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TW202039503A - 苯并噻二嗪衍生物及包含該衍生物之用以治療腺苷媒介疾病的組合物 - Google Patents

苯并噻二嗪衍生物及包含該衍生物之用以治療腺苷媒介疾病的組合物 Download PDF

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TW202039503A
TW202039503A TW108147295A TW108147295A TW202039503A TW 202039503 A TW202039503 A TW 202039503A TW 108147295 A TW108147295 A TW 108147295A TW 108147295 A TW108147295 A TW 108147295A TW 202039503 A TW202039503 A TW 202039503A
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TW
Taiwan
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pyrimidine
thieno
biphenyl
dione
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
TW108147295A
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English (en)
Inventor
賴李應宣
孫瑋廷
郭曼娫
Original Assignee
財團法人生物技術開發中心
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Publication date
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Publication of TW202039503A publication Critical patent/TW202039503A/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本文所揭示的是新穎的CD73抑制劑。更具體言之，該新穎CD73抑制 劑係衍生自苯并噻二嗪。此外，本揭示內容係關於該苯并噻二嗪衍生物於治療諸如AIDS、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷及癌前症候群之類由腺苷介導之疾病及/或病症的用途。本揭示內容亦涵蓋包含該苯并噻二嗪衍生物的藥學組合物。

Description

苯并噻二嗪衍生物及包含該衍生物之用以治療腺苷媒介疾病的組合物
本揭示內容整體上係關於苯并噻二嗪的領域；更特別是關於苯并噻二嗪的衍生物，以及其作為CD73抑制劑於治療由腺苷介導之疾病及/或病症的用途。
CD73或外-5′-核苷酸酶(5′-NT)是一種通過多醣磷脂肌醇(GPI)鍵聯錨定至細胞膜的酵素，具有外胞酵素活性。CD73的主要功能是在細胞外將細胞外核苷酸(例如5-AMP)轉化成它們的相應核苷(例如腺苷)。
腺苷是內源性調節劑，可調節包括心血管系統、中樞神經系統(CNS)和免疫系統在內的多種生理功能，其中細胞外腺苷可作用於各種不同免疫細胞上並介導抗發炎作用。腺苷還會促進各種不同組織的纖維化(過度基質產生)。抑制CD73會導致腺苷量減少，因此CD73抑制劑可用於治療由腺苷及其對腺苷受體作用所介導之疾病或病症。因此，CD73抑制劑可用於增強免疫 應答，以及用於治療廣範圍的病狀，包括神經系統和CNS病症、缺血、免疫及/或感染性疾病。
鑑於CD73在疾病發病機制中扮演的角色，相關領域需要新的CD73抑制劑。本揭示內容的發明人意外發現數種可拮抗CD73功能之新穎的苯并噻二嗪衍生物。據此，這些新穎的苯并噻二嗪衍生物可以作為先導化合物，用以開發用於治療由腺苷介導之疾病及/或病症的治療劑。
本揭示內容係基於意外發現某些苯并噻二嗪衍生物乃是潛在的CD73抑制劑，因此可當作先導化合物來開發藥物，用於治療諸如癌症、自體免疫疾病、癌前症候群、成人免疫缺陷症候群(AIDS)、動脈粥樣硬化、缺血-再灌注損傷及/或感染性疾病等這類由腺苷介導之疾病及/或病症。
據此，本揭示內容某一方面是提供一種具有式(I)結構之新穎化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0002-2
其中：
R是苯基或芳基；
R3是H、C1-20烷基或-(CH2)n-苯基，其中n是介於1至10之間的整數；
R4是H、C1-20烷基、苯基或雜芳基；以及
各C1-20烷基、苯基及雜芳基可視需要而經至少一個選自由鹵素、羥基、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-CN及-COOH所組成群組之取代基取代。
在某些具體實例中，該式(I)化合物可為式(II)化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0003-3
其中：
X、Y和Z各自為C或N，但前提是當X、Y和Z之一為N時，則另兩者各自為C；
R3是H、C1-4低級烷基或-CH2-苯基；
Ra和Rb各自為H、-OR5、苯基、吡啶基或噻吩基，其中R5是C1-4低級烷基或苯基；
Rc不存在或是至少一個選自由鹵素、-OH、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基所組成群組之取代基；
各苯基和吡啶基係視需要可經至少一個選自由鹵素、-OH、-OR6、-NH2、-NR7R8、烷基、鹵烷基及-CN所組成群組之取代基取代；以及
R6、R7和R8各自為C1-4低級烷基或視需要可經至少一個鹵素取代之苯基。
在一個具體實例中，在式(II)中，X、Y和Z各自為C；R3是H；Ra是經至少一個氟取代之苯基；Rb是H；以及Rc是甲氧基。
在另一個具體實例中，在式(II)中，X和Y各自為C，且Z是N；R3是H；Ra是經至少兩個氟取代之苯基；Rb是H；以及Rb是零。
在某些具體實例中，該式(I)化合物可為式(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0004-4
其中，Ra是視需要可經至少一個鹵素取代之苯基。
在某些具體實例中，該式(I)化合物可為式(IV)化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0004-5
其中：
X是C或-C=O；以及
Rc不存在或是至少一個選自由鹵素、-OH、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基所組成群組之取代基。
在一個具體實例中，在式(IV)中，X是C；且Rc是甲氧基。
在另一個具體實例中，在式(IV)中，X是-C=O；且Rc是甲氧基。
本揭示內容的另一方面是提供用於治療患有或疑似患有由腺苷介導之疾病及/或病症之個體的藥學組合物。該由腺苷介導之疾病及/或病症可為AIDS、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷或癌前症候群。該藥學組合物包含治療有效量的式(I)至(IV)化合物；以及藥學上可接受之載劑。
所述式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量約0.1至99重量%的含量存在。在一些具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少1重量%的含量存在。在某些具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少5重量%的含量存在。在其他具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少10重量%的含量存在。在又其他具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少25重量%的含量存在。
根據某些較佳具體實例，該藥學組合物進一步包含抗腫瘤劑、免疫抑制劑或抗感染劑。
在一些實例中，抗腫瘤劑可為抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物、激素、訊 息傳導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶、血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細胞週期信號抑制劑、蛋白酶體抑制劑、癌症代謝抑制劑、抗PD-L1劑、PD-1拮抗劑、免疫調節劑、干擾素基因刺激蛋白(Stimulator of interferon genes,STING)調節化合物、CD39抑制劑、A2a和A2a腺苷拮抗劑、Toll樣受體4(TLR4)抑制劑、抗ICOS抗體或抗OX40抗體。在一些實例中，免疫抑制劑可為皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑、肉苷一磷酸去氫酶(IMPDH)抑制劑、治療蛋白或單株抗體。在一些實例中，抗感染劑可為抑制格蘭氏陰性或格蘭氏陽性菌生長的抗生素。
本揭示內容亦包括一種治療患有由腺苷介導之疾病及/或病症之個體的方法。該方法包括將本發明藥學組合物投予該個體的步驟，以改善、減輕及/或預防由腺苷介導之疾病及/或病症的症狀。由腺苷介導之疾病及/或病症可為AIDS、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷或癌前症候群。
可藉由本發明方法治療的自體免疫疾病實例包括但不限於多發性硬化症、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、第一型糖尿病及華格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)。
可藉由本方法治療的感染性疾病實例包括但不限於細菌、黴菌及病毒感染。
可藉由本方法治療的癌症實例包括但不限於：腺泡細胞癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腺癌、腺鱗狀上皮癌、Bannayan-Zonana氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、膀胱癌、乳癌、頰癌、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮頸癌、大腸癌、慢性骨髓性白血病、 慢性淋巴球性白血病、慢性嗜中性白血病、考登氏病(Cowden disease)、管腺癌、子宮內膜癌、伊文氏肉瘤(Edwing’s sarcoma)、室管膜瘤、紅血球性白血病、食道癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、胃腸基質瘤、破骨細胞瘤、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、升糖素瘤、毛細胞白血病(hairy-cell leukemia)、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤(hodgkins lymphoma)、胰島素瘤、免疫母細胞大細胞白血病(immunoblastic large cell leukemia)、腎臟癌、Lhermitte-Duclos氏病(Lhermitte-Duclos disease)、小葉癌、肝癌、淋巴母細胞T細胞白血病、惡性淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、套細胞白血病、間皮瘤、多發性骨髓瘤、巨核細胞性白血病(megakaryoblastic leukemia)、鼻咽癌、非何杰金氏淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、非小細胞肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、漿細胞瘤、前骨髓性白血病、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、尿路上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌及威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)。
根據一些較佳具體實例，該方法進一步包括在投予本發明藥學組合物之前、同時或之後，向該個體投予另一種已知可改善由腺苷介導之疾病及/或病症症狀之藥劑如抗腫瘤劑、免疫抑制劑或抗感染劑的步驟。
本揭示內容的一或多個具體實例的細節係在下文附隨的說明中闡述。根據詳細說明和申請專利範圍，本發明的其他特徵和優點將顯而易見。
應當瞭解的是，前面的一般性說明和下面的詳細說明都是藉由實例為之，且旨在提供所請求保護之發明的進一步解釋。
以下結合附圖提供的詳細說明旨在作為對本揭示內容的說明，而無意代表可構造或利用本揭示內容的唯一形式。
1.定義
當列出一個數值範圍時，其意圖涵蓋在該範圍內的各個數值及子範圍。例如“C1-4”係意圖涵蓋C1、C2、C3、C4、C1-4、C1-3、C1-2、C2-4、C2-3及C3-4。
除非另有指示，術語“烷基”是指具有1至20(例如1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2，或1)個碳原子的直鏈、支鏈及/或環狀(“環烷基”)烴。具有1至4個碳的烷基部分(C1-4烷基)係稱為“低級烷基”。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、2-異丙基-3-甲基丁基、戊基、戊-2-基、己基、異己基、庚基、庚-2-基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基及十二基。環烷基部分可為單環或多環，例子包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另有指定，各烷基例子分別可視需要而經取代，亦即未取代的(“未取代烷基”)或經一或多個取代基取代的(“有取代烷基”)。在某些具體實例中，烷基是有取代C2-10烷基。在一些具體實例中，環烷基是具有3至6個環碳原子的單環飽和碳環基(“C3-6環烷基”)。在一些具體實例中，環烷基具有5至6個環碳原子(“C5-6環烷基”)。C5-6環烷基的例子包括環戊基(C5)和環己基(C6)。除非另有指定，各環烷基例子係各自未取代的(“未取代環烷基”)或 經一或多個取代基取代的(“有取代環烷基”)。在某些具體實例中，環烷基是未取代C3-10環烷基。在某些具體實例中，環烷基是有取代C3-10環烷基。
除非另有指示，術語“芳基”是指由碳和氫原子組成的芳環或部分芳環系統。芳基部分可包含結合或稠合在一起的多個環。芳基部分的例子包括苯基、萘基、茀基及茀酮。在進一步的例子中，芳基是指茀酮。除非另有指定，各芳基例子係各自視需要可經取代，亦即未取代的(“未取代芳基”)或經一或多個取代基取代的(“取代芳基”)。在某些具體實例中，芳基是取代苯基。在其他具體實例中，芳基是未取代茀基。在進一步具體實例中，芳基是未取代茀酮。
除非另有指示，術語“雜芳基”是指其中至少一個碳原子已被雜原子(例如N、O或S)取代的芳基部分。在一些具體實例中，雜芳基是具有碳原子和1-4個環雜原子提供在芳環系統中的5-10員芳環系統，其中各雜原子係各自選自氮、氧及硫(“5-10員雜芳基”)。在一些具體實例中，雜芳基是具有碳原子和1-4個環雜原子提供在芳環系統中的5-8員芳環系統，其中各雜原子係各自選自氮、氧及硫(“5-8員雜芳基”)。在一些具體實例中，雜芳基是具有碳原子和1-4個環雜原子提供在芳環系統中的5-6員芳環系統，其中各雜原子係各自選自氮、氧及硫(“5-6員雜芳基”)。在一些具體實例中，該5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫的環雜原子。在一些具體實例中，該5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫的環雜原子。在一些具體實例中，該5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫的環雜原子。除非另有指定，各雜芳基例子係各自視需要可經取代，亦即未取代的(“未取代雜芳基”)或經一或多個取代基取代的(“取代雜芳基”)。例示的含一個雜原子之5-員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及 噻吩基。例示的含兩個雜原子之5-員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、
Figure 108147295-A0202-12-0010-92
唑基、異
Figure 108147295-A0202-12-0010-93
唑基、噻唑基及異噻唑基。例示的含三個雜原子之5-員雜芳基包括但不限於三唑基、
Figure 108147295-A0202-12-0010-94
二唑基及噻二唑基。例示的含四個雜原子之5-員雜芳基包括但不限於四唑基。例示的含一個雜原子之6-員雜芳基包括但不限於吡啶基。例示的含兩個雜原子之6-員雜芳基包括但不限於嗒
Figure 108147295-A0202-12-0010-91
基、嘧啶基及吡
Figure 108147295-A0202-12-0010-90
基。例示的含三個或四個雜原子之6-員雜芳基分別包括但不限於三
Figure 108147295-A0202-12-0010-88
基和四
Figure 108147295-A0202-12-0010-89
基。
除非另有指示，術語“烷芳基”或“烷基-芳基”是指結合至芳基部分的烷基部分。
除非另有指示，術語“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的例子包括但不限於-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3及-O(CH2)5CH3。術語“低級烷氧基”係指-O-(低級烷基)，如-OCH3和-OCH2CH3。
除非另有指示，術語“鹵素”和“鹵基”涵蓋氟、氯、溴及碘。
術語“胺基”係指具式-N(R)2的部分，其中各個R例係獨立為本文所述之取代基，或者兩個R例連接形成取代或未取代雜環基。在某些具體實例中，該胺基是未取代胺基(即-NH2)。在某些具體實例中，該胺基是取代胺基，其中至少一個R例不是氫。
除非另有指示，術語“取代的”，當用來描述一個化學結構或部分時，是指該結構或部分中其一或多個氫原子被原子、化學部分或官能基如(但不限於)-OH、-CHO、烷氧基、烷醯氧基(例如-OAc)、烯基、烷基(例如甲基、乙基、丙基、第三丁基)、芳基、芳氧基、鹵基或鹵烷基(例如-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)取代的衍生物。
在一個特定具體實例中，術語“取代的”，當用來描述一個化學結構或部分時，是指該結構或部分中其一或多個氫原子被烷氧基、烷醯氧基、烷基，芳基、鹵基、鹵烷基或羥基之一或多者取代的衍生物。
除非另有指示，緊接在一系列名詞之前的一或多個形容詞應解釋為適用於該名詞各者。舉例來說，詞組“視需要可經取代的烷基、苯基、芳基或雜芳基”具有和“視需要可經取代的烷基、視需要可經取代的苯基、視需要可經取代的芳基或視需要可經取代的雜芳基”相同的意義。
本揭示內容無意以任何方式受到上述例示性取代基列表的限制。
術語“溶劑合物”係指通常通過溶劑分解作用而與溶劑締合的化合物形式。該物理締合可包括氫鍵。慣用溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)、二乙醚等等。本文所述之化合物可例如以結晶形式製得，且可經溶劑合。適合的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物，且進一步包括化學劑量溶劑合物與非化學劑量溶劑合物兩者。在某些例子中，舉例來說，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時，溶劑合物將能夠單離。“溶劑合物”涵蓋溶液相與可單離的溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
術語“水合物”係指與水締合的化合物。通常，化合物的水合物中所含的水分子數與水合物中的化合物分子數成一定比例。因此，化合物的水合物可以例如用通式R．x H2O表示，其中R是化合物，x是大於0的數。給定的化合物可以形成一種以上的水合物，舉例來說，包括單水合物(x是1)、低水合物(x是大於0且小於1的數字，例如半水合物(R．0.5 H2O))及多水合物(x是大於1的數字，例如二水合物(R．2 H2O)和六水合物(R．6 H2O))。
還應理解的是，具有相同分子式但其原子的鍵結性質或順序或其原子在空間中的排列不同的化合物稱為“異構物”。其原子在空間中的排列不同的異構物稱為“立體異構物”。
彼此不是鏡像的立體異構物被稱為“非鏡像異構物”，而彼此為不可疊加的鏡像的立體異構物被稱為“鏡像異構物”。當一個化合物有不對稱中心時，例如，它鍵結到四個不同的基團上，則可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可以通過其不對稱中心的絕對構型來表徵，並且以Cahn與Prelog的R和S序列規則做描述，或者通過分子旋轉偏振光平面的方式做描述，而稱為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構物)。手性化合物可以單獨的鏡像異構物或以其混合物存在。含有等比例鏡像異構物的混合物稱為“外消旋混合物”。
還應注意的是，如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構一部分的立體化學，則該結構或結構一部分應解釋為涵蓋其所有立體異構物。類似地，具有一或多個手性中心而未指定那些中心之立體化學的化合物名稱涵蓋純立體異構物及其混合物。此外，附圖中所示的任何具有不滿足價的原子都假定是附接至足夠的氫原子上以滿足該價。
除非另有指示，化合物的“有效量”是足以在疾病或狀況的治療或管理中提供治療益處，或足以延遲或最小化與該疾病或狀況有關的一或多種症狀的量。治療有效量的化合物是一定量的單獨或與其他療法組合的治療劑，其在疾病或狀況的治療或控制中提供治療益處。術語“有效量”可以涵蓋改善整體治療、減少或避免疾病或狀況的症狀或原因，或增強另一種治療劑的治療功效的量。
除非另有指示，術語“治療”是指當患者患有特定疾病或病症時發生的一種行為，它可以降低疾病或病症的嚴重程度，或其一或多種症狀，或延遲或減緩疾病或病症的進程。
術語“藥學上可接受的鹽”是指在合理的醫學判斷範圍內，適合用來與人和低等動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應等，並且具有合理的收益/風險比的鹽。藥學上可接受的鹽是本領域眾所周知的。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自適合的無機與有機酸和鹼者。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的例子是胺基與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸所形成的鹽，或通過使用本領域已知的其他方法如離子交換所形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸酯、硫酸月桂酯鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、羥萘酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當鹼的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4 -鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受的鹽在適當情況下包括無毒的銨、四級銨和使用抗衡離子(例如鹵離子、氫氧 根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺陽離子。
術語“藥學上可接受的載劑”是指與製劑的其他成分相容並且對其接受者無害的載劑，無論是稀釋劑還是賦形劑。
術語“組合物的投予”或“投予組合物”被定義為包括向需要治療的個體提供本發明的化合物或藥學組合物的行為。
儘管闡述本發明的廣泛範圍的數值範圍和參數是近似值，但在具體實施例中闡述的數值是儘可能精確地報導。然而，任何數值都固有地包含必然由各個測試測量中發現的標準偏差所引起的某些誤差。另外，如本文所用，術語“約”通常是指在給定值或範圍的10%、5%、1%或0.5%以內。或者，術語“約”是指當由本發明所屬領域中具有通常知識者考慮時在平均值的可接受標準誤差內。除了在操作/實作實施例中外，或除非另有明確說明，否則本文所揭示的所有數值範圍、數量、值和百分比，例如材料數量、持續時間、溫度、操作條件、數量比例及諸如此類等，都應理解為在所有情況下均由術語“約”予以修飾。據此，除非有相反指示，否則本揭示內容和所附申請專利範圍中闡述的數值參數是可以根據需要變化的近似值。至少，各個數字參數應至少根據所報告的有效數字的數並通過應用普通的捨入技術來解釋。
除非上下文另外明確指出，否則單數形式“一個”、”和”及“該”在本文中係用來包括複數對象。
2.新穎化合物
本文所描述之化合物可具有式(I)之結構，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0015-6
在式(I)中，R可為苯基或芳基；R3可為H、C1-20烷基或-(CH2)n-苯基，其中n是介於1至10之間的整數；以及R4可為H、C1-20烷基、苯基或雜芳基。視需要，各C1-20烷基、苯基及雜芳基係經至少一個選自由鹵素、羥基、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、-CN及-COOH所組成群組之取代基取代。
在某些具體實例中，R是視需要可經經基取代之苯基。在其他具體實例中，R是未取代芳基，例如茀基和茀酮。
在某些具體實例中，R3是H，而R4是視需要可經至少一個選自由鹵素、C1-4低級烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-CN及-COOH所組成群組之取代基取代的苯基或吡啶基。
例示的式(I)化合物可為：
3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1)；或
5-(3-羥基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3)。
在某些具體實例中，該式(I)化合物為具有式(II)結構之化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0016-7
其中：
X、Y和Z各自為C或N，但前提是當X、Y和Z之一為N時，則另兩者各自為C；
R3是H、C1-4低級烷基或-CH2-苯基；
Ra和Rb各自為H、-OR5、苯基、吡啶基或噻吩基，其中R5是烷基或苯基；
Rc不存在或是至少一個選自由鹵素、-OH、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基所組成群組之取代基；
各苯基和吡啶基係視需要可經至少一個選自由鹵素、-OH、-OR6、-NH2、-NR7R8、烷基、鹵烷基及-CN所組成群組之取代基取代；以及
R6、R7和R8各自為C1-4低級烷基或視需要可經至少一個鹵素取代之苯基。
在一些具體實例中，X、Y和Z各自為C；R3是H；Ra是視需要可經至少一個選自由鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、-CN及鹵烷基所組成群組之取代基取代的苯基；Rb是H；以及Rc是至少一個選自由鹵素、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基所組成群組之取代基。
在某些具體實例中，X、Y和Z各自為C；R3是H；以及Ra是視需要可經至少一個為鹵素或鹵烷基之取代基取代的吡啶基；Rb是H；以及Rc是甲氧基。
在其他具體實例中，X、Y和Z各自為C；R3是H；Ra是噻吩基；Rb是H；以及Rc是甲氧基。
在進一步具體實例中，X和Z各自為C，Y是N；R3是H；Ra是視需要可經至少一個選自由鹵素和鹵烷氧基所組成群組之取代基取代的苯基；Rb是H；以及Rc是零、烷氧基或鹵素。
在更進一步具體實例中，Y和Z各自為C，X是N；R3是H；Ra是經至少一個鹵素取代之苯基；Rb是H；以及Rc是零。
在更進一步具體實例中，X和Y各自為C，Z是N；R3是H；Ra是經至少一個鹵素取代之苯基；Rb是H；以及Rc是零。
例示的式(II)化合物可選自由下列所組成之群組：
5-(2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物2)；
5-(4'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物5)；
5-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6)；
5-(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7)；
5-(2'-羥基-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)；
5-(4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物9)；
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物10)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物11)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物12)；
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物13)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物14)；
5-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物15)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物16)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物17)；
5-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物18)；
5-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物19)；
5-(3',5'-二氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物21)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物22)；
5-(4'-氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物23)；
5-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物24)；
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物25)；
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物26)；
5-(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物27)；
4'-(3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲腈(化合物28)；
3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物29)；
5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物30)；
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物31)；
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物32)；
3-(3-甲氧基苯基)-5-(3-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物33)；
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物34)；
5-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物35)；
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38)；
3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物39)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物40)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物41)；
3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物42)；
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物43)；
3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物44)；
5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物45)；
5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物46)；
5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物47)；
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物48)；
3-(3,5-二氯苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物49)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物50)；
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物51)；
3-(吡啶-3-基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物52)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物53)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物54)；
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；及
1-苄基-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在某些具體實例中，該式(I)化合物為具有式(III)結構之化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0022-8
其中：
Ra是視需要可經至少一個鹵素取代之苯基。
根據一個較佳具體實例，在式(III)中，Ra是苯基。
例示的式(III)化合物為5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物20)。
在進一步具體實例中，該式(I)化合物為具有式(IV)結構之化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物：
Figure 108147295-A0202-12-0023-9
其中：
X是C或-C=O；以及
Rc不存在或是至少一個選自由鹵素、-OH、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基所組成群組之取代基。
在一個具體實例中，在式(IV)中，X是C；以及Rc是甲氧基。
在另一個具體實例中，在式(IV)中，X是-C=O，以及Rc是甲氧基。
例示的式(IV)化合物可以是下列任一者：
5-(7-氟-9H-茀-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物36)；或
5-(7-氟-9-側氧基-9H-茀-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物37)。
本發明的各化合物含有一個或多個立體中心，因此可以鏡像異構物的外消旋混合物或非鏡像異構物的混合物存在。本發明因此涵蓋這類化合物的立體異構上純的形式，以及這些形式的混合物。立體異構物可以不對稱方式合成或使用標準技術諸如結晶、層析法和使用光學分割劑予以解析。從外消旋 混合物中分離鏡像異構物的一種較佳方式是使用製備型高效液相層析法(HPLC)。或者，可通過在溶劑存在下與旋光形式的光學分割劑反應，將外消旋物分離為其鏡像異構物。依光學分割劑的光學形式而定，以高產率和高光學純度將兩種鏡像異構物之一以不溶性鹽分離出來，而相反的鏡像異構物則保留在溶液中。本發明因此進一步涵蓋本文所揭示化合物的立體異構混合物。其亦涵蓋本文所揭示化合物的構型異構物(例如，順式和反式異構體，無論是否涉及雙鍵)，可呈摻和物或純或實質上純的形式。
在某些具體實例中，本發明化合物為本文所述之化合物，以及藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物。在某些具體實例中，本發明化合物為式(I)至(IV)任一者的化合物，以及藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物。在某些具體實例中，本發明化合物為式(I)至(IV)任一者的化合物，以及其藥學上可接受的鹽。
根據本揭示內容的較佳具體實例，式(I)化合物可抑制CD73的活性。據此，式(I)化合物作用為CD73的拮抗劑，因此可以用作先導化合物，用以開發用於治療由腺苷介導之疾病及/或病症的藥物。
本文所述之化合物任一者都可通過本領域已知的例行方法製備。在一些具體實例中，如本文所述之化合物(例如式(I)化合物)是通過實作實施例中所述之程序合成，亦即流程I或II。各化合物之結構係通過質量和NMR分析予以驗證；而其功能則通過對CD73酵素活性的抑制作用來評估。
3.藥學製劑
本發明涵蓋用於治療由腺苷介導之疾病及/或病症的藥學組合物。該藥學組合物包含治療有效量的本發明式(I)至(IV)化合物。
式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量約0.1至99重量%的含量存在。在一些具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少1重量%的含量存在。在某些具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少5重量%的含量存在。在又其他具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少10重量%的含量存在。在又其他具體實例中，式(I)至(IV)化合物係以佔該藥學組合物總重量至少25重量%的含量存在。
根據本揭示內容的具體實例，由腺苷介導之疾病及/或病症可為AIDS、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷或癌前症候群。
可藉由本發明藥學組合物治療的自體免疫疾病實例包括但不限於：多發性硬化症、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、第一型糖尿病及華格納氏肉芽腫病。可藉由本發明藥學組合物治療的感染性疾病實例包括但不限於細菌、黴菌及病毒感染。
在一些較佳具體實例中，該藥學組合物可進一步包含抗腫瘤劑、免疫抑制劑或抗感染劑。
可與本發明藥學組合物一起使用的抗腫瘤劑是抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物、激素、訊息傳導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶、血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細胞週期信號抑制劑、蛋白酶體抑制劑、癌症代謝抑制劑、抗PD-L1劑、PD-1拮抗劑、免疫調節劑、干擾素基因刺激蛋白(STING)調節化合物、CD39抑制劑、A2a和A2a腺苷拮抗劑、Toll樣受體4(TLR4)抑制劑、抗ICOS抗體或抗OX40抗體。
可與本發明藥學組合物一起使用的免疫抑制劑是皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑、肉苷一磷酸去氫酶(IMPDH)抑制劑、治療蛋白或單株抗體。適合作為免疫抑制劑之皮質類固醇實例包括但不限於：普賴松(prednisone)、亞丁皮質醇(budesonide)及去氫皮質醇(prednisolone)。適合作為免疫抑制劑之鈣調磷酸酶抑制劑實例包括但不限於：環孢素及他克莫司(tacrolimus)。適合作為免疫抑制劑之mTOR抑制劑實例包括但不限於：西羅莫司(sirolimus)和依維莫司(everolimus)。適合作為免疫抑制劑之IMDH抑制劑實例包括但不限於：硫唑嘌呤(azathioprine)、來氟米特(leflunomide)及黴酚酸(mycophenolate)。適合作為免疫抑制劑之治療蛋白實例包括但不限於：阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗(adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)、西妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、伊克珠單抗(ixekizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、蘇金單抗(secukinumab)、托珠單抗(tocilizumab)、烏斯替單抗(ustekinumab)及維多珠單抗(vedolizumab)。適合作為免疫抑制劑之單株抗體實例包括但不限於：巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(daclizumab)及莫羅莫納(muromonab)。
適合用於本發明藥學組合物之抗感染劑可以是抑制格蘭氏陰性或格蘭氏陽性菌生長的抗生素。適合作為抗感染劑之抗生素實例包括但不限於：針黴素(acumycin)、安比西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、兩性黴素(amphotericins)、抗黴素(antimycins)、盎格魯黴素(anglomycin)、阿維菌素(avermectins)、阿奇黴素(azithromycin)、硼黴 素(boromycin)、碳黴素(carbomycins)、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢他啶(ceftazidime)、賽紅黴素(cethromycin)、氯黴素(chloramphenicol)、卻兒可黴素(chalcomycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、伴刀球黴素(concanamycins)、卷鬚黴素(cirramycin)、克拉黴素(clarithromycin)、黏菌素(colistin)、氯噻青黴素(cycloxacillin)、達托黴素(daptomycin)、去甲基阿奇黴素(desmethyl azithromycin)、沙漠黴素(desertomycins)、二氫苦黴素(dihydropikromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、去氧羥四環素(doxycycline)、恩拉黴素(enramycin)、紅黴素(erythromycin)、氟紅黴素(flurithromycin)、氟滅菌(flumequin)、健牠黴素(gentamycin)、幼黴素(juvenimicins)、久慈黴素(kujimycins)、蘭卡黴素(lankamycins)、林可黴素(lincomycin)、雨濱蛙肽(litorin)、白黴素(leucomycins)、巨黴素(megalomicins)、美羅培南(meropenem)、酒黴素(methymycin)、麥迪黴素(midecamycins)、麥新黴素I(mycinamicin I)、麥新黴素II(mycinamicin II)、麥新黴素III(mycinamicin III)、麥新黴素IV(mycinamicin IV)、麥新黴素V(mycinamicin V)、麥新黴素VI(mycinamicin VI)、麥新黴素VII(mycinamicin VII)、麥新黴素VIII(mycinamicin VIII)、冥菌黴素(narbomycin)、新抗黴素(neoantimycin)、新酒黴素(neomethymycin)、耐特黴素(Netilmicin)、中性黴素(neutromycin)、尼達黴素(niddamycins)、諾氟沙星(norfioxacin)、竹桃黴素(oleandomycins)、寡黴素(oligomycins)、奧薩黴素(ossamycin)、歐西林(oxacillin)、歐索林酸(oxolinic acid)、青黴素(penicillin)、苦黴素(pikromycin)、哌拉西林(piperacillin)、普拉特黴素(platenomycins)、雷帕黴素(rapamycins)、瑞 洛黴素(relomycin)、雷福黴素(rifamycins)、玫瑰黴素(rosaramicin)、羅紅黴素(roxithromycin)、維吉尼亞黴素(virginiamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、孢子黴素(sporeamycin)、葡萄球菌黴素(staphococcomycin)、鏈黴素(streptomycin)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、斯瓦黴素(swalpamycin)、泰利黴素(telithromycin)、替考拉寧(teicoplanin)、特泯菌(timentin)、妥布黴素(tobramycin)、替卡西林(ticarcillin)、三甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、四環黴素(tetracyclin)、阿洛西林(zlocillin)及/或其組合。
某些藥學組合物是適用於口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、腸胃外(例如皮下、靜脈內、推注(bolus injection)、肌肉內或動脈內)或經皮給予患者的單一單位劑型。劑型的實例包括但不限於：錠劑；膠囊片；膠囊，如軟彈性明膠膠囊；藥片(cachets)；糖錠(troches)；含片(lozenges)；分散液；栓劑；軟膏；泥罨劑(cataplasms)(膏藥(poultices))；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；藥膏(plasters)；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入器)；凝膠；適用於向患者口服或粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)，溶液劑和酏劑；適於向患者腸胃外給藥的液體劑型；以及可以還原以提供適於向患者腸胃外給藥的液體劑型的無菌固體(例如，結晶或無定形固體)。
製劑應適合於給藥模式。例如，口服給藥需要腸溶衣以保護本發明的化合物免於在胃腸道內降解。類似地，製劑可包含有助於將活性成分遞送至作用部位的成分。例如，可以脂質體製劑的形式投予化合物，以保護它們免 受降解酵素的侵害，促進循環系統中的運輸，並實現跨細胞膜向細胞內部位的傳遞。
類似地，難溶性化合物可以藉助於增溶劑、乳化劑及界面活性劑(例如但不限於環糊精(例如，α-環糊精或β-環糊精))以及非水溶劑(例如但不限於：乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸(DMSO)、生物相容性油(例如：棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物(例如DMSO：玉米油))，而摻入液體劑型(和適於還原的劑型)中。
劑型的組成、形狀和類型將根據其用途而變化。例如，用於疾病急性治療的劑型，與用於相同疾病的慢性治療中的劑型相比，可包含更大量的一或多種其包含的活性成分。類似地，腸胃外劑型可包含比用於治療相同疾病的口服劑型更少量的一或多種其包含的活性成分。本發明所涵蓋的具體劑型彼此不同的這些和其他方式，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，將是顯而易見的。
3.1 口服劑型
適用於口服投藥的本發明藥學組合物可以離散劑型存在，例如但不限於：錠劑(例如可咀嚼的錠劑)、囊片、膠囊和液體(例如調味糖漿)。這類劑型包含預定量的活性成分，並且可以藉由本發明所屬領域技術中具有通常知識者所周知的藥學方法製備。
典型的口服劑型係根據常規藥物混合技術，藉由將活性成分與至少一種賦形劑緊密摻混而製備。依據給藥所需的製劑形式，賦形劑可以採取各種不同的形式。
由於給藥容易性，錠劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式。如果需要，可以通過標準水性或非水性技術將錠劑包衣。這類劑型可以通過常規的藥學方法製備。一般而言，藥學組合物和劑型是藉由將活性成分與液體載體、細分的固體載體或兩者均勻且緊密地摻混，然後根據需要將產物塑形成所需的形式來製備。崩解劑可以摻入固體劑型中以促進快速溶解。也可摻入潤滑劑以促進劑型(例如錠劑)的製造。
3.2 腸胃外劑型
腸胃外劑型可以通過各種途徑投予患者，包括但不限於：皮下、靜脈內(包括推注)、肌肉內和動脈內。由於它們的給藥方式通常會繞過患者對污染物的天然防禦能力，因此腸胃外劑型特別是無菌的，或者能夠在投予患者之前進行滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限於：注射即用溶液，即用於溶解或懸浮在藥學上可接受注射用載體中的乾燥產品，注射即用懸浮液，以及乳劑。
可用於提供本發明腸胃外劑型的合適載體是本發明所屬領域技術中具有通常知識者所周知的。例子包括但不限於：水；水性載體，例如但不限於氯化鈉溶液、林格氏溶液和葡萄糖；水混溶性載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
3.3 經皮、局部及黏膜劑型
經皮、局部及黏膜劑型包括但不限於：眼藥水、噴霧劑、氣霧劑、霜劑、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮液或本發明所屬領域技術中具有通常知識者已知的其他形式。經皮劑型包括“貯庫型”或“基質型”貼片，其可以施用於皮膚並穿戴一段特定的時間讓所需量的活性成分滲透。
合適的賦形劑(例如載劑和稀釋劑)和可用來提供經皮、局部和粘膜劑型的其他材料都是藥學領域技術人員眾所周知的，並且取決於給定藥學組合物或劑型將被施用的特定組織。
依所要治療的特定組織而定，可以在用本發明活性成分治療之前、同時或之後使用其他成分。例如，滲透促進劑可以用來幫助將活性成分輸送到組織。
也可以調整藥學組合物或劑型的pH，或將要施用藥學組合物或劑型的組織的pH，以改善一或多種活性成分的遞送。同樣地，可以調整溶劑載劑的極性、其離子強度或張性以改善遞送。還可以將化合物如硬脂酸鹽添加到藥學組合物或劑型中，以有利地改變一或多種活性成分的親水性或親脂性，從而改善遞送。在這方面，硬脂酸鹽可以用來作為製劑用脂質載體，作為乳化劑或界面活性劑，以及作為遞送增強劑或滲透增強劑。活性成分的不同鹽、水合物或溶劑合物可用來進一步調整所得組合物的性質。
4.套組
亦涵蓋在本揭示內容內的是一種製品或「套組」，其含有可用於治療或預防個體中由腺苷介導之疾病及/或病症的材料。
在一個具體實例中，該套組包含一個包含本揭示內容之化合物的容器。該套組適用於治療或預防由腺苷介導之疾病及/或病症，諸如AIDS、自 體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷或癌前症候群。合適的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包裝等。該容器可以由各種不同材料製成，例如玻璃或塑膠。該容器可容納本揭示內容之化合物或其藥學製劑，以可有效治療或預防由腺苷介導之疾病及/或病症的量存在，並且可具有無菌進入口，例如，容器可以是靜脈注射液袋，或是具有可被皮下注射針刺穿的塞子的小瓶。該套組可進一步包含在容器上或與容器附隨的標籤或包裝插頁。標籤或包裝插頁指示該組合物用於治療選擇的病症。替代地或另外地，該套組可進一步包含第二容器，其包含藥學上可接受的緩衝液，例如磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液或葡萄糖溶液。它還可包括其他從商業和使用者立場來看理想的材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。
該套組可進一步包括本發明化合物及第二製劑(若存在)用來治療或預防由腺苷介導之疾病及/或病症的給藥指導。舉例而言，若該套組包含包含本揭示內容化合物的第一組合物和第二藥學製劑，則該套組可進一步包括將第一和第二藥學組合物同時、依次或分別投予有需要之患者的指導。
在另一個具體實例中，該套組適合於遞送固體口服形式的本揭示內容化合物，這類套組包括例如許多單位劑量。這類套組包括具有按照其預期用途的順序安排的劑量的卡片。這類套組的一個例子是“泡罩包裝”。泡罩包裝在包裝工業中是眾所周知的，並且廣泛用於包裝藥物單位劑型。若需要，可以例如以數字、字母或其他標記的形式提供輔助，或者也可以附有日曆插頁，指定在治療時程中可以投予劑量的天數。
根據一個具體實例，該套組可至少包括：(a)第一容器，其含有本發明式(I)至(IV)化合物之任一者；以及視需要地，(b)第二容器，其含有為已 知的CD73拮抗劑、抗腫瘤劑、抗生素或免疫抑制劑任一者的第二治療劑；以及(c)說明，其伴隨該套組用來指示使用者如何使用該套組。該說明可以是小冊子、磁帶、CD、VCD或DVD形式。
5.使用方法
本發明包括一種治療患有由腺苷介導之疾病及/或病症之個體的方法。該方法包括將包含治療有效量之本揭示內容式(I)至(IV)化合物任一者之本發明藥學組合物投予該個體的步驟，以改善、減輕及/或預防由腺苷介導之疾病及/或病症的症狀。
根據本揭示內容之具體實例，由腺苷介導之疾病及/或病症可為AIDS、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷或癌前症候群。
可藉由本方法治療的癌症實例包括但不限於：腺泡細胞癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腺癌、腺鱗狀上皮癌、Bannayan-Zonana氏症候群、膀胱癌、乳癌、頰癌、柏基特氏淋巴瘤、子宮頸癌、大腸癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性嗜中性白血病、考登氏病、管腺癌、子宮內膜癌、伊文氏肉瘤、室管膜瘤、紅血球性白血病、食道癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、胃腸基質瘤、破骨細胞瘤、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、升糖素瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、胰島素瘤、免疫母細胞大細胞白血病、腎臟癌、Lhermitte-Duclos氏病、小葉癌、肝癌、淋巴母細胞T細胞白血病、惡性淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、套細胞白血病、間皮瘤、多發性骨髓瘤、巨核細胞性白血病、鼻咽癌、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨肉瘤、卵巢 癌、胰臟癌、漿細胞瘤、前骨髓性白血病、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、尿路上皮癌、外陰癌或威爾姆氏瘤。
可藉由本發明方法治療的自體免疫疾病實例包括但不限於：多發性硬化症、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、第一型糖尿病及華格納氏肉芽腫病。
可藉由本方法治療的感染性疾病實例包括但不限於細菌、黴菌及病毒感染。
據此，在一些具體實例中，該方法進一步包括在投予本發明藥學組合物之前、同時或之後，向該個體投予抗腫瘤劑、免疫抑制劑或抗感染劑的步驟。
適合用於本方法的抗腫瘤劑是抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物、激素、訊息傳導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶、血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細胞週期信號抑制劑、蛋白酶體抑制劑、癌症代謝抑制劑、抗PD-L1劑、PD-1拮抗劑、免疫調節劑、干擾素基因刺激蛋白(STING)調節化合物、CD39抑制劑、A2a和A2a腺苷拮抗劑、Toll樣受體4(TLR4)抑制劑、抗ICOS抗體或抗OX40抗體。
適合用於本發明方法的免疫抑制劑可以是皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑、肉苷一磷酸去氫酶(IMPDH)抑制劑、治療蛋白或單株抗體。適合作為免疫抑制劑之皮質類固醇實例包括但不限於：普賴松、亞丁皮質醇及去氫皮質醇。適合作為免疫抑制劑 之鈣調磷酸酶抑制劑實例包括但不限於：環孢素及他克莫司。適合作為免疫抑制劑之mTOR抑制劑實例包括但不限於：西羅莫司和依維莫司。適合作為免疫抑制劑之IMDH抑制劑實例包括但不限於：硫唑嘌呤、來氟米特及黴酚酸。適合作為免疫抑制劑之治療蛋白實例包括但不限於：阿巴西普、阿達木單抗、阿那白滞素、西妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗、伊克珠單抗、那他珠單抗、利妥昔單抗、蘇金單抗、托珠單抗、烏斯替單抗及維多珠單抗。適合作為免疫抑制劑之單株抗體實例包括但不限於：巴利昔單抗、達克珠單抗及莫羅莫納。
適合用於本發明方法之抗感染劑可以是抑制格蘭氏陰性或格蘭氏陽性菌生長的抗生素。適合作為抗感染劑之抗生素實例包括但不限於：針黴素、安比西林、阿莫西林、兩性黴素、抗黴素、盎格魯黴素、阿維菌素、阿奇黴素、硼黴素、碳黴素、碳青黴烯、頭孢他啶、賽紅黴素、氯黴素、卻兒可黴素、環丙沙星、伴刀球黴素、卷鬚黴素、克拉黴素、黏菌素、氯噻青黴素、達托黴素、去甲基阿奇黴素、沙漠黴素、二氫苦黴素、地紅黴素、去氧羥四環素、恩拉黴素、紅黴素、氟紅黴素、氟滅菌、健牠黴素、幼黴素、久慈黴素、蘭卡黴素、林可黴素、雨濱蛙肽、白黴素、巨黴素、美羅培南、酒黴素、麥迪黴素、麥新黴素I、麥新黴素II、麥新黴素III、麥新黴素IV、麥新黴素V、麥新黴素VI、麥新黴素VII、麥新黴素VIII、冥菌黴素、新抗黴素、新酒黴素、耐特黴素、中性黴素、尼達黴素、諾氟沙星、竹桃黴素、寡黴素、奧薩黴素、歐西林、歐索林酸、青黴素、苦黴素、哌拉西林、普拉特黴素、雷帕黴素、瑞洛黴素、雷福黴素、玫瑰黴素、羅紅黴素、維吉尼亞黴素、螺旋黴素、孢子黴素、葡萄球菌黴素、鏈黴素、磺胺甲噁唑、斯瓦黴素、泰利黴素、替考拉寧、特泯 菌、妥布黴素、替卡西林、三甲氧苄氨嘧啶、四環黴素、阿洛西林及/或其組合。
本發明化合物的量、給藥途徑和給劑方案將取決於多種因素，例如所要治療、預防或控制的具體適應症，以及患者的年齡、性別和狀況。這些因素所扮演的角色在本領域中是眾所周知的，並且可以通過常規實驗來調節。
現在將參考以下具體實例更具體地描述本發明，所述具體實例是出於說明而非限制目的而提供。儘管它們通常是可能使用的，但也可以替代地使用本領域技術人員已知的其他程序、方法或技術。
實施例
材料和方法
CD73活性檢測
人類CD73催化AMP轉化成腺苷並產生無機磷酸鹽(Pi)。測試化合物對CD73酵素活性的抑制作用，是藉由使用孔雀石綠檢測套組(Malachite Green assay kit(SensoLyte® MG Phosphate Assay Kit,AnaSpec,USA))測量所釋放的Pi量，並與DMSO載體對照組做比較來測定。各化合物的儲備溶液是在DMSO中製備。在所有樣品/檢測/實驗中，DMSO的最終濃度為2.5%(v/v)。藉由將純化的C末端帶有His標記的CD73(BPS # 71184)蛋白(每個反應3.2ng)添加到在96孔盤(costar # 3370)中總體積80μL的1x檢測緩衝液(BPS # 74000)、AMP(100μM)和測試化合物中來開始酶反應，於23℃歷時25分鐘。然後加入孔雀石綠試劑(20μL)，在室溫下培育10分鐘，並使用SpectraMax i3x微量盤檢測儀在620nm處讀取該盤。所有樣品均重複進行三次。測試化合物的抑制作用係以DMSO對照組的抑制百分比表示。
實施例1 式(I)化合物之製備
式(I)化合物係藉由下述通用反應流程來製備。
流程I-1. 嘧啶二酮衍生物之合成(方法A)
Figure 108147295-A0202-12-0037-12
在惰性氣氛下，在PdCl2(dppf)(0.1當量)、取代1-(溴苯基)乙酮(1當量)(化合物1-1、1-2)與硼酸的混合物中加入DMF和K2CO3(aq)(4當量)。將混合物在110℃攪拌過夜。反應完成後，將反應混合物用矽藻土過濾，然後用EA萃取。將有機層用MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過管柱層析法純化該取代1-苯基乙酮1-3。
在取代1-苯基乙酮1-3(1當量)的乙醇溶液中加入2-氰基乙酸乙酯(1當量)、嗎啉(1當量)和硫(1當量)。將反應混合物攪拌並回流過夜。反應完成後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物用冷乙醇洗滌，然後在真空下乾燥。將粗產物溶於二氯甲烷中，並用鹽水洗滌。收集有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化該2-胺基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯衍生物1-4。
將2-胺基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯衍生物1-4(1當量)和異氰酸酯(3當量)加到乙酸(2.5毫升/莫耳)中，並於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物倒入水(6毫升/毫莫耳)中。將沉澱物過濾並用水洗滌。將固體懸浮於水(12毫升/毫莫耳)中，並加入濃NaOH(aq)直至pH 12-14。將懸浮液在100℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫。將混合物用冰醋酸酸化。收集嘧啶二酮衍生物1-5，用水洗滌，然後在40℃真空下乾燥。
流程I-2. 嘧啶二酮衍生物之合成(方法B)
Figure 108147295-A0202-12-0038-11
在胺(3當量)與DMAP(1.5當量)的混合物中加入乙腈，並在N2下於0℃攪拌。在0℃下將氯甲酸苯酯緩慢加到反應混合物中。然後將三乙胺加入反應混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時，然後加熱至50-60℃歷時1小時。在反應混合物回到室溫之後，收集胺甲酸酯衍生物1-6，無需進一步純化。
在2-胺基-4-苯基噻吩-3-羧酸酯衍生物1-4(3當量)與胺甲酸酯1-6的混合物中加入乙腈，密封加熱至80-90℃歷時2-3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠管柱層析法純化，得到噻吩基脲衍生物1-7。
在噻吩基脲衍生物1-7(1當量)加入30% NaOMe(5毫升/毫莫耳)和MeOH(15毫升/毫莫耳)並在密封管中加熱至50~60℃。反應完成後， 將反應混合物用Dowex H+(Dowex 50WX8 H+)中和。將沉澱物過濾並用甲醇洗滌。在減壓下除去溶劑，收集嘧啶二酮衍生物1-5，無需進一步純化。
流程I-3. 嘧啶二酮衍生物之合成(方法C)
Figure 108147295-A0202-12-0039-13
以如Berkovic,S.(Isr.J.Chem. 1963,1,1-11.)和Zhang,Xin等人(Green Chem.2011,13,1891-1896)所述之方法，製備有取代的2-乙醯基茀或有取代的2-乙醯基茀酮1-8。
在有取代的2-乙醯基茀或有取代的2-乙醯基茀酮1-8(1當量)的乙醇溶液中加入2-氰基乙酸乙酯(1當量)、嗎啉(1當量)和硫(1當量)。將反應混合物攪拌並回流過夜。反應完成後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物用冷乙醇洗滌，然後在真空下乾燥。將粗產物溶於二氯甲烷中，並用鹽水洗滌。收集有機層並在減壓下濃縮。通過管柱層析法純化2-胺基-4-茀基噻吩-3-羧酸乙酯衍生物1-9。
將2-胺基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯衍生物1-9(1當量)和異氰酸酯(3當量)加到乙酸(2.5毫升/莫耳)中，並於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物倒入水(6毫升/毫莫耳)中。將沉澱物過濾並用水洗滌。將固體懸浮於水(12毫升/毫莫耳)中，並加入濃NaOH(aq)直至pH 12-14。將懸浮液在100℃ 下攪拌2小時，然後冷卻至室溫。將混合物用冰醋酸酸化。收集嘧啶二酮衍生物1-10，用水洗滌，然後在40℃真空下乾燥。
化合物1
3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0040-14
方法A，產率：52.5%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.82-6.83(d,J=7.80Hz,1H),δ6.87(s,1H),δ6.94-6.96(d,J=8.75Hz,1H),δ7.04(s,1H),δ7.30-7.35(m,4H),δ7.42-7.44(d,J=7.09Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C14H19N2O3S]之計算值351.07[M+1]+，實測值351.0[M+1]+.
化合物2
5-(2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0040-15
方法A，產率：40.9%，1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 3.80(s,3H),δ6.75-6.89(m,3H),δ6.94-6.99(t,J=8.37Hz,3H),δ7.20-7.25(m,1H),δ7.37-7.42(t,J=7.18Hz,2H),δ7.43-7.48(d,J=8.37Hz,2H),δ7.59-7.63(d,J=7.18Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O4S]之計算值443.1[M+1]+，實測值443.2[M+1]+.
化合物3
5-(3-羥基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0041-16
方法A，產率：57.9%，1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 3.78(s,3H),δ5.16(s,1H),δ6.71(s,1H),δ6.79(m,2H),δ6.80-6.84(d,J=7.82Hz,1H),δ6.95(m,1H),δ7.02-7.04(m,1H),δ7.18-7.21(t,J=8.00Hz,1H),δ7.36-7.39(t,J=8.02Hz,1H),δ9.49(s,1H).LC-MS(ESI)：[C19H14N2O4S]之計算值367.07[M+1]+，實測值367.2[M+1]+.
化合物4
5-(4'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0041-17
方法A，產率：21.4%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.83-6.88(m,2H),δ6.96(m,1H),δ7.08(s,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.42-7.54(m,4H),δ7.61-7.62(d,J=8.59Hz,2H),δ7.65-7.67(d,J=8.30Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O4S]之計算值427.1[M+1]+，實測值426.9[M+1]+.
化合物5
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0042-20
方法A，產率：39.3%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.83-6.84(d,J=7.62Hz,2H),δ6.88(s,1H),δ6.94-6.96(m,1H),δ7.08(s,1H),δ7.32-7.37(q,J=8.76Hz,2H),δ7.45-7.48(t,J=8.30Hz,2H),δ7.52-7.54(d,J=8.59Hz,2H),δ7.61-7.62(d,J=8.59Hz,2H),δ7.65-7.67(d,J=7.29Hz,2H),LC-MS(ESI)：[C25H18N2O3S]之m/z計算值427.1[M+1]+，實測值426.9[M+1]+.
化合物6
5-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0042-18
方法A，產率：24.7%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ3.81(s,1H),δ6.77(m,2H),δ6.91-6.62(m,3H),δ7.16(s,1H),δ7.21-7.22(d,J=8.10Hz,1H),δ7.29-7.32(t,J=8.78Hz,1H),δ7.35-7.38(t,J=8.78Hz,1H), δ7.51-7.52(d,J=8.78Hz,2H),δ7.58-7.59(d,J=8.10Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O4S]之m/z計算值457.11[M+1]+，實測值457.01[M+1]+.
化合物7
5-(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0043-21
方法A，產率：43.6%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.74-6.76(m,1H),δ6.82-6.84(d,J=8.37Hz,1H),δ6.87(s,1H),δ6.94-6.96(m,1H),δ7.00(s,1H),δ7.05-7.07(d,J=8.37Hz,2H),δ7.23-7.24(t,J=8.37Hz,1H),δ7.32-7.34(t,J=8.93Hz,1H),δ7.50-7.54(m,4H),δ9.53(s,1H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O4S]之m/z計算值457.11[M+1]+，實測值457.01[M+1]+.
化合物8
5-(2'-羥基-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0043-22
方法A，產率：51.9%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(m,3H),δ3.83-3.84(m,3H),δ6.83-6.88(m,4H),δ6.95-6.96(m,2H),δ7.07(s,1H), δ7.32-7.35(t,J=7.61Hz,1H),δ7.44-7.49(m,4H),δ8.62(s,1H).LC-MS(ESI)：[C26H20N2O5S]之m/z計算值473.11[M+1]+，實測值473.22[M+1]+.
化合物9
5-(4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0044-24
方法A，產率：60.5%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ3.78(s,3H),δ6.83-6.85(d,J=8.24Hz,1H),δ6.88(s,1H),δ6.94-6.96(m,1H),δ7.01-7.03(d,J=8.30Hz,2H),δ7.07(s,1H),δ7.32-7.35(t,J=7.84Hz,1H),δ7.48-7.50(d,J=8.76Hz,2H),δ7.55-7.57(d,J=7.84Hz,2H),δ7.59-7.61(d,J=8.37Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C26H20N2O4S]之m/z計算值457.11[M+1]+，實測值456.9[M+1]+.
化合物10
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0044-23
方法A，產率：58.8%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.81-6.85(d,J=5.93Hz,1H),δ6.87(s,1H),δ6.93-6.97(m,1H),δ7.09(s,1H),δ7.30-7.36(t,J=7.91Hz,1H),δ7.43-7.47(d,J=8.9Hz,1H),δ7.53-7.57(d,J=6.92Hz,2H),δ7.61-7.65(d,J=6.92Hz,2H),δ7.77-7.81(d,J=8.9Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C26H17F3N2O4S]之m/z計算值511.09[M+1]+，實測值511.0[M+1]+.
化合物11
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0045-25
方法A，產率：8.3%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 7.04(s,1H),δ7.29-7.31(d,J=8.38Hz,2H),δ7.34-7.37(t,J=7.54Hz,1H),δ7.44-7.54(m,6H),δ7.60-7.62(d,J=8.38Hz,2H),7.65-7.67(d,J=7.54Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C24H15ClN2O2S]之m/z計算值431.05[M+1]+，實測值430.8[M+1]+.
化合物12
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0045-26
方法A，產率：30.8%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 7.08(s,1H),δ7.36-7.37(t,J=7.38Hz,1H),δ7.45-7.48(t,J=7.84Hz,2H),δ7.52-7.54(d,J=7.84Hz,2H),δ7.61-7.63(d,J=7.84Hz,2H),δ7.65-7.67(d,J=7.84Hz,2H),δ7.82-7.84(d,J=7.84Hz,1H),δ7.90(s,1H).LC-MS(ESI)：[C24H15ClN2O2S]之m/z計算值499.04[M+1]+，實測值498.6[M+1]+.
化合物13
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0046-29
方法A，產率：74.5%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.83-6.85(d,J=7.76Hz,1H),δ6.88(s,1H),δ6.94-6.97(m,1H),δ7.13(s,1H),δ7.32-7.36(t,J=8.07Hz,1H),δ7.57-7.58(d,J=8.27Hz,2H),δ7.69-7.13(d,J=8.3Hz,2H),δ7.80-7.82(d,J=8.34Hz,2H)δ7.89-7.90(d,J=8.19Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C26H17F3N2O3S]之m/z計算值495.09[M+1]+，實測值495.0[M+1]+.
化合物14
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0047-30
方法A，產率：52%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 7.14(s,1H),δ7.17-7.22(t,J=9.65Hz,1H),δ7.34-7.39(t,J=8.17Hz,1H),δ7.40-7.49(m,3H),δ7.51-7.59(d,J=8.91Hz,1H),δ7.60-7.71(m,4H).LC-MS(ESI)：[C24H14F2N2O2S]之m/z計算值433.07[M+1]+，實測值433[M+1]+.
化合物15
5-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0047-31
方法A，產率：67.4%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.73-3.75(s,3H),δ6.81-6.85(d,J=7.97Hz,1H),δ6.88(s,1H),δ6.93-6.97(m,1H),δ7.08(s,1H),δ7.25-7.36(m,3H),δ7.50-7.55(d,J=7.97Hz,2H),δ7.58-7.61(d,J=8.31Hz,2H),δ7.67-7.78(m,3H).LC-MS(ESI)：[C25H17FN2O3S]之m/z計算值445.09[M+1]+，實測值445.1[M+1]+.
化合物16
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0048-32
方法A，產率：35.7%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.82-6.85(d,J=6.39Hz,1H),δ6.89(s,1H),δ6.94-6.97(m,1H),δ7.14(s,1H),δ7.28-7.37(m,3H),δ7.41-7.47(m,1H),δ7.51-7.55(d,J=7.76Hz,2H),δ7.55-7.58(d,J=8.22Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H17FN2O3S]之m/z計算值445.09[M+1]+，實測值445.1[M+1]+.
化合物17
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0048-33
方法A，產率：18.9%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.69(s,3H),δ3.79(s,3H),δ6.54-6.57(m,1H),δ6.64-6.66(d,J=2.76Hz,1H),δ7.08-7.11(t,J=4.22Hz,1H),δ7.34-7.38(t,J=7.56Hz,1H),δ7.44-7.48(t,J=8.24Hz,2H),δ7.50-7.53(d,J=8.76Hz,2H),δ7.60-7.63(d,J=8.76Hz,2H),δ7.65-7.67(d,J=8.24Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C26H20N2O3S]之m/z計算值457.11[M+1]+，實測值456.9[M+1]+.
化合物18
5-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0049-34
方法A，產率：64.3%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ3.87(s,3H),δ6.82-6.85(d,J=7.76Hz,1H),δ6.87-6.89(t,J=2.19Hz,1H),δ6.94-6.97(m,1H),δ7.08(s,1H),δ7.22-7.26(t,J=8.96Hz,1H),δ7.32-7.35(t,J=8.09Hz,1H),δ7.46-7.48(d,J=8.41Hz,1H),δ7.48-7.51(d,J=8.30Hz,2H),δ7.53-7.57(m,1H),δ7.59-7.53(d,J=8.63Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C26H19FN2O4S]之m/z計算值475.1[M+1]+，實測值475.2[M+1]+.
化合物19
5-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0049-35
方法A，產率：66.8%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.80-6.84(d,J=6.86Hz,1H),δ6.86(s,1H),δ6.91-6.97(d,J=6.86Hz,1H),δ7.08(s,1H),δ7.08(s,1H),δ7.30-7.35(t,J=8.42Hz,1H),δ7.36-7.40(d,J=8.11Hz,2H),δ7.41-7.45(d,J=8.11Hz,1H),δ7.49-7.56(m,3H),δ7.72-7.74(d,J=2.08 Hz,1H).LC-MS(ESI)：[C25H16Cl2N2O3S]之m/z計算值495.03[M+1]+，實測值496.7[M+1]+.
化合物20
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0050-37
方法A，產率：19.3%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ1.07-1.11(t,J=7.05Hz,3H),δ3.83-3.88(m,2H),δ7.05(s,1H),δ7.36-7.40(t,J=7.05Hz,1H),δ7.46-7.51(t,J=8.71Hz,2H),δ7.53-7.56(d,J=8.30Hz,2H),δ7.64-7.68(d,J=8.71Hz,2H),δ7.68-7.73(d,J=7.88Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C20H16N2O2S]之m/z計算值348.09[M+1]+，實測值348.7[M+1]+.
化合物21
5-(3',5'-二氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0050-36
方法A，產率：38.7%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ3.74(s,3H),δ6.82-6.86(d,J=8.17Hz,1H),δ6.87-6.90(t,J=2.40Hz,1H),δ6.93-6.97(m,1H),δ7.13(s,1H),δ7.32-7.36(t,J=8.05Hz,1H),δ7.52-7.57(d,J=8.41Hz,2H),δ7.72- 7.75(d,J=1.89Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H16Cl2N2O3S]之m/z計算值495.03[M+1]+，實測值495.1[M+1]+.
化合物22
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0051-38
方法A，產率：19.4%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ7.08-7.11(s,1H),δ7.13-7.17(d,J=8.50Hz,1H),δ7.21-7.26(m,2H),δ7.34-7.38(t,J=7.94Hz,1H),δ7.44-7.50(m,3H),δ7.51-7.55(d,J=7.94Hz,2H),δ7.60-7.64(d,J=8.22Hz,2H),δ7.64-7.68(d,J=6.80Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C24H15FN2O2S]之m/z計算值415.08[M+1]+，實測值415.1[M+1]+.
化合物23
5-(4'-氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0051-39
方法A，產率：34.1%，1H NMR(500MHz,DMSO)：δ3.73(s,1H),δ6.81-6.82(d,J=7.72Hz,1H),δ6.85(s,1H),δ6.93-6.95(m,1H),δ7.05(s,1H), δ7.31-7.34(t,J=8.30Hz,2H),δ7.50-7.54(m,4H),δ7.60-7.62(d,J=8.60Hz,2H),δ7.68-7.70(d,J=8.60Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H17ClN2O3S]之m/z計算值461.06[M+1]+，實測值461.3[M+1]+.
化合物24
5-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0052-41
方法A，產率：20.6%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.82-6.84(d,J=7.97Hz,1H),δ6.87(s,1H),δ6.94-6.95(d,J=8.29Hz,1H),δ7.11(s,1H),δ7.32-7.35(t,J=9.21Hz,1H),δ7.57-7.58(d,J=7.83Hz,2H),δ7.74-7.76(d,J=6.91Hz,2H),δ8.05-8.07(d,J=10.14Hz,1H),δ 8.56(s,1H),δ 8.81(s,1H).LC-MS(ESI)：[C24H16FN3O3S]之m/z計算值446.1[M+1]+，實測值446.3[M+1]+.
化合物25
5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0052-40
方法A，產率：98%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 7.16(s,1H),7.35-7.38(m,1H),δ7.45-7.48(t,J=8,37Hz,3H),δ7.20-7.25(m,1H),δ7.37-7.42(t,J=7.18Hz,2H),δ7.43-7.48(d,J=8.50Hz,2H),δ7.53-7.54(d,J=8.76Hz,2H),δ7.62-7.64(d,J=8.50Hz,2H),δ7.66-7.68(m,3H),δ7.88-7.90(m,1H)δ8.39-8.40(m,1H),δ 12.60(s,1H).LC-MS(ESI)：[C23H14ClN3O2S]之m/z計算值432.05[M+1]+，實測值432.15[M+1]+.
化合物26
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0053-42
方法A，產率：52.5%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 7.13(s,1H),δ7.44-7.45(d,J=8.29Hz,2H),δ7.54-7.55(d,J=8.29Hz,2H),δ7.63-7.65(d,J=6.91Hz,2H),δ7.67-7.69(d,J=8.75Hz,1H),δ7.78-7.79(d,J=8.75Hz,2H),δ7.83-7.84(d,J=9.75Hz,1H),δ7.92(s,1H).LC-MS(ESI)：[C26H13ClF6N2O3S]之m/z計算值582.0[M+1]+，實測值583.4[M+1]+.
化合物27
5-(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0054-44
方法A，產率：43.9%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.82-6.84(d,J=7.83Hz,1H),δ6.87(s,1H),δ6.94-6.95(d,J=8.29Hz,1H),δ7.11-7.12(d,J=7.37Hz,2H),δ7.32-7.35(t,J=7.83Hz,1H),δ7.57-7.58(d,J=7.83Hz,2H),δ7.92-7.93(d,J=7.37Hz,1H),δ8.00-8.01(d,J=7.37Hz,2H),δ8.04-8.08(m,1H).LC-MS(ESI)：[C24H16FN3O3S]之m/z計算值446.1[M+1]+，實測值446.4[M+1]+.
化合物28
4'-(3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲腈
Figure 108147295-A0202-12-0054-43
方法A，產率：8.6%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.77(s,2H),δ6.91(s,1H),δ7.29(s,1H),δ7.57-7.58(d,J=8.32Hz,2H),δ7.68-7.70(d,J=δ.32Hz,2H),δ7.78-7.93(m,5H).LC-MS(ESI)：[C26H17N3O3S]之m/z計算值452.10[M+1]+，實測值452.24[M+1]+.
化合物29
3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0055-45
方法A，產率：66.0%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ3.88(s,3H),δ6.83-6.85(m,1H),δ6.88-6.89(t,J=2.33Hz,1H),δ6.90-6.91(d,J=8.58Hz,1H),δ6.94-6.96(m,1H),δ7.10(s,1H),δ7.33-7.35(t,J=7.89Hz,1H),δ7.51-7.53(d,J=8.57Hz,2H),δ7.60-7.62(d,J=8.32Hz,2H),δ8.00-8.02(m,1H),δ8.48-8.49(d,J=2.51Hz,1H).LC-MS(ESI)：[C25H19N3O4S]之m/z計算值458.11[M+1]+，實測值457.91[M+1]+.
化合物30
5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0055-46
方法A，產率：70.7%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.83-6.84(d,J=7.65Hz,1H),δ6.88-6.89(t,J=2.27Hz,1H),δ6.93-6.95(m,1H),δ7.16(s,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.41-7.46(m,4H),δ7.58-7.59(m,1H), δ7.63-7.65(d,J=7.37Hz,2H),δ7.71(s,3H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O3S]之m/z計算值427.10[M+1]+，實測值427.02[M+1]+.
化合物31
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0056-48
方法A，產率：43.1%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.83-6.85(d,J=6.52Hz,1H),δ6.88-6.89(t,J=2.40Hz,1H),δ6.94-6.96(m,1H),δ7.08(s,1H),δ7.32-7.35(t,J=8.57Hz,1H),δ7.46-7.48(d,J=8.76Hz,2H),δ7.55-7.56(d,J=5.47Hz,1H),δ7.62-7.64(m,1H),δ7.65-7.67(d,J=8.76Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C23H16N2O3S2]之m/z計算值433.06[M+1]+，實測值432.97[M+1]+.
化合物32
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0056-47
方法A，產率：67.4%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.83-6.85(d,J=7.71Hz,1H),δ6.89-6.90(t,J=2.24Hz,1H),δ6.94-6.96(m, 1H),δ7.15(s,1H),δ7.33-7.35(t,J=8.08Hz,1H),δ7.59-7.61(d,J=8.58Hz,2H),δ7.81-7.82(d,J=8.73Hz,2H),δ8.45(s,1H),δ9.21(s,1H).LC-MS(ESI)：[C25H16F3N3O3S]之m/z計算值496.09[M+1]+，實測值496.04[M+1]+.
化合物33
3-(3-甲氧基苯基)-5-(3-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0057-49
方法A，產率：5.1%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.74(s,3H),δ6.80-6.82(d,J=8.37Hz,1H),δ6.85(s,1H),δ6.92-6.96(m,2H),δ7.00-7.01(d,J=7.08Hz,2H),δ7.05(s,1H),δ7.10-7.12(t,J=6.14Hz,2H),δ7.21-7.22(d,J=7.56Hz,1H),δ7.31-7.35(m,4H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O4S]之m/z計算值443.10[M+1]+，實測值442.86[M+1]+.
化合物34
3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0057-50
方法A，產率：32%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ3.73(s,3H),δ6.82-6.83(d,J=8.58Hz,1H),δ6.93-6.95(m,3H),δ7.00-7.03(m,3H),δ7.12-7.15(t,J=7.08Hz,1H),δ7.32-7.35(t,J=8.03Hz,1H),δ7.37-7.40(t,J=8.03Hz,2H),δ7.44-7.45(d,J=8.97Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C25H18N2O4S]之m/z計算值443.10[M+1]+，實測值443.09[M+1]+.
化合物35
5-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0058-52
方法A，產率：30.2%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.73(s,3H),δ6.82-6.84(d,J=6.91Hz,1H),δ6.88(s,1H),δ6.93-6.95(d,J=7.54Hz,1H),δ7.16(s,1H),δ7.25-7.28(t,J=8.80Hz,2H),δ7.31-7.34(t,J=8.80Hz,1H),δ7.39-7.44(m,2H),δ7.56-7.57(d,J=6.91Hz,1H),δ7.67-7.69(m,3H).LC-MS(ESI)：[C25H17FN2O3S]之m/z計算值445.09[M+1]+，實測值445.15[M+1]+.
化合物36
5-(7-氟-9H-茀-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0059-53
方法C，產率：56.2%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ3.73(s,3H),δ3.92(s,2H),δ6.83(d,J=8.39Hz,1H),δ6.88(s,1H),δ6.94-6.96(d,J=8.80Hz,1H),δ7.08(s,1H),δ7.19-7.22(t,J=8.37Hz,1H),δ7.32-7.35(t,J=8.00Hz,1H),δ7.41-7.43(d,J=9.22Hz,1H),δ7.41-7.45(d,J=8.16Hz,1H),δ7.63(s,1H),δ7.81-7.82(d,J=8.22Hz,1H),δ7.90-7.92(q,J=5.02Hz,1H).LC-MS(ESI)：[C26H17FN2O3S]之m/z計算值457.09[M+1]+，實測值456.93[M+1]+.
化合物37
5-(7-氟-9-側氧基-9H-茀-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0059-54
方法C，產率：47.3%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ3.73(s,3H),δ6.84-6.86(d,J=7.87Hz,1H),δ6.90(s,1H),δ6.95-6.97(d,J=8.66Hz,1H),δ7.23(s,1H),δ7.33-7.35(t,J=8.66Hz,1H),δ7.43-7.47(m,2H),δ7.66-7.68(t,J=5.85Hz,2H),δ7.75-7.77(d,J=8.45Hz,1H),δ7.84-7.86(q,J=4.55Hz,1H).LC-MS(ESI)：[C26H15FN2O4S]之m/z計算值471.07[M+1]+，實測值471.36[M+1]+.
化合物38
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0060-55
方法A，產率：48.8%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.14(s,1H)δ7.52(s,2H),δ7.54(s,2H),δ7.65-7.66(d,J=8.21Hz,2H),δ7.68-7.69(d,J=8.89Hz,1H),δ7.76-7.79(m,1H),δ7.84-7.85(d,J=8.68Hz,1H),δ7.93(s,1H).LC-MS(ESI)：[C25H12ClF5N2O2S]之m/z計算值535.02[M+1]+，實測值535.35[M+1]+.
化合物39
3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0060-56
方法A，產率：56.5%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.19(s,1H)δ7.52-7.54(m,4H),δ7.66-7.68(d,J=8.22Hz,2H),δ7.76-7.79(m,1H),δ7.85-7.89(m,2H),δ8.04(s,1H).LC-MS(ESI)：[C25H12ClF5N2O2S]之m/z計算值535.02[M+1]+，實測值535.36[M+1]+.
化合物40
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0061-58
方法A，產率：54.0%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.12(s,1H)δ7.45(s,4H),δ7.52-7.54(d,J=8.35Hz,4H),δ7.64-7.65(d,J=8.21Hz,2H),δ7.76-7.79(m,1H).LC-MS(ESI)：[C25H13F5N2O3S]之m/z計算值517.06[M+1]+，實測值517.73[M+1]+.
化合物41
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0061-57
方法A，產率：19.4%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.16(s,1H)δ7.49-7.54(m,5H),δ7.65-7.66(d,J=8.34Hz,2H),δ7.76-7.79(m,2H),δ8.50-8.51(d,J=2.43Hz,1H),δ8.56-8.57(m,1H).LC-MS(ESI)：[C23H13F2N3O2S]之m/z計算值434.07[M+1]+，實測值434.55[M+1]+.
化合物42
3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0062-59
方法A，產率：18.4%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ2.35(s,3H),δ7.12(s,1H),δ7.16-7.18(d,J=8.88Hz,1H),δ7.41-7.42(m,2H),δ7.52-7.54(m,4H),δ7.64-7.66(d,J=9.29Hz,2H),δ7.76-7.79(m,1H).LC-MS(ESI)：[C25H15ClF2N2O2S]之m/z計算值481.05[M+1]+，實測值481.44[M+1]+.
化合物43
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0062-60
方法A，產率：56.2%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.15(s,1H),δ7.18-7.21(t,J=8.28Hz,1H),δ7.35-7.39(t,J=8.87Hz,1H),δ7.47-7.49(d,J=6.50Hz,2H),δ7.53-7.54(d,J=8.68Hz,2H),δ7.57-7.60(m,1H),δ7.68-7.69(d,J=8.01Hz,1H),δ7.84-7.85(d,J=8.34Hz,1H),δ7.93(s,1H).LC-MS(ESI)：[C25H12ClF5N2O2S]之m/z計算值535.02[M+1]+，實測值535.36[M+1]+.
化合物44
3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0063-62
方法A，產率：33%，1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 6.78(s,1H),7.27(s,1H),7.53-7.60(m,6H),7.63-7.72(m,3H),10.98(s,1H).LCMS(ESI)：[C26H13ClF6N2O3S+H]+之m/z計算值583.02，實測值583.65[M+H]+.
化合物45
5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0063-61
方法A，產率：50.4%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.13(s,1H),δ7.17-7.21(t,J=8.11Hz,1H),δ7.28-7.30(d,J=8.11Hz,1H),δ7.34-7.38(t,J=10.28Hz,1H),δ7.45(s,4H),δ7.47(s,1H),δ7.48(s,1H),δ7.53(s,1H),δ7.55(s,1H),δ7.57-7.60(t,J=6.85Hz,1H),δ7.66-7.67(d,J=8.76Hz,1H).LC-MS(ESI)：[C25H13ClF5N2O3S]之m/z計算值517.06[M+1]+，實測值517.67[M+1]+.
化合物46
5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0064-63
方法A，產率：<10%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.17(s,1H),δ7.18-7.21(t,J=8.54Hz,1H),δ7.35-7.39(t,J=10.39Hz,1H),δ7.47-7.49(d,J=8.28Hz,2H),δ7.50-7.52(m,1H),δ7.54-7.56(d,J=8.63Hz,2H),δ7.57-7.60(t,J=9.34Hz,1H),δ7.78-7.80(m,1H).LC-MS(ESI)：[C23H13F2N3O2S]之m/z計算值434.07[M+1]+，實測值434.43[M+1]+.
化合物47
5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0064-64
方法A，產率：79%，1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 6.77(s,1H),7.27(s,1H),7.30-7.36(m,4H),7.52-7.58(m,6H),10.24(s,1H).LCMS(ESI)：[C26H14F6N2O4S+H]+之m/z計算值565.06，實測值565.38[M+H]+.
化合物48
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0065-67
方法A，產率：23%，1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 6.82(s,1H),7.27(d,2H),7.46(d,1H),7.54-7.62(m,7H),8.37(d,1H)10.23(s,1H).LCMS(ESI)：[C24H13ClF3N3O3S+H]+之m/z計算值516.03，實測值516.52[M+H]+.
化合物49
3-(3,5-二氯苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0065-65
方法A，產率：67.5%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.12(s,1H),δ7.50(s,2H),δ7.52-7.56(d,J=8.44Hz,4H),δ7.65(s,1H),δ7.67-7.68(m,2H),δ7.76-7.79(m,1H).LC-MS(ESI)：[C24H12Cl2F2N2O2S]之m/z計算值501.00[M+1]+，實測值501.40[M+1]+.
化合物50
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0066-68
方法A，產率：5.9%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.16(s,1H),δ7.42-7.43(d,J=6.03Hz,2H),δ7.53-7.54(d,J=8.04Hz,5H),δ7.65-7.66(d,J=8.54Hz,3H),δ8.68-8.69(d,J=6.04Hz,2H).LC-MS(ESI)：[C23H13F2N3O2S]之m/z計算值434.07[M+1]+，實測值434.32[M+1]+.
化合物51
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0066-69
方法A，產率：2.1%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ7.16(s,1H),δ7.53-7.54(d,J=8.70Hz,4H),δ7.65-7.67(d,J=9.37Hz,3H),δ7.78-7.80(m,1H),δ7.88-7.90(m,1H),δ8.39(s,1H).LC-MS(ESI)：[C23H12Cl F2N3O2S]之m/z計算值468.03[M+1]+，實測值468.30[M+1]+.
化合物52
3-(吡啶-3-基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0067-71
方法A，產率：16%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 7.17(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.51-7.58(m,3H),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.84(m,3H),8.52(d,1H),8.58(d,1H),12.57(s,1H).LCMS(ESI)：[C24H14F3N3O3S+H]+之m/z計算值482.07，實測值482.25[M+H]+.
化合物53
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0067-70
方法B，產率：82.1%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 7.16(s,1H),δ7.45-7.47(m,2H),δ7.52(s,2H),δ7.53(s,2H),δ 7.65-7.66(d,J=8.73Hz,2H),δ 7.76-7.79(m,1H),δ 7.94-7.97(m,1H),δ 8.56-8.58(m,1H).LCMS(ESI)：[C23H13F2N3O2S]之m/z計算值434.07[M+1]+，實測值434.15[M+1]+.
化合物54
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0068-72
方法B，產率：60.8%，1H NMR(600MHz,DMSO)：δ 3.87(s,3H),δ 6.87(s,1H),δ6.98-6.99(d,J=5.44Hz,1H),δ7.15(s,1H),δ 7.53-7.54(d,J=7.76Hz,4H),δ 7.62-7.66(d,J=7.76Hz,2H),δ 7.76-7.79(m,1H),δ 8.23-8.24(d,J=5.53Hz,1H).LCMS(ESI)：[C24H15F2N3O2S]之m/z計算值464.08[M+1]+，實測值464.19[M+1]+.
化合物55
5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0068-73
在化合物16(0.043毫莫耳)的DMF(2.0毫升)溶液中加入NaH(0.065毫莫耳)。5分鐘後，加入MeI(0.13毫莫耳)，並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒入H2O中，並用二氯甲烷(DCM)萃取。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾及在真空濃縮。將殘餘物通過MPLC(EA/Hex=1/3)純化以提供所需的加合物。產率：99%，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 3.54(s,3H),3.74(s,3H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.87(t,J=2.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.5； 2.5Hz,1H),7.27-7.38(m,4H),7.40-7.48(m,1H),7.52-7.60(m,4H).LCMS(ESI)：[C26H18F2N2O3S+H]+之m/z計算值477.10，實測值477.45[M+H]+.
化合物56
1-苄基-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 108147295-A0202-12-0069-74
在化合物16(0.043毫莫耳)的DMF(2.0毫升)溶液中加入NaH(0.065毫莫耳)。5分鐘後，加入苄基溴(BnBr)(0.13毫莫耳)，並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒入H2O中，並用DCM萃取。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾及在真空濃縮。將殘餘物通過中壓液相層析(MPLC)(EA/Hex=3/7)純化以提供所需的加合物。產率：46%，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 3.76(s,3H),5.26(s,2H),6.91-6.94(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.22(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.34-7.45(m,6H),7.46-7.49(m,2H),7.52-7.58(m,4H).LCMS(ESI)：[C32H22F2N2O3S+H]+之m/z計算值553.13，實測值553.27[M+H]+.
實施例2 式(I)化合物之特性分析
在此實施例中，根據在“材料和方法”章節中所述的程序，測試實施例1的化合物針對CD73的各別活性。結果總結在表1中。
表1. CD73活性之抑制作用
Figure 108147295-A0202-12-0070-75
Figure 108147295-A0202-12-0071-76
Figure 108147295-A0202-12-0072-77
Figure 108147295-A0202-12-0073-78
Figure 108147295-A0202-12-0074-79
Figure 108147295-A0202-12-0075-80
Figure 108147295-A0202-12-0076-81
Figure 108147295-A0202-12-0077-82
Figure 108147295-A0202-12-0078-83
效力：CD73之IC50：+表示>1μM，++表示500nM至1μM，+++表示<500nM.
結果顯示化合物15和16最有效，而其餘化合物對CD73展現出普通至中等的抑制活性。
應要理解的是，以上具體實例的描述僅是通過實施例給出的，並且本發明所屬技術領域具有通常知識者可以做出各種修改。以上的說明書、實施例和數據提供了對本發明例示性具體實例結構和使用的完整描述。儘管本發明的各種具體實例已經以某種程度的特殊性，或者參考一或多個單獨的具體實例，在上文做了說明，但是本發明所屬技術領域具有通常知識者可以在不脫離本揭示內容的精神或範圍的情況下，對所揭示的具體實例進行多種改變。
Figure 108147295-A0202-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 108147295-A0202-13-0001-84
    R是苯基或芳基；
    R3是H、C1-20烷基或-(CH2)n-苯基，其中n是介於1至10之間的整數；
    R4是H、C1-20烷基、苯基或雜芳基；且
    各C1-20烷基、苯基及雜芳基視需要可經至少一個選自由鹵素、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-CN及-COOH所組成群組之取代基取代；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及立體異構物。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物是CD73抑制劑。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中該式(I)化合物具有式(II)之結構，
    Figure 108147295-A0202-13-0001-85
    其中：
    X、Y和Z各自為C或N，但前提是當X、Y和Z之一為N時，則另兩者各自為C；
    R3是H、C1-4烷基或-CH2-苯基；
    Ra和Rb各自為H、-OR5、苯基、吡啶基或噻吩基，其中R5是C1-4低級烷基或苯基；
    Rc不存在或是至少一個選自由鹵素、-OH、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基所組成群組之取代基；
    各苯基和吡啶基係視需要可經至少一個選自由鹵素、-OH、-OR6、-NH2、-NR7R8、烷基、鹵烷基及-CN所組成群組之取代基取代；以及
    R6、R7和R8各自為C1-4低級烷基或視需要可經至少一個鹵素取代之苯基。
  4. 如請求項2所述之化合物，其中該式(I)化合物具有式(III)之結構，
    Figure 108147295-A0202-13-0002-86
    其中：
    Ra為苯基並可視需要而具有至少一個鹵素取代基。
  5. 如請求項2所述之化合物，其中該式(I)化合物具有式(IV)之結構，
    Figure 108147295-A0202-13-0003-87
    其中：
    X是C或-C=O；以及
    Rc不存在或是至少一個選自由鹵素、-OH、C1-4低級烷基、鹵烷基、烷氧基 及鹵烷氧基所組成群組之取代基。
  6. 如請求項2所述之化合物，其中該化合物係選自下列所組成之群組：
    3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3-羥基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(2'-羥基-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-甲氧基苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-甲氧基苯基)-5-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',5'-二氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4'-氯-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    4'-(3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲腈；
    3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-甲氧基苯基)-5-(3-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(7-氟-9H-茀-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(7-氟-9-側氧基-9H-茀-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(2'4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(3,5-二氯苯基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    3-(吡啶-3-基)-5-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；及
    1-苄基-5-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
  7. 一種藥學組合物，其包含如請求項6所述之化合物及藥學上可接受之載劑。
  8. 一種以如請求項6所述之化合物來製備一種藥物的用途，該藥物係可用以治療由腺苷所介導之疾病。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該由腺苷介導之疾病為AIDS、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、癌症、感染性疾病、缺血-再灌注損傷或癌前症候群。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該自體免疫疾病為多發性硬化症、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、第一型糖尿病或華格納氏肉芽腫病。
  11. 如請求項10之用途，其中該癌症是腺泡細胞癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腺癌、腺鱗狀上皮癌、Bannayan-Zonana氏症候群、膀胱癌、乳癌、頰癌、柏基特氏淋巴瘤、子宮頸癌、大腸癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性嗜中性白血病、考登氏病、管腺癌、子宮內膜癌、伊文氏肉瘤、室管膜瘤、紅血球性白血病、食道癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、胃腸基質瘤、破骨細胞瘤、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、升糖素瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、胰島素瘤、免疫母細胞大細胞白血病、腎臟癌、Lhermitte-Duclos氏病、小葉癌、肝癌、淋巴母細胞T細胞白血病、惡性淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、黑 色素瘤、套細胞白血病、間皮瘤、多發性骨髓瘤、巨核細胞性白血病、鼻咽癌、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、漿細胞瘤、前骨髓性白血病、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、尿路上皮癌、外陰癌或威爾姆氏瘤。
  12. 如請求項8所述之用途，該藥物進一步包括抗腫瘤劑、免疫抑制劑或抗感染劑。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該抗腫瘤劑係選自由下列所組成之群組：抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物、激素、訊息傳導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶、血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細胞週期信號抑制劑、蛋白酶體抑制劑、癌症代謝抑制劑、抗PD-L1劑、PD-1拮抗劑、免疫調節劑、干擾素基因刺激蛋白(STING)調節化合物、CD39抑制劑、A2a和A2a腺苷拮抗劑、Toll樣受體4(TLR4)抑制劑、抗ICOS抗體或抗OX40抗體。
  14. 如請求項12所述之用途，其中該免疫抑制劑是皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑、肉苷一磷酸去氫酶(IMPDH)抑制劑、治療蛋白或單株抗體。
  15. 如請求項12所述之用途，其中抗感染劑是選自由下列所組成群組之抗生素：針黴素、安比西林、阿莫西林、兩性黴素、抗黴素、盎格魯黴素、阿維菌素、阿奇黴素、硼黴素、碳黴素、碳青黴烯、頭孢他啶、賽紅黴素、氯黴素、卻兒可黴素、環丙沙星、伴刀球黴素、卷鬚黴素、克拉黴素、黏菌素、氯噻青黴素、達托黴素、去甲基阿奇黴素、沙漠黴素、二氫苦黴素、地紅黴素、去氧羥四環素、恩拉黴素、紅黴素、氟紅黴素、氟滅菌、健牠黴素、 幼黴素、久慈黴素、蘭卡黴素、林可黴素、雨濱蛙肽、白黴素、巨黴素、美羅培南、酒黴素、麥迪黴素、麥新黴素I、麥新黴素II、麥新黴素III、麥新黴素IV、麥新黴素V、麥新黴素VI、麥新黴素VII、麥新黴素VIII、冥菌黴素、新抗黴素、新酒黴素、耐特黴素、中性黴素、尼達黴素、諾氟沙星、竹桃黴素、寡黴素、奧薩黴素、歐西林、歐索林酸、青黴素、苦黴素、哌拉西林、普拉特黴素、雷帕黴素、瑞洛黴素、雷福黴素、玫瑰黴素、羅紅黴素、維吉尼亞黴素、螺旋黴素、孢子黴素、葡萄球菌黴素、鏈黴素、磺胺甲噁唑、斯瓦黴素、泰利黴素、替考拉寧、特泯菌、妥布黴素、替卡西林、三甲氧苄氨嘧啶、四環黴素及阿洛西林。
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