mmo 1 ) を用い、 例 1 ( i )と同様にして表題の化合物 87mg (収 率 76 %) を得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 1. 1 1 (3Η， d， J = 6 Η z ) ， 3. 52 ( 3 H, s ) , 4. 29 (4 H, s ) , 4. 34 ( 1 H, d , J = 14. 4Hz) ， 5. 24- 5. 29 (2H, m) , 5. 41 - 5. 43 ( 1 H， m) , 6. 74- 6. 77 ( 2 H, m) ， 6. 90 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 26 - 7. 33 (3 H, m) ， 7. 6 2 ( 1 H, s ) , 7. 77
( 1 H, s ) , 7. 84 ( 1 H, s ) ， 7. 9 5 (1H, s )
MS (FAB" : 5 67 (M++ 1 )
[a] D - 66. 1 ° ( c 1. 02， 24。C， M e O H) 例 44 : (2 S. 3 R)_-N- ( 3— _( 2 ·— 4—ジフルオロフェニル） 一 3— ヒ ドロキシ一 2—メチルー 4一 （ 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾーノレ一 1一ィル） プチル） 一 2— （4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） イミダゾ [2, 1 - b] チアゾールー 6—カルボキサミ ド （化合物 44)
( i ) (2 R, 3 S) —4—アミノー 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3 一メチル一 1— (1 H— 1, 2, 4—トリァゾール一 1一^ fル） 一 2—ブタノ一
( 2 S, 3 R) — 3— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2 —メチノレー 4— (1 H— 1， 2, 4ー トリアゾール _ 1—ィル） 一 1—ブタン二 トリル l g (3, 6 3 mm o 1 ) のメタノール （5m l ) 溶液に氷冷下、 無水塩 化コバノレト （I I) 943mg (7. 26 mm o 1 ) および水素化ホウ素ナトリ ゥム 1. 37 g (36. 3mmo 1 ) を加え、 同温で 1時間撹拌した。 塩化メチ レンで希釈锋、 5N塩酸 8. 7m 1を加え反応を終了させた。 過剰量のアンモニ ァ水を加え、 塩基性とした後、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 表題の化合物 820mg (収率 80%) を得た。
'H-NMR (40 OMH z， CDC ") δ ： 0. 87 (3Η， d， J = 7. 1 H z) , 2. 1 8- 2. 26 ( 1 H, m) , 2. 9 1 ( 1 H， d d , J = 5. 1 a n d 1 3. 2 H z ) , 3. 1 3 ( 1 H, d d， J = 3. 1 a n d 1 3. 2 H z) , 4. 74 ( 1 H, d, J = 1 3. 9H z) , 4. 80 ( 1 H， d, J = 1 3. 9 H z ) ， 6. 72- 6. 82 (2 H, m) ， 7. 45— 7. 5 2 ( 1 H， m) , 7. 72 ( 1 H， s ) , 8. 1 3 ( 1 H， s )
MS ( F A B +) : 283 (M++ 1 )
(ii) (2 S, 3 R) 一 N— （3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ド ロキシ _ 2—メチル—4— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1 _ィル） プチ ル） 一 2— （4—トリフルォロメ トキシフエニル） イミダゾ [2, 1 - b] チア ゾ一/レー 6一力/レポキサミ ド
例 1 4 ( i )の表題化合物 72mg (0. 2mmo l) 、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 0. 4m l (0. 4mmo 1 ) 、 例 44 ( i )の表題化合物 56mg (0. 2mmo l ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ 37 m g (0. 24 mm o 1 > および 1— (3— （ジアミノメチル） プロピル） _ 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 4 6 mg (0. 2 4mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 1 0 6 m g (収率 8 9 %) を得た。
'H-NMR (4 0 0MH z , CD C ") δ ： 0. 8 5 ( 3 Η, d , J = 6. 3 Η ζ> ， 2. 4 5 - 2. 5 6 ( 1 Η, m) , 3. 4 5— 3. 5 2 ( 1 Η, m) ， 3. 8 7 - 3. 9 5 ( 1 Η， m) , 4. 7 4 ( 1 Η， d , J = 1 4. 4 Η ζ ) , 5. 0 2 ( 1 Η, d , J = 1 4. 4Η ζ ) ， 6. 6 7 - 6. 7 6 ( 2 Η, m) , 7. 3 2 ( 2 Η, d , J = 8. Ο Η ζ ) , 7. 3 6 - 7. 4 6 ( 1 Η, m) ， 7. 5 4 - 7. 5 8 ( 2 Η, m) ， 7. 7 1 ( 1 Η, s ) ， 7. 7 6 ( 1 Η, s ) ， 7. 9 2 ( 1 Η, s ) ， 8. 0 9 ( 1 Η, s )
MS (F ΑΒ+) : 5 9 3 (Μ++ 1 ) 例 4 5 ： (2 S, 3 R) — 2— (4—シァノフエニル） 一 N— ( 3 - ( 2， 4 ージフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一 4— ( 1 H- 1 , 2， 4— ト リアゾール— 1—ィル） プチル） イ ミダゾ [ 2 , 1 - b] チアゾールー 6 —カルボキサミ ド （化合物 4 5 )
例 1 8 ( i )の表題化合物 4 5 m g (0. 1 5 mm o l ) 、 4 N水酸化リチウム 水溶液 0. 1 5 m l (0. 6 mm o 1 ) 、 例 4 4 ( i )の表題化合物 4 2 m g (0. 1 5mm o l ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 2 8 m g (0. 1 8mm o 1 ) および 1一 ( 3— (ジアミノメチル） プロピル) 一 3—ェチルカルポジイミ ドー塩酸塩 3 5 m g (0. 1 8 mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の 化合物 5 5 m g (収率 6 8 %) を得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) β ： 0. 8 6 (3 H， d , J = 6. 8 H z ) ， 2. 4 8 - 2. 5 5 ( 1 H, m) ， 3. 4 6 - 3. 5 3 ( 1 H, m) ， 3. 8 8 - 3. 9 7 ( 1 H, m) ， 4. 7 3 ( 1 H, d , J = 1 4. 2 H z ) , 5. 0 4 ( 1 H, d , J = 1 4. 2 H z ) , 5. 2 8 ( 1 H, b r s ) , 6. 6 7— 6. 7 8 ( 2 H, m) ， 7. 3 6— 7. 4 8 ( 1 H, m) ， 7. 6 3— 7. 6 6 ( 2 H, m) ， 7. 7 3 - 7. 7 7 ( 3 H, m) , 7. 8 5 ( 1 H， s ) , 7. 9ひ （1 H， s ) , 8. 1 0 ( 1 H, s )
MS (FAB+) : 5 3 4 (M++ 1 ) 例 46 : (2 S, 3 R) - 2 - (4—シァノフエニル） 一 N_ (3— (2, 4 —ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一 4一 ( 1 H- 1 , 2,
4—トリァゾールー 1 _ィル） ブチル） 一 N—メチルーイミダゾ [2, 1— b] チアゾールー 6—カルボキサミ ド （化合物 46)
( i ) ( 2 R, 3 S) - 2 - (2 , 4ージフルオロフェニノレ) — 3—メチノレ一 4 - (N—メチルァミノ） 一 1— (1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 1—ィル） 一 2—ブタノ一ノレ
例 44 ( i )の表題化合物 6 2 Omg (2. 2mmo 1 ) をァセトニトリノレ （1 Om l ) に溶解し、 ベンズアルデヒ ド 0. 34m l (3. 3 mm o 1 ) を加え室 温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 得られた残渣をメタノール
(1 0m 1 ) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 1 66mg (4. 4mmo 1 ) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後酢酸ェチルを加え水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣を N， N— ジメチルホルムアミ ド （1 Om 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム 456mg (3. 3 mmo 1 ) 、 ヨウ化メチル 0. 4 1m l (6. 6mmo 1 ) を加え室温で 1時間 撹拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 3回水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン ：メタノール =30 ： 1で溶出） にて精製した化合物 6 25m gをメタノール
(10m l ) に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 3 Omgを加え室温で 6時 間水素添加した。 パラジウム炭素を濾去し、 溶液を減圧濃縮して表題の化合物 4
52m g (収率 70 %) を得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC l s) δ ： 0. 90— 0. 95 ( 3 H， m) , 2. 3 2- 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 5 1 (3 H, s ) ， 2. 73- 2. 8 2 (2H， m) ， 4. 75 -4. 84 (2H, m) , 6. 72- 6. 86 (2H， m) ， 7. 47 - 7. 5 5 (1 H， m) ， 7. 77 (1 H， s ) ， 8. 1 7 ( 1 H， s )
MS (F AB+) : 297 (M++ 1)
(ii) _ (2 S. 3 R) _ 2— _( 4一シァノフエュル） 一 N— (3— (2, 4—ジ フル才ロフエニル) 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチノレー 4一 ( 1 H- 1 , 2 , 4一 トリァゾールー 1一ィル） プチル） 一 N—メチルーイミダゾ [ 2 , 1 - bl チア ゾールー 6一カルボキサミ ド
例 1 8 ( i )の表題化合物 8 9m g (0. 3 mm o 1 ) 、 4 N水酸化リチウム水 溶液 0. 3 m l ( 1. 2mm o 1 ) 、 例 4 6 ( i )の表題化合物 8 9 mg (0. 3 mmo l ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 5 5 m g (0. 3 6 mm o 1 ) および 1— (3— （ジアミノメチル） プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ドー 塩酸塩 6 9 m g (0. 3 6 mm o 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合 物 1 1 1 m g (収率 6 8 %) を得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) 6 ： 0. 8 4 (3 H, b r s ) , 2. 6 5 - 3. 7 0 (6 H, m) ， 4. 2 0— 4. 9 1 ( 3 H, m) ， 6. 7 0 - 6. 7 9 ( 2 H, m) , 7. 3 3— 7. 4 8 ( 2 H, m) , 7. 6 2 - 8. 0 4 (6 H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, s )
MS (F AB+) : 5 4 8 (M++ 1 ) 例 4 7 ： ( 2 S, 3 R) — 6— (4—シァノフエエル） 一 N— ( 3— ( 2 , 4 —ジフノレォ口 _フェェノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチゾレー 4一 ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) プチノレ） 一 N—メチノレーイミダゾ [ 2， 1 - b] チアゾールー 2—カルボキサミ ド （化合物 4 7)
例 3 7 ( i )の表題化合物 8 9 m g (0. 3 mm o 1 ) 、 4 N水酸化リチウム水 溶液 0. 3 m l ( 1 , 2mmo 1 ) 、 例 4 6 ( i )の表題化合物 8 9 m g (0. 3 mm o l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 5 5 m g (0. 3 6 mm o 1 ) および 1一 （3— （ジアミノメチル） プロピル） _ 3—ェチルカルポジイミ ド一 塩酸塩 6 9 m g (0. 3 6 mmo 1 ) を用い、 例 1 (ii)と同様にして表題の化合 物 1 5 m g (収率 9 %) を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 0. 8 4 ( 3 Η, d, J = 6. 8 H z ) , 2. 6 2 - 2. 7 2 ( 1 H, m) , 3. 4 ひ （ 3 H， b r s ) , 4. 1 1 ( 1 H, b r s ) , 4. 6 5 ( 1 H, b r s ) , 5. 0 4 ( 1 H， d , J = 1 4. 4 H z ) , 5. 1 4 ( 1 H, b r s ) , 6. 6 8— 6. 7 8 ( 2 H， m) , 7. 36- 7. 43 (1 H， m) , 7. 70 (2H, d , J = 8. 4H z) , 7. 79 ( 1 H, s) , 7. 84 (1 H， s) ， 7. 8 7 ( 1 H, s) ， 7. 9 3 (3 H, d, J = 8. 4 H z )
S (FAB+) : 548 (M++ 1) 実施例に記載の各化合物の構造は、 下記表 1〜4に示される通りであった
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
6000請 Zdf/ェ:) d L£SL90/ 00Z OAV
Figure imgf000074_0001
化合物 番号
評価試験
本発明による化合物の抗真菌作用を以下の薬理試験例によって評価した。 試験 例では、 被験薬剤として、 実施例において調製した化合物を任意に選択して用い た。 また比較例としての被験薬剤として、 フルコナゾール（fluconazole) (フアイ ザ一社より入手) 、 ラブコナゾール (Chem.Pharm. Bull.46(4)623- 630 (1998)に従 つて製造） 、 および [ ( 1 R, 2 R) 一 2— (4—クロ口フエニル） 一 N— [ 2 ― (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） ージヒ ドロキシ一 1—メチノレー 3— ( 1 H- 1， 2 , 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル] 一 7 _メチルピラゾ口 [ 1， 5 - a ] ピリミジン一 6—力ルポキサミド （対照化合物 A) を用いた。 なお対照 化合物 Aは、 WO 9 7Z0 5 1 3 1号公報の実施例 7 4の化合物に相当する。 また各試験例において用いた被験菌株は、 帝京大学医真菌センターおよび AT C C (American Type Culture Collection; より入手した。 薬理試験例 1 ： 微量液体希釈法による抗真菌活性の測定 （ィン · ビト口試験） 被験菌として、 カンジダ 'アルビカンス (Candida albicans) TIMM1768 (フルコ ナゾール感受性株) 、 カンジダ ·アルビカンス TIMM3209 (フルコナゾール耐性 株） 、 カンジダ ·アルビカンス ATCC64124 (フルコナゾール耐性株） 、 および、 ァ スペルギルス . フミガッス（Aspergillus fumigatus) TIMM1775を用いた。
被験菌を YPD broth (yeast extract, peptone, glucose) (D I F CQより入 手した試薬より調製） 中において、 3 5°C条件下で、 1 8時間培養した後、 P B Sにて 5分間遠心操作をすることにより菌を洗浄した。 次いで、 得られた菌を、 R PM I 1 6 4 0培地 （0.165M M0PS、 pH7.0) を用いて 5 X 1 03 C F U/m 1 とし、 被験菌浮遊液とした。
2%ジメチルスルホキシドー R PM I 1 6 4 0培地を用いて被験薬剤の希釈系 列を調製して、 これを 9 6穴マイクロプレートに 1 0 0 μ 1分注した。 そこに被 験菌浮遊液をさらに 1 0 0 / 1分注して、 攪拌し、 これを 3-5 °Cで培養した。 な お被験菌がァスぺノレギレス · フミガッス TIMM1775である場合には、 alamar blue
(Trek Diagnostic System, Inc.より購入》 2 0 μ 1をさらにカ Uえて、 3 0°C条 件下で 4 8時間培養し、 また、 被験菌がカンジダ 'アルビカンスである場合には、 3 5 °C条件下で 24時間培養した。 また、 被験薬剤の希釈系列は、 2 %ジメチル スルホキシドー RPMI 1 640を用いて 2倍希釈系列 1 1段階を作成し、 0. 0625〜64 /i g /m 1とした。
被験菌がカンジダ■アルビカンスである場合にはコントロールの濁度が 0. 2 に達した時点で、 また被験菌がァスペルギルス ·フミガッスである場合にはコン トロールの濁度が 0. 5に達した時点で、 マイクロプレートリーダーにより吸光 度を測定した。 このときカンジダ 'アルビカンスの場合は 620 nmにて吸光度 を測定し、 ァスペルギルス ·フミガッスの場合は 540 nmにて吸光度を測定し た。 得られた測定結果を下記の計算式により計算して、 被験薬剤の 80%以上の 発育阻止濃度 （I C8。） を算出した。
I C8。= (薬剤無添加対照濁度一薬剤添加濁度） Z薬剤無添加対照濁度 X 100 結果は表 5に示されるとおりであった。 表 5 ：
IC80( g/ml)
化合物番号 C. albicans C. albicans C. abicans A. fumisatus
TIMM1768 T圆 3209 ATCC64124 TIMM1775
6 ≤ 0.0625 一 - 0.5
15 ≤ 0.0625 一 一 1
19 ≤ 0.0625 0.25 1 0.25
32 ≤ 0.0625 0.125 1 0.125
36 ≤ 0.0625 ≤ 0.0625 1 0.125
38 ≤ 0.0625 ≤ 0.0625 0.25 0.125 フルコナゾール 0.25 >64 >64 >64 ラブコナゾール ≤ 0.0625 8 8 0.25
対照化合物 A ≤ 0.0625 >64 >64 >64 薬理試験例 2 ： マウス感染治療実験による抗真菌活性の測定 （イン■ ビポ試 験）
(1) カンジダ ·アルビカンス T I MM1 768に対する抗真菌活性
カンジダ ·アルビカンス ΠΜΜ1768を Y P D b r o t h (yeast extract, pepto ne、 glucose)中において 35 °C条件下で、 1 8時間培養した後、 P B Sにて 5分 間遠心操作をすることにより菌を洗浄した。 次いで得られた菌を、 PB Sを用い て希釈し 5 X 1 05CFUZm lとし、 接種用菌液を調製した。
マウスは DBAZ2N (日本チヤ一ルス . リバ一株式会社より入手） 7週齢雄 性であって 1群 5匹のものを用いた。 5 X 105C FU/m 1に調整した接種用菌 液を、 マウス 1匹当たり 200 μ 1尾静脈より接種し、 全身性カンジダ症を発症 させた。
被験薬剤の投与量 （2 Omg/k g) を 20% t we e n 80/2. 5° /。マン 二トールを用いて 4m gZm 1に調整し、 その 100 / 1を感染 2時間後のマウ スに静脈内投与した。 1群 5例のマウスの平均生存日数を求めて、 フルコナゾ一 ルに対する延命率を算出し、 判定指標とした。
結果は表 6に示されるとおりであった。
(2) カンジダ ·アルビカンス T I MM 3 209に対する抗真菌活性
カンジダ■ァノレビカンス TIMM3209を Y P D b r o h (yeast extract, pepto ne、 glucose).中において 3 5 °C条件下で、 18時間培養した後、 生理食塩液にて 5分間遠心操作をすることにより菌を洗浄した。 次いで得られた菌を、 生理食塩 液を用いて希釈し 2 X 1 06CFU/m 1とし、 接種用菌液を調製した。
マウスは DBAZ2N (日本チヤ一ルス . リバ一株式会社より入手) 7週齢雄 性であって 1群 5匹のものを用いた。 2 X 106CFU/m 1に調整した接種用菌 液を、 マウス 1匹当たり 200 1尾静脈より接種し、 全身性カンジダ症を発症 させた。
被験薬剤の投与量 （1 0mg/k g) を 20% t w e e n 80/2. 5%マン 二トールを用いて 2m gZm 1に調整し、 5m 1 /k gの割合で感染 2時間後か ら 1日 1回 3日間にわたってマウスに静脈内投与した。 1群 5例のマウスの平均 生存日数を求めて、 フルコナゾールに対する延命率を算出し、 判定指標とした。 結果は表 6に示されるとおりであった。
(3) ァスペルギルス · フミガタス T I MM1 775に対する抗真菌活性 感染 2日前おょぴ 6時間前に生理食塩液を用いて 1 Omg/m 1に調整したサ イクロホスフアミ ド (シグマ社より入手） を、 1 Om 1 /k gの割合でマウスに 腹腔内投与した。
マウスは CBA/JN (日本チヤ一ルス ' リバ一株式会社より入手） 7週齢雄 性であって 1群 6匹のものを用いた。 0. 05% t w e e n 80 生理食塩液で 2. 5 X 106 分生子 Zm 1に調整した接種用菌液を、 マウス当たり 20 μ 1経 鼻接種し、 肺ァスペルギルス症を発症させた。
被験薬剤の投与量 （2 Om g/k g) を 20% t we e n 80/2. 5%マン 二トールを用いて 4mgZm 1に調整し、 5m 1 Zk gの割合で感染 1日後から 1日 2回 3日間にわたってマウスに静脈内投与した。 1群 6例のマウスの平均生 存曰数を求めて、 ラブコナゾールに対する延命率を算出し、 判定指標とした。 結果は表 6に示されるとおりであった。
6 ： 延命率（％)
化合物番号 全身性カンジダ 肺ァスペルギルス症
C. albicans C. albicans A. fumisatus T画 1768 TIMM3209 TIMM1775
6 103 一 一
15 138 - 一
19 108 一 105
32 112 一 一
36 114 一 108
38 104 295 133 フルコナゾール 100 100 - ラブコナゾール 84 150 100 対照化合物 A 83 一 一

Claims

請 求 の 範 囲 式 （1〉 の化合物、 またはそれらの薬理学的に許容されうる塩：
Figure imgf000081_0001
[式中、
nは、 0または 1の整数を表し、
R1は、 水素原子、 または C 1一 6アルキル基を表し、
Aは、 ハロゲン原子、 または、 5〜 7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基も しくは複素環式基によって置換されていてもよい、 イミダゾ [2， 1-b] チア ゾール環を表し、
ここで、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1 -6アルキル基、 ハロゲン原子に よって置換されていてもよい C 1 -6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルスルホ二 ル基、 または、 N， N—ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基によって置換されてい てもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 他の炭素環または複素 環と縮合して 8〜1 2員の二環性の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複 素環式基を形成してもよく、
前記イミダゾ [2， 1 -b] チアゾール環上の隣接する位置の置換基は一緒に なって、 5~7員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成してもよ く、 このときこの炭素環もしくは複素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン 原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 または、 ハロゲン原子 によって置換されていてもよい C 1 - 6アルコキシ基によって置換されていても よい] 。
2. Aが、 下記式 (al)または（a2)により表される、 請求項 1に記載の化合物
Figure imgf000082_0001
[式中、
R2、 R3、 および R4は、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 または、 5〜7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複素環 式基を表し、
ここで、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1 -6アルキル基、 ハロゲン原子に よって置換されていてもよい C 1 -6ア^/コキシ基、 C 1— 6ァノレキ^ /レスノレホニ ル基、 または、 N, N—ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基によって置換されてい てもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 他の炭素環または複素 環と縮合して 8〜1 2員の二環性の飽和もしくは不飽和の炭素環式基もしくは複 素環式基を形成してもよく、
R2と R3は一緒になつて、 5〜 7員の不飽和の炭素環もしくは複素環を形成し てもよく、 このときこの炭素環もしくは複素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ノヽ ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1—6アルキル基、 または、 ノ、ロゲ ン原子によって置換されていてもよい C 1— 6アルコキシ基によって置換されて いてもよい] 。
3. R2、 R3、 および R4が、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子 ハロゲン.原子、 フエ二ノレ基、 1, 3 _ベンゾジォキシォ一ノレ一 5—イノレ基、 また は、 2， 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—イノレ基を表し、 ここで、 このフエニルは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置 換されていてもよい C 1 -6アルキル基、 ハロゲン原子によって置換されていて もよい C 1一 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルスルホニル基、 または、 N， N —ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基によって置換されていてもよく、 かつ、 この フエニル基は、 他の複素環と縮合して 9もしくは 10員の二環性の不飽和の複素 環式基を形成してもよく、
R2と R3は一緒になって、 5もしくは 6員の不飽和の炭素環を形成してもよく、 このときこの炭素環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によつ て置換されていてもよい C 1 _ 6アルコキシ基によって置換されていてもよい、 請求項 2に記載の化合物。
4. R1がメチル基である、 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
5. nが 1である、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 が下記式 （ l a) により表される、 請求項 1に記載の化合物：
Figure imgf000083_0001
[式中、
nは、 0または 1の整数を表し、
R11は、 水素原子、 または C 1— 3アルキル基を表し、
R12、 および R13は、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 フエニル基、 1， 3 _ベンゾジォキシオール一 5—ィル基、 または、 2 3ージヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 6—^ fル基を表し、
ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって 置換されていてもよい C 1 -6アルキル基、 ハロゲン原子によって置換されてい てもよい C 1一 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルスルホニル基、 または、 N， N—ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基によって置換されていてもよく、
R12と R13は一緒になつて、 ベンゼン環、 シクロペンテン環、 またはシクロへ キセン環を形成してもよく、 このときベンゼン環は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1 - 6アルコキシ基によ つて置換されていてもよい] 。
7. R12が、 フエ二ル基を表し、 ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1—6アルコ キシ基によって置換されていてもよく、 かつ
R13が、 水素原子を表す、 請求項 6に記載の化合物。
8. R12と R13が一緒になつて、 ベンゼン環、 シクロペンテン環、 またはシ クロへキセン環を形成する、 請求項 6に記載の化合物。
9. R 11がメチル基である、 請求項 6〜 8のいずれか一項に記載の化合物。
10. 式 （1〉 が下記式 （l b) により表される、 請求項 1に記載の化合物
Figure imgf000084_0001
[式中、 ' ，.
ηは、 0または 1の整数を.表し、
R21は、 水素原子、 または C 1 _ 3アルキル基を表し、
R23、 および R24は、 同一であっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 フエニル基、 1， 3 _ベンゾジォキシオール一 5—ィル基、 または、 2 3ージヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル基を表し、
ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子によって置換されてい てもよい C 1 _ 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルスルホニル基、 または、 N, N—ジ （C 1— 6アルキル） アミノ基によって置換されていてもよい] 。
1 1. R23が、 水素原子を表し、 かつ '
R24が、 フエ二ル基を表し、 ここで、 このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ノ、ロゲン原子によって置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 ノヽロゲ ン原子によって置換されていてもよい C 1—6アルコキシ基、 C 1 _ 6アルキル スルホニル基、 または、 N， N—ジ （C 1—6アルキル) アミノ基によって置換 されていてもよい、 請求項 10に記載の化合物。
1 2. R 21がメチル基である、 請求項 10または 1 1に記載の化合物。
1 3. 式 （ I ) の化合物が下記からなる群より選択される、 請求項 1に記載 の化合物：
( 1 R, 2 R) - 2 - (4—シァノフエニル） 一N— ( 2 - (2, 4—ジフル オロフェュル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリ ァゾールー 1 _ィル〉 プロピル） 一 N—メチノレーィミダゾ [2， 1一 b ] チアゾ 一ルー 6 _カルボキサミ ド （化合物 1 9) 、
( 1 R, 2 R) - 6 - (4一クロ口フエエル) —N— (2 - (2， 4ージフル オロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— （1H— 1, 2, 4—トリ ァゾールー 1—ィル) プロピル) —N—メチル一ィミダゾ [2， 1 - b ] チアゾ 一ルー 2—力ルポキサミ ド （化合物 32) 、
(1 R, 2 R) -N- (2 - (2, 4ージフルオロフェニル) — 2—ヒ ドロキ シ一 1—メチル一 3— （ 1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル〉 プロピ ル） 一 N—メチル _6_ (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一イミダゾ [2 1一 b] チアゾールー 2—力ルポキサミ ド （化合物 36) 、 および
( 1 R, 2 R) - 6 - (4—シァノフエニル） 一 N— (2 - (2, 4—ジフル ォロフエ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリ ァゾール一 1—ィル） プロピル） 一 N—メチル一イミダゾ [2， 1 - b] チアゾ 一ルー 2_カルボキサミ ド (化合物 38) 。
14. 請求項 1〜1 3のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学 的に許容されうる塩と、 薬理学的に許容されうる担体とを含んでなる、 医薬組成 物。
1 5. 真菌感染症の予防または治療に用いられる、 請求項 14に記載の医薬 組成物。
1 6. 真菌感染症が、 カンジダ症およびァスペルギルス症のような深在性真 菌症である、 請求項 1 5に記載の医薬組成物。
1 7. 請求項 1〜1 3のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学 的に許容されうる塩を有効成分とする、 抗真菌剤。
1 8. 請求項 1 1 3のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学 的に許容されうる塩の予防上または治療上の有効量を、 薬理学的に許容されうる 担体と共に哺乳類に投与することを含んでなる、 真菌感染症の予防または治療方 法。
1 9. 真菌感染症が、 力ンジダ症おょぴァスペルギルス症のような深在性真 菌症である、 請求項 1 8に記載の方法。
2 0 . 真菌感染症の予防または治療用医薬の製造のための、 請求項 1〜 1 3 のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩の使用。
2 1 . 真菌感染症が、 力ンジダ症およびァスペルギルス症のような深在性真 菌症である、 請求項 2 2に記載の使用。
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